Pathogenesis driven by RNAs with expansion of trinucleotide repeats: mechanisms and therapeutic strategies (Q84328)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q84328 in Poland
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Pathogenesis driven by RNAs with expansion of trinucleotide repeats: mechanisms and therapeutic strategies |
Project Q84328 in Poland |
Statements
3,499,222.0 zloty
0 references
3,499,222.0 zloty
0 references
100.0 percent
0 references
1 October 2018
0 references
29 October 2022
0 references
UNIWERSYTET IM. ADAMA MICKIEWICZA W POZNANIU
0 references
Myotonic Dystrophy (DM) and Fragile X-associated tremor-Ataxia Syndrome (FXTAS) are dominant disorders caused by RNA gain of function of expanded CUG or CGG repeats. Both RNAs may sequester nuclear proteins, and their repeat sequences undergo untypical translation into toxic mono-amino acid peptides. Since the causative molecular target is well defined, DM and FXTAS are highly amenable to the development of RNA targeting therapy. We and others demonstrated that reduction of protein sequestration on toxic CUG repeats using various oligonucleotide-based approaches or small compounds led to promising results in animal models of DM; therefore, now we want to develop similar tools to reduce the effect of FXTAS mutation by targeting RNA with CGG expansion, to reduce its translation rate. We also aim to achieve the gene therapy tool to overexpress the therapeutic proteins which may rescue nuclear proteins from pathogenic sequestration in DM. We are going to study mechanisms of both diseases. (Polish)
0 references
Myotonic Dystrophy (DM) and Fragile X-associated tremor-Ataxia Syndrome (FXTAS) are dominant disorders caused by RNA gain of function of expanded CUG or CGG repeats. Both RNAs may sequester nuclear proteins, and their repeat sequences Undergo untypical translation into toxic mono-amino acid peptides. Since the causative molecular target is well defined, DM and FXTAS are highly amenable to the development of RNA targeting therapy. We and others demonstrated that reduction of protein sequestration on toxic CUG repeats using various oligonucleotide-based approaches or small compounds led to promising results in animal models of DM; therefore, now we want to develop similar tools to reduce the effect of FXTAS mutation by targeting RNA with CGG expansion, to reduce its translation rate. We also aim to achieve the gene therapy tool to overexpress the therapeutic proteins which may rescue nuclear proteins from pathogenic sequestration in DM. We are going to study mechanisms of both diseases. (English)
14 October 2020
0.1519486704148255
0 references
La dystrophie myotonique (DM) et le syndrome de tremor-ataxie associé aux X (FXTAS) sont des troubles dominants causés par le gain d’ARN de la fonction des répétitions CUG ou CGG élargies. Les deux ARN peuvent séquestrer les protéines nucléaires, et leurs séquences répétées subissent une traduction atypique en peptides monoamino-acides toxiques. Étant donné que la cible moléculaire causale est bien définie, DM et FXTAS sont très enclins au développement de la thérapie de ciblage de l’ARN. Nous et d’autres avons démontré que la réduction de la séquestration des protéines sur les répétitions toxiques des CUG à l’aide de diverses approches à base d’oligonucléotides ou de petits composés a conduit à des résultats prometteurs dans les modèles animaux de DM; par conséquent, nous voulons maintenant développer des outils similaires pour réduire l’effet de la mutation FXTAS en ciblant l’ARN avec l’expansion de CGG, afin de réduire son taux de traduction. Nous visons également à réaliser l’outil de thérapie génique pour surexprimer les protéines thérapeutiques qui peuvent sauver les protéines nucléaires de la séquestration pathogène dans le DM. Nous allons étudier les mécanismes des deux maladies. (French)
30 November 2021
0 references
Myotonische Dystrophie (DM) und Fragile X-assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) sind dominante Störungen, die durch RNA-Verstärkung der Funktion von erweiterten CUG- oder CGG-Wiederholungen verursacht werden. Beide RNAs können Kernproteine sequenzieren, und ihre Wiederholungssequenzen werden untypisch in toxische Monoaminosäurepeptide übersetzt. Da das ursächliche molekulare Ziel gut definiert ist, sind DM und FXTAS für die Entwicklung der RNA-Targeting-Therapie sehr gut geeignet. Wir und andere haben gezeigt, dass die Reduzierung der Proteinsequestrierung auf toxischen CUG-Wiederholungen mit verschiedenen Oligonukleotid-basierten Ansätzen oder kleinen Verbindungen zu vielversprechenden Ergebnissen in Tiermodellen von DM führte; deshalb wollen wir jetzt ähnliche Tools entwickeln, um den Effekt der FXTAS-Mutation zu reduzieren, indem wir RNA mit CGG-Erweiterung ansprechen, um die Übersetzungsrate zu reduzieren. Wir zielen auch darauf ab, das Gentherapie-Tool zu erreichen, um die therapeutischen Proteine zu überexprimieren, die Kernproteine aus der pathogenen Sequestration in DM retten können. Wir werden die Mechanismen beider Krankheiten untersuchen. (German)
7 December 2021
0 references
Myotone dystrofie (DM) en Fragile X-geassocieerd tremor-Ataxia Syndroom (FXTAS) zijn dominante aandoeningen veroorzaakt door RNA-aanwinst van functie van uitgebreide CUG of CGG herhalingen. Beide RNA’s kunnen sequester nucleaire eiwitten, en hun herhaling sequenties ondergaan ontypische vertaling in toxische mono-aminozuur peptiden. Aangezien het oorzakelijk moleculair doel goed gedefinieerd is, zijn DM en FXTAS zeer geschikt voor de ontwikkeling van RNA targeting therapie. Wij en anderen hebben aangetoond dat vermindering van eiwitvastlegging op toxische CUG herhalingen met behulp van verschillende op oligonucleotide gebaseerde benaderingen of kleine verbindingen leidde tot veelbelovende resultaten in diermodellen van DM; daarom willen we nu vergelijkbare tools ontwikkelen om het effect van FXTAS-mutatie te verminderen door RNA met CGG-uitbreiding te richten, om de vertaalsnelheid te verlagen. We streven ook naar het gentherapie-instrument om de therapeutische eiwitten te overexpressen die nucleaire eiwitten kunnen redden van pathogene sequestratie in DM. We gaan de mechanismen van beide ziekten bestuderen. (Dutch)
16 December 2021
0 references
La distrofia miotonica (DM) e la Sindrome da tremore-Atassia Fragile X-associata (FXTAS) sono disturbi dominanti causati dall'aumento di RNA della funzione delle ripetizioni CUG o CGG espanse. Entrambi gli RNA possono sequestrare proteine nucleari, e le loro sequenze ripetute subiscono una traduzione non tipica in peptidi tossici mono-aminoacidi. Poiché l'obiettivo molecolare causale è ben definito, DM e FXTAS sono altamente suscettibili allo sviluppo della terapia mirata all'RNA. Noi e altri abbiamo dimostrato che la riduzione del sequestro delle proteine su ripetute CUG tossiche utilizzando vari approcci a base di oligonucleotide o piccoli composti ha portato a risultati promettenti in modelli animali di DM; pertanto, ora vogliamo sviluppare strumenti simili per ridurre l'effetto della mutazione FXTAS mirando l'RNA con l'espansione CGG, per ridurre il suo tasso di traduzione. Miriamo anche a raggiungere lo strumento di terapia genica per sovraesprimere le proteine terapeutiche che possono salvare le proteine nucleari dal sequestro patogeno nel DM. Studieremo i meccanismi di entrambe le malattie. (Italian)
16 January 2022
0 references
La distrofia miotónica (DM) y el síndrome de ataxia de temblor asociado con X frágil (FXTAS) son trastornos dominantes causados por la ganancia de función del ARN de las repeticiones de CUG o CGG expandidas. Ambos ARN pueden Secuestrar proteínas nucleares, y sus secuencias repetidas se someten a una traducción atípica en péptidos tóxicos mono-aminoácidos. Dado que el objetivo molecular causativo está bien definido, DM y FXTAS son altamente susceptibles al desarrollo de la terapia de orientación de ARN. Nosotros y otros demostraron que la reducción del secuestro de proteínas en las repeticiones de CUG tóxicas utilizando varios enfoques basados en oligonucleótidos o compuestos pequeños condujo a resultados prometedores en modelos animales de DM; por lo tanto, ahora queremos desarrollar herramientas similares para reducir el efecto de la mutación FXTAS apuntando a ARN con expansión CGG, para reducir su tasa de traducción. También pretendemos lograr la herramienta de terapia génica para sobreexpresar las proteínas terapéuticas que pueden rescatar a las proteínas nucleares del secuestro patógeno en DM. Vamos a estudiar los mecanismos de ambas enfermedades. (Spanish)
19 January 2022
0 references
Müotooniline düstroofia (DM) ja Fragile X-ga seotud treemor-Ataksia sündroom (FXTAS) on domineerivad häired, mida põhjustab RNA suurenemine laiendatud CUG või CGG kordamisel. Mõlemad RNAd võivad järjestada tuumavalke ja nende korduvad järjestused läbivad ebatüüpilise ülekande toksilisteks monoaminohapete peptiidideks. Kuna põhjuslik molekulaarne sihtmärk on hästi määratletud, on DM ja FXTAS väga vastuvõtlikud RNA sihtravi arengule. Meie ja teised oleme näidanud, et valkude sidumise vähendamine toksilisel CUG-l kordab erinevate oligonukleotiidipõhiste lähenemisviiside või väikeste ühendite kasutamist, mis viis paljulubavate tulemusteni DM loommudelites; seetõttu tahame nüüd välja töötada sarnased vahendid, et vähendada FXTAS mutatsiooni mõju, suunates RNA CGG laienemisega, et vähendada selle tõlkekiirust. Samuti püüame saavutada geeniteraapia tööriista, et üle ekspresseerida terapeutilisi valke, mis võivad päästa tuumavalke patogeensetest sekvestratsioonidest DM-is. Me uurime mõlema haiguse mehhanisme. (Estonian)
13 August 2022
0 references
Miotoninė distrofija (DM) ir Fragile X susijęs drebulys-ataksijos sindromas (FXTAS) yra dominuojantys sutrikimai, kuriuos sukelia išplėsto CUG ar CGG pasikartojančios RNR funkcijos padidėjimas. Abi RNR gali sekvestruoti branduolinius baltymus, o jų kartotinės sekos netipiškai paverčiamos toksiškais monoamino rūgšties peptidais. Kadangi priežastinis molekulinis tikslas yra gerai apibrėžtas, DM ir FXTAS yra labai tinkami RNR tikslinės terapijos plėtrai. Mes ir kiti įrodėme, kad toksinių CUG baltymų sekvestracijos mažinimas kartojasi naudojant įvairius oligonukleotidu pagrįstus metodus arba mažus junginius, todėl gyvūnų DM modeliuose pasiekta daug žadančių rezultatų; todėl dabar norime sukurti panašias priemones, kad sumažintume FXTAS mutacijos poveikį, nukreipdami RNR su CGG plėtra, kad sumažintume jo vertimo greitį. Taip pat siekiame sukurti genų terapijos įrankį, kad pervertintume terapinius baltymus, kurie gali išgelbėti branduolinius baltymus nuo patogeninės sekvestracijos DM. Mes ketiname ištirti abiejų ligų mechanizmus. (Lithuanian)
13 August 2022
0 references
Miotonska distrofija (DM) i fragilni X-povezani sindrom tremor-ataksije (FXTAS) dominantni su poremećaji uzrokovani RNK dobivanjem funkcije proširenog CUG ili CGG ponavljanja. Obje RNA mogu sekvestrirati nuklearne bjelančevine, a njihove ponovljene sekvence prolaze kroz netipičan prijenos u otrovne monoamino-kiseline peptide. Budući da je uzročna molekularna meta dobro definirana, DM i FXTAS su vrlo pogodni za razvoj RNK ciljane terapije. Mi i drugi pokazali smo da se smanjenje sekvestracije proteina na toksičnom CUG-u ponavlja koristeći različite pristupe temeljene na oligonukleotidu ili male spojeve, što je dovelo do obećavajućih rezultata u životinjskim modelima DM-a; stoga sada želimo razviti slične alate kako bismo smanjili učinak FXTAS mutacije ciljanjem RNA s CGG ekspanzijom, kako bismo smanjili brzinu prevođenja. Cilj nam je također postići gensku terapiju alatom za prekomjerno izražavanje terapijskih proteina koji mogu spasiti nuklearne bjelančevine od patogene sekvestracije u DM. Mi ćemo proučavati mehanizme obje bolesti. (Croatian)
13 August 2022
0 references
Η μυοτονική δυστροφία (DM) και το Fragile X-associated tremor-Ataxia Syndrome (FXTAS) είναι κυρίαρχες διαταραχές που προκαλούνται από RNA αύξηση της λειτουργίας της διευρυμένης CUG ή CGG επαναλήψεις. Και τα δύο RNA μπορούν να διαχωρίσουν πυρηνικές πρωτεΐνες και οι επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες τους υποβάλλονται σε άτυπη μετάφραση σε τοξικά πεπτίδια μονο-αμινοξέος. Δεδομένου ότι ο αιτιολογικός μοριακός στόχος είναι καλά καθορισμένος, η DM και η FXTAS είναι ιδιαίτερα δεκτικές στην ανάπτυξη της θεραπείας στόχευσης RNA. Εμείς και άλλοι καταδείξαμε ότι η μείωση της παγίδευσης πρωτεϊνών σε τοξικές CUG επαναλήψεις χρησιμοποιώντας διάφορες προσεγγίσεις με βάση την ολιγονουκλεοτίδη ή μικρές ενώσεις οδήγησε σε ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα DM· ως εκ τούτου, τώρα θέλουμε να αναπτύξουμε παρόμοια εργαλεία για να μειώσουμε την επίδραση της μετάλλαξης FXTAS, στοχεύοντας στο RNA με επέκταση CGG, για να μειωθεί ο ρυθμός μετάφρασης του. Στοχεύουμε επίσης στην επίτευξη του εργαλείου γονιδιακής θεραπείας για την υπερέκφραση των θεραπευτικών πρωτεϊνών που μπορούν να διασώσουν τις πυρηνικές πρωτεΐνες από την παθογόνο παγίδευση στο DM. Θα μελετήσουμε τους μηχανισμούς και των δύο ασθενειών. (Greek)
13 August 2022
0 references
Myotonická dystrofia (DM) a syndróm tremoru ataxie spojeného s krehkým X (FXTAS) sú dominantné poruchy spôsobené RNA ziskom funkcie rozšírených CUG alebo CGG opakovaní. Obe RNA môžu sekvenovať nukleárne proteíny a ich opakované sekvencie prechádzajú netypickým prekladom do toxických mono-aminokyselinových peptidov. Vzhľadom k tomu, že príčinný molekulárny cieľ je dobre definovaný, DM a FXTAS sú vysoko prístupné rozvoju RNA cielenej terapie. My a iní sme dokázali, že zníženie sekvestrácie bielkovín na toxickom CUG sa opakuje pomocou rôznych prístupov založených na oligonukleotidoch alebo malých zlúčenín, čo viedlo k sľubným výsledkom v zvieracích modeloch DM; preto teraz chceme vyvinúť podobné nástroje na zníženie účinku mutácie FXTAS zameraním sa na RNA s expanziou CGG, aby sme znížili jej rýchlosť prekladu. Naším cieľom je tiež dosiahnuť nástroj génovej terapie na nadmernú expresiu terapeutických proteínov, ktoré môžu zachrániť jadrové proteíny z patogénnej sekvestrácie v DM. Budeme študovať mechanizmy oboch chorôb. (Slovak)
13 August 2022
0 references
Myotoninen dystrofia (DM) ja Fragile X-liittyvä vapina-Ataxia-oireyhtymä (FXTAS) ovat hallitsevia häiriöitä, jotka johtuvat laajennetun CUG: n tai CGG: n toistojen RNA: n toiminnan lisääntymisestä. Molemmat RNA: t voivat Sequester ydinproteiineja, ja niiden toistuvien sekvenssien läpi epätyypillinen muuntaminen myrkyllisiä mono-aminohappopeptidejä. Koska syy-yhteyttä aiheuttava molekyylikohde on hyvin määritelty, DM ja FXTAS ovat erittäin sopivia RNA-kohdentamishoidon kehittymiselle. Me ja muut osoittimme, että proteiinin sitomisen vähentäminen myrkyllisissä CUG-aineissa toistuu erilaisten oligonukleotidipohjaisten lähestymistapojen tai pienten yhdisteiden avulla, mikä on johtanut lupaaviin tuloksiin eläinmalleissa DM; siksi haluamme nyt kehittää vastaavia työkaluja FXTAS-mutaation vaikutuksen vähentämiseksi kohdistamalla RNA: n CGG-laajennuksella, vähentääksemme sen käännösnopeutta. Pyrimme myös saavuttamaan geeniterapiatyökalun, jolla yli-ilmetään terapeuttisia proteiineja, jotka voivat pelastaa ydinproteiineja patogeeniseltä tarttumiselta DM: ssä. Aiomme tutkia molempien sairauksien mekanismeja. (Finnish)
13 August 2022
0 references
A myotonic Dystrophia (DM) és a Fragile X-asszociált tremor-Ataxia szindróma (FXTAS) domináns rendellenességek, amelyeket a kiterjesztett CUG vagy CGG ismétlések RNS funkciógyarapodása okoz. Mindkét RNS megkötheti a nukleáris fehérjéket, és ismétlődő szekvenciáik nem tipikusan toxikus mono-aminosav peptidekké alakulnak át. Mivel a kiváltó molekuláris cél jól definiált, a DM és az FXTAS nagymértékben alkalmas az RNS célzás terápiájának kifejlesztésére. Mi és mások bebizonyították, hogy a toxikus CUG ismételt fehérjemegkötésének csökkentése különböző oligonukleotid alapú megközelítések vagy kis vegyületek alkalmazásával ígéretes eredményekhez vezetett a DM állatmodelljeiben; ezért most hasonló eszközöket szeretnénk kifejleszteni az FXTAS mutáció hatásának csökkentésére azáltal, hogy az RNS-t CGG-bővítéssel célozzuk meg, hogy csökkentsük a fordítási sebességét. Célunk továbbá, hogy elérjük a génterápiás eszközt a terápiás fehérjék túlfejlődésére, amelyek megmenthetik a nukleáris fehérjéket a patogén megkötéstől a DM-ben. Mindkét betegség mechanizmusait tanulmányozzuk. (Hungarian)
13 August 2022
0 references
Myotonická dystrofie (DM) a křehké X-spojené třes-Ataxie syndrom (FXTAS) jsou dominantní poruchy způsobené RNA zisk funkce rozšířené CUG nebo CGG opakování. Obě RNA mohou Sequester nukleární proteiny, a jejich opakované sekvence podstoupit netypický překlad do toxických mono-aminokyselinových peptidů. Vzhledem k tomu, že příčinný molekulární cíl je dobře definován, DM a FXTAS jsou vysoce vstřícné k rozvoji RNA cílené terapie. My a další jsme prokázali, že snížení sekvestrace proteinů toxických CUG pomocí různých přístupů založených na oligonukleotidu nebo malých sloučenin vedlo k slibným výsledkům u zvířecích modelů DM; proto nyní chceme vyvinout podobné nástroje ke snížení účinku mutace FXTAS tím, že se zaměříme na RNA s rozšířením CGG, abychom snížili její rychlost překladu. Naším cílem je také dosáhnout nástroje genové terapie k přeexpresi terapeutických proteinů, které mohou zachránit jaderné proteiny z patogenní sekvestrace v DM. Budeme studovat mechanismy obou onemocnění. (Czech)
13 August 2022
0 references
Miotoniskā distrofija (DM) un trauslā X-saistīta trīce-ataksijas sindroms (FXTAS) ir dominējoši traucējumi, ko izraisa paplašinātās CUG vai CGG darbības palielināšanās RNS. Abi RNS var Sequester kodolproteīni, un to atkārtotās sekvences tiek netipiski pārveidotas toksisko monoaminoskābes peptīdu veidā. Tā kā cēloņsakarīgais molekulārais mērķis ir labi definēts, DM un FXTAS ir ļoti piemēroti RNS mērķa terapijas attīstībai. Mēs un citi pierādījām, ka olbaltumvielu sekvestrācijas samazināšana toksiskajā CUG atkārtojas, izmantojot dažādas uz oligonukleotīdu balstītas pieejas vai mazus savienojumus, un tas ir devis daudzsološus rezultātus DM dzīvnieku modeļos; tāpēc tagad mēs vēlamies izstrādāt līdzīgus rīkus, lai samazinātu FXTAS mutācijas efektu, mērķtiecīgi pievēršoties RNS ar CGG paplašināšanos, lai samazinātu tulkošanas ātrumu. Mūsu mērķis ir arī panākt gēnu terapijas rīku, lai pārmērīgi izspiestu terapeitiskās olbaltumvielas, kas var glābt kodolproteīnus no patogēnās sekvestrācijas DM. Mēs plānojam pētīt abu slimību mehānismus. (Latvian)
13 August 2022
0 references
Is neamhoird ceannasacha iad Dystrophy Myotonic (DM) agus Siondróm Ataxia Fragile X-ghaolmhara (FXTAS) de bharr RNA feidhm a fháil ar fheidhm CUG leathnaithe nó CGG. Féadfaidh an dá RNAs próitéiní núicléacha a urghabháil, agus déantar a n-athsheichimh a aistriú go peptides mono-aimínaigéid tocsaineacha. Ós rud é go bhfuil an sprioc mhóilíneach cúiseach sainithe go maith, tá DM agus FXTAS an-iontaofa d’fhorbairt RNA ag díriú ar theiripe. Léirigh muid agus daoine eile go raibh torthaí geallta i múnlaí ainmhithe DM mar thoradh ar laghdú ar cheapadh próitéine ar CUG tocsaineach ag baint úsáide as cineálacha cur chuige éagsúla atá bunaithe ar olagonucleotide nó comhdhúile beaga; dá bhrí sin, ba mhaith linn anois uirlisí den chineál céanna a fhorbairt chun éifeacht sóchán FXTAS a laghdú trí dhíriú ar RNA le leathnú CGG, chun a ráta aistriúcháin a laghdú. Tá sé mar aidhm againn freisin a bhaint amach an uirlis géinteiripe a overexpress na próitéiní teiripeacha a d’fhéadfadh a tharrtháil próitéiní núicléacha ó cheapadh pataigineach i DM. Táimid ag dul chun staidéar a dhéanamh ar mheicníochtaí an dá ghalar. (Irish)
13 August 2022
0 references
Miotonska distrofija (DM) in Fragile X-associated tremor-Ataxia Syndrome (FXTAS) sta prevladujoči motnji, ki ju povzroča RNA pridobitev funkcije razširjenih CUG ali CGG ponovitev. Oba RNA lahko sekvestrirata jedrske beljakovine, njuna ponavljajoča se zaporedja pa se netipično prevajata v strupene monoamino kislinske peptide. Ker je vzročna molekularna tarča dobro opredeljena, sta DM in FXTAS zelo primerna za razvoj terapije za ciljanje RNK. Mi in drugi smo dokazali, da je zmanjšanje sekvestracije beljakovin na strupenih CUG ponavljanjih z uporabo različnih pristopov na osnovi oligonukleotida ali majhnih spojin pripeljalo do obetavnih rezultatov v živalskih modelih DM; zato želimo zdaj razviti podobna orodja za zmanjšanje učinka mutacije FXTAS s ciljanjem RNA s širitvijo CGG, da se zmanjša hitrost prevajanja. Cilj je tudi doseči orodje za gensko terapijo za prekomerno izražanje terapevtskih beljakovin, ki lahko rešijo jedrske beljakovine pred patogeno sekvestracijo v DM. Preučili bomo mehanizme obeh bolezni. (Slovenian)
13 August 2022
0 references
Миотонна дистрофия (DM) и крехък X-свързан тремор-атаксия синдром (FXTAS) са доминантни нарушения, причинени от РНК увеличаване на функцията на разширени CUG или CGG повторения. И двете РНК могат да секвестират ядрени протеини и техните повтарящи се последователности претърпяват нетипичен превод в токсични пептиди на моноаминокиселина. Тъй като причиняващата молекулярна цел е добре дефинирана, DM и FXTAS са силно податливи на развитието на РНК таргетираща терапия. Ние и други демонстрирахме, че намаляването на секвестирането на протеини върху токсични CUG се повтаря, като се използват различни подходи на основата на олигонуклеотид или малки съединения, довели до обещаващи резултати при животински модели на DM; ето защо, сега искаме да разработим подобни инструменти за намаляване на ефекта от мутацията на FXTAS чрез насочване на РНК с разширяване на CGG, за да намалим скоростта на превод. Ние също така се стремим да постигнем инструмента за генна терапия, за да преекспонираме терапевтичните протеини, които могат да спасят ядрените протеини от патогенно секвестиране в ДМ. Ще изучаваме механизмите на двете заболявания. (Bulgarian)
13 August 2022
0 references
Distrofija mijotonika (DM) u Sindrome ta’ tregħid assoċjat ma’ X Fragile (FXTAS) huma disturbi dominanti kkawżati minn żieda fl-RNA fil-funzjoni ta’ repetizzjonijiet estiżi ta’ CUG jew CGG. Iż-żewġ RNAs jistgħu jissekwestraw proteini nukleari, u s-sekwenzi ripetuti tagħhom jgħaddu minn traduzzjoni mhux tipika f’mono-amino acid peptides tossiċi. Peress li l-mira molekulari kawżattiva hija definita sew, DM u FXTAS huma adattati ħafna għall-iżvilupp ta’ terapija mmirata ta’ RNA. Aħna u oħrajn urew li t-tnaqqis tas-sekwestru tal-proteini fuq ir-ripetizzjoni ta’ CUG tossiku bl-użu ta’ diversi approċċi bbażati fuq l-oligonukleotid jew komposti żgħar wassal għal riżultati promettenti fil-mudelli tal-annimali tad-DM; għalhekk, issa rridu niżviluppaw għodod simili biex innaqqsu l-effett tal-mutazzjoni FXTAS billi nimmiraw l-RNA mal-espansjoni tas-CGG, biex innaqqsu r-rata ta’ traduzzjoni tiegħu. Aħna wkoll jimmiraw li jiksbu l-għodda terapija tal-ġeni li jesprimu żżejjed il-proteini terapewtiċi li jistgħu jsalvaw proteini nukleari minn sekwestru patoġeniku fil DM. Aħna se jistudjaw mekkaniżmi ta ‘żewġ mard. (Maltese)
13 August 2022
0 references
A Distrofia Miotônica (DM) e a Síndrome do tremor-Ataxia associado ao X (FXTAS) são desordens dominantes causadas pelo ganho de RNA de função de repetições de CUG ou CGG expandidas. Ambos os RNAs podem Sequester proteínas nucleares, e suas sequências repetidas passam por tradução atípica em péptidos tóxicos mono-aminoácidos. Como o alvo molecular causador é bem definido, DM e FXTAS são altamente suscetíveis ao desenvolvimento de terapia de alvo de RNA. Nós e outros demonstraram que a redução do sequestro proteico em repetições tóxicas do CUG usando várias abordagens baseadas em oligonucleotídeos ou pequenos compostos levou a resultados promissores em modelos animais de DM; portanto, agora queremos desenvolver ferramentas semelhantes para reduzir o efeito da mutação FXTAS, visando o RNA com expansão CGG, para reduzir sua taxa de tradução. Também buscamos alcançar a ferramenta de terapia gênica para superexpressar as proteínas terapêuticas que podem resgatar proteínas nucleares do sequestro patogênico no DM. Vamos estudar os mecanismos de ambas as doenças. (Portuguese)
13 August 2022
0 references
Myotonisk Dystrofi (DM) og Fragile X-associeret tremor-Ataxia syndrom (FXTAS) er dominerende lidelser forårsaget af RNA forstærkning af funktionen af udvidede CUG eller CGG gentagelser. Begge RNA'er kan Sequester nukleare proteiner, og deres gentagne sekvenser undergår utypisk omdannelse til giftige mono-aminosyre peptider. Da det forårsagende molekylære mål er veldefineret, DM og FXTAS er meget modtagelige for udviklingen af RNA målrettet terapi. Vi og andre påviste, at reduktion af proteinbinding på toksiske CUG-gentagelser ved hjælp af forskellige oligonukleotidbaserede tilgange eller små forbindelser førte til lovende resultater i dyremodeller af DM; derfor ønsker vi nu at udvikle lignende værktøjer til at reducere effekten af FXTAS-mutation ved at målrette RNA med CGG-udvidelse for at reducere dens oversættelseshastighed. Vi tilstræber også at opnå genterapiværktøjet til at overekspression af de terapeutiske proteiner, som kan redde nukleare proteiner fra patogene bindinger i DM. Vi vil undersøge mekanismerne for begge sygdomme. (Danish)
13 August 2022
0 references
Distrofia miotonică (DM) și sindromul de tremor-ataxie asociată cu X Fragile (FXTAS) sunt tulburări dominante cauzate de creșterea ARN-ului în funcție de repetările cu CUG sau CGG extinse. Ambele ARN-uri pot Sequester proteinele nucleare, iar secvențele lor repetate suferă o transformare neobișnuită în peptide toxice monoaminoacid. Deoarece ținta moleculară cauzală este bine definită, DM și FXTAS sunt extrem de sensibile la dezvoltarea terapiei de direcționare a ARN-ului. Noi și alții am demonstrat că reducerea sechestrării proteinelor pe repetițiile CUG toxice utilizând diverse abordări bazate pe oligonucleotide sau compuși mici a condus la rezultate promițătoare în modelele animale de DM; prin urmare, acum dorim să dezvoltăm instrumente similare pentru a reduce efectul mutației FXTAS prin direcționarea ARN-ului cu expansiunea CGG, pentru a reduce rata de traducere. De asemenea, ne propunem să realizăm instrumentul de terapie genică pentru a supraexprima proteinele terapeutice care pot salva proteinele nucleare de la sechestrarea patogenă în DM. Vom studia mecanismele ambelor boli. (Romanian)
13 August 2022
0 references
Myotonisk dystrofi (DM) och Fragile X-associerade tremor-Ataxia syndrom (FXTAS) är dominerande störningar som orsakas av RNA-förstärkning av funktionen av expanderade CUG- eller CGG-repetitioner. Båda RNA kan sequester nukleära proteiner, och deras upprepade sekvenser genomgår otypisk översättning till giftiga mono-aminosyrapeptider. Eftersom det orsakande molekylära målet är väldefinierat är DM och FXTAS mycket mottagliga för utvecklingen av RNA-inriktningsbehandling. Vi och andra visade att minskning av proteinbindning på toxiska CUG-repetitioner med hjälp av olika oligonukleotidbaserade metoder eller små föreningar ledde till lovande resultat i djurmodeller av DM. därför vill vi nu utveckla liknande verktyg för att minska effekten av FXTAS-mutation genom att rikta RNA med CGG-expansion, för att minska dess översättningshastighet. Vi strävar också efter att uppnå genterapiverktyget för att överuttrycka de terapeutiska proteinerna som kan rädda kärnproteiner från patogen sequestration i DM. Vi kommer att studera mekanismerna för båda sjukdomarna. (Swedish)
13 August 2022
0 references
Cały Kraj
0 references
6 July 2023
0 references
Identifiers
POIR.04.04.00-00-5C0C/17
0 references