Design of new synthetic small molecules for tissue reprogramming (Q3923160)

A mitokondriumok és az általuk termelt szabad gyökök kiemelt szerepet játszanak a szívelégtelenség kialakulásában (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8.), ugyanakkor nincs olyan gyógyszer, amely a mitokondriumon keresztül tudná védeni a betegeket. Rengeteg tudományos munka hangsúlyozza a mitokondrium szerepét az oxidatív stressz okozta sejthalál folyamatában kardiovaszkuláris rendszerben (PubMed. kb. 1500 közlemény), és a legtekintélyesebb folyóiratok is kiemelt problémának tekintik a mitokondrium szerepét a szívelégtelenség és szívnagyobbodás kialakulásában (Nat Med. 2016, 22, 175-82.;Nature2016, 529, 216-20.). A pályázat résztvevői 50 publikációval (ebből 38 db. Q1-es) rendelkeznek a fenti területen, melyek nagy része a csoportok közötti együttműködésben készült. A másik oldalról a mitokondrium károsodás következményének súlyosan negatív hatása jól ismert szepszisben/szeptikus sokkban, mint mitokondriális „damage-associated molecular patterns” (DAPM(s)), melyek jelentősen hozzájárulnak a halálozáshoz. Ugyanakkor nincs jó védelem a fenti folyamatokkal szemben. Előzetes eredmények azt mutatják, hogy a mitokondriális permeabilitási átmenet (mPT) gátlása ciklofilin D kiütött állatokban jelentősen véd a halálozás ellen, és számos gyulladással kapcsolatos folyamatot gátol. Így az ezen folyamatokat gátló kis-molekulák fejlesztése a szeptikus sokk elleni védelem egyik hatékony módja lehet. Indirekt módon a PARP-1 enzim gátlása és mitokondriális védelemmel járó előző munkáink is ezt mutatják a jelátviteli folyamatok módosításán keresztül (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75.; Free Radic. Biol. Med.2010, 49, 1978-88.). PARP-1/2, a mitokondrium fúziót aktiváló molekulák és mPT inhibítorok fejlesztését vállaljuk a jelen pályázatban. Ezek protektív hatására vannak előzetes eredményeink, valószínűsítve vállalásaink sikeres befejezését. A kémiai szintézisektől (beleértve az analitikai, szerkezet-vizsgálati módszereket), a rekombináns fehérjék előállításán, az in vitro assay-eken, sejtkultúrás modellrendszereken keresztül a teljes mRNS-profil szekvenálásig kívánunk vizsgálatokat végezni. ’Pathway’ analízissel és állatkísérletes vizsgálatokkal kívánjuk kimutatni új vegyületeink biológiai/mitokondriális hatásait. A leghatásosabb vegyületek esetében az állatkísérletes bizonyítékokkal megmutatjuk a potenciális terápiás hatásterületeket is. A pályázatban összeállt az az interdiszciplináris team, melyben helyet kaptak szerves kémikusok, analitikusok, biokémikusok — jelentős gyógyszer-fejlesztési tapasztalattal —, a rekombináns fehérjék előállításával foglalkozó team, a betegségek genetikai hátterével foglalkozó team és a Kardiológiai Klinika nagy állatkísérletes tapasztalattal rendelkező kutatói is. Ez a széles tudományos háttér biztosítja a vállalt feladatok minél magasabb szinten történő megvalósulását. A másik oldalról az itt érintett célpontjaink mutációit is megvizsgáljuk az általunk tanulmányozott betegségekben (gyulladásos és kardiovaszkuláris betegségek), hogy humán oldalról is alátámasszuk a fenti célmolekulák fontosságát a betegségek kialakulásában. A fenti kutatócsoportok e projekt keretében történő szoros együttműködésével olyan multidiszciplináris stratégiai műhely jön létre, amely a következő évek hazai és nemzetközi pályázataiban sikeresen szerepelhet, a hazai tudományos élet meghatározó központjává válhat. A PTE TTK Kémiai Intézetének, az ÁOK Szerves és Gyógyszerkémiai Intézetének, valamint a Pannon Egyetem Kémiai Intézetének kutatói alapvetően két megközelítéssel kívánják megalapozni a sikeres biokémiai-orvostudományi kutatásokat. A) Ismert vegyületcsaládok nagy hatékonyságú szintézisét valósítjuk meg konvencionális és modern homogénkatalitikus kémiai módszerek ’ötvözésével’. B) Olyan új célvegyületek szintézisét tervezzük nagyhatékonyságú, átmenetfém-katalizált szintetikus eljárások segítségével, amelyek az eddigi módszerek alkalmazásával elérhetetlenek voltak. A1) Néhány, idáig még nem tesztelt, de már rendelkezésre álló policiklusos vegyület (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepin, pirrolo(3,4-b)kinolin, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridin, pyrrolo[3',4':3,4]pyrido[1,2-a]kinazolin vázak) vizsgálatát, valamint új, palládium-katalizált homogénkatalitikus reakciók segítségével történő szintézisét tervezzük. A2) 4-Karboxamidobenzidazol származékok további szelektív módosítását végezzük el, valamint új módszereket dolgozunk ki az amido-csoport közvetlen kiépítésére. E vegyületcsalád szintézisénél nagy segítséget jelentene az áramlásos kémiai módszerek (pl. katalitikus hidrogénezés, keresztkapcsolási reakciók) bevezetése. A3) Új funkcióscsoportok (fluor, difluormetil, trifluormetil) aromás gyűrű(rendszerek)be történő beépítését valósítjuk meg a homogén katalízis eszközeivel. A4) Ismert hatással rendelkező vegyületek (pl. mexiletin) nitroxidokkal képezett hibridjeit (konjugátumait) állítjuk elő a fentebb említett kapcsolási módszerekkel. A5) A palládium-katalizált reakciókat hordozóra rög (Hungarian)

0 references

Mitochondria and their free radicals play a prominent role in the development of heart failure (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8), however, there is no medicine that can protect patients through mitochondrium. A lot of scientific work emphasises the role of mitochondrium in the process of cell death caused by oxidative stress in the cardiovascular system (PubMed approx. 1500 publications), and the most prestigious journals also consider the role of mitochondrium in the development of heart failure and enlargement (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Participants in the proposal with 50 publications (38 of which. Q1) in the above area, most of which were made in cooperation between groups. On the other hand, the severe negative effect of mitochondrium damage in well-known sepsis/septic shock, such as mitochondrial “damage-associated molecular patterns” (DAPM(s)), which contribute significantly to death. However, there is no good protection against the above processes. Preliminary results show that inhibition of mitochondrial permeability transition (MPT) cyclofiline D in exterminated animals significantly protects against mortality and inhibits many inflammation-related processes. Thus, the development of small molecules that inhibit these processes can be an effective way of protecting against septic shock. Indirectly, the inhibition of the PARP-1 enzyme and our previous work with mitochondrial protection show this through modification of signal transmission processes (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; It’s Free Radic. It’s Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, the molecules that activate mitochondrium fusion and MPT inhibitors are being developed in the present tender. These have a protective effect on our preliminary results, suggesting that our commitments will be successfully completed. From chemical synthesis (including analytical, structure testing methods), recombinant protein production, in vitro assays, cell culture model systems to complete mRNA profile sequencing. We aim to detect the biological/mitochondrial effects of our new compounds through ‘Pathway’ analysis and animal testing. For the most potent compounds, animal evidence is also used to show potential therapeutic areas of action. The interdisciplinary team included organic chemists, analysts, biochemists — with significant drug development experience — the team involved in the production of recombinant proteins, the team dealing with the genetic background of diseases and researchers from the Cardiological Clinic with great animal testing experience. This broad scientific background ensures that the tasks undertaken are carried out at the highest possible level. On the other hand, we also examine the mutations of our target targets in the diseases we study (inflammatory and cardiovascular diseases) in order to demonstrate the importance of the above target molecules in the development of diseases from the human side. With the close cooperation of the above research groups within the framework of this project, a multidisciplinary strategic workshop will be created, which can be successfully included in the national and international applications of the following years, and can become the defining centre of the Hungarian scientific life. Researchers from the Institute of Chemistry of PTE TTK, the Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry of ÁOK and the Institute of Chemistry of the University of Pannonia basically wish to base successful biochemistry-medical research with two approaches. A) We realise the high-efficiency synthesis of known families of compounds by ‘blending’ conventional and modern homogeneous methods of analytic chemistry. B) We plan the synthesis of new target compounds with the help of high-efficiency, transition metal catalysed synthetic processes that have been unavailable by using the existing methods. A1) Some polycyclic compounds not yet tested but already available (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepine, pirrolo(3,4-b)quinoline, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridine, pyrrolo[3‘,4’:3,4]pyrido[1,2-a]quinazoline skeletons) and synthesis by new palladium catalysed homogenic reactions. A2) Further selective modification of 4-carboxamidobenzidazole derivatives is carried out and new methods are being developed for the direct development of the amido group. The introduction of flow chemical methods (e.g. catalytic hydrogenation, cross-connection reactions) would be helpful in the synthesis of this family of compounds. A3) We implement the integration of new functional groups (fluoro, difluoromethyl, trifluoromethyl) into the aromatic ring(s) by means of homogeneous catalysis. A4) Hybrids (conjugates) of compounds with known effect (e.g. mexiletin) formed with nitroxides are produced using the above mentioned switching methods. A5) Clots on palladium catalysed reactions (English)

point in time

8 February 2022

readability score

0.3829928392545775

0 references

Les mitochondries et leurs radicaux libres jouent un rôle important dans le développement de l’insuffisance cardiaque (Nat. Le révérend Cardiol. 2015, 12, 6-8), cependant, il n’existe aucun médicament pouvant protéger les patients par le mitochondrium. Beaucoup de travaux scientifiques mettent l’accent sur le rôle du mitochondrium dans le processus de mort cellulaire causée par le stress oxydatif dans le système cardiovasculaire (PubMed environ 1500 publications), et les revues les plus prestigieuses considèrent également le rôle du mitochondrium dans le développement de l’insuffisance cardiaque et de l’élargissement (Nat Med). 2016, 22, 175-82; Nature2016, 529, 216-20). Participants à la proposition avec 50 publications (dont 38. Q1) dans le domaine ci-dessus, dont la plupart ont été réalisées en coopération entre groupes. D’autre part, l’effet négatif grave des dommages causés par le mitochondrium dans la sepsie/choc septique bien connu, comme les «modèles moléculaires associés aux dommages» (DAPM) mitochondriaux, qui contribuent de manière significative à la mort. Cependant, il n’y a pas de bonne protection contre les processus ci-dessus. Les résultats préliminaires montrent que l’inhibition de la transition de perméabilité mitochondriale (MPT) cyclofiline D chez les animaux exterminés protège de manière significative contre la mortalité et inhibe de nombreux processus liés à l’inflammation. Ainsi, le développement de petites molécules qui inhibent ces processus peut être un moyen efficace de protéger contre les chocs septiques. Indirectement, l’inhibition de l’enzyme PARP-1 et nos travaux antérieurs avec la protection mitochondriale le montrent par la modification des processus de transmission des signaux (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; C’est Free Radic. C’est Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, les molécules qui activent la fusion du mitochondrium et les inhibiteurs du MPT sont en cours de développement dans la présente soumission. Ceux-ci ont un effet protecteur sur nos résultats préliminaires, ce qui suggère que nos engagements seront remplis avec succès. De la synthèse chimique (y compris les méthodes analytiques et de test de structure), la production de protéines recombinantes, les essais in vitro, les systèmes de modèles de culture cellulaire pour compléter le séquençage des profils d’ARNm. Nous visons à détecter les effets biologiques/mitochondriaux de nos nouveaux composés au moyen d’analyses «Pathway» et d’essais sur les animaux. Pour les composés les plus puissants, les preuves animales sont également utilisées pour montrer les domaines d’action thérapeutiques potentiels. L’équipe interdisciplinaire comprenait des chimistes organiques, des analystes, des biochimistes — ayant une expérience significative du développement de médicaments — l’équipe impliquée dans la production de protéines recombinantes, l’équipe traitant du contexte génétique des maladies et des chercheurs de la clinique cardiologique ayant une grande expérience en matière d’expérimentation animale. Cette vaste expérience scientifique garantit que les tâches entreprises sont exécutées au plus haut niveau possible. D’autre part, nous examinons également les mutations de nos cibles cibles dans les maladies que nous étudions (maladies inflammatoires et cardiovasculaires) afin de démontrer l’importance des molécules cibles ci-dessus dans le développement de maladies du côté humain. Avec la coopération étroite des groupes de recherche susmentionnés dans le cadre de ce projet, un atelier stratégique multidisciplinaire sera créé, qui pourra être inclus avec succès dans les applications nationales et internationales des années suivantes et devenir le centre déterminant de la vie scientifique hongroise. Les chercheurs de l’Institut de chimie de PTE TTK, de l’Institut de chimie biologique et pharmaceutique d’ÁOK et de l’Institut de chimie de l’Université de Pannonia souhaitent fondamentalement fonder la recherche biochimique et médicale réussie sur deux approches. A) Nous réalisons la synthèse à haute efficacité des familles connues de composés en «mélangant» des méthodes homogènes classiques et modernes de chimie analytique. B) Nous planifions la synthèse de nouveaux composés cibles à l’aide de procédés synthétiques catalysés par des métaux de transition à haute efficacité qui n’ont pas été disponibles à l’aide des méthodes existantes. A1) Certains composés polycycliques non encore testés mais déjà disponibles (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazépine, pirrolo(3,4-b)quinoline, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridine, pyrrolo[3‘,4’:3,4]pyrido[1,2-a]quinazoline squelettes) et synthèse par de nouvelles réactions homogènes catalysées par palladium. A2) D’autres modifications sélectives des dérivés 4-carboxamidobenzidazole sont effectuées et de nouvelles méthodes sont mises au point pour le développement direct du groupe amido. L’introduction de méthodes chimiques d’écoulement (par exemple, hydrogénatio... (French)

point in time

10 February 2022

0 references

Mitokondritel ja nende vabadel radikaalidel on oluline roll südamepuudulikkuse arengus (Nat. Muudetud Cardiol. 2015, 12, 6–8), kuid puuduvad ravimid, mis kaitseksid patsiente mitokondriumi kaudu. Palju teaduslikku tööd rõhutab mitokondriumi rolli rakusurma protsessis, mis on põhjustatud oksüdatiivsest stressist kardiovaskulaarses süsteemis (PubMed umbes 1500 väljaanded), ja kõige prestiižsemad ajakirjad kaaluvad ka mitokondriumi rolli südamepuudulikkuse ja laienemise arendamisel (Nat Med). 2016, 22, 175–82;Loodus2016, 529, 216–20). Ettepanekus osalejad 50 väljaandega (millest 38. Q1) eespool nimetatud valdkonnas, millest enamik tehti rühmadevahelises koostöös. Teisest küljest on mitokondriumi kahjustuste tõsine negatiivne mõju tuntud sepsise/septilise šoki korral, näiteks mitokondriaalsed „kahjustatud molekulaarmustrid“ (DAPM(id)), mis põhjustavad märkimisväärselt surma. Siiski puudub hea kaitse eespool nimetatud protsesside vastu. Esialgsed tulemused näitavad, et mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku (MPT) tsüklofiliin D inhibeerimine hävitatud loomadel kaitseb märkimisväärselt suremuse eest ja pärsib paljusid põletikuga seotud protsesse. Seega võib neid protsesse pärssivate väikeste molekulide väljaarendamine olla tõhus viis kaitsta septilise šoki eest. Kaudselt näitavad PARP-1 ensüümi inhibeerimine ja meie varasem töö mitokondriaalse kaitsega seda signaaliedastusprotsesside muutmise kaudu (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; See on Vaba Radic. See on Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekulid, mis aktiveerivad mitokondriumi fusioone ja MPT inhibiitoreid, töötatakse välja käesolevas pakkumises. Neil on kaitsev mõju meie esialgsetele tulemustele, mis viitavad sellele, et meie kohustused täidetakse edukalt. Keemilisest sünteesist (sealhulgas analüütilised, struktuurianalüüsi meetodid), rekombinantsete valkude tootmisest, in vitro analüüsidest, rakukultuuri mudelsüsteemidest kuni mRNA profiili sekveneerimise lõpuleviimiseni. Meie eesmärk on avastada meie uute ühendite bioloogiline/mitokondriaalne mõju „tee“ analüüsi ja loomkatsete abil. Kõige tugevamate ühendite puhul kasutatakse ka loomseid tõendeid võimalike terapeutiliste toimevaldkondade näitamiseks. Interdistsiplinaarsesse meeskonda kuulusid orgaanilised keemikud, analüütikud, biokeemikud – märkimisväärse ravimiarenduse kogemusega – rekombinantsete valkude tootmisega seotud meeskond, haiguste geneetilise taustaga meeskond ja kardioloogilise kliiniku teadlased, kellel on suur loomkatsete kogemus. Selline ulatuslik teaduslik taust tagab, et ülesandeid täidetakse võimalikult kõrgel tasemel. Teisest küljest uurime ka meie uuritavate haiguste (põletikulised ja südame-veresoonkonna haigused) eesmärkide mutatsioone, et näidata ülaltoodud sihtmolekulide tähtsust inimeste haiguste arengus. Eespool nimetatud uurimisrühmade tihedas koostöös käesoleva projekti raames luuakse multidistsiplinaarne strateegiline seminar, mille saab edukalt kaasata järgmiste aastate riiklikesse ja rahvusvahelistesse rakendustesse ning millest võib saada Ungari teaduselu määrav keskus. Teadlased instituudi keemia PTE TTK, Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry of ÁOK ja instituudi keemia University of Pannonia põhimõtteliselt soovivad rajada edukas biokeemia-meditsiiniline teadus kaks lähenemist. A) Me mõistame teadaolevate ühendite perekondade suure tõhususega sünteesi tavapäraste ja kaasaegsete analüütiliste keemiameetodite segamise teel. B) Me planeerime uute sihtühendite sünteesi suure efektiivsusega, üleminekumetalli katalüüsitud sünteetiliste protsesside abil, mis ei ole olemasolevate meetodite abil kättesaadavad. A1) Mõned polütsüklilised ühendid, mida ei ole veel katsetatud, kuid on juba kättesaadavad (pürolo(3,4-b)benso(1,5)tiasepiin, pirrolo(3,4-b)kinoliin, bensimidaso(2,1-b)pürrolo(3,4-e),1,3(tiasiin, pirrolo)3,4-b(püridiin, pürolo[3’,4’:3,4]pürido[1,2-a]kinasoliinskeletid) ja süntees uute pallaadiumi katalüüsitud homogeensete reaktsioonide abil. A2) 4-karboksamidobensidasooli derivaatide edasine selektiivne muutmine ja amidorühma otseseks arenguks töötatakse välja uusi meetodeid. Selle ühendite rühma sünteesimisel oleks kasulik kasutada voolu keemilisi meetodeid (nt katalüütiline hüdrogeenimine, ristühenduse reaktsioonid). A3) Me rakendame homogeense katalüüsi abil uute funktsionaalrühmade (fluoro, difluorometüül, trifluorometüül) integreerimist aromaatsetesse tsükli(te)sse. A4) Teatud toimega ühendite (nt meksiletiin) hübriidid (konjugaadid), mis on moodustunud nitroksiididega, toodetakse eespool nimetatud kommutatsioonimeetoditega. A5) Pallaadiumi katalüüsitud reaktsioonid (Estonian)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitochondrijos ir jų laisvieji radikalai vaidina svarbų vaidmenį širdies nepakankamumo (Nat. Kun. kardiolis. 2015, 12, 6–8), tačiau nėra vaisto, kuris galėtų apsaugoti pacientus per mitochondrijas. Daug mokslinio darbo pabrėžia mitochondrijų vaidmenį ląstelių mirties procese, kurį sukelia oksidacinis stresas širdies ir kraujagyslių sistemoje (PubMed maždaug 1500 leidinių), o prestižiškiausi žurnalai taip pat atsižvelgia į mitochondrijų vaidmenį širdies nepakankamumo ir plėtros (Nat Med) vystymuisi. 2016, 22, 175–82; Gamta2016, 529, 216–20). Pasiūlymo dalyviai su 50 leidinių (iš jų 38. Q1) pirmiau nurodytoje srityje, kurių dauguma buvo atlikti bendradarbiaujant grupėms. Kita vertus, sunkus neigiamas mitochondrijų pažeidimo poveikis gerai žinomame sepsyje/septiniame šoke, pvz., mitochondrijų „susijęs su molekuline struktūra“ (DAPM(s)), kuris žymiai prisideda prie mirties. Tačiau nėra geros apsaugos nuo pirmiau minėtų procesų. Preliminarūs rezultatai rodo, kad sunaikintų gyvūnų mitochondrijų pralaidumo perėjimo (MPT) ciklofilino D slopinimas reikšmingai apsaugo nuo gaištamumo ir slopina daugelį su uždegimu susijusių procesų. Taigi, mažų molekulių, kurios slopina šiuos procesus, vystymasis gali būti veiksmingas būdas apsaugoti nuo septinio šoko. Netiesiogiai PARP-1 fermento slopinimas ir mūsų ankstesnis darbas su mitochondrijų apsauga tai rodo keičiant signalų perdavimo procesus (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Tai Laisvas Radikas. Tai Biolas. Viduržemio jūros.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekulės, kurios aktyvuoja mitochondrijų sintezę ir MPT inhibitorius, kuriamos dabartiniame konkurse. Tai turi apsauginį poveikį mūsų preliminariems rezultatams, o tai rodo, kad mūsų įsipareigojimai bus sėkmingai įvykdyti. Cheminė sintezė (įskaitant analitinius, struktūros tyrimo metodus), rekombinantinių baltymų gamyba, in vitro tyrimai, ląstelių kultūros modelių sistemos, siekiant užbaigti mRNR sekos nustatymą. Mes siekiame aptikti mūsų naujų junginių biologinį/mitochondrinį poveikį atlikdami „Pathway“ analizę ir bandymus su gyvūnais. Stipriausiems junginiams taip pat naudojami su gyvūnais susiję duomenys, rodantys galimą terapinį poveikį. Tarpdisciplininę komandą sudarė organiniai chemikai, analitikai, biochemikai, turintys didelę vaistų kūrimo patirtį – komanda, užsiimanti rekombinantinių baltymų gamyba, komanda, užsiimanti ligų genetine fone, ir tyrėjai iš kardiologijos klinikos, turintys didelę bandymų su gyvūnais patirtį. Šis platus mokslinis pagrindas užtikrina, kad užduotys būtų vykdomos kuo aukštesniu lygiu. Kita vertus, mes taip pat tiriame mūsų tikslinių taikinių mutacijas mūsų tiriamose ligose (uždegiminės ir širdies ir kraujagyslių ligos), siekiant parodyti pirmiau minėtų tikslinių molekulių svarbą ligų vystymuisi iš žmogaus pusės. Pagal šį projektą glaudžiai bendradarbiaujant pirmiau minėtoms mokslinių tyrimų grupėms, bus sukurtas daugiadisciplininis strateginis seminaras, kuris gali būti sėkmingai įtrauktas į kitų metų nacionalines ir tarptautines taikomąsias programas ir gali tapti Vengrijos mokslinio gyvenimo pagrindiniu centru. Tyrėjai iš PTE TTK chemijos instituto, ĮOK organinės ir farmacinės chemijos instituto ir Panonijos universiteto Chemijos instituto iš esmės nori pagrįsti sėkmingą biochemiją-medicininius tyrimus dviem požiūriais. A) Suvokiame žinomų junginių šeimų didelio efektyvumo sintezę „maišydami“ tradicinius ir šiuolaikinius vienalyčius analitinės chemijos metodus. B) Mes planuojame naujų tikslinių junginių sintezę, naudodami didelio efektyvumo, pereinamaisiais metalais katalizuojamus sintetinius procesus, kurie buvo neprieinami naudojant esamus metodus. A1) Kai kurie policikliniai junginiai, kurie dar nebuvo išbandyti, bet jau yra (pirolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepinas, pirrolo(3,4-b)chinolinas, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e))(1,3(tiazinas, pirrolo)3,4-b(piridinas, pirolis[3’,4’:3,4]pirido[1,2-a]chinazolino skeletas) ir sintezė dėl naujų paladžio katalizuojamų homogeninių reakcijų. A2) Atliekama tolesnė selektyvi 4-karboksiamidobenzidazolo darinių modifikacija ir kuriami nauji tiesioginio amido grupės vystymosi metodai. Šios junginių grupės sintezei būtų naudinga įdiegti srauto cheminius metodus (pvz., katalizinį hidrinimą, kryžminio sujungimo reakcijas). A3) Įgyvendiname naujų funkcinių grupių (fluoro, difluormetilo, trifluormetilo) integravimą į aromatinį (-ius) žiedą (-us) vienalytės katalizės būdu. A4) Su nitroksidais susidarančių junginių, turinčių žinomą poveikį (pvz., meksiletino), hibridai (konjugatai) gaminami pirmiau minėtais perjungimo metodais. A5) Paladžio katalizuojamų reakcijų krešuliai (Lithuanian)

point in time

12 August 2022

0 references

I mitocondri e i loro radicali liberi svolgono un ruolo di primo piano nello sviluppo dell'insufficienza cardiaca (Nat. Il Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8), tuttavia, non esiste alcun medicinale in grado di proteggere i pazienti attraverso il mitocondrio. Molti lavori scientifici sottolineano il ruolo del mitocondrio nel processo di morte cellulare causata dallo stress ossidativo nel sistema cardiovascolare (PubMed circa 1500 pubblicazioni), e le riviste più prestigiose considerano anche il ruolo del mitocondrio nello sviluppo dell'insufficienza cardiaca e dell'allargamento (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Natura2016, 529, 216-20). Partecipanti alla proposta con 50 pubblicazioni (38 delle quali. D1) nel settore di cui sopra, la maggior parte dei quali è stata realizzata in cooperazione tra gruppi. D'altra parte, il grave effetto negativo del danno da mitocondrio in ben noto shock sepsi/settico, come i "modelli molecolari associati al danno mitocondriale" (DAPM), che contribuiscono significativamente alla morte. Tuttavia, non vi è una buona protezione contro i processi di cui sopra. I risultati preliminari mostrano che l'inibizione della ciclofilina D di transizione da permeabilità mitocondriale (MPT) negli animali sterminati protegge significativamente dalla mortalità e inibisce molti processi correlati all'infiammazione. Così, lo sviluppo di piccole molecole che inibiscono questi processi può essere un modo efficace di proteggere contro gli shock settici. Indirettamente, l'inibizione dell'enzima PARP-1 e il nostro lavoro precedente con la protezione mitocondriale lo dimostrano attraverso la modifica dei processi di trasmissione del segnale (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; È il Radico Libero. È Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, le molecole che attivano la fusione di mitocondrio e gli inibitori MPT sono in fase di sviluppo nell'attuale tenerezza. Questi hanno un effetto protettivo sui nostri risultati preliminari, suggerendo che i nostri impegni saranno portati a termine con successo. Dalla sintesi chimica (compresi i metodi analitici, di prova della struttura), dalla produzione di proteine ricombinanti, dai test in vitro, dai sistemi di modelli di coltura cellulare per completare il sequenziamento del profilo mRNA. Il nostro obiettivo è quello di rilevare gli effetti biologici/mitocondriali dei nostri nuovi composti attraverso l'analisi "Pathway" e la sperimentazione animale. Per i composti più potenti, l'evidenza animale viene utilizzata anche per mostrare potenziali aree di azione terapeutiche. Il team interdisciplinare comprendeva chimici organici, analisti, biochimici — con una significativa esperienza nello sviluppo di farmaci — il team impegnato nella produzione di proteine ricombinanti, il team che si occupa del background genetico delle malattie e ricercatori della Clinica Cardiologica con grande esperienza nella sperimentazione animale. Questo ampio contesto scientifico garantisce che i compiti svolti siano svolti al più alto livello possibile. D'altra parte, esaminiamo anche le mutazioni dei nostri obiettivi bersaglio nelle malattie che studiamo (malattie infiammatorie e cardiovascolari) al fine di dimostrare l'importanza delle molecole bersaglio di cui sopra nello sviluppo di malattie dal lato umano. Con la stretta collaborazione dei gruppi di ricerca di cui sopra nell'ambito di questo progetto, verrà creato un workshop strategico multidisciplinare, che potrà essere inserito con successo nelle applicazioni nazionali e internazionali degli anni successivi e potrà diventare il centro di riferimento della vita scientifica ungherese. Ricercatori dell'Istituto di Chimica di PTE TTK, l'Istituto di Chimica Organica e Farmaceutica di ÁOK e l'Istituto di Chimica dell'Università di Pannonia sostanzialmente desiderano basare la ricerca biochimica-medica di successo con due approcci. A) Realizziamo la sintesi ad alta efficienza di famiglie note di composti mediante "mescolando" metodi omogenei convenzionali e moderni di chimica analitica. B) Pianifichiamo la sintesi di nuovi composti bersaglio con l'aiuto di processi sintetici ad alta efficienza e metalli di transizione catalizzati che non sono stati disponibili utilizzando i metodi esistenti. A1) Alcuni composti policiclici non ancora testati ma già disponibili (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepina, pirrolo(3,4-b)chinolina, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridina, pirrolo[3‘,4':3,4]pirido[1,2-a]chinazolina) e sintesi mediante nuove reazioni omogeniche catalizzate dal palladio. A2) Un'ulteriore modifica selettiva dei derivati del 4-carbossamidobenzidazolo viene effettuata e si stanno sviluppando nuovi metodi per lo sviluppo diretto del gruppo amido. L'introduzione di metodi chimici a flusso (ad esempio idrogenazione catalitica, reazioni di collegamento incrociato) sarebbe utile per la sintesi di questa famiglia di composti. A3) implementiamo l'integrazione di nuovi gruppi funzionali (fluoro, difluorometile, trifluorometile) negli a... (Italian)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitohondrija i njihovi slobodni radikali igraju istaknutu ulogu u razvoju zatajenja srca (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6 – 8), međutim, ne postoji lijek koji može zaštititi pacijente putem mitohondrija. Mnogo znanstvenih radova naglašava ulogu mitohondrija u procesu stanične smrti uzrokovane oksidativnim stresom u kardiovaskularnom sustavu (PubMed cca. 1500 publikacija), a najprestižniji časopisi također razmatraju ulogu mitohondrija u razvoju zatajenja srca i proširenja (Nat Med). 2016., 22, 175 – 82;Nature2016, 529, 216 – 20). Sudionici prijedloga s 50 publikacija (od čega 38. Prvo tromjesečje u prethodno navedenom području, od kojih je većina provedena u suradnji među skupinama. S druge strane, ozbiljan negativan učinak oštećenja mitohondrija u poznatom sepsi/septičkom šoku, kao što su molekularni uzorci povezani s mitohondrijama povezanim s oštećenjem (DAPM(s)), koji znatno doprinose smrti. Međutim, ne postoji dobra zaštita od gore navedenih postupaka. Preliminarni rezultati pokazuju da inhibicija ciklofilina D mitohondrija propusnosti (MPT) u istrebljenih životinja značajno štiti od smrtnosti i inhibira mnoge procese povezane s upalom. Dakle, razvoj malih molekula koje inhibiraju ove procese može biti učinkovit način zaštite od septičkog šoka. Indirektno, inhibicija PARP-1 enzima i naš prethodni rad s mitohondrijskom zaštitom pokazuju to kroz modifikaciju procesa prijenosa signala (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767 – 75; To je Free Radic. To je Biol. Med.2010, 49, 1978 – 88. PARP-1/2, molekule koje aktiviraju mitohondrij fuziju i MPT inhibitore razvijaju se u ovom natječaju. Oni imaju zaštitni učinak na naše preliminarne rezultate, što upućuje na to da će naše obveze biti uspješno ispunjene. Od kemijske sinteze (uključujući analitičke metode, metode ispitivanja strukture), proizvodnje rekombinantnih bjelančevina, in vitro testova, sustava modela stanične kulture do završetka sekvenciranja profila mRNA. Cilj nam je otkrivanje bioloških/mitohondrijskih učinaka naših novih spojeva analizom „puta” i testiranjem na životinjama. Za najpotentnije spojeve, životinjski dokazi se također koriste za prikaz potencijalnih terapijskih područja djelovanja. Interdisciplinarni tim uključivao je organske kemičare, analitičare, biokemičare – sa značajnim iskustvom u razvoju lijekova – tim uključen u proizvodnju rekombinantnih proteina, tim koji se bavi genetskom pozadinom bolesti i istraživači iz Kardiološke klinike s velikim iskustvom testiranja na životinjama. Ta široka znanstvena pozadina osigurava da se izvršene zadaće obavljaju na najvišoj mogućoj razini. S druge strane, također ispitujemo mutacije naših ciljnih ciljeva u bolestima koje proučavamo (upalne i kardiovaskularne bolesti) kako bismo pokazali važnost gore navedenih ciljnih molekula u razvoju bolesti s ljudske strane. Uz blisku suradnju gore navedenih istraživačkih skupina u okviru ovog projekta, bit će stvorena multidisciplinarna strateška radionica koja se može uspješno uključiti u nacionalne i međunarodne primjene sljedećih godina, a može postati ključni centar mađarskog znanstvenog života. Istraživači iz Instituta za kemiju PTE TTK, Instituta za organsku i farmaceutsku kemiju ÁOK-a i Instituta za kemiju Sveučilišta u Pannoniji u osnovi žele temeljiti uspješno biokemijsko-medicinsko istraživanje s dva pristupa. A) Shvaćamo visoku učinkovitost sinteze poznatih obitelji spojeva ‚miješanjem’ konvencionalnih i modernih homogenih metoda analitičke kemije. B) Planiramo sintezu novih ciljnih spojeva uz pomoć visokoučinkovitih, prijelaznih metala kataliziranih sintetičkih procesa koji su nedostupni korištenjem postojećih metoda. A1) Neki policiklički spojevi koji još nisu testirani, ali su već dostupni (pirolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazpin, pirrolo(3,4-b)kinolin, benzimidazo(2,1-b)pirolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridin, pirolo[3‚,4’:3,4]pirido[1,2-a] kinazolin skeletoni) i sinteza novim homogenim reakcijama paledija. A2) Daljnja selektivna modifikacija 4-karboksamidobenzidazol derivata provodi i razvijaju nove metode za izravni razvoj amido grupe. Uvođenje kemijskih metoda protoka (npr. katalitička hidrogenacija, reakcije međusobnog povezivanja) bilo bi korisno u sintezi ove porodice spojeva. A3) implementiramo integraciju novih funkcionalnih skupina (fluoro, difluorometil, trifluorometil) u aromatski prsten(e) pomoću homogene katalize. A4) Hibridi (konjugati) spojeva s poznatim učinkom (npr. meksiletin) nastali s nitroksidima proizvode se primjenom prethodno navedenih metoda prebacivanja. A5) Odjeća na reakcije katalize paladij (Croatian)

point in time

12 August 2022

0 references

Τα μιτοχόνδρια και οι ελεύθερες ρίζες τους διαδραματίζουν εξέχοντα ρόλο στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας (Nat. Αιδεσιμότατος Καρδιόλης. 2015, 12, 6-8), ωστόσο, δεν υπάρχει φάρμακο που να μπορεί να προστατεύσει τους ασθενείς μέσω του μιτοχόνδριου. Πολλές επιστημονικές εργασίες δίνουν έμφαση στο ρόλο του μιτοχόνδριου στη διαδικασία του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες στο καρδιαγγειακό σύστημα (PubMed περίπου 1500 δημοσιεύσεις), και τα πιο έγκριτα περιοδικά εξετάζουν επίσης το ρόλο του μιτοχόνδριου στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας και της διεύρυνσης (Nat Med). 2016, 22, 175-82,Nature2016, 529, 216-20). Συμμετέχοντες στην πρόταση με 50 δημοσιεύσεις (38 εκ των οποίων. Q1) στον ανωτέρω τομέα, οι περισσότερες από τις οποίες πραγματοποιήθηκαν σε συνεργασία μεταξύ ομάδων. Από την άλλη πλευρά, η σοβαρή αρνητική επίδραση της βλάβης του μιτοχόνδριου σε γνωστή σήψη/σηπτική καταπληξία, όπως μιτοχονδριακά «μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη» (DAPM), τα οποία συμβάλλουν σημαντικά στο θάνατο. Ωστόσο, δεν υπάρχει καλή προστασία από τις παραπάνω διαδικασίες. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι η αναστολή της μετάπτωσης της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (MPT) κυκλοφιλίνης D σε εξολοθρευμένα ζώα προστατεύει σημαντικά από τη θνησιμότητα και αναστέλλει πολλές διεργασίες που σχετίζονται με τη φλεγμονή. Έτσι, η ανάπτυξη μικρών μορίων που αναστέλλουν αυτές τις διαδικασίες μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος προστασίας από σηπτικό σοκ. Έμμεσα, η αναστολή του ενζύμου PARP-1 και η προηγούμενη εργασία μας με μιτοχονδριακή προστασία το δείχνουν αυτό μέσω της τροποποίησης των διαδικασιών μετάδοσης σήματος (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75· Είναι ο Ελεύθερος Ράντιτς. Είναι ο Μπιολ. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, τα μόρια που ενεργοποιούν τη σύντηξη μιτοχόνδριου και τους αναστολείς MPT αναπτύσσονται στο παρόν τρυφερό. Αυτά έχουν προστατευτικό αποτέλεσμα στα προκαταρκτικά μας αποτελέσματα, υποδηλώνοντας ότι οι δεσμεύσεις μας θα ολοκληρωθούν με επιτυχία. Από χημική σύνθεση (συμπεριλαμβανομένων αναλυτικών μεθόδων, μεθόδων δοκιμής δομής), παραγωγή ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών, δοκιμές in vitro, συστήματα μοντέλων κυτταροκαλλιέργειας για την ολοκλήρωση της αλληλουχίας προφίλ mRNA. Στόχος μας είναι να ανιχνεύσουμε τις βιολογικές/μιτοχονδρικές επιδράσεις των νέων μας ενώσεων μέσω της ανάλυσης «διαδρομής» και των δοκιμών σε ζώα. Για τις πιο ισχυρές ενώσεις, τα αποδεικτικά στοιχεία των ζώων χρησιμοποιούνται επίσης για να καταδειχθούν πιθανοί θεραπευτικοί τομείς δράσης. Η διεπιστημονική ομάδα περιελάμβανε οργανικούς χημικούς, αναλυτές, βιοχημικούς — με σημαντική εμπειρία ανάπτυξης φαρμάκων — την ομάδα που ασχολείται με την παραγωγή ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών, την ομάδα που ασχολείται με το γενετικό υπόβαθρο των ασθενειών και ερευνητές από την Καρδιολογική Κλινική με μεγάλη εμπειρία σε δοκιμές σε ζώα. Αυτό το ευρύ επιστημονικό υπόβαθρο διασφαλίζει ότι τα καθήκοντα που αναλαμβάνονται εκτελούνται στο υψηλότερο δυνατό επίπεδο. Από την άλλη πλευρά, εξετάζουμε επίσης τις μεταλλάξεις των στόχων-στόχων μας στις ασθένειες που μελετούμε (φλεγμονώδεις και καρδιαγγειακές παθήσεις) προκειμένου να καταδειχθεί η σημασία των παραπάνω μορίων-στόχων για την ανάπτυξη ασθενειών από την ανθρώπινη πλευρά. Με τη στενή συνεργασία των ανωτέρω ερευνητικών ομάδων στο πλαίσιο αυτού του έργου, θα δημιουργηθεί ένα διεπιστημονικό στρατηγικό εργαστήριο, το οποίο μπορεί να ενταχθεί με επιτυχία στις εθνικές και διεθνείς εφαρμογές των επόμενων ετών και μπορεί να αποτελέσει το καθοριστικό κέντρο της ουγγρικής επιστημονικής ζωής. Ερευνητές από το Ινστιτούτο Χημείας του ΠΤΕ ΤΤΚ, το Ινστιτούτο Βιολογικής και Φαρμακευτικής Χημείας του ΑΚΚ και το Ινστιτούτο Χημείας του Πανεπιστημίου της Παννωνίας επιθυμούν βασικά να βασίσουν την επιτυχή βιοχημεία-ιατρική έρευνα με δύο προσεγγίσεις. Α) Αντιλαμβανόμαστε την υψηλής απόδοσης σύνθεση γνωστών οικογενειών ενώσεων με «αναμειγνύοντας» συμβατικές και σύγχρονες ομοιογενείς μεθόδους αναλυτικής χημείας. Β) Σχεδιάζουμε τη σύνθεση νέων ενώσεων-στόχων με τη βοήθεια συνθετικών διεργασιών υψηλής απόδοσης, μεταβατικού καταλύτη μετάλλου που δεν ήταν διαθέσιμες με τη χρήση των υφιστάμενων μεθόδων. Α1) Μερικές πολυκυκλικές ενώσεις που δεν έχουν ακόμη δοκιμαστεί αλλά είναι ήδη διαθέσιμες (πυρρολο(3,4-β)βενζο(1,5)θειαζεπίνη, πιρολο(3,4-b)κινολίνη, βενζιμιδαζ(2,1-b)πυρρολο(3,4-e)(1,3(θειαζίνη, πιρολο)3,4-b(πυριδίνη, πυρρολο[3“,4”:3,4]πυριδο[1,2-a]κιναζολίνη σκελετόνες) και σύνθεση με νέες ομογενείς αντιδράσεις του παλλαδίου. Α2) πραγματοποιείται περαιτέρω επιλεκτική τροποποίηση των παραγώγων 4-καρβοξαμιδοβενζιδαζόλης και αναπτύσσονται νέες μέθοδοι για την άμεση ανάπτυξη της ομάδας amido. Η εισαγωγή χημικών μεθόδων ροής (π.χ. καταλυτική υδρογόνωση, αντιδράσεις διασυνδέσεως) θα ήταν χρήσιμη για τη σύνθεση αυτής της οικογένειας ενώσεων. Α3) Εφαρμόζουμε την ενσωμάτωση νέων λειτουργικών ομάδων (φθορο, διφθορομεθυλο, τριφθορομεθυλο) στον αρωματικό(ούς) δακτύλιο(ες) μέσω ομοιογενούς καταλύσεως. Α4) Τα υβρίδια ... (Greek)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitochondriá a ich voľné radikály hrajú významnú úlohu vo vývoji srdcového zlyhania (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6 – 8), avšak neexistuje žiadny liek, ktorý by chránil pacientov prostredníctvom mitochondria. Veľa vedeckej práce zdôrazňuje úlohu mitochondria v procese bunkovej smrti spôsobenej oxidačným stresom v kardiovaskulárnom systéme (PubMed približne 1500 publikácií) a najprestížnejšie časopisy tiež zvažujú úlohu mitochondria pri vývoji srdcového zlyhania a rozšírenia (Nat Med). 2016, 22, 175 – 82; príroda2016, 529, 216 – 20). Účastníci návrhu s 50 publikáciami (38 z toho. Q1) vo vyššie uvedenej oblasti, z ktorých väčšina sa uskutočnila v rámci spolupráce medzi skupinami. Na druhej strane závažný negatívny účinok poškodenia mitochondriom pri dobre známom sepse/septickom šoku, ako je mitochondriálne „poškodzujúce molekulárne vzory“ (DAPM), ktoré významne prispievajú k smrti. Pred uvedenými procesmi však neexistuje žiadna dobrá ochrana. Predbežné výsledky ukazujú, že inhibícia mitochondriálnej priepustnosti (MPT) cyklofilínu D u vyhladených zvierat významne chráni pred úmrtnosťou a inhibuje mnohé procesy súvisiace so zápalom. Preto vývoj malých molekúl, ktoré inhibujú tieto procesy, môže byť účinným spôsobom ochrany pred septickým šokom. Inhibícia enzýmu PARP-1 a naša predchádzajúca práca s mitochondriálnou ochranou to nepriamo ukazujú prostredníctvom modifikácie procesov prenosu signálu (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767 – 75; Je to slobodný Radic. To je Biol. Med.2010, 49, 1978 – 88. PARP-1/2, molekuly, ktoré aktivujú fúziu mitochondrium a inhibítory MPT sa vyvíjajú v súčasnej ponuke. Majú ochranný účinok na naše predbežné výsledky, čo naznačuje, že naše záväzky budú úspešne splnené. Od chemickej syntézy (vrátane analytických metód, metód testovania štruktúry), tvorby rekombinantných bielkovín, testov in vitro, systémov modelu bunkovej kultúry až po dokončenie sekvenovania profilu mRNA. Naším cieľom je zistiť biologické/mitochondriálne účinky našich nových zlúčenín prostredníctvom analýzy „Pathway“ a testovania na zvieratách. V prípade najsilnejších zlúčenín sa zvieracie dôkazy používajú aj na preukázanie potenciálnych terapeutických oblastí účinku. Interdisciplinárny tím zahŕňal organických chemikov, analytikov, biochemikov – s významnými skúsenosťami s vývojom liekov – tím zapojený do výroby rekombinantných proteínov, tím zaoberajúci sa genetickým zázemím chorôb a výskumníkmi z kardiologickej kliniky s veľkými skúsenosťami s testovaním na zvieratách. Toto široké vedecké pozadie zabezpečuje, že vykonávané úlohy sa vykonávajú na najvyššej možnej úrovni. Na druhej strane skúmame aj mutácie našich cieľových cieľov v chorobách, ktoré skúmame (zápalové a kardiovaskulárne ochorenia), aby sme preukázali dôležitosť vyššie uvedených cieľových molekúl pri vývoji chorôb z ľudskej strany. V úzkej spolupráci s uvedenými výskumnými skupinami v rámci tohto projektu sa vytvorí multidisciplinárny strategický workshop, ktorý sa môže úspešne zahrnúť do národných a medzinárodných aplikácií nasledujúcich rokov a ktorý sa môže stať určujúcim centrom maďarského vedeckého života. Výskumníci z Ústavu chémie PTE TTK, Ústav organickej a farmaceutickej chémie ÁOK a Chemistry Univerzity Pannonia v podstate chcú založiť úspešný biochémia-lekársky výskum s dvoma prístupmi. A) Uvedomujeme si vysoko účinnú syntézu známych skupín zlúčenín „zmiešaním“ konvenčných a moderných homogénnych metód analytickej chémie. B) Naplánujeme syntézu nových cieľových zlúčenín pomocou vysoko účinných, prechodných kovov katalyzovaných syntetických procesov, ktoré neboli k dispozícii pomocou existujúcich metód. A1) Niektoré polycyklické zlúčeniny, ktoré ešte neboli testované, ale už sú k dispozícii [pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepín, pirrolo(3,4-b) chinolín, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo (3,4-e)1,3(tiazín, pirrolo)3,4-b(pyridín, pyrrolo[3‚, 4‘:3,4]pyrido[1,2-a]chinazolínové kostry) a syntézu novými katalyzovanými homogenickými reakciami paládia. A2) Ďalšia selektívna modifikácia derivátov 4-karboxamidobenzidazolu sa vykonáva a vyvíjajú sa nové metódy pre priamy vývoj amido skupiny. Zavedenie chemických metód prietoku (napr. katalytická hydrogenácia, vzájomné prepojenie) by bolo užitočné pri syntéze tejto skupiny zlúčenín. A3) Zavádzame integráciu nových funkčných skupín (fluoro, difluórmetyl, trifluórmetyl) do aromatického(-ých) kruhu(-ov) pomocou homogénnej katalýzy. A4) Hybridy (konjugáty) zlúčenín so známym účinkom (napr. mexiletín) vytvorených s nitroxidmi sa vyrábajú pomocou vyššie uvedených metód prepínania. A5) Zárezy na paládium katalyzované reakcie (Slovak)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitokondrioilla ja niiden vapailla radikaaleilla on merkittävä rooli sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä (Nat. Pastori Cardiol. 2015, 12, 6–8), ei kuitenkaan ole lääkettä, joka voisi suojella potilaita mitokondriumin kautta. Paljon tieteellistä työtä korostaa mitokondriumin roolia oksidatiivisen stressin aiheuttaman solukuoleman prosessissa sydän- ja verisuonijärjestelmässä (PubMed n. 1500 julkaisua), ja arvostetuimmat lehdet pitävät myös mitochondriumin roolia sydämen vajaatoiminnan ja laajentumisen (Nat Med) kehittämisessä. 2016, 22, 175–82; Luonto2016, 529, 216–20). Ehdotuksen osanottajat 50 julkaisua (joista 38. Kysymys 1) edellä mainitulla alalla, josta suurin osa tehtiin ryhmien välisellä yhteistyöllä. Toisaalta mitokondrium-vaurioiden vakava kielteinen vaikutus tunnettuun sepsikseen/septiseen sokkiin, kuten mitokondrioiden vaurioihin liittyviin molekyylikuvioihin (DAPM(s)), jotka vaikuttavat merkittävästi kuolemaan. Edellä mainittuja prosesseja vastaan ei kuitenkaan ole hyvää suojaa. Alustavat tulokset osoittavat, että mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymisen (MPT) syklofiliini D:n estyminen kuolleistuneilla eläimillä suojaa merkittävästi kuolleisuudelta ja estää monia tulehdukseen liittyviä prosesseja. Näin ollen näiden prosessien estävien pienten molekyylien kehittäminen voi olla tehokas tapa suojata septiseltä iskulta. Epäsuorasti PARP-1-entsyymin estyminen ja aiempi työ mitokondrioiden suojassa osoittavat tämän signaalinsiirtoprosessien (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Se on Free Radic. Se on Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekyylejä, jotka aktivoivat mitochondrium fuusio ja MPT inhibiittorit ovat kehitteillä tässä tarjouskilpailussa. Niillä on suojaava vaikutus alustaviin tuloksiin, mikä viittaa siihen, että sitoumuksemme täytetään onnistuneesti. Kemiallisesta synteesistä (mukaan lukien analyyttiset ja rakennetestausmenetelmät), rekombinanttiproteiinituotannosta, in vitro -kokeista, soluviljelymallijärjestelmistä mRNA-profiilin sekvensoinnin loppuun saattamiseksi. Pyrimme havaitsemaan uusien yhdisteiden biologiset/mitokondriaaliset vaikutukset reittianalyysin ja eläinkokeiden avulla. Tehokkaimmille yhdisteille eläintodisteita käytetään myös mahdollisten terapeuttisten vaikutusalueiden osoittamiseen. Tieteidenväliseen tiimiin kuului orgaanisia kemistejä, analyytikkoja, biokemistejä – joilla on merkittävää lääkekehityskokemusta – ryhmä, joka osallistui rekombinanttiproteiinien tuotantoon, sairauksien geneettistä taustaa käsittelevää tiimiä ja kardiologisen klinikan tutkijoita, joilla on suuri eläinkokeilukokemus. Tällä laajalla tieteellisellä taustalla varmistetaan, että tehtävät suoritetaan mahdollisimman korkealla tasolla. Toisaalta tutkimme myös kohdekohteiden mutaatioita tutkimissamme taudeissa (tulehdus- ja sydän- ja verisuonitaudit) osoittaaksemme edellä mainittujen kohdemolekyylien merkityksen ihmisten sairauksien kehittymisessä. Edellä mainittujen tutkimusryhmien tiiviillä yhteistyöllä tämän hankkeen puitteissa perustetaan monialainen strateginen työpaja, joka voidaan menestyksekkäästi sisällyttää seuraavien vuosien kansallisiin ja kansainvälisiin sovelluksiin ja josta voi tulla Unkarin tieteellisen elämän määräävä keskus. Tutkijat Institute of Chemistry of PTE TTK, Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry of ÁOK ja Institute of Chemistry Pannonian yliopiston pohjimmiltaan haluavat perustaa onnistunut biokemia-lääketieteellinen tutkimus kahdella lähestymistavalla. A) Ymmärrämme tunnettujen yhdisteiden perheiden tehokkaan synteesin ”sekoitus” perinteisellä ja nykyaikaisella homogeenisilla menetelmillä analyyttisen kemian. B) Suunnittelemme synteesin uusien kohdeyhdisteiden avulla korkean hyötysuhteen, siirtymämetallin katalysoitujen synteettisten prosessien avulla, jotka eivät ole olleet saatavilla käyttämällä olemassa olevia menetelmiä. A1) Jotkut polysykliset yhdisteet, joita ei ole vielä testattu mutta jotka ovat jo saatavilla (pyrrolo(3,4-b)bentso(1,5)tiatsepiini, pirrolo(3,4-b)kinoliini, bentsimidatso(2,1-b)pyrrolo(3,4-e))(1,3(tiatsiini, pirrolo)3,4-b(pyridiini, pyrrolo[3’,4’:3,4]pyrido[1,2-a]kinatsoliiniluurangot) ja uusien palladiumkatalysoitujen homogeenisten reaktioiden synteesi. A2) 4-karboksamidobentsididatsolijohdannaisten selektiivinen muuntaminen toteutetaan ja amido-ryhmän suoraa kehittämistä varten kehitetään uusia menetelmiä. Virtauskemiallisten menetelmien (esim. katalyyttinen hydraus, ristikytkentäreaktiot) käyttöönotto olisi hyödyllistä tämän yhdisteiden ryhmän synteesissä. A3) Toteutamme uusien funktionaalisten ryhmien (fluori, difluorimetyyli, trifluorimetyyli) integroinnin aromaattisiin renkaisiin homogeenisen katalyysin avulla. A4) nitroksidien kanssa muodostuneiden yhdisteiden (esim. meksiletiinin) hybridit (konjugaatit), joilla on tunnettu vaikutus, tuotetaan edellä mainituilla kytkentämenetelmillä. A5) Hyljet palladium katalysoiduista reaktioista (Finnish)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitochondria i ich wolne rodniki odgrywają znaczącą rolę w rozwoju niewydolności serca (Nat. Ks. Cardiol. 2015, 12, 6-8), jednak nie ma leku, który mógłby chronić pacjentów przez mitochondrium. Wiele prac naukowych podkreśla rolę mitochondrium w procesie śmierci komórek wywołanej stresem oksydacyjnym w układzie sercowo-naczyniowym (PubMed ok. 1500 publikacji), a najbardziej prestiżowe czasopisma rozważają również rolę mitochondrium w rozwoju niewydolności serca i powiększenia (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Uczestnicy wniosku z 50 publikacjami (w tym 38. P1) w powyższym obszarze, z których większość została zrealizowana we współpracy między grupami. Z drugiej strony, poważne negatywne skutki uszkodzenia mitochondru w dobrze znanej posocznicy/szoku septycznym, takie jak mitochondrialne „wzorce molekularne związane ze szkodami” (DAPM), które znacznie przyczyniają się do śmierci. Nie istnieje jednak dobra ochrona przed powyższymi procesami. Wstępne wyniki pokazują, że hamowanie cyklofiliny D mitochondrialnego przejścia przepuszczalności (MPT) u eksterminowanych zwierząt znacznie chroni przed śmiertelnością i hamuje wiele procesów związanych z stanem zapalnym. Tak więc rozwój małych cząsteczek, które hamują te procesy, może być skutecznym sposobem ochrony przed wstrząsami septycznymi. Pośrednio hamowanie enzymu PARP-1 i nasza poprzednia praca z ochroną mitochondrialną pokazują to poprzez modyfikację procesów transmisji sygnału (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; To Wolny Radic. To jest Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, cząsteczki, które aktywują fuzję mitochondrium i inhibitory MPT są opracowywane w obecnej przetargu. Mają one ochronny wpływ na nasze wstępne wyniki, sugerując, że nasze zobowiązania zostaną pomyślnie zrealizowane. Od syntezy chemicznej (w tym metod analitycznych, badań struktury), produkcji rekombinowanego białka, testów in vitro, systemów modelowania hodowli komórkowej do ukończenia sekwencjonowania profili mRNA. Dążymy do wykrycia biologicznych/mitochondrialnych skutków naszych nowych związków poprzez analizę „Ścieżki” i testy na zwierzętach. W przypadku najsilniejszych związków, dowody zwierzęce są również wykorzystywane do wykazania potencjalnych terapeutycznych obszarów działania. W skład interdyscyplinarnego zespołu wchodzili chemicy organiczni, analitycy, biochemicy – z dużym doświadczeniem w rozwoju leków – zespół zajmujący się produkcją białek rekombinowanych, zespół zajmujący się genetycznym pochodzeniem chorób oraz badacze z Kliniki Kardiologicznej z dużym doświadczeniem w testowaniu na zwierzętach. To szerokie zaplecze naukowe gwarantuje, że podejmowane zadania są realizowane na najwyższym możliwym poziomie. Z drugiej strony badamy także mutacje naszych docelowych celów w badanych przez nas chorobach (choroby zapalne i sercowo-naczyniowe) w celu wykazania znaczenia powyższych docelowych cząsteczek w rozwoju chorób od strony ludzkiej. Dzięki ścisłej współpracy wyżej wymienionych grup badawczych w ramach tego projektu stworzone zostaną wielodyscyplinarne warsztaty strategiczne, które z powodzeniem mogą zostać włączone do krajowych i międzynarodowych zastosowań w kolejnych latach i mogą stać się kluczowym ośrodkiem węgierskiego życia naukowego. Naukowcy z Instytutu Chemii PTE TTK, Instytutu Chemii Organicznej i Farmaceutycznej ÁOK oraz Instytutu Chemii Uniwersytetu Pannonia zasadniczo chcą oprzeć udane badania biochemiczne-medyczne na dwóch podejściach. A) Zdajemy sobie sprawę z wysokosprawnej syntezy znanych rodzin związków poprzez „mieszanie” konwencjonalnych i nowoczesnych jednorodnych metod chemii analitycznej. B) Planujemy syntezę nowych związków docelowych za pomocą wysokowydajnych, przejściowych procesów syntetycznych katalizowanych metalami, które nie były dostępne przy użyciu istniejących metod. A1) Niektóre związki wielopierścieniowe jeszcze nie zbadane, ale już dostępne (pirolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepina, pirrolo(3,4-b)chinolina, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazyna, pirrolo)3,4-b(pirydyna, pirydazo[3',4':3,4]pirydo[1,2-a]chelazolowe) i synteza przez nowe katalizowane reakcje jednorodne palladu. A2) Przeprowadza się dalszą selektywną modyfikację pochodnych 4-karboksyamidobenzydazolu i opracowywane są nowe metody bezpośredniego rozwoju grupy amido. Wprowadzenie metod chemicznych przepływu (np. uwodornienia katalitycznego, reakcji połączeń krzyżowych) byłoby pomocne w syntezie tej rodziny związków. A3) Wprowadzamy integrację nowych grup funkcjonalnych (fluoro, difluorometylo, trifluorometylo) do pierścieni aromatycznych poprzez jednorodną katalizę. A4) Hybrydy (koniugi) związków o znanym działaniu (np. meksyletyna) utworzonych z nitroksydami są wytwarzane przy użyciu wyżej wymienionych metod przełączania. A5) Działania na reakcje katalityczne palladu (Polish)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitochondriën en hun vrije radicalen spelen een prominente rol in de ontwikkeling van hartfalen (Nat. Herz. Cardiol. 2015, 12, 6-8), echter, is er geen geneesmiddel dat patiënten kan beschermen door middel van mitochondrium. Veel wetenschappelijk werk benadrukt de rol van mitochondrium in het proces van celdood veroorzaakt door oxidatieve stress in het cardiovasculaire systeem (PubMed ca. 1500 publicaties), en de meest prestigieuze tijdschriften overwegen ook de rol van mitochondrium in de ontwikkeling van hartfalen en vergroting (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Natuur2016, 529, 216-20). Deelnemers aan het voorstel met 50 publicaties (waarvan 38. Q1) op het bovengenoemde gebied, waarvan de meeste in samenwerking tussen groepen tot stand zijn gekomen. Aan de andere kant, het ernstige negatieve effect van mitochondrium schade bij bekende sepsis/septische shock, zoals mitochondriale „schade-geassocieerde moleculaire patronen” (DAPM(s)), die aanzienlijk bijdragen aan de dood. Er is echter geen goede bescherming tegen bovenstaande processen. Voorlopige resultaten tonen aan dat remming van mitochondriale permeabiliteitstransitie (MPT) cyclofiline D bij uitgeroeide dieren aanzienlijk beschermt tegen sterfte en veel ontstekingsgerelateerde processen remt. Zo kan de ontwikkeling van kleine moleculen die deze processen remmen een effectieve manier zijn om te beschermen tegen septische schokken. Indirect tonen de remming van het PARP-1-enzym en ons vorige werk met mitochondriale bescherming dit door wijziging van signaaltransmissieprocessen (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Het is Free Radic. Het is Biol. Med.2010, 49, 1978-1988. PARP-1/2, de moleculen die mitochondriumfusie en MPT-remmers activeren worden ontwikkeld in de huidige tender. Deze hebben een beschermend effect op onze voorlopige resultaten, wat erop wijst dat onze toezeggingen met succes zullen worden nagekomen. Van chemische synthese (met inbegrip van analytische, structuurtestmethoden), recombinante eiwitproductie, in vitro assays, celcultuurmodelsystemen tot het voltooien van mRNA-profielsequencing. We streven ernaar de biologische/mitochondriale effecten van onze nieuwe verbindingen te detecteren door middel van „Pathway” analyse en dierproeven. Voor de meest krachtige verbindingen, wordt dierlijk bewijs ook gebruikt om potentiële therapeutische actiegebieden aan te tonen. Het interdisciplinair team omvatte organische chemici, analisten, biochemici — met aanzienlijke ervaring in de ontwikkeling van geneesmiddelen — het team betrokken bij de productie van recombinante eiwitten, het team dat zich bezighoudt met de genetische achtergrond van ziekten en onderzoekers van de Cardiological Clinic met een geweldige ervaring met dierproeven. Deze brede wetenschappelijke achtergrond zorgt ervoor dat de uitgevoerde taken op het hoogst mogelijke niveau worden uitgevoerd. Aan de andere kant onderzoeken we ook de mutaties van onze doeldoelen in de ziekten die we bestuderen (inflammatoire en hart- en vaatziekten) om het belang van de bovengenoemde doelmoleculen in de ontwikkeling van ziekten van de menselijke kant aan te tonen. Met de nauwe samenwerking van de bovengenoemde onderzoeksgroepen in het kader van dit project zal een multidisciplinaire strategische workshop worden opgezet, die met succes kan worden opgenomen in de nationale en internationale toepassingen van de volgende jaren, en het bepalende centrum van het Hongaarse wetenschappelijke leven kan worden. Onderzoekers van het Instituut voor Chemie van PTE TTK, het Instituut voor Organische en Farmaceutische Chemie van ÁOK en het Instituut voor Chemie van de Universiteit van Pannonia willen in principe succesvol biochemie-medisch onderzoek baseren op twee benaderingen. A) We realiseren de hoogrendement synthese van bekende families van verbindingen door conventionele en moderne homogene methoden van analytische chemie „blending”. B) We plannen de synthese van nieuwe doelverbindingen met behulp van hoogrendement, overgangsmetaal katalyseerde synthetische processen die niet beschikbaar zijn met behulp van de bestaande methoden. A1) Sommige nog niet geteste polycyclische verbindingen (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepine, pirrolo(3,4-b)quinoline, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridine, pyrrolo[3„,4”:3,4]pyrido[1,2-a]quinazoline skeletten) en synthese door nieuwe palladium katalyseerde homogene reacties. A2) Verdere selectieve modificatie van 4-carboxamidobenzidazolderivaten wordt uitgevoerd en nieuwe methoden worden ontwikkeld voor de directe ontwikkeling van de amidogroep. De invoering van stromingschemische methoden (bv. katalytische hydrogenering, kruisverbindingsreacties) zou nuttig zijn bij de synthese van deze groep verbindingen. A3) We implementeren de integratie van nieuwe functionele groepen (fluor, difluormethyl, trifluormethyl) in de aromatische ring(en) door middel van homogene katalyse. A4) Hybriden (conjugaten) van met nitroxiden gevormde verbindingen met een bekend ef... (Dutch)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitochondrie a jejich volné radikály hrají významnou roli ve vývoji srdečního selhání (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), neexistuje však žádný lék, který by mohl chránit pacienty prostřednictvím mitochondria. Mnoho vědecké práce zdůrazňuje roli mitochondria v procesu buněčné smrti způsobené oxidačním stresem v kardiovaskulárním systému (PubMed cca 1500 publikací), a nejprestižnější časopisy také zvažují roli mitochondria ve vývoji srdečního selhání a rozšíření (Nat Med). 2016, 22, 175–82; Příroda2016, 529, 216–20). Účastníci návrhu s 50 publikacemi (z toho 38. Otázka 1) ve výše uvedené oblasti, z nichž většina byla realizována ve spolupráci mezi skupinami. Na druhé straně závažný negativní účinek poškození mitochondriem při známém sepsi/septickém šoku, jako je mitochondriální „poškození spojené molekulární vzorce“ (DAPM), které významně přispívají k smrti. Proti výše uvedeným procesům však neexistuje žádná dobrá ochrana. Předběžné výsledky ukazují, že inhibice mitochondriálního přechodu propustnosti (MPT) cyklofilinu D u vyhlazených zvířat významně chrání před úmrtností a inhibuje mnoho zánětlivých procesů. Proto vývoj malých molekul, které inhibují tyto procesy, může být účinným způsobem ochrany proti septickému šoku. Nepřímo inhibice enzymu PARP-1 a naše předchozí práce s mitochondriální ochranou to ukazují modifikací procesů přenosu signálu (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Je to Volný radik. Je to Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekuly, které aktivují mitochondriovou fúzi a inhibitory MPT, jsou vyvíjeny v této nabídce. Ty mají ochranný účinek na naše předběžné výsledky, což naznačuje, že naše závazky budou úspěšně dokončeny. Od chemické syntézy (včetně analytických, strukturních zkušebních metod), produkce rekombinantních proteinů, zkoušek in vitro, systémů modelování buněčné kultury až po dokončení sekvenování profilu mRNA. Naším cílem je detekovat biologické/mitochondriální účinky našich nových sloučenin prostřednictvím analýzy „Pathway“ a testování na zvířatech. U nejmocnějších sloučenin se důkazy na zvířatech používají také k prokázání potenciálních terapeutických oblastí působení. Mezioborový tým zahrnoval organické chemiky, analytiky, biochemie – s významnými zkušenostmi s vývojem léčiv – tým zabývající se výrobou rekombinantních proteinů, tým zabývající se genetickým zázemím nemocí a výzkumníci z kardiologické kliniky se skvělými zkušenostmi z testování na zvířatech. Tyto rozsáhlé vědecké poznatky zajišťují, že prováděné úkoly jsou prováděny na nejvyšší možné úrovni. Na druhé straně zkoumáme mutace našich cílových cílů u nemocí, které studujeme (zánětlivé a kardiovaskulární choroby), abychom prokázali význam výše uvedených cílových molekul při vývoji onemocnění z lidské strany. V úzké spolupráci výše uvedených výzkumných skupin v rámci tohoto projektu bude vytvořen multidisciplinární strategický workshop, který může být úspěšně začleněn do národních a mezinárodních aplikací následujících let a může se stát rozhodujícím centrem maďarského vědeckého života. Výzkumníci z Ústavu chemie PTE TTK, Ústav organické a farmaceutické chemie ÁOK a Ústav chemie Univerzity v Pannonia v podstatě chtějí založit úspěšný biochemie-lékařský výzkum se dvěma přístupy. A) Uvědomujeme si vysoce účinnou syntézu známých rodin sloučenin „mícháním“ konvenčních a moderních homogenních metod analytické chemie. B) Plánujeme syntézu nových cílových sloučenin pomocí vysoce účinných, transformovaných metalem katalyzovaných syntetických procesů, které byly nedostupné pomocí stávajících metod. A1) Některé polycyklické sloučeniny dosud nezkoušené, ale již dostupné (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepin, pirrolo(3,4-b) chinolin, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridin, pyrrolo[3’,4’:3,4]pyrido[1,2-a] chinazolinové kostry) a syntéza pomocí nových palladia katalyzovaných homogenních reakcí. A2) Provádí se další selektivní modifikace derivátů 4-karboxamidobenzidazolu a jsou vyvíjeny nové metody pro přímý vývoj skupiny amido. Zavedení toku chemických metod (např. katalytická hydrogenace, křížové reakce) by bylo užitečné při syntéze této skupiny sloučenin. A3) Provádíme integraci nových funkčních skupin (fluor, difluormethyl, trifluormethyl) do aromatických kruhů pomocí homogenní katalýzy. A4) Hybridy (konjugáty) sloučenin se známým účinkem (např. mexiletin) tvořené nitroxidy se vyrábějí výše uvedenými způsoby přepínání. A5) Sraženiny při katalyzovaných reakcích palladia (Czech)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitohondrijiem un to brīvajiem radikāļiem ir nozīmīga loma sirds mazspējas attīstībā (Nat. Red. kardiols. 2015, 12, 6–8), tomēr nav zāļu, kas varētu aizsargāt pacientus ar mitohondriju. Daudz zinātniskā darba uzsver mitohondriju lomu šūnu nāves procesā, ko izraisa oksidatīvais stress sirds un asinsvadu sistēmā (PubMed aptuveni 1500 publikācijas), un prestižākie žurnāli arī apsver mitohondriju lomu sirds mazspējas un paplašināšanās attīstībā (Nat Med). 2016, 22, 175–82; daba2016, 529, 216–20). Priekšlikuma dalībnieki ar 50 publikācijām (38 no tiem. 1. jautājums iepriekš minētajā jomā, no kuriem lielākā daļa tika veikti, sadarbojoties grupām. No otras puses, mitohondriju bojājumu smagā negatīvā ietekme labi zināmā sepsē/septiskā šokā, piemēram, mitohondriju “ar bojājumiem saistītos molekulāros modeļos” (DAPM), kas ievērojami veicina nāvi. Tomēr nav labas aizsardzības pret iepriekš minētajiem procesiem. Provizoriskie rezultāti liecina, ka mitohondriju caurlaidības pārejas (MPT) ciklaofilīna D inhibīcija eksterminētiem dzīvniekiem ievērojami aizsargā pret mirstību un kavē daudzus ar iekaisumu saistītus procesus. Tādējādi mazu molekulu attīstība, kas kavē šos procesus, var būt efektīvs veids, kā aizsargāt pret septisko šoku. Netieši PARP-1 fermenta inhibīcija un mūsu iepriekšējais darbs ar mitohondriju aizsardzību to parāda, pārveidojot signālu pārraides procesus (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Tas ir Brīvais Radiks. Tas ir Biols. 2010. g., 49, 1978.-88. g. PARP-1/2, molekulas, kas aktivizē mitohondriju saplūšanu un MPT inhibitorus, tiek izstrādātas šajā maigumā. Tiem ir aizsargājoša ietekme uz mūsu sākotnējiem rezultātiem, kas liek domāt, ka mūsu saistības tiks sekmīgi izpildītas. No ķīmiskās sintēzes (tostarp analītiskajām, struktūras testēšanas metodēm), rekombinantās olbaltumvielu ražošanas, in vitro testiem, šūnu kultūru modeļu sistēmām, lai pabeigtu mRNS profila sekvencēšanu. Mūsu mērķis ir atklāt mūsu jauno savienojumu bioloģisko/mitohondriju ietekmi, izmantojot “Pathway” analīzi un izmēģinājumus ar dzīvniekiem. Attiecībā uz visspēcīgākajiem savienojumiem pierādījumi par dzīvniekiem tiek izmantoti arī, lai parādītu iespējamās terapeitiskās darbības jomas. Starpdisciplinārajā komandā bija organiskie ķīmiķi, analītiķi, bioķīmiķi — ar ievērojamu zāļu izstrādes pieredzi — komanda, kas iesaistījās rekombinanto proteīnu ražošanā, komanda, kas nodarbojas ar slimību ģenētisko fonu, un kardioloģiskās klīnikas pētnieki ar lielisku pieredzi dzīvnieku testēšanā. Šī plašā zinātniskā pieredze nodrošina, ka veiktie uzdevumi tiek veikti visaugstākajā iespējamajā līmenī. No otras puses, mēs arī pārbaudām mūsu mērķa mērķu mutācijas mūsu pētāmajās slimībās (iekaisuma un sirds un asinsvadu slimības), lai pierādītu iepriekš minēto mērķa molekulu nozīmi slimību attīstībā no cilvēka puses. Ar minēto pētniecības grupu ciešo sadarbību šā projekta ietvaros tiks izveidots daudznozaru stratēģisks seminārs, ko var veiksmīgi iekļaut nākamo gadu nacionālajā un starptautiskajā pielietojumā un kas var kļūt par Ungārijas zinātniskās dzīves noteicošo centru. Pētnieki no PTE TTK Ķīmijas institūta, ÁOK bioloģiskās un farmaceitiskās ķīmijas institūta un Pannonijas Universitātes Ķīmijas institūta būtībā vēlas balstīties uz veiksmīgu bioķīmiju-medicīnas pētījumiem ar divām pieejām. A) Mēs saprotam zināmo savienojumu saimju augstas efektivitātes sintēzi, izmantojot “sajaukšanas” tradicionālās un mūsdienu viendabīgās analītiskās ķīmijas metodes. B) Mēs plānojam jaunu mērķa savienojumu sintēzi, izmantojot augstas efektivitātes, pārejas metāla katalizētus sintētiskos procesus, kas nav pieejami, izmantojot esošās metodes. A1) Daži policikliskie savienojumi, kas vēl nav pārbaudīti, bet jau ir pieejami (pirol(3,4-b)benzo(1,5) tiazepīns, pirrolo(3,4-b)hinolīns, benzimidazo(2,1-b)piroli(3,4-e)(1,3(tiazīns, pirrolo)3,4-b(piridīns, pirrolo[3“,4”:3,4]pirido[1,2-a]hinazolīna skeleti) un sintēze ar jaunām pallādija katalizētām homogēnām reakcijām. A2) Turpmākā 4-karboksamidobenzidazola atvasinājumu selektīvā modifikācija tiek veikta un tiek izstrādātas jaunas metodes amido grupas tiešai attīstībai. Plūsmas ķīmisko metožu ieviešana (piemēram, katalītiskā hidrogenēšana, šķērssavienojumu reakcijas) būtu noderīga šīs savienojumu grupas sintēzei. A3) Mēs ieviešam jaunu funkcionālo grupu (fluora, difluormetila, trifluormetila) integrāciju aromātiskajā gredzenā(-os), izmantojot viendabīgu katalīzi. A4) Ar nitroksīdiem veidoto savienojumu hibrīdus (konjugātus) ar zināmu iedarbību (piemēram, meksiletīnu) iegūst, izmantojot iepriekš minētās komutācijas metodes. A5) Loti uz pallādija katalizētām reakcijām (Latvian)

point in time

12 August 2022

0 references

Tá ról lárnach ag mitochondria agus a bhfréamhacha saor in aisce i bhforbairt teip croí (Nat. Cóipeáil nasc leis an Cardiol. 2015, 12, 6-8), áfach, níl aon leigheas ann a fhéadann othair a chosaint trí mitochondrium. Leagann a lán d’obair eolaíoch béim ar ról mitochondrium i bpróiseas an bháis cille de bharr strus ocsaídiúcháin sa chóras cardashoithíoch (PubMed thart ar 1500 foilseachán), agus na hirisí is mó le rá a mheas chomh maith leis an ról atá ag mitochondrium i bhforbairt cliseadh croí agus méadú (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Rannpháirtithe sa togra le 50 foilseachán (38 acu sin. C1) sa réimse thuas, agus rinneadh an chuid is mó díobh i gcomhar le grúpaí. Ar an láimh eile, an éifeacht dhiúltach dian damáiste mitochondrium i-maith ar a dtugtar sepsis/septic turraing, cosúil le mitochondrial “patrúin mhóilíneach a bhaineann le damáiste” (DAPM(s)), a chuireann go mór le bás. Mar sin féin, níl aon chosaint mhaith ann i gcoinne na bpróiseas thuas. Léiríonn réamhthorthaí go gcosnaíonn cosc ar aistriú tréscaoilteacht mitochondrial (MPT) cyclofiline D in ainmhithe exterminated go mór i gcoinne mortlaíochta agus go gcuireann sé bac ar go leor próiseas a bhaineann le athlasadh. Dá bhrí sin, is féidir le forbairt móilíní beaga a chuireann bac ar na próisis seo a bheith ina bhealach éifeachtach chun cosaint a dhéanamh i gcoinne turraing sheipteach. Go hindíreach, léiríonn cosc einsím PARP-1 agus ár gcuid oibre roimhe seo le cosaint mitochondrial seo trí mhodhnú ar phróisis tarchurtha comhartha (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Tá sé saor in aisce Radic. Tá sé Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, tá na móilíní a ghníomhaíonn comhleá mitochondrium agus coscairí MPT á bhforbairt sa tairiscint reatha. Tá éifeacht chosantach acu sin ar ár réamhthorthaí, rud a thugann le fios go gcuirfear ár ngealltanais i gcrích go rathúil. Ó shintéis cheimiceach (lena n-áirítear modhanna anailíseacha, struchtúr tástála), táirgeadh próitéine athchuingreach, measúnachtaí in vitro, córais mhúnlaí saothráin ceall chun seicheamhú próifíle mRNA a chomhlánú. Tá sé mar aidhm againn éifeachtaí bitheolaíocha/mitochondrial ár gcomhdhúl nua a bhrath trí anailís ‘Pathway’ agus tástáil ainmhithe. Maidir leis na comhdhúile is láidre, úsáidtear fianaise ainmhithe freisin chun réimsí teiripeacha gníomhaíochta a d’fhéadfadh a bheith ann a thaispeáint. I measc na foirne idirdhisciplíneacha bhí poitigéirí orgánacha, anailísithe, bithchemists — a bhfuil taithí shuntasach acu ar fhorbairt drugaí — an fhoireann a bhfuil baint acu le próitéiní athchuingreacha a tháirgeadh, an fhoireann a bhíonn ag déileáil le cúlra géiniteach galar agus taighdeoirí ón gClinic Cairdeolaíoch le taithí iontach tástála ainmhithe. Cinntíonn an cúlra leathan eolaíoch sin go gcuirtear na cúraimí a dhéantar i gcrích ar an leibhéal is airde is féidir. Ar an láimh eile, déanaimid scrúdú freisin ar shócháin ár spriocspriocanna sna galair a dhéanaimid staidéar (galair athlastacha agus cardashoithíoch) d’fhonn tábhacht na spriocmhóilíní thuas a léiriú i bhforbairt galair ó thaobh an duine. Le dlúthchomhar na ngrúpaí taighde thuasluaite laistigh de chreat an tionscadail seo, cruthófar ceardlann straitéiseach ildisciplíneach, ar féidir í a chur san áireamh go rathúil i gcur i bhfeidhm náisiúnta agus idirnáisiúnta na mblianta ina dhiaidh sin, agus a d’fhéadfadh a bheith ina lárionad sainithe i saol eolaíoch na hUngáire. Taighdeoirí ó Institiúid Cheimic PTE TTK, an Institiúid Ceimic Orgánach agus Cógaisíochta ÁOK agus an Institiúid Ceimice Ollscoil Pannonia mian go bunúsach chun bonn taighde bithcheimic-leighis rathúil le dhá chur chuige. A) Bainimid amach sintéis ardéifeachtúlachta na dteaghlach aithnid de chomhdhúile trí mhodhanna aonchineálacha traidisiúnta agus nua-aimseartha de cheimic anailíseach a ‘chumasc’. B) Pleanáilimid sintéis na gcomhdhúl sprioc nua le cabhair ó phróisis shintéiseacha ard-éifeachtúlachta, tras-mhiotal catalysed nach raibh ar fáil trí úsáid a bhaint as na modhanna atá ann cheana. A1) Roinnt comhdhúile ilchioglacha nár tástáladh go fóill ach atá ar fáil cheana féin (pioróló(3,4-b)beinsi(1,5)tiainípín, pirrolo(3,4-b)quinoline, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(thiasin, pirrolo)3,4-b(piridín, pirealó[3‘,4’:4,4]pirido[1,2-a]pirido[1,2-a]cnámharú cuanasailín) agus sintéis trí imoibrithe homaigineacha catalaidiam nua. A2) Déantar modhnú roghnaíoch breise ar dhíorthaigh 4-carboxamidobenzidazole agus tá modhanna nua á bhforbairt d’fhorbairt dhíreach an ghrúpa amido. Bheadh tabhairt isteach modhanna ceimiceacha sreafa (e.g. hidriginiú catalaíoch, frithghníomhartha trasnasctha) ina chuidiú i sintéis an fhine comhdhúile seo. A3) Cuirimid i bhfeidhm comhtháthú na bhfeidhmghrúpaí nua (fluara, défhluaraimeitil, trífhluaraimeitil) isteach sa fháinne aramatach nó sna fáinneacha aramatacha trí bhíthin catalú aonchineálach. A4) Hibridí (comhchuingigh) comhdhúile a bhfuil éifeacht aitheanta acu (e.g. mexiletin) a fhoirmítear le nítrocsaídí, déan... (Irish)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitohondrije in njihovi prosti radikali igrajo pomembno vlogo pri razvoju srčnega popuščanja (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), vendar ni zdravila, ki bi lahko zaščitilo bolnike z mitohondrijem. Veliko znanstvenega dela poudarja vlogo mitohondrija v procesu celične smrti, ki jo povzroča oksidativni stres v kardiovaskularnem sistemu (PubMed približno 1500 publikacij), najprestižnejše revije pa obravnavajo tudi vlogo mitohondrija pri razvoju srčnega popuščanja in širitve (Nat Med). 2016, 22, 175–82;Narava2016, 529, 216–20). Udeleženci predloga s 50 publikacijami (38. V1) na zgoraj navedenem področju, ki je večinoma potekalo v sodelovanju med skupinami. Po drugi strani pa hud negativni učinek poškodbe mitohondrija na dobro znano sepso/septični šok, kot so mitohondrijski „molekularni vzorci, povezani s poškodbami“ (DAPM), ki pomembno prispevajo k smrti. Vendar pa ni dobre zaščite pred zgoraj navedenimi procesi. Predhodni rezultati kažejo, da zaviranje mitohondrijske prepustnosti (MPT) ciklofilina D pri iztrebljenih živalih pomembno ščiti pred smrtnostjo in zavira številne procese, povezane z vnetjem. Tako je lahko razvoj majhnih molekul, ki zavirajo te procese, učinkovit način za zaščito pred septičnim šokom. Posredno, zaviranje encima PARP-1 in naše prejšnje delo z zaščito mitohondrijev to dokazuje s spreminjanjem procesov prenosa signalov (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; To je Svobodni Radić. To je Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekule, ki aktivirajo mitohondrijevo fuzijo in zaviralce MPT, se razvijajo v tem razpisu. Ti imajo zaščitni učinek na naše predhodne rezultate, kar kaže na to, da bodo naše zaveze uspešno izpolnjene. Iz kemijske sinteze (vključno z analitskimi metodami, metodami za preskušanje strukture), proizvodnje rekombinantnih beljakovin, preskusov in vitro, sistemov modelov celičnih kultur za dokončanje sekvenciranja profila mRNA. Naš cilj je odkriti biološke/mitohondrijske učinke naših novih spojin z analizo poti in testiranjem na živalih. Za najmočnejše spojine se dokazi na živalih uporabljajo tudi za prikaz možnih terapevtskih področij delovanja. Interdisciplinarna ekipa je vključevala organske kemike, analitike, biokemike – s pomembnimi izkušnjami pri razvoju zdravil – ekipo, ki se ukvarja s proizvodnjo rekombinantnih beljakovin, ekipo, ki se ukvarja z genetskim ozadjem bolezni, in raziskovalcem iz kardiološke klinike z odličnimi izkušnjami pri testiranju na živalih. Ta široka znanstvena podlaga zagotavlja, da se naloge, ki se izvajajo, izvajajo na najvišji možni ravni. Po drugi strani pa preučujemo tudi mutacije naših ciljnih ciljev v boleznih, ki jih preučujemo (vnetne in kardiovaskularne bolezni), da bi dokazali pomen zgoraj navedenih ciljnih molekul pri razvoju bolezni s človeške strani. S tesnim sodelovanjem zgoraj navedenih raziskovalnih skupin v okviru tega projekta bo nastala multidisciplinarna strateška delavnica, ki bo lahko uspešno vključena v nacionalne in mednarodne aplikacije naslednjih let in bo lahko postala središče madžarskega znanstvenega življenja. Raziskovalci z Inštituta za kemijo PTE TTK, Inštituta za organsko in farmacevtsko kemijo ÁOK in Kemijskega inštituta Univerze v Pannonii v bistvu želijo osnovati uspešne biokemijske medicinske raziskave z dvema pristopoma. A) Zavedamo se sinteze z visokim izkoristkom znanih družin spojin s „mešanjem“ konvencionalnih in sodobnih homogenih metod analitske kemije. B) Sinteza novih ciljnih spojin načrtujemo s pomočjo visoko učinkovitih, prehodnih kovinskih kataliziranih sintetičnih procesov, ki z uporabo obstoječih metod niso bili na voljo. A1) Nekatere policiklične spojine še niso bile testirane, vendar so že na voljo (pirolo(3,4-b)benzo(1,5) tiazepin, pirrolo(3,4-b)kinolin, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridin, pirolo[3‚,4‘:3,4]pirido[1,2-a]kinazolinske okostje) in sintezo z novimi paladijevimi kataliziranimi homogenimi reakcijami. A2) Nadaljnja selektivna modifikacija derivatov 4-karboksamidobenzidazola se izvaja in razvijajo se nove metode za neposredni razvoj amido skupine. Uvedba kemičnih metod pretoka (npr. katalitska hidrogenacija, reakcije navzkrižne povezave) bi bila koristna pri sintezi te družine spojin. A3) S homogeno katalizo izvajamo integracijo novih funkcionalnih skupin (fluoro, difluorometil, trifluorometil) v aromatski obroč. A4) Hibridi (konjugati) spojin z znanim učinkom (npr. meksiletin), ki nastanejo z nitroksidi, se proizvajajo z zgoraj navedenimi metodami preklopa. A5) Cloti za katalizirane reakcije paladija (Slovenian)

point in time

12 August 2022

0 references

Las mitocondrias y sus radicales libres juegan un papel prominente en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca (Nat. El Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8), sin embargo, no hay ningún medicamento que pueda proteger a los pacientes a través de mitocondrio. Mucho trabajo científico enfatiza el papel del mitocondrio en el proceso de muerte celular causada por el estrés oxidativo en el sistema cardiovascular (PubMed aprox. 1500 publicaciones), y las revistas más prestigiosas también consideran el papel del mitocondrio en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y el agrandamiento (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Participantes en la propuesta con 50 publicaciones (38 de las cuales. Q1) en el área anterior, la mayoría de las cuales se realizaron en cooperación entre grupos. Por otro lado, el efecto negativo severo del daño mitocondrio en la sepsis bien conocida/choque séptico, como los «patrones moleculares asociados a daños» mitocondriales (DAPM), que contribuyen significativamente a la muerte. Sin embargo, no existe una buena protección contra los procesos anteriores. Los resultados preliminares muestran que la inhibición de la transiciÃ3n mitocondrial de permeabilidad (MPT) ciclofilina D en animales exterminados protege significativamente contra la mortalidad e inhibe muchos procesos relacionados con la inflamaciÃ3n. Por lo tanto, el desarrollo de pequeñas moléculas que inhiben estos procesos puede ser una forma eficaz de proteger contra el choque séptico. Indirectamente, la inhibición de la enzima PARP-1 y nuestro trabajo previo con protección mitocondrial lo demuestran a través de la modificación de los procesos de transmisión de señales (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Es Free Radic. Es Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, las moléculas que activan la fusión mitocondrio y los inhibidores del MPT se están desarrollando en el presente tierno. Esto tiene un efecto protector en nuestros resultados preliminares, lo que sugiere que nuestros compromisos se cumplirán con éxito. Desde la síntesis química (incluidos los métodos analíticos y de ensayo de estructura), la producción de proteínas recombinantes, los ensayos in vitro, los sistemas de modelos de cultivo celular hasta la secuenciación completa del perfil del ARNm. Nuestro objetivo es detectar los efectos biológicos/mitocondriales de nuestros nuevos compuestos a través del análisis «Pathway» y la experimentación con animales. Para los compuestos más potentes, la evidencia animal también se utiliza para mostrar áreas terapéuticas potenciales de acción. El equipo interdisciplinario incluyó químicos orgánicos, analistas, bioquímicos — con experiencia significativa en el desarrollo de fármacos — el equipo involucrado en la producción de proteínas recombinantes, el equipo que se ocupa del fondo genético de las enfermedades e investigadores de la Clínica Cardiológica con gran experiencia en pruebas con animales. Esta amplia experiencia científica garantiza que las tareas emprendidas se lleven a cabo al más alto nivel posible. Por otro lado, también examinamos las mutaciones de nuestros objetivos objetivo en las enfermedades que estudiamos (enfermedades inflamatorias y cardiovasculares) para demostrar la importancia de las moléculas diana anteriores en el desarrollo de enfermedades del lado humano. Con la estrecha cooperación de los grupos de investigación mencionados en el marco de este proyecto, se creará un taller estratégico multidisciplinario, que podrá integrarse con éxito en las aplicaciones nacionales e internacionales de los años siguientes y convertirse en el centro de la vida científica húngara. Investigadores del Instituto de Química de PTE TTK, el Instituto de Química Orgánica y Farmacéutica de ÁOK y el Instituto de Química de la Universidad de Panonia básicamente desean basar la investigación bioquímica-médica exitosa con dos enfoques. A) Realizamos la síntesis de alta eficiencia de familias conocidas de compuestos mediante la «mezcla» de métodos homogéneos convencionales y modernos de química analítica. B) Planificamos la síntesis de nuevos compuestos objetivo con la ayuda de procesos sintéticos de alta eficiencia y de transición catalizados por metal que no han estado disponibles mediante el uso de los métodos existentes. A1) Algunos compuestos policíclicos aún no probados pero ya disponibles (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepina, pirrolo(3,4-b)quinolina, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridina, pirrolo[3‘,4’:3,4]pirido[1,2-a]quinazolina esqueletos) y síntesis mediante nuevas reacciones homogéneas catalizadas con paladio. A2) Se lleva a cabo una nueva modificación selectiva de los derivados de 4-carboxamidobenzidazol y se están desarrollando nuevos métodos para el desarrollo directo del grupo amido. La introducción de métodos químicos de flujo (por ejemplo, hidrogenación catalítica, reacciones de conexión cruzada) sería útil en la síntesis de esta familia de compuestos. A3) Implementamos la integraci... (Spanish)

point in time

12 August 2022

0 references

Митохондриите и техните свободни радикали играят важна роля в развитието на сърдечната недостатъчност (Nat. Преподобният Кардиол. 2015, 12, 6—8) обаче няма лекарство, което може да защити пациентите чрез митохондрий. Много научна работа подчертава ролята на митохондриума в процеса на клетъчна смърт, причинена от оксидативен стрес в сърдечно-съдовата система (PubMed приблизително 1500 публикации), а най-престижните списания също разглеждат ролята на митохондриума в развитието на сърдечната недостатъчност и разширяването (Nat Med). 2016 г., 22, 175—82;Природа 2016 г., 529, 216—20). Участници в предложението с 50 публикации (38 от които. Q1) в посочената по-горе област, повечето от които бяха направени в сътрудничество между групи. От друга страна, тежкият отрицателен ефект от увреждането на митохондриума при добре познатия сепсис/септичен шок, като митохондриални „молекулярни модели, свързани с увреждане“ (DAPM(s), които допринасят значително за смъртта. Няма обаче добра защита срещу горепосочените процеси. Предварителните резултати показват, че инхибирането на митохондриалния преход към пропускливост (MPT) циклофилин D при унищожени животни значително предпазва от смъртност и инхибира много процеси, свързани с възпалението. По този начин развитието на малки молекули, които инхибират тези процеси, може да бъде ефективен начин за защита срещу септичен шок. Индиректно, инхибирането на PARP-1 ензима и предишната ни работа с митохондриална защита показват това чрез модификация на процесите на предаване на сигнала (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767—75; Това е Свободна Радика. Това е Биол. MED.2010, 49, 1978—88. PARP-1/2, молекулите, които активират синтеза на митохондрий и MPT инхибиторите, се разработват в настоящия търг. Те имат защитен ефект върху предварителните ни резултати, което предполага, че нашите ангажименти ще бъдат успешно изпълнени. От химичен синтез (включително аналитични методи, методи за изпитване на структурата), рекомбинантно производство на протеини, in vitro изследвания, системи за модел на клетъчна култура до завършване на секвенирането на профила на mRNA. Целта ни е да открием биологичните/митохондриалните ефекти на новите ни съединения чрез анализ „Път“ и изпитване върху животни. За най-мощните съединения доказателствата от животински произход се използват и за показване на потенциални терапевтични области на действие. Интердисциплинарният екип включваше биохимици, анализатори, биохимици — със значителен опит в разработването на лекарства — екипът, който участва в производството на рекомбинантни протеини, екипът, занимаващ се с генетичния произход на болестите, и изследователи от Кардиологичната клиника с голям опит в тестването на животни. Този широк научен опит гарантира, че предприетите задачи се изпълняват на възможно най-високо равнище. От друга страна, разглеждаме и мутациите на нашите целеви цели при заболяванията, които изучаваме (възпалителни и сърдечно-съдови заболявания), за да покажем значението на горепосочените целеви молекули за развитието на заболявания от човешка страна. С тясното сътрудничество на горепосочените изследователски групи в рамките на този проект ще бъде създаден мултидисциплинарен стратегически семинар, който може успешно да бъде включен в националните и международните приложения през следващите години и може да се превърне в определящ център на унгарския научен живот. Изследователи от Института по химия на PTE TTK, Института по органична и фармацевтична химия към АОК и Института по химия към Университета в Панония основно желаят да основат успешни биохимико-медицински изследвания с два подхода. А) Ние реализираме високоефективния синтез на известни семейства от съединения чрез „смесване“ конвенционални и съвременни хомогенни методи на аналитичната химия. Б) Планираме синтеза на нови целеви съединения с помощта на високоефективни, преходни метални катализирани синтетични процеси, които не са били налични чрез използване на съществуващите методи. A1) Някои полициклични съединения, които все още не са изпитани, но вече са налични (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5) тиазепин, пироло(3,4-b)хинолин, бензимидазо(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(тиазин, пироло)3,4-b(пиридин, пироло[3',4':3,4)пиридо[1,2-a]хиназолови скелети) и синтез чрез нови катализирани хомогенни реакции на паладий. A2) Провежда се допълнителна селективна модификация на 4-карбоксамидобензидазолови производни и се разработват нови методи за прякото развитие на групата амидо. Въвеждането на химични методи на потока (напр. каталитично хидрогениране, реакции на кръстосана връзка) би било полезно за синтеза на тази група съединения. A3) Внедряваме интегрирането на нови функционални групи (флуоро, дифлуорометил, трифлуорометил) в ароматния(те) пръстен(и) чрез хомогенна катализа. A4) Хибридите (конюгати) на съединения с известен ефект (напр. мексилетин), образувани с нитроксиди, се произвеждат по горепосочените методи за превключване. A5) Дрехи върху катализирани реакции на паладий (Bulgarian)

point in time

12 August 2022

0 references

Il-mitokondrija u r-radikali ħielsa tagħhom għandhom rwol prominenti fl-iżvilupp ta’ insuffiċjenza tal-qalb (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), madankollu, ma hemm l-ebda mediċina li tista’ tipproteġi lill-pazjenti permezz tal-mitokondrija. A lott ta ‘xogħol xjentifiku jenfasizza r-rwol tal-mitokondrija fil-proċess ta’ mewt taċ-ċelluli kkawżati minn stress ossidattiv fis-sistema kardjovaskulari (PubMed madwar 1500 pubblikazzjonijiet), u l-ġurnali l-aktar prestiġjużi jikkunsidraw ukoll ir-rwol tal-mitokondrija fl-iżvilupp ta ‘insuffiċjenza tal-qalb u t-tkabbir (Nat Med). 2016, 22, 175–82;Nature2016, 529, 216–20). Parteċipanti fil-proposta b’50 pubblikazzjoni (li 38 minnhom. Q1) fil-qasam ta’ hawn fuq, li l-biċċa l-kbira tiegħu saru f’kooperazzjoni bejn il-gruppi. Min-naħa l-oħra, l-effett negattiv sever tal-ħsara mill-mitokondrija f’sepsis/xokk settiku magħruf sew, bħal “mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara” mitokondrijali (DAPM(s)), li jikkontribwixxu b’mod sinifikanti għall-mewt. Madankollu, m’hemm l-ebda protezzjoni tajba kontra l-proċessi ta’ hawn fuq. Ir-riżultati preliminari juru li l-inibizzjoni ta’ cyclofiline D tat-transizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali (MPT) f’annimali sterminati tipproteġi b’mod sinifikanti kontra l-mortalità u tinibixxi ħafna proċessi relatati mal-infjammazzjoni. Għalhekk, l-iżvilupp ta ‘molekuli żgħar li jinibixxu dawn il-proċessi jista’ jkun mod effettiv ta ‘protezzjoni kontra xokk settiku. Indirettament, l-inibizzjoni tal-enzima PARP-1 u l-ħidma preċedenti tagħna bil-protezzjoni mitokondrijali juru dan permezz ta ‘modifika tal-proċessi tat-trażmissjoni tas-sinjali (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Huwa Free Radic. Huwa Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, il-molekuli li jattivaw il-fużjoni tal-mitokondrija u l-inibituri ta’ MPT qed jiġu żviluppati fl-offerta preżenti. Dawn għandhom effett protettiv fuq ir-riżultati preliminari tagħna, li jissuġġerixxi li l-impenji tagħna se jitlestew b’suċċess. Minn sinteżi kimika (inklużi metodi analitiċi, ta’ ttestjar tal-istruttura), produzzjoni ta’ proteini rikombinanti, assaġġi in vitro, sistemi ta’ mudelli ta’ kultura ta’ ċelloli biex jitlesta s-sekwenzar tal-profil tal-mRNA. Aħna għandna l-għan li niskopru l-effetti bijoloġiċi/mitokondrijali tal-komposti l-ġodda tagħna permezz tal-analiżi “Pathway” u l-ittestjar fuq l-annimali. Għall-komposti l-aktar qawwija, l-evidenza mill-annimali tintuża wkoll biex turi oqsma ta’ azzjoni terapewtiċi potenzjali. It-tim interdixxiplinari inklużi kimiċi organiċi, analisti, bijokimiċi — b’esperjenza sinifikanti ta ‘żvilupp tad-droga — it-tim involut fil-produzzjoni ta’ proteini rikombinanti, it-tim li jittratta l-isfond ġenetiku ta ‘mard u riċerkaturi mill-Klinika Kardjoloġika b’esperjenza kbira ta’ ttestjar fuq l-annimali. Dan l-isfond xjentifiku wiesa’ jiżgura li l-kompiti mwettqa jitwettqu fl-ogħla livell possibbli. Min-naħa l-oħra, aħna neżaminaw ukoll il-mutazzjonijiet tal-miri fil-mira tagħna fil-mard li nistudjaw (mard infjammatorju u kardjovaskulari) sabiex nuru l-importanza tal-molekuli fil-mira msemmija hawn fuq fl-iżvilupp ta’ mard min-naħa tal-bniedem. Bil-kooperazzjoni mill-qrib tal-gruppi ta’ riċerka msemmija hawn fuq fil-qafas ta’ dan il-proġett, se jinħoloq workshop strateġiku multidixxiplinari, li jista’ jiġi inkluż b’suċċess fl-applikazzjonijiet nazzjonali u internazzjonali tas-snin ta’ wara, u jista’ jsir iċ-ċentru ewlieni tal-ħajja xjentifika Ungeriża. Riċerkaturi mill-Istitut tal-Kimika ta’ PTE TTK, l-Istitut tal-Kimika Organika u Farmaċewtika ta’ ÁOK u l-Istitut tal-Kimika tal-Università ta’ Pannonia bażikament jixtiequ jibbażaw ir-riċerka bijokimika-medika b’żewġ approċċi. A) Nirrealizzaw is-sinteżi ta ‘effiċjenza għolja ta’ familji magħrufa ta ‘komposti permezz ta’ “taħlit” metodi omoġenji konvenzjonali u moderni ta ‘kimika analitika. B) Nippjanaw is-sinteżi ta’ komposti ġodda fil-mira bl-għajnuna ta’ proċessi sintetiċi katalizzati tal-metall ta’ tranżizzjoni b’effiċjenza għolja li ma kinux disponibbli bl-użu tal-metodi eżistenti. A1) Xi komposti poliċikliċi li għadhom ma ġewx ittestjati iżda diġà disponibbli (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepine, pirrolo(3,4-b)quinoline, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(piridina, pyrrolo[3',4":3,4]pyrido[1,2-a]quinazoline skeletons) u sinteżi permezz ta’ reazzjonijiet omoġeniċi ġodda katalizzati tal-palladju. A2) Twettaq modifikazzjoni selettiva ulterjuri tad-derivattivi ta’ 4-carboxamidobenzidazole u qed jiġu żviluppati metodi ġodda għall-iżvilupp dirett tal-grupp amido. L-introduzzjoni ta’ metodi kimiċi tal-fluss (eż. idroġenazzjoni katalitika, reazzjonijiet ta’ cross-connection) tkun ta’ għajnuna fis-sinteżi ta’ din il-familja ta’ komposti. A3) Nimplimentaw l-integrazzjoni ta’ gruppi funzjonali ġodda (fluworo, difluworometil, trifluworometil) fiċ-ċirku(i) aromatiku(i) permezz ta’ kataliżi omoġenja. A4) Ibridi (konjugati) ta’ komposti b’effett magħruf (eż. mexiletin) iffurmati b’nitroxides huma prodotti ... (Maltese)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitocôndrias e seus radicais livres desempenham um papel proeminente no desenvolvimento da insuficiência cardíaca (Nat. Rev. Cardiol (em inglês). 2015, 12, 6-8), no entanto, não há nenhum medicamento que possa proteger os pacientes através do mitocôndrio. Muitos trabalhos científicos enfatizam o papel do mitocôndrio no processo de morte telemóvel causada pelo estresse oxidativo no sistema cardiovascular (PubMed aproximadamente 1500 publicações), e os periódicos mais prestigiados também consideram o papel do mitocôndrio no desenvolvimento da insuficiência cardíaca e do alargamento (Nat Med). 2016, 22, 175-82; Natureza2016, 529, 216-20). Participantes na proposta com 50 publicações (38 das quais. Q1) na área acima referida, a maior parte das quais foi feita em cooperação entre grupos. Por outro lado, o efeito negativo grave dos danos mitocôndricos na sepse conhecida/choque séptico, tais como mitocondrial «padrões moleculares associados a danos» (DAPM(s)), que contribuem significativamente para a morte. No entanto, não há boa proteção contra os processos acima. Os resultados preliminares mostram que a inibição da transição de permeabilidade mitocondrial (MPT) ciclofilina D em animais exterminados protege significativamente contra a mortalidade e inibe muitos processos relacionados à inflamação. Assim, o desenvolvimento de pequenas moléculas que inibem esses processos pode ser uma forma eficaz de proteger contra choque séptico. Indiretamente, a inibição da enzima PARP-1 e nosso trabalho anterior com proteção mitocondrial mostram isso através da modificação dos processos de transmissão de sinal (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; É o Free Radic. É o Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, as moléculas que ativam a fusão do mitocôndrio e os inibidores do MPT estão sendo desenvolvidas no presente concurso. Estas medidas têm um efeito protetor nos nossos resultados preliminares, sugerindo que os nossos compromissos serão concluídos com êxito. De síntese química (incluindo métodos analíticos de ensaio de estrutura), produção de proteínas recombinantes, ensaios in vitro, sistemas de modelos de cultura de células para completar a sequenciação de perfis de RNAm. O nosso objetivo é detetar os efeitos biológicos/mitocondriais dos nossos novos compostos através da análise «Pathway» e dos ensaios em animais. Para os compostos mais potentes, a evidência animal também é usada para mostrar potenciais áreas terapêuticas de ação. A equipa interdisciplinar incluiu químicos orgânicos, analistas, bioquímicos — com significativa experiência em desenvolvimento de medicamentos — a equipa envolvida na produção de proteínas recombinantes, a equipa que lida com o histórico genético de doenças e pesquisadores da Clínica Cardiológica com grande experiência em testes em animais. Este vasto contexto científico garante que as tarefas empreendidas são executadas ao mais alto nível possível. Por outro lado, examinamos também as mutações de nossos alvos-alvo nas doenças que estudamos (doenças inflamatórias e cardiovasculares), a fim de demonstrar a importância das moléculas-alvo acima no desenvolvimento de doenças do lado humano. Com a estreita cooperação dos grupos de investigação acima referidos no âmbito deste projeto, será criado um workshop estratégico multidisciplinar, que poderá ser incluído com êxito nas aplicações nacionais e internacionais dos anos seguintes e pode tornar-se o centro definidor da vida científica húngara. Pesquisadores do Instituto de Química do PTE TTK, do Instituto de Química Orgânica e Farmacêutica de ÁOK e do Instituto de Química da Universidade de Pannonia basicamente desejam basear pesquisas bioquímicas-médicas bem sucedidas com duas abordagens. A) Realizamos a síntese de alta eficiência de famílias conhecidas de compostos por «misturar» métodos homogêneos convencionais e modernos de química analítica. B) Planejamos a síntese de novos compostos-alvo com a ajuda de processos sintéticos catalisados de metal de transição de alta eficiência que não estavam disponíveis usando os métodos existentes. A1) Alguns compostos policíclicos ainda não testados, mas já disponíveis (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepina, pirrolo(3,4-b)quinolina, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazina, pirrolo)3,4-b(piridina, pirolo[3‘,4’:3,4]pirido[1,2-a]quinazolina) e síntese por reações homogénicas catalisadas por novo paládio. A2) Outra modificação seletiva dos derivados do 4-carboxamidobenzidazol é realizada e novos métodos estão sendo desenvolvidos para o desenvolvimento direto do grupo amido. A introdução de métodos químicos de fluxo (por exemplo, hidrogenação catalítica, reações de ligação cruzada) seria útil na síntese desta família de compostos. A3) Implementamos a integração de novos grupos funcionais (fluoro, difluorometilo, trifluorometil) no(s) anel(s) aromático(s) por meio de catálise homogênea. A4) Os híbridos (conjugados) de compostos com efeito conhecido (por exemplo, mexiletina) formados com nitróxidos são produzidos utiliza... (Portuguese)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitokondrier og deres frie radikaler spiller en fremtrædende rolle i udviklingen af hjertesvigt (Nat. Pastor Cardiol. 2015, 12, 6-8), er der imidlertid ikke noget lægemiddel, der kan beskytte patienter gennem mitochondrium. En masse videnskabeligt arbejde understreger mitochondriums rolle i processen med celledød forårsaget af oxidativ stress i det kardiovaskulære system (PubMed ca. 1500 publikationer), og de mest prestigefyldte tidsskrifter overvejer også mitochondriums rolle i udviklingen af hjertesvigt og udvidelsen (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Natur2016, 529, 216-20). Deltagere i forslaget med 50 publikationer (heraf 38). Q1) på ovennævnte område, hvoraf de fleste blev foretaget i samarbejde mellem grupper. På den anden side den alvorlige negative virkning af mitochondrium skader i velkendte sepsis/septisk chok, såsom mitokondrie "skade-associerede molekylære mønstre" (DAPM(s)), som bidrager væsentligt til døden. Der er dog ingen god beskyttelse mod ovennævnte processer. Foreløbige resultater viser, at hæmning af mitokondriel permeabilitetsovergang (MPT) cyclofilin D hos uddøde dyr i betydelig grad beskytter mod dødelighed og hæmmer mange inflammationsrelaterede processer. Således kan udviklingen af små molekyler, der hæmmer disse processer, være en effektiv måde at beskytte mod septisk chok. Indirekte viser hæmningen af PARP-1-enzymet og vores tidligere arbejde med mitokondriel beskyttelse dette gennem ændring af signaltransmissionsprocesser (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Det er Free Radic. Det er Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, de molekyler, der aktiverer mitochondriumfusion og MPT-hæmmere, udvikles i dette udbud. De har en beskyttende virkning på vores foreløbige resultater, hvilket tyder på, at vores forpligtelser vil blive opfyldt med succes. Fra kemisk syntese (herunder analytiske, strukturtestmetoder), rekombinant proteinproduktion, in vitro-assays, cellekulturmodelsystemer til gennemførelse af mRNA-profilsekvensering. Vi sigter mod at påvise de biologiske/mitokondriske virkninger af vores nye forbindelser gennem "Pathway"-analyse og dyreforsøg. For de mest potente forbindelser anvendes dokumentation fra dyr også til at vise potentielle terapeutiske indsatsområder. Det tværfaglige team omfattede organiske kemikere, analytikere, biokemikere — med betydelig lægemiddeludviklingserfaring — holdet involveret i produktionen af rekombinante proteiner, holdet, der beskæftiger sig med den genetiske baggrund af sygdomme og forskere fra den kardiologiske klinik med stor erfaring med dyreforsøg. Denne brede videnskabelige baggrund sikrer, at de opgaver, der udføres, udføres på det højest mulige niveau. På den anden side undersøger vi også mutationerne af vores målmål i de sygdomme, vi studerer (inflammatoriske og hjerte-kar-sygdomme) for at demonstrere betydningen af ovennævnte målmolekyler i udviklingen af sygdomme fra den menneskelige side. I tæt samarbejde med ovennævnte forskergrupper inden for rammerne af dette projekt vil der blive oprettet en tværfaglig strategisk workshop, som med succes kan indgå i de kommende års nationale og internationale applikationer, og som kan blive det afgørende centrum for det ungarske videnskabelige liv. Forskere fra Institute of Chemistry of PTE TTK, Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry of ÁOK og Institut for Kemi ved universitetet i Pannonia ønsker grundlæggende at basere vellykket biokemi-medicinsk forskning med to tilgange. A) Vi er klar over den højeffektive syntese af kendte familier af forbindelser ved "blanding' konventionelle og moderne homogene metoder til analytisk kemi. B) Vi planlægger syntesen af nye målforbindelser ved hjælp af højeffektive, overgangsmetal katalyserede syntetiske processer, der har været utilgængelige ved hjælp af de eksisterende metoder. A1) Nogle polycykliske forbindelser endnu ikke testet, men allerede tilgængelige (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepin, pirrolo(3,4-b)quinolin, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridin, pyrrolo[3',4':3,4]pyrido[1,2-a]quinazolinskeleter) og syntese af nye palladium katalyserede homogene reaktioner. A2) Yderligere selektiv modifikation af 4-carboxamidobenzidazolderivater udføres, og der udvikles nye metoder til direkte udvikling af amido-gruppen. Indførelsen af flow kemiske metoder (f.eks. katalytisk hydrogenering, krydsforbindelsesreaktioner) ville være nyttigt i syntesen af denne familie af forbindelser. A3) Vi implementerer integrationen af nye funktionelle grupper (fluor, difluormethyl, trifluormethyl) i de aromatiske ringe ved hjælp af homogen katalyse. A4) Hybrider (konjugater) af forbindelser med kendt virkning (f.eks. mexiletin), der dannes med nitroxider, fremstilles ved hjælp af ovennævnte koblingsmetoder. A5) Klokker på palladium katalyserede reaktioner (Danish)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitocondriile și radicalii lor liberi joacă un rol proeminent în dezvoltarea insuficienței cardiace (Nat. Părintele Cardiol. 2015, 12, 6-8), cu toate acestea, nu există nici un medicament care poate proteja pacienții prin mitocondriu. O mulțime de lucrări științifice subliniază rolul mitocondriumului în procesul de deces celular cauzat de stresul oxidativ în sistemul cardiovascular (PubMed aproximativ 1500 de publicații), iar cele mai prestigioase reviste iau în considerare, de asemenea, rolul mitocondriumului în dezvoltarea insuficienței cardiace și a extinderii (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Participanți la propunere cu 50 de publicații (dintre care 38. Întrebarea 1) în domeniul de mai sus, cea mai mare parte fiind realizată în cooperare între grupuri. Pe de altă parte, efectul negativ sever al deteriorării mitocondriumului în cazul unui șoc sepsis/septic cunoscut, cum ar fi „modelele moleculare asociate daunelor” (DAPM), care contribuie semnificativ la moarte. Cu toate acestea, nu există o protecție bună împotriva proceselor de mai sus. Rezultatele preliminare arată că inhibarea ciclofilinei D pentru tranziția de permeabilitate mitocondrială (MPT) la animalele exterminate protejează semnificativ împotriva mortalității și inhibă multe procese legate de inflamație. Astfel, dezvoltarea moleculelor mici care inhibă aceste procese poate fi o modalitate eficientă de a proteja împotriva șocului septic. Indirect, inhibarea enzimei PARP-1 și activitatea noastră anterioară cu protecția mitocondrială arată acest lucru prin modificarea proceselor de transmisie a semnalului (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Este Radic Liber. Eu sunt Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, moleculele care activează fuziunea mitocondriumului și inhibitorii MPT sunt în curs de dezvoltare în prezenta licitație. Acestea au un efect protector asupra rezultatelor noastre preliminare, sugerând că angajamentele noastre vor fi finalizate cu succes. De la sinteza chimică (inclusiv metodele analitice, metodele de testare a structurii), producția de proteine recombinante, testele in vitro, sistemele model de culturi celulare până la secvențierea profilului ARNm complet. Scopul nostru este de a detecta efectele biologice/mitocondriale ale noilor noștri compuși prin analiza căii și testarea pe animale. Pentru compușii cei mai puternici, dovezile pe animale sunt, de asemenea, utilizate pentru a arăta potențiale domenii terapeutice de acțiune. Echipa interdisciplinară a inclus chimiști organici, analiști, biochimiști – cu experiență semnificativă de dezvoltare a medicamentelor – echipa implicată în producția de proteine recombinante, echipa care se ocupă cu fundalul genetic al bolilor și cercetătorii de la Clinica Cardiologică cu o experiență excelentă de testare pe animale. Acest context științific general garantează că sarcinile îndeplinite sunt îndeplinite la cel mai înalt nivel posibil. Pe de altă parte, examinăm, de asemenea, mutațiile țintelor noastre țintă în bolile pe care le studiem (boli inflamatorii și cardiovasculare) pentru a demonstra importanța moleculelor țintă de mai sus în dezvoltarea bolilor din partea umană. Cu cooperarea strânsă a grupurilor de cercetare menționate mai sus în cadrul acestui proiect, va fi creat un atelier strategic multidisciplinar, care poate fi inclus cu succes în aplicațiile naționale și internaționale din anii următori și poate deveni centrul definitoriu al vieții științifice maghiare. Cercetători de la Institutul de Chimie al PTE TTK, Institutul de Chimie Organică și Farmaceutică din ÁOK și Institutul de Chimie al Universității din Pannonia, practic doresc să se bazeze de succes biochimie-medicale de cercetare cu două abordări. A) Realizăm sinteza de înaltă eficiență a familiilor cunoscute de compuși prin „amestecare” metode convenționale și moderne omogene de chimie analitică. B) Planificăm sinteza noilor compuși țintă cu ajutorul proceselor sintetice de înaltă eficiență, de tranziție metalică, care nu au fost disponibile prin utilizarea metodelor existente. A1) Unii compuși policiclici care nu au fost încă testați, dar deja disponibili [pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepină, pirrolo(3,4-b)chinolină, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridină, piroli[3,4’:3,4]pirido[1,2-a]chinazolină schelete) și sinteza prin noi reacții homogenice catalizate paladiu. A2) Se efectuează o modificare selectivă suplimentară a derivaților 4-carboxamidobenzidazolului și se dezvoltă noi metode pentru dezvoltarea directă a grupului amido. Introducerea metodelor chimice de flux (de exemplu, hidrogenarea catalitică, reacțiile de interconectare) ar fi utilă în sinteza acestei familii de compuși. A3) integrăm noi grupe funcționale (fluoro, difluorometil, trifluorometil) în inelul (inelele) aromatic(e) prin cataliză omogenă. A4) Hibrizii (conjugații) compușilor cu efect cunoscut (de exemplu, mexiletina) formați cu nitroxide sunt produși utilizând metodele de comutare menționate mai sus. A... (Romanian)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitochondrien und ihre freien Radikale spielen eine herausragende Rolle bei der Entwicklung von Herzinsuffizienz (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8), gibt es jedoch kein Arzneimittel, das Patienten durch Mitochondrium schützen kann. Viele wissenschaftliche Arbeiten unterstreichen die Rolle von Mitochondrium im Prozess des Zelltods, der durch oxidativen Stress im Herz-Kreislauf-System verursacht wird (PubMed ca. 1500 Publikationen), und die renommiertesten Zeitschriften betrachten auch die Rolle von Mitochondrium bei der Entwicklung von Herzinsuffizienz und Erweiterung (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Teilnehmer des Vorschlags mit 50 Veröffentlichungen (38 davon. Q1) im obigen Bereich, von denen die meisten in Zusammenarbeit zwischen den Gruppen durchgeführt wurden. Auf der anderen Seite die schwerwiegenden negativen Auswirkungen von Mitochondrium-Schäden bei bekannten Sepsis/septischen Schocks, wie z. B. mitochondriale „Schädigungs-assoziierte molekulare Muster“ (DAPM(s)), die wesentlich zum Tod beitragen. Es gibt jedoch keinen guten Schutz vor den oben genannten Prozessen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung von Mitochondrial Permeability Transition (MPT) Cyclofilin D bei ausgerotteten Tieren signifikant vor Mortalität schützt und viele Entzündungsprozesse hemmt. So kann die Entwicklung kleiner Moleküle, die diese Prozesse hemmen, ein wirksames Mittel zum Schutz vor septischen Schocks sein. Indirekt zeigen die Hemmung des PARP-1-Enzyms und unsere bisherige Arbeit mitochondrialer Schutz dies durch Modifikation von Signalübertragungsprozessen (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Es ist Free Radic. Es ist Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, die Moleküle, die mitochondrium Fusion und MPT-Inhibitoren aktivieren, werden in der vorliegenden Ausschreibung entwickelt. Diese wirken sich schützend auf unsere vorläufigen Ergebnisse aus, was darauf hindeutet, dass unsere Verpflichtungen erfolgreich abgeschlossen werden. Von der chemischen Synthese (einschließlich analytischer, Strukturprüfmethoden), rekombinanter Proteinproduktion, In-vitro-Assays, Zellkulturmodellsystemen bis hin zur vollständigen mRNA-Profilsequenzierung. Wir wollen die biologischen/mitochondrialen Auswirkungen unserer neuen Verbindungen durch die Analyse „Pathway“ und Tierversuche erkennen. Für die stärksten Verbindungen werden auch Tiernachweise verwendet, um mögliche therapeutische Wirkungsbereiche aufzuzeigen. Das interdisziplinäre Team bestand aus organischen Chemikern, Analysten, Biochemikern – mit signifikanter Erfahrung im Bereich der Arzneimittelentwicklung – dem Team, das sich mit der Herstellung rekombinanter Proteine befasst, das Team, das sich mit dem genetischen Hintergrund von Krankheiten beschäftigt, und Forscher der Kardiologischen Klinik mit großer Tierversuchserfahrung. Dieser breite wissenschaftliche Hintergrund stellt sicher, dass die durchgeführten Aufgaben auf dem höchstmöglichen Niveau ausgeführt werden. Andererseits untersuchen wir auch die Mutationen unserer Zielziele bei den von uns untersuchten Krankheiten (entzündliche und kardiovaskuläre Erkrankungen), um die Bedeutung der oben genannten Zielmoleküle für die Entwicklung von Krankheiten von der menschlichen Seite zu zeigen. Mit der engen Zusammenarbeit der oben genannten Forschungsgruppen im Rahmen dieses Projekts wird ein multidisziplinärer strategischer Workshop eingerichtet, der erfolgreich in die nationalen und internationalen Anwendungen der folgenden Jahre einbezogen werden kann und zum bestimmenden Zentrum des ungarischen wissenschaftlichen Lebens werden kann. Forscher des Instituts für Chemie der PTE TTK, des Instituts für Organische und pharmazeutische Chemie von ÁOK und des Instituts für Chemie der Universität Pannonia wollen im Grunde eine erfolgreiche biochemiemedizinische Forschung mit zwei Ansätzen gründen. A) Wir realisieren die hocheffiziente Synthese bekannter Compoundfamilien, indem wir konventionelle und moderne homogene Methoden der analytischen Chemie „verschmelzen“. B) Wir planen die Synthese neuer Zielverbindungen mit Hilfe von hocheffizienten, Übergangsmetallkatalysierten synthetischen Prozessen, die mit den bestehenden Methoden nicht verfügbar waren. A1) Einige polyzyklische Verbindungen, die noch nicht getestet, aber bereits verfügbar sind (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepin, pirrolo(3,4-b)chinolin, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridin, pyrrolo[3‚,4‘:3,4]pyrido[1,2-a]quinazolin skeletons) und Synthese durch neue palladiumkatalysierte homogene Reaktionen. A2) Es werden weitere selektive Modifikationen von 4-Carboxamidobenzidazolderivaten durchgeführt und neue Methoden für die direkte Entwicklung der Amido-Gruppe entwickelt. Die Einführung von flusschemischen Methoden (z. B. katalytische Hydrierung, Kreuzverbindungsreaktionen) wäre bei der Synthese dieser Gruppe von Verbindungen hilfreich. A3) Wir setzen die Integration neuer Funktionsgruppen (Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl) in... (German)

point in time

12 August 2022

0 references

Mitokondrier och deras fria radikaler spelar en framträdande roll i utvecklingen av hjärtsvikt (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), men det finns inget läkemedel som kan skydda patienter genom mitokondriium. En hel del vetenskapligt arbete betonar mitokondriets roll i celldödsprocessen orsakad av oxidativ stress i hjärt-kärlsystemet (PubMed ca 1500 publikationer), och de mest prestigefyllda tidskrifterna beaktar också mitokondriets roll i utvecklingen av hjärtsvikt och utvidgning (Nat Med). 2016, 22, 175–82;Natur2016, 529, 216–20). Deltagare i förslaget med 50 publikationer (varav 38. Q1) inom ovannämnda område, varav de flesta gjordes i samarbete mellan grupper. Å andra sidan, den allvarliga negativa effekten av mitokondriära skador vid välkända sepsis/septisk chock, såsom mitokondriella ”skada-associerade molekylära mönster” (DAPM(er)), som avsevärt bidrar till döden. Det finns dock inget bra skydd mot ovanstående processer. Preliminära resultat visar att hämning av mitokondriell permeabilitetsövergång (MPT) cyklofilin D hos utrotningshotade djur avsevärt skyddar mot dödlighet och hämmar många inflammationsrelaterade processer. Således kan utvecklingen av små molekyler som hämmar dessa processer vara ett effektivt sätt att skydda mot septisk chock. Indirekt visar hämningen av PARP-1-enzymet och vårt tidigare arbete med mitokondriellt skydd detta genom modifiering av signalöverföringsprocesser (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Det är Free Radic. Det är Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, de molekyler som aktiverar mitokondriumfusion och MPT-hämmare utvecklas i nuvarande anbud. Dessa har en skyddande effekt på våra preliminära resultat, vilket tyder på att våra åtaganden kommer att slutföras framgångsrikt. Från kemisk syntes (inklusive analys-, strukturtestmetoder), rekombinant proteinproduktion, in vitro-tester, cellodlingsmodellsystem för att slutföra mRNA-profilsekvensering. Vi strävar efter att upptäcka biologiska/mitokondriella effekter av våra nya föreningar genom ”Pathway”-analys och djurförsök. För de mest potenta föreningarna används också djurdata för att visa potentiella terapeutiska verkningsområden. Det tvärvetenskapliga teamet inkluderade organiska kemister, analytiker, biokemister – med betydande erfarenhet av läkemedelsutveckling – det team som var involverat i produktionen av rekombinanta proteiner, teamet som hanterar sjukdomars genetiska bakgrund och forskare från kardiologiska kliniken med stor erfarenhet av djurförsök. Denna breda vetenskapliga bakgrund säkerställer att de uppgifter som utförs utförs på högsta möjliga nivå. Å andra sidan undersöker vi även mutationerna i våra målmål i de sjukdomar vi studerar (inflammatoriska och kardiovaskulära sjukdomar) för att visa hur viktiga ovanstående målmolekyler är för utvecklingen av sjukdomar från den mänskliga sidan. I nära samarbete med ovannämnda forskargrupper inom ramen för detta projekt kommer en tvärvetenskaplig strategisk workshop att inrättas, som framgångsrikt kan ingå i de nationella och internationella tillämpningarna under de kommande åren och kan bli det avgörande centrumet för det ungerska vetenskapliga livet. Forskare från Institute of Chemistry of PTE TTK, Institutet för organisk och farmaceutisk kemi i ÁOK och Institutet för kemi vid universitetet i Pannonia i princip vill basera framgångsrik biokemi-medicinsk forskning med två metoder. A) Vi inser den högeffektiva syntesen av kända familjer av föreningar genom att ”blanda” konventionella och moderna homogena metoder för analytisk kemi. B) Vi planerar syntesen av nya målföreningar med hjälp av högeffektiva, övergångsmetallkatalyserade syntetiska processer som har varit otillgängliga med hjälp av befintliga metoder. A1) Vissa polycykliska föreningar som ännu inte testats men som redan finns tillgängliga (pyrrolo(3,4-b)benso(1,5)tiazepin, pirrolo(3,4-b) kinolin, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(pyridin, pyrrolo[3’,4’:3,4]pyrido[1,2-a]kinazolinskelett) och syntes med nya palladiumkatalyserade homogena reaktioner. A2) Ytterligare selektiv modifiering av 4-karboxamidobenzidazolderivat utförs och nya metoder utvecklas för direkt utveckling av amidogruppen. Införandet av flödeskemiska metoder (t.ex. katalytisk hydrogenering, korsanslutningsreaktioner) skulle vara till hjälp vid syntesen av denna grupp av föreningar. A3) Vi genomför integreringen av nya funktionella grupper (fluor, difluormetyl, trifluormetyl) i de aromatiska ringarna genom homogen katalys. A4) Hybrider (konjugat) av föreningar med känd effekt (t.ex. mexiletin) som bildas med nitroxider framställs med ovannämnda omkopplingsmetoder. A5) Kläder på palladiumkatalyserade reaktioner (Swedish)

point in time

12 August 2022

0 references

contained in Local Administrative Unit

Pécs

0 references

location (string)

Pécs, Baranya

0 references

Identifiers

Hungarian Kohesio ID

GINOP-2.3.2-15-2016-00049

0 references

Design of new synthetic small molecules for tissue reprogramming (Q3923160)

Statements

Identifiers

Navigation menu

Search