Discovery of innovative anti-tumorals directed against oncological targets: topoisomerase system and immune response regulation — INMUNOTOP (Q4686378)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q4686378 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Discovery of innovative anti-tumorals directed against oncological targets: topoisomerase system and immune response regulation — INMUNOTOP |
Project Q4686378 in Spain |
Statements
194,329.88 Euro
0 references
356,896.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
7 March 2016
0 references
31 March 2020
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID
0 references
28006
0 references
El cáncer es una enfermedad de elevada prevalencia e incidencia creciente. A pesar de los últimos avances es necesario disponer de nuevos fármacos que aumenten la eficacia y disminuyan la toxicidad asociada a los tratamientos existentes. A grandes rasgos, en las últimas décadas el arsenal farmacológico para el tratamiento de enfermedades oncológicas ha experimentado grandes cambios. Desde 2010 este arsenal se ha visto incrementado por la inmunoterapia, que abre un nuevo horizonte en la lucha contra el cáncer. Habida cuenta de la necesidad de encontrar nuevas terapias oncológicas que mejoren a las existentes tanto en eficacia como en seguridad, PharmaMar se plantea abordar este reto utilizando la amplia diversidad química de su colección de organismos marinos para descubrir nuevos compuestos dirigidos contra dianas cuya eficacia anticancerígena esté validada y lo hace mediante dos aproximaciones complementarias. La primera aproximación totalmente innovadora para el descubrimiento de compuestos marinos de bajo o medio peso molecular, se basa en la estimulación de la respuesta inmune como una de las alternativas terapéuticas más prometedoras en oncología. Esta estimulación se ejerce mediante el bloqueo de la interacción de receptores de la membrana linfocitaria con sus ligandos naturales que se expresan en la superficie de determinadas células tumorales. Tal interacción interfiere con las vías de señalización activadas en el linfocito, y como consecuencia da lugar a la inhibición de la respuesta inmune. De este modo las células cancerosas escapan a la actuación del sistema inmunitario. La estrategia basada en el bloqueo de esta interacción ha dado lugar a la aprobación de varios anticuerpos monoclonales. Algunos de ellos están teniendo un impacto clínico muy relevante, pero adolecen de los inconvenientes propios de los anticuerpos monoclonales terapéuticos. Por ello sería interesante poder disponer de moléculas pequeñas que llevaran a cabo la misma función que estos anticuerpos. La segunda aproximación plantea la posibilidad de encontrar nuevos compuestos que inhiban la función de topoisomerasas, dianas antitumorales ampliamente validadas solo con compuestos naturales origen terrestre, bien sea con nuevos inhibidores de estas enzimas, bien incrementando el potencial terapéutico de los inhibidores ya existentes mediante el bloqueo de tirosil-DNA fosfodiesterasas (¿TDPs¿), enzimas empleadas por la célula para revertir el efecto de los inhibidores de topoisomerasas y en general para romper las uniones covalentes de estas últimas al DNA. Este aspecto aún no ha sido explotado con fines terapéuticos y abre la posibilidad de diseñar tratamientos combinados de mayor eficacia. En el tiempo de ejecución de este proyecto se abordará la búsqueda de inhibidores de la topoisomerasa Top1 y la isoforma 1 de las TDPs. No obstante cabe la posibilidad de buscar inhibidores de Top2 como objetivo alternativo de contingencia si fallara alguna de las estrategias experimentales a seguir con el resto de dianas consideradas. En resumen, INMUNOTOP pretende descubrir nuevas moléculas con potencial terapéutico en oncología mediante la reactivación de la respuesta inmune a través de moléculas pequeñas que mejoren las características de los anticuerpos monoclonales actualmente en uso clínico, así como mediante la inhibición del sistema topoisomerasa con compuestos o combinaciones de compuestos que mejoren el mecanismo de acción de los inhibidores conocidos, aumenten su eficacia y disminuyan la probabilidad de aparición de resistencias. (Spanish)
0 references
Kanker is een ziekte van hoge prevalentie en toenemende incidentie. Ondanks de laatste vooruitgang is het noodzakelijk om nieuwe geneesmiddelen te hebben die de effectiviteit verhogen en de toxiciteit in verband met bestaande behandelingen verminderen. In de afgelopen decennia heeft het farmacologische arsenaal voor de behandeling van oncologische ziekten grote veranderingen ondergaan. Sinds 2010 is dit arsenaal verhoogd door immunotherapie, wat een nieuwe horizon opent in de strijd tegen kanker. Gezien de noodzaak om nieuwe oncologische therapieën te vinden die bestaande therapieën in zowel werkzaamheid als veiligheid verbeteren, is PharmaMar van plan om deze uitdaging aan te pakken door de brede chemische diversiteit van de verzameling mariene organismen te gebruiken om nieuwe verbindingen te ontdekken die gericht zijn tegen doelen waarvan de werkzaamheid tegen kanker wordt gevalideerd en doet dit via twee complementaire benaderingen. De eerste volledig innovatieve benadering van de ontdekking van mariene verbindingen met een laag of gemiddeld molecuulgewicht is gebaseerd op het stimuleren van de immuunrespons als een van de meest veelbelovende therapeutische alternatieven in de oncologie. Deze stimulatie wordt uitgeoefend door het blokkeren van de interactie van lymfocytische membraanreceptoren met hun natuurlijke liganden die worden uitgedrukt op het oppervlak van bepaalde tumorcellen. Een dergelijke interactie interfereert met de signaalpaden geactiveerd in de lymfocyt, en als gevolg daarvan resulteert in remming van de immuunrespons. Op deze manier ontsnappen de kankercellen aan de werking van het immuunsysteem. De strategie gebaseerd op het blokkeren van deze interactie heeft geleid tot de goedkeuring van verschillende monoklonale antilichamen. Sommige van hen hebben een zeer relevante klinische impact, maar ze lijden aan de nadelen van therapeutische monoklonale antilichamen. Daarom zou het interessant zijn om kleine moleculen te hebben die dezelfde functie vervullen als deze antilichamen. De tweede benadering verhoogt de mogelijkheid om nieuwe verbindingen te vinden die de functie van topoisomerase remmen, algemeen gevalideerde antitumordoelen alleen met natuurlijke terrestrische verbindingen, hetzij met nieuwe remmers van deze enzymen, hetzij door het therapeutisch potentieel van bestaande remmers te vergroten door thyrosil-DNA-fosfodiësterase (TDP’s) te blokkeren, enzymen die door de cel worden gebruikt om het effect van topoisomerase-remmers te keren en in het algemeen om de covalente kruisingen van laatstgenoemde naar DNA te breken. Dit aspect is nog niet gebruikt voor therapeutische doeleinden en opent de mogelijkheid om effectievere gecombineerde behandelingen te ontwerpen. In de uitvoeringstijd van dit project zal de zoektocht naar Top1-topoisomeraseremmers en isoform 1 van de TDP’s worden aangepakt. Het is echter mogelijk om te zoeken naar Top2-remmers als een alternatief nooddoel als een van de experimentele strategieën om te volgen met de rest van de beschouwde doelen mislukt. Kortom, INMUNOTOP heeft tot doel nieuwe moleculen met therapeutisch potentieel in de oncologie te ontdekken door de immuunrespons te reactiveren door middel van kleine moleculen die de kenmerken van monoklonale antilichamen die momenteel in klinisch gebruik zijn verbeteren, evenals door het remmen van het topoisomerasesysteem met verbindingen of combinaties van verbindingen die het werkingsmechanisme van bekende remmers verbeteren, hun effectiviteit verhogen en de kans op het optreden van resistenties verminderen. (Dutch)
0 references
Vēzis ir slimība ar augstu izplatību un arvien biežāk. Neskatoties uz jaunākajiem sasniegumiem, ir nepieciešams, lai būtu jaunas zāles, kas palielina efektivitāti un samazina toksicitāti, kas saistīta ar esošo ārstēšanu. Vispārīgi runājot, pēdējās desmitgadēs farmakoloģiskais arsenāls onkoloģisko slimību ārstēšanai ir piedzīvojis lielas pārmaiņas. Kopš 2010. gada šis arsenāls ir palielinājies ar imūnterapiju, kas paver jaunu apvārsni cīņā pret vēzi. Ņemot vērā nepieciešamību atrast jaunas onkoloģiskās terapijas, kas uzlabotu esošās terapijas efektivitāti un drošumu, PharmaMar plāno risināt šo problēmu, izmantojot jūras organismu vākšanas plašo ķīmisko daudzveidību, lai atklātu jaunus savienojumus, kas vērsti pret mērķiem, kuru pretvēža efektivitāte ir apstiprināta, un to dara, izmantojot divas savstarpēji papildinošas pieejas. Pirmā pilnībā inovatīvā pieeja jūras savienojumu ar zemu vai vidēju molekulmasu atklāšanai ir balstīta uz imūnreakcijas stimulēšanu kā vienu no daudzsološākajām terapeitiskajām alternatīvām onkoloģijā. Šī stimulācija tiek veikta, bloķējot limfocitozes membrānas receptoru mijiedarbību ar to dabiskajiem ligandiem, kas ir izteikti uz noteiktu audzēja šūnu virsmas. Šāda mijiedarbība traucē signalizācijas ceļiem, kas aktivizēti limfocītos, un tā rezultātā tiek kavēta imūnreakcija. Tādā veidā vēža šūnas izbēg no imūnsistēmas darbības. Stratēģija, kuras pamatā ir šīs mijiedarbības bloķēšana, ir izraisījusi vairāku monoklonālu antivielu apstiprināšanu. Dažiem no tiem ir ļoti būtiska klīniskā ietekme, bet tie cieš no terapeitisko monoklonālo antivielu trūkumiem. Tāpēc būtu interesanti, lai būtu mazas molekulas, kas veic tādu pašu funkciju kā šīs antivielas. Otrā pieeja rada iespēju atrast jaunus savienojumus, kas inhibē topoizomerāzes funkciju, plaši validētu pretvēža mērķi tikai ar dabīgiem sauszemes savienojumiem, vai nu ar jauniem šo enzīmu inhibitoriem, vai palielinot esošo inhibitoru terapeitisko potenciālu, bloķējot tirozila-DNS fosfodiesterāzi (TDP), fermentus, ko šūnā izmanto, lai apvērstu topoizomerāzes inhibitoru iedarbību un kopumā pārrautu tovalentos savienojumus ar DNS. Šis aspekts vēl nav izmantots terapeitiskiem mērķiem un paver iespēju izstrādāt efektīvāku kombinēto ārstēšanu. Šā projekta izpildes laikā tiks meklēti Top1 topoizomerāzes inhibitori un TDP 1. izoforma. Tomēr ir iespējams meklēt Top2 inhibitorus kā alternatīvu mērķi neparedzētiem gadījumiem, ja kāda no eksperimentālajām stratēģijām, kas jāievēro ar pārējiem mērķiem, kurus uzskata par neveiksmīgu. Kopumā INMUNOTOP mērķis ir atklāt jaunas molekulas ar terapeitisku potenciālu onkoloģijā, atjaunojot imūnreakciju caur mazām molekulām, kas uzlabo pašlaik klīniskajā lietošanā esošo monoklonālo antivielu īpašības, kā arī inhibējot topoizomerāzes sistēmu ar savienojumiem vai savienojumu kombinācijām, kas uzlabo zināmu inhibitoru darbības mehānismu, palielina to efektivitāti un samazina rezistences rašanās iespējamību. (Latvian)
0 references
Rakovina je onemocnění s vysokou prevalencí a rostoucím výskytem. Navzdory nejnovějším pokrokům je nutné mít nové léky, které zvyšují účinnost a snižují toxicitu spojenou se stávajícími léčbami. Obecně řečeno, v posledních desetiletích prošel farmakologický arzenál pro léčbu onkologických onemocnění velkými změnami. Od roku 2010 se tento arzenál zvyšuje pomocí imunoterapie, která otevírá nový horizont v boji proti rakovině. Vzhledem k potřebě nalézt nové onkologické terapie, které zlepší stávající terapie jak z hlediska účinnosti, tak z hlediska bezpečnosti, hodlá společnost PharmaMar tuto výzvu řešit využitím široké chemické rozmanitosti svého sběru mořských organismů k objevení nových sloučenin zaměřených proti cílům, jejichž protirakovinná účinnost je validována a činí tak prostřednictvím dvou vzájemně se doplňujících přístupů. První plně inovativní přístup k objevu mořských sloučenin s nízkou nebo střední molekulovou hmotností je založen na stimulaci imunitní odpovědi jako jedné z nejslibnějších léčebných alternativ v onkologii. Tato stimulace se provádí blokováním interakce lymfocytárních membránových receptorů s jejich přirozenými ligandy, které jsou vyjádřeny na povrchu některých nádorových buněk. Taková interakce narušuje signální dráhy aktivované v lymfocytech a v důsledku toho má za následek inhibici imunitní odpovědi. Tímto způsobem rakovinné buňky uniknou působení imunitního systému. Strategie založená na blokování této interakce vedla ke schválení několika monoklonálních protilátek. Některé z nich mají velmi významný klinický dopad, ale trpí nevýhodami terapeutických monoklonálních protilátek. Proto by bylo zajímavé mít malé molekuly, které plní stejnou funkci jako tyto protilátky. Druhý přístup zvyšuje možnost nalezení nových sloučenin, které inhibují funkci topoisomerázy, široce validovaných protinádorových cílů pouze s přírodními suchozemskými sloučeninami, buď s novými inhibitory těchto enzymů, nebo zvýšením terapeutického potenciálu existujících inhibitorů blokováním tyrosil-DNA fosfodiesterázy (TDPs), enzymů používaných buňkou ke zvrácení účinku inhibitorů topoizomerázy a obecně k rozbití kovalentních spojů těchto inhibitorů na DNA. Tento aspekt nebyl dosud využit k terapeutickým účelům a otevírá možnost navrhování účinnější kombinované léčby. V době realizace tohoto projektu bude řešeno hledání inhibitorů Top1 topoizomerázy a izoformy 1 TDP. Je však možné hledat inhibitory Top2 jako alternativní cíl pro nepředvídané události, pokud některá z experimentálních strategií sledovat se zbytkem považovaných cílů selhala. Souhrnně řečeno, INMUNOTOP si klade za cíl objevit nové molekuly s terapeutickým potenciálem v onkologii reaktivací imunitní odpovědi pomocí malých molekul, které zlepšují vlastnosti monoklonálních protilátek v současné době v klinickém použití, jakož i inhibicí topoizomerázového systému sloučeninami nebo kombinacemi sloučenin, které zlepšují mechanismus účinku známých inhibitorů, zvyšují jejich účinnost a snižují pravděpodobnost výskytu rezistence. (Czech)
0 references
Vähktõbi on haigus, mille levimus on suur ja esinemissagedus suureneb. Hoolimata viimastest edusammudest on vaja uusi ravimeid, mis suurendavad tõhusust ja vähendavad olemasolevate ravidega seotud toksilisust. Üldiselt on viimastel aastakümnetel on onkoloogiliste haiguste ravi farmakoloogiline arsenal läbinud suuri muutusi. Alates 2010. aastast on seda arsenali suurendatud immunoteraapiaga, mis avab vähivastases võitluses uue silmaringi. Arvestades vajadust leida uusi onkoloogilised ravimeetodid, mis parandavad olemasolevaid ravimeetodeid nii tõhususe kui ka ohutuse valdkonnas, kavatseb PharmaMar selle probleemiga tegeleda, kasutades mereorganismide kogumise laia keemilist mitmekesisust, et avastada uusi ühendeid, mis on suunatud sihtmärkide vastu, mille vähivastane efektiivsus on valideeritud, ja teeb seda kahe täiendava lähenemisviisi abil. Esimene täiesti uuenduslik lähenemisviis madala või keskmise molekulmassiga mereühendite avastamisele põhineb immuunvastuse stimuleerimisel kui onkoloogia üks kõige paljutõotavamaid terapeutilisi alternatiive. Seda stimulatsiooni teostatakse lümfotsüütide membraaniretseptorite koostoime blokeerimisega nende looduslike liganditega, mis ekspresseeritakse teatud kasvajarakkude pinnal. Selline koostoime häirib lümfotsüütides aktiveeritud signaalimisradasid ja selle tulemusena pärsib immuunvastust. Sel viisil pääsevad vähirakud immuunsüsteemi toimest. Selle koostoime blokeerimisel põhinev strateegia on viinud mitme monoklonaalse antikeha heakskiitmiseni. Mõnel neist on väga oluline kliiniline mõju, kuid neil on terapeutiliste monoklonaalsete antikehade puudused. Seetõttu oleks huvitav omada väikseid molekule, mis täidavad sama funktsiooni kui need antikehad. Teine lähenemisviis tõstatab võimaluse leida uusi ühendeid, mis inhibeerivad topoisomeraasi funktsiooni, laialdaselt valideeritud kasvajavastased sihtmärgid ainult looduslike maismaaühenditega, kas nende ensüümide uute inhibiitoritega või olemasolevate inhibiitorite terapeutilise potentsiaali suurendamisega, blokeerides türosiili-DNA fosfodiesteraasi (TDP), ensüümid, mida rakud kasutavad topoisomeraasi inhibiitorite toime muutmiseks ja üldiselt viimaste kovalentsete ristmike katkestamiseks DNA-ga. Seda aspekti ei ole veel terapeutilistel eesmärkidel ära kasutatud ja see avab võimaluse kavandada tõhusamaid kombineeritud ravimeetodeid. Projekti elluviimise ajal käsitletakse TDP-de Top1 topoisomeraasi inhibiitorite ja isovormi 1 otsimist. Siiski on võimalik otsida Top2 inhibiitoreid alternatiivse situatsioonieesmärgina, kui mõnda katsestrateegiat, mida järgida ülejäänud eesmärkide puhul, mida peeti ebaõnnestunuks. Kokkuvõttes on INMUNOTOPi eesmärk avastada onkoloogias terapeutilise potentsiaaliga uusi molekule, taastades immuunvastuse väikeste molekulide kaudu, mis parandavad praegu kliinilises kasutuses olevate monoklonaalsete antikehade omadusi, samuti inhibeerides topoisomeraasi süsteemi ühendite või ühendite kombinatsioonidega, mis parandavad teadaolevate inhibiitorite toimemehhanismi, suurendavad nende efektiivsust ja vähendavad resistentsuse esinemise tõenäosust. (Estonian)
0 references
Kræft er en sygdom med høj prævalens og stigende forekomst. På trods af de seneste fremskridt er det nødvendigt at have nye lægemidler, der øger effektiviteten og reducerer den toksicitet, der er forbundet med eksisterende behandlinger. Generelt set har det farmakologiske arsenal til behandling af onkologiske sygdomme i de seneste årtier gennemgået store ændringer. Siden 2010 er dette arsenal blevet øget med immunterapi, hvilket åbner en ny horisont i kampen mod kræft. I betragtning af behovet for at finde nye onkologiske behandlinger, der forbedrer eksisterende behandlinger i både effektivitet og sikkerhed, har PharmaMar til hensigt at tackle denne udfordring ved at bruge den brede kemiske mangfoldighed i sin samling af marine organismer til at opdage nye forbindelser rettet mod mål, hvis anticancereffektivitet er valideret og gør det gennem to komplementære tilgange. Den første fuldt innovative tilgang til opdagelsen af marine forbindelser med lav eller medium molekylvægt er baseret på at stimulere immunresponset som et af de mest lovende terapeutiske alternativer inden for onkologi. Denne stimulering udøves ved at blokere interaktionen mellem lymfocytiske membranreceptorer med deres naturlige ligander, der udtrykkes på overfladen af visse tumorceller. En sådan interaktion forstyrrer signalvejene, der aktiveres i lymfocytten, og resulterer som følge heraf i hæmning af immunresponset. På denne måde undgår kræftcellerne immunsystemets virkning. Strategien baseret på blokering af denne interaktion har ført til godkendelse af flere monoklonale antistoffer. Nogle af dem har en meget relevant klinisk virkning, men de lider af ulemperne ved terapeutiske monoklonale antistoffer. Derfor ville det være interessant at have små molekyler, der udfører den samme funktion som disse antistoffer. Den anden tilgang øger muligheden for at finde nye forbindelser, der hæmmer funktionen af topoisomerase, der kun er almindeligt validerede antitumormål med naturlige terrestriske forbindelser, enten med nye hæmmere af disse enzymer, eller ved at øge de eksisterende hæmmeres terapeutiske potentiale ved at blokere thyrosil-DNA-phosphodiesterase (TDP'er), enzymer, der anvendes af cellen til at vende virkningen af topoisomerasehæmmere og generelt at bryde de kovalente krydsninger af sidstnævnte til DNA. Dette aspekt er endnu ikke blevet udnyttet til terapeutiske formål og åbner mulighed for at designe mere effektive kombinerede behandlinger. I dette projekts udførelsestid vil søgningen efter Top1-topoisomerasehæmmere og isoform 1 af TDP'erne blive behandlet. Det er dog muligt at kigge efter Top2-hæmmere som et alternativt beredskabsmål, hvis nogen af de eksperimentelle strategier, der skal følges med resten af de mål, der anses for mislykkedes. Sammenfattende sigter INMUNOTOP mod at opdage nye molekyler med terapeutisk potentiale i onkologi ved at reaktivere immunresponsen gennem små molekyler, der forbedrer egenskaberne for monoklonale antistoffer i øjeblikket i klinisk brug, samt ved at hæmme topoisomerasesystemet med forbindelser eller kombinationer af forbindelser, der forbedrer virkningsmekanismen hos kendte hæmmere, øger deres effektivitet og reducerer sandsynligheden for forekomst af resistenser. (Danish)
0 references
Rak je bolezen z visoko razširjenostjo in naraščajočo pojavnostjo. Kljub najnovejšemu napredku je potrebno imeti nova zdravila, ki povečujejo učinkovitost in zmanjšujejo toksičnost, povezano z obstoječimi zdravljenji. Na splošno je v zadnjih desetletjih farmakološki arzenal za zdravljenje onkoloških bolezni doživel velike spremembe. Od leta 2010 se je ta arzenal povečal z imunoterapijo, ki odpira novo obzorje v boju proti raku. Glede na potrebo po iskanju novih onkoloških terapij, ki izboljšujejo obstoječe terapije tako na področju učinkovitosti kot varnosti, namerava družba PharmaMar ta izziv obravnavati z uporabo široke kemične raznolikosti svojega zbiranja morskih organizmov, da bi odkrila nove spojine, usmerjene proti tarčam, katerih učinkovitost proti raku je potrjena, in sicer z dvema komplementarnima pristopoma. Prvi popolnoma inovativen pristop k odkrivanju morskih spojin z nizko ali srednjo molekulsko maso temelji na spodbujanju imunskega odziva kot ene najbolj obetavnih terapevtskih alternativ v onkologiji. Ta stimulacija se izvaja z zaviranjem interakcije limfocitnih membranskih receptorjev z njihovimi naravnimi ligandi, ki so izraženi na površini določenih tumorskih celic. Takšna interakcija vpliva na signalne poti, ki se aktivirajo v limfocitih, in posledično povzroči zaviranje imunskega odziva. Na ta način se rakave celice izognejo delovanju imunskega sistema. Strategija, ki temelji na zaviranju tega medsebojnega delovanja, je privedla do odobritve več monoklonskih protiteles. Nekateri od njih imajo zelo pomemben klinični učinek, vendar trpijo zaradi pomanjkljivosti terapevtskih monoklonskih protiteles. Zato bi bilo zanimivo imeti majhne molekule, ki opravljajo enako funkcijo kot ta protitelesa. Drugi pristop odpira možnost iskanja novih spojin, ki zavirajo delovanje topoizomeraze, široko potrjene protitumorske tarče le z naravnimi kopenskimi spojinami, bodisi z novimi zaviralci teh encimov bodisi s povečanjem terapevtskega potenciala obstoječih inhibitorjev z zaviranjem tirosil-DNK fosfodiesteraze (TDP), encimov, ki jih celica uporablja za obrnitev učinka zaviralcev topoizomeraze in na splošno za prekinitev kovalentnih stikov slednjega z DNK. Ta vidik še ni bil izkoriščen v terapevtske namene in odpira možnost oblikovanja učinkovitejšega kombiniranega zdravljenja. V času izvedbe tega projekta bo obravnavano iskanje zaviralcev top1 topoizomeraze in izoforme 1 TDP-jev. Vendar je mogoče poiskati zaviralce Top2 kot alternativni cilj ob nepredvidljivih dogodkih, če katera od poskusnih strategij sledi ostalim ciljem, ki se štejejo za neuspešne. Če povzamemo, želi INMUNOTOP odkriti nove molekule s terapevtskim potencialom v onkologiji z reaktivacijo imunskega odziva z majhnimi molekulami, ki izboljšujejo značilnosti monoklonskih protiteles, ki so trenutno v klinični uporabi, ter z zaviranjem sistema topoizomeraze s spojinami ali kombinacijami spojin, ki izboljšujejo mehanizem delovanja znanih inhibitorjev, povečujejo njihovo učinkovitost in zmanjšujejo verjetnost pojava odpornosti. (Slovenian)
0 references
Rakovina je ochorenie s vysokou prevalenciou a zvyšujúcim sa výskytom. Napriek najnovšiemu pokroku je potrebné mať nové lieky, ktoré zvyšujú účinnosť a znižujú toxicitu spojenú s existujúcou liečbou. Všeobecne povedané, v posledných desaťročiach farmakologický arzenál na liečbu onkologických ochorení prešiel veľkými zmenami. Od roku 2010 sa tento arzenál zvýšil imunoterapia, ktorá otvára nový horizont v boji proti rakovine. Vzhľadom na potrebu nájsť nové onkologické terapie, ktoré zlepšujú existujúcu terapiu z hľadiska účinnosti aj bezpečnosti, má spoločnosť PharmaMar v úmysle riešiť túto výzvu tým, že využije širokú chemickú rozmanitosť svojho zberu morských organizmov na objavovanie nových zlúčenín namierených proti cieľom, ktorých protirakovinová účinnosť je validovaná a robí tak prostredníctvom dvoch komplementárnych prístupov. Prvý plne inovatívny prístup k objavovaniu morských zlúčenín s nízkou alebo strednou molekulovou hmotnosťou je založený na stimulácii imunitnej odpovede ako jednej z najsľubnejších terapeutických alternatív v onkológii. Táto stimulácia sa vykonáva blokovaním interakcie lymfocytových membránových receptorov s ich prirodzenými ligandmi, ktoré sú exprimované na povrchu niektorých nádorových buniek. Takáto interakcia interferuje so signálnymi dráhami aktivovanými v lymfocytoch a v dôsledku toho vedie k inhibícii imunitnej odpovede. Týmto spôsobom rakovinové bunky unikajú účinkom imunitného systému. Stratégia založená na blokovaní tejto interakcie viedla k schváleniu niekoľkých monoklonálnych protilátok. Niektoré z nich majú veľmi významný klinický vplyv, ale trpia nevýhodami terapeutických monoklonálnych protilátok. Preto by bolo zaujímavé mať malé molekuly, ktoré vykonávajú rovnakú funkciu ako tieto protilátky. Druhý prístup zvyšuje možnosť nájsť nové zlúčeniny, ktoré inhibujú funkciu topizomerázy, široko validovaných protinádorových cieľov len s prírodnými suchozemskými zlúčeninami, buď s novými inhibítormi týchto enzýmov, alebo zvýšením terapeutického potenciálu existujúcich inhibítorov blokovaním tyrozil-DNA fosfodiesterázy (TDP), enzýmov používaných bunkou na zvrátenie účinku inhibítorov topizomerázy a vo všeobecnosti na prelomenie kovalentných spojení týchto inhibítorov s DNA. Tento aspekt ešte nebol využitý na terapeutické účely a otvára možnosť navrhnúť účinnejšiu kombinovanú liečbu. V čase realizácie tohto projektu sa bude riešiť hľadanie Top1 inhibítorov topizomerázy a izoformy 1 z TDP. Je však možné hľadať inhibítory Top2 ako alternatívny cieľ pre prípad nepredvídaných udalostí, ak niektorá z experimentálnych stratégií, ktoré sa majú dodržiavať so zvyškom sledovaných cieľov, zlyhala. Stručne povedané, INMUNOTOP sa zameriava na objavovanie nových molekúl s terapeutickým potenciálom v onkológii reaktiváciou imunitnej odpovede prostredníctvom malých molekúl, ktoré zlepšujú vlastnosti monoklonálnych protilátok v súčasnosti v klinickom používaní, ako aj inhibíciou systému topoizomerázy zlúčeninami alebo kombináciami zlúčenín, ktoré zlepšujú mechanizmus účinku známych inhibítorov, zvyšujú ich účinnosť a znižujú pravdepodobnosť výskytu rezistencie. (Slovak)
0 references
Cancer is a disease of high prevalence and increasing incidence. Despite the latest advances, it is necessary to have new drugs that increase the effectiveness and decrease the toxicity associated with existing treatments. Broadly speaking, in recent decades the pharmacological arsenal for the treatment of oncological diseases has undergone great changes. Since 2010 this arsenal has been increased by immunotherapy, which opens a new horizon in the fight against cancer. Given the need to find new oncological therapies that improve existing therapies in both efficacy and safety, PharmaMar intends to address this challenge by using the wide chemical diversity of its collection of marine organisms to discover new compounds directed against targets whose anti-cancer efficacy is validated and does so through two complementary approaches. The first fully innovative approach to the discovery of low or medium molecular weight marine compounds is based on stimulating the immune response as one of the most promising therapeutic alternatives in oncology. This stimulation is exercised by blocking the interaction of lymphocytic membrane receptors with their natural ligands that are expressed on the surface of certain tumor cells. Such interaction interferes with the signaling pathways activated in the lymphocyte, and as a consequence results in inhibition of the immune response. In this way the cancer cells escape the action of the immune system. The strategy based on blocking this interaction has led to the approval of several monoclonal antibodies. Some of them are having a very relevant clinical impact, but they suffer from the drawbacks of therapeutic monoclonal antibodies. Therefore, it would be interesting to have small molecules that perform the same function as these antibodies. The second approach raises the possibility of finding new compounds that inhibit the function of topoisomerase, widely validated antitumor targets only with natural terrestrial compounds, either with new inhibitors of these enzymes, or by increasing the therapeutic potential of existing inhibitors by blocking thyrosil-DNA phosphodiesterase (TDPs), enzymes used by the cell to reverse the effect of topoisomerase inhibitors and in general to break the covalent junctions of the latter to DNA. This aspect has not yet been exploited for therapeutic purposes and opens up the possibility of designing more effective combined treatments. In the execution time of this project, the search for Top1 topoisomerase inhibitors and isoform 1 of the TDPs will be addressed. However, it is possible to look for Top2 inhibitors as an alternative contingency target if any of the experimental strategies to follow with the rest of the targets considered failed. In summary, INMUNOTOP aims to discover new molecules with therapeutic potential in oncology by reactivating the immune response through small molecules that improve the characteristics of monoclonal antibodies currently in clinical use, as well as by inhibiting the topoisomerase system with compounds or combinations of compounds that improve the mechanism of action of known inhibitors, increase their effectiveness and decrease the likelihood of occurrence of resistances. (English)
0.889882847653547
0 references
Ο καρκίνος είναι μια νόσος υψηλού επιπολασμού και αυξανόμενης συχνότητας εμφάνισης. Παρά τις τελευταίες εξελίξεις, είναι απαραίτητο να υπάρχουν νέα φάρμακα που αυξάνουν την αποτελεσματικότητα και μειώνουν την τοξικότητα που σχετίζεται με τις υπάρχουσες θεραπείες. Σε γενικές γραμμές, τις τελευταίες δεκαετίες το φαρμακολογικό οπλοστάσιο για τη θεραπεία των ογκολογικών ασθενειών έχει υποστεί μεγάλες αλλαγές. Από το 2010 αυτό το οπλοστάσιο έχει αυξηθεί με την ανοσοθεραπεία, η οποία ανοίγει έναν νέο ορίζοντα στην καταπολέμηση του καρκίνου. Δεδομένης της ανάγκης να βρεθούν νέες ογκολογικές θεραπείες που βελτιώνουν τις υπάρχουσες θεραπείες τόσο στην αποτελεσματικότητα όσο και στην ασφάλεια, η PharmaMar σκοπεύει να αντιμετωπίσει αυτή την πρόκληση χρησιμοποιώντας την ευρεία χημική ποικιλία της συλλογής θαλάσσιων οργανισμών για να ανακαλύψει νέες ενώσεις που κατευθύνονται κατά στόχων των οποίων η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα επικυρώνεται και το πράττει μέσω δύο συμπληρωματικών προσεγγίσεων. Η πρώτη πλήρως καινοτόμος προσέγγιση για την ανακάλυψη θαλάσσιων ενώσεων χαμηλού ή μεσαίου μοριακού βάρους βασίζεται στην τόνωση της ανοσολογικής απόκρισης ως μία από τις πιο υποσχόμενες θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις στην ογκολογία. Αυτή η διέγερση ασκείται με την παρεμπόδιση της αλληλεπίδρασης των υποδοχέων της λεμφοκυτταρικής μεμβράνης με τους φυσικούς συνδετήρες τους που εκφράζονται στην επιφάνεια ορισμένων καρκινικών κυττάρων. Αυτή η αλληλεπίδραση παρεμβαίνει στις οδούς σηματοδότησης που ενεργοποιούνται στα λεμφοκύτταρα, και ως εκ τούτου έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της ανοσολογικής απόκρισης. Με αυτόν τον τρόπο τα καρκινικά κύτταρα ξεφεύγουν από τη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η στρατηγική που βασίζεται στην παρεμπόδιση αυτής της αλληλεπίδρασης έχει οδηγήσει στην έγκριση αρκετών μονοκλωνικών αντισωμάτων. Μερικά από αυτά έχουν πολύ σχετικό κλινικό αντίκτυπο, αλλά υποφέρουν από τα μειονεκτήματα των θεραπευτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων. Ως εκ τούτου, θα ήταν ενδιαφέρον να υπάρχουν μικρά μόρια που επιτελούν την ίδια λειτουργία με αυτά τα αντισώματα. Η δεύτερη προσέγγιση αυξάνει την πιθανότητα εξεύρεσης νέων ενώσεων που αναστέλλουν τη λειτουργία της τοποϊσομεράσης, ευρέως επικυρωμένων αντικαρκινικών στόχων μόνο με φυσικές χερσαίες ενώσεις, είτε με νέους αναστολείς αυτών των ενζύμων, είτε με την αύξηση του θεραπευτικού δυναμικού των υφιστάμενων αναστολέων με την παρεμπόδιση της φωσφοδιεστεράσης θυροζίλης-DNA (TDPs), των ενζύμων που χρησιμοποιούνται από το κύτταρο για την αντιστροφή της επίδρασης των αναστολέων της τοποϊσομεράσης και γενικά για τη διάσπαση των ομοιοπολικών διασταυρώσεων των τελευταίων στο DNA. Η πτυχή αυτή δεν έχει ακόμη αξιοποιηθεί για θεραπευτικούς σκοπούς και ανοίγει τη δυνατότητα σχεδιασμού αποτελεσματικότερων συνδυασμένων θεραπειών. Κατά το χρόνο εκτέλεσης αυτού του έργου, θα εξεταστεί η αναζήτηση αναστολέων τοποϊσομεράσης Top1 και ισομορφίας 1 των TDPs. Ωστόσο, είναι δυνατόν να αναζητηθούν αναστολείς Top2 ως εναλλακτικός στόχος έκτακτης ανάγκης εάν κάποια από τις πειραματικές στρατηγικές που πρέπει να ακολουθηθούν με τους υπόλοιπους στόχους που θεωρούνται αποτυχημένες. Συνοπτικά, το INMUNOTOP στοχεύει στην ανακάλυψη νέων μορίων με θεραπευτικές δυνατότητες στην ογκολογία με την επανενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης μέσω μικρών μορίων που βελτιώνουν τα χαρακτηριστικά των μονοκλωνικών αντισωμάτων που βρίσκονται σήμερα σε κλινική χρήση, καθώς και αναστέλλοντας το σύστημα τοποϊσομεράσης με ενώσεις ή συνδυασμούς ενώσεων που βελτιώνουν το μηχανισμό δράσης γνωστών αναστολέων, αυξάνουν την αποτελεσματικότητά τους και μειώνουν την πιθανότητα εμφάνισης αντιστάσεων. (Greek)
0 references
Rak je bolest visoke prevalencije i sve veće učestalosti. Unatoč najnovijim dostignućima, potrebno je imati nove lijekove koji povećavaju učinkovitost i smanjuju toksičnost povezanu s postojećim tretmanima. Općenito govoreći, u posljednjih nekoliko desetljeća farmakološki arsenal za liječenje onkoloških bolesti doživio je velike promjene. Od 2010. godine ovaj arsenal je povećan imunoterapijom, koja otvara novi horizont u borbi protiv raka. S obzirom na potrebu za pronalaskom novih onkoloških terapija koje poboljšavaju postojeće terapije u učinkovitosti i sigurnosti, PharmaMar namjerava riješiti taj izazov koristeći široku kemijsku raznolikost svoje zbirke morskih organizama kako bi otkrio nove spojeve usmjerene protiv ciljeva čija je učinkovitost protiv raka potvrđena i to čini kroz dva komplementarna pristupa. Prvi potpuno inovativan pristup otkrivanju morskih spojeva niske ili srednje molekularne težine temelji se na poticanju imunološkog odgovora kao jedne od najperspektivnijih terapijskih alternativa u onkologiji. Ova stimulacija se provodi blokiranjem interakcije limfocitnih membranskih receptora s njihovim prirodnim ligandom koji se izražavaju na površini određenih tumorskih stanica. Takva interakcija ometa signalne putove aktivirane u limfocitu i kao posljedica toga rezultira inhibicijom imunološkog odgovora. Na taj način stanice raka izbjegavaju djelovanje imunološkog sustava. Strategija koja se temelji na blokiranju ove interakcije dovela je do odobrenja nekoliko monoklonskih protutijela. Neki od njih imaju vrlo značajan klinički učinak, ali pate od nedostataka terapijskih monoklonskih protutijela. Stoga bi bilo zanimljivo imati male molekule koje obavljaju istu funkciju kao i ova antitijela. Drugi pristup povećava mogućnost pronalaženja novih spojeva koji inhibiraju funkciju topoisomerase, široko potvrđenih antitumorskih ciljeva samo s prirodnim kopnenim spojevima, bilo s novim inhibitorima tih enzima, bilo povećanjem terapijskog potencijala postojećih inhibitora blokiranjem tirozil-DNA fosfodiesteraze (TDP), enzima koje stanica koristi za poništavanje učinka inhibitora topoisomeraze i općenito za razbijanje kovalentnih spojeva potonjeg s DNK. Taj aspekt još nije iskorišten u terapijske svrhe i otvara mogućnost osmišljavanja učinkovitijih kombiniranih liječenja. U vrijeme provedbe ovog projekta bit će riješena potraga za inhibitorima Top1 topoisomerase i izoformom 1 TDP-ova. Međutim, moguće je tražiti Top2 inhibitore kao alternativnu ciljnu vrijednost za nepredviđene situacije ako bilo koja od eksperimentalnih strategija koje treba slijediti s ostalim ciljnim vrijednostima nije uspjela. Ukratko, INMUNOTOP ima za cilj otkriti nove molekule s terapijskim potencijalom u onkologiji reaktivacijom imunološkog odgovora kroz male molekule koje poboljšavaju karakteristike monoklonskih protutijela trenutno u kliničkoj primjeni, kao i inhibicijom topoisomerasnog sustava sa spojevima ili kombinacijama spojeva koji poboljšavaju mehanizam djelovanja poznatih inhibitora, povećavaju njihovu učinkovitost i smanjuju vjerojatnost pojave rezistencije. (Croatian)
0 references
O cancro é uma doença de elevada prevalência e incidência crescente. Apesar dos últimos avanços, é necessário ter novos medicamentos que aumentem a eficácia e diminuam a toxicidade associada aos tratamentos existentes. De um modo geral, nas últimas décadas, o arsenal farmacológico para o tratamento de doenças oncológicas sofreu grandes alterações. Desde 2010, este arsenal foi aumentado pela imunoterapia, o que abre um novo horizonte na luta contra o cancro. Dada a necessidade de encontrar novas terapias oncológicas que melhorem as terapias existentes em eficácia e segurança, a PharmaMar pretende abordar este desafio usando a ampla diversidade química de sua coleção de organismos marinhos para descobrir novos compostos direcionados contra alvos cuja eficácia anticancerígena é validada e o faz através de duas abordagens complementares. A primeira abordagem totalmente inovadora para a descoberta de compostos marinhos de baixo ou médio peso molecular baseia-se na estimulação da resposta imune como uma das alternativas terapêuticas mais promissoras em oncologia. Esta estimulação é exercida através do bloqueio da interacção dos receptores da membrana linfocítica com os seus ligantes naturais que são expressos na superfície de certas células tumorais. Tal interação interfere com as vias de sinalização ativadas no linfócito e, como consequência, resulta na inibição da resposta imune. Desta forma, as células cancerosas escapam à ação do sistema imunológico. A estratégia baseada no bloqueio desta interacção levou à aprovação de vários anticorpos monoclonais. Alguns deles estão a ter um impacto clínico muito relevante, mas sofrem das desvantagens dos anticorpos monoclonais terapêuticos. Portanto, seria interessante ter pequenas moléculas que desempenham a mesma função que esses anticorpos. A segunda abordagem levanta a possibilidade de encontrar novos compostos que inibam a função da topoisomerase, alvos antitumoral amplamente validados apenas com compostos terrestres naturais, quer com novos inibidores destas enzimas, quer aumentando o potencial terapêutico dos inibidores existentes através do bloqueio da tirosil-ADN fosfodiesterase (TDPs), enzimas utilizadas pela célula para reverter o efeito dos inibidores da topoisomerase e, em geral, para quebrar as junções covalentes destes últimos ao ADN. Este aspeto ainda não foi explorado para fins terapêuticos e abre a possibilidade de conceber tratamentos combinados mais eficazes. No tempo de execução deste projeto, será abordada a procura por inibidores topoisomerase Top1 e isoforma 1 dos TDPs. Contudo, é possível olhar para os inibidores de Top2 como um alvo alternativo da contingência se alguma das estratégias experimentais a seguir com o resto dos alvos considerados falharam. Em resumo, o INMUNOTOP pretende descobrir novas moléculas com potencial terapêutico em oncologia através da reativação da resposta imunitária através de pequenas moléculas que melhoram as características dos anticorpos monoclonais atualmente em uso clínico, bem como através da inibição do sistema topoisomerase com compostos ou combinações de compostos que melhoram o mecanismo de ação dos inibidores conhecidos, aumentam a sua eficácia e diminuem a probabilidade de ocorrência de resistências. (Portuguese)
0 references
Le cancer est une maladie à forte prévalence et à incidence croissante. Malgré les dernières avancées, il est nécessaire d’avoir de nouveaux médicaments qui augmentent l’efficacité et diminuent la toxicité associée aux traitements existants. D’une manière générale, au cours des dernières décennies, l’arsenal pharmacologique pour le traitement des maladies oncologiques a subi de grands changements. Depuis 2010, cet arsenal a été renforcé par l’immunothérapie, qui ouvre un nouvel horizon dans la lutte contre le cancer. Compte tenu de la nécessité de trouver de nouvelles thérapies oncologiques qui améliorent les thérapies existantes en termes d’efficacité et de sécurité, PharmaMar entend relever ce défi en utilisant la grande diversité chimique de sa collection d’organismes marins pour découvrir de nouveaux composés dirigés contre des cibles dont l’efficacité anticancéreuse est validée et le fait à travers deux approches complémentaires. La première approche entièrement innovante de la découverte de composés marins de poids moléculaire faible ou moyen repose sur la stimulation de la réponse immunitaire comme l’une des alternatives thérapeutiques les plus prometteuses en oncologie. Cette stimulation est exercée en bloquant l’interaction des récepteurs des membranes lymphocytiques avec leurs ligands naturels qui sont exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Une telle interaction interfère avec les voies de signalisation activées dans le lymphocyte, ce qui entraîne une inhibition de la réponse immunitaire. De cette façon, les cellules cancéreuses échappent à l’action du système immunitaire. La stratégie basée sur le blocage de cette interaction a conduit à l’approbation de plusieurs anticorps monoclonaux. Certains d’entre eux ont un impact clinique très pertinent, mais ils souffrent des inconvénients des anticorps monoclonaux thérapeutiques. Par conséquent, il serait intéressant d’avoir de petites molécules qui remplissent la même fonction que ces anticorps. La seconde approche soulève la possibilité de trouver de nouveaux composés qui inhibent la fonction de la topoisomerase, des cibles antitumorales largement validées uniquement avec des composés terrestres naturels, soit avec de nouveaux inhibiteurs de ces enzymes, soit en augmentant le potentiel thérapeutique des inhibiteurs existants en bloquant la thyrosil-ADN phosphodiestérase (TDPs), enzymes utilisées par la cellule pour inverser l’effet des inhibiteurs de la topoisomérase et en général briser les jonctions covalentes de ce dernier à l’ADN. Cet aspect n’a pas encore été exploité à des fins thérapeutiques et ouvre la possibilité de concevoir des traitements combinés plus efficaces. Pendant la durée d’exécution de ce projet, la recherche d’inhibiteurs de top1 top1 et d’isoforme 1 des TDP sera abordée. Cependant, il est possible de chercher des inhibiteurs Top2 comme un objectif alternatif d’urgence si l’une des stratégies expérimentales à suivre avec le reste des cibles considérées comme ayant échoué. En résumé, INMUNOTOP vise à découvrir de nouvelles molécules à potentiel thérapeutique en oncologie en réactivant la réponse immunitaire à travers de petites molécules qui améliorent les caractéristiques des anticorps monoclonaux actuellement en usage clinique, ainsi qu’en inhibant le système topoisomérase avec des composés ou des combinaisons de composés qui améliorent le mécanisme d’action des inhibiteurs connus, augmentent leur efficacité et diminuent la probabilité d’apparition de résistances. (French)
0 references
Cancerul este o boală cu o prevalență ridicată și o incidență crescută. În ciuda celor mai recente progrese, este necesar să avem noi medicamente care cresc eficacitatea și scad toxicitatea asociată cu tratamentele existente. În general, în ultimele decenii arsenalul farmacologic pentru tratamentul bolilor oncologice a suferit mari schimbări. Din 2010, acest arsenal a fost crescut prin imunoterapie, care deschide un nou orizont în lupta împotriva cancerului. Având în vedere necesitatea de a găsi noi terapii oncologice care îmbunătățesc terapiile existente atât în ceea ce privește eficacitatea, cât și siguranța, PharmaMar intenționează să abordeze această provocare prin utilizarea diversității chimice largi a colecției sale de organisme marine pentru a descoperi noi compuși direcționați împotriva țintelor a căror eficacitate anti-cancer este validată și face acest lucru prin două abordări complementare. Prima abordare complet inovatoare a descoperirii compușilor marini cu greutate moleculară mică sau medie se bazează pe stimularea răspunsului imun ca una dintre cele mai promițătoare alternative terapeutice în oncologie. Această stimulare este exercitată prin blocarea interacțiunii receptorilor membranei limfocitare cu liganzii lor naturali care sunt exprimați pe suprafața anumitor celule tumorale. O astfel de interacțiune interferează cu căile de semnalizare activate în limfocite și, în consecință, duce la inhibarea răspunsului imun. În acest fel, celulele canceroase scapă de acțiunea sistemului imunitar. Strategia bazată pe blocarea acestei interacțiuni a condus la aprobarea mai multor anticorpi monoclonali. Unele dintre ele au un impact clinic foarte relevant, dar suferă de dezavantajele anticorpilor terapeutici monoclonali. Prin urmare, ar fi interesant să avem molecule mici care îndeplinesc aceeași funcție ca și acești anticorpi. A doua abordare ridică posibilitatea de a găsi noi compuși care inhibă funcția topoizomerazei, antitumoral validat pe scară largă vizează numai cu compuși naturali terestri, fie cu noi inhibitori ai acestor enzime, fie prin creșterea potențialului terapeutic al inhibitorilor existenți prin blocarea fosfodiesterazei tirosil-ADN (TDP), enzime utilizate de celulă pentru a inversa efectul inhibitorilor topoizomerazei și, în general, pentru a rupe joncțiunile covalente ale acestuia din urmă la ADN. Acest aspect nu a fost încă exploatat în scopuri terapeutice și deschide posibilitatea de a concepe tratamente combinate mai eficiente. În timpul execuției acestui proiect, va fi abordată căutarea inhibitorilor de topoisomeraze Top1 și izoforma 1 a TDP-urilor. Cu toate acestea, este posibil să se caute inhibitori Top2 ca țintă alternativă pentru situații neprevăzute în cazul în care oricare dintre strategiile experimentale pe care trebuie să le urmeze cu restul țintelor considerate eșuate. Pe scurt, INMUNOTOP își propune să descopere noi molecule cu potențial terapeutic în oncologie prin reactivarea răspunsului imun prin molecule mici care îmbunătățesc caracteristicile anticorpilor monoclonali aflați în prezent în uz clinic, precum și prin inhibarea sistemului topoizomerrazei cu compuși sau combinații de compuși care îmbunătățesc mecanismul de acțiune al inhibitorilor cunoscuți, le sporesc eficacitatea și reduc probabilitatea apariției rezistențelor. (Romanian)
0 references
Is galar a bhfuil leitheadúlacht ard agus minicíocht ag méadú í ailse. In ainneoin an dul chun cinn is déanaí, is gá drugaí nua a bheith ann a mhéadaíonn an éifeachtacht agus a laghdaíonn an tocsaineacht a bhaineann le cóireálacha atá ann cheana. Go ginearálta, le blianta beaga anuas tá athruithe móra tagtha ar an Arsenal cógaseolaíochta chun galair oncological a chóireáil. Ó 2010 i leith, tá méadú tagtha ar an Arsenal seo trí imdhíonteiripe, rud a osclaíonn léaslíne nua sa chomhrac in aghaidh na hailse. I bhfianaise an ghá atá le teiripí oinceolaíocha nua a aimsiú a fheabhsaíonn teiripí atá ann cheana maidir le héifeachtúlacht agus sábháilteacht araon, tá sé i gceist ag PharmaMar aghaidh a thabhairt ar an dúshlán seo trí úsáid a bhaint as éagsúlacht leathan cheimiceach a bhailiúcháin orgánach muirí chun comhdhúile nua a aimsiú atá dírithe ar spriocanna a bhfuil a n-éifeachtúlacht frith-ailse bailíochtaithe agus a dhéanann sé sin trí dhá chur chuige chomhlántacha. Tá an chéad chur chuige atá go hiomlán nuálach maidir le comhdhúile muirí meáchan móilíneach íseal nó meánach a aimsiú bunaithe ar an bhfreagairt imdhíonachta a spreagadh mar cheann de na roghanna teiripeacha is mó a bhfuil gealladh fúthu maidir le hoinceolaíocht. Feidhmítear an spreagadh seo trí idirghníomhaíocht gabhdóirí membrane lymphocytic a chosc lena ligands nádúrtha a chuirtear in iúl ar dhromchla cealla meall áirithe. Cuireann idirghníomhaíocht den sórt sin isteach ar na bealaí comharthaíochta a chuirtear i ngníomh sa lymphocyte, agus mar thoradh air sin cuirtear cosc ar an bhfreagairt imdhíonachta. Ar an mbealach seo éalú na cealla ailse gníomh an chórais imdhíonachta. Mar thoradh ar an straitéis atá bunaithe ar an idirghníomhaíocht seo a bhlocáil, ceadaíodh roinnt antasubstaintí monaclónacha. Tá tionchar cliniciúil an-ábhartha ag cuid acu, ach tá míbhuntáistí antasubstaintí monoclonal teiripeacha acu. Dá bhrí sin, bheadh sé suimiúil móilíní beaga a bheith acu a chomhlíonann an fheidhm chéanna leis na antasubstaintí seo. Ardaíonn an dara cur chuige an fhéidearthacht comhdhúile nua a aimsiú a chuireann bac ar fheidhm topoisomerase, spriocanna antitumor a bhailíochtú go forleathan ach le comhdhúile nádúrtha talún, le coscairí nua na n-einsímí seo, nó trí acmhainneacht theiripeach na gcoscairí atá ann cheana a mhéadú trí chosc a chur ar thyrosil-DNA phosphodiesterase (TDPs), einsímí a úsáideann an chill chun éifeacht na gcoscairí topoisomerase a aisiompú agus go ginearálta na hacomhail covalent an dara ceann a bhriseadh go DNA. Níor baineadh leas as an ngné sin go fóill chun críocha teiripeacha agus fágann sé gur féidir cóireálacha comhcheangailte níos éifeachtaí a dhearadh. Le linn an tionscadail seo a fhorghníomhú, tabharfar aghaidh ar an gcuardach ar choscairí topoisomerase Top1 agus isoform 1 de na TDPanna. Mar sin féin, is féidir coscairí Top2 a lorg mar sprioc theagmhasach malartach má theip ar aon cheann de na straitéisí turgnamhacha a leanúint leis an gcuid eile de na spriocanna a measadh. Go hachomair, tá sé mar aidhm ag INMUNOTOP móilíní nua a bhfuil acmhainneacht theiripeach acu in oncology a fháil amach tríd an bhfreagairt imdhíonachta a athghníomhachtú trí mhóilíní beaga a fheabhsaíonn saintréithe antasubstaintí monoclonal atá in úsáid chliniciúil faoi láthair, chomh maith le cosc a chur ar an gcóras topoisomerase le comhdhúile nó teaglamaí de chomhdhúile a fheabhsaíonn meicníocht gníomhaíochta coscairí aitheanta, a n-éifeachtacht a mhéadú agus an dóchúlacht go dtarlóidh friotaíochta a laghdú. (Irish)
0 references
Syöpä on sairaus, jonka esiintyvyys on suuri ja esiintyvyys kasvaa. Viimeisimmistä edistysaskeleista huolimatta on tarpeen saada uusia lääkkeitä, jotka lisäävät tehokkuutta ja vähentävät olemassa oleviin hoitoihin liittyvää toksisuutta. Yleisesti ottaen viime vuosikymmeninä farmakologinen arsenaali on käynyt läpi suuria muutoksia syöpäsairauksien hoitoon. Vuodesta 2010 lähtien tämä arsenaali on lisääntynyt immunoterapialla, joka avaa uuden horisontin syövän torjunnassa. Koska on löydettävä uusia onkologisia hoitoja, joilla parannetaan nykyisiä hoitoja sekä tehokkuudessa että turvallisuudelle, PharmaMar aikoo vastata tähän haasteeseen käyttämällä meren eliöiden kokoelmansa laajaa kemiallista monimuotoisuutta löytääkseen uusia yhdisteitä, jotka on suunnattu kohteisiin, joiden syöväntorjuntateho on validoitu, ja se toteutetaan kahdella toisiaan täydentävällä lähestymistavalla. Ensimmäinen täysin innovatiivinen lähestymistapa matalan tai keskitason molekyylipainoisten meriyhdisteiden löytämiseen perustuu immuunivasteen stimuloimiseen yhtenä lupaavimmista terapeuttisista vaihtoehdoista onkologiassa. Tätä stimulaatiota harjoitetaan estämällä lymfosyyttisten kalvoreseptorien vuorovaikutus niiden luonnollisten ligandien kanssa, jotka ilmaistaan tiettyjen kasvainsolujen pinnalla. Tällainen vuorovaikutus häiritsee lymfosyyttiin aktivoituja signalointireittejä ja johtaa immuunivasteen estymiseen. Näin syöpäsolut pakenevat immuunijärjestelmän toimintaa. Tämän vuorovaikutuksen estämiseen perustuva strategia on johtanut useiden monoklonaalisten vasta-aineiden hyväksymiseen. Joillakin niistä on erittäin merkittävä kliininen vaikutus, mutta ne kärsivät terapeuttisten monoklonaalisten vasta-aineiden haitoista. Siksi olisi mielenkiintoista olla pieniä molekyylejä, jotka suorittavat saman tehtävän kuin nämä vasta-aineet. Toinen lähestymistapa tuo esiin mahdollisuuden löytää uusia yhdisteitä, jotka estävät topoisomeraasin toimintaa, laajalti validoituja kasvainvastaisia kohteita vain luonnollisilla maayhdisteillä, joko näiden entsyymien uusilla inhibiittoreilla tai lisäämällä olemassa olevien estäjien terapeuttista potentiaalia estämällä tyrosiili-DNA-fosfodiesteraasia (TDP), entsyymejä, joita solu käyttää topoisomeraasin estäjien vaikutuksen kääntämiseen ja yleensä katkaisemaan jälkimmäisten kovalenttiliitokset. Tätä näkökohtaa ei ole vielä hyödynnetty terapeuttisiin tarkoituksiin, ja se avaa mahdollisuuden suunnitella tehokkaampia yhdistettyjä hoitoja. Tämän projektin toteutusaikana käsitellään TDP:n Top1-topoisomeraasi-inhibiittoreiden ja isoformin 1 etsintää. On kuitenkin mahdollista etsiä Top2: n estäjiä vaihtoehtoisena varautumistavoitteena, jos jokin kokeellisista strategioista, joita noudatetaan muiden arvioitujen kohteiden kanssa, epäonnistui. Lyhyesti sanottuna INMUNOTOP pyrkii löytämään uusia molekyylejä, joilla on terapeuttista potentiaalia onkologiassa, aktivoimalla immuunivaste uudelleen pienillä molekyyleillä, jotka parantavat tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevien monoklonaalisten vasta-aineiden ominaisuuksia, sekä estämällä topoisomeraasijärjestelmää yhdisteillä tai yhdisteillä, jotka parantavat tunnettujen estäjien vaikutusmekanismia, lisäävät niiden tehokkuutta ja vähentävät resistenssien esiintymisen todennäköisyyttä. (Finnish)
0 references
Il-kanċer huwa marda ta’ prevalenza għolja u inċidenza dejjem tiżdied. Minkejja l-aħħar avvanzi, huwa meħtieġ li jkun hemm mediċini ġodda li jżidu l-effettività u jnaqqsu t-tossiċità assoċjata mat-trattamenti eżistenti. B’mod ġenerali, f’dawn l-aħħar għexieren ta’ snin l-armament farmakoloġiku għat-trattament ta’ mard onkoloġiku għadda minn bidliet kbar. Mill-2010 dan l-armament żdied permezz tal-immunoterapija, li tiftaħ orizzont ġdid fil-ġlieda kontra l-kanċer. Minħabba l-ħtieġa li jinstabu terapiji onkoloġiċi ġodda li jtejbu t-terapiji eżistenti kemm fl-effikaċja kif ukoll fis-sikurezza, PharmaMar biħsiebha tindirizza din l-isfida billi tuża d-diversità kimika wiesgħa tal-ġbir tagħha ta’ organiżmi tal-baħar biex tiskopri komposti ġodda diretti kontra miri li l-effikaċja tagħhom kontra l-kanċer hija vvalidata u tagħmel dan permezz ta’ żewġ approċċi komplementari. L-ewwel approċċ kompletament innovattiv għall-iskoperta ta’ komposti tal-baħar b’piż molekulari baxx jew medju huwa bbażat fuq l-istimulazzjoni tar-rispons immunitarju bħala waħda mill-alternattivi terapewtiċi l-aktar promettenti fl-onkoloġija. Din l-istimulazzjoni ssir billi tiġi mblukkata l-interazzjoni tar-riċetturi tal-membrana limfoċitika mal-ligands naturali tagħhom li huma espressi fuq il-wiċċ ta’ ċerti ċelloli tat-tumur. Interazzjoni bħal din tinterferixxi mal-passaġġi ta’ sinjalazzjoni attivati fil-limfoċiti, u bħala konsegwenza tirriżulta fl-inibizzjoni tar-rispons immunitarju. B’dan il-mod iċ-ċelloli tal-kanċer jaħarbu l-azzjoni tas-sistema immunitarja. L-istrateġija bbażata fuq l-imblukkar ta’ din l-interazzjoni wasslet għall-approvazzjoni ta’ diversi antikorpi monoklonali. Xi wħud minnhom qed ikollhom impatt kliniku rilevanti ħafna, iżda jbatu mill-iżvantaġġi ta’ antikorpi monoklonali terapewtiċi. Għalhekk, ikun interessanti li jkun hemm molekuli żgħar li jwettqu l-istess funzjoni bħal dawn l-antikorpi. It-tieni approċċ iqajjem il-possibbiltà li jinstabu komposti ġodda li jinibixxu l-funzjoni ta’ topoisomerase, miri antitumor validati b’mod wiesa’ biss b’komposti terrestri naturali, jew b’inibituri ġodda ta’ dawn l-enzimi, jew billi jiżdied il-potenzjal terapewtiku ta’ inibituri eżistenti billi jimblokka t-tirożil-DNA phosphodiesterase (TDPs), enzimi użati miċ-ċellola biex treġġa’ lura l-effett ta’ inibituri ta’ topoisomerase u b’mod ġenerali biex tkisser il-ġunzjonijiet kovalenti ta’ dawn tal-aħħar għad-DNA. Dan l-aspett għadu ma ġiex sfruttat għal skopijiet terapewtiċi u jiftaħ il-possibbiltà li jitfasslu trattamenti kkombinati aktar effettivi. Fiż-żmien tal-eżekuzzjoni ta’ dan il-proġett, se tiġi indirizzata t-tfittxija għall-inibituri Top1 topoisomerase u l-isoforma 1 tat-TDPs. Madankollu, huwa possibbli li wieħed ifittex l-inibituri Top2 bħala mira ta’ kontinġenza alternattiva jekk xi waħda mill-istrateġiji sperimentali li għandhom jiġu segwiti mal-bqija tal-miri kkunsidrati falliet. Fil-qosor, INMUNOTOP għandu l-għan li jiskopri molekuli ġodda b’potenzjal terapewtiku fl-onkoloġija billi jirriattiva r-rispons immuni permezz ta’ molekuli żgħar li jtejbu l-karatteristiċi ta’ antikorpi monoklonali li bħalissa qed jintużaw klinikament, kif ukoll billi jinibixxi s-sistema ta’ topoisomerase b’komposti jew kombinazzjonijiet ta’ komposti li jtejbu l-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ inibituri magħrufa, iżidu l-effikaċja tagħhom u jnaqqsu l-probabbiltà ta’ okkorrenza ta’ reżistenzi. (Maltese)
0 references
Ракът е заболяване с висока честота и нарастваща заболеваемост. Въпреки последните постижения, е необходимо да има нови лекарства, които повишават ефективността и намаляват токсичността, свързана със съществуващите лечения. Най-общо казано, през последните десетилетия фармакологичният арсенал за лечение на онкологични заболявания претърпя големи промени. От 2010 г. насам този арсенал се увеличава чрез имунотерапия, която отваря нов хоризонт в борбата срещу рака. Като се има предвид необходимостта от намиране на нови онкологични терапии, които подобряват съществуващите терапии както по отношение на ефикасността, така и по отношение на безопасността, PharmaMar възнамерява да се справи с това предизвикателство, като използва широкото химично разнообразие на своята колекция от морски организми, за да открие нови съединения, насочени срещу цели, чиято ефикасност срещу рака е потвърдена и го прави чрез два допълващи се подхода. Първият напълно иновативен подход към откриването на морски съединения с ниско или средно молекулно тегло се основава на стимулирането на имунния отговор като една от най-обещаващите терапевтични алтернативи в онкологията. Тази стимулация се осъществява чрез блокиране на взаимодействието на рецепторите на лимфоцитната мембрана с техните естествени лиганди, които се изразяват на повърхността на определени туморни клетки. Такова взаимодействие пречи на сигналните пътища, активирани в лимфоцита, и в резултат на това води до инхибиране на имунния отговор. По този начин раковите клетки избягват действието на имунната система. Стратегията, основаваща се на блокирането на това взаимодействие, доведе до одобрението на няколко моноклонални антитела. Някои от тях имат много значимо клинично въздействие, но страдат от недостатъците на терапевтичните моноклонални антитела. Ето защо би било интересно да има малки молекули, които изпълняват същата функция като тези антитела. Вторият подход повдига възможността за намиране на нови съединения, които инхибират функцията на топоизомеразата, широко валидирана антитуморна цел само с естествени сухоземни съединения, или с нови инхибитори на тези ензими, или чрез увеличаване на терапевтичния потенциал на съществуващите инхибитори чрез блокиране на тиросил-ДНК фосфодиестераза (ТДП), ензими, използвани от клетката за обръщане на ефекта на инхибиторите на топоизомеразата и като цяло за прекъсване на ковалентните връзки на последния с ДНК. Този аспект все още не е използван за терапевтични цели и дава възможност за разработване на по-ефективни комбинирани лечения. В момента на изпълнение на този проект ще бъде разгледано търсенето на инхибитори на топ1 топоизомеразата и изоформ 1 на TDPs. Въпреки това е възможно да се търсят Top2 инхибитори като алтернативна цел за действие при извънредни ситуации, ако някоя от експерименталните стратегии, които трябва да се следват с останалите разглеждани цели, се провали. В обобщение, INMUNOTOP има за цел да открие нови молекули с терапевтичен потенциал в онкологията чрез реактивиране на имунния отговор чрез малки молекули, които подобряват характеристиките на моноклоналните антитела, които в момента са в клинична употреба, както и чрез инхибиране на топоизомеразата със съединения или комбинации от съединения, които подобряват механизма на действие на известните инхибитори, повишават тяхната ефективност и намаляват вероятността от възникване на резистентност. (Bulgarian)
0 references
Vėžys yra didelio paplitimo ir dažnesnio paplitimo liga. Nepaisant naujausių pasiekimų, būtina turėti naujų vaistų, kurie padidintų veiksmingumą ir sumažintų toksiškumą, susijusį su esamais gydymo būdais. Apskritai kalbant, pastaraisiais dešimtmečiais farmakologinis arsenalas onkologinių ligų gydymui labai pasikeitė. Nuo 2010 m. šis arsenalas buvo padidintas imunoterapija, kuri atveria naują kovos su vėžiu horizontą. Atsižvelgiant į poreikį rasti naujų onkologinių gydymo būdų, kurie pagerintų esamus gydymo būdus tiek veiksmingumo, tiek saugumo požiūriu, PharmaMar ketina spręsti šį uždavinį, naudodama didelę jūrų gyvūnų surinkimo cheminę įvairovę, kad atrastų naujus junginius, nukreiptus prieš taikinius, kurių veiksmingumas nuo vėžio yra patvirtintas, ir tai daroma dviem vienas kitą papildančiais metodais. Pirmasis visiškai novatoriškas požiūris į mažos arba vidutinės molekulinės masės jūrinių junginių atradimą grindžiamas imuninio atsako, kaip vienos perspektyviausių gydymo alternatyvų onkologijoje, skatinimu. Ši stimuliacija vykdoma blokuojant limfocitinių membranų receptorių sąveiką su jų natūraliais ligandais, kurie išreiškiami tam tikrų navikų ląstelių paviršiuje. Tokia sąveika trikdo limfocituose aktyvuojamus signalinius kelius ir dėl to slopina imuninį atsaką. Tokiu būdu vėžio ląstelės išvengia imuninės sistemos veikimo. Dėl šios sąveikos blokavimo strategijos buvo patvirtinti keli monokloniniai antikūnai. Kai kurie iš jų turi labai svarbų klinikinį poveikį, tačiau jie kenčia nuo terapinių monokloninių antikūnų trūkumų. Todėl būtų įdomu turėti mažas molekules, kurios atlieka tą pačią funkciją kaip ir šie antikūnai. Antrasis metodas kelia galimybę rasti naujų junginių, kurie slopina topoizomerazės funkciją, plačiai patvirtintą priešvėžinį poveikį tik su natūraliais sausumos junginiais, arba su naujais šių fermentų inhibitoriais, arba didinant esamų inhibitorių terapinį potencialą blokuojant tirozilio-DNR fosfodiesterazę (TDP), fermentus, kuriuos ląstelė naudoja topoizomerazės inhibitorių poveikiui pakeisti ir apskritai nutraukti pastarųjų ir DNR kovalentines jungtis. Šis aspektas dar nebuvo panaudotas gydymo tikslais ir atveria galimybę kurti veiksmingesnius kombinuotus gydymo būdus. Šio projekto vykdymo metu bus nagrinėjama TOP1 topoizomerazės inhibitorių ir 1-osios TDP izoformos paieška. Tačiau galima ieškoti „Top2“ inhibitorių kaip alternatyvaus nenumatytų atvejų tikslo, jei kuri nors iš eksperimentinių strategijų turi atitikti likusius tikslus, kurie laikomi nesėkmingais. Apibendrinant, INMUNOTOP siekia atrasti naujas molekules, turinčias terapinį potencialą onkologijoje, reaktyvuojant imuninį atsaką per mažas molekules, kurios pagerina monokloninių antikūnų savybes šiuo metu klinikoje, taip pat slopindamas topoizomerazės sistemą su junginiais ar junginių deriniais, kurie pagerina žinomų inhibitorių veikimo mechanizmą, padidina jų veiksmingumą ir sumažina atsparumo atsiradimo tikimybę. (Lithuanian)
0 references
Cancer är en sjukdom med hög prevalens och ökande förekomst. Trots de senaste framstegen är det nödvändigt att ha nya läkemedel som ökar effektiviteten och minskar toxiciteten i samband med befintliga behandlingar. I stort sett har den farmakologiska arsenalen för behandling av onkologiska sjukdomar under de senaste årtiondena genomgått stora förändringar. Sedan 2010 har denna arsenal ökat genom immunterapi, vilket öppnar en ny horisont i kampen mot cancer. Med tanke på behovet av att hitta nya onkologiska terapier som förbättrar befintliga terapier både i effekt och säkerhet, avser PharmaMar att ta itu med denna utmaning genom att använda den stora kemiska mångfalden i sin samling av marina organismer för att upptäcka nya föreningar riktade mot mål vars anti-cancer effekt valideras och gör det genom två kompletterande metoder. Det första helt innovativa tillvägagångssättet för upptäckten av marina föreningar med låg eller medelhög molekylvikt bygger på att stimulera immunsvaret som ett av de mest lovande terapeutiska alternativen inom onkologi. Denna stimulering utövas genom att blockera interaktionen mellan lymfocytiska membranreceptorer med deras naturliga ligander som uttrycks på ytan av vissa tumörceller. Sådan interaktion stör signalvägarna som aktiveras i lymfocyterna och som en följd av detta hämmar immunsvaret. På så sätt flyr cancercellerna från immunsystemets verkan. Strategin som bygger på att blockera denna interaktion har lett till godkännande av flera monoklonala antikroppar. Några av dem har en mycket relevant klinisk effekt, men de lider av nackdelarna med terapeutiska monoklonala antikroppar. Därför skulle det vara intressant att ha små molekyler som utför samma funktion som dessa antikroppar. Den andra metoden ökar möjligheten att hitta nya föreningar som hämmar funktionen av topoisomeras, allmänt validerade antitumörmål endast med naturliga jordiska föreningar, antingen med nya hämmare av dessa enzymer, eller genom att öka den terapeutiska potentialen hos befintliga hämmare genom att blockera thyrosil-DNA fosfodiesteras (TDPs), enzymer som används av cellen för att vända effekten av topoisomerashämmare och i allmänhet att bryta kovalenta korsningar av dessa till DNA. Denna aspekt har ännu inte utnyttjats för terapeutiska ändamål och öppnar upp möjligheten att utforma effektivare kombinerade behandlingar. I exekveringstiden för detta projekt kommer sökandet efter Top1 topoisomerashämmare och isoform 1 av TDPs att åtgärdas. Det är dock möjligt att leta efter Top2-hämmare som ett alternativt beredskapsmål om någon av de experimentella strategierna att följa med resten av de mål som anses misslyckades. Sammanfattningsvis syftar INMUNOTOP till att upptäcka nya molekyler med terapeutisk potential inom onkologi genom att reaktivera immunsvaret genom små molekyler som förbättrar egenskaperna hos monoklonala antikroppar för närvarande vid klinisk användning, samt genom att hämma topoisomerassystemet med föreningar eller kombinationer av föreningar som förbättrar verkningsmekanismen hos kända hämmare, ökar deras effektivitet och minskar sannolikheten för resistens. (Swedish)
0 references
Krebs ist eine Krankheit von hoher Prävalenz und zunehmender Inzidenz. Trotz der neuesten Fortschritte ist es notwendig, neue Medikamente zu haben, die die Wirksamkeit erhöhen und die Toxizität im Zusammenhang mit bestehenden Behandlungen verringern. Im Großen und Ganzen hat sich das pharmakologische Arsenal zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten stark verändert. Seit 2010 wird dieses Arsenal durch Immuntherapie verstärkt, was einen neuen Horizont im Kampf gegen Krebs eröffnet. Angesichts der Notwendigkeit, neue onkologische Therapien zu finden, die bestehende Therapien sowohl in Wirksamkeit als auch in Sicherheit verbessern, beabsichtigt PharmaMar, diese Herausforderung anzugehen, indem sie die breite chemische Vielfalt ihrer Sammlung von Meeresorganismen nutzt, um neue Verbindungen zu entdecken, die gegen Ziele gerichtet sind, deren Wirksamkeit gegen Krebs validiert wird und dies durch zwei komplementäre Ansätze geschieht. Der erste völlig innovative Ansatz zur Entdeckung von marinen Verbindungen mit niedrigem oder mittlerem Molekulargewicht basiert auf der Stimulierung der Immunantwort als eine der vielversprechendsten therapeutischen Alternativen in der Onkologie. Diese Stimulation wird ausgeübt, indem die Interaktion von lymphatischen Membranrezeptoren mit ihren natürlichen Liganden blockiert wird, die auf der Oberfläche bestimmter Tumorzellen exprimiert werden. Eine solche Interaktion stört die im Lymphozyten aktivierten Signalwege und führt infolgedessen zu einer Hemmung der Immunantwort. Auf diese Weise entkommen die Krebszellen der Wirkung des Immunsystems. Die Strategie, die auf der Blockierung dieser Interaktion basiert, hat zur Zulassung mehrerer monoklonaler Antikörper geführt. Einige von ihnen haben eine sehr relevante klinische Wirkung, aber sie leiden unter den Nachteilen therapeutischer monoklonaler Antikörper. Daher wäre es interessant, kleine Moleküle zu haben, die die gleiche Funktion wie diese Antikörper erfüllen. Der zweite Ansatz erhöht die Möglichkeit, neue Verbindungen zu finden, die die Funktion von Topoisomerase hemmen, weithin validierte Antitumor-Ziele nur mit natürlichen terrestrischen Verbindungen, entweder mit neuen Inhibitoren dieser Enzyme oder durch Erhöhung des therapeutischen Potenzials bestehender Inhibitoren durch Blockierung von Thyrosil-DNA-Phosphodiesterase (TDPs), Enzymen, die von der Zelle verwendet werden, um die Wirkung von Topoisomerase-Inhibitoren umzukehren und die kovalenten Verbindungen der letzteren zur DNA zu brechen. Dieser Aspekt wurde noch nicht für therapeutische Zwecke genutzt und eröffnet die Möglichkeit, effektivere kombinierte Behandlungen zu entwickeln. In der Ausführungszeit dieses Projekts wird die Suche nach Top1-Topoisomerase-Inhibitoren und Isoform 1 der TDPs adressiert. Es ist jedoch möglich, nach Top2-Inhibitoren als alternatives Notfallziel zu suchen, wenn eine der experimentellen Strategien, die mit dem Rest der als erfolglos betrachteten Ziele verfolgt werden, fehlgeschlagen ist. Zusammenfassend zielt INMUNOTOP darauf ab, neue Moleküle mit therapeutischem Potenzial in der Onkologie zu entdecken, indem die Immunantwort durch kleine Moleküle reaktiviert wird, die die Eigenschaften von monoklonalen Antikörpern verbessern, die derzeit im klinischen Gebrauch sind, sowie durch Hemmung des Topoisomerase-Systems mit Verbindungen oder Kombinationen von Verbindungen, die den Wirkmechanismus bekannter Inhibitoren verbessern, ihre Wirksamkeit erhöhen und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Resistenzen verringern. (German)
0 references
A rák a magas prevalencia és a növekvő előfordulási gyakoriság betegsége. A legújabb előrelépések ellenére olyan új gyógyszerekre van szükség, amelyek növelik a hatékonyságot és csökkentik a meglévő kezelésekkel járó toxicitást. Általánosságban elmondható, hogy az elmúlt évtizedekben az onkológiai betegségek kezelésére szolgáló farmakológiai arzenál nagy változásokon ment keresztül. 2010 óta ezt az arzenált immunterápiával növelték, ami új távlatot nyit a rák elleni küzdelemben. Tekintettel arra, hogy olyan új onkológiai terápiákat kell találni, amelyek mind a hatékonyság, mind a biztonságosság tekintetében javítják a meglévő terápiákat, a PharmaMar úgy kívánja kezelni ezt a kihívást, hogy a tengeri élőlények gyűjteményének széles körű kémiai sokféleségét felhasználva olyan új vegyületeket fedezzen fel, amelyek rákellenes hatásosságát validálják, és ezt két egymást kiegészítő megközelítéssel teszi. Az alacsony vagy közepes molekulatömegű tengeri vegyületek felfedezésének első teljesen innovatív megközelítése az immunválasz stimulálásán alapul, amely az onkológia egyik legígéretesebb terápiás alternatívája. Ezt a stimulációt úgy gyakorolják, hogy blokkolják a limfocitikus membránreceptorok kölcsönhatását a természetes ligandumokkal, amelyek bizonyos tumorsejtek felszínén fejeződnek ki. Az ilyen kölcsönhatás zavarja a limfocitában aktivált jelátviteli útvonalakat, és ennek következtében az immunválasz gátlását eredményezi. Ily módon a rákos sejtek elkerülik az immunrendszer működését. Az interakció gátlásán alapuló stratégia több monoklonális antitest jóváhagyásához vezetett. Néhányuknak nagyon fontos klinikai hatása van, de szenvednek a terápiás monoklonális antitestek hátrányaitól. Ezért érdekes lenne, ha olyan kis molekulák lennének, amelyek ugyanazt a funkciót látják el, mint ezek az antitestek. A második megközelítés felveti annak lehetőségét, hogy olyan új vegyületeket találjanak, amelyek gátolják a topoizomeráz működését, széles körben validált tumorellenes célpontok csak természetes szárazföldi vegyületekkel, vagy ezen enzimek új gátlóival, vagy azáltal, hogy növelik a meglévő inhibitorok terápiás potenciálját a tirozil-DNS foszfodiészteráz (TDP) blokkolásával, a sejt által a topoizomeráz gátlók hatásának megfordítására és általában az utóbbinak a DNS-hez való kovalens kapcsolódásainak megtörésére használt enzimek. Ezt a szempontot még nem használták ki terápiás célokra, és lehetővé teszi a hatékonyabb kombinált kezelések tervezését. A projekt végrehajtási idején a Top1 topoizomeráz inhibitorok és a TDP-k 1-es izoformája keresésére kerül sor. Lehetőség van azonban a Top2-inhibitorok alternatív vészhelyzeti célpontként történő keresésére, ha a kísérleti stratégiák bármelyike a többi vizsgált célponttal együtt nem sikerült. Összefoglalva, az INMUNOTOP célja új, terápiás potenciállal rendelkező molekulák felfedezése az onkológiában azáltal, hogy az immunválaszt kis molekulákon keresztül aktiválja, amelyek javítják a jelenleg klinikailag használt monoklonális antitestek jellemzőit, valamint gátolják a topoizomeráz rendszert olyan vegyületekkel vagy vegyületkombinációkkal, amelyek javítják az ismert inhibitorok hatásmechanizmusát, növelik hatékonyságukat és csökkentik a rezisztencia előfordulásának valószínűségét. (Hungarian)
0 references
Il cancro è una malattia di alta prevalenza e crescente incidenza. Nonostante gli ultimi progressi, è necessario disporre di nuovi farmaci che aumentino l'efficacia e diminuiscano la tossicità associata ai trattamenti esistenti. In generale, negli ultimi decenni l'arsenale farmacologico per il trattamento delle malattie oncologiche ha subito grandi cambiamenti. Dal 2010 questo arsenale è stato aumentato dall'immunoterapia, che apre un nuovo orizzonte nella lotta contro il cancro. Data la necessità di trovare nuove terapie oncologiche che migliorino le terapie esistenti sia in termini di efficacia che di sicurezza, PharmaMar intende affrontare questa sfida utilizzando l'ampia diversità chimica della sua collezione di organismi marini per scoprire nuovi composti diretti contro obiettivi la cui efficacia anti-cancro è convalidata e lo fa attraverso due approcci complementari. Il primo approccio completamente innovativo alla scoperta di composti marini a basso o medio peso molecolare si basa sulla stimolazione della risposta immunitaria come una delle alternative terapeutiche più promettenti in oncologia. Questa stimolazione viene esercitata bloccando l'interazione dei recettori della membrana linfocitica con i loro leganti naturali che si esprimono sulla superficie di alcune cellule tumorali. Tale interazione interferisce con le vie di segnalazione attivate nei linfociti e di conseguenza si traduce in inibizione della risposta immunitaria. In questo modo le cellule tumorali sfuggono all'azione del sistema immunitario. La strategia basata sul blocco di questa interazione ha portato all'approvazione di diversi anticorpi monoclonali. Alcuni di loro stanno avendo un impatto clinico molto rilevante, ma soffrono degli inconvenienti degli anticorpi monoclonali terapeutici. Pertanto, sarebbe interessante avere piccole molecole che svolgono la stessa funzione di questi anticorpi. Il secondo approccio solleva la possibilità di trovare nuovi composti che inibiscono la funzione della topoisomerasi, bersagli antitumorali ampiamente convalidati solo con composti terrestri naturali, sia con nuovi inibitori di questi enzimi, sia aumentando il potenziale terapeutico degli inibitori esistenti bloccando la tirosile-DNA fosfodiesterasi (TDP), enzimi utilizzati dalla cellula per invertire l'effetto degli inibitori della topoisomerasi e in generale per rompere le giunzioni covalenti di quest'ultima al DNA. Questo aspetto non è stato ancora sfruttato per scopi terapeutici e apre la possibilità di progettare trattamenti combinati più efficaci. Nel tempo di esecuzione di questo progetto, verrà affrontata la ricerca degli inibitori Top1 della topoisomerasi e dell'isoforma 1 dei TDP. Tuttavia, è possibile cercare gli inibitori Top2 come un obiettivo alternativo di emergenza se una qualsiasi delle strategie sperimentali da seguire con il resto degli obiettivi considerati non è riuscita. In sintesi, INMUNOTOP mira a scoprire nuove molecole con potenziale terapeutico in oncologia riattivando la risposta immunitaria attraverso piccole molecole che migliorano le caratteristiche degli anticorpi monoclonali attualmente in uso clinico, nonché inibendo il sistema di topoisomerasi con composti o combinazioni di composti che migliorano il meccanismo d'azione degli inibitori noti, ne aumentano l'efficacia e riducono la probabilità di insorgenza di resistenze. (Italian)
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
RTC-2016-4611-1-P03
0 references