Cancer immunotherapy using tumor-specific co-stimulant antibodies (Q4656884)

Algunas de las estrategias de inmunoterapia del cáncer más efectivas, se basan en la modulación de puntos de control inmune con anticuerpos monoclonales (mAbs). LeadArtis ha desarrollado la tecnología TrimerbodyTM , anticuerpos multivalentes y multiespecíficos con gran capacidad de adaptación estructural y funcional y uno de los formatos más atractivos por su estructura modular sencilla, baja inmunogenicidad y costes de producción reducidos. Una adaptación con fines terapéuticos son los trimerbodies hexavalentes biespecíficos (THB) que aprovechando la expresión de dos antígenos de superficie celular, una molécula coestimuladora en las células T y un antígeno-asociado a tumor (AAT) en la células tumorales actúan simultáneamente en linfocitos T y células tumorales. La especificidad anti-AAT permitiría una eficiente localización del THB en los tumores, proporcionando un interacción más eficiente con la molécula coestimuladora expresada en la superficie de los linfocitos T infiltrantes del tumor. Este proyecto se centra en la molécula coestimuladora 4-1BB (CD137) y en el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR-epidermal growth factor receptor) como AAT, cuya función está alterada en numerosos tipos de tumores. Resultados obtenidos mediante mAbs convencionales (urelumab) indican que la modulación de 4-1BB resulta en respuestas clínicas en el 10% de los pacientes con melanoma metastático, mientras que el bloqueo de EGFR (cetuximab o panitumumab) respuestas clínicas duraderas en un 10-20% de los pacientes con cáncer colorectal y cáncer de cabeza y cuello entre otros, validando clínicamente ambos mecanismos de acción los cuales son sinérgicos cuando se combinan mAbs individuales (tipo IgG) anti-4-1BB y anti-EGFR. El objetivo de este proyecto es generar un THB anti-4-1BB x anti-EGFR y proceder a su validación como candidato para un potencial desarrollo clínico. LeadArtis ha generado y validado trimerbodies trivalentes monoespecificos frente al 4-1BB murino, derivados del clon 1D8. Los resultados preliminares demuestran que la respuestas empleando ensayos de coestimulo con células T primarias, son superiores a las obtenidos con el mAb convencional anti-4-1BB, clon 1D8. Además el formato trimerbody permitirá evitar los efectos adversos relacionados con la interacción del fragmento Fc con receptores de superficie celular, como la inflamación hepática observada en una proporción importante de pacientes tratados con mAbs convencionales que en algunos casos determina la suspensión del tratamiento. Los modelos animales indican que la interacción de la porción Fc del mAb anti-4-1BB con el receptor FcgRIIA es responsable de esa toxicidad; los trimerbodies al carecer de Fc no tendrían esta limitación terapéutica. Las ventajas de un THB 4-1BB x EGFR serían: acción coestimuladora más eficiente, debido a la adaptación molecular del anticuerpo anti-4-1BB en formato trimerbody a la estructura trimérica de la molecula 4-1BB. Además el dominio anti-EGFR ejercerá tres acciones adicionales: (i) localización selectiva en los depósitos tumorales del THB, (ii) el bloqueo de la vía de señalización mediada por EGFR, y (iii) la intensificación del crosslinking mediante 4-1BB. Una vez generado y validado el THB 4-1BB x EGFR, se considerará su fabricación para su desarrollo clínico. En este proyecto participan los grupos del Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) que dirige un equipo de prestigio internacional en inmunoterapia del cáncer, de la Dra. Laura Sanz (HUPH, Majadahonda) con amplia experiencia en la ingeniería de anticuerpos recombinantes, y del Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) con sólida experiencia en estudios de señalización celular a través de la familia de los receptores de TNF. Este equipo multidisciplinar complementa la experiencia de LeadArtis (Madrid), dirigida por el Dr. Juan J. Pérez-Villar con extensa carrera internacional en la industria en el desarrollo de fármacos en compañías como Bristol Myers Squibb y Astella (Spanish)

0 references

Uħud mill-aktar strateġiji effettivi ta’ immunoterapija kontra l-kanċer huma bbażati fuq il-modulazzjoni ta’ punti ta’ kontroll immuni b’antikorpi monoklonali (mAbs). LeadArtis żviluppa t-teknoloġija TrimerbodyTM, antikorpi multipurpose u multispeċifiċi b’kapaċità kbira għal adattament strutturali u funzjonali u wieħed mill-aktar formati attraenti għall-istruttura modulari sempliċi tiegħu, immunoġeniċità baxxa u spejjeż tal-produzzjoni mnaqqsa. Adattament għal skopijiet terapewtiċi huwa t-trimerbodi eżavalenti (THB) bispeċifiċi li jieħdu vantaġġ mill-espressjoni ta’ żewġ antiġeni tal-wiċċ taċ-ċelloli, molekula kostimulanti fiċ-ċelloli T u antiġen assoċjat mat-tumur (T-A) fiċ-ċelloli tat-tumur jaġixxu simultanjament fuq il-limfoċiti T u ċ-ċelloli tat-tumur. L-ispeċifiċità kontra l-AAT tippermetti post effiċjenti ta’ THB fit-tumuri, li jipprovdi interazzjoni aktar effiċjenti mal-molekula tal-kostimulatur espressa fuq il-wiċċ tal-limfoċiti T infiltrati tat-tumur. Dan il-proġett jiffoka fuq il-molekula ta’ kostimulatur 4–1BB (CD137) u r-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir epidermali (EGFR-epidermal growth factor receptor) bħala AAT, li l-funzjoni tiegħu tinbidel f’diversi tipi ta’ tumuri. Ir-riżultati miksuba minn mAbs konvenzjonali (urelumab) jindikaw li l-modulazzjoni ta’ 4–1BB tirriżulta f’risponsi kliniċi f’10 % tal-pazjenti b’melanoma metastatika, filwaqt li timblokka r-risponsi kliniċi dejjiema ta’ EGFR (cetuximab jew panitumumab) f’10–20 % tal-pazjenti b’kanċer tal-kolorektum u kanċer tar-ras u tal-għonq fost oħrajn, u b’hekk tivvalida b’mod kliniku ż-żewġ mekkaniżmi ta’ azzjoni li huma sinerġistiċi meta jikkombinaw mAbs individwali (tip IgG) anti-4–1BB u anti-EGFR. L-għan ta’ dan il-proġett huwa li jiġġenera THB anti-4–1BB x anti-EGFR u jipproċedi għall-validazzjoni tiegħu bħala kandidat għall-iżvilupp kliniku potenzjali. LeadArtis iġġenerat u vvalidat trimerbodies monovalenti trivalenti kontra 4–1BB murine, derivati minn klonu 1D8. Riżultati preliminari juru li r-risponsi bl-użu ta’ analiżi ta’ ko-stimulazzjoni ma’ ċelluli T primarji huma ogħla minn dawk miksuba b’anti-4–1BB mAb konvenzjonali, klonu 1D8. Barra minn hekk, il-format ta’ trimerbody jippermetti li jiġu evitati effetti avversi relatati mal-interazzjoni tal-framment Fc ma’ riċetturi tal-wiċċ taċ-ċelluli, bħal infjammazzjoni tal-fwied osservata fi proporzjon sinifikanti ta’ pazjenti kkurati b’mAbs konvenzjonali li f’xi każijiet jiddeterminaw it-twaqqif tal-kura. Mudelli tal-annimali jindikaw li l-interazzjoni tal-porzjon Fc ta’ mAb anti-4–1BB mar-riċettur FcgRIIa hija responsabbli għal din it-tossiċità; trimerbodi nieqsa minn Fc ma jkollhomx din il-limitazzjoni terapewtika. Il-vantaġġi ta’ THB 4–1BB x EGFR ikunu: azzjoni ko-stimulanti aktar effiċjenti, minħabba l-adattament molekulari tal-antikorp anti-4–1BB f’format ta’ trimerbody għall-istruttura trimerika tal-molekula ta’ 4–1BB. Barra minn hekk, id-dominju anti-EGFR se jeżerċita tliet azzjonijiet addizzjonali: (I) il-post selettiv fid-depożiti tat-tumuri tat-traffikar tal-bnedmin, (ii) l-imblukkar tal-passaġġ ta’ sinjalar medjat minn EGFR, u (iii) l-intensifikazzjoni tal-konnessjoni inkroċjata minn 4–1BB. Ladarba t-THB 4–1BB x EGFR ikun ġie ġġenerat u vvalidat, il-manifattura tiegħu se tiġi kkunsidrata għall-iżvilupp kliniku. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) li jmexxi tim magħruf internazzjonalment fl-immunoterapija tal-kanċer minn Dr. Ignaci Melero, jieħu sehem f’dan il-proġett. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) b’esperjenza estensiva fl-inġinerija ta’ antikorpi rikombinanti, u Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) b’esperjenza solida fi studji ta’ sinjalar taċ-ċelluli permezz tal-familja tar-riċettur ta’ TNF. Dan it-tim multidixxiplinarju jikkumplimenta l-esperjenza ta’ LeadArtis (Madrid), immexxi minn Dr. Juan J. Pérez-Villar b’karriera internazzjonali estensiva fl-industrija fl-iżvilupp tad-droga f’kumpaniji bħal Bristol Myers Squibb u Astella (Maltese)

0 references

Neke od najučinkovitijih strategija imunoterapije za rak temelje se na modulaciji imunoloških kontrolnih točaka s monoklonskim antitijelima (mAbs). LeadArtis je razvio TrimerbodyTM tehnologiju, višenamjenska i multispecifična antitijela s velikim kapacitetom za strukturnu i funkcionalnu prilagodbu i jednim od najatraktivnijih formata za jednostavnu modularnu strukturu, nisku imunogenost i smanjene troškove proizvodnje. Prilagodba u terapijske svrhe je bispecifična heksavalentna trimertijela (THB) koja iskorištavanje ekspresije dvaju staničnih površinskih antigena, molekule kostimulansa u T stanicama i antigena povezanog s tumorom (T-A) u tumorskim stanicama istodobno djeluju na T-limfocite i tumorske stanice. Specifičnost anti-AAT-a omogućila bi učinkovito mjesto THB-a u tumorima, pružajući učinkovitiju interakciju s molekulom kostimulatora izraženom na površini infiltrirajućih T limfocita tumora. Ovaj projekt fokusiran je na molekulu kostimulatora 4 – 1BB (CD137) i epidermalni receptor faktora rasta (EGFR-epidermalni receptor faktora rasta) kao AAT, čija je funkcija promijenjena u brojnim vrstama tumora. Rezultati dobiveni konvencionalnim mAbsom (urelumab) ukazuju na to da modulacija 4 – 1BB rezultira kliničkim odgovorima u 10 % bolesnika s metastatskim melanomom, dok blokira EGFR (cetuksimab ili panitumumab) u trajanju od 10 – 20 % bolesnika s kolorektalnim karcinomom i rakom glave i vrata, klinički validirajući oba mehanizma djelovanja koji su sinergijski kod kombiniranja pojedinačnih mAbs (IgG tip) anti-4 – 1BB i anti-EGFR. Cilj ovog projekta je generirati anti-4 – 1BB x anti-EGFR THB i nastaviti s njegovom validacijom kao kandidat za potencijalni klinički razvoj. LeadArtis je generirao i validirao trimertijela monospecifična trovalentna naspram 4 – 1BB miša, dobivenog iz klona 1D8. Preliminarni rezultati pokazuju da su odgovori primjenom kostimulacijskih testova s primarnim T stanicama veći od onih dobivenih konvencionalnim anti-4 – 1BB mAb, klonom 1D8. Osim toga, oblik trimertijela omogućit će izbjegavanje štetnih učinaka povezanih s interakcijom fragmenata Fc-a s receptorima površine stanica, kao što je upala jetre opažena u značajnom dijelu bolesnika liječenih konvencionalnim mAbsom koji u nekim slučajevima određuju prekid liječenja. Životinjski modeli pokazuju da je interakcija Fc dijela mAb anti-4 – 1BB i receptora FcgRIIa odgovorna za tu toksičnost; trimertijela bez Fc ne bi imala ovo terapijsko ograničenje. Prednosti THB 4 – 1BB x EGFR bile bi sljedeće: učinkovitije djelovanje kostimulansa, zbog molekularne prilagodbe anti-4 – 1BB antitijela u obliku trimera tijela na trimerijsku strukturu molekule 4 – 1BB. Osim toga, u području borbe protiv EGF-a provest će se tri dodatne mjere: I. selektivnu lokaciju u naslagama tumora THB-a, ii. blokiranje signalnog puta posredovanog EGFR-om i iii. intenziviranje unakrsnog povezivanja s 4 – 1BB. Nakon generiranja i validacije THB 4 – 1BB x EGFR, njegova će se proizvodnja uzeti u obzir za klinički razvoj. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) koji vodi međunarodno priznati tim u imunoterapiji raka doktora Ignacija Melera, sudjeluje u ovom projektu. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) s velikim iskustvom u inženjeringu rekombinantnih protutijela i dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) s čvrstim iskustvom u ispitivanjima signalizacije stanica kroz TNF receptorsku obitelj. Ovaj multidisciplinarni tim nadopunjuje iskustvo tvrtke LeadArtis (Madrid), na čelu s Dr. Juanom J. Pérez-Villarom s opsežnom međunarodnom karijerom u industriji razvoja lijekova u tvrtkama kao što su Bristol Myers Squibb i Astella (Croatian)

0 references

Some of the most effective cancer immunotherapy strategies are based on modulating immune checkpoints with monoclonal antibodies (mAbs). LeadArtis has developed TrimerbodyTM technology, multipurpose and multispecific antibodies with great capacity for structural and functional adaptation and one of the most attractive formats for its simple modular structure, low immunogenicity and reduced production costs. An adaptation for therapeutic purposes is the bispecific hexavalent trimerbodies (THB) that taking advantage of the expression of two cell surface antigens, a co-stimulant molecule in T cells and a tumor-associated antigen (T-A) in tumor cells act simultaneously on T-lymphocytes and tumor cells. The anti-AAT specificity would allow for an efficient location of THB in tumors, providing a more efficient interaction with the co-stimulator molecule expressed on the surface of the infiltrating T lymphocytes of the tumor. This project focuses on the co-stimulator molecule 4-1BB (CD137) and the epidermal growth factor receptor (EGFR-epidermal growth factor receptor) as AAT, whose function is altered in numerous types of tumors. Results obtained by conventional mAbs (urelumab) indicate that modulation of 4-1BB results in clinical responses in 10 % of patients with metastatic melanoma, while blocking EGFR (cetuximab or panitumumab) lasting clinical responses in 10-20 % of patients with colorectal cancer and head and neck cancer among others, clinically validating both mechanisms of action which are synergistic when combining individual mAbs (IgG type) anti-4-1BB and anti-EGFR. The objective of this project is to generate an anti-4-1BB x anti-EGFR THB and proceed to its validation as a candidate for potential clinical development. LeadArtis has generated and validated trimerbodies monospecific trivalent versus 4-1BB murine, derived from clone 1D8. Preliminary results show that the responses using co-stimulation assays with primary T cells are higher than those obtained with conventional anti-4-1BB mAb, clone 1D8. In addition, the trimerbody format will allow to avoid adverse effects related to the interaction of the Fc fragment with cell surface receptors, such as liver inflammation observed in a significant proportion of patients treated with conventional mAbs that in some cases determine the discontinuation of treatment. Animal models indicate that the interaction of the Fc portion of mAb anti-4-1BB with the FcgRIIA receptor is responsible for this toxicity; trimerbodies lacking Fc would not have this therapeutic limitation. The advantages of a THB 4-1BB x EGFR would be: more efficient co-stimulant action, due to the molecular adaptation of the anti-4-1BB antibody in trimerbody format to the trimeric structure of the 4-1BB molecula. In addition, the anti-EGFR domain will exercise three additional actions: (I) selective location in THB tumor deposits, (ii) blocking of the EGFR-mediated signaling pathway, and (iii) intensification of crosslinking by 4-1BB. Once the THB 4-1BB x EGFR has been generated and validated, its manufacture will be considered for clinical development. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) who leads an internationally renowned team in cancer immunotherapy by Dr. Ignaci Melero, participates in this project. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) with extensive experience in the engineering of recombinant antibodies, and Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) with solid experience in cell signaling studies through the TNF receptor family. This multidisciplinary team complements the experience of LeadArtis (Madrid), led by Dr. Juan J. Pérez-Villar with an extensive international career in the industry in drug development in companies such as Bristol Myers Squibb and Astella (English)

readability score

0.633331052013164

0 references

Algumas das estratégias as mais eficazes da imunoterapia do cancro são baseadas em pontos de verificação imunes de modulação com anticorpos monoclonais (mAbs). A LeadArtis desenvolveu a tecnologia TrimerbodyTM, anticorpos multifuncionais e multiespecíficos com grande capacidade de adaptação estrutural e funcional e um dos formatos mais atractivos pela sua estrutura modular simples, baixa imunogenicidade e custos de produção reduzidos. Uma adaptação para fins terapêuticos são os trimercorpos hexavalentes biespecíficos (THB) que aproveitam a expressão de dois antígenos de superfície celular, uma molécula coestimulante em células T e um antígeno associado ao tumor (T-A) em células tumorais atuam simultaneamente em linfócitos T e células tumorais. A especificidade anti-AAT permitiria uma localização eficiente do THB nos tumores, proporcionando uma interacção mais eficiente com a molécula co-estimuladora expressa na superfície dos linfócitos T infiltrantes do tumor. Este projecto centra-se sobre a molécula 4-1BB do co-estimulador (CD137) e o receptor epidérmico do factor de crescimento (EGFR-receptor epidérmico do factor de crescimento) como AAT, cuja função é alterada em tipos numerosos de tumores. Os resultados obtidos por mAbs convencionais (urelumab) indicam que a modulação de 4-1BB resulta em respostas clínicas em 10 % dos doentes com melanoma metastático, enquanto bloqueia as respostas clínicas duradouras do EGFR (cetuximab ou panitumumab) em 10-20 % dos doentes com cancro colorretal e cancro da cabeça e pescoço, entre outros, validando clinicamente ambos os mecanismos de ação que são sinérgicos ao combinar mAbs individuais (tipo IgG) anti-4-1BB e anti-EGFR. O objetivo deste projeto é gerar um THB anti-4-1BB x anti-EGFR e proceder à sua validação como candidato a potencial desenvolvimento clínico. O LeadArtis gerou e validou trimercorpos monoespecíficos trivalentes versus murino 4-1BB, derivados do clone 1D8. Os resultados preliminares mostram que as respostas que utilizam ensaios de coestimulação com células T primárias são maiores do que as obtidas com o anti-4-1BB mAb convencional, clone 1D8. Além disso, o formato do trimercorpo permitirá evitar efeitos adversos relacionados com a interação do fragmento Fc com os recetores da superfície celular, tais como inflamação hepática observada numa proporção significativa de doentes tratados com mAbs convencionais que, em alguns casos, determinam a descontinuação do tratamento. Os modelos animais indicam que a interação da porção Fc de mAb anti-4-1BB com o recetor FcgRIIA é responsável por esta toxicidade; os trimerbodies que faltam Fc não teriam esta limitação terapêutica. As vantagens de um THB 4-1BB x EGFR seriam: ação coestimulante mais eficiente, devido à adaptação molecular do anticorpo anti-4-1BB em formato de trimercorpo à estrutura trimérica das moléculas 4-1BB. Além disso, o domínio anti-EGFR exercerá três ações adicionais: (I) localização seletiva nos depósitos tumorais de THB, (ii) bloqueio da via de sinalização mediada pelo EGFR e (iii) intensificação da reticulação por 4-1BB. Uma vez gerado e validado o THB 4-1BB x EGFR, o seu fabrico será considerado para o desenvolvimento clínico. O Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), que lidera uma equipa de renome internacional em imunoterapia contra o cancro pelo Dr. Ignaci Melero, participa neste projeto. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) com vasta experiência na engenharia de anticorpos recombinantes, e o Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) com sólida experiência em estudos de sinalização celular através da família de recetores TNF. Esta equipa multidisciplinar complementa a experiência da LeadArtis (Madrid), liderada pelo Dr. Juan J. Pérez-Villar com uma extensa carreira internacional na indústria no desenvolvimento de medicamentos em empresas como Bristol Myers Squibb e Astella (Portuguese)

0 references

Unele dintre cele mai eficiente strategii de imunoterapie împotriva cancerului se bazează pe modularea punctelor de control imunitar cu anticorpi monoclonali (mAbs). LeadArtis a dezvoltat tehnologia TrimerbodyTM, anticorpi multifuncționali și multispecifici, cu o mare capacitate de adaptare structurală și funcțională și unul dintre cele mai atractive formate pentru structura sa modulară simplă, imunogenitate scăzută și costuri de producție reduse. O adaptare în scopuri terapeutice sunt trimercorpii hexavalenți bispecifici (THB) care profită de expresia a două antigene de suprafață celulară, o moleculă co-stimulantă în celulele T și un antigen asociat tumorii (T-A) în celulele tumorale acționează simultan asupra limfocitelor T și a celulelor tumorale. Specificitatea anti-AAT ar permite o localizare eficientă a THB în tumori, oferind o interacțiune mai eficientă cu molecula de co-stimulator exprimată pe suprafața limfocitelor T infiltrate ale tumorii. Acest proiect se concentrează pe molecula de co-stimulator 4-1BB (CD137) și receptorul factorului de creștere epidermic (receptorul factorului de creștere EEGFR) ca AAT, a cărui funcție este modificată în numeroase tipuri de tumori. Rezultatele obținute de mAb-urile convenționale (urelumab) indică faptul că modularea 4-1BB duce la răspunsuri clinice la 10 % dintre pacienții cu melanom metastatic, în timp ce blochează răspunsurile clinice de durată EGFR (cetuximab sau panitumumab) la 10-20 % dintre pacienții cu cancer colorectal și cancer de cap și gât, printre altele, validând clinic ambele mecanisme de acțiune care sunt sinergice atunci când se combină mAb individual (tip IgG) anti-4-1BB și anti-EGFR. Obiectivul acestui proiect este de a genera un THB anti-4-1BB x anti-EGFR și de a continua validarea acestuia ca candidat pentru dezvoltarea clinică potențială. LeadArtis a generat și validat trimercorpi monospecific trivalent față de 4-1BB murine, derivate din clona 1D8. Rezultatele preliminare arată că răspunsurile care utilizează teste de co-stimulare cu celule T primare sunt mai mari decât cele obținute cu anti-4-1BB mAb convențional, clonă 1D8. În plus, formatul trimercorpului va permite evitarea efectelor adverse legate de interacțiunea fragmentului Fc cu receptorii de suprafață celulară, cum ar fi inflamația hepatică observată la o proporție semnificativă de pacienți tratați cu mAb convențional, care, în unele cazuri, determină întreruperea tratamentului. Modelele animale indică faptul că interacțiunea porțiunii Fc a mAb anti-4-1BB cu receptorul FcgRIIa este responsabilă pentru această toxicitate; trimercorpii care nu au Fc nu ar avea această limitare terapeutică. Avantajele unui THB 4-1BB x EGFR ar fi: acțiune de co-stimulare mai eficientă, datorită adaptării moleculare a anticorpilor anti-4-1BB în format trimercorp la structura trimerică a moleculei 4-1BB. În plus, domeniul anti-EGFR va exercita trei acțiuni suplimentare: (I) localizarea selectivă a depozitelor tumorale THB, (ii) blocarea căii de semnalizare mediate de EGFR și (iii) intensificarea reticulării cu 4-1BB. Odată ce THB 4-1BB x EGFR a fost generat și validat, fabricarea acestuia va fi luată în considerare pentru dezvoltarea clinică. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) care conduce o echipă de renume internațional în imunoterapie împotriva cancerului de către Dr. Ignaci Melero, participă la acest proiect. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) cu o vastă experiență în ingineria anticorpilor recombinanți și Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) cu experiență solidă în studiile de semnalizare celulară prin intermediul familiei de receptori TNF. Această echipă multidisciplinară completează experiența LeadArtis (Madrid), condusă de Dr. Juan J. Pérez-Villar, cu o carieră internațională extinsă în domeniul dezvoltării medicamentelor în companii precum Bristol Myers Squibb și Astella. (Romanian)

0 references

Nogle af de mest effektive kræftimmunterapi strategier er baseret på modulerende immun checkpoints med monoklonale antistoffer (mAbs). LeadArtis har udviklet TrimerbodyTM-teknologi, multifunktionelle og multispecifikke antistoffer med stor kapacitet til strukturel og funktionel tilpasning og en af de mest attraktive formater for sin enkle modulære struktur, lave immunogenicitet og reducerede produktionsomkostninger. En tilpasning til terapeutiske formål er de bispecifikke hexavalente trimerstoffer (THB), der udnytter ekspressionen af to celleoverfladeantigener, et co-stimulerende molekyle i T-celler og et tumorassocieret antigen (T-A) i tumorceller virker samtidigt på T-lymfocytter og tumorceller. Anti-AAT specificitet ville give mulighed for en effektiv placering af THB i tumorer, hvilket giver en mere effektiv interaktion med co-stimulator molekylet udtrykt på overfladen af de infiltrerende T lymfocytter af tumoren. Dette projekt fokuserer på co-stimulatormolekylet 4-1BB (CD137) og den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR-epidermal vækstfaktorreceptor) som AAT, hvis funktion ændres i mange typer tumorer. Resultater opnået ved konventionelle mAbs (urelumab) viser, at graduering af 4-1BB resulterer i klinisk respons hos 10 % af patienterne med metastatisk melanom, mens de blokerer EGFR (cetuximab eller panitumumab) varige kliniske reaktioner hos 10-20 % af patienter med kolorektal cancer og hoved- og halskræft, hvilket klinisk validerer begge virkningsmekanismer, som er synergistiske ved kombination af individuelle mAbs (IgG type) anti-4-1BB og anti-EGFR. Formålet med dette projekt er at generere en anti-4-1BB x anti-EGFR THB og fortsætte med dets validering som kandidat til potentiel klinisk udvikling. LeadArtis har genereret og valideret trimerstoffer monospecifik trivalent versus 4-1BB murin, afledt af klon 1D8. Foreløbige resultater viser, at reaktionerne ved hjælp af co-stimulerende assays med primære T-celler er højere end dem, der opnås med konventionel anti-4-1BB mAb, klon 1D8. Desuden vil trimerbody-formatet gøre det muligt at undgå bivirkninger relateret til interaktionen mellem Fc-fragmentet og celleoverfladereceptorer, såsom leverbetændelse observeret hos en betydelig del af patienter behandlet med konventionelle mAbs, der i nogle tilfælde bestemmer ophøret af behandlingen. Dyremodeller viser, at interaktionen mellem Fc-delen af mAb anti-4-1BB og FcgRIIa-receptoren er ansvarlig for denne toksicitet. trimerstoffer, der mangler Fc, ville ikke have denne terapeutiske begrænsning. Fordelene ved en THB 4-1BB x EGFR ville være: mere effektiv co-stimulerende virkning, på grund af den molekylære tilpasning af anti-4-1BB antistof i trimerstof format til den trimeriske struktur af 4-1BB molecula. Desuden vil anti-EGFR-området gennemføre tre yderligere foranstaltninger: I) selektiv placering i THB-tumoraflejringer, ii) blokering af den EGFR-medierede signalvej og iii) intensivering af krydsforbindelsen med 4-1BB. Når THB 4-1BB x EGFR er blevet genereret og valideret, vil dens fremstilling blive overvejet til klinisk udvikling. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), der leder et internationalt anerkendt team inden for kræftimmunterapi af Dr. Ignaci Melero, deltager i dette projekt. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) med stor erfaring i teknik af rekombinante antistoffer, og Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) med solid erfaring i cellesignalering undersøgelser gennem TNF receptor familien. Dette tværfaglige team supplerer erfaringerne fra LeadArtis (Madrid), ledet af Dr. Juan J. Pérez-Villar med en omfattende international karriere inden for lægemiddeludvikling i virksomheder som Bristol Myers Squibb og Astella (Danish)

0 references

Mõned kõige tõhusamad vähi immunoteraapia strateegiad põhinevad immuunkontrolli punktide moduleerimisel monoklonaalsete antikehadega (mAbs). LeadArtis on välja töötanud TrimerbodyTM tehnoloogia, mitmeotstarbelised ja multispetsiifilised antikehad, millel on suur võime struktuuriliseks ja funktsionaalseks kohanemiseks ning üks atraktiivsemaid vorme lihtsa modulaarse struktuuri, madala immunogeensuse ja tootmiskulude vähendamiseks. Kohanemine terapeutilistel eesmärkidel on bispetsiifilised kuuevalentsed trimerbodies (THB), mis kasutavad ära kahe raku pinna antigeeni ekspressiooni, T-rakkude kostimulaatori molekuli ja kasvajaga seotud antigeeni (T-A) kasvajarakkudes toimivad samaaegselt T-lümfotsüütidele ja kasvajarakkudele. Anti-AAT spetsiifilisus võimaldaks THB tõhusat asukohta kasvajates, pakkudes tõhusamat koostoimet kaasstimulaatori molekuliga, mis on väljendatud kasvaja infiltreerivate T-lümfotsüütide pinnal. Projekt keskendub kaasstimulaatori molekulile 4–1BB (CD137) ja epidermaalse kasvufaktori retseptorile (EGFR-epidermal kasvufaktori retseptor) kui AAT-le, mille funktsioon on muutunud paljude kasvajate puhul. Konventsionaalse mAbs (urelumab) tulemused näitavad, et 4...1BB modulatsiooni tulemuseks on kliiniline ravivastus 10 %-l metastaatilise melanoomiga patsientidest, samal ajal kui EGFR (tsetuksimabi või panitumumabi) püsiv kliiniline ravivastus 10–20 %-l kolorektaalvähi ning pea- ja kaelavähiga patsientidest, valideerides kliiniliselt mõlemat toimemehhanismi, mis on sünergistlikud, kombineerides individuaalseid mAbs (IgG-tüüp) anti-4–1BB ja anti-EGFR-i. Projekti eesmärk on luua anti-4–1BB x anti-EGFR THB ja jätkata selle valideerimist potentsiaalse kliinilise arengu kandidaadina. LeadArtis on loonud ja valideerinud trimerbodies monospetsiifilised trivalentsed versus 4–1BB murine, mis on saadud kloonist 1D8. Esialgsed tulemused näitavad, et primaarsete T-rakkudega kaasstimulatsioonikatsetega saadud vastused on suuremad kui tavapäraste anti-4–1BB mAb, kloon 1D8 puhul. Lisaks võimaldab trimerkeha formaat vältida Fc-fragmendi koostoimet raku pinnaretseptoritega, näiteks maksapõletikku, mida täheldati märkimisväärsel osal patsientidest, keda raviti konventsionaalsete mAbs-idega, mis mõnel juhul määravad ravi katkestamise. Loommudelid näitavad, et mAb anti-4–1BB Fc osa koostoime FcgRIIa retseptoriga põhjustab selle toksilisuse; trimerkehadel, millel puudub Fc, ei oleks sellist terapeutilist piirangut. THB 4–1BB x EGFR eelised oleksid järgmised: efektiivsem kaasstimulantne toime, mis tuleneb anti-4–1BB antikeha molekulaarsest kohandamisest trimerbody formaadis 4–1BB molecula trimeerse struktuuriga. Lisaks rakendatakse Euroopa taasterahastu vastases valdkonnas kolme lisameedet: I) selektiivne asukoht THB kasvaja ladestustes, ii) EGFR-vahendatud signaalimise tee blokeerimine ja iii) ristsidemete intensiivistamine 4–1BB võrra. Kui THB 4–1BB x EGFR on loodud ja valideeritud, kaalutakse selle tootmist kliinilises arengus. Dr Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), kes juhib rahvusvaheliselt tunnustatud vähiravi meeskonda dr Ignaci Melero poolt, osaleb selles projektis. Laura Sanz (Huph, Majadahonda), kellel on laialdased kogemused rekombinantsete antikehade projekteerimisel, ja dr Juan M. Zapata (IIBM, Madrid), kellel on kindel kogemus rakkude signaalimise uuringutes TNF retseptorite perekonna kaudu. See multidistsiplinaarne meeskond täiendab kogemusi LeadArtis (Madrid), mida juhib dr Juan J. Pérez-Villar, kellel on ulatuslik rahvusvaheline karjäär ravimitööstuses sellistes ettevõtetes nagu Bristol Myers Squibb ja Astella. (Estonian)

0 references

Някои от най-ефективните стратегии за имунотерапия срещу рак се основават на модулиране на имунните контролни пунктове с моноклонални антитела (mAbs). LeadArtis е разработила TrimerbodyTM технология, многофункционални и мултиспецифични антитела с голям капацитет за структурна и функционална адаптация и един от най-атрактивните формати за своята проста модулна структура, ниска имуногенност и намалени производствени разходи. Адаптация за терапевтични цели е двуспецифичните шествалентни тримерни тела (THB), които се възползват от експресията на два клетъчни повърхностни антигени, костимулантна молекула в Т-клетките и туморно-свързан антиген (Т-А) в туморните клетки, действат едновременно върху Т-лимфоцитите и туморните клетки. Спецификата на анти-ААТ би позволила ефективно местоположение на ТХ в туморите, осигурявайки по-ефективно взаимодействие с молекулата на ко-стимулатора, изразена на повърхността на инфилтриращите Т-лимфоцити на тумора. Този проект се фокусира върху ко-стимулаторната молекула 4—1BB (CD137) и рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR-епидермален растежен фактор рецептор) като AAT, чиято функция се променя при множество видове тумори. Резултатите, получени от конвенционалните mAbs (урелумаб), показват, че модулацията от 4 до 1 ВВ води до клинични отговори при 10 % от пациентите с метастатичен меланом, като същевременно блокира трайните клинични отговори на EGFR (цетуксимаб или панитумумаб) при 10—20 % от пациентите с колоректален рак и рак на главата и шията, наред с другото, клинично валидиране и на двата механизма на действие, които са синергични при комбиниране на индивидуални mAbs (тип IgG) анти-4—1BB и анти-EGFR. Целта на този проект е да се генерира анти-4—1BB x анти-EGFR THB и да се пристъпи към валидирането му като кандидат за потенциално клинично развитие. LeadArtis е генерирала и валидирала тримерни тела моноспецифичен тривалент срещу 4—1ВВ мишка, получена от клонинг 1D8. Предварителните резултати показват, че реакциите, използващи тестове за костимулация с първични Т-клетки, са по-високи от тези, получени при конвенционалния анти-4—1BB mAb, клонинг 1D8. Освен това форматът на тримерното тяло ще позволи да се избегнат неблагоприятни ефекти, свързани с взаимодействието на фрагмента Fc с рецепторите на клетъчната повърхност, като възпаление на черния дроб, наблюдавано при значителна част от пациентите, лекувани с конвенционални mAbs, които в някои случаи определят преустановяването на лечението. Животински модели показват, че взаимодействието на Fc частта на mAb anti-4—1BB с рецептора FcgRIIa е отговорно за тази токсичност; тримерните тела, които нямат FC, няма да имат това терапевтично ограничение. Предимствата на THB 4—1BB x EGFR ще бъдат: по-ефективно ко-стимулантно действие, дължащо се на молекулярната адаптация на анти-4—1ВВ антитялото във формат тримерно тяло към тримерната структура на молекулата 4—1ВВ. Освен това в областта „анти-EGFR“ ще бъдат извършени три допълнителни действия: I) избирателно местоположение в туморните отлагания на ТХ, ii) блокиране на сигналния път, медииран от EGFR, и iii) интензификация на кръстосаното свързване с 4—1ВВ. След като THB 4—1BB x EGFR бъде генериран и валидиран, неговото производство ще бъде разгледано за клинично развитие. Д-р Игнаси Мелеро (CIMA, Памплона), който ръководи международно признат екип по ракова имунотерапия от д-р Игнаси Мелеро, участва в този проект. Лаура Санц (Huph, Majadahonda) с богат опит в инженерството на рекомбинантни антитела и д-р Хуан М. Сапата (IIBM, Мадрид) със солиден опит в изследванията на клетъчната сигнализация чрез TNF рецептора. Този мултидисциплинарен екип допълва опита на LeadArtis (Мадрид), воден от д-р Хуан Перес-Вилър с широка международна кариера в индустрията в разработването на лекарства в компании като Bristol Myers Squibb и Astella. (Bulgarian)

0 references

Μερικές από τις πιο αποτελεσματικές στρατηγικές ανοσοθεραπείας του καρκίνου βασίζονται στη διαμόρφωση των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού με μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs). Η LeadArtis έχει αναπτύξει τεχνολογία TrimerbodyTM, πολλαπλών χρήσεων και πολυειδικών αντισωμάτων με μεγάλη ικανότητα για δομική και λειτουργική προσαρμογή και μία από τις πιο ελκυστικές μορφές για την απλή αρθρωτή δομή της, τη χαμηλή ανοσογονικότητα και το μειωμένο κόστος παραγωγής. Μια προσαρμογή για θεραπευτικούς σκοπούς είναι τα δύο ειδικά εξασθενημένα τριμερή (THB) που εκμεταλλεύονται την έκφραση δύο αντιγόνων επιφανείας κυττάρων, ενός μορίου συνδιεγερτικού στα Τ κύτταρα και ενός αντιγόνου που σχετίζεται με όγκους (T-A) στα καρκινικά κύτταρα δρουν ταυτόχρονα σε Τ-λεμφοκύτταρα και καρκινικά κύτταρα. Η ειδικότητα κατά του AAT θα επέτρεπε μια αποτελεσματική θέση της THB σε όγκους, παρέχοντας μια πιο αποτελεσματική αλληλεπίδραση με το μόριο του συνδιεγερτή που εκφράζεται στην επιφάνεια των διεισδυτικών Τ λεμφοκυττάρων του όγκου. Το έργο αυτό επικεντρώνεται στο μόριο συνδιεγερτή 4-1BB (CD137) και στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR-επιδερμικός αυξητικός παράγοντας υποδοχέα) ως AAT, του οποίου η λειτουργία μεταβάλλεται σε πολλούς τύπους όγκων. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από τα συμβατικά mAbs (urelumab) δείχνουν ότι η διαμόρφωση των 4-1BB έχει ως αποτέλεσμα κλινικές αποκρίσεις στο 10 % των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα, ενώ αναστέλλει τις κλινικές αποκρίσεις του EGFR (cetuximab ή panitumumab) στο 10-20 % των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου, μεταξύ άλλων, επικυρώνοντας κλινικά και τους δύο μηχανισμούς δράσης που είναι συνεργικοί κατά τον συνδυασμό μεμονωμένων mAbs (τύπου IgG) αντι-4-1BB και αντι-EGFR. Ο στόχος αυτού του έργου είναι να δημιουργήσει ένα αντι-4-1BB x anti-EGFR THB και να προχωρήσει στην επικύρωσή του ως υποψήφιας για πιθανή κλινική ανάπτυξη. Το LeadArtis έχει δημιουργήσει και επικυρώσει μονοειδικά τρισθενή τρισθενή τρισθενή έναντι 4-1BB murine, που προέρχονται από τον κλώνο 1D8. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι αντιδράσεις με τη χρήση δοκιμασιών συνδιέγερσης με πρωτογενή Τ κύτταρα είναι υψηλότερες από εκείνες που λαμβάνονται με το συμβατικό αντι-4-1BB mAb, κλώνο 1D8. Επιπλέον, η μορφή τριμερούς σώματος θα επιτρέψει την αποφυγή δυσμενών επιπτώσεων που σχετίζονται με την αλληλεπίδραση του τμήματος Fc με υποδοχείς της επιφάνειας των κυττάρων, όπως η φλεγμονή του ήπατος που παρατηρείται σε σημαντικό ποσοστό των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με συμβατικά mAbs, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις καθορίζουν τη διακοπή της θεραπείας. Τα ζωικά μοντέλα δείχνουν ότι η αλληλεπίδραση του τμήματος Fc του mAb anti-4-1BB με τον υποδοχέα FcgRIIa είναι υπεύθυνη για την τοξικότητα αυτή· τα τριμερσώματα που δεν έχουν Fc δεν θα έχουν αυτόν τον θεραπευτικό περιορισμό. Τα πλεονεκτήματα ενός THB 4-1BB x EGFR θα είναι: αποτελεσματικότερη συνδιεγερτική δράση, λόγω της μοριακής προσαρμογής του αντισώματος αντι-4-1BB σε μορφή τριμερούς σώματος στην τριμερή δομή του molecula 4-1BB. Επιπλέον, ο τομέας κατά του EGFR θα προβεί σε τρεις πρόσθετες ενέργειες: I) επιλεκτική θέση σε εναποθέσεις όγκων εμπορίας, ii) παρεμπόδιση της οδού σηματοδότησης με μεσολάβηση EGFR και iii) εντατικοποίηση της διασταυρούμενης σύνδεσης κατά 4-1BB. Μόλις δημιουργηθεί και επικυρωθεί το THB 4-1BB x EGFR, η παρασκευή του θα εξεταστεί για κλινική ανάπτυξη. Ο Δρ Ignaci Melero (CIMA, Παμπλόνα) που ηγείται μιας διεθνούς φήμης ομάδας στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου από τον Δρ Ignaci Melero, συμμετέχει σε αυτό το έργο. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) με μεγάλη εμπειρία στη μηχανική των ανασυνδυασμένων αντισωμάτων, και ο Δρ Juan M. Zapata (IIBM, Μαδρίτη) με σταθερή εμπειρία σε μελέτες κυτταρικής σηματοδότησης μέσω της οικογένειας υποδοχέων TNF. Αυτή η διεπιστημονική ομάδα συμπληρώνει την εμπειρία της LeadArtis (Μαδρίτη), με επικεφαλής τον Δρ Juan J.Pérez-Villar με μια εκτεταμένη διεθνή καριέρα στον τομέα της ανάπτυξης φαρμάκων σε εταιρείες όπως η Bristol Myers Squibb και η Astella (Greek)

0 references

Niektoré z najúčinnejších stratégií imunoterapie rakoviny sú založené na modulácii imunitných kontrolných bodov s monoklonálnymi protilátkami (mAbs). Spoločnosť LeadArtis vyvinula technológiu TrimerbodyTM, viacúčelové a multišpecifické protilátky s veľkou kapacitou pre štrukturálnu a funkčnú adaptáciu a jeden z najatraktívnejších formátov pre svoju jednoduchú modulárnu štruktúru, nízku imunogenitu a znížené výrobné náklady. Adaptácia na terapeutické účely je dvojšpecifické hexavalentné trimerbody (THB), ktoré využívajú expresiu dvoch povrchových antigénov buniek, kostimulantnej molekuly v T bunkách a antigénu spojeného s nádorom (T-A) v nádorových bunkách súčasne pôsobia na T-lymfocyty a nádorové bunky. Špecifickosť anti-AAT by umožnila efektívne umiestnenie THB v nádoroch, čo poskytuje efektívnejšiu interakciu s molekulou kostimulátora vyjadrenou na povrchu infiltrujúcich T lymfocytov nádoru. Tento projekt sa zameriava na molekulu kostimulátora 4 – 1BB (CD137) a receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR-epidermálny rastový faktor receptor) ako AAT, ktorého funkcia sa mení v mnohých typoch nádorov. Výsledky získané konvenčným mAbs (urelumab) naznačujú, že modulácia 4 – 1BB má za následok klinické odpovede u 10 % pacientov s metastatickým melanómom, zatiaľ čo blokuje trvalé klinické reakcie EGFR (cetuximab alebo panitumumab) u 10 – 20 % pacientov s kolorektálnym karcinómom a rakovinou hlavy a krku, pričom klinicky potvrdzujú oba mechanizmy účinku, ktoré sú synergické pri kombinovaní jednotlivých mAbs (typ IgG) anti-4 – 1BB a anti-EGFR. Cieľom tohto projektu je vytvoriť anti-4 – 1BB x anti-EGFR THB a pokračovať v jeho validácii ako kandidát na potenciálny klinický vývoj. LeadArtis vytvoril a validoval trimerbody monovalentné trivalentné proti 4 – 1BB múzeu odvodené z klonu 1D8. Predbežné výsledky ukazujú, že odpovede s použitím kostimulačných testov s primárnymi T-bunkami sú vyššie ako reakcie získané pri konvenčnom anti-4 – 1BB mAb, klonoch 1D8. Okrem toho formát trimerbody umožní vyhnúť sa nepriaznivým účinkom súvisiacim s interakciou fragmentu Fc s bunkovými povrchovými receptormi, ako je zápal pečene pozorovaný u významného podielu pacientov liečených konvenčnými mAbs, ktoré v niektorých prípadoch určujú ukončenie liečby. Zvieracie modely naznačujú, že za túto toxicitu je zodpovedná interakcia Fc časti mAb anti-4 – 1BB s receptorom FcgRIIa; trimerbody, ktorým chýba Fc, by nemali toto terapeutické obmedzenie. Výhody THB 4 – 1BB x EGFR by boli: účinnejší kostimulačný účinok v dôsledku molekulárnej adaptácie protilátky anti-4 – 1BB vo formáte trimerbody na trimérnu štruktúru molekuly 4 – 1BB. Okrem toho sa v oblasti antiEGFR vykonajú tri dodatočné opatrenia: I) selektívne umiestnenie v usadeninách nádoru THB, ii) blokovanie signálnej dráhy sprostredkovanej EGFR a iii) zintenzívnenie zosieťovania 4 – 1BB. Po vytvorení a validácii THB 4 – 1BB x EGFR sa zváži jeho výroba na klinický vývoj. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), ktorý vedie medzinárodne uznávaný tím v oblasti imunoterapie rakoviny Dr. Ignaci Melero, sa podieľa na tomto projekte. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) s rozsiahlymi skúsenosťami v oblasti inžinierstva rekombinantných protilátok a Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) so solídnymi skúsenosťami v štúdiách bunkovej signalizácie prostredníctvom rodiny receptorov TNF. Tento multidisciplinárny tím dopĺňa skúsenosti spoločnosti LeadArtis (Madrid) pod vedením Dr. Juana J. Péreza-Villara s rozsiahlou medzinárodnou kariérou v oblasti vývoja liekov v spoločnostiach ako Bristol Myers Squibb a Astella. (Slovak)

0 references

Nekatere najučinkovitejše strategije imunoterapije raka temeljijo na modulaciji imunskih kontrolnih točk z monoklonskimi protitelesi (mAbs). LeadArtis je razvil tehnologijo TrimerbodyTM, večnamenska in večspecifična protitelesa z veliko zmogljivostjo za strukturno in funkcionalno prilagoditev ter eno najbolj privlačnih oblik za preprosto modularno strukturo, nizko imunogenost in nižje proizvodne stroške. Prilagoditev za terapevtske namene je bispecifična heksavalentna trimerbodija (THB), ki izkorišča ekspresijo dveh površinskih antigenov, kostimulativne molekule v celicah T in tumorsko povezanega antigena (T-A) v tumorskih celicah hkrati deluje na T-limfocite in tumorske celice. Specifičnost anti-AAT bi omogočila učinkovito lokacijo THB v tumorjih, kar bi zagotovilo učinkovitejšo interakcijo z molekulo kostimulatorjev, izraženo na površini infiltrirajočih limfocitov tumorja. Ta projekt se osredotoča na molekulo kostimulatorjev 4–1BB (CD137) in receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR-epidermalni receptor rastnega faktorja) kot AAT, katerega funkcija se spremeni v številnih vrstah tumorjev. Rezultati običajnih mAbs (urelumab) kažejo, da modulacija 4–1BB povzroči klinične odzive pri 10 % bolnikov z metastatskim melanomom, medtem ko blokiranje EGFR (cetuksimab ali panitumumab) trajnega kliničnega odziva pri 10–20 % bolnikov z rakom debelega črevesa in danke ter rakom glave in vratu, klinično validira oba mehanizma delovanja, ki sta sinergistična pri kombiniranju posameznih mAbs (tip IgG) anti-4–1BB in anti-EGFR. Cilj tega projekta je ustvariti anti-4–1BB x anti-EGFR THB in nadaljevati z njegovo validacijo kot kandidatom za morebitni klinični razvoj. LeadArtis je ustvaril in validiral trimerbodije monospecifičnega trivalentnega v primerjavi z murinom 4–1BB, pridobljen iz klona 1D8. Predhodni rezultati kažejo, da so odzivi, pri katerih se uporabljajo testi kostimulacije s primarnimi T celicami, višji od odzivov, dobljenih s konvencionalnim anti-4–1BB mAb, klonom 1D8. Poleg tega bo oblika trimertela omogočila izogibanje neželenim učinkom, povezanim z interakcijo fragmenta Fc s površinskimi receptorji celic, kot je vnetje jeter, opaženo pri znatnem deležu bolnikov, zdravljenih z običajnimi mAbs, ki v nekaterih primerih določajo prekinitev zdravljenja. Živalski modeli kažejo, da je za to toksičnost odgovorna interakcija Fc dela mAb anti-4–1BB z receptorjem FcgRIIa; trimerbodi brez Fc ne bi imeli te terapevtske omejitve. Prednosti THB 4–1BB x EGFR bi bile: učinkovitejše kostimulativno delovanje zaradi molekularne prilagoditve protitelesa anti-4–1BB v obliki trimertela na trimerno strukturo molekule 4–1BB. Poleg tega bodo na področju protiEGFR izvedeni trije dodatni ukrepi: (I) selektivna lokacija v depozitih tumorja THB, (ii) blokiranje signalne poti, ki jo posreduje EGFR, in (iii) okrepitev navzkrižne povezave s 4–1BB. Ko bo THB 4–1BB x EGFR proizveden in potrjen, se bo njegova proizvodnja upoštevala za klinični razvoj. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), ki vodi mednarodno priznano ekipo za imunoterapijo raka dr Ignaci Melero, sodeluje v tem projektu. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) z bogatimi izkušnjami pri inženirstvu rekombinantnih protiteles in dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) s trdnimi izkušnjami v študijah celične signalizacije v družini receptorjev TNF. Ta multidisciplinarna ekipa dopolnjuje izkušnje LeadArtisa (Madrid), ki ga vodi dr Juan J. Pérez-Villar z obsežno mednarodno kariero v industriji razvoja drog v podjetjih, kot sta Bristol Myers Squibb in Astella. (Slovenian)

0 references

Några av de mest effektiva immunterapistrategierna för cancer är baserade på modulerande immunkontroller med monoklonala antikroppar (mAbs). LeadArtis har utvecklat TrimerbodyTM-teknik, multifunktionella och multispecifika antikroppar med stor kapacitet för strukturell och funktionell anpassning och ett av de mest attraktiva formaten för dess enkla modulära struktur, låg immunogenicitet och minskade produktionskostnader. En anpassning för terapeutiska ändamål är de bispecifika hexavalenta trimerkropparna (THB) som utnyttjar uttrycket av två cellytantigener, en samstimulerande molekyl i T-celler och ett tumörrelaterat antigen (T-A) i tumörceller som verkar samtidigt på T-lymfocyter och tumörceller. Anti-AAT specificitet skulle möjliggöra en effektiv placering av THB i tumörer, vilket ger en effektivare interaktion med co-stimulatormolekylen uttryckt på ytan av de infiltrerande T-lymfocyter av tumören. Detta projekt fokuserar på kostimulatormolekylen 4–1BB (CD137) och epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR-epidermal tillväxtfaktorreceptor) som AAT, vars funktion förändras i många typer av tumörer. Resultat som erhållits med konventionella mAbs (urelumab) tyder på att modulering av 4–1BB resulterar i kliniska svar hos 10 % av patienterna med metastaserande melanom, medan EGFR (cetuximab eller panitumumab) blockerar långvariga kliniska svar hos 10–20 % av patienterna med kolorektal cancer och huvud- och nackcancer bland andra, kliniskt validera båda verkningsmekanismer som är synergistiska vid kombination av individuella mAbs (IgG-typ) anti-4–1BB och anti-EGFR. Syftet med detta projekt är att generera en anti-4–1BB x anti-EGFR THB och fortsätta att validera som kandidat för potentiell klinisk utveckling. LeadArtis har genererat och validerat trimerkroppar monospecifik trivalent kontra 4–1BB murin, härledda från klon 1D8. Preliminära resultat visar att svaren med hjälp av samstimuleringsanalyser med primära T-celler är högre än de som erhålls med konventionell anti-4–1BB mAb, klon 1D8. Dessutom kommer trimerkroppsformatet att göra det möjligt att undvika biverkningar relaterade till interaktionen mellan Fc-fragmentet och cellytans receptorer, såsom leverinflammation observerad hos en betydande andel patienter som behandlas med konventionella mAbs som i vissa fall avgör avbrytandet av behandlingen. Djurmodeller tyder på att interaktionen mellan Fc-delen av mAb anti-4–1BB och FcgRIIa-receptorn är ansvarig för denna toxicitet. trimerkroppar som saknar Fc skulle inte ha denna terapeutiska begränsning. Fördelarna med en THB 4–1BB x EGFR skulle vara: effektivare samstimulerande verkan, på grund av den molekylära anpassningen av anti-4–1BB-antikroppen i trimerkroppsformat till den trimeriska strukturen hos 4–1BB molecula. Dessutom kommer området anti-EGFR att vidta ytterligare tre åtgärder: I) selektiv placering i THB-tumöravlagringar, ii) blockering av den EGFR-medierade signalvägen och iii) intensifiering av tvärbindning med 4–1BB. När THB 4–1BB x EGFR har genererats och validerats kommer dess tillverkning att övervägas för klinisk utveckling. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) som leder ett internationellt känt team inom cancerimmunterapi av Dr. Ignaci Melero, deltar i detta projekt. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) med omfattande erfarenhet av att konstruera rekombinanta antikroppar, och Dr Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) med gedigen erfarenhet av cellsignalstudier genom TNF-receptorfamiljen. Detta tvärvetenskapliga team kompletterar erfarenheten av LeadArtis (Madrid), ledd av Dr. Juan J. Pérez-Villar med en omfattande internationell karriär inom läkemedelsutveckling i företag som Bristol Myers Squibb och Astella. (Swedish)

0 references

Kai kurios veiksmingiausios vėžio imunoterapijos strategijos yra pagrįstos imuninės kontrolės taškų moduliavimu monokloniniais antikūnais (mAbs). LeadArtis sukūrė TrimerbodyTM technologiją, daugiafunkcinius ir multispecifinius antikūnus, turinčius didelį struktūrinį ir funkcinį prisitaikymą ir vieną iš patraukliausių formatų paprastai modulinei struktūrai, mažam imunogeniškumui ir mažesnėms gamybos sąnaudoms. Adaptacija terapiniais tikslais yra dvisavaitės šešiavalenčios trimerkūnai (THB), kurie naudojasi dviejų ląstelių paviršiaus antigenų, kostimuliuojančios molekulės T ląstelėse ir su naviku susijusio antigeno (T-A) išraiška naviko ląstelėse vienu metu veikia T limfocitus ir naviko ląsteles. Anti-AAT specifiškumas leistų veiksmingai nustatyti THB navikuose, užtikrinant efektyvesnę sąveiką su ko-stimuliatoriaus molekule, išreikšta ant naviko infiltruojančių T limfocitų paviršiaus. Šis projektas orientuotas į ko-stimuliatoriaus molekulę 4–1BB (CD137) ir epidermio augimo faktoriaus receptorius (EGFR-epidermal augimo faktoriaus receptorius) kaip AAT, kurio funkcija yra pakeista daugelyje navikų tipų. Įprastinių mAbs (urelumabo) tyrimų rezultatai rodo, kad 4–1BB moduliavimas sukelia klinikinį atsaką 10 % metastazavusia melanoma sergančių pacientų, o EGFR (cetuksimabo arba panitumumabo) blokuoja ilgalaikį klinikinį atsaką 10–20 % pacientų, sergančių kolorektaliniu vėžiu ir galvos bei kaklo vėžiu, kliniškai patvirtinant abu sinerginius veikimo mechanizmus, kurie yra sinerginiai derinant atskirus mAbs (IgG tipo) anti-4–1BB ir anti-EGFR. Šio projekto tikslas – sukurti anti-4–1BB x anti-EGFR THB ir pereiti prie jo patvirtinimo kaip potencialios klinikinės plėtros kandidato. LeadArtis sukūrė ir patvirtino trimerkūnus monospecifinio trivalento, palyginti su 4–1BB pelių, gautų iš klono 1D8. Preliminarūs rezultatai rodo, kad atsakas naudojant kostimuliacijos tyrimus su pirminėmis T ląstelėmis yra didesnis nei atsakas, gautas su įprastiniais anti-4–1BB mAb klonu 1D8. Be to, trimerkūno formatas leis išvengti nepageidaujamo poveikio, susijusio su Fc fragmento sąveika su ląstelių paviršiaus receptoriais, pvz., kepenų uždegimu, stebėtu didelei daliai pacientų, gydytų įprastiniais mAb, kurie kai kuriais atvejais lemia gydymo nutraukimą. Gyvūnų modeliai rodo, kad šį toksiškumą lemia mAb anti-4–1BB Fcc dalies ir FcgRIIa receptoriaus sąveika; trimerkūnai, kuriems trūksta Fc, neturėtų šio terapinio apribojimo. THB 4–1BB x EGFR privalumai būtų šie: efektyvesnis ko-stimuliatoriaus veikimas dėl anti-4–1BB antikūnų molekulinės adaptacijos trimerkūno formatu prie 4–1BB molekulos trimerinės struktūros. Be to, kovos su EGFFR srityje bus vykdomi trys papildomi veiksmai: I) atrankinė vieta prekybos žmonėmis naviko telkiniuose, ii) EGFR tarpininkaujamo signalo kelio blokavimas ir iii) kryžminio ryšio intensyvinimas 4–1BB būdu. Kai THB 4–1BB x EGFR bus sukurtas ir patvirtintas, jo gamyba bus svarstoma klinikiniam vystymuisi. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), kuris vadovauja tarptautiniu mastu žinomai Dr. Ignaci Melero komandai vėžio imunoterapijos srityje, dalyvauja šiame projekte. Laura Sanz (Huph, Majadahonda), turinti didelę patirtį rekombinantinių antikūnų inžinerijos srityje, ir Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madridas), turintys tvirtą patirtį ląstelių signalizavimo tyrimuose per TNF receptorių šeimą. Ši tarpdisciplininė komanda papildo „LeadArtis“ (Madridas), vadovaujamą Dr. Juan J. Pérez-Villar, patirtį su plačiu tarptautine karjera narkotikų kūrimo pramonėje tokiose įmonėse kaip Bristol Myers Squibb ir Astella (Lithuanian)

0 references

Certaines des stratégies d’immunothérapie contre le cancer les plus efficaces sont basées sur la modulation des points de contrôle immunitaires avec des anticorps monoclonaux (mAbs). LeadArtis a développé la technologie TrimerbodyTM, des anticorps polyvalents et multispécifiques avec une grande capacité d’adaptation structurelle et fonctionnelle et l’un des formats les plus attrayants pour sa structure modulaire simple, sa faible immunogénicité et ses coûts de production réduits. Une adaptation à des fins thérapeutiques est les trimères hexavalents bispécifiques (THB) qui tirent parti de l’expression de deux antigènes de surface cellulaires, une molécule co-stimulante dans les cellules T et un antigène associé à la tumeur (T-A) dans les cellules tumorales agissent simultanément sur les lymphocytes T et les cellules tumorales. La spécificité anti-AAT permettrait une localisation efficace de THB dans les tumeurs, fournissant une interaction plus efficace avec la molécule de co-stimulateur exprimée à la surface des lymphocytes T infiltrés de la tumeur. Ce projet se concentre sur la molécule de co-stimulateur 4-1BB (CD137) et le récepteur du facteur de croissance épidermique (récepteur du facteur de croissance GEFR-épidermique) comme AAT, dont la fonction est modifiée dans de nombreux types de tumeurs. Les résultats obtenus par les mAbs conventionnels (urelumab) indiquent que la modulation de 4-1BB donne des réponses cliniques chez 10 % des patients atteints de mélanome métastatique, tout en bloquant des réponses cliniques durables de l’EGFR (cetuximab ou panitumumab) chez 10 à 20 % des patients atteints d’un cancer colorectal et d’un cancer de la tête et du cou, validant cliniquement les deux mécanismes d’action synergiques lors de la combinaison des mAbs individuels (type IgG) anti-4-1BB et anti-EGFR. L’objectif de ce projet est de générer un anti-4-1BB x anti-EGFR THB et de procéder à sa validation en tant que candidat au développement clinique potentiel. LeadArtis a généré et validé des trimères trivalents monospécifiques contre 4-1BB, dérivés du clone 1D8. Les résultats préliminaires montrent que les réponses à l’aide de tests de co-stimulation avec des cellules T primaires sont plus élevées que celles obtenues avec des anti-4-1BB mAb conventionnels, clone 1D8. En outre, le format trimerbody permettra d’éviter les effets indésirables liés à l’interaction du fragment de Fc avec les récepteurs de surface cellulaire, tels que l’inflammation du foie observée chez une proportion significative de patients traités par des mAbs conventionnels qui, dans certains cas, déterminent l’arrêt du traitement. Les modèles animaux indiquent que l’interaction de la portion Fc de mAb anti-4-1BB avec le récepteur FcgRIIa est responsable de cette toxicité; les trimères dépourvus de Fc n’auraient pas cette limitation thérapeutique. Les avantages d’un THB 4-1BB x EGFR seraient: action co-stimulante plus efficace, grâce à l’adaptation moléculaire de l’anticorps anti-4-1BB au format trimercorps à la structure trimérique de la molécula 4-1BB. En outre, le domaine anti-EGFR exercera trois actions supplémentaires: (I) localisation sélective dans les dépôts tumoraux THB, (ii) blocage de la voie de signalisation médiée par l’EGFR, et (iii) intensification de la réticulation par 4-1BB. Une fois le THB 4-1BB x EGFR produit et validé, sa fabrication sera envisagée pour le développement clinique. Le Dr Ignaci Melero (CIMA, Pampelune) qui dirige une équipe de renommée internationale en immunothérapie contre le cancer par le Dr Ignaci Melero, participe à ce projet. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) avec une vaste expérience dans l’ingénierie des anticorps recombinants, et le Dr Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) avec une solide expérience dans les études de signalisation cellulaire à travers la famille des récepteurs TNF. Cette équipe multidisciplinaire complète l’expérience de LeadArtis (Madrid), dirigée par le Dr Juan J. Pérez-Villar avec une vaste carrière internationale dans l’industrie dans le développement de médicaments dans des entreprises telles que Bristol Myers Squibb et Astella (French)

0 references

Einige der wirksamsten Krebsimmuntherapiestrategien basieren auf modulierenden Immun-Checkpoints mit monoklonalen Antikörpern (mAbs). LeadArtis hat TrimerbodyTM-Technologie, multifunktionale und multispezifische Antikörper mit großer Kapazität für strukturelle und funktionale Anpassung und eines der attraktivsten Formate für seine einfache modulare Struktur, geringe Immunogenität und reduzierte Produktionskosten entwickelt. Eine Anpassung für therapeutische Zwecke sind die bispezifischen hexavalenten Trimerkörper (THB), die die Expression von zwei Zelloberflächenantigen, einem Co-stimulierenden Molekül in T-Zellen und einem tumorassoziierten Antigen (T-A) in Tumorzellen gleichzeitig auf T-Lymphozyten und Tumorzellen wirken. Die Anti-AAT-Spezifität würde einen effizienten Ort von THB in Tumoren ermöglichen und eine effizientere Interaktion mit dem Co-Stimulator-Molekül auf der Oberfläche der infiltrierenden T-Lymphozyten des Tumors ermöglichen. Das Projekt konzentriert sich auf das Co-Stimulatormolekül 4-1BB (CD137) und den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR-epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) als AAT, dessen Funktion in zahlreichen Tumorarten verändert wird. Die Ergebnisse von konventionellen mAbs (Urelumab) deuten darauf hin, dass die Modulation von 4-1BB bei 10 % der Patienten mit metastasiertem Melanom zu klinischen Reaktionen führt, während sie EGFR (Cetuximab oder Panitumumab) dauerhafte klinische Reaktionen bei 10-20 % der Patienten mit Darmkrebs und Kopf- und Halskrebs blockiert, wobei beide Wirkmechanismen klinisch validiert werden, die bei der Kombination einzelner mAbs (IgG-Typ) Anti-4-1BB und Anti-EGFR synergistisch sind. Ziel dieses Projekts ist es, ein Anti-4-1BB x Anti-EGFR THB zu generieren und seine Validierung als Kandidat für eine potenzielle klinische Entwicklung fortzusetzen. LeadArtis hat monospezifische Trivalente gegenüber 4-1BB-Murin generiert und validiert, abgeleitet von Klon 1D8. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Reaktionen unter Verwendung von Co-Stimulationstests mit primären T-Zellen höher sind als diejenigen, die mit herkömmlichen Anti-4-1BB mAb, Klon 1D8, erhalten wurden. Darüber hinaus wird das Trimerbody-Format es ermöglichen, Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Wechselwirkung des Fc-Fragments mit Zelloberflächenrezeptoren zu vermeiden, wie z. B. Leberentzündungen, die bei einem signifikanten Anteil der mit konventionellen mAbs behandelten Patienten beobachtet werden, die in einigen Fällen den Abbruch der Behandlung bestimmen. Tiermodelle deuten darauf hin, dass die Wechselwirkung des Fc-Anteils von mAb anti-4-1BB mit dem FcgRIIa-Rezeptor für diese Toxizität verantwortlich ist; Trimerkörper ohne Fc hätten diese therapeutische Einschränkung nicht. Die Vorteile eines THB 4-1BB x EGFR wären: effizientere Co-Stimulanzienwirkung aufgrund der molekularen Anpassung des Anti-4-1BB-Antikörpers im Trimerkörperformat an die Trimerstruktur der 4-1BB-Molekula. Darüber hinaus wird der Bereich Anti-EGFR drei zusätzliche Maßnahmen ergreifen: I) selektive Lage in THB-Tumorablagerungen, ii) Blockierung des EGFR-vermittelten Signalweges und iii) Intensivierung der Vernetzung durch 4-1BB. Sobald der THB 4-1BB x EGFR generiert und validiert wurde, wird seine Herstellung für die klinische Entwicklung in Betracht gezogen. An diesem Projekt beteiligt sich Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), der ein international renommiertes Team in der Krebsimmuntherapie von Dr. Ignaci Melero leitet. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) mit umfangreicher Erfahrung in der Entwicklung rekombinanter Antikörper und Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) mit solider Erfahrung in Zellsignalisierungsstudien durch die TNF-Rezeptorfamilie. Dieses multidisziplinäre Team ergänzt die Erfahrung von LeadArtis (Madrid) unter der Leitung von Dr. Juan J. Pérez-Villar mit einer umfangreichen internationalen Karriere in der Arzneimittelentwicklung in Unternehmen wie Bristol Myers Squibb und Astella. (German)

0 references

Alcune delle strategie di immunoterapia del cancro più efficaci si basano sulla modulazione dei checkpoint immunitari con anticorpi monoclonali (mAbs). LeadArtis ha sviluppato la tecnologia TrimerbodyTM, anticorpi multiuso e multispecifici con grande capacità di adattamento strutturale e funzionale e uno dei formati più interessanti per la sua struttura modulare semplice, bassa immunogenicità e riduzione dei costi di produzione. Un adattamento per scopi terapeutici è il trimerbo esavalente bispecifico (THB) che sfruttando l'espressione di due antigeni di superficie cellulare, una molecola co-stimolante nelle cellule T e un antigene associato al tumore (T-A) nelle cellule tumorali agiscono simultaneamente sui linfociti T e sulle cellule tumorali. La specificità anti-AAT consentirebbe una posizione efficiente del THB nei tumori, fornendo un'interazione più efficiente con la molecola co-stimolatore espressa sulla superficie dei linfociti T infiltrati del tumore. Questo progetto si concentra sulla molecola co-stimolatore 4-1BB (CD137) e sul recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR-epidermal growth factor receptor) come AAT, la cui funzione è alterata in numerosi tipi di tumori. I risultati ottenuti dal mAbs convenzionale (urelumab) indicano che la modulazione di 4-1BB si traduce in risposte cliniche nel 10 % dei pazienti con melanoma metastatico, mentre blocca le risposte cliniche durature dell'EGFR (cetuximab o panitumumab) nel 10-20 % dei pazienti con cancro del colon-retto e cancro alla testa e al collo, convalidando clinicamente entrambi i meccanismi d'azione che sono sinergici quando combinano i singoli mAbs (tipo IgG) anti-4-1BB e anti-EGFR. L'obiettivo di questo progetto è quello di generare un anti-4-1BB x anti-EGFR THB e procedere alla sua convalida come candidato per il potenziale sviluppo clinico. LeadArtis ha generato e convalidato trimerbo monospecifico trivalente contro 4-1BB murino, derivato dal clone 1D8. I risultati preliminari mostrano che le risposte utilizzando test di co-stimolazione con cellule T primarie sono superiori a quelle ottenute con anti-4-1BB mAb convenzionale, clone 1D8. Inoltre, il formato trimerbody permetterà di evitare effetti avversi legati all'interazione del frammento Fc con i recettori della superficie cellulare, come l'infiammazione epatica osservata in una percentuale significativa di pazienti trattati con mAbs convenzionali che in alcuni casi determinano l'interruzione del trattamento. I modelli animali indicano che l'interazione della porzione Fc di mAb anti-4-1BB con il recettore FcgRIIa è responsabile di questa tossicità; i trimercorpi privi di Fc non avrebbero questa limitazione terapeutica. I vantaggi di un THB 4-1BB x EGFR sarebbero: azione co-stimolante più efficiente, dovuta all'adattamento molecolare dell'anticorpo anti-4-1BB in formato trimerbody alla struttura trimerica dei moli 4-1BB. Inoltre, il dominio anti-EGFR eserciterà tre azioni aggiuntive: I) localizzazione selettiva nei depositi tumorali THB, ii) blocco della via di segnalazione mediata da EGFR e iii) intensificazione del crosslinking da 4-1BB. Una volta che il THB 4-1BB x EGFR è stato generato e convalidato, la sua produzione sarà presa in considerazione per lo sviluppo clinico. Il Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) che guida un team di fama internazionale nell'immunoterapia oncologica del Dr. Ignaci Melero, partecipa a questo progetto. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) con una vasta esperienza nell'ingegneria degli anticorpi ricombinanti, e il Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) con solida esperienza negli studi di segnalazione cellulare attraverso la famiglia dei recettori TNF. Questo team multidisciplinare completa l'esperienza di LeadArtis (Madrid), guidata dal Dr. Juan J. Pérez-Villar con una vasta carriera internazionale nel settore dello sviluppo di farmaci in aziende come Bristol Myers Squibb e Astella (Italian)

0 references

Sommige van de meest effectieve kanker immunotherapie strategieën zijn gebaseerd op het moduleren van immuun checkpoints met monoklonale antilichamen (mAbs). LeadArtis heeft TrimerbodyTM-technologie, multifunctionele en multispecifieke antilichamen ontwikkeld met een grote capaciteit voor structurele en functionele aanpassing en een van de meest aantrekkelijke formaten voor zijn eenvoudige modulaire structuur, lage immunogeniciteit en lagere productiekosten. Een aanpassing voor therapeutische doeleinden is de bispecifieke hexavalente trimerbodies (THB) die profiteren van de expressie van twee celoppervlakte antigenen, een co-stimulant molecuul in T-cellen en een tumor-geassocieerd antigeen (T-A) in tumorcellen werken gelijktijdig op T-lymfocyten en tumorcellen. De anti-AAT specificiteit zou een efficiënte locatie van THB in tumoren mogelijk maken, waardoor een efficiëntere interactie met de co-stimulator molecuul wordt uitgedrukt op het oppervlak van de infilterende T-lymfocyten van de tumor. Dit project richt zich op het costimulatormolecuul 4-1BB (CD137) en de epidermale groeifactorreceptor (EGFR-epidermale groeifactorreceptor) als AAT, waarvan de functie in talrijke soorten tumoren wordt veranderd. Resultaten verkregen door conventionele mAbs (urelumab) geven aan dat modulatie van 4-1BB resulteert in klinische reacties bij 10 % van de patiënten met gemetastaseerd melanoom, terwijl EGFR (cetuximab of panitumumab) blijvende klinische reacties blokkeert bij onder andere 10-20 % van de patiënten met colorectale kanker en hoofd- en nekkanker, waarbij beide werkingsmechanismen die synergetisch zijn bij het combineren van individuele mAbs (IgG-type) anti-4-1BB en anti-EGFR klinisch worden gevalideerd. Het doel van dit project is om een anti-4-1BB x anti-EGFR THB te genereren en over te gaan tot de validatie ervan als kandidaat voor potentiële klinische ontwikkeling. LeadArtis heeft trimerbodies monospecifiek trivalent versus 4-1BB murine gegenereerd en gevalideerd, afgeleid van kloon 1D8. Voorlopige resultaten tonen aan dat de reacties met behulp van co-stimulatietests met primaire T-cellen hoger zijn dan die verkregen met conventionele anti-4-1BB mAb, kloon 1D8. Bovendien zal het trimerbody-formaat toestaan om nadelige effecten te vermijden die verband houden met de interactie van het Fc-fragment met celoppervlakreceptoren, zoals leverontsteking waargenomen bij een aanzienlijk deel van de patiënten behandeld met conventionele mAbs die in sommige gevallen het stopzetten van de behandeling bepalen. Diermodellen geven aan dat de interactie van het Fc-gedeelte van mAb anti-4-1BB met de FcgRIIa-receptor verantwoordelijk is voor deze toxiciteit; trimerbodies zonder Fc zouden deze therapeutische beperking niet hebben. De voordelen van een THB 4-1BB x EGFR zijn: efficiëntere co-stimulant werking, als gevolg van de moleculaire aanpassing van het anti-4-1BB antilichaam in trimerbody formaat aan de trimeric structuur van de 4-1BB molecula. Daarnaast zal het anti-EGFR-domein drie aanvullende acties uitvoeren: (I) selectieve locatie in THB tumorafzettingen, (ii) blokkering van de EGFR-gemedieerde signaleringsroute en (iii) intensivering van crosslinking door 4-1BB. Zodra de THB 4-1BB x EGFR is gegenereerd en gevalideerd, zal de vervaardiging ervan worden overwogen voor klinische ontwikkeling. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) die een internationaal bekend team in kankerimmunotherapie leidt door Dr. Ignaci Melero, neemt deel aan dit project. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) met uitgebreide ervaring in de engineering van recombinante antilichamen, en Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) met vaste ervaring in celsignaleringsstudies via de TNF-receptorfamilie. Dit multidisciplinaire team vormt een aanvulling op de ervaring van LeadArtis (Madrid), geleid door Dr. Juan J. Pérez-Villar met een uitgebreide internationale carrière in de industrie in de ontwikkeling van geneesmiddelen in bedrijven als Bristol Myers Squibb en Astella. (Dutch)

0 references

Jotkut tehokkaimmista syövän immunoterapiastrategioista perustuvat monoklonaalisten vasta-aineiden (mAbs) moduloiviin immuunitarkastuspisteisiin. LeadArtis on kehittänyt TrimerbodyTM-teknologiaa, monikäyttöisiä ja monispesifisiä vasta-aineita, joilla on suuri kapasiteetti rakenteelliseen ja toiminnalliseen sopeutumiseen. Sopeutuminen terapeuttisiin tarkoituksiin on kaksispesifisiä kuusiarvoisia trimmeriaineita (THB), jotka hyödyntävät kahden solun pinta-antigeenin ilmentymistä, T-solujen yhteisstimulanttimolekyyliä ja kasvaimeen liittyvä antigeeni (T-A) kasvainsoluissa toimivat samanaikaisesti T-lymfosyyttien ja kasvainsolujen kanssa. Anti-AAT spesifisyys mahdollistaisi tehokkaan sijainnin THB kasvaimia, mikä tarjoaa tehokkaamman vuorovaikutuksen co-stimulaattori molekyyli ilmaistuna pinnalla infiltrating T lymfosyytit kasvaimen. Tämä projekti keskittyy yhteisstimulaattorimolekyyliin 4–1BB (CD137) ja epidermaaliseen kasvutekijäreseptoriin (EGFR-epidermaalinen kasvutekijäreseptori) AAT:na, jonka toiminta muuttuu lukuisissa kasvaintyypeissä. Perinteisillä mAbs-tutkimuksilla (urelumab) saadut tulokset osoittavat, että 4–1BB: n modulaatio johtaa kliinisiin vasteisiin 10 %: lla metastasoitunutta melanoomaa sairastavista potilaista, kun taas EGFR: n (setuksimabi tai panitumumabi) estäminen estää pysyviä kliinisiä vasteita 10–20 %: lla potilaista, joilla on muun muassa kolorektaalinen syöpä ja pään ja kaulan syöpä, ja kliinisesti validoimaan molemmat vaikutusmekanismit, jotka ovat synergistisiä, kun yhdistetään yksittäisiä mAbs (IgG-tyyppi) anti-4–1BB ja anti-EGFR. Tämän hankkeen tavoitteena on luoda anti-4–1BB x anti-EGFR THB ja validoida se mahdollisen kliinisen kehityksen ehdokkaana. LeadArtis on tuottanut ja validoinut trivalentteja monospesifisiä trivalentteja verrattuna 4–1BB:n muriiniin, joka on johdettu kloonista 1D8. Alustavat tulokset osoittavat, että vasteet, joissa käytetään yhteisstimulaatiotestejä primaaristen T-solujen kanssa, ovat suuremmat kuin perinteisellä anti-4–1BB mAb, klooni 1D8. Lisäksi trimmerirungon muodon avulla voidaan välttää Fc-fragmentin ja solun pintareseptorien vuorovaikutukseen liittyviä haittavaikutuksia, kuten maksatulehdusta, jota esiintyy merkittävällä osalla tavanomaisia mAbs-hoitoa saaneista potilaista, jotka joissakin tapauksissa määräävät hoidon keskeyttämisen. Eläinmallit osoittavat, että mAb anti-4–1BB:n Fc-osan ja FcgRIIa-reseptorin yhteisvaikutus on vastuussa tästä myrkyllisyydestä. trimmerbodies puuttuu Fc ei olisi tätä terapeuttista rajoitusta. 4–1BB x EGFR:n edut olisivat seuraavat: tehokkaampi yhteisstimulanttivaikutus, joka johtuu anti-4–1BB-vasta-aineen molekyylisopeutumisesta trimmeriainemuodossa 4–1BB:n molekyylirakenteen trimeeriseen rakenteeseen. Lisäksi EGR:n torjunnan alalla toteutetaan kolme lisätoimea: (I) selektiivinen sijainti ihmiskauppaan liittyvässä kasvainesiintymässä, ii) EGFR-välitteisen signalointireitin estäminen ja iii) ristisidonnan tehostaminen 4–1BB: llä. Kun 4–1BB x EGFR on tuotettu ja validoitu, sen valmistusta harkitaan kliinisen kehityksen kannalta. Tohtori Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), joka johtaa kansainvälisesti tunnettua tiimiä syövän immunoterapiassa tohtori Ignaci Melero, osallistuu tähän projektiin. Laura Sanz (Huph, Majadahonda), jolla on laaja kokemus rekombinanttivasta-aineiden suunnittelusta, ja tohtori Juan M. Zapata (IIBM, Madrid), jolla on vankka kokemus solun signalointitutkimuksista TNF-reseptoriperheen kautta. Tämä monitieteinen tiimi täydentää kokemusta LeadArtis (Madrid), jota johtaa tohtori Juan J. Pérez-Villar, jolla on laaja kansainvälinen ura lääketeollisuuden alalla esimerkiksi Bristol Myers Squibbin ja Astellan kaltaisissa yrityksissä. (Finnish)

0 references

Některé z nejúčinnějších strategií protinádorové imunoterapie jsou založeny na modulaci imunitních kontrolních bodů s monoklonálními protilátkami (mAbs). Společnost LeadArtis vyvinula technologii TrimerbodyTM, víceúčelové a multispecifické protilátky s velkou kapacitou pro strukturální a funkční adaptaci a jedním z nejatraktivnějších formátů pro svou jednoduchou modulární strukturu, nízkou imunogenicitu a nižší výrobní náklady. Adaptací pro terapeutické účely jsou bispecifické hexavalentní trimerbody (THB), které využívají exprese dvou buněčných povrchových antigenů, kostimulantové molekuly v T buňkách a nádorového antigenu (T-A) v nádorových buňkách působí současně na T-lymfocyty a nádorové buňky. Anti-AAT specifičnost by umožnila efektivní umístění THB v nádorech, což poskytuje účinnější interakci s molekulou kostimulátoru vyjádřenou na povrchu infiltrujících T lymfocytů nádoru. Tento projekt se zaměřuje na kostimulační molekulu 4–1BB (CD137) a receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR-epidermální růstový faktor receptor) jako AAT, jehož funkce se mění v mnoha typech nádorů. Výsledky získané konvenčním mAbs (urelumab) ukazují, že modulace 4–1BB vede k klinické odpovědi u 10 % pacientů s metastatickým melanomem, zatímco blokuje EGFR (cetuximab nebo panitumumab) trvalé klinické odpovědi u 10–20 % pacientů s kolorektálním karcinomem a karcinomem hlavy a krku mimo jiné, klinicky validuje oba mechanismy účinku, které jsou synergické při kombinaci jednotlivých mAbs (typ IgG) anti-4–1BB a anti-EGFR. Cílem tohoto projektu je generovat anti-4–1BB x anti-EGFR THB a pokračovat v jeho validaci jako kandidát na potenciální klinický vývoj. LeadArtis generoval a validoval trimerbody monospecifické trivalenty versus 4–1BB murin, odvozené z klonu 1D8. Předběžné výsledky ukazují, že odpovědi za použití kostimulace s primárními T buňkami jsou vyšší než odpovědi získané při konvenčních anti-4–1BB mAb, klon 1D8. Kromě toho formát trimerbody umožní vyhnout se nežádoucím účinkům souvisejícím s interakcí fragmentu Fc s buněčnými povrchovými receptory, jako je zánět jater pozorovaný u významné části pacientů léčených konvenčními mAbs, které v některých případech určují ukončení léčby. Zvířecí modely naznačují, že za tuto toxicitu je zodpovědná interakce Fc části mAb anti-4–1BB s receptorem FcgRIIa; trimerbody, které postrádají Fc, by neměly toto terapeutické omezení. Výhody THB 4–1BB x EGFR by byly: účinnější ko-stimulantní účinek díky molekulární adaptaci anti-4–1BB protilátky ve formátu trimerbody na trimerickou strukturu molecule 4–1BB. Kromě toho bude oblast anti-EGFR provádět tři další opatření: I) selektivní umístění v ložiskách nádoru THB, ii) blokování signální dráhy zprostředkované EGFR a iii) intenzifikace křížového propojení 4–1BB. Jakmile bude generován a validován THB 4–1BB x EGFR, jeho výroba bude zvážena pro účely klinického vývoje. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), který vede mezinárodně uznávaný tým v onkologické imunoterapii Dr. Ignaci Melero, se účastní tohoto projektu. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) s rozsáhlými zkušenostmi s inženýrstvím rekombinantních protilátek a Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) se solidními zkušenostmi se studiemi buněčné signalizace prostřednictvím rodiny receptorů TNF. Tento multidisciplinární tým doplňuje zkušenosti LeadArtis (Madrid), vedené Dr. Juan J. (Czech)

0 references

Tá cuid de na straitéisí imdhíonachta ailse is éifeachtaí bunaithe ar sheicphointí imdhíonachta a mhodhnú le antasubstaintí monoclonal (mAbs). Tá teicneolaíocht TrimerbodyTM forbartha ag LeadArtis, antasubstaintí ilchuspóireacha agus ilshonracha a bhfuil cumas mór acu maidir le hoiriúnú struchtúrach agus feidhmiúil agus ceann de na formáidí is tarraingtí dá struchtúr modúlach simplí, imdhíonacht íseal agus costais táirgthe laghdaithe. Is oiriúnú chun críocha teiripeacha na trimerbodies hexavalent bispecific (THB) a leas a bhaint as an léiriú dhá antaiginí dromchla cille, móilín comh-spreagthach i gcealla T agus antigen meall (T-A) i gcealla meall gníomhú ag an am céanna ar T-lymphocytes agus cealla meall. Thabharfadh an tsainiúlacht frith-AAT deis do shuíomh éifeachtach THB i siadaí, ag soláthar idirghníomhaíocht níos éifeachtaí leis an móilín comh-stimulator arna léiriú ar dhromchla na lymphocytes T infiltrating an meall. Díríonn an tionscadal seo ar an móilín comh-stimulator 4-1BB (CD137) agus an receptor fachtóir fáis epidermal (EGFR-epidermal fachtóir fáis receptor) mar AAT, a bhfuil feidhm a athrú i cineálacha éagsúla siadaí. Léiríonn torthaí arna bhfáil ag mAbs traidisiúnta (urelumab) go mbíonn freagairtí cliniciúla mar thoradh ar mhodhnú 4-1BB i 10 % d’othair a bhfuil melanóma meiteastastatach acu, agus ag an am céanna bac a chur ar freagairtí cliniciúla marthanacha EGFR (cetuximab nó panitumumab) in 10-20 % d’othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu agus ailse cheann agus mhuineál i measc daoine eile, ag bailíochtú go cliniciúil an dá mheicníocht gníomhaíochta atá sineirgisteach nuair a chuirtear mAbs aonair (cineál IgG) frith-4-1BB agus frith-EGFR le chéile. Is é cuspóir an tionscadail seo frith-4-1BB x frith-EGFR THB a ghiniúint agus leanúint ar aghaidh lena bhailíochtú mar iarrthóir le haghaidh forbairt chliniciúil fhéideartha. Rinne LeadArtis trimerbodies monospecific trivalent i gcoinne 4-1BB murine, a dhíorthaítear ó chlón 1D8, a ghiniúint agus a bhailíochtú. Léiríonn na réamhthorthaí go bhfuil na freagraí ag baint úsáide as measúnachtaí comh-mhúnlaithe le cealla T bunscoile níos airde ná iad siúd a fhaightear le gnáth-fhrith-4-1BB mAb, Clón 1D8. Ina theannta sin, ligfidh an fhormáid trimerbody éifeachtaí díobhálacha a bhaineann le hidirghníomhú an bhlúire Fc le gabhdóirí dromchla cille a sheachaint, mar shampla athlasadh ae a breathnaíodh i gcion suntasach d’othair a chóireáiltear le mAbs traidisiúnta a chinneann i gcásanna áirithe deireadh a chur le cóireáil. Léiríonn múnlaí ainmhithe go bhfuil idirghníomhaíocht an chuid Fc de mAb frith-4-1BB leis an ngabhdóir FcRIIA freagrach as an tocsaineacht seo; ní bheadh an teorannú teiripeach seo ag trimerbodies nach bhfuil Fc ann. Is iad seo a leanas na buntáistí a bhainfeadh le THB 4-1BB x EGFR: gníomh comhspreagthach níos éifeachtaí, mar gheall ar oiriúnú móilíneach antashubstaint frith-4-1BB i bhformáid trimerbody go dtí struchtúr trimeric an mholecula 4-1BB. Ina theannta sin, feidhmeoidh réimse frith-EGFR trí ghníomhaíocht bhreise: (I) suíomh roghnaíoch i dtaiscí meall THB, (ii) bealach comharthaíochta trí mheán EGFR a bhlocáil, agus (iii) crosnascadh le 4-1BB a dhianú. A luaithe a ghinfear agus a bhailíochtófar THB 4-1BB x EGFR, déanfar a mhonarú a mheas le haghaidh forbairt chliniciúil. Glacann an Dr Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) páirt sa tionscadal seo. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) a bhfuil taithí fhairsing acu in innealtóireacht antasubstaintí athchuingreacha, agus an Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Maidrid) le taithí láidir i staidéir chomharthaíochta ceall tríd an teaghlach gabhdóra TNF. Comhlánaíonn an fhoireann ildisciplíneach seo taithí LeadArtis (Madrid), faoi stiúir an Dr Juan J. Pérez-Villar le gairm idirnáisiúnta fhairsing sa tionscal i bhforbairt drugaí i gcuideachtaí ar nós Bristol Myers Squibb agus Astella (Irish)

0 references

Dažas no visefektīvākajām vēža imūnterapijas stratēģijām ir balstītas uz imūnsistēmas kontrolpunktu modulēšanu ar monoklonālām antivielām (mAbs). LeadArtis ir izstrādājis TrimerbodyTM tehnoloģiju, daudzfunkcionālas un daudzspecifiskas antivielas ar lielu jaudu strukturālai un funkcionālai adaptācijai un vienu no pievilcīgākajiem formātiem tā vienkāršajai modulārajai struktūrai, zemai imunogenitātei un samazinātām ražošanas izmaksām. Adaptācija terapeitiskiem mērķiem ir bispecifiskas sešvērtīgās trimervielas (THB), kas, izmantojot divu šūnu virsmas antigēnu izteiksmi, kostimulatora molekulu T šūnās un ar audzēju saistīto antigēnu (T-A) audzēja šūnās vienlaicīgi iedarbojas uz T-limfocītiem un audzēja šūnām. Anti-AAT specifika ļautu efektīvi novietot THB audzējos, nodrošinot efektīvāku mijiedarbību ar līdzstimulatora molekulu, kas izteikta uz audzēja infiltrējošā T limfocītu virsmas. Šis projekts koncentrējas uz līdzstimulatora molekulu 4–1BB (CD137) un epidermālo augšanas faktora receptoru (EGFR-epidermālā augšanas faktora receptoru) kā AAT, kura funkcija mainās dažāda veida audzējos. Rezultāti, kas iegūti ar parasto mAbs (urelumab), liecina, ka 4–1BB modulācija izraisa klīnisko atbildes reakciju 10 % pacientu ar metastātisku melanomu, vienlaikus bloķējot EGFR (cetuksimaba vai panitumumaba) ilgstošu klīnisko atbildes reakciju 10–20 % pacientu ar kolorektālu vēzi un galvas un kakla vēzi, klīniski apstiprinot abus sinerģiskos darbības mehānismus, apvienojot atsevišķus mAbs (IgG tipa) anti-4–1BB un anti-EGFR. Šā projekta mērķis ir radīt anti-4–1BB x anti-EGFR THB un turpināt tā apstiprināšanu kā potenciālas klīniskās attīstības kandidāti. LeadArtis ir radījis un apstiprinājis monospecifiskas trivalentas trivalentas un 4–1BB peles, kas iegūtas no klona 1D8. Sākotnējie rezultāti liecina, ka atbildes reakcijas, izmantojot vienlaicīgas stimulācijas testus ar primārajām T šūnām, ir augstākas nekā atbildes reakcijas, kas iegūtas ar parasto anti-4–1BB mAb klonu 1D8. Turklāt trimerkorpusa formāts ļaus izvairīties no nelabvēlīgas ietekmes, kas saistīta ar Fc fragmenta mijiedarbību ar šūnu virsmas receptoriem, piemēram, aknu iekaisumu, ko novēro ievērojamai daļai pacientu, kuri ārstēti ar parasto mAbs, kas dažos gadījumos nosaka ārstēšanas pārtraukšanu. Dzīvnieku modeļi liecina, ka šo toksicitāti izraisa mAb anti-4–1BB Fc daļas mijiedarbība ar FcgRIIa receptoru; trimerbodies trūkst Fc nebūtu šāda terapeitiskā ierobežojuma. THB 4–1BB x EGFR priekšrocības būtu šādas: efektīvāka kostimulatora darbība, pateicoties anti-4–1BB antivielas molekulārai pielāgošanai trimervielu formā 4–1BB molekula trimeriskajai struktūrai. Turklāt pretEGFR vērstajā jomā tiks veiktas trīs papildu darbības: I) selektīva atrašanās vieta THB audzēja nogulsnēs, ii) EGFR mediētā signalizācijas ceļa bloķēšana un iii) šķērssaišu pastiprināšanās par 4–1BB. Kad THB 4–1BB x EGFR ir ģenerēts un apstiprināts, tā ražošana tiks apsvērta klīniskajā izstrādē. Šajā projektā piedalās Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), kas vada starptautiski atzītu Dr. Ignaci Melero komandu vēža imūnterapijā. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) ar plašu pieredzi rekombinanto antivielu inženierijā un Dr Juan M. Zapata (IIBM, Madride) ar pārliecinošu pieredzi šūnu signalizācijas pētījumos, izmantojot TNF receptoru saimi. Šī daudznozaru komanda papildina LeadArtis (Madride) pieredzi Dr. Juan J. Pérez-Villar vadībā ar plašu starptautisku karjeru zāļu izstrādes nozarē tādos uzņēmumos kā Bristol Myers Squibb un Astella. (Latvian)

0 references

A leghatékonyabb rák immunterápiás stratégiák közül néhány a monoklonális antitestekkel (mAbs) rendelkező immunellenőrző pontok modulációján alapul. A LeadArtis kifejlesztette a TrimerbodyTM technológiát, többcélú és multispecifikus antitesteket, amelyek nagy kapacitással rendelkeznek a szerkezeti és funkcionális alkalmazkodáshoz, és az egyik legvonzóbb formátum az egyszerű moduláris szerkezethez, az alacsony immunogenitáshoz és a csökkentett termelési költségekhez. A terápiás célú adaptáció a bispecifikus hexavalens trimertestek (THB), amelyek kihasználják a két sejtfelszíni antigén expresszióját, a T-sejtekben lévő társstimuláns molekulát és a tumor-asszociált antigént (T-A) a T-limfocitákra és a tumorsejtekre. Az anti-AAT specificitás lehetővé tenné a THB hatékony elhelyezkedését a tumorokban, hatékonyabb kölcsönhatást biztosítva a tumor T-limfociták felületén kifejezett kostimulátor molekulával. A projekt középpontjában a 4–1BB (CD137) kostimulátor molekula és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR-epidermális növekedési faktor receptor) áll, mint AAT, amelynek funkciója számos daganattípusban megváltozik. A hagyományos mAbs (urelumab) eredményei azt mutatják, hogy a 4–1BB modulációja a metasztatikus melanomában szenvedő betegek 10%-ánál klinikai választ ad, miközben blokkolja az EGFR-t (cetuximab vagy panitumumab) a kolorektális rákban, valamint a fej- és nyakrákban szenvedő betegek 10–20%-ánál, klinikailag validálva mindkét hatásmechanizmust, amelyek szinergikusak az egyes mAbs (IgG típusú) anti-4–1BB és anti-EGFR kombinációban. A projekt célja, hogy létrehozzon egy anti-4–1BB x anti-EGFR THB-t, és folytassa annak validálását potenciális klinikai fejlődésre jelöltként. A LeadArtis monospecifikus trivalenseket generált és validált az 1D8-as klónból származó 4–1BB murinhoz képest. Az előzetes eredmények azt mutatják, hogy a primer T-sejtekkel való együttes stimulációs vizsgálatokkal kapott válaszok magasabbak, mint a hagyományos anti-4–1BB mAb, 1D8 klón. Ezen túlmenően a trimertest formátum lehetővé teszi az Fc töredék és a sejtfelszíni receptorok kölcsönhatásával kapcsolatos káros hatások elkerülését, például a hagyományos mAbs-szal kezelt betegek jelentős részén megfigyelhető májgyulladást, amely bizonyos esetekben meghatározza a kezelés megszakítását. Állatkísérletek azt mutatják, hogy az mAb anti-4–1BB Fc-részének és az FcgRIIa receptornak a kölcsönhatása felelős ezért a toxicitásért; az Fc híján lévő trimertestek nem rendelkeznének ezzel a terápiás korlátozással. A THB 4–1BB x EGFR előnyei a következők lennének: hatékonyabb kostimuláns hatás, az anti-4–1BB antitest trimertest formátumú molekuláris adaptációjának köszönhetően a 4–1BB molekulák trimer szerkezetéhez. Ezen túlmenően az EFR-ellenes terület három további intézkedést fog végrehajtani: I. szelektív elhelyezkedés a THB tumorlerakódásokban, ii. az EGFR-mediált jelátviteli útvonal blokkolása és iii. a keresztkötés 4–1BB-vel történő fokozása. A THB 4–1BB x EGFR előállítását és validálását követően a gyártást figyelembe veszik a klinikai fejlesztés szempontjából. Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona), aki Dr. Ignaci Melero rákellenes immunterápiás csapatát vezeti, részt vesz ebben a projektben. Laura Sanz (Huph, Majadahonda) nagy tapasztalattal rendelkezik a rekombináns antitestek tervezésében, és Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid), akik szilárd tapasztalattal rendelkeznek a TNF receptor családon keresztül végzett sejtjelezési vizsgálatokban. Ez a multidiszciplináris csapat kiegészíti a LeadArtis (Madrid) tapasztalatait, Dr. Juan J. Pérez-Villar vezetésével, kiterjedt nemzetközi karrierrel a gyógyszeriparban olyan vállalatoknál, mint Bristol Myers Squibb és Astella (Hungarian)

0 references

location (string)

Majadahonda

0 references

contained in Local Administrative Unit

0 references

20 December 2023

0 references