Marine natural products for the treatment of nervous system pathologies (Q4657983)

Las patologías del Sistema Nervioso suponen un área de necesidad médica no cubierta, cuya demanda de terapias efectivas va en aumento, en paralelo al crecimiento continuado de su incidencia y el envejecimiento de la sociedad. Solo para el Alzheimer se estima que en 2020 habrá en el mundo más de 45 millones de pacientes, y otros tantos afectados por accidentes cerebrovasculares no mortales. Por otra parte, la incidencia del glioblastoma multiforme es de 3 casos por cada 100.000 habitantes, y la esperanza de vida tras el diagnóstico aproximadamente un año. A pesar del enorme esfuerzo dedicado al descubrimiento y desarrollo de tratamientos de estas enfermedades, los éxitos han sido escasos hasta el momento, quizá por defectos en la selección de las dianas terapéuticas o a la falta de correlación entre los modelos animales existentes y la presentación clínica de las enfermedades. El proyecto MariNer se basa en el uso de nuevas dianas para la búsqueda de tratamientos, tanto para enfermedades neurodegenerativas, como para tumores del Sistema Nerviosos Central, a partir de una colección de compuesto de origen marino de gran diversidad. En la búsqueda de inhibidores de GB se identificó el AD0111 como un compuesto activo, y, dada la heterogeneidad y quimioresistencia del GB, es importante identificar la diana celular frente a la que está actuado nuestro compuesto. En este sentido, el papel de las células troncales del cáncer (Cancer stem cells, CSC) como iniciadoras del tumor y sustentadoras de la quimioresistencia en estos tumores está bien establecido. Nuestra hipótesis de trabajo es que el AD0111 actúa frente a las CSC de forma preferente. Para analizar esta hipótesis proponemos generar un biosensor de fluorescencia que nos permita identificar las CSC en cultivos tridimensionales o adherentes de varias líneas de glioblastoma humano y células troncales neurales humanas (Neural stem cells, NSC) sanas. Se obtendrá una familia de compuestos relacionados mediante la fermentación en 30L de la cepa productora del AD0111 y la realización de un programa de semisíntesis. Se evaluará el efecto de esta familia de compuestos frente a CSC utilizando los sistemas de cultivos generados y se estudiará el modo de acción de los compuestos seleccionados para determinar su efecto frente a las CSC. Finalmente, los posibles candidatos, junto al AD0111 se evaluarán in vivo en el modelo de inyección ortotópica de células de GB en ratón Entre los compuestos neuroprotectores, el CL0179 fue inicialmente identificado como antioxidante, y selecionado por su capacidad de inhibir la producción de radicales libres en neuronas. La eficacia de este compuesto para prevenir la pérdida de coordinación provocada por la inyección de ácido nitropropiónico se comprobó mediante un modelo de evaluación de la coordinación motora (Rotarod). Estos datos sustentan el interés terapéutico del CL0179 en enfermedades neurológicas, como Alzheimer e ictus. Se generará una familia de compuestos relacionados con el CL0179 con la que se realizará un estudio de relación estructura-actividad utilizando un modelo de neuronas primarias para seleccionar un candidato. Se determinará su modo de acción y se establecerán otras propiedades del compuesto como la solubilidad, estabilidad, adsorción y metabolismo. A continuación, se producirá suficiente cantidad del compuesto para realizar una ronda de estudios in vivo, incluyendo la toxicidad aguda, estudio de biodistribución y cruce de barrera hematoencefálica así como una prueba de eficacia in vivo en un modelo de la enfermedad de Alzheimer. En resumen se persigue dilucidar el potencial terapéutico frente a dos enfermedades neurológicas de elevada prevalencia, como Alzheimer e ictus y el GB utilizando modelos celulares terapéuticamente relevantes y de relevancia biotecnológica. Por lo tanto, pensamos que proyecto tendrá gran impacto en las áreas biomédicas prioritarias contempladas en los Retos en Salud Pública del MINECO. (Spanish)

0 references

The pathologies of the Nervous System represent an area of unmet medical need, whose demand for effective therapies is increasing, in parallel with the continued growth of its incidence and the aging of society. For Alzheimer’s alone it is estimated that by 2020 there will be more than 45 million patients in the world, and so many others affected by non-fatal strokes. On the other hand, the incidence of glioblastoma multiforme is 3 cases per 100,000 inhabitants, and life expectancy after diagnosis approximately one year. Despite the enormous effort devoted to the discovery and development of treatments for these diseases, successes have been scarce so far, perhaps due to defects in the selection of therapeutic targets or the lack of correlation between existing animal models and the clinical presentation of diseases. The Mariner project is based on the use of new targets for the search for treatments, both for neurodegenerative diseases, and for tumors of the Central Nervous System, from a collection of marine compounds of great diversity. In the search for GB inhibitors AD0111 was identified as an active compound, and, given the heterogeneity and chemioresistence of GB, it is important to identify the cell target against which our compound is acting. In this sense, the role of cancer stem cells (CSC) as tumor initiators and supporters of chemioresistence in these tumors is well established. Our working hypothesis is that AD0111 acts against CSCs preferably. To analyse this hypothesis we propose to generate a fluorescence biosensor that allows us to identify CSCs in three-dimensional cultures or adherents of several lines of human glioblastoma and human neural stem cells (NSCs). A family of related compounds will be obtained by fermenting in 30L of the AD0111-producing strain and carrying out a semi-synthesis program. The effect of this compound family against CSC will be evaluated using the generated crop systems and the mode of action of the selected compounds will be studied to determine their effect against CSCs. Finally, the possible candidates, along with AD0111 will be evaluated in vivo in the orthotopic injection model of GB cells in mouse Among neuroprotective compounds, CL0179 was initially identified as antioxidant, and selected by its ability to inhibit the production of free radicals in neurons. The effectiveness of this compound in preventing loss of coordination caused by injection of nitropropionic acid was verified by a model of evaluation of motor coordination (rotarod). These data underpin the therapeutic interest of CL0179 in neurological diseases, such as Alzheimer’s and stroke. A family of compounds related to CL0179 will be generated with which a structure-activity relationship study will be carried out using a model of primary neurons to select a candidate. Its mode of action shall be determined and other properties of the compound such as solubility, stability, adsorption and metabolism shall be established. Then enough of the compound will be produced to conduct a round of in vivo studies, including acute toxicity, biodistribution and blood-brain barrier crossing study as well as an in vivo efficacy test in a model of Alzheimer’s disease. In summary, it seeks to elucidate the therapeutic potential against two neurological diseases of high prevalence, such as Alzheimer’s and stroke and GB using therapeutically relevant and biotechnologically relevant cell models. Therefore, we believe that project will have a great impact on the priority biomedical areas contemplated in the Public Health Challenges of MINECO. (English)

readability score

0.8104487188323181

0 references

Οι παθολογίες του Νευρικού Συστήματος αντιπροσωπεύουν μια περιοχή ανικανοποίητης ιατρικής ανάγκης, της οποίας η ζήτηση για αποτελεσματικές θεραπείες αυξάνεται, παράλληλα με τη συνεχή αύξηση της συχνότητας εμφάνισής του και τη γήρανση της κοινωνίας. Μόνο για το Αλτσχάιμερ εκτιμάται ότι μέχρι το 2020 θα υπάρχουν περισσότεροι από 45 εκατομμύρια ασθενείς στον κόσμο, και τόσοι άλλοι θα επηρεαστούν από μη θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια. Από την άλλη πλευρά, η συχνότητα εμφάνισης του πολύμορφου γλοιοβλάστωμα είναι 3 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους, και το προσδόκιμο ζωής μετά τη διάγνωση περίπου ένα χρόνο. Παρά την τεράστια προσπάθεια που αφιερώνεται στην ανακάλυψη και ανάπτυξη θεραπειών για αυτές τις ασθένειες, οι επιτυχίες είναι ελάχιστες μέχρι στιγμής, ίσως λόγω ελαττωμάτων στην επιλογή των θεραπευτικών στόχων ή της έλλειψης συσχέτισης μεταξύ των υφιστάμενων ζωικών μοντέλων και της κλινικής παρουσίασης ασθενειών. Το έργο Mariner βασίζεται στη χρήση νέων στόχων για την αναζήτηση θεραπειών, τόσο για νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όσο και για όγκους του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, από μια συλλογή θαλάσσιων ενώσεων μεγάλης ποικιλότητας. Στην έρευνα για τους αναστολείς GB AD0111 αναγνωρίστηκε ως δραστική ένωση και, δεδομένης της ετερογένειας και της χημειοαντίστασης του GB, είναι σημαντικό να προσδιοριστεί ο κυτταρικός στόχος έναντι του οποίου ενεργεί η ένωση μας. Με αυτή την έννοια, ο ρόλος των καρκινικών βλαστοκυττάρων (CSC) ως εκκινητών όγκου και υποστηρικτών της χημειοαντίστασης σε αυτούς τους όγκους είναι καλά τεκμηριωμένος. Η υπόθεση εργασίας μας είναι ότι το AD0111 ενεργεί κατά προτίμηση κατά των CSC. Για να αναλύσουμε αυτή την υπόθεση προτείνουμε να δημιουργήσουμε έναν βιοαισθητήρα φθορισμού που μας επιτρέπει να εντοπίζουμε CSCs σε τρισδιάστατες καλλιέργειες ή υποστηρικτές διαφόρων γραμμών ανθρώπινου γλοιοβλαστώματος και ανθρώπινων νευρικών βλαστοκυττάρων (NSCs). Μια οικογένεια συναφών ενώσεων θα ληφθεί με ζύμωση σε 30L του στελέχους που παράγει AD0111 και με τη διεξαγωγή ενός προγράμματος ημι-σύνθεσης. Η επίδραση αυτής της σύνθετης οικογένειας έναντι της CSC θα αξιολογηθεί χρησιμοποιώντας τα παραγόμενα συστήματα καλλιεργειών και ο τρόπος δράσης των επιλεγμένων ενώσεων θα μελετηθεί για να προσδιοριστεί η επίδρασή τους έναντι των CSCs. Τέλος, οι πιθανοί υποψήφιοι, μαζί με το AD0111 θα αξιολογηθούν in vivo στο μοντέλο ορθοτοπικής ένεσης των κυττάρων GB στο ποντίκι Μεταξύ νευροπροστατευτικών ενώσεων, το CL0179 αναγνωρίστηκε αρχικά ως αντιοξειδωτικό και επιλέχθηκε από την ικανότητά του να αναστέλλει την παραγωγή ελεύθερων ριζών στους νευρώνες. Η αποτελεσματικότητα αυτής της ένωσης στην πρόληψη της απώλειας συντονισμού που προκαλείται από την έγχυση νιτροπροπιονικού οξέος επαληθεύτηκε από ένα μοντέλο αξιολόγησης του συντονισμού κίνησης (ροταρόδιο). Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν το θεραπευτικό ενδιαφέρον του CL0179 για νευρολογικές ασθένειες, όπως το Αλτσχάιμερ και το εγκεφαλικό επεισόδιο. Μια οικογένεια ενώσεων που σχετίζονται με το CL0179 θα δημιουργηθεί με την οποία θα διεξαχθεί μια μελέτη σχέσης δομής-δραστηριότητας χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο πρωτογενών νευρώνων για την επιλογή ενός υποψηφίου. Προσδιορίζεται ο τρόπος δράσης του και καθορίζονται άλλες ιδιότητες της ένωσης, όπως η διαλυτότητα, η σταθερότητα, η προσρόφηση και ο μεταβολισμός. Στη συνέχεια, αρκετό από την ένωση θα παραχθεί για τη διεξαγωγή ενός γύρου μελετών in vivo, συμπεριλαμβανομένης της οξείας τοξικότητας, της βιοκατανομής και της μελέτης διασταύρωσης φραγμού αίματος-εγκεφάλου, καθώς και μια δοκιμή αποτελεσματικότητας in vivo σε ένα μοντέλο της νόσου του Alzheimer. Εν ολίγοις, επιδιώκει να αποσαφηνίσει το θεραπευτικό δυναμικό έναντι δύο νευρολογικών ασθενειών υψηλού επιπολασμού, όπως το Αλτσχάιμερ και το εγκεφαλικό επεισόδιο και το GB χρησιμοποιώντας θεραπευτικά συναφή και βιοτεχνολογικά σχετικά κυτταρικά μοντέλα. Ως εκ τούτου, πιστεύουμε ότι το έργο θα έχει μεγάλο αντίκτυπο στους βιοϊατρικούς τομείς προτεραιότητας που εξετάζονται στις προκλήσεις δημόσιας υγείας της MINECO. (Greek)

0 references

Patológie nervového systému predstavujú oblasť neuspokojenej lekárskej potreby, ktorej dopyt po účinných terapiách rastie súbežne s pokračujúcim rastom jeho výskytu a starnutím spoločnosti. Len pre Alzheimerovu chorobu sa odhaduje, že do roku 2020 bude na svete viac ako 45 miliónov pacientov a mnoho ďalších postihnutých nefatálnymi mŕtvicami. Na druhej strane, výskyt multiformného glioblastómu je 3 prípady na 100 000 obyvateľov a očakávaná dĺžka života po diagnóze približne jeden rok. Napriek obrovskému úsiliu venovanému objavovaniu a vývoju liečby týchto chorôb boli úspechy doteraz obmedzené, možno v dôsledku nedostatkov pri výbere terapeutických cieľov alebo nedostatočnej korelácie medzi existujúcimi zvieracími modelmi a klinickou prezentáciou chorôb. Projekt Mariner je založený na použití nových cieľov pre hľadanie liečby, a to ako pre neurodegeneratívne choroby, tak aj pre nádory centrálneho nervového systému, zo zbierky morských zlúčenín veľkej rôznorodosti. Pri hľadaní inhibítorov GB AD0111 bola identifikovaná ako aktívna zlúčenina a vzhľadom na heterogenitu a chemiorezistenciu GB je dôležité identifikovať bunkový cieľ, proti ktorému pôsobí naša zlúčenina. V tomto zmysle je dobre zavedená úloha rakovinových kmeňových buniek (CSC) ako iniciátorov nádoru a priaznivcov chemioresistence v týchto nádoroch. Naša pracovná hypotéza je, že AD0111 koná proti CSC prednostne. Na analýzu tejto hypotézy navrhujeme vytvoriť fluorescenčný biosenzor, ktorý nám umožňuje identifikovať CSC v trojrozmerných kultúrach alebo prívržencov niekoľkých línií ľudského glioblastómu a ľudských neurálnych kmeňových buniek (NSC). Skupina príbuzných zlúčenín sa získa fermentáciou v 30L kmeňa produkujúceho AD0111 a vykonaním polosyntézy programu. Účinok tejto skupiny zlúčenín proti CSC sa vyhodnotí pomocou vytvorených systémov plodín a spôsob účinku vybraných zlúčenín sa bude skúmať s cieľom určiť ich účinok proti CSC. Nakoniec, možné kandidáti spolu s AD0111 budú hodnotené in vivo v ortotopickom injekčnom modeli GB buniek v myšiach medzi neuroprotektívnymi zlúčeninami, CL0179 bol pôvodne identifikovaný ako antioxidant a vybraný svojou schopnosťou inhibovať tvorbu voľných radikálov v neurónoch. Účinnosť tejto zlúčeniny pri prevencii straty koordinácie spôsobenej injekciou kyseliny nitropropiónovej bola overená modelom hodnotenia motorickej koordinácie (rotarod). Tieto údaje podporujú terapeutický záujem CL0179 o neurologické ochorenia, ako je Alzheimerova choroba a mŕtvica. Vytvorí sa skupina zlúčenín súvisiacich s CL0179, pomocou ktorej sa vykoná štúdia vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou pomocou modelu primárnych neurónov na výber kandidáta. Určí sa jej spôsob účinku a stanovia sa ďalšie vlastnosti zlúčeniny, ako je rozpustnosť, stabilita, adsorpcia a metabolizmus. Potom sa vyrobí dostatok zlúčeniny na vykonanie kola štúdií in vivo vrátane akútnej toxicity, biodistribúcie a kríženia krvno-mozgovej bariéry, ako aj in vivo test účinnosti v modeli Alzheimerovej choroby. Stručne povedané, snaží sa objasniť terapeutický potenciál proti dvom neurologickým ochoreniam s vysokou prevalenciou, ako je Alzheimerova choroba a mŕtvica a GB pomocou terapeuticky relevantných a biotechnologicky relevantných bunkových modelov. Preto veríme, že projekt bude mať veľký vplyv na prioritné biomedicínske oblasti, o ktorých sa uvažuje vo výzvach v oblasti verejného zdravia spoločnosti MINECO. (Slovak)

0 references

Närvisüsteemi patoloogiad kujutavad endast rahuldamata meditsiinilise vajaduse valdkonda, mille nõudlus tõhusate ravimeetodite järele kasvab paralleelselt selle esinemissageduse jätkuva kasvu ja ühiskonna vananemisega. Ainuüksi Alzheimeri tõve puhul prognoositakse, et aastaks 2020 on maailmas rohkem kui 45 miljonit patsienti ja paljud teised mõjutavad mittefataalseid insulte. Teisest küljest on multiformse glioblastoomi esinemissagedus 3 juhtu 100 000 elaniku kohta ja oodatav eluiga pärast diagnoosimist umbes üks aasta. Vaatamata tohututele jõupingutustele, mis on pühendatud nende haiguste ravimeetodite avastamisele ja väljatöötamisele, on edu seni olnud vähe, võib-olla tingitud puudustest terapeutiliste eesmärkide valimisel või korrelatsiooni puudumisest olemasolevate loomamudelite ja haiguste kliinilise esitusviisi vahel. Marineri projekt põhineb uute sihtmärkide kasutamisel ravi otsimiseks nii neurodegeneratiivsete haiguste kui ka kesknärvisüsteemi kasvajate puhul, mis pärinevad suure mitmekesisusega mereühendite kogumist. GB inhibiitorite otsimisel määratleti AD0111 aktiivse ühendina ja arvestades GB heterogeensust ja keemiat, on oluline kindlaks teha raku sihtmärk, mille vastu meie ühend toimib. Selles mõttes on vähi tüvirakkude (CSC) roll kasvajate algatajatena ja nende kasvajate chemioresistence’i toetajatena hästi välja kujunenud. Meie tööhüpotees on see, et AD0111 toimib eelistatavalt CSC-de vastu. Selle hüpoteesi analüüsimiseks teeme ettepaneku luua fluorestsentsbiosensor, mis võimaldab meil tuvastada CSC-sid kolmemõõtmelistes kultuurides või mitme inimese glioblastoomi ja inimese närvi tüvirakkude (NSC) joonte järgijaid. Sarnaste ühendite perekond saadakse 30L AD0111-tootmisliini kääritamisel ja poolsünteesiprogrammi läbiviimisel. Selle ühendperekonna mõju CSC suhtes hinnatakse saadud põllukultuuride süsteemide abil ja uuritakse valitud ühendite toimemehhanismi, et teha kindlaks nende mõju CSC-dele. Lõpuks hinnatakse võimalikke kandidaate koos AD0111-ga in vivo GB-rakkude ortopeedilises süstimismudelis hiires neuroprotektiivsete ühendite hulgas, CL0179 määratleti algselt antioksüdandina ja valiti selle võime tõttu pärssida vabade radikaalide tootmist neuronites. Selle ühendi efektiivsust nitropropioonhappe süstimisest põhjustatud koordinatsiooni kadumise vältimisel kontrolliti mootori koordineerimise hindamise mudeliga (rotarod). Need andmed toetavad CL0179 terapeutilist huvi neuroloogiliste haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja insult. Luuakse CL0179-ga seotud ühendite perekond, millega viiakse läbi struktuuri-aktiivsuse suhte uuring, kasutades kandidaadi valimiseks primaarsete neuronite mudelit. Määratakse kindlaks selle toimeviis ning määratakse kindlaks ühendi muud omadused, nagu lahustuvus, stabiilsus, adsorptsioon ja ainevahetus. Seejärel toodetakse piisavalt ühendit, et viia läbi in vivo uuringud, sealhulgas äge mürgisus, biojaotumine ja vere-aju barjääri ületamise uuring ning in vivo efektiivsuse test Alzheimeri tõve mudelis. Kokkuvõttes püüab see selgitada terapeutilist potentsiaali kahe suure levimusega neuroloogilise haiguse vastu, nagu Alzheimeri tõbi ja insult ning GB, kasutades terapeutiliselt asjakohaseid ja biotehnoloogiliselt olulisi rakumudeleid. Seetõttu usume, et projektil on suur mõju MINECO rahvatervise väljakutsetes kavandatud esmatähtsatele biomeditsiini valdkondadele. (Estonian)

0 references

As patologias do Sistema Nervoso representam uma área de necessidade médica não satisfeita, cuja procura por terapias eficazes está a aumentar, em paralelo com o crescimento contínuo da sua incidência e o envelhecimento da sociedade. Só no caso da doença de Alzheimer, estima-se que, até 2020, haverá mais de 45 milhões de doentes no mundo e muitos outros afetados por acidentes vasculares cerebrais não fatais. Por outro lado, a incidência de glioblastoma multiforme é de 3 casos por 100 000 habitantes e a esperança de vida após o diagnóstico é de aproximadamente um ano. Apesar do enorme esforço dedicado à descoberta e desenvolvimento de tratamentos para estas doenças, os sucessos têm sido escassos até agora, talvez devido a defeitos na seleção de alvos terapêuticos ou à falta de correlação entre os modelos animais existentes e a apresentação clínica das doenças. O projeto Mariner baseia-se na utilização de novos alvos para a busca de tratamentos, tanto para doenças neurodegenerativas, como para tumores do Sistema Nervoso Central, a partir de uma coleção de compostos marinhos de grande diversidade. Na procura dos inibidores da GB AD0111 foi identificado como um composto ativo e, dada a heterogeneidade e quimiorresistência da GB, é importante identificar o alvo celular contra o qual o nosso composto está a atuar. Neste sentido, o papel das células estaminais do cancro (CSC) como iniciadores do tumor e apoiantes da quimiorresistência nestes tumores está bem estabelecido. A nossa hipótese de trabalho é que AD0111 atua contra CSCs de preferência. Para analisar esta hipótese propomos gerar um biossensor de fluorescência que nos permite identificar CSCs em culturas tridimensionais ou aderentes de várias linhas de glioblastoma humano e células estaminais neurais humanas (NSCs). Uma família de compostos relacionados será obtida por fermentação em 30L da cepa produtora de AD0111 e realização de um programa de semi-síntese. O efeito desta família de compostos contra CSC será avaliado usando os sistemas de culturas gerados e o modo de ação dos compostos selecionados será estudado para determinar o seu efeito contra CSCs. Finalmente, os possíveis candidatos, juntamente com AD0111 serão avaliados in vivo no modelo de injeção ortotópica de células GB em ratos. A eficácia deste composto na prevenção da perda de coordenação causada pela injeção de ácido nitropropiónico foi verificada por um modelo de avaliação da coordenação motora (rotarod). Estes dados sustentam o interesse terapêutico do CL0179 em doenças neurológicas, como a doença de Alzheimer e o AVC. Será gerada uma família de compostos relacionados com CL0179 com os quais será realizado um estudo da relação estrutura-atividade utilizando um modelo de neurónios primários para selecionar um candidato. Determina-se o seu modo de ação e estabelecem-se outras propriedades do composto, como a solubilidade, a estabilidade, a adsorção e o metabolismo. Em seguida, será produzido um número suficiente do composto para realizar uma série de estudos in vivo, incluindo estudos de toxicidade aguda, biodistribuição e cruzamento da barreira hematoencefálica, bem como um ensaio de eficácia in vivo num modelo da doença de Alzheimer. Em resumo, procura elucidar o potencial terapêutico contra duas doenças neurológicas de elevada prevalência, como a doença de Alzheimer e o AVC e a tuberculose global, utilizando modelos celulares terapeuticamente relevantes e biotecnologicamente relevantes. Portanto, acreditamos que o projeto terá um grande impacto nas áreas biomédicas prioritárias contempladas nos Desafios de Saúde Pública do MINECO. (Portuguese)

0 references

Il-patoloġiji tas-Sistema Nervuża jirrappreżentaw qasam ta’ ħtieġa medika mhux issodisfata, li d-domanda tagħha għal terapiji effettivi qed tiżdied, b’mod parallel mat-tkabbir kontinwu tal-inċidenza tagħha u t-tixjiħ tas-soċjetà. Għall-Alzheimer biss huwa stmat li sal-2020 se jkun hemm aktar minn 45 miljun pazjent fid-dinja, u ħafna oħrajn affettwati minn puplesiji mhux fatali. Min-naħa l-oħra, l-inċidenza ta’ glioblastoma multiforme hija ta’ 3 każijiet għal kull 100,000 abitant, u l-istennija tal-għomor wara d-dijanjożi hija ta’ madwar sena. Minkejja l-isforz enormi ddedikat għall-iskoperta u l-iżvilupp ta’ trattamenti għal dan il-mard, is-suċċessi s’issa kienu skarsi, forsi minħabba difetti fl-għażla ta’ miri terapewtiċi jew in-nuqqas ta’ korrelazzjoni bejn mudelli ta’ annimali eżistenti u l-preżentazzjoni klinika tal-mard. Il-proġett Mariner huwa bbażat fuq l-użu ta’ miri ġodda għat-tfittxija għal trattamenti, kemm għal mard newrodeġenerattiv, kif ukoll għal tumuri tas-Sistema Nervuża Ċentrali, minn ġabra ta’ komposti tal-baħar ta’ diversità kbira. Fit-tfittxija għall-inibituri GB AD0111 ġie identifikat bħala kompost attiv, u, minħabba l-eteroġeneità u chemioresistence ta GB, huwa importanti li tidentifika l-mira taċ-ċelloli kontra liema kompost tagħna qed jaġixxi. F’dan is-sens, ir-rwol taċ-ċelloli staminali tal-kanċer (CSC) bħala inizjaturi tat-tumur u sostenituri ta’ kimjoreżistenza f’dawn it-tumuri huwa stabbilit sew. L-ipoteżi tax-xogħol tagħna hija li AD0111 jaġixxi kontra s-CSCs preferibbilment. Biex nanalizzaw din l-ipoteżi nipproponu li niġġeneraw bijosensur tal-fluworexxenza li jippermettilna nidentifikaw CSCs f’kulturi tridimensjonali jew aderenti ta’ diversi linji ta’ glijoblastoma umana u ċelloli staminali newrali umani (NSCs). Familja ta’ komposti relatati tinkiseb bil-fermentazzjoni fi 30L tar-razza li tipproduċi AD0111 u bit-twettiq ta’ programm semi-sinteżi. L-effett ta’ din il-familja komposta kontra s-CSC se jiġi evalwat bl-użu tas-sistemi ġġenerati tal-għelejjel u l-mod ta’ azzjoni tal-komposti magħżula se jiġi studjat biex jiġi ddeterminat l-effett tagħhom kontra s-CSCs. Fl-aħħar nett, il-kandidati possibbli, flimkien ma ‘AD0111 se jiġu evalwati in vivo fil-mudell ta’ injezzjoni ortotopika taċ-ċelloli GB fil-ġurdien Fost komposti newroprotettivi, CL0179 kien inizjalment identifikat bħala antiossidant, u magħżul mill-abbiltà tiegħu li jinibixxi l-produzzjoni ta ‘radikali ħielsa fin-newroni. L-effikaċja ta’ dan il-kompost fil-prevenzjoni tat-telf tal-koordinazzjoni kkawżat mill-injezzjoni tal-aċidu nitropropjoniku ġiet ivverifikata permezz ta’ mudell ta’ evalwazzjoni tal-koordinazzjoni tal-mutur (rotarod). Din id-dejta ssostni l-interess terapewtiku ta’ CL0179 f’mard newroloġiku, bħall-Alzheimer u l-puplesija. Se tiġi ġġenerata familja ta’ komposti relatati ma’ CL0179 li biha se jitwettaq studju dwar ir-relazzjoni bejn l-istruttura u l-attività bl-użu ta’ mudell ta’ newroni primarji biex jintgħażel kandidat. Il-mod ta’ azzjoni tiegħu għandu jiġi stabbilit u għandhom jiġu stabbiliti karatteristiċi oħra tal-kompost bħas-solubilità, l-istabbiltà, l-adsorbiment u l-metaboliżmu. Imbagħad ser jiġi prodott biżżejjed mill-kompost biex issir sensiela ta’ studji in vivo, inkluż studju dwar it-tossiċità akuta, il-bijodistribuzzjoni u l-qsim tal-barriera bejn id-demm u l-moħħ kif ukoll test tal-effikaċja in vivo f’mudell tal-marda ta’ Alzheimer. Fil-qosor, tfittex li tiċċara l-potenzjal terapewtiku kontra żewġ mardiet newroloġiċi ta’ prevalenza għolja, bħall-Alzheimer u l-puplesija u l-GB bl-użu ta’ mudelli ta’ ċelloli terapewtikament rilevanti u bijoteknoloġikament rilevanti. Għalhekk, aħna nemmnu li l-proġett se jkollu impatt kbir fuq l-oqsma bijomediċi prijoritarji kkontemplati fl-Isfidi tas-Saħħa Pubblika ta’ MINECO. (Maltese)

0 references

Die Pathologien des Nervensystems stellen einen Bereich des ungedeckten medizinischen Bedarfs dar, dessen Nachfrage nach wirksamen Therapien parallel zu dem anhaltenden Wachstum seiner Inzidenz und der Alterung der Gesellschaft steigt. Allein für Alzheimer wird geschätzt, dass bis 2020 mehr als 45 Millionen Patienten auf der Welt und so viele andere von nicht-tödlichen Schlaganfällen betroffen sein werden. Auf der anderen Seite ist die Inzidenz von Glioblastom multiforme 3 Fälle pro 100.000 Einwohner und Lebenserwartung nach Diagnose etwa ein Jahr. Trotz der enormen Anstrengungen, die der Entdeckung und Entwicklung von Behandlungen für diese Krankheiten gewidmet sind, waren die Erfolge bisher knapp, möglicherweise aufgrund von Defekten bei der Auswahl von therapeutischen Zielen oder der fehlenden Korrelation zwischen bestehenden Tiermodellen und der klinischen Darstellung von Krankheiten. Das Projekt Mariner basiert auf der Verwendung neuer Ziele für die Suche nach Behandlungen, sowohl für neurodegenerative Erkrankungen, als auch für Tumoren des Zentralnervensystems, aus einer Sammlung von marinen Verbindungen von großer Vielfalt. Bei der Suche nach GB-Inhibitoren AD0111 wurde als Wirkstoff identifiziert, und angesichts der Heterogenität und Chemioresistenz von GB ist es wichtig, das Zellziel zu identifizieren, gegen das unsere Verbindung wirkt. In diesem Sinne ist die Rolle von Krebsstammzellen (CSC) als Tumorinitiatoren und Befürworter der Chemioresistenz in diesen Tumoren gut etabliert. Unsere Arbeitshypothese lautet, dass AD0111 vorzugsweise gegen CSCs agiert. Um diese Hypothese zu analysieren, schlagen wir vor, einen Fluoreszenz-Biosensor zu erzeugen, der es uns ermöglicht, CSCs in dreidimensionalen Kulturen oder Anhängern mehrerer Linien des menschlichen Glioblastoms und menschlichen neuronalen Stammzellen (NSCs) zu identifizieren. Eine Familie verwandter Verbindungen wird durch Fermentierung in 30L des AD0111-produzierenden Stammes und Durchführung eines Semisyntheseprogramms gewonnen. Die Wirkung dieser Verbindungsfamilie gegen CSC wird anhand der erzeugten Pflanzensysteme bewertet und die Wirkungsweise der ausgewählten Verbindungen wird untersucht, um ihre Wirkung gegenüber CSCs zu bestimmen. Schließlich werden die möglichen Kandidaten zusammen mit AD0111 in vivo im orthotopen Injektionsmodell von GB-Zellen in der Maus untersucht Unter neuroprotektive Verbindungen wurde CL0179 zunächst als Antioxidans identifiziert und durch seine Fähigkeit ausgewählt, die Produktion freier Radikale in Neuronen zu hemmen. Die Wirksamkeit dieser Verbindung bei der Verhinderung von Koordinationsverlust durch Injektion von Nitropropionsäure wurde durch ein Modell der Bewertung der motorischen Koordination (Rotarod) bestätigt. Diese Daten stützen das therapeutische Interesse von CL0179 an neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer und Schlaganfall. Es wird eine Familie von Verbindungen im Zusammenhang mit CL0179 erzeugt, mit der eine Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudie unter Verwendung eines Modells von Primärneuronen durchgeführt wird, um einen Kandidaten auszuwählen. Ihre Wirkungsweise ist zu bestimmen und andere Eigenschaften der Verbindung wie Löslichkeit, Stabilität, Adsorption und Stoffwechsel festzulegen. Dann wird genug der Verbindung produziert, um eine Runde von In-vivo-Studien durchzuführen, einschließlich akuter Toxizität, Bioverteilung und Blut-Hirn-Schranken-Grenzübergangsstudie sowie eines In-vivo-Wirkungstests in einem Modell der Alzheimer-Krankheit. Zusammenfassend soll das therapeutische Potenzial gegen zwei neurologische Erkrankungen mit hoher Prävalenz wie Alzheimer und Schlaganfall und GB anhand therapeutisch relevanter und biotechnologisch relevanter Zellmodelle aufgeklärt werden. Daher glauben wir, dass das Projekt einen großen Einfluss auf die prioritären biomedizinischen Bereiche haben wird, die bei den Herausforderungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit von MINECO in Betracht gezogen werden. (German)

0 references

Az idegrendszer patológiái kielégítetlen orvosi igényű területet képviselnek, amelynek a hatékony terápiák iránti igénye növekszik, párhuzamosan előfordulásának folyamatos növekedésével és a társadalom öregedésével. Csak az Alzheimer-kór esetében a becslések szerint 2020-ra több mint 45 millió beteg lesz a világon, és sok más beteget érint a nem halálos stroke. Másrészt, a glioblastoma multiforme incidenciája 3 eset 100 000 lakosra, és a diagnózis után várható élettartam körülbelül egy év. Az e betegségek kezelésének felfedezésére és fejlesztésére irányuló hatalmas erőfeszítések ellenére eddig kevés sikert sikerült elérni, talán a terápiás célpontok kiválasztásának hiányosságai vagy a meglévő állatmodellek és a betegségek klinikai megjelenése közötti összefüggés hiánya miatt. A Mariner projekt alapja az új célok felhasználása a kezelések keresésére, mind a neurodegeneratív betegségek, mind a központi idegrendszer daganatainak kutatására, a nagy sokféleséggel rendelkező tengeri vegyületek gyűjteményéből. A GB-inhibitorok keresésében az AD0111-et aktív vegyületként azonosították, és tekintettel a GB heterogenitására és kemiorezisztenciájára, fontos azonosítani azt a sejtcélt, amely ellen a vegyületünk hat. Ebben az értelemben jól megalapozott a rák őssejtjeinek (CSC) szerepe, mint tumorkezdeményezők és a kemiorezisztencia támogatói ezekben a daganatokban. Munkahipotézisünk az, hogy az AD0111 lehetőleg a CSC-k ellen cselekszik. Ennek a hipotézisnek az elemzéséhez egy fluoreszcenciás bioszenzor létrehozását javasoljuk, amely lehetővé teszi számunkra a CSC-k azonosítását háromdimenziós kultúrákban vagy az emberi glioblastoma és az emberi neurális őssejtek (NSC) több vonalának követőiben. A rokon vegyületek családját az AD0111-termelő törzs 30 l-es erjesztésével és félszintézisi program végrehajtásával nyerik. Ennek a vegyületcsaládnak a CSC-re gyakorolt hatását a generált terményrendszerek segítségével értékelik, és a kiválasztott vegyületek hatásmechanizmusát tanulmányozzák, hogy meghatározzák a CSC-kre gyakorolt hatásukat. Végül a lehetséges jelölteket, valamint az AD0111-et in vivo értékelik az egér GB-sejtjeinek ortopéd injekciós modelljében A neuroprotektív vegyületek között a CL0179-et kezdetben antioxidánsként azonosították, és a neuronok szabadgyökök termelésének gátlása révén választották ki. Ennek a vegyületnek a hatékonyságát a nitropropionsav befecskendezése által okozott koordinációs veszteség megelőzésében a motorkoordináció (rotarod) értékelésének modellje igazolta. Ezek az adatok alátámasztják a CL0179 terápiás érdeklődését az olyan neurológiai betegségekben, mint az Alzheimer-kór és a stroke. A CL0179-hez kapcsolódó vegyületek családját hozzák létre, amellyel egy szerkezet-aktivitás kapcsolati vizsgálatot végeznek az elsődleges neuronok modelljével, hogy kiválasztják a jelöltet. Meg kell határozni annak hatásmechanizmusát, és meg kell határozni a vegyület egyéb tulajdonságait, például az oldhatóságot, a stabilitást, az adszorpciót és az anyagcserét. Ezután elegendő mennyiségű vegyületet állítanak elő az in vivo vizsgálatok elvégzéséhez, beleértve az akut toxicitást, a bioeloszlást és a vér-agy gát keresztezését, valamint egy in vivo hatékonysági tesztet az Alzheimer-kór modelljében. Összefoglalva, arra törekszik, hogy tisztázza a terápiás potenciált két nagy prevalenciájú neurológiai betegséggel szemben, mint például az Alzheimer-kór és a stroke és a GB, terápiáslag releváns és biotechnológiai szempontból releváns sejtmodellek segítségével. Ezért úgy véljük, hogy a projekt nagy hatással lesz a MINECO közegészségügyi kihívásaiban tárgyalt kiemelt orvosbiológiai területekre. (Hungarian)

0 references

Патологиите на нервната система представляват област на неудовлетворена медицинска нужда, чието търсене на ефективни терапии нараства успоредно с продължаващия растеж на заболеваемостта и стареенето на обществото. Само за болестта на Алцхаймер се смята, че до 2020 г. ще има повече от 45 милиона пациенти в света и толкова много други, засегнати от нефатални инсулти. От друга страна, честотата на мултиформата на глиобластома е 3 случая на 100 000 жители, а продължителността на живота след диагнозата е приблизително една година. Въпреки огромните усилия, посветени на откриването и разработването на лечения за тези заболявания, досега успехите са оскъдни, може би поради дефекти в избора на терапевтични цели или липсата на взаимовръзка между съществуващите животински модели и клиничното представяне на заболяванията. Проектът „Маринър“ се основава на използването на нови цели за търсене на лечения, както за невродегенеративни заболявания, така и за тумори на централната нервна система, от колекция от морски съединения с голямо разнообразие. В търсенето на GB инхибитори AD0111 е идентифициран като активно съединение и, като се има предвид хетерогенността и химиорезитентността на GB, е важно да се идентифицира клетъчната цел, срещу която нашето съединение действа. В този смисъл ролята на раковите стволови клетки (CSC) като инициатори на тумори и поддръжници на химиоресистентността в тези тумори е добре установена. Нашата работна хипотеза е, че AD0111 действа срещу CSC за предпочитане. За да анализираме тази хипотеза, предлагаме да се генерира флуоресцентен биосензор, който ни позволява да идентифицираме CSC в триизмерни култури или привърженици на няколко линии човешки глиобластом и човешки невронни стволови клетки (NSC). Семейство свързани съединения ще бъдат получени чрез ферментация в 30L от щама, произвеждащ AD0111, и чрез провеждане на полусинтезна програма. Ефектът на това комбинирано семейство срещу CSC ще бъде оценен с помощта на генерираните системи за култури и начинът на действие на избраните съединения ще бъде проучен, за да се определи ефектът им срещу CSC. И накрая, възможните кандидати, заедно с AD0111, ще бъдат оценени in vivo в ортотопичния модел за инжектиране на GB клетки в мишките Сред невропротективните съединения, CL0179 първоначално е идентифициран като антиоксидант и избран чрез способността му да инхибира производството на свободни радикали в невроните. Ефективността на това съединение за предотвратяване на загуба на координация, причинена от инжектиране на нитропропионова киселина, е проверена чрез модел за оценка на двигателната координация (ротарод). Тези данни подкрепят терапевтичния интерес на CL0179 към неврологични заболявания, като болестта на Алцхаймер и инсулт. Ще се генерира семейство съединения, свързани с CL0179, с което ще се проведе проучване на връзката структура-активност, като се използва модел на първични неврони, за да се избере кандидат. Определя се неговият начин на действие и се установяват други свойства на съединението, като разтворимост, стабилност, адсорбция и метаболизъм. След това ще бъдат произведени достатъчно от съединението, за да се проведе кръг от in vivo проучвания, включително остра токсичност, биоразпределение и изследване за кръстосване на кръвно-мозъчната бариера, както и in vivo тест за ефикасност при модел на болестта на Алцхаймер. В обобщение, тя се стреми да изясни терапевтичния потенциал срещу две неврологични заболявания с висока честота, като болестта на Алцхаймер и инсулт и GB, използвайки терапевтични и биотехнологично значими клетъчни модели. Ето защо вярваме, че проектът ще има голямо въздействие върху приоритетните биомедицински области, предвидени в предизвикателствата на общественото здраве на MINECO. (Bulgarian)

0 references

Nervesystemets patologier repræsenterer et område med uopfyldte medicinske behov, hvis efterspørgsel efter effektive behandlinger er stigende, parallelt med den fortsatte vækst i dets forekomst og samfundets aldring. For Alzheimers alene anslås det, at der i 2020 vil være mere end 45 millioner patienter i verden, og så mange andre er ramt af ikke-dødelige slagtilfælde. På den anden side er forekomsten af glioblastoma multiforme 3 tilfælde pr. 100.000 indbyggere og den forventede levetid efter diagnosen ca. et år. På trods af den enorme indsats, der er afsat til at opdage og udvikle behandlinger for disse sygdomme, har succes hidtil været knap, måske på grund af mangler i udvælgelsen af terapeutiske mål eller manglen på sammenhæng mellem eksisterende dyremodeller og den kliniske præsentation af sygdomme. Mariner-projektet er baseret på brugen af nye mål for søgningen efter behandlinger, både for neurodegenerative sygdomme, og for tumorer i det centrale nervesystem, fra en samling af marine forbindelser af stor mangfoldighed. I søgningen efter GB-hæmmere AD0111 blev identificeret som en aktiv forbindelse, og i betragtning af heterogenitet og chemioresistence af GB, er det vigtigt at identificere det cellemål, som vores forbindelse virker mod. I denne forstand er kræftstamcellers (CSC) rolle som tumorinitiatorer og tilhængere af kemioresistens i disse tumorer veletableret. Vores arbejdshypotese er, at AD0111 handler mod CSC'er helst. For at analysere denne hypotese foreslår vi at generere en fluorescensbiosensor, der giver os mulighed for at identificere CSC'er i tredimensionelle kulturer eller tilhængere af flere linjer af humant glioblastom og menneskelige neurale stamceller (NSC'er). En familie af beslægtede forbindelser vil blive fremstillet ved gæring i 30L af AD0111-producerende stamme og udføre et semi-syntese program. Virkningen af denne sammensatte familie mod CSC vil blive evalueret ved hjælp af de genererede afgrødesystemer, og de udvalgte forbindelsers virkemåde vil blive undersøgt for at bestemme deres virkning over for CSC'er. Endelig vil de mulige kandidater sammen med AD0111 blive evalueret in vivo i den ortopiske injektionsmodel af GB-celler i mus Blandt neurobeskyttende forbindelser blev CL0179 oprindeligt identificeret som antioxidant, og valgt ved sin evne til at hæmme produktionen af frie radikaler i neuroner. Effektiviteten af denne forbindelse til forebyggelse af tab af koordination forårsaget af injektion af nitropropionsyre blev verificeret ved en model for evaluering af motorkoordinering (rotarod). Disse data understøtter den terapeutiske interesse af CL0179 i neurologiske sygdomme, såsom Alzheimers og slagtilfælde. En familie af forbindelser relateret til CL0179 vil blive genereret, med hvilken en struktur-aktivitet relation undersøgelse vil blive udført ved hjælp af en model af primære neuroner til at vælge en kandidat. Dens virkemåde bestemmes, og der skal fastlægges andre egenskaber ved forbindelsen, såsom opløselighed, stabilitet, adsorption og metabolisme. Derefter vil der blive produceret nok af stoffet til at gennemføre en runde af in vivo-undersøgelser, herunder akut toksicitet, biodistribution og blod-hjernebarriereoverskridelsesundersøgelse samt en in vivo-effektivitetstest i en model af Alzheimers sygdom. Sammenfattende søger det at belyse det terapeutiske potentiale mod to neurologiske sygdomme med høj prævalens, såsom Alzheimers og slagtilfælde og GB ved hjælp af terapeutisk relevante og bioteknologisk relevante cellemodeller. Derfor mener vi, at projektet vil få stor indflydelse på de prioriterede biomedicinske områder, der overvejes i MINECO's folkesundhedsmæssige udfordringer. (Danish)

0 references

Patologije živčanog sustava predstavljaju područje neispunjenih medicinskih potreba, čija potražnja za učinkovitim terapijama raste, paralelno s kontinuiranim rastom njegove učestalosti i starenjem društva. Samo za Alzheimerovu bolest procjenjuje se da će do 2020. godine u svijetu biti više od 45 milijuna pacijenata, a mnogi drugi će biti pogođeni nesmrtonosnim moždanim udarom. S druge strane, incidencija multiformnog glioblastoma je 3 slučaja na 100.000 stanovnika, a očekivani životni vijek nakon dijagnoze otprilike godinu dana. Unatoč ogromnom trudu posvećenom otkrivanju i razvoju liječenja ovih bolesti, uspjesi su do sada bili oskudni, možda zbog nedostataka u odabiru terapijskih ciljeva ili nedostatka korelacije između postojećih životinjskih modela i kliničkog prikaza bolesti. Projekt Mariner temelji se na korištenju novih ciljeva u potrazi za tretmanima, kako za neurodegenerativne bolesti, tako i za tumore središnjeg živčanog sustava, iz zbirke morskih spojeva velike raznolikosti. U potrazi za GB inhibitorima AD0111 identificiran je kao aktivni spoj, a s obzirom na heterogenost i kemiorezistentnost GB-a, važno je identificirati staničnu metu protiv koje naš spoj djeluje. U tom smislu, uloga matičnih stanica raka (CSC) kao inicijatora tumora i pristaša kemiorezistentnosti u tim tumorima dobro je utvrđena. Naša radna hipoteza je da AD0111 djeluje protiv CSC-a po mogućnosti. Za analizu ove hipoteze predlažemo stvaranje fluorescencijskog biosenzora koji nam omogućuje identifikaciju CSC-ova u trodimenzionalnim kulturama ili pristašama nekoliko linija ljudskog glioblastoma i ljudskih neuronskih matičnih stanica (NSC). Obitelj srodnih spojeva dobiva se fermentacijom u 30L soja za proizvodnju AD0111 i provođenjem programa polusinteze. Učinak ove porodice spoja na CSC ocijenit će se pomoću generiranih sustava usjeva i proučavat će se način djelovanja odabranih spojeva kako bi se utvrdio njihov učinak na CSC-ove. Konačno, mogući kandidati, zajedno s AD0111 će biti ocijenjeni in vivo u ortotopičnom injiciranju GB stanica u miševima Među neuroprotektivnim spojevima, CL0179 je u početku identificiran kao antioksidans i odabran svojom sposobnošću da inhibira proizvodnju slobodnih radikala u neuronima. Učinkovitost ovog spoja u sprječavanju gubitka koordinacije uzrokovanog ubrizgavanjem nitropropionske kiseline potvrđena je modelom procjene motoričke koordinacije (rotarod). Ovi podaci podupiru terapijski interes CL0179 za neurološke bolesti, kao što su Alzheimerova i moždani udar. Generirat će se obitelj spojeva povezanih s CL0179 s kojom će se provesti studija odnosa strukture i aktivnosti pomoću modela primarnih neurona za odabir kandidata. Utvrđuje se njegov način djelovanja i utvrđuju se druga svojstva spoja kao što su topljivost, stabilnost, adsorpcija i metabolizam. Tada će se proizvesti dovoljno spoja za provođenje niza in vivo ispitivanja, uključujući akutnu toksičnost, biodistribuciju i ispitivanje prijelaza krvno-moždanih barijera, kao i in vivo test djelotvornosti u modelu Alzheimerove bolesti. Ukratko, nastoji razjasniti terapijski potencijal protiv dviju neuroloških bolesti visoke prevalencije, kao što su Alzheimerova i moždani udar i GB koristeći terapijski relevantne i biotehnološki relevantne stanične modele. Stoga vjerujemo da će projekt imati velik utjecaj na prioritetna biomedicinska područja razmatrana u izazovima javnog zdravstva MINECO-a. (Croatian)

0 references

Is ionann paiteolaíochtaí an Chórais Nervous agus réimse riachtanas leighis nach bhfuiltear ag freastal air, a bhfuil a éileamh ar theiripí éifeachtacha ag méadú, i gcomhthreo leis an bhfás leanúnach ar a mhinicíocht agus ar aosú na sochaí. Maidir le Alzheimer ina n-aonar, meastar go mbeidh níos mó ná 45 mhilliún othar ar domhan faoi 2020, agus go mbeidh tionchar ag strócanna neamh-mharfacha ar an oiread sin eile. Ar an láimh eile, is é minicíocht ilfhoirm glioblastoma ná 3 chás in aghaidh 100,000 áitritheoir, agus ionchas saoil tar éis diagnóis thart ar bhliain amháin. In ainneoin an iarracht ollmhór a bhí dírithe ar fhionnachtain agus ar fhorbairt cóireálacha do na galair seo, bhí rath gann go dtí seo, b’fhéidir mar gheall ar lochtanna i roghnú spriocanna teiripeacha nó an easpa comhghaoil idir samhlacha ainmhithe atá ann cheana agus cur i láthair cliniciúil na ngalar. Tá an tionscadal Mariner bunaithe ar spriocanna nua a úsáid chun cóireálacha a chuardach, le haghaidh galair néarmheathlúcháin, agus le haghaidh siadaí an Lárchórais Neirbheacs, ó bhailiúchán de chomhdhúile muirí a bhfuil éagsúlacht mhór ag baint leo. Sa chuardach le haghaidh coscairí GB Aithníodh AD0111 mar chomhdhúil ghníomhach, agus, mar gheall ar ilchineálacht agus chemioresistence GB, tá sé tábhachtach an sprioc cille a bhfuil ár gcomhdhúil ag gníomhú ina aghaidh a aithint. Sa chiall seo, tá ról na ngascheall ailse (CSC) mar thionscnóirí meall agus lucht tacaíochta an chemioresistence sna siadaí seo bunaithe go maith. Is é ár hipitéis oibre go ngníomhaíonn AD0111 i gcoinne CSCanna más féidir. Chun anailís a dhéanamh ar an hipitéis seo, molaimid bithbhraiteoir fluaraiseachta a ghiniúint a ligeann dúinn CSCanna a shainaithint i gcultúir thríthoiseach nó i ngreamáin roinnt línte de ghaschealla glioblastóma daonna agus néaracha daonna (NSCanna). Gheofar teaghlach de chomhdhúile gaolmhara trí choipeadh i 30L den tréithchineál AD0111 a tháirgeann agus trí chlár leathshintéise a chur i gcrích. Déanfar measúnú ar éifeacht an teaghlaigh cumaisc seo i gcoinne CSC ag baint úsáide as na córais barr a ghintear agus déanfar staidéar ar mhodh gníomhaíochta na gcomhdhúl roghnaithe chun a n-éifeacht i gcoinne CSCanna a chinneadh. Ar deireadh, déanfar na hiarrthóirí féideartha, mar aon le AD0111, a mheas in vivo sa tsamhail insteallta ortatopach de chealla GB sa luch I measc comhdhúile neuroprotective, aithníodh CL0179 mar fhrithocsaídeach ar dtús, agus roghnaíodh é trína chumas cosc a chur ar tháirgeadh fréamhacha saor in aisce i néaróin. Fíoraíodh éifeachtacht an chomhdhúile seo maidir le cosc a chur ar chaillteanas comhordaithe de bharr instealladh aigéid nitropropionic trí mhúnla meastóireachta ar chomhordú mótair (rotarod). Tacaíonn na sonraí sin le leas teiripeach CL0179 i ngalar néareolaíoch, amhail Alzheimer agus stróc. Ginfear teaghlach comhdhúile a bhaineann le CL0179 lena ndéanfar staidéar ar chaidreamh struchtúr-ghníomhaíochta trí úsáid a bhaint as samhail de néaróin phríomhúla chun iarrthóir a roghnú. Cinnfear a mhodh gníomhaíochta agus bunófar airíonna eile na comhdhúile amhail tuaslagthacht, cobhsaíocht, asú agus meitibileacht. Ansin, déanfar go leor den chomhdhúil a tháirgeadh chun babhta staidéar in vivo a dhéanamh, lena n-áirítear staidéar ar ghéarthocsaineacht, ar bhithdháileadh agus ar thrasnú bacainn fola-inchinn chomh maith le tástáil éifeachtúlachta in vivo i múnla de ghalar Alzheimer. Go hachomair, féachann sé leis an acmhainneacht theiripeach a shoiléiriú i gcoinne dhá ghalar néareolaíocha a bhaineann le leitheadúlacht ard, amhail Alzheimer agus stróc agus GB ag baint úsáide as samhlacha cille atá ábhartha go teiripeach agus atá ábhartha ó thaobh na biteicneolaíochta de. Dá bhrí sin, creidimid go mbeidh tionchar mór ag an tionscadal ar na réimsí tosaíochta bithleighis atá i gceist i nDúshlán Sláinte Poiblí MINECO. (Irish)

0 references

Nervu sistēmas patoloģijas ir neapmierinātas medicīniskās vajadzības joma, kuras pieprasījums pēc efektīvām terapijām pieaug, paralēli nepārtrauktai tās izplatības pieaugumam un sabiedrības novecošanai. Tiek lēsts, ka tikai Alcheimera slimības gadījumā līdz 2020. gadam pasaulē būs vairāk nekā 45 miljoni pacientu, un tik daudzi citi cieš no neletāliem insultiem. No otras puses, glioblastoma multiforme sastopamība ir 3 gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem, un dzīves ilgums pēc diagnozes aptuveni vienu gadu. Neskatoties uz milzīgajām pūlēm, kas veltītas šo slimību ārstēšanas atklāšanai un attīstībai, līdz šim panākumi ir bijuši ierobežoti, iespējams, tāpēc, ka ir bijuši trūkumi terapeitisko mērķu izvēlē vai trūkst korelācijas starp esošajiem dzīvnieku modeļiem un slimību klīnisko noformējumu. Mariner projekta pamatā ir jaunu mērķu izmantošana ārstēšanas, gan neirodeģeneratīvo slimību, gan centrālās nervu sistēmas audzēju meklēšanā no lielas daudzveidības jūras savienojumu kolekcijas. Meklējot GB inhibitorus AD0111 tika identificēts kā aktīvs savienojums, un, ņemot vērā GB neviendabīgumu un ķīmijizturību, ir svarīgi identificēt šūnu mērķi, pret kuru darbojas mūsu savienojums. Šajā ziņā vēža cilmes šūnu (CSC) loma kā audzēja iniciatoriem un ķīmijterapijas atbalstītājiem šajos audzējos ir labi izveidota. Mūsu darba hipotēze ir tāda, ka AD0111 darbojas pret CSC, vēlams. Lai analizētu šo hipotēzi, mēs ierosinām radīt fluorescences biosensoru, kas ļauj mums identificēt CSC trīsdimensiju kultūrās vai vairāku cilvēka glioblastomas un cilvēka neironu cilmes šūnu (NSC) līniju piekritējus. Saistīto savienojumu saime tiks iegūta, fermentējot AD0111 ražojošā celma 30L un īstenojot pussintēzes programmu. Šīs savienojumu saimes ietekme uz CSC tiks novērtēta, izmantojot ģenerētās kultūraugu sistēmas, un tiks pētīts izvēlēto savienojumu darbības veids, lai noteiktu to ietekmi pret CSC. Visbeidzot, iespējamie kandidāti kopā ar AD0111 tiks novērtēti in vivo GB šūnu ortotopiskajā injekcijas modelī pelē Starp neiroprotektīviem savienojumiem, CL0179 sākotnēji tika identificēts kā antioksidants un atlasīts pēc tā spējas kavēt brīvo radikāļu veidošanos neironos. Šī savienojuma efektivitāti, novēršot koordinācijas zudumu, ko izraisa nitropropionskābes injekcija, pārbaudīja ar motora koordinācijas novērtēšanas modeli (rotarod). Šie dati pamato CL0179 terapeitisko interesi par neiroloģiskām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību un insultu. Tiks izveidota savienojumu saime, kas saistīta ar CL0179, ar kuru tiks veikts struktūras un aktivitātes attiecību pētījums, izmantojot primāro neironu modeli, lai izvēlētos kandidātu. Nosaka tā iedarbības veidu un nosaka citas savienojuma īpašības, piemēram, šķīdību, stabilitāti, adsorbciju un metabolismu. Pēc tam tiks iegūts pietiekams daudzums savienojuma, lai veiktu virkni in vivo pētījumu, tostarp akūtas toksicitātes, bioizkliedes un asins-smadzeņu barjeras šķērsošanas pētījumu, kā arī in vivo efektivitātes testu Alcheimera slimības modelī. Kopumā tās mērķis ir noskaidrot terapeitisko potenciālu pret divām augstas izplatības neiroloģiskām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību un insultu un GB, izmantojot terapeitiski atbilstošus un biotehnoloģiski nozīmīgus šūnu modeļus. Tāpēc uzskatām, ka projektam būs liela ietekme uz prioritārajām biomedicīnas jomām, kas paredzētas MINECO sabiedrības veselības problēmu risināšanā. (Latvian)

0 references

Nervsystemets patologier representerar ett område av ouppfyllda medicinska behov, vars efterfrågan på effektiva terapier ökar, parallellt med den fortsatta tillväxten av dess förekomst och åldrandet av samhället. Enbart för Alzheimers uppskattas det att år 2020 kommer det att finnas mer än 45 miljoner patienter i världen, och så många andra som drabbas av icke-dödliga stroke. Å andra sidan är förekomsten av glioblastom multiforme 3 fall per 100 000 invånare, och livslängden efter diagnos cirka ett år. Trots den enorma ansträngning som ägnas åt upptäckt och utveckling av behandlingar för dessa sjukdomar, har framgångarna hittills varit knappa, kanske på grund av brister i valet av terapeutiska mål eller bristen på korrelation mellan befintliga djurmodeller och klinisk presentation av sjukdomar. Mariner-projektet bygger på användningen av nya mål för sökandet efter behandlingar, både för neurodegenerativa sjukdomar och för tumörer i centrala nervsystemet, från en samling marina föreningar med stor mångfald. I sökandet efter GB-hämmare identifierades AD0111 som en aktiv förening, och med tanke på GB:s heterogenitet och kemioresistens är det viktigt att identifiera det cellmål som vår förening verkar mot. I denna mening är rollen av cancerstamceller (CSC) som tumörinitiatorer och anhängare av kemioresistens i dessa tumörer väl etablerad. Vår arbetshypotes är att AD0111 agerar mot CSCs företrädesvis. För att analysera denna hypotes föreslår vi att vi genererar en fluorescensbiosensor som gör det möjligt för oss att identifiera CSC i tredimensionella kulturer eller anhängare av flera linjer av mänskligt glioblastom och mänskliga neurala stamceller (NSC). En familj av relaterade föreningar kommer att erhållas genom jäsning i 30L av den AD0111-producerande stammen och genomföra ett semi-syntesprogram. Effekten av denna sammansatta familj mot CSC kommer att utvärderas med hjälp av de genererade grödsystemen och verkningssättet för de valda föreningarna kommer att studeras för att bestämma deras effekt mot CSC. Slutligen kommer de möjliga kandidaterna, tillsammans med AD0111, att utvärderas in vivo i den ortopiska injektionsmodellen av GB-celler i musen bland neuroprotektiva föreningar, CL0179 identifierades ursprungligen som antioxidant och valdes genom sin förmåga att hämma produktionen av fria radikaler i neuroner. Effektiviteten hos denna förening för att förhindra förlust av koordination orsakad av injektion av nitropropionsyra kontrollerades genom en modell för utvärdering av motorisk koordination (rotarod). Dessa data ligger till grund för CL0179s terapeutiska intresse för neurologiska sjukdomar, såsom Alzheimers och stroke. En familj av föreningar relaterade till CL0179 kommer att genereras med vilken en struktur-aktivitetsrelationsstudie kommer att utföras med hjälp av en modell av primära neuroner för att välja en kandidat. Dess verkningssätt ska bestämmas och andra egenskaper hos föreningen, såsom löslighet, stabilitet, adsorption och metabolism ska fastställas. Då kommer tillräckligt med föreningen att produceras för att genomföra en runda av in vivo-studier, inklusive akut toxicitet, biodistribution och blod-hjärnbarriärkorsningsstudie samt ett in vivo-effekttest i en modell av Alzheimers sjukdom. Sammanfattningsvis syftar det till att belysa den terapeutiska potentialen mot två neurologiska sjukdomar med hög prevalens, såsom Alzheimers och stroke och GB med hjälp av terapeutiskt relevanta och biotekniskt relevanta cellmodeller. Därför tror vi att projektet kommer att ha stor inverkan på de prioriterade biomedicinska områden som planeras i folkhälsoutmaningarna för MINECO. (Swedish)

0 references

Nervų sistemos patologijos yra nepatenkintų medicininių poreikių sritis, kurios veiksmingo gydymo poreikis didėja kartu su nuolatiniu jos paplitimo augimu ir visuomenės senėjimu. Vien Alzheimerio ligos atveju apskaičiuota, kad iki 2020 m. pasaulyje bus daugiau nei 45 mln. pacientų ir tiek daug kitų nemirtinų insultų. Kita vertus, daugiaformės glioblastomos dažnis yra 3 atvejai 100 000 gyventojų ir gyvenimo trukmė po diagnozės maždaug vienerius metus. Nepaisant didžiulių pastangų, skirtų šių ligų gydymo būdų atradimui ir plėtojimui, iki šiol sėkmės buvo nedaug, galbūt dėl terapinių tikslų atrankos trūkumų arba koreliacijos tarp esamų gyvūnų modelių ir klinikinio ligų pateikimo trūkumo. „Mariner“ projektas grindžiamas naujų taikinių naudojimu ieškant gydymo, tiek neurodegeneracinių ligų, tiek centrinės nervų sistemos navikų, iš didelės įvairovės jūrinių junginių kolekcijos. Ieškant GB inhibitorių AD0111 buvo nustatytas kaip aktyvus junginys, ir, atsižvelgiant į GB heterogeniškumą ir chemioresistiškumą, svarbu nustatyti ląstelių taikinį, prieš kurį veikia mūsų junginys. Šia prasme vėžio kamieninių ląstelių (CSC) kaip naviko iniciatorių ir chemioresistencijos rėmėjų vaidmuo šiuose navikuose yra gerai nustatytas. Mūsų darbo hipotezė yra ta, kad AD0111 veikia prieš CSC. Norėdami išanalizuoti šią hipotezę, siūlome sukurti fluorescencinį biojutiklį, kuris leistų mums nustatyti CSC trimatėse kultūrose arba kelių žmogaus glioblastomos ir žmogaus neuroninių kamieninių ląstelių (NSC) linijų šalininkams. Giminingų junginių šeima bus gaunama fermentuojant 30 l AD0111 gaminančios padermės ir atliekant pusiau sintetinę programą. Šios junginių grupės poveikis CSC bus vertinamas naudojant generuojamas pasėlių sistemas ir ištirtas pasirinktų junginių veikimo būdas, siekiant nustatyti jų poveikį prieš CSC. Galiausiai, galimi kandidatai, kartu su AD0111 bus įvertinti in vivo ortopinio injekcijos modelio GB ląstelių pelės Tarp neuroprotekcinių junginių, CL0179 iš pradžių buvo nustatyta kaip antioksidantas, ir atrinkti pagal savo gebėjimą slopinti laisvųjų radikalų gamybą neuronų. Šio junginio veiksmingumas užkertant kelią koordinacijos praradimui, kurį sukelia nitropropiono rūgšties injekcija, buvo patikrintas motorinio koordinavimo vertinimo modeliu (rotarodu). Šie duomenys pagrindžia CL0179 terapinį susidomėjimą neurologinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio liga ir insultas. Bus sukurta junginių, susijusių su CL0179, šeima, su kuria bus atliktas struktūros ir aktyvumo santykio tyrimas naudojant pirminių neuronų modelį kandidatui atrinkti. Nustatomas jo veikimo būdas ir nustatomos kitos junginio savybės, pvz., tirpumas, stabilumas, adsorbcija ir metabolizmas. Tada bus pagaminta pakankamai junginio, kad būtų galima atlikti in vivo tyrimus, įskaitant ūminį toksiškumą, biologinį pasiskirstymą ir kraujo ir smegenų barjero kirtimo tyrimą, taip pat in vivo veiksmingumo tyrimą Alzheimerio ligos modelyje. Apibendrinant, juo siekiama išsiaiškinti terapinį potencialą nuo dviejų didelio paplitimo neurologinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ir insultas bei GB, naudojant terapiškai svarbius ir biotechnologiškai svarbius ląstelių modelius. Todėl manome, kad projektas turės didelį poveikį prioritetinėms biomedicinos sritims, numatytoms MINECO visuomenės sveikatos iššūkiuose. (Lithuanian)

0 references

Hermoston patologiat edustavat täyttämättömän lääketieteellisen tarpeen aluetta, jonka tehokkaiden hoitojen kysyntä kasvaa samanaikaisesti sen esiintymistiheyden jatkuvan kasvun ja yhteiskunnan ikääntymisen kanssa. Pelkästään Alzheimerin osalta arvioidaan, että vuoteen 2020 mennessä maailmassa on yli 45 miljoonaa potilasta, ja niin monet muut kärsivät muista kuin kuolemaan johtaneista aivohalvauksista. Toisaalta glioblastoma multiformen esiintyvyys on 3 tapausta 100 000 asukasta kohti ja elinajanodote diagnoosin jälkeen noin vuoden. Vaikka näihin sairauksiin liittyvien hoitojen löytämiseen ja kehittämiseen on panostettu valtavasti, onnistumisia on tähän mennessä ollut vähän, ehkä johtuen puutteista terapeuttisten kohteiden valinnassa tai siitä, että olemassa olevien eläinmallien ja tautien kliinisten esitystapojen välillä ei ole korrelaatiota. Mariner-hanke perustuu uusien tavoitteiden hyödyntämiseen hoitojen etsinnässä sekä hermoston rappeutumissairauksien että keskushermoston kasvainten etsinnässä erittäin monimuotoisten meriyhdisteiden kokoelmasta. GB-estäjien etsinnässä AD0111 tunnistettiin aktiiviseksi yhdisteeksi, ja GB: n heterogeenisuuden ja chemioresistensiteetin vuoksi on tärkeää tunnistaa solukohde, johon yhdisteemme vaikuttaa. Tässä mielessä syövän kantasolujen (CSC) rooli kasvaimen initiaattoreina ja chemioresistenssin tukijoina näissä kasvaimissa on vakiintunut. Työhypoteesimme on, että AD0111 toimii mieluummin CSC:tä vastaan. Tämän hypoteesin analysoimiseksi ehdotamme fluoresenssibiosensorin luomista, jonka avulla voimme tunnistaa CSC: t kolmiulotteisissa kulttuureissa tai useiden ihmisglioblastooma- ja ihmisen hermosolujen kantasolujen (NSC) pitoisuuksissa. Samankaltaisten yhdisteiden ryhmä saadaan fermentoimalla 30L: ssä AD0111-tuotantokannasta ja toteuttamalla puolisynteesiohjelma. Tämän yhdisteperheen vaikutusta CSC: ään arvioidaan käyttämällä tuotettuja viljelyjärjestelmiä ja valittujen yhdisteiden vaikutustapaa tutkitaan niiden vaikutuksen määrittämiseksi CSC-yhdisteitä vastaan. Lopuksi mahdolliset ehdokkaat, yhdessä AD0111: n kanssa, arvioidaan in vivo GB-solujen ortotooppisessa injektointimallissa hiiren neuroprotektiivisten yhdisteiden joukossa, CL0179 tunnistettiin alun perin antioksidanttiksi ja valittiin sen kyvystä estää vapaiden radikaalien tuotantoa neuroneissa. Tämän yhdisteen tehokkuus nitropropionihapon injektion aiheuttaman koordinaation menetyksen ehkäisemisessä varmistettiin moottorikoordinoinnin (rotarod) arviointimallilla. Nämä tiedot tukevat CL0179:n terapeuttista kiinnostusta neurologisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin ja aivohalvaukseen. Luodaan CL0179:ään liittyvä yhdisteperhe, jonka kanssa tehdään rakenne-aktiivisuussuhdetutkimus käyttäen ensisijaisten neuronien mallia ehdokkaan valitsemiseksi. Sen vaikutustapa on määritettävä ja yhdisteen muut ominaisuudet, kuten liukoisuus, stabiilisuus, adsorptio ja aineenvaihdunta, on määritettävä. Sitten tarpeeksi yhdistettä tuotetaan, jotta voidaan suorittaa kierros in vivo -tutkimuksista, mukaan lukien akuutti myrkyllisyys, biologinen jakautuminen ja veri-aivoesteiden risteytystutkimus sekä in vivo -tehokkuustesti Alzheimerin taudin mallissa. Yhteenvetona voidaan todeta, että sillä pyritään selventämään terapeuttista potentiaalia kahden suuren esiintyvyyden neurologisen sairauden, kuten Alzheimerin taudin ja aivohalvauksen sekä GB: n, kanssa terapeuttisesti merkityksellisten ja bioteknologisesti merkityksellisten solumallien avulla. Siksi uskomme, että hankkeella on suuri vaikutus MINECOn kansanterveyshaasteisiin liittyviin ensisijaisiin biolääketieteellisiin aloihin. (Finnish)

0 references

Patologie nervového systému představují oblast neuspokojené lékařské potřeby, jejíž poptávka po účinných terapiích roste souběžně s pokračujícím růstem jeho výskytu a stárnutím společnosti. Jen pro Alzheimerovu chorobu se odhaduje, že do roku 2020 bude na světě více než 45 milionů pacientů a mnoho dalších postižených nefatálními mrtvicemi. Na druhé straně je výskyt multiformního glioblastomu 3 případy na 100 000 obyvatel a očekávaná délka života po diagnóze přibližně jeden rok. Navzdory obrovskému úsilí věnovanému objevu a vývoji léčby těchto onemocnění byly dosavadní úspěchy nedostatečné, snad kvůli vadám ve výběru terapeutických cílů nebo nedostatečné korelace mezi stávajícími zvířecími modely a klinickou prezentací nemocí. Projekt Mariner je založen na využití nových cílů pro hledání léčby, a to jak pro neurodegenerativní onemocnění, tak pro nádory centrálního nervového systému, ze sbírky mořských sloučenin velké rozmanitosti. Při hledání inhibitorů GB AD0111 byla identifikována jako aktivní sloučenina a vzhledem k heterogenitě a chemiorezistenci GB je důležité identifikovat cíl buněk, proti kterému naše sloučenina působí. V tomto smyslu je role rakovinných kmenových buněk (CSC) jako iniciátorů nádorů a příznivců chemiorezistence v těchto nádorech dobře stanovena. Naše pracovní hypotéza je, že AD0111 působí proti CSC přednostně. Pro analýzu této hypotézy navrhujeme vytvořit fluorescenční biosenzor, který nám umožní identifikovat CSC v trojrozměrných kulturách nebo přívržencích několika linií lidského glioblastomu a lidských nervových kmenových buněk (NSC). Rodina příbuzných sloučenin bude získána fermentací v 30L kmene produkujícího AD0111 a prováděním semi-syntézního programu. Účinek této skupiny sloučenin proti CSC bude hodnocen pomocí generovaných systémů plodin a bude studován způsob působení vybraných sloučenin s cílem určit jejich účinek proti CSC. Nakonec budou potenciální kandidáti spolu s AD0111 hodnoceni in vivo v ortotopickém injekčním modelu buněk GB v myších mezi neuroprotektivními sloučeninami, CL0179 byl původně identifikován jako antioxidant a byl vybrán svou schopností inhibovat tvorbu volných radikálů v neuronech. Účinnost této sloučeniny při prevenci ztráty koordinace způsobené injekcí kyseliny nitropropionové byla ověřena modelem hodnocení motorické koordinace (rotarod). Tyto údaje podporují terapeutický zájem CL0179 o neurologických onemocněních, jako je Alzheimerova choroba a mrtvice. Skupina sloučenin souvisejících s CL0179 bude generována, s níž bude provedena studie vztahů mezi strukturou a aktivitou pomocí modelu primárních neuronů k výběru kandidáta. Určí se způsob účinku a stanoví se další vlastnosti sloučeniny, jako je rozpustnost, stabilita, adsorpce a metabolismus. Poté se vytvoří dostatek sloučeniny k provedení kola studií in vivo, včetně akutní toxicity, biodistribuce a studie křížení bariéry krve-mozku, jakož i testu účinnosti in vivo v modelu Alzheimerovy choroby. V souhrnu se snaží objasnit terapeutický potenciál proti dvěma neurologickým onemocněním s vysokou prevalencí, jako je Alzheimerova choroba a mrtvice a GB pomocí terapeuticky relevantních a biotechnologicky relevantních buněčných modelů. Proto se domníváme, že projekt bude mít velký dopad na prioritní biomedicínské oblasti zvažované ve výzvách v oblasti veřejného zdraví společnosti MINECO. (Czech)

0 references

Les pathologies du système nerveux représentent un domaine de besoins médicaux non satisfaits, dont la demande de thérapies efficaces augmente, parallèlement à la croissance continue de son incidence et au vieillissement de la société. Pour la seule maladie d’Alzheimer, on estime que d’ici 2020, il y aura plus de 45 millions de patients dans le monde, et tant d’autres touchés par des accidents vasculaires cérébraux non mortels. D’autre part, l’incidence du glioblastome multiforme est de 3 cas pour 100 000 habitants, et l’espérance de vie après diagnostic environ un an. Malgré l’énorme effort consacré à la découverte et au développement de traitements pour ces maladies, les succès ont été rares jusqu’à présent, peut-être en raison de défauts dans la sélection des cibles thérapeutiques ou de l’absence de corrélation entre les modèles animaux existants et la présentation clinique des maladies. Le projet Mariner est basé sur l’utilisation de nouvelles cibles pour la recherche de traitements, à la fois pour les maladies neurodégénératives, et pour les tumeurs du système nerveux central, à partir d’une collection de composés marins de grande diversité. Dans la recherche d’inhibiteurs de GB AD0111 a été identifié comme un composé actif, et, compte tenu de l’hétérogénéité et de la chimiorésistence de GB, il est important d’identifier la cible cellulaire contre laquelle notre composé agit. En ce sens, le rôle des cellules souches cancéreuses (CSC) en tant qu’initiateurs tumoraux et partisans de la chimiorésistence dans ces tumeurs est bien établi. Notre hypothèse de travail est que AD0111 agit contre les CSC de préférence. Pour analyser cette hypothèse, nous proposons de générer un biocapteur de fluorescence qui nous permet d’identifier les CSC dans des cultures tridimensionnelles ou des adeptes de plusieurs lignées de glioblastome humain et de cellules souches neurales humaines (NSCs). Une famille de composés apparentés sera obtenue en fermentant dans 30L de la souche productrice d’AD0111 et en effectuant un programme de semi-synthèse. L’effet de cette famille de composés sur le SCC sera évalué à l’aide des systèmes de culture générés et le mode d’action des composés sélectionnés sera étudié pour déterminer leur effet sur les SCC. Enfin, les candidats possibles, ainsi que AD0111 seront évalués in vivo dans le modèle d’injection orthotopique des cellules GB chez la souris Parmi les composés neuroprotecteurs, CL0179 a été initialement identifié comme antioxydant, et sélectionné par sa capacité à inhiber la production de radicaux libres dans les neurones. L’efficacité de ce composé dans la prévention de la perte de coordination causée par l’injection d’acide nitropropionique a été vérifiée par un modèle d’évaluation de la coordination motrice (rotarod). Ces données sous-tendent l’intérêt thérapeutique de CL0179 pour les maladies neurologiques, telles que la maladie d’Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. Une famille de composés liés à CL0179 sera générée avec laquelle une étude de relation structure-activité sera réalisée à l’aide d’un modèle de neurones primaires pour sélectionner un candidat. Son mode d’action doit être déterminé et d’autres propriétés du composé telles que la solubilité, la stabilité, l’adsorption et le métabolisme doivent être établies. Ensuite, une quantité suffisante du composé sera produite pour mener une série d’études in vivo, y compris la toxicité aiguë, la biodistribution et le croisement de la barrière hémato-encéphalique ainsi qu’un test d’efficacité in vivo dans un modèle de la maladie d’Alzheimer. En résumé, il cherche à élucider le potentiel thérapeutique contre deux maladies neurologiques à forte prévalence, telles que la maladie d’Alzheimer et l’AVC et la GB en utilisant des modèles cellulaires pertinents sur le plan thérapeutique et biotechnologiquement pertinents. Par conséquent, nous croyons que ce projet aura un impact considérable sur les domaines biomédicaux prioritaires envisagés dans les défis de santé publique du MINECO. (French)

0 references

Le patologie del Sistema Nervoso rappresentano un'area di necessità medica insoddisfatta, la cui domanda di terapie efficaci è in aumento, parallelamente alla continua crescita della sua incidenza e all'invecchiamento della società. Solo per l'Alzheimer si stima che entro il 2020 ci saranno più di 45 milioni di pazienti nel mondo, e così tanti altri colpiti da ictus non fatali. D'altra parte, l'incidenza di glioblastoma multiforme è di 3 casi ogni 100.000 abitanti e l'aspettativa di vita dopo la diagnosi circa un anno. Nonostante l'enorme sforzo dedicato alla scoperta e allo sviluppo di trattamenti per queste malattie, finora i successi sono stati scarsi, forse a causa di difetti nella selezione degli obiettivi terapeutici o della mancanza di correlazione tra i modelli animali esistenti e la presentazione clinica delle malattie. Il progetto Mariner si basa sull'utilizzo di nuovi obiettivi per la ricerca di trattamenti, sia per le malattie neurodegenerative, sia per i tumori del Sistema Nervoso Centrale, da una raccolta di composti marini di grande diversità. Nella ricerca di inibitori GB AD0111 è stato identificato come un composto attivo e, data l'eterogeneità e la chemioresistenza di GB, è importante identificare l'obiettivo cellulare contro il quale il nostro composto sta agendo. In questo senso, il ruolo delle cellule staminali tumorali (CSC) come iniziatori tumorali e sostenitori della chemioresistenza in questi tumori è ben consolidato. La nostra ipotesi di lavoro è che AD0111 agisce contro i CSC preferibilmente. Per analizzare questa ipotesi proponiamo di generare un biosensore a fluorescenza che ci permette di identificare CSCs in colture tridimensionali o aderenti a diverse linee di glioblastoma umano e cellule staminali neurali umane (NSC). Una famiglia di composti correlati sarà ottenuta fermentando in 30L del ceppo di produzione AD0111 ed eseguendo un programma di semi-sintesi. L'effetto di questa famiglia di composti contro il CSC sarà valutato utilizzando i sistemi di coltura generati e la modalità d'azione dei composti selezionati sarà studiata per determinare il loro effetto contro i CSC. Infine, i possibili candidati, insieme all'AD0111 saranno valutati in vivo nel modello di iniezione ortotopica delle cellule GB nel topo Tra i composti neuroprotettivi, CL0179 è stato inizialmente identificato come antiossidante e selezionato dalla sua capacità di inibire la produzione di radicali liberi nei neuroni. L'efficacia di questo composto nel prevenire la perdita di coordinazione causata dall'iniezione di acido nitropropionico è stata verificata da un modello di valutazione della coordinazione motoria (rotarod). Questi dati sono alla base dell'interesse terapeutico di CL0179 nelle malattie neurologiche, come l'Alzheimer e l'ictus. Verrà generata una famiglia di composti correlati a CL0179 con cui verrà effettuato uno studio di relazione struttura-attività utilizzando un modello di neuroni primari per selezionare un candidato. Il suo modo d'azione deve essere determinato e devono essere stabilite altre proprietà del composto, quali la solubilità, la stabilità, l'adsorbimento e il metabolismo. Poi sarà prodotto abbastanza del composto per condurre una serie di studi in vivo, tra cui tossicità acuta, studio di biodistribuzione e barriera emato-encefalica, nonché un test di efficacia in vivo in un modello di malattia di Alzheimer. In sintesi, cerca di chiarire il potenziale terapeutico contro due malattie neurologiche di alta prevalenza, come l'Alzheimer e l'ictus e GB utilizzando modelli cellulari terapeuticamente rilevanti e biotecnologicamente rilevanti. Pertanto, riteniamo che il progetto avrà un grande impatto sulle aree biomediche prioritarie contemplate nelle sfide di salute pubblica di MINECO. (Italian)

0 references

De pathologieën van het zenuwstelsel vertegenwoordigen een gebied van onvervulde medische behoefte, waarvan de vraag naar effectieve therapieën toeneemt, parallel met de voortdurende groei van de incidentie en de veroudering van de samenleving. Alleen al voor Alzheimer wordt geschat dat er tegen 2020 meer dan 45 miljoen patiënten in de wereld zullen zijn, en zoveel anderen zullen worden getroffen door niet-dodelijke beroertes. Aan de andere kant, de incidentie van glioblastoma multiforme is 3 gevallen per 100.000 inwoners, en levensverwachting na de diagnose ongeveer een jaar. Ondanks de enorme inspanning die is besteed aan de ontdekking en ontwikkeling van behandelingen voor deze ziekten, zijn successen tot nu toe schaars geweest, misschien als gevolg van gebreken in de selectie van therapeutische doelen of het gebrek aan correlatie tussen bestaande diermodellen en de klinische presentatie van ziekten. Het Mariner-project is gebaseerd op het gebruik van nieuwe doelen voor het zoeken naar behandelingen, zowel voor neurodegeneratieve ziekten, als naar tumoren van het centrale zenuwstelsel, uit een verzameling mariene verbindingen van grote diversiteit. In de zoektocht naar GB-remmers werd AD0111 geïdentificeerd als een actieve verbinding, en gezien de heterogeniteit en chemioresistentie van GB, is het belangrijk om het celdoel te identificeren waartegen onze verbinding werkt. In deze zin is de rol van kankerstamcellen (CSC) als tumorinitiators en voorstanders van chemioresistentie in deze tumoren goed vastgesteld. Onze werkhypothese is dat AD0111 bij voorkeur tegen CSC’s handelt. Om deze hypothese te analyseren stellen we voor om een fluorescentie biosensor te genereren waarmee we CSC’s kunnen identificeren in driedimensionale culturen of aanhangers van verschillende lijnen van menselijk glioblastoom en menselijke neurale stamcellen (NSC’s). Een familie van verwante verbindingen zal worden verkregen door fermenteren in 30L van de AD0111-producerende stam en het uitvoeren van een semi-synthese programma. Het effect van deze samengestelde familie tegen CSC zal worden geëvalueerd met behulp van de gegenereerde gewassystemen en de werkingswijze van de geselecteerde verbindingen zal worden bestudeerd om hun effect tegen CSC’s te bepalen. Tot slot zullen de mogelijke kandidaten, samen met AD0111, in vivo worden geëvalueerd in het orthotopische injectiemodel van GB-cellen in muis Onder neuroprotectieve verbindingen werd CL0179 aanvankelijk geïdentificeerd als antioxidant en geselecteerd door zijn vermogen om de productie van vrije radicalen in neuronen te remmen. De effectiviteit van deze verbinding bij het voorkomen van verlies van coördinatie veroorzaakt door injectie van nitropropionzuur werd geverifieerd door een model van evaluatie van motorische coördinatie (rotarod). Deze gegevens ondersteunen het therapeutische belang van CL0179 bij neurologische ziekten, zoals Alzheimer en beroerte. Een familie van verbindingen gerelateerd aan CL0179 zal worden gegenereerd waarmee een structuur-activiteit relatie studie zal worden uitgevoerd met behulp van een model van primaire neuronen om een kandidaat te selecteren. De werkingswijze ervan moet worden bepaald en andere eigenschappen van de verbinding, zoals oplosbaarheid, stabiliteit, adsorptie en metabolisme, moeten worden vastgesteld. Dan zal genoeg van de verbinding worden geproduceerd om een ronde van in vivo studies uit te voeren, met inbegrip van acute toxiciteit, biodistributie en bloed-hersenbarrière kruisonderzoek, evenals een in vivo werkzaamheidstest in een model van de ziekte van Alzheimer. Kortom, het probeert het therapeutische potentieel te verduidelijken tegen twee neurologische ziekten met een hoge prevalentie, zoals Alzheimer en beroerte en GB met behulp van therapeutisch relevante en biotechnologisch relevante celmodellen. Daarom zijn wij van mening dat het project een grote impact zal hebben op de prioritaire biomedische gebieden die worden overwogen in de Public Health Challenges van MINECO. (Dutch)

0 references

Patologije živčnega sistema predstavljajo področje neizpolnjenih zdravstvenih potreb, katerih povpraševanje po učinkovitih terapijah narašča, vzporedno z nadaljnjo rastjo njene pojavnosti in staranjem družbe. Samo za Alzheimerjevo bolezen se ocenjuje, da bo do leta 2020 na svetu več kot 45 milijonov bolnikov in toliko drugih, ki jih bodo prizadele možganske kapi brez smrtnega izida. Po drugi strani pa je incidenca multiformnih glioblastoma 3 primerov na 100.000 prebivalcev, pričakovana življenjska doba po diagnozi pa približno eno leto. Kljub ogromnim naporom, namenjenim odkrivanju in razvoju zdravljenja teh bolezni, so bili uspehi doslej redki, morda zaradi napak pri izbiri terapevtskih ciljev ali pomanjkanja korelacije med obstoječimi živalskimi modeli in klinično predstavitvijo bolezni. Projekt Mariner temelji na uporabi novih ciljev za iskanje zdravljenja, tako za nevrodegenerativne bolezni kot za tumorje centralnega živčnega sistema, iz zbirke morskih spojin velike raznolikosti. Pri iskanju zaviralcev GB je bil AD0111 identificiran kot aktivna spojina, in glede na heterogenost in kemioreznost GB, je pomembno identificirati celično tarčo, proti kateri deluje naša spojina. V tem smislu je vloga rakavih matičnih celic (CSC) kot pobudnikov tumorjev in podpornikov kemioreznosti v teh tumorjih dobro uveljavljena. Naša delovna hipoteza je, da AD0111 deluje proti CSC po možnosti. Za analizo te hipoteze predlagamo generiranje fluorescenčnega biosenzorja, ki nam omogoča identifikacijo CSC v tridimenzionalnih kulturah ali privržencih več linij človeškega glioblastoma in človeških nevronskih matičnih celic (NSC). Družina sorodnih spojin bo pridobljena s fermentacijo v 30L seva, ki proizvaja AD0111, in izvajanjem polsinteznega programa. Učinek te družine spojin proti CSC se bo ocenil z uporabo proizvedenih sistemov posevkov in preučil način delovanja izbranih spojin, da se določi njihov učinek proti CSC. Končno bodo možni kandidati, skupaj z AD0111, ocenjeni in vivo v ortotopskem modelu injiciranja celic GB v miših Med nevroprotektivnimi spojinami je bil CL0179 sprva identificiran kot antioksidant in izbran s svojo sposobnostjo, da zavira nastajanje prostih radikalov v nevronih. Učinkovitost te spojine pri preprečevanju izgube koordinacije, ki jo povzroča injiciranje nitropropionske kisline, je bila preverjena z modelom vrednotenja motorične koordinacije (rotarod). Ti podatki podpirajo terapevtski interes CL0179 pri nevroloških boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in možganska kap. Nastala bo družina spojin, povezanih s CL0179, s katero bo izvedena študija razmerja med strukturo in aktivnostjo z uporabo modela primarnih nevronov za izbiro kandidata. Določi se njen način delovanja in določijo se druge lastnosti spojine, kot so topnost, stabilnost, adsorpcija in presnova. Potem bo dovolj spojine proizvedeno za izvedbo kroga študij in vivo, vključno z akutno toksičnostjo, biodistribucijo in študijo prečkanja krvno-možganske pregrade ter in vivo testom učinkovitosti pri modelu Alzheimerjeve bolezni. Če povzamemo, želi pojasniti terapevtski potencial proti dvema nevrološkima boleznima visoke prevalence, kot so Alzheimerjeva bolezen in možganska kap ter GB z uporabo terapevtsko pomembnih in biotehnološko relevantnih celičnih modelov. Zato menimo, da bo projekt imel velik vpliv na prednostna biomedicinska področja, ki so predvidena v izzivih na področju javnega zdravja MINECO. (Slovenian)

0 references

Patologiile sistemului nervos reprezintă o zonă de nevoie medicală nesatisfăcută, a cărei cerere de terapii eficiente este în creștere, în paralel cu creșterea continuă a incidenței sale și cu îmbătrânirea societății. Numai pentru Alzheimer, se estimează că până în 2020 vor fi peste 45 de milioane de pacienți în lume, iar mulți alții vor fi afectați de accidente vasculare cerebrale non-fatale. Pe de altă parte, incidența glioblastomului multiform este de 3 cazuri la 100.000 de locuitori, iar speranța de viață după diagnosticare este de aproximativ un an. În ciuda efortului enorm dedicat descoperirii și dezvoltării tratamentelor pentru aceste boli, succesele au fost limitate până în prezent, probabil din cauza defectelor în selectarea țintelor terapeutice sau a lipsei de corelație între modelele animale existente și prezentarea clinică a bolilor. Proiectul Mariner se bazează pe utilizarea de noi obiective pentru căutarea tratamentelor, atât pentru bolile neurodegenerative, cât și pentru tumorile Sistemului Nervos Central, dintr-o colecție de compuși marini de mare diversitate. În căutarea inhibitorilor GB AD0111 a fost identificat ca un compus activ și, având în vedere eterogenitatea și chemioresistența GB, este important să se identifice ținta celulei împotriva căreia compusul nostru acționează. În acest sens, rolul celulelor stem canceroase (CSC) ca inițiatori tumorali și susținători ai chimioterapiei în aceste tumori este bine stabilit. Ipoteza noastră de lucru este că AD0111 acționează împotriva CSC-urilor de preferință. Pentru a analiza această ipoteză, propunem generarea unui biosenzor de fluorescență care să ne permită să identificăm CSC în culturi tridimensionale sau aderenți ai mai multor linii de glioblastom uman și celule stem neurale umane (NSC). O familie de compuși înrudiți va fi obținută prin fermentarea în 30L a tulpinii producătoare de AD0111 și prin efectuarea unui program de semi-sinteză. Efectul acestei familii de compuși împotriva CSC va fi evaluat utilizând sistemele de culturi generate, iar modul de acțiune al compușilor selectați va fi studiat pentru a determina efectul acestora împotriva CSC-urilor. În cele din urmă, candidații posibili, împreună cu AD0111 vor fi evaluați in vivo în modelul de injecție ortotopică a celulelor GB la șoarece Dintre compușii neuroprotectori, CL0179 a fost inițial identificat ca antioxidant și selectat prin capacitatea sa de a inhiba producerea de radicali liberi în neuroni. Eficacitatea acestui compus în prevenirea pierderii coordonării cauzate de injectarea acidului nitropropionic a fost verificată printr-un model de evaluare a coordonării motorii (rotarod). Aceste date stau la baza interesului terapeutic al CL0179 în bolile neurologice, cum ar fi Alzheimer și accident vascular cerebral. O familie de compuși legați de CL0179 va fi generată cu ajutorul căreia se va realiza un studiu de relație structură-activitate folosind un model de neuroni primari pentru a selecta un candidat. Se determină modul său de acțiune și se stabilesc alte proprietăți ale compusului, cum ar fi solubilitatea, stabilitatea, adsorbția și metabolismul. Apoi se va produce suficient compus pentru a efectua o rundă de studii in vivo, inclusiv toxicitate acută, biodistribuție și studiu de încrucișare a barierelor hemato-encefalice, precum și un test de eficacitate in vivo într-un model al bolii Alzheimer. Pe scurt, acesta urmărește să elucideze potențialul terapeutic împotriva a două boli neurologice cu prevalență ridicată, cum ar fi Alzheimer și accident vascular cerebral și GB, utilizând modele de celule relevante din punct de vedere terapeutic și relevante din punct de vedere biotehnologic. Prin urmare, considerăm că proiectul va avea un impact major asupra domeniilor biomedicale prioritare avute în vedere în Provocările de sănătate publică ale MINECO. (Romanian)

0 references

location (string)

León

0 references

contained in Local Administrative Unit

0 references

21 December 2023

0 references