LRH-1/NR5A2 AND THE PHYSIOLOGY OF THE PANCREATIC ISLET: FROM ORGANOGENESIS AND SURVIVAL TO IMMUNITY-MEDIATED REGENERATION (Q3212216)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3212216 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | LRH-1/NR5A2 AND THE PHYSIOLOGY OF THE PANCREATIC ISLET: FROM ORGANOGENESIS AND SURVIVAL TO IMMUNITY-MEDIATED REGENERATION |
Project Q3212216 in Spain |
Statements
190,081.31 Euro
0 references
235,950.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 December 2021
0 references
FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
0 references
41092
0 references
LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DMT1) SE DEFINE COMO UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE RESULTANTE DE LA DESTRUCCION SELECTIVA DE CELULAS BETA DEL ISLOTE PANCREATICO POR INFILTRACION DE CELULAS INMUNES (INSULITIS). COMO RESULTADO, EL ORGANISMO NO ES CAPAZ DE PRODUCIR INSULINA Y DESARROLLA HIPERGLUCEMIA QUE SI NO SE TRATA PUEDE CAUSAR LA MUERTE. A PESAR DE LOS AVANCES EN NUEVOS DISPOSITIVOS MEDICOS E INSULINA DE ACCION PROLONGADA, ASI COMO LOS ESFUERZOS PARA GENERAR CELULAS PRODUCTORAS DE INSULINA IN VITRO, TODAVIA NO EXISTE UNA TERAPIA ADECUADA PARA PROTEGER A LAS CELULAS BETA Y SUSTITUIR LAS QUE SE PIERDEN EN LA DMT1. LA TERAPIA DEFINITIVA DEBE IR ENCAMINADA POR UN LADO A RESTAURAR LA AUTOTOLERANCIA INMUNE Y POR OTRO A REPONER LA MASA DE CELULAS BETA EN PACIENTES CON DMT1. EN ESTE CONTEXTO, RECIENTEMENTE HEMOS DEMOSTRADO QUE LA ACTIVACION DEL RECEPTOR NUCLEAR LIVER RECEPTOR HOMOLOG 1 (LRH-1/NR5A2) UTILIZANDO UNA NUEVA MOLECULA ACTIVADORA/AGONISTA (BL001), PUEDE INDUCIR AUTOTOLERANCIA INMUNE, AUMENTAR LA SUPERVIVENCIA DE LA CELULA BETA Y ACTIVAR LA REGENERACION DE LAS CELULAS BETA, POSIBLEMENTE A TRAVES DE UN MECANISMO DE CONVERSION FENOTIPICA DE CELULA ALFA A BETA. MAS IMPORTANTE, ESTE PROCESO DE TRANS-DIFERENCIACION PARECE ESTAR FACILITADO POR UN AMBIENTE ANTIINFLAMATORIO EN EL PANCREAS INDUCIDO POR LA CASCADA DE SEÑALIZACION BL001/LRH-1. EN PARALELO, HEMOS DESCUBIERTO UN POSIBLE PAPEL DE LRH-1 EN LA MORFOGENESIS DEL ISLOTE Y EN LA ESPECIFICACION DEL TIPO CELULAR DURANTE EL DESARROLLO POSTNATAL. EN ESTE PROYECTO, PROPONEMOS DISECCIONAR A NIVEL CELULAR Y MOLECULAR LA VIA DE SEÑALIZACION DE LRH-1 PARA ENTENDER EL MECANISMO DE ACCION QUE DETERMINA LA ADECUADA MORFOGENESIS ASI COMO LA PROTECCION CELULAR, REGENERACION Y REVERSION DE LA HIPERGLUCEMIA EN MODELOS ANIMALES DE DMT1 MEDIADOS POR BL001. PARA ELLO, PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: 1) EVALUAR EL PAPEL DE LRH-1 EN LA MORFOGENESIS DEL ISLOTE Y LA ESPECIFICACION DEL TIPO CELULAR ; 2) VALIDAR LA ESPECIFICIDAD DE BL001 PARA PROMOVER LA SUPERVIVENCIA DEL ISLOTE A TRAVES DE LA ACTIVACION DE LRH-1; 3) EVALUAR SI LA SUPERVIVENCIA DE LA CELULA BETA DEL ISLOTE MEDIADA POR LA ACTIVACION DE LA RUTA DE SEÑALIZACION DE BL001/LRH-1 ES VIA PTGS2 Y DILUCIDAR LOS MECANISMOS ACCION; 4) ESTABLECER EL PAPEL DEL ¿POOL¿ DE CELULAS ALFA EN LA 'TRANS-REGENERACION' DE LA MASA DE CELULAS BETA MEDIADA POR BL001; Y 5) DETERMINAR LA CONTRIBUCION DE CELULAS TREGS Y MACROFAGOS M2 EN LA TRANS-DIFERENCIACION DE LAS CELULAS ALFA A BETA INDUCIDA POR BL001. PARA ABORDAR ESTOS OBJETIVOS, EMPLEAREMOS UNA COMBINACION DE METODOS MOLECULARES, CELULARES, BIOQUIMICOS Y FARMACOLOGICOS DE ULTIMA GENERACION JUNTO CON MODELOS COMPLEJOS DE RATONES TRANSGENICOS QUE NOS PERMITIRA EVALUAR LA IMPLICACION DE LRH-1 EN LA ESPECIFICACION DEL TIPO CELULAR ASI COMO SU IMPLICACION EN LA REGULACION DE UN MECANISMO INMUNO-REGENERATIVO SIN PRECEDENTES. EL CONOCIMIENTO GENERADO POR ESTOS ESTUDIOS DETERMINARA EL PAPEL CLAVE DE LRH-1 EN LA ESPECIFICACION DEL DESTINO DE LAS CELULAS DEL ISLOTE DURANTE LA MORFOGENESIS Y ESTABLECERA LA RUTA FISIOLOGICA ACTIVADA POR LRH-1 QUE INDUZCA AUTOTOLERANCIA INMUNE, AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA DE LA CELULA BETA Y TRANS-REGENERACION. (Spanish)
0 references
TYPE 1 DIABETES MELLITUS (T1DM) IS DEFINED AS AN AUTOIMMUNE DISEASE THAT RESULTS IN THE SELECTIVE DESTRUCTION OF PANCREATIC ISLET BETA CELLS BY INFILTRATING IMMUNE CELLS (INSULITIS). AS A RESULT, THE ORGANISM IS NO LONGER ABLE TO PRODUCE INSULIN AND DEVELOPS HYPERGLYCAEMIA AND, IF UNTREATED, DEATH. DESPITE ADVANCES IN MEDICAL DEVICE TECHNOLOGY AND LONGER-ACTING INSULIN AS WELL AS STRIVES IN GENERATING IN VITRO INSULIN-PRODUCING CELLS FROM VARIOUS CELL SOURCES, THERE IS STILL NO ROBUST THERAPY TO SUBSTITUTE AND PROTECT BETA CELLS THAT ARE LOST IN T1DM. THE ULTIMATE THERAPY SHOULD AIM ON ONE HAND TO RESTORE IMMUNE SELF-TOLERANCE AND ON THE OTHER TO REPLENISH THE BETA CELL MASS IN T1DM PATIENTS. IN THIS CONTEXT, WE HAVE RECENTLY DEMONSTRATED THAT ACTIVATION OF THE NUCLEAR RECEPTOR, LIVER RECEPTOR HOMOLOG 1 (LRH-1/NR5A2) USING A NOVEL SMALL CHEMICAL ACTIVATOR/AGONIST (BL001) CAN INDUCE IMMUNE SELF-TOLERANCE, INCREASE BETA CELL SURVIVAL AND PROMOTE BETA CELL REGENERATION THROUGH A PUTATIVE MECHANISM OF ALPHA-TO-BETA CELL PHENOTYPIC SWITCH. MORE IMPORTANTLY THIS TRANS-DIFFERENTIATION PROCESS APPEARS TO BE FACILITATED BY AN ANTI-INFLAMMATORY ENVIRONMENT WITHIN THE PANCREAS INDUCED BY THE BL001/LRH-1 SIGNALLING CASCADE. IN PARALLEL, WE HAVE UNCOVERED A POTENTIAL ROLE OF LRH-1 IN ISLET MORPHOGENESIS AND CELL FATE ALLOCATION DURING POSTNATAL DEVELOPMENT. HEREIN, WE PROPOSE TO SYSTEMATICALLY DISSECT THE INDIVIDUAL CELLULAR AND MOLECULAR BRANCHES OF THE LRH-1 SIGNALLING PATHWAY IN ORDER TO ADVANCE OUR UNDERSTANDING ON THE MECHANISM OF ACTION IN CONVEYING PROPER MORPHOGENESIS AS WELL AS BL001-MEDIATED CELL PROTECTION, REGENERATION AND REVERSION OF HYPERGLYCAEMIA IN ANIMAL MODELS OF T1DM. WE PROPOSE THE FOLLOWING SPECIFIC OBJECTIVES: 1) ASSESS THE ROLE OF LRH-1 IN ISLET MORPHOGENESIS AND CELL FATE ALLOCATION; 2) VALIDATE THE SPECIFICITY OF BL001 TO CONVEY ISLET SURVIVAL VIA LRH-1 ACTIVATION; 3) APPRAISE WHETHER PTGS2 RELAYS THE BL001/LRH-1 SIGNALLING CASCADE TO ISLET BETA CELL SURVIVAL AND ELUCIDATE THE DOWNSTREAM MECHANISM OF ACTION; 4) ESTABLISH THE ROLE OF THE ALPHA CELL POOL IN BL001-MEDIATED ¿TRANS-REGENERATION¿ OF THE BETA CELL MASS; AND 5) DETERMINE THE CONTRIBUTION OF TREGS AND M2 MACROPHAGES IN FACILITATING BL001-INDUCED ALPHA-TO-BETA CELL TRANS-DIFFERENTIATION. TO ADDRESS THESE OBJECTIVES, WE WILL EMPLOY A COMBINATION OF STATE OF THE ART MOLECULAR, CELLULAR, BIOCHEMICAL AND PHARMACOLOGICAL METHODS TOGETHER WITH COMPLEX TRANSGENIC MICE MODEL TO ASSESS LRH-1 IMPLICATION IN CELL FATE DETERMINATION AND REGULATION OF AN UNPRECEDENTED IMMUNE-REGENERATIVE MECHANISM. THE KNOWLEDGE GENERATED BY THESE STUDIES WILL HIGHLIGHT THE KEY ROLE OF LRH-1 IN ISLET CELL FATE ALLOCATION DURING MORPHOGENESIS AND ESTABLISH A PHYSIOLOGICAL ROADMAP TARGETED BY LRH-1 THAT RESULTS IN IMMUNE SELF-TOLERANCE, INCREASED BETA CELL SURVIVAL AND TRANS-REGENERATION. (English)
0.3938120299674916
0 references
LE DIABÈTE SUCRÉ DE TYPE 1 (DMT1) EST DÉFINI COMME UNE MALADIE AUTO-IMMUNE RÉSULTANT DE LA DESTRUCTION SÉLECTIVE DES CELLULES BÊTA DE L’ÎLOT PANCRÉATIQUE PAR INFILTRATION DE CELLULES IMMUNITAIRES (INSULITE). PAR CONSÉQUENT, L’ORGANISME EST INCAPABLE DE PRODUIRE DE L’INSULINE ET DÉVELOPPE UNE HYPERGLYCÉMIE QUI, SI ELLE N’EST PAS TRAITÉE, PEUT CAUSER LA MORT. MALGRÉ LES PROGRÈS RÉALISÉS DANS LES NOUVEAUX DISPOSITIFS MÉDICAUX ET L’INSULINE À ACTION PROLONGÉE, AINSI QUE LES EFFORTS VISANT À PRODUIRE DES CELLULES IN VITRO PRODUCTRICES D’INSULINE, IL N’EXISTE TOUJOURS PAS DE TRAITEMENT ADÉQUAT POUR PROTÉGER LES CELLULES BÊTA ET REMPLACER CELLES PERDUES DANS LE DMT1. LE TRAITEMENT DÉFINITIF DOIT ÊTRE DIRIGÉ D’UNE PART POUR RÉTABLIR L’AUTOTOLÉRANCE IMMUNITAIRE ET, D’AUTRE PART, POUR RECONSTITUER LA MASSE DE CELLULES BÊTA CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE DMT1. DANS CE CONTEXTE, NOUS AVONS RÉCEMMENT DÉMONTRÉ QUE L’ACTIVATION DU RÉCEPTEUR HÉPATIQUE HOMOLOGUE 1 (LRH-1/NR5A2) À L’AIDE D’UN NOUVEAU MOLECULATE ACTIVATEUR/AGONISTE (BL001), PEUT INDUIRE UNE AUTOTOLÉRANCE IMMUNITAIRE, AUGMENTER LA SURVIE DES CELLULES BÊTA ET ACTIVER LA RÉGÉNÉRATION DES CELLULES BÊTA, PEUT-ÊTRE PAR LE BIAIS D’UN MÉCANISME DE CONVERSION PHÉNOTYPIQUE DE CELLULES ALPHA EN BÊTA. PLUS IMPORTANT ENCORE, CE PROCESSUS DE DIFFÉRENCIATION TRANS SEMBLE FACILITÉ PAR UN ENVIRONNEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE DANS LE PANCRÉAS INDUIT PAR LA CASCADE DE SIGNALISATION BL001/LRH-1. EN PARALLÈLE, NOUS AVONS DÉCOUVERT UN RÔLE POSSIBLE DE LRH-1 DANS LA MORPHOGÉNÈSE DES ÎLOTS ET LA SPÉCIFICATION DU TYPE CELLULAIRE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT POSTNATAL. DANS CE PROJET, NOUS PROPOSONS DE DISSÉQUER AU NIVEAU CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE LA VOIE DE SIGNALISATION LRH-1 POUR COMPRENDRE LE MÉCANISME D’ACTION QUI DÉTERMINE LA MORPHOGENÈSE APPROPRIÉE AINSI QUE LA PROTECTION CELLULAIRE, LA RÉGÉNÉRATION ET LA RÉVERSION DE L’HYPERGLYCÉMIE DANS LES MODÈLES ANIMAUX DE DMT1 MÉDIÉS PAR BL001. À CETTE FIN, NOUS PROPOSONS LES OBJECTIFS SPÉCIFIQUES SUIVANTS: 1) ÉVALUER LE RÔLE DE LRH-1 DANS LA MORPHOGÉNÈSE DES ÎLOTS ET LA SPÉCIFICATION DU TYPE DE CELLULE; 2) VALIDER LA SPÉCIFICITÉ DU BL001 POUR PROMOUVOIR LA SURVIE DES ÎLOTS PAR L’ACTIVATION LRH-1; (3) ÉVALUER SI LA SURVIE DE LA CELLULE BÊTA DE L’ÎLOT PAR L’ACTIVATION DE LA ROUTE DE SIGNALISATION BL001/LRH-1 EST VIA PTGS2 ET ÉLUCIDER LES MÉCANISMES D’ACTION; 4) D’ÉTABLIR LE RÔLE DU POOL DE CELLULES ALPHA DANS LA «TRANS-RÉGÉNÉRATION» DE LA MASSE BÊTA MÉDIÉE PAR BL001; ET 5) DÉTERMINER LA CONTRIBUTION DES CELLULES TREGS ET DES MACROPHAGES M2 DANS LE TRANSFERT INDUIT PAR LE BL001 DES CELLULES ALPHA VERS LES CELLULES BÊTA. POUR ATTEINDRE CES OBJECTIFS, NOUS UTILISERONS UNE COMBINAISON DE MÉTHODES MOLÉCULAIRES, CELLULAIRES, BIOCHIMIQUES ET PHARMACOLOGIQUES DE DERNIÈRE GÉNÉRATION AVEC DES MODÈLES COMPLEXES DE SOURIS TRANSGÉNIQUES QUI NOUS PERMETTRONT D’ÉVALUER L’IMPLICATION DU LRH-1 DANS LA SPÉCIFICATION DE TYPE CELLULAIRE AINSI QUE SON IMPLICATION DANS LA RÉGULATION D’UN MÉCANISME IMMUNORÉGÉNÉRATEUR SANS PRÉCÉDENT. LES CONNAISSANCES GÉNÉRÉES PAR CES ÉTUDES DÉTERMINERONT LE RÔLE CLÉ DE LA LRH-1 DANS LA SPÉCIFICATION DU DEVENIR DES CELLULES D’ÎLOTS PENDANT LA MORPHOGÉNÈSE ET ÉTABLIRONT LA VOIE PHYSIOLOGIQUE ACTIVÉE PAR LA LRH-1 QUI INDUIT L’AUTOLÉRANCE IMMUNITAIRE, L’AUGMENTATION DE LA SURVIE DES CELLULES BÊTA ET LA RÉGÉNÉRATION TRANS. (French)
5 December 2021
0 references
TYP-1-DIABETES MELLITUS (DMT1) WIRD DEFINIERT ALS EINE AUTOIMMUNERKRANKUNG, DIE AUS DER SELEKTIVEN ZERSTÖRUNG VON BETAZELLEN DER PANKREASINSEL DURCH INFILTRATION VON IMMUNZELLEN (INSULITIS) RESULTIERT. INFOLGEDESSEN IST DER KÖRPER NICHT IN DER LAGE, INSULIN ZU PRODUZIEREN UND ENTWICKELT HYPERGLYKÄMIE, DIE, WENN UNBEHANDELT, DEN TOD VERURSACHEN KANN. TROTZ FORTSCHRITTEN BEI NEUEN MEDIZINPRODUKTEN UND LANG WIRKENDEM INSULIN SOWIE BEMÜHUNGEN UM IN-VITRO-INSULINPRODUKTIONSZELLEN GIBT ES NACH WIE VOR KEINE ADÄQUATE THERAPIE, UM BETAZELLEN ZU SCHÜTZEN UND DIE VERLORENEN DMT1 ZU ERSETZEN. EINE ENDGÜLTIGE THERAPIE SOLLTE EINERSEITS ZUR WIEDERHERSTELLUNG DER IMMUNAUTOTOLERANZ UND ANDERERSEITS ZUR WIEDERAUFFÜLLUNG DER MASSE DER BETAZELLEN BEI PATIENTEN MIT DMT1 DURCHGEFÜHRT WERDEN. IN DIESEM ZUSAMMENHANG HABEN WIR KÜRZLICH GEZEIGT, DASS DIE AKTIVIERUNG DES HOMOLOGEN LEBERREZEPTORS 1 (LRH-1/NR5A2) UNTER VERWENDUNG EINES NEUEN AKTIVIERUNGS-/AGONISTEN MOLECULATE (BL001) EINE IMMUNAUTOTOLERANZ AUSLÖSEN, DAS ÜBERLEBEN DER BETAZELLEN ERHÖHEN UND DIE REGENERATION DER BETAZELLEN AKTIVIEREN KANN, MÖGLICHERWEISE DURCH EINEN PHÄNOTYPISCHEN UMWANDLUNGSMECHANISMUS VON ALPHA ZU BETAZELLE. NOCH WICHTIGER IST, DASS DIESER PROZESS DER TRANSDIFFERENZIERUNG DURCH EINE ENTZÜNDUNGSHEMMENDE UMGEBUNG IN DER DURCH DIE BL001/LRH-1 SIGNALKASKADE INDUZIERTEN BAUCHSPEICHELDRÜSE ERLEICHTERT WIRD. PARALLEL DAZU HABEN WIR EINE MÖGLICHE ROLLE VON LRH-1 BEI DER ISOTENMORPHOGENESE UND ZELLTYPSPEZIFIKATION WÄHREND DER POSTNATALEN ENTWICKLUNG ENTDECKT. IN DIESEM PROJEKT SCHLAGEN WIR VOR, AUF ZELLULÄRER UND MOLEKULARER EBENE DEN LRH-1-SIGNALWEG ZU ZERLEGEN, UM DEN WIRKMECHANISMUS ZU VERSTEHEN, DER DIE ENTSPRECHENDE MORPHOGENESE SOWIE DEN ZELLULÄREN SCHUTZ, DIE REGENERATION UND DIE REVERSION VON HYPERGLYKÄMIE IN TIERMODELLEN VON DMT1 DURCH BL001 BESTIMMT. ZU DIESEM ZWECK SCHLAGEN WIR FOLGENDE SPEZIFISCHE ZIELE VOR: 1) BEWERTUNG DER ROLLE VON LRH-1 IN DER INSELMORPHOGENESE UND ZELLTYPSPEZIFIKATION; 2) VALIDIERUNG DER SPEZIFITÄT VON BL001, UM DAS ÜBERLEBEN VON INSELCHEN DURCH LRH-1-AKTIVIERUNG ZU FÖRDERN; (3) ZU BEWERTEN, OB DAS ÜBERLEBEN DER DURCH AKTIVIERUNG DER BL001/LRH-1-SIGNALROUTE VERMITTELTEN INSELBETAZELLE ÜBER PTGS2 ERFOLGT, UND DIE AKTIONSMECHANISMEN ZU VERDEUTLICHEN; 4) DIE ROLLE DES ALPHA-ZELLPOOLS IN DER „TRANS-REGENERATION“ DER BL001-VERMITTELTEN BETAZELLENMASSE FESTZULEGEN; UND 5) BESTIMMEN DEN BEITRAG VON TREGS-ZELLEN UND M2-MAKROPHAGEN IN DER BL001-INDUZIERTEN ÜBERTRAGUNG VON ALPHA ZU BETAZELLEN. UM DIESE ZIELE ZU ERREICHEN, WERDEN WIR EINE KOMBINATION AUS MOLEKULAREN, ZELLULÄREN, BIOCHEMISCHEN UND PHARMAKOLOGISCHEN METHODEN DER LETZTEN GENERATION SOWIE KOMPLEXE MODELLE TRANSGENER MÄUSE VERWENDEN, DIE ES UNS ERMÖGLICHEN, DIE IMPLIKATION VON LRH-1 IN DER ZELLTYPSPEZIFIKATION SOWIE DEREN BETEILIGUNG AN DER REGULIERUNG EINES BEISPIELLOSEN IMMUNREGENERATIVEN MECHANISMUS ZU BEWERTEN. DAS WISSEN, DAS DURCH DIESE STUDIEN GEWONNEN WIRD, WIRD DIE SCHLÜSSELROLLE VON LRH-1 BEI DER BESTIMMUNG DES SCHICKSALS VON INSELZELLEN WÄHREND DER MORPHOGENESE BESTIMMEN UND DEN LRH-1-AKTIVIERTEN PHYSIOLOGISCHEN PFAD ETABLIEREN, DER IMMUNAUTOTOLERANZ, ERHÖHTE BETAZELLÜBERLEBEN UND TRANS-REGENERATION INDUZIERT. (German)
9 December 2021
0 references
TYPE 1 DIABETES MELLITUS (DMT1) WORDT GEDEFINIEERD ALS EEN AUTO-IMMUUNZIEKTE ALS GEVOLG VAN SELECTIEVE VERNIETIGING VAN BÈTACELLEN VAN HET PANCREASEILAND DOOR INFILTRATIE VAN IMMUUNCELLEN (INSULITIS). ALS GEVOLG HIERVAN IS HET LICHAAM NIET IN STAAT INSULINE AAN TE MAKEN EN ONTWIKKELT HET HYPERGLYKEMIE DIE, INDIEN ONBEHANDELD, DE DOOD KAN VEROORZAKEN. ONDANKS DE VOORUITGANG IN NIEUWE MEDISCHE HULPMIDDELEN EN LANGWERKENDE INSULINE, EVENALS DE INSPANNINGEN OM IN VITRO INSULINEPRODUCERENDE CELLEN TE GENEREREN, IS ER NOG STEEDS GEEN ADEQUATE THERAPIE OM BÈTACELLEN TE BESCHERMEN EN TE VERVANGEN DIE VERLOREN GAAN IN DMT1. DEFINITIEVE THERAPIE MOET ENERZIJDS WORDEN GERICHT OP HET HERSTEL VAN DE IMMUUNAUTOTOLERANTIE EN ANDERZIJDS OP HET AANVULLEN VAN DE MASSA BÈTACELLEN BIJ PATIËNTEN MET DMT1. IN DIT VERBAND HEBBEN WE ONLANGS AANGETOOND DAT ACTIVERING VAN DE HOMOLOGE LEVERRECEPTOR 1 (LRH-1/NR5A2) MET BEHULP VAN EEN NIEUWE ACTIVERENDE/AGONIST MOLECULATE (BL001), IMMUUNAUTOTOLERANTIE KAN INDUCEREN, DE OVERLEVING VAN BÈTACELLEN KAN VERHOGEN EN BÈTACELREGENERATIE KAN ACTIVEREN, MOGELIJK VIA EEN FENOTYPISCH CONVERSIEMECHANISME VAN ALFA NAAR BÈTACEL. BELANGRIJKER NOG, DIT PROCES VAN TRANS-DIFFERENTIATIE LIJKT TE WORDEN VERGEMAKKELIJKT DOOR EEN ONTSTEKINGSREMMENDE OMGEVING IN DE ALVLEESKLIER GEÏNDUCEERD DOOR DE BL001/LRH-1 SIGNALERENDE CASCADE. TEGELIJKERTIJD HEBBEN WE EEN MOGELIJKE ROL VAN LRH-1 IN ISLETMORFOGENESE EN CELTYPESPECIFICATIE ONTDEKT TIJDENS POSTNATALE ONTWIKKELING. IN DIT PROJECT STELLEN WE VOOR OM OP CELLULAIR EN MOLECULAIRE NIVEAU DE LRH-1-SIGNALERINGSROUTE TE ONTLEDEN OM HET WERKINGSMECHANISME TE BEGRIJPEN DAT DE JUISTE MORFOGENESE BEPAALT, EVENALS DE CELLULAIRE BESCHERMING, REGENERATIE EN REVERSIE VAN HYPERGLYKEMIE IN DIERMODELLEN VAN DMT1 GEMEDIEERD DOOR BL001. DAARTOE STELLEN WIJ DE VOLGENDE SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN VOOR: 1) EVALUEER DE ROL VAN LRH-1 IN EILANDJESMORFOGENESE EN CELTYPE SPECIFICATIE; 2) VALIDEER DE SPECIFICITEIT VAN BL001 OM DE OVERLEVING VAN EILANDJES DOOR LRH-1-ACTIVERING TE BEVORDEREN; (3) OM TE BEOORDELEN OF DE OVERLEVING VAN DE ISLETBÈTACEL GEMEDIEERD DOOR ACTIVERING VAN DE BL001/LRH-1-SIGNALERINGSROUTE VIA PTGS2 IS EN DE WERKINGSMECHANISMEN TE VERDUIDELIJKEN; 4) DE ROL VAN ALFACELLENPOOL VAST TE STELLEN IN DE „TRANS-REGENERATIE” VAN BL001-GEMEDIEERDE BÈTACELMASSA; EN 5) BEPALEN DE BIJDRAGE VAN TREGS-CELLEN EN M2-MACROFAGEN IN DE BL001-GEÏNDUCEERDE OVERDRACHT VAN ALFA NAAR BÈTACELLEN. OM DEZE DOELSTELLINGEN TE BEREIKEN, ZULLEN WE EEN COMBINATIE VAN MOLECULAIRE, CELLULAIRE, BIOCHEMISCHE EN FARMACOLOGISCHE METHODEN VAN DE LAATSTE GENERATIE GEBRUIKEN, SAMEN MET COMPLEXE MODELLEN VAN TRANSGENE MUIZEN DIE ONS IN STAAT STELLEN OM DE IMPLICATIE VAN LRH-1 IN DE SPECIFICATIE VAN HET CELTYPE TE EVALUEREN, EVENALS DE BETROKKENHEID ERVAN BIJ DE VERORDENING VAN EEN ONGEKEND IMMUNOREGENERATIEF MECHANISME. DE DOOR DEZE STUDIES GEGENEREERDE KENNIS ZAL DE SLEUTELROL VAN LRH-1 BEPALEN BIJ HET SPECIFICEREN VAN HET LOT VAN ISLETCELLEN TIJDENS DE MORFOGENESE EN ZAL DE LRH-1-GEACTIVEERDE FYSIOLOGISCHE ROUTE VASTSTELLEN DIE IMMUUNAUTOTOLERANTIE, VERHOOGDE BÈTACELOVERLEVING EN TRANS-REGENERATIE INDUCEERT. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IL DIABETE MELLITO DI TIPO 1 (DMT1) È DEFINITO COME UNA MALATTIA AUTOIMMUNE RISULTANTE DALLA DISTRUZIONE SELETTIVA DELLE CELLULE BETA DELL'ISOLETTO PANCREATICO PER INFILTRAZIONE DELLE CELLULE IMMUNITARIE (INSULITE). DI CONSEGUENZA, L'ORGANISMO NON È IN GRADO DI PRODURRE INSULINA E SVILUPPA IPERGLICEMIA CHE, SE NON TRATTATA, PUÒ CAUSARE LA MORTE. NONOSTANTE I PROGRESSI IN NUOVI DISPOSITIVI MEDICI E INSULINA A LUNGA DURATA D'AZIONE, COSÌ COME GLI SFORZI PER GENERARE CELLULE PRODUTTRICI DI INSULINA IN VITRO, NON ESISTE ANCORA UNA TERAPIA ADEGUATA PER PROTEGGERE LE CELLULE BETA E SOSTITUIRE QUELLE PERSE IN DMT1. LA TERAPIA DEFINITIVA DEVE ESSERE DIRETTA DA UN LATO A RIPRISTINARE L'AUTOTOLLERANZA IMMUNITARIA E, DALL'ALTRO, A RICOSTITUIRE LA MASSA DI CELLULE BETA NEI PAZIENTI CON DMT1. IN QUESTO CONTESTO, ABBIAMO RECENTEMENTE DIMOSTRATO CHE L'ATTIVAZIONE DEL RECETTORE OMOLOGO DEL FEGATO 1 (LRH-1/NR5A2) UTILIZZANDO UN NUOVO ATTIVANTE/AGONISTA MOLECULATE (BL001), PUÒ INDURRE L'AUTOTOLLERANZA IMMUNITARIA, AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE BETA E ATTIVARE LA RIGENERAZIONE CELLULARE BETA, EVENTUALMENTE ATTRAVERSO UN MECCANISMO DI CONVERSIONE FENOTIPICA DA ALFA A BETA. ANCORA PIÙ IMPORTANTE, QUESTO PROCESSO DI TRANS-DIFFERENZIAZIONE SEMBRA ESSERE FACILITATO DA UN AMBIENTE ANTINFIAMMATORIO NEL PANCREAS INDOTTO DALLA CASCATA DI SEGNALAZIONE BL001/LRH-1. PARALLELAMENTE, ABBIAMO SCOPERTO UN POSSIBILE RUOLO DI LRH-1 NELLA MORFOGENESI ISOLICA E NELLA SPECIFICAZIONE DEL TIPO CELLULARE DURANTE LO SVILUPPO POSTNATALE. IN QUESTO PROGETTO, PROPONIAMO DI SEZIONARE A LIVELLO CELLULARE E MOLECOLARE LA VIA DI SEGNALAZIONE LRH-1 PER COMPRENDERE IL MECCANISMO D'AZIONE CHE DETERMINA LA MORFOGENESI APPROPRIATA E LA PROTEZIONE CELLULARE, LA RIGENERAZIONE E LA REVERSIONE DELL'IPERGLICEMIA NEI MODELLI ANIMALI DI DMT1 MEDIATI DA BL001. A TAL FINE, PROPONIAMO I SEGUENTI OBIETTIVI SPECIFICI: 1) VALUTARE IL RUOLO DI LRH-1 NELLA MORFOGENESI ISOLICA E NELLA SPECIFICAZIONE DEL TIPO DI CELLULA; 2) CONVALIDARE LA SPECIFICITÀ DI BL001 PER PROMUOVERE LA SOPRAVVIVENZA DEGLI ISOLO ATTRAVERSO L'ATTIVAZIONE DI LRH-1; (3) VALUTARE SE LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA BETA DELL'ISOLOTTO MEDIATA DALL'ATTIVAZIONE DELLA VIA DI SEGNALAZIONE BL001/LRH-1 AVVIENE TRAMITE PTGS2 E CHIARIRE I MECCANISMI D'AZIONE; 4) STABILIRE IL RUOLO DEL POOL DI CELLULE ALFA NELLA "TRANS-RIGENERAZIONE" DELLA MASSA CELLULARE BETA MEDIATA DA BL001; E 5) DETERMINARE IL CONTRIBUTO DELLE CELLULE TREGS E DEI MACROFAGI M2 NEL TRASFERIMENTO INDOTTO DA ALFA A CELLULE BETA BL001. PER RAGGIUNGERE QUESTI OBIETTIVI, UTILIZZEREMO UNA COMBINAZIONE DI METODI MOLECOLARI, CELLULARI, BIOCHIMICI E FARMACOLOGICI DI ULTIMA GENERAZIONE INSIEME A MODELLI COMPLESSI DI TOPI TRANSGENICI CHE CI PERMETTERANNO DI VALUTARE L'IMPLICAZIONE DI LRH-1 NELLE SPECIFICHE DEL TIPO CELLULARE E IL SUO COINVOLGIMENTO NELLA REGOLAZIONE DI UN MECCANISMO IMMUNO-RIGENERATIVO SENZA PRECEDENTI. LE CONOSCENZE GENERATE DA QUESTI STUDI DETERMINERANNO IL RUOLO CHIAVE DI LRH-1 NELLO SPECIFICARE IL DESTINO DELLE CELLULE ISOLICHE DURANTE LA MORFOGENESI E STABILIRANNO LA VIA FISIOLOGICA ATTIVATA DA LRH-1 CHE INDUCE L'AUTOTOLLERANZA IMMUNITARIA, L'AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE BETA E LA TRANS-RIGENERAZIONE. (Italian)
16 January 2022
0 references
I TÜÜPI SUHKURTÕBI (T1DM) ON MÄÄRATLETUD KUI AUTOIMMUUNHAIGUS, MILLE TULEMUSEKS ON PANKREASE BEETARAKKUDE SELEKTIIVNE HÄVITAMINE IMMUUNRAKKUDE INFILTREERIMISE TEEL (INSULIIT). SELLE TULEMUSENA EI OLE ORGANISM ENAM VÕIMELINE TOOTMA INSULIINI NING TAL TEKIB HÜPERGLÜKEEMIA JA RAVIMATA JÄTMISE KORRAL SURM. VAATAMATA MEDITSIINISEADMETE TEHNOLOOGIA ARENGULE JA PIKEMA TOIMEAJAGA INSULIINILE NING PÜÜDLEB IN VITRO INSULIINI TOOTVATE RAKKUDE LOOMISE POOLE ERINEVATEST RAKUALLIKATEST, EI OLE IKKA VEEL JÕULIST RAVI T1DM-I KADUNUD BEETARAKKUDE ASENDAMISEKS JA KAITSMISEKS. LÕPLIKU RAVI EESMÄRK PEAKS OLEMA ÜHELT POOLT TAASTADA IMMUUNSUS ISETALUVUS JA TEISELT POOLT TÄIENDADA BEETARAKKUDE MASSI T1DM PATSIENTIDEL. SELLES KONTEKSTIS OLEME HILJUTI NÄIDANUD, ET TUUMARETSEPTORI, MAKSARETSEPTORI HOMOLOG 1 (LRH-1/NR5A2) AKTIVEERIMINE UUDSE VÄIKESE KEEMILISE AKTIVAATORI/AGONISTI (BL001) ABIL VÕIB ESILE KUTSUDA IMMUUNSUSE ISETALUVUSE, SUURENDADA BEETARAKKUDE ELLUJÄÄMIST JA SOODUSTADA BEETARAKKUDE TAASTUMIST ALFA-BEETA-RAKU FENOTÜÜBILISE LÜLITI OLETUSLIKU MEHHANISMI KAUDU. VEELGI OLULISEM ON SEE TRANS-DIFERENTSEERIMISPROTSESS, MIDA HÕLBUSTAB BL001/LRH-1 SIGNAALKASKAADI PÕHJUSTATUD PÕLETIKUVASTANE KESKKOND KÕHUNÄÄRMES. PARALLEELSELT OLEME AVASTANUD LRH-1 POTENTSIAALSE ROLLI SAARE MORFOGENEESIS JA RAKKUDE SAATUSE JAOTAMISEL SÜNNIJÄRGSE ARENGU AJAL. SIIN TEEME ETTEPANEKU SÜSTEMAATILISELT LAHUTADA LRH-1 SIGNAALIMISRADA RAKU- JA MOLEKULAARHARUD, ET EDENDADA MEIE ARUSAAMIST TOIMEMEHHANISMIST ÕIGE MORFOGENEESI EDASTAMISEL NING BL001-VAHENDATUD RAKKUDE KAITSEL, HÜPERGLÜKEEMIA REGENERATSIOONIL JA PÖÖRDUMISEL T1DM LOOMMUDELITES. PAKUME VÄLJA JÄRGMISED KONKREETSED EESMÄRGID: 1) HINNATA LRH-1 ROLLI SAARE MORFOGENEESIS JA RAKKUDE SAATUSES; 2) VALIDEERIDA BL001 SPETSIIFILISUS, ET EDASTADA LRH-1 AKTIVEERIMISE KAUDU SAARELE ELLUJÄÄMIST; 3) HINNATA, KAS PTGS2 EDASTAB BL001/LRH-1 SIGNAALI KASKAADI BEETA-RAKUS OLEVALE SAARESTIKULE JA SELGITAB ALLAVOOLU TOIMEMEHHANISMI; 4) MÄÄRATA KINDLAKS ALFA-RAKKUDE BASSEINI ROLL BL001-VAHENDATUD BEETARAKKUDE MASSI TRANS-REGENERATSIOONIS; NING 5) MÄÄRATA KINDLAKS TREGSI JA M2 MAKROFAAGIDE PANUS BL001-INDUTSEERITUD ALFA-Β-RAKKUDE TRANS-DIFERENTSEERUMISE HÕLBUSTAMISEL. NENDE EESMÄRKIDE SAAVUTAMISEKS KASUTAME KOMBINATSIOONI KUNSTI MOLEKULAARSETEST, RAKULISTEST, BIOKEEMILISTEST JA FARMAKOLOOGILISTEST MEETODITEST KOOS KEERULISTE TRANSGEENSETE HIIRTE MUDELIGA, ET HINNATA LRH-1 MÕJU RAKKUDE SÄILIMISELE JA ENNEOLEMATU IMMUUN-REGENERATIIVSE MEHHANISMI REGULEERIMIST. NENDE UURINGUTE KÄIGUS SAADUD TEADMISED TOOVAD ESILE LRH-1 VÕTMEROLLI MORFOGENEESI AJAL SAASTUMISE JAOTAMISEL NING KOOSTAVAD LRH-1-LE SUUNATUD FÜSIOLOOGILISE TEGEVUSKAVA, MILLE TULEMUSEKS ON IMMUUNNE ENESETALUVUS, SUURENENUD BEETARAKKUDE ELULEMUS JA TRANS-REGENERATSIOON. (Estonian)
4 August 2022
0 references
1 TIPO CUKRINIS DIABETAS (T1DM) APIBRĖŽIAMAS KAIP AUTOIMUNINĖ LIGA, DĖL KURIOS SELEKTYVIAI SUNAIKINAMOS KASOS SALELĖS BETA LĄSTELĖS, INFILTRUOJANT IMUNINES LĄSTELES (INSULITĄ). DĖL TO ORGANIZMAS NEBEGALI GAMINTI INSULINO IR IŠSIVYSTO HIPERGLIKEMIJA, O NEGYDOMA – MIRTIS. NEPAISANT MEDICINOS PRIETAISŲ TECHNOLOGIJŲ PAŽANGOS IR ILGIAU VEIKIANČIO INSULINO, TAIP PAT SIEKIA GENERUOTI IN VITRO INSULINĄ GAMINANČIAS LĄSTELES IŠ ĮVAIRIŲ LĄSTELIŲ ŠALTINIŲ, VIS DAR NĖRA TVIRTOS TERAPIJOS, KURI PAKEISTŲ IR APSAUGOTŲ T1DM PRARASTAS BETA LĄSTELES. PAGRINDINIS GYDYMO TIKSLAS TURĖTŲ BŪTI, VIENA VERTUS, ATKURTI IMUNINĘ SAVITOLERACIJĄ IR, KITA VERTUS, PAPILDYTI BETA LĄSTELIŲ MASĘ T1DM SERGANTIEMS PACIENTAMS. ATSIŽVELGIANT Į TAI, MES NESENIAI PARODĖME, KAD BRANDUOLINIO RECEPTORIAUS AKTYVAVIMAS, KEPENŲ RECEPTORIŲ HOMOLOGAS 1 (LRH-1/NR5A2) NAUDOJANT NAUJĄ MAŽĄ CHEMINĮ AKTYVATORIŲ/AGONISTĄ (BL001) GALI SUKELTI IMUNINĮ SAVĘS TOLERAVIMĄ, PADIDINTI BETA LĄSTELIŲ IŠLIKIMĄ IR SKATINTI BETA LĄSTELIŲ REGENERACIJĄ PER TARIAMĄ ALFA-TO-BETA LĄSTELIŲ FENOTIPINIO JUNGIKLIO MECHANIZMĄ. DAR SVARBIAU TAI, KAD ŠĮ TRANS-DIFERENCIJACIJOS PROCESĄ PALENGVINA KASOS PRIEŠUŽDEGIMINĖ APLINKA, KURIĄ SUKELIA BL001/LRH-1 SIGNALIZAVIMO KASA. TUO PAČIU METU MES ATSKLEIDĖME GALIMĄ LRH-1 VAIDMENĮ SALOJE MORFOGENEZE IR LĄSTELIŲ LIKIMO PASKIRSTYMU POSTNATALINIAME VYSTYMESI. ČIA SIŪLOME SISTEMINGAI IŠSKAIDYTI ATSKIRAS LRH-1 SIGNALIZAVIMO KELIO LĄSTELIŲ IR MOLEKULINES ATŠAKAS, KAD IŠ ANKSTO SUPRASTUME VEIKIMO MECHANIZMĄ PERDUODANT TINKAMĄ MORFOGENEZĘ, TAIP PAT BL001 SĄLYGOJAMĄ LĄSTELIŲ APSAUGĄ, REGENERACIJĄ IR HIPERGLIKEMIJOS REVERSIJĄ T1DM GYVŪNŲ MODELIUOSE. SIŪLOME ŠIUOS KONKREČIUS TIKSLUS: 1) ĮVERTINTI LRH-1 VAIDMENĮ SALOJE MORFOGENEZĖS IR LĄSTELIŲ LIKIMO PASKIRSTYMO; 2) PATVIRTINTI BL001 SPECIFIŠKUMĄ PERTEIKTI IŠLIKIMĄ PER LRH-1 AKTYVAVIMĄ; 3) ĮVERTINTI, AR PTGS2 RELĖS BL001/LRH-1 SIGNALIZAVIMO KASKADOS Į IZOLETŲ BETA LĄSTELIŲ IŠGYVENAMUMĄ IR IŠSIAIŠKINTI PASROVIUI VEIKIMO MECHANIZMĄ; 4) NUSTATYTI ALFA LĄSTELIŲ FONDO VAIDMENĮ BL001 VEIKIAMOJE BETA LĄSTELIŲ MASĖS TRANSREGENERACIJOJE; IR 5) NUSTATO TREGS IR M2 MAKROFAGŲ INDĖLĮ PALENGVINANT BL001 SUKELIAMĄ ALFA-BETA LĄSTELIŲ TRANS-DIFERENCIJAVIMĄ. SIEKDAMI ŠIŲ TIKSLŲ, NAUDOSIME ŠIUOLAIKINIŲ MOLEKULINIŲ, LĄSTELINIŲ, BIOCHEMINIŲ IR FARMAKOLOGINIŲ METODŲ DERINĮ KARTU SU SUDĖTINGU TRANSGENINIŲ PELIŲ MODELIU, KAD ĮVERTINTUME LRH-1 POVEIKĮ LĄSTELIŲ LIKIMO NUSTATYMUI IR PRECEDENTO NETURINČIO IMUNINĖS REGENERACIJOS MECHANIZMO REGULIAVIMĄ. ŠIŲ TYRIMŲ METU SUKAUPTOS ŽINIOS IŠRYŠKINS PAGRINDINĮ LRH-1 VAIDMENĮ IZOLIACINIŲ LĄSTELIŲ LIKIMO PASKIRSTYMO METU MORFOGENEZĖS METU IR NUSTATYS FIZIOLOGINĮ PLANĄ, SKIRTĄ LRH-1, KURIS LEMIA IMUNINĘ SAVITOLERACIJĄ, PADIDĖJUSĮ BETA LĄSTELIŲ IŠLIKIMĄ IR TRANS-REGENERACIJĄ. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
DIJABETES MELITUS TIPA 1 (T1DM) DEFINIRA SE KAO AUTOIMUNA BOLEST KOJA REZULTIRA SELEKTIVNIM UNIŠTAVANJEM BETA STANICA OTOČIĆA GUŠTERAČE INFILTRIRAJUĆIM IMUNOLOŠKIM STANICAMA (INSULITIS). KAO REZULTAT TOGA, ORGANIZAM VIŠE NIJE U STANJU PROIZVESTI INZULIN I RAZVIJA HIPERGLIKEMIJU I, AKO SE NE LIJEČI, SMRT. UNATOČ NAPRETKU U TEHNOLOGIJI MEDICINSKIH PROIZVODA I INZULINU DULJEG DJELOVANJA TE TEŽI STVARANJU IN VITRO STANICA KOJE PROIZVODE INZULIN IZ RAZLIČITIH STANIČNIH IZVORA, JOŠ UVIJEK NEMA ROBUSNE TERAPIJE ZA ZAMJENU I ZAŠTITU BETA STANICA KOJE SU IZGUBLJENE U T1DM-U. KRAJNJA TERAPIJA TREBALA BI S JEDNE STRANE BITI USMJERENA NA VRAĆANJE IMUNOLOŠKE SAMOPODNOŠLJIVOSTI, A S DRUGE NA NADOPUNU MASE BETA STANICA U BOLESNIKA S T1DM-OM. U TOM SMO KONTEKSTU NEDAVNO POKAZALI DA AKTIVACIJA NUKLEARNOG RECEPTORA, HOMOLOGA RECEPTORA JETRE 1 (LRH-1/NR5A2) POMOĆU NOVOG MALOG KEMIJSKOG AKTIVATORA/AGONISTA (BL001) MOŽE IZAZVATI IMUNI SAMOPODNOŠLJIVOST, POVEĆATI PREŽIVLJAVANJE BETA STANICA I POTAKNUTI REGENERACIJU BETA STANICA PUTEM PRETPOSTAVLJENOG MEHANIZMA FENOTIPSKOG PREKIDAČA ALFA-BETA STANICA. ŠTO JE JOŠ VAŽNIJE, ČINI SE DA TAJ PROCES TRANSDIFERENCIJACIJE OLAKŠAVA PROTUUPALNO OKRUŽENJE UNUTAR GUŠTERAČE IZAZVANO KASKADOM SIGNALA BL001/LRH-1. PARALELNO SMO OTKRILI POTENCIJALNU ULOGU LRH-1 U MORFOGENEZI OTOČIĆA I RASPODJELI STANIČNE SUDBINE TIJEKOM POSTNATALNOG RAZVOJA. OVDJE PREDLAŽEMO SUSTAVNO SECIRANJE POJEDINIH STANIČNIH I MOLEKULARNIH GRANA SIGNALNOG PUTA LRH-1 KAKO BISMO UNAPRIJEDILI NAŠE RAZUMIJEVANJE MEHANIZMA DJELOVANJA U PRIJENOSU PRAVILNE MORFOGENEZE, KAO I BL001-POSREDOVANE STANIČNE ZAŠTITE, REGENERACIJE I REVERZIJE HIPERGLIKEMIJE U ŽIVOTINJSKIM MODELIMA T1DM. PREDLAŽEMO SLJEDEĆE POSEBNE CILJEVE: 1) PROCIJENITI ULOGU LRH-1 U ISLETU MORFOGENEZE I RASPODJELE STANIČNE SUDBINE; 2) POTVRDITI SPECIFIČNOST BL001 ZA PREŽIVLJAVANJE OTOČIĆA PUTEM AKTIVACIJE LRH-1; 3) PROCIJENITI PRENOSI LI PTGS2 SIGNALNI KASKADNI SIGNAL BL001/LRH-1 ZA PREŽIVLJAVANJE BETA STANICA ISLETA I RAZJAŠNJAVATI SILAZNI MEHANIZAM DJELOVANJA; 4) USPOSTAVITI ULOGU ALFA STANICA BAZENA U BL001-POSREDOVANA TRANS-REGENERACIJA BETA STANICA MASE; I 5) UTVRDITI DOPRINOS TREGS I M2 MAKROFAGA U OLAKŠAVANJU TRANSDIFERENCIJACIJE STANICA ALFA-BETA INDUCIRANE BL001. KAKO BISMO POSTIGLI TE CILJEVE, UPOTRIJEBIT ĆEMO KOMBINACIJU NAJSUVREMENIJIH MOLEKULARNIH, STANIČNIH, BIOKEMIJSKIH I FARMAKOLOŠKIH METODA ZAJEDNO SA SLOŽENIM TRANSGENSKIM MODELOM MIŠEVA KAKO BISMO PROCIJENILI LRH-1 IMPLIKACIJE U ODREĐIVANJU STANIČNE SUDBINE I REGULIRANJU NEVIĐENOG IMUNO-REGENERATIVNOG MEHANIZMA. ZNANJE DOBIVENO TIM STUDIJAMA ĆE ISTAKNUTI KLJUČNU ULOGU LRH-1 U RASPODJELI SUDBINE ISLETNIH STANICA TIJEKOM MORFOGENEZE I USPOSTAVITI FIZIOLOŠKI PLAN USMJEREN NA LRH-1 KOJI REZULTIRA IMUNOLOŠKOM SAMOPODNOŠLJIVOŠĆU, POVEĆANIM PREŽIVLJAVANJEM BETA STANICA I TRANS-REGENERACIJAMA. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Ο ΣΑΚΧΑΡΏΔΗΣ ΔΙΑΒΉΤΗΣ ΤΎΠΟΥ 1 (T1DM) ΟΡΊΖΕΤΑΙ ΩΣ ΜΙΑ ΑΥΤΟΆΝΟΣΗ ΝΌΣΟΣ ΠΟΥ ΈΧΕΙ ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΤΗΝ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΉ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΉ ΤΩΝ ΒΉΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΏΝ ΝΗΣΊΔΩΝ ΜΕ ΔΙΕΊΣΔΥΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ (ΙΝΣΟΥΊΤΙΔΑ). ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ, Ο ΟΡΓΑΝΙΣΜΌΣ ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΠΛΈΟΝ ΣΕ ΘΈΣΗ ΝΑ ΠΑΡΆΓΕΙ ΙΝΣΟΥΛΊΝΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΎΣΣΕΙ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΊΑ ΚΑΙ, ΕΆΝ ΔΕΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΊ, ΘΆΝΑΤΟ. ΠΑΡΆ ΤΗΝ ΠΡΌΟΔΟ ΤΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΊΑΣ ΤΩΝ ΙΑΤΡΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΏΝ ΠΡΟΪΌΝΤΩΝ ΚΑΙ ΤΗΣ ΜΕΓΑΛΎΤΕΡΗΣ ΔΙΆΡΚΕΙΑΣ ΔΡΆΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΊΝΗΣ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΠΑΘΕΊ ΝΑ ΠΑΡΆΓΕΙ IN VITRO ΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΟΥΝ ΙΝΣΟΥΛΊΝΗ ΑΠΌ ΔΙΆΦΟΡΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΈΣ ΠΗΓΈΣ, ΕΞΑΚΟΛΟΥΘΕΊ ΝΑ ΜΗΝ ΥΠΆΡΧΕΙ ΙΣΧΥΡΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΡΟΣΤΑΣΊΑ ΤΩΝ ΒΉΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΠΟΥ ΧΆΝΟΝΤΑΙ ΣΤΟ T1DM. Η ΤΕΛΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΘΑ ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΑΠΟΣΚΟΠΕΊ ΑΦΕΝΌΣ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΉΣ ΑΥΤΟΑΝΟΧΉΣ ΚΑΙ ΑΦΕΤΈΡΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΛΉΡΩΣΗ ΤΗΣ ΜΆΖΑΣ ΤΩΝ ΒΉΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ T1DM. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ, ΚΑΤΑΔΕΊΞΑΜΕ ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΌΤΙ Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ ΠΥΡΗΝΙΚΟΎ ΥΠΟΔΟΧΈΑ, ΟΜΌΛΟΓΟ 1 ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΎ ΥΠΟΔΟΧΈΑ (LRH-1/NR5A2) ΜΕ ΤΗ ΧΡΉΣΗ ΕΝΌΣ ΝΈΟΥ ΜΙΚΡΟΎ ΧΗΜΙΚΟΎ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΉ/ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΉ (BL001) ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΕΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΉ ΑΥΤΟΑΝΟΧΉ, ΝΑ ΑΥΞΉΣΕΙ ΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΤΩΝ ΒΉΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΝΑ ΠΡΟΩΘΉΣΕΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ ΤΩΝ Β-ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΜΈΣΩ ΕΝΌΣ ΥΠΟΘΕΤΙΚΟΎ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎ ΦΑΙΝΟΤΥΠΙΚΟΎ ΔΙΑΚΌΠΤΗ ΚΥΤΤΆΡΟΥ ΆΛΦΑ-ΠΡΟΣ-ΒΉΤΑ. ΤΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΤΕΡΟ ΕΊΝΑΙ ΌΤΙ ΑΥΤΉ Η ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΔΙΑ-ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΦΑΊΝΕΤΑΙ ΝΑ ΔΙΕΥΚΟΛΎΝΕΤΑΙ ΑΠΌ ΈΝΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΏΔΕΣ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΕΝΤΌΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΈΑΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΚΛΙΜΑΚΩΤΉ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗ BL001/LRH-1. ΠΑΡΆΛΛΗΛΑ, ΑΠΟΚΑΛΎΨΑΜΕ ΈΝΑΝ ΔΥΝΗΤΙΚΌ ΡΌΛΟ ΤΟΥ LRH-1 ΣΤΗ ΜΟΡΦΟΓΈΝΕΣΗ ΝΗΣΊΔΩΝ ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΉ ΤΗΣ ΜΟΊΡΑΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΕΝΝΗΤΙΚΉΣ ΑΝΆΠΤΥΞΗΣ. ΣΤΟ ΠΑΡΌΝ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΔΙΑΚΌΠΤΟΥΜΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΆ ΤΟΥΣ ΕΠΙΜΈΡΟΥΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎΣ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΟΎΣ ΚΛΆΔΟΥΣ ΤΗΣ ΟΔΟΎ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ LRH-1, ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΠΡΟΩΘΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΌΗΣΉ ΜΑΣ ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΌ ΔΡΆΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΤΆΔΟΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΆΛΛΗΛΗΣ ΜΟΡΦΟΓΈΝΕΣΗΣ ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΡΟΣΤΑΣΊΑΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΜΕΣΟΛΆΒΗΣΗ ΤΟΥ BL001, ΤΗΣ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗΣ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΊΑΣ ΣΕ ΖΩΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΤΟΥ T1DM. ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΤΟΥΣ ΑΚΌΛΟΥΘΟΥΣ ΕΙΔΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ: 1) ΝΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΕΙ ΤΟΝ ΡΌΛΟ ΤΟΥ LRH-1 ΣΤΗ ΜΟΡΦΟΓΈΝΕΣΗ ΝΗΣΊΔΩΝ ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΉ ΤΗΣ ΜΟΊΡΑΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. 2) ΕΠΙΒΕΒΑΙΏΣΤΕ ΤΗΝ ΙΔΙΑΙΤΕΡΌΤΗΤΑ ΤΟΥ BL001 ΓΙΑ ΝΑ ΜΕΤΑΦΈΡΕΤΕ ΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΝΗΣΊΔΩΝ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ LRH-1. 3) ΕΚΤΙΜΟΎΝ ΕΆΝ PTGS2 ΗΛΕΚΤΡΟΝΌΜΩΝ ΤΟ BL001/LRH-1 ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΏΝΤΑΣ ΔΙΑΔΟΧΙΚΉ ΣΕΙΡΆ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΒΉΤΑ ΝΗΣΊΔΩΝ ΚΑΙ ΔΙΕΥΚΡΙΝΊΖΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΆΝΤΗ ΜΗΧΑΝΙΣΜΌ ΔΡΆΣΗΣ 4) ΝΑ ΚΑΘΟΡΊΣΕΙ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΗΣ ΔΕΞΑΜΕΝΉΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ Α ΣΤΗ ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΟΎΜΕΝΗ ΑΠΌ ΤΟ BL001 «TRANS-ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ» ΤΗΣ ΜΆΖΑΣ ΤΩΝ ΒΉΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. ΚΑΙ 5) ΚΑΘΟΡΊΖΟΥΝ ΤΗ ΣΥΜΒΟΛΉ ΤΩΝ ΜΑΚΡΟΦΆΓΩΝ TREGS ΚΑΙ M2 ΣΤΗ ΔΙΕΥΚΌΛΥΝΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΆΛΦΑ ΠΡΟΣ ΒΉΤΑ BL001. ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΊΤΕΥΞΗ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΣΤΌΧΩΝ, ΘΑ ΑΞΙΟΠΟΙΉΣΟΥΜΕ ΈΝΑΝ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ ΠΡΟΗΓΜΈΝΩΝ ΜΟΡΙΑΚΏΝ, ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ, ΒΙΟΧΗΜΙΚΏΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΏΝ ΜΕΘΌΔΩΝ ΜΑΖΊ ΜΕ ΣΎΝΘΕΤΟ ΜΟΝΤΈΛΟ ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΏΝ ΠΟΝΤΙΚΏΝ ΓΙΑ ΝΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΕΠΊΠΤΩΣΗ LRH-1 ΣΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌ ΤΗΣ ΤΎΧΗΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΤΗ ΡΎΘΜΙΣΗ ΕΝΌΣ ΠΡΩΤΟΦΑΝΟΎΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΎ-ΑΝΑΓΕΝΝΗΤΙΚΟΎ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎ. ΟΙ ΓΝΏΣΕΙΣ ΠΟΥ ΘΑ ΠΡΟΚΎΨΟΥΝ ΑΠΌ ΤΙΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΑΥΤΈΣ ΘΑ ΑΝΑΔΕΊΞΟΥΝ ΤΟΝ ΒΑΣΙΚΌ ΡΌΛΟ ΤΟΥ LRH-1 ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΉ ΤΗΣ ΜΟΊΡΑΣ ΤΩΝ ΝΗΣΊΔΩΝ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΟΡΦΟΓΈΝΕΣΗΣ ΚΑΙ ΘΑ ΚΑΤΑΡΤΊΣΟΥΝ ΈΝΑΝ ΧΆΡΤΗ ΠΟΡΕΊΑΣ ΓΙΑ ΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΊΑ, ΤΟΝ ΟΠΟΊΟ ΣΤΟΧΕΎΕΙ Η LRH-1, Ο ΟΠΟΊΟΣ ΈΧΕΙ ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΤΗΝ ΑΥΤΟΑΝΟΧΉ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ, ΤΗΝ ΑΥΞΗΜΈΝΗ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΤΩΝ ΒΉΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΤΗΝ TRANS-ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ. (Greek)
4 August 2022
0 references
DIABETES MELLITUS 1. TYPU (T1DM) JE DEFINOVANÝ AKO AUTOIMUNITNÉ OCHORENIE, KTORÉ MÁ ZA NÁSLEDOK SELEKTÍVNU DEŠTRUKCIU BETA BUNIEK OSTROVČEKA PANKREASU INFILTRÁCIOU IMUNITNÝCH BUNIEK (INSULITÍDA). V DÔSLEDKU TOHO ORGANIZMUS UŽ NIE JE SCHOPNÝ PRODUKOVAŤ INZULÍN A VYVINIE SA U NEHO HYPERGLYKÉMIA A AK SA NELIEČI, AJ SMRŤ. NAPRIEK POKROKU V TECHNOLÓGII ZDRAVOTNÍCKYCH POMÔCOK A DLHODOBO PÔSOBIACEHO INZULÍNU, AKO AJ SA USILUJE O VYTVÁRANIE BUNIEK PRODUKUJÚCICH INZULÍN IN VITRO Z RÔZNYCH BUNKOVÝCH ZDROJOV, STÁLE NEEXISTUJE ŽIADNA ROBUSTNÁ TERAPIA, KTORÁ BY NAHRADILA A CHRÁNILA BETA BUNKY, KTORÉ SA STRÁCAJÚ V T1DM. KONEČNÁ LIEČBA SA MÁ ZAMERAŤ NA JEDNEJ STRANE NA OBNOVENIE IMUNITNEJ SEBATOLERANCIE A NA DRUHEJ STRANE NA DOPLNENIE BETA-BUNKOVEJ HMOTY U PACIENTOV S T1DM. V TEJTO SÚVISLOSTI SME NEDÁVNO PREUKÁZALI, ŽE AKTIVÁCIA JADROVÉHO RECEPTORA, PEČEŇOVÉHO RECEPTORA HOMOLOG 1 (LRH-1/NR5A2) POMOCOU NOVÉHO MALÉHO CHEMICKÉHO AKTIVÁTORA/AGONISTU (BL001) MÔŽE VYVOLAŤ IMUNITNÚ SEBATOLERANCIU, ZVÝŠIŤ PREŽITIE BETA BUNIEK A PODPORIŤ REGENERÁCIU BETA BUNIEK PROSTREDNÍCTVOM PREDPOKLADANÉHO MECHANIZMU FENOTYPOVÉHO PREPÍNAČA ALFA-TO-BETA BUNIEK. ČO JE DÔLEŽITEJŠIE, ZDÁ SA, ŽE TENTO TRANS-DIFERENCIAČNÝ PROCES UĽAHČUJE PROTIZÁPALOVÉ PROSTREDIE PANKREASU VYVOLANÉ SIGNALIZAČNOU KASKÁDOU BL001/LRH-1. ZÁROVEŇ SME ODHALILI POTENCIÁLNU ÚLOHU LRH-1 PRI MORFOGENÉZE OSTROVČEKOV A ALOKÁCII OSUDU BUNIEK POČAS POSTNATÁLNEHO VÝVOJA. V TOMTO DOKUMENTE NAVRHUJEME SYSTEMATICKY ROZLOŽIŤ JEDNOTLIVÉ BUNKOVÉ A MOLEKULÁRNE VETVY SIGNALIZAČNEJ DRÁHY LRH-1, ABY SME POKROČILI V CHÁPANÍ MECHANIZMU ÚČINKU PRI SPROSTREDKOVANÍ SPRÁVNEJ MORFOGENÉZY, AKO AJ OCHRANY, REGENERÁCIE A REVERZIE HYPERGLYKÉMIE V ZVIERACÍCH MODELOCH T1DM SPROSTREDKOVANEJ BL001. NAVRHUJEME TIETO KONKRÉTNE CIELE: 1) POSÚDIŤ ÚLOHU LRH-1 V IZOLÁTOVEJ MORFOGENÉZE A ALOKÁCII OSUDU BUNIEK; 2) OVERIŤ ŠPECIFICKOSŤ BL001 NA PRENOS PREŽITIA OSTROVČEKOV AKTIVÁCIOU LRH-1; 3) POSÚDIŤ, ČI PTGS2 RELÉ SIGNALIZAČNÚ KASKÁDU BL001/LRH-1 NA OSTROV PREŽITIE BETA-BUNIEK A OBJASNIŤ MECHANIZMUS ÚČINKU PO PRÚDE; 4) STANOVIŤ ÚLOHU ALFA-BUNIEK V BL001-SPROSTREDKOVANEJ TRANS-REGENERÁCII HMOTY BETA-BUNIEK; A 5) URČIŤ PRÍNOS TREGS A MAKROFÁGOV M2 PRI UĽAHČOVANÍ TRANS-DIFERENCIÁCIE BUNIEK ALFA-TO-BETA INDUKOVANEJ BL001. NA RIEŠENIE TÝCHTO CIEĽOV POUŽIJEME KOMBINÁCIU NAJMODERNEJŠÍCH MOLEKULÁRNYCH, BUNKOVÝCH, BIOCHEMICKÝCH A FARMAKOLOGICKÝCH METÓD SPOLU S KOMPLEXNÝM MODELOM TRANSGÉNNYCH MYŠÍ NA POSÚDENIE VPLYVU LRH-1 NA STANOVENIE OSUDU BUNIEK A REGULÁCIU BEZPRECEDENTNÉHO IMUNITNO-REGENERAČNÉHO MECHANIZMU. POZNATKY ZÍSKANÉ TÝMITO ŠTÚDIAMI ZVÝRAZNIA KĽÚČOVÚ ÚLOHU LRH-1 PRI PRIDEĽOVANÍ OSUDU OSTROVČEKOV POČAS MORFOGENÉZY A VYPRACUJÚ FYZIOLOGICKÝ PLÁN, NA KTORÝ SA ZAMERIAVA LRH-1 A KTORÝ MÁ ZA NÁSLEDOK IMUNITNÚ SEBATOLERANCIU, ZVÝŠENÉ PREŽITIE BETA BUNIEK A TRANS-REGENERÁCIU. (Slovak)
4 August 2022
0 references
TYYPIN 1 DIABETES MELLITUS (T1DM) ON AUTOIMMUUNISAIRAUS, JOKA JOHTAA HAIMASAAREN BEETASOLUJEN SELEKTIIVISEEN TUHOUTUMISEEN SOLUTTAUTUMALLA IMMUUNISOLUIHIN (INSULIINITULEHDUS). TÄMÄN SEURAUKSENA ORGANISMI EI ENÄÄ PYSTY TUOTTAMAAN INSULIINIA JA KEHITTÄÄ HYPERGLYKEMIAA JA, JOS SITÄ EI OLE HOIDETTU, KUOLEMAA. HUOLIMATTA LÄÄKINNÄLLISTEN LAITTEIDEN TEKNOLOGIAN JA PITKÄVAIKUTTEISEN INSULIININ KEHITYKSESTÄ SEKÄ PYRKII TUOTTAMAAN IN VITRO INSULIINIA TUOTTAVIA SOLUJA ERI SOLULÄHTEISTÄ, T1DM: SSÄ MENETETTYJEN BEETASOLUJEN KORVAAMISEKSI JA SUOJAAMISEKSI EI OLE VIELÄKÄÄN VANKKAA HOITOA. LOPULLISEN HOIDON TAVOITTEENA ON TOISAALTA PALAUTTAA IMMUUNISIETOKYKY JA TOISAALTA TÄYDENTÄÄ BEETASOLUMASSAA T1DM-POTILAILLA. TÄSSÄ YHTEYDESSÄ OLEMME ÄSKETTÄIN OSOITTANEET, ETTÄ YDINRESEPTORIN, MAKSARESEPTORIN HOMOLOGIN 1 (LRH-1/NR5A2) AKTIVOITUMINEN UUDEN PIENEN KEMIALLISEN AKTIVAATTORIN/AGONISTIN (BL001) AVULLA VOI INDUSOIDA IMMUUNIN ITSETOLERANSSIA, LISÄTÄ BEETASOLUJEN ELOONJÄÄMISTÄ JA EDISTÄÄ BEETASOLUJEN REGENERAATIOTA ALFA-BEETASOLUJEN FENOTYYPPIKYTKIMEN OLETETUN MEKANISMIN AVULLA. ENNEN KAIKKEA TÄTÄ TRANS-EROTUSTA NÄYTTÄÄ HELPOTTAVAN BL001/LRH-1-SIGNAALIEN KASKADIN AIHEUTTAMAN HAIMAN TULEHDUSTA EHKÄISEVÄ YMPÄRISTÖ. SAMAAN AIKAAN OLEMME PALJASTANEET LRH-1:N MAHDOLLISEN ROOLIN MORFOGENEESIN JA SOLUJEN KOHTALON JAKAMISESSA SYNTYMÄNJÄLKEISEN KEHITYKSEN AIKANA. TÄSSÄ YHTEYDESSÄ EHDOTAMME, ETTÄ LRH-1-MERKINANTOREITIN YKSITTÄISET SOLU- JA MOLEKYYLIHAARAT HAJOTETAAN JÄRJESTELMÄLLISESTI, JOTTA VOIMME EDISTÄÄ YMMÄRRYSTÄMME OIKEAN MORFOGENEESIN SEKÄ BL001-VÄLITTEISEN SOLUJEN SUOJAAMISEN, REGENEROINNIN JA HYPERGLYKEMIAN PALAUTUMISEN TOIMINTAMEKANISMISTA T1DM: N ELÄINMALLEISSA. EHDOTAMME SEURAAVIA ERITYISTAVOITTEITA: 1) ARVIOIDA LRH-1: N ROOLIA SAARTEN MORFOGENEESISSÄ JA SOLUJEN KOHTALON JAKAMISESSA; 2) VALIDOI BL001:N SPESIFISYYS, JOTTA SE VOI VÄLITTÄÄ SAAREN ELOONJÄÄMISEN LRH-1-AKTIVOINNIN KAUTTA; 3) ARVIOIDA, ONKO PTGS2 RELEET BL001/LRH-1 SIGNALOINTI KASKADI SAAREEN BEETASOLUJEN ELOONJÄÄMISTÄ JA SELVITTÄÄ ALAVIRTAAN VAIKUTUSMEKANISMI; 4) MÄÄRITTÄÄ ALFASOLUPOOLIN ROOLI BEETASOLUMASSAN BL001-VÄLITTEISESSÄ TRANS-REGENERAATIOSSA; JA 5) MÄÄRITTÄÄ TREGIEN JA M2-MAKROFAGIEN VAIKUTUS BL001-INDUSOITUNEEN ALFA-BEETASOLUJEN TRANS-EROTUKSEN HELPOTTAMISESSA. NÄIDEN TAVOITTEIDEN SAAVUTTAMISEKSI KÄYTÄMME YHDISTELMÄÄ HUIPPUTASON MOLEKYYLI-, SOLU-, BIOKEMIALLISIA JA FARMAKOLOGISIA MENETELMIÄ SEKÄ MONIMUTKAISIA SIIRTOGEENISIÄ HIIRIÄ, JOTTA VOIDAAN ARVIOIDA LRH-1-VAIKUTUSTA SOLUJEN KOHTALON MÄÄRITTÄMISEEN JA ENNENNÄKEMÄTÖNTÄ IMMUUNI-REGENERATIIVISTA MEKANISMIA. NÄIDEN TUTKIMUSTEN TUOTTAMA TIETÄMYS KOROSTAA LRH-1:N KESKEISTÄ ROOLIA SAAREKESOLUJEN KOHTALON JAKAMISESSA MORFOGENEESIN AIKANA JA LAATII LRH-1:N KOHTEENA OLEVAN FYSIOLOGISEN ETENEMISSUUNNITELMAN, JOKA JOHTAA IMMUUNISIETOON, BEETASOLUJEN ELOONJÄÄMISEEN JA TRANSREGENERAATIOON. (Finnish)
4 August 2022
0 references
CUKRZYCA TYPU 1 (T1DM) JEST DEFINIOWANA JAKO CHOROBA AUTOIMMUNOLOGICZNA, KTÓRA PROWADZI DO SELEKTYWNEGO NISZCZENIA KOMÓREK WYSEPKI BETA TRZUSTKI POPRZEZ INFILTRACJĘ KOMÓREK ODPORNOŚCIOWYCH (ZAPALENIE IZOLACJI). W REZULTACIE ORGANIZM NIE JEST JUŻ W STANIE WYTWARZAĆ INSULINY I ROZWIJA SIĘ HIPERGLIKEMIA, A W PRZYPADKU NIELECZENIA – ŚMIERĆ. POMIMO POSTĘPÓW W TECHNOLOGII WYROBÓW MEDYCZNYCH I INSULINY O DŁUŻSZYM DZIAŁANIU, A TAKŻE STARA SIĘ WYTWARZAĆ KOMÓRKI IN VITRO WYTWARZAJĄCE INSULINĘ Z RÓŻNYCH ŹRÓDEŁ KOMÓRKOWYCH, NADAL NIE MA SOLIDNEJ TERAPII ZASTĘPUJĄCEJ I CHRONIĄCEJ KOMÓRKI BETA, KTÓRE SĄ UTRACONE W T1DM. OSTATECZNA TERAPIA POWINNA Z JEDNEJ STRONY PRZYWRÓCIĆ SAMOTOLERANCJĘ IMMUNOLOGICZNĄ, A Z DRUGIEJ UZUPEŁNIĆ MASĘ KOMÓREK BETA U PACJENTÓW Z T1DM. W TYM KONTEKŚCIE NIEDAWNO UDOWODNILIŚMY, ŻE AKTYWACJA RECEPTORA JĄDROWEGO, HOMOLOG 1 RECEPTORA WĄTROBOWEGO (LRH-1/NR5A2) PRZY UŻYCIU NOWEGO MAŁEGO AKTYWATORA CHEMICZNEGO/AGONISTY (BL001), MOŻE WYWOŁYWAĆ SAMOTOLERANCJĘ IMMUNOLOGICZNĄ, ZWIĘKSZAĆ PRZEŻYWALNOŚĆ KOMÓREK BETA I PROMOWAĆ REGENERACJĘ KOMÓREK BETA POPRZEZ PRZYPUSZCZALNY MECHANIZM FENOTYPOWEGO PRZEŁĄCZNIKA ALFA-BETA. CO WAŻNIEJSZE, TEN PROCES RÓŻNICOWANIA WYDAJE SIĘ BYĆ UŁATWIANY PRZEZ ŚRODOWISKO PRZECIWZAPALNE W TRZUSTCE WYWOŁANE KASKADĄ SYGNALIZACYJNĄ BL001/LRH-1. RÓWNOLEGLE ODKRYLIŚMY POTENCJALNĄ ROLĘ LRH-1 W MORFOGENEZIE WYLOTU I ALOKACJI LOSÓW KOMÓREK PODCZAS ROZWOJU POURODZENIOWEGO. W NINIEJSZYM DOKUMENCIE PROPONUJEMY SYSTEMATYCZNE ROZDZIELANIE POSZCZEGÓLNYCH KOMÓRKOWYCH I MOLEKULARNYCH GAŁĘZI ŚCIEŻKI SYGNALIZACYJNEJ LRH-1 W CELU POSZERZENIA NASZEJ WIEDZY NA TEMAT MECHANIZMU DZIAŁANIA W PRZEKAZYWANIU WŁAŚCIWEJ MORFOGENEZY ORAZ OCHRONY KOMÓREK ZA POŚREDNICTWEM BL001, REGENERACJI I REWERSJI HIPERGLIKEMII W ZWIERZĘCYCH MODELACH T1DM. PROPONUJEMY NASTĘPUJĄCE CELE SZCZEGÓŁOWE: 1) OCENIĆ ROLĘ LRH-1 W MORFOGENEZIE WYLOTOWEJ I ALOKACJI LOSÓW KOMÓREK; 2) WALIDACJA SWOISTOŚCI BL001 DO PRZENOSZENIA PRZEŻYCIA WYSEPKI POPRZEZ AKTYWACJĘ LRH-1; 3) OCENIĆ, CZY PTGS2 PRZEKAŹNIK KASKADY SYGNALIZACYJNEJ BL001/LRH-1 W CELU PRZEŻYCIA KOMÓRKI BETA I WYJAŚNIĆ MECHANIZM DZIAŁANIA NIŻSZEGO SZCZEBLA; 4) USTALIĆ ROLĘ PULI KOMÓREK ALFA W BL001-REGENERACJI MASY KOMÓREK BETA; ORAZ 5) OKREŚLIĆ UDZIAŁ TREGSA I MAKROFAGÓW M2 W UŁATWIANIU TRANS-RÓŻNICOWANIA KOMÓREK ALFA-BETA WYWOŁANYCH PRZEZ BL001. ABY OSIĄGNĄĆ TE CELE, BĘDZIEMY STOSOWAĆ POŁĄCZENIE NAJNOWOCZEŚNIEJSZYCH METOD MOLEKULARNYCH, KOMÓRKOWYCH, BIOCHEMICZNYCH I FARMAKOLOGICZNYCH WRAZ ZE ZŁOŻONYM MODELEM TRANSGENICZNYM MYSZY W CELU OCENY WPŁYWU LRH-1 W OKREŚLANIU LOSÓW KOMÓREK I REGULACJI BEZPRECEDENSOWEGO MECHANIZMU IMMUNOLOGICZNO-REGENERACYJNEGO. WIEDZA UZYSKANA W WYNIKU TYCH BADAŃ UWYPUKLI KLUCZOWĄ ROLĘ LRH-1 W PRZYDZIELANIU LOSÓW KOMÓREK WYSEPKI PODCZAS MORFOGENEZY I OKREŚLI FIZJOLOGICZNY PLAN DZIAŁANIA UKIERUNKOWANY PRZEZ LRH-1, KTÓRY PROWADZI DO SAMOTOLERANCJI IMMUNOLOGICZNEJ, ZWIĘKSZONEGO PRZEŻYCIA KOMÓREK BETA I TRANS-REGENERACJI. (Polish)
4 August 2022
0 references
AZ 1-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUS (T1DM) OLYAN AUTOIMMUN BETEGSÉGKÉNT HATÁROZHATÓ MEG, AMELY AZ IMMUNSEJTEK (INSULITIS) BESZIVÁRGÁSÁVAL A HASNYÁLMIRIGY-BÉTASEJTEK SZELEKTÍV PUSZTULÁSÁT EREDMÉNYEZI. ENNEK EREDMÉNYEKÉNT A SZERVEZET MÁR NEM KÉPES INZULINT TERMELNI, ÉS HYPERGLYKAEMIÁT, ILLETVE KEZELETLEN ESETBEN HALÁLT OKOZ. AZ ORVOSTECHNIKAI ESZKÖZÖK TECHNOLÓGIÁJÁNAK ÉS A HOSSZABB HATÁSÚ INZULINNAK A FEJLŐDÉSE, VALAMINT A KÜLÖNBÖZŐ SEJTFORRÁSOKBÓL SZÁRMAZÓ IN VITRO INZULINTERMELŐ SEJTEK ELŐÁLLÍTÁSA ELLENÉRE MÉG MINDIG NINCS ROBUSZTUS TERÁPIA A T1DM-BEN ELVESZETT BÉTASEJTEK HELYETTESÍTÉSÉRE ÉS VÉDELMÉRE. A VÉGSŐ TERÁPIÁNAK EGYRÉSZT AZ IMMUNRENDSZER ÖNTOLERANCIÁJÁNAK HELYREÁLLÍTÁSÁRA, MÁSRÉSZT A T1DM BETEGEK BÉTASEJT-TÖMEGÉNEK FELTÖLTÉSÉRE KELL IRÁNYULNIA. EBBEN AZ ÖSSZEFÜGGÉSBEN A KÖZELMÚLTBAN BEBIZONYÍTOTTUK, HOGY A NUKLEÁRIS RECEPTOR, AZ 1-ES MÁJRECEPTOR HOMOLÓG (LRH-1/NR5A2) AKTIVÁLÁSA EGY ÚJ KIS KÉMIAI AKTIVÁTOR/AGONISTA (BL001) ALKALMAZÁSÁVAL IMMUN-ÖNTOLERANCIÁT IDÉZHET ELŐ, NÖVELHETI A BÉTA-SEJT TÚLÉLÉST ÉS ELŐSEGÍTHETI A BÉTA-SEJT REGENERÁCIÓJÁT AZ ALFA-BÉTA SEJT FENOTÍPUSOS KAPCSOLÓ FELTÉTELEZETT MECHANIZMUSA RÉVÉN. ENNÉL IS FONTOSABB, HOGY EZT A TRANSZDIFFERENCIÁCIÓS FOLYAMATOT A BL001/LRH-1 JELZŐ KASZKÁD ÁLTAL KIVÁLTOTT HASNYÁLMIRIGY GYULLADÁSCSÖKKENTŐ KÖRNYEZETE SEGÍTI ELŐ. EZZEL PÁRHUZAMOSAN FELFEDTÜK AZ LRH-1 LEHETSÉGES SZEREPÉT A SZIGETLÁNC MORFOGENEZISÉBEN ÉS A SEJT SORSÁNAK FELOSZTÁSÁBAN A SZÜLETÉS UTÁNI FEJLŐDÉS SORÁN. ITT AZT JAVASOLJUK, HOGY SZISZTEMATIKUSAN BONCOLJUK FEL AZ LRH-1 JELÁTVITELI ÚTVONAL EGYES SEJTES ÉS MOLEKULÁRIS ÁGAIT ANNAK ÉRDEKÉBEN, HOGY ELŐSEGÍTSÜK A MEGFELELŐ MORFOGENEZIS, VALAMINT A BL001-MEDIÁLT SEJTVÉDELEM, A HIPERGLIKÉMIA REGENERÁCIÓJA ÉS REVERZIÓJA TERÉN A T1DM ÁLLATMODELLJEIBEN ALKALMAZOTT HATÁSMECHANIZMUS MEGÉRTÉSÉT. A KÖVETKEZŐ KONKRÉT CÉLKITŰZÉSEKET JAVASOLJUK: 1) ÉRTÉKELI AZ LRH-1 SZEREPÉT A SZIGETLÁNC MORFOGENEZISÉBEN ÉS A SEJT SORSÁNAK HOZZÁRENDELÉSÉBEN; 2) ELLENŐRIZZE A BL001 SPECIFIKUSSÁGÁT A SZIGETLÁNC TÚLÉLÉSÉNEK LRH-1 AKTIVÁLÁSSAL TÖRTÉNŐ TOVÁBBÍTÁSÁRA; 3) ÉRTÉKELJE, HOGY A PTGS2 TOVÁBBÍTJA-E A BL001/LRH-1 JELÁTVITELI KASZKÁDOT A BÉTA-SEJT TÚLÉLÉSÉHEZ, ÉS TISZTÁZZA-E A LEFELÉ IRÁNYULÓ HATÁSMECHANIZMUST; 4) MEGHATÁROZZA AZ ALFA SEJTKÉSZLET SZEREPÉT A BÉTA-SEJT TÖMEG BL001-MEDIÁLT TRANSZ-REGENERÁCIÓJÁBAN; ÉS 5) HATÁROZZA MEG A TREGS ÉS AZ M2 MAKROFÁGOK HOZZÁJÁRULÁSÁT A BL001-INDUKÁLT ALFA-BÉTA SEJT TRANSZDIFFERENCIÁLÁS MEGKÖNNYÍTÉSÉHEZ. E CÉLOK ELÉRÉSE ÉRDEKÉBEN A LEGKORSZERŰBB MOLEKULÁRIS, SEJTES, BIOKÉMIAI ÉS FARMAKOLÓGIAI MÓDSZEREK KOMBINÁCIÓJÁT ALKALMAZZUK, VALAMINT KOMPLEX TRANSZGENIKUS EGEREK MODELLJÉT, HOGY ÉRTÉKELJÜK AZ LRH-1-NEK A SEJT SORSÁNAK MEGHATÁROZÁSÁBAN VALÓ ÉRINTETTSÉGÉT ÉS EGY PÉLDÁTLAN IMMUNREGENERATÍV MECHANIZMUS SZABÁLYOZÁSÁT. AZ E VIZSGÁLATOK ÁLTAL GENERÁLT ISMERETEK KIEMELIK AZ LRH-1 KULCSSZEREPÉT A MORPHOGENEZIS SORÁN A SZIGETSEJTEK SORSÁNAK ELOSZTÁSÁBAN, ÉS AZ LRH-1 ÁLTAL MEGCÉLZOTT ÉLETTANI ÜTEMTERVET HOZNAK LÉTRE, AMELY IMMUN ÖNTOLERANCIA, FOKOZOTT BÉTASEJT-TÚLÉLÉS ÉS TRANSZREGENERÁCIÓT EREDMÉNYEZ. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
DIABETES MELLITUS 1. TYPU (T1DM) JE DEFINOVÁN JAKO AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ, KTERÉ VEDE K SELEKTIVNÍ DESTRUKCI BETA BUNĚK SLINIVKY BŘIŠNÍ INFILTRACÍ IMUNITNÍCH BUNĚK (INSULITIDA). V DŮSLEDKU TOHO JIŽ ORGANISMUS NENÍ SCHOPEN PRODUKOVAT INZULÍN A VYVÍJÍ SE HYPERGLYKÉMIE, A POKUD NENÍ LÉČENA, SMRT. NAVZDORY POKROKU V TECHNOLOGII ZDRAVOTNICKÝCH PROSTŘEDKŮ A DLOUHODOBĚ PŮSOBÍCÍMU INZULÍNU, STEJNĚ JAKO SNAHÁM O GENEROVÁNÍ IN VITRO BUNĚK PRODUKUJÍCÍCH INZULIN Z RŮZNÝCH BUNĚČNÝCH ZDROJŮ, STÁLE NEEXISTUJE ŽÁDNÁ ROBUSTNÍ TERAPIE, KTERÁ BY NAHRADILA A CHRÁNILA BETA BUŇKY ZTRACENÉ V T1DM. CÍLEM KONEČNÉ LÉČBY BY MĚLO BÝT NA JEDNÉ STRANĚ OBNOVENÍ IMUNITNÍ SAMOSNÁŠENLIVOSTI A NA DRUHÉ STRANĚ DOPLNĚNÍ HMOTNOSTI BETA BUNĚK U PACIENTŮ S T1DM. V TÉTO SOUVISLOSTI JSME NEDÁVNO PROKÁZALI, ŽE AKTIVACE JADERNÉHO RECEPTORU, HOMOLOGU JATERNÍHO RECEPTORU 1 (LRH-1/NR5A2) POMOCÍ NOVÉHO MALÉHO CHEMICKÉHO AKTIVÁTORU/AGONISTY (BL001) MŮŽE VYVOLAT IMUNITNÍ SEBETOLERANCI, ZVÝŠIT PŘEŽITÍ BETA BUNĚK A PODPOŘIT REGENERACI BETA BUNĚK POMOCÍ DOMNĚLÉHO MECHANISMU ALFA-BETA-BETA-BUNĚČNÉHO FENOTYPOVÉHO SPÍNAČE. CO JE DŮLEŽITĚJŠÍ, ZDÁ SE, ŽE TENTO TRANS-DIFERENCIAČNÍ PROCES JE USNADNĚN PROTIZÁNĚTLIVÝM PROSTŘEDÍM UVNITŘ SLINIVKY BŘIŠNÍ INDUKOVANÉ SIGNALIZAČNÍ KASKÁDOU BL001/LRH-1. SOUČASNĚ JSME ODHALILI POTENCIÁLNÍ ROLI LRH-1 V OSTRŮVKOVÉ MORFOGENEZI A ALOKACI OSUDU BUNĚK BĚHEM POSTNATÁLNÍHO VÝVOJE. ZDE NAVRHUJEME SYSTEMATICKY PITVAT JEDNOTLIVÉ BUNĚČNÉ A MOLEKULÁRNÍ VĚTVE SIGNÁLNÍ DRÁHY LRH-1, ABYCHOM POKROČILI V POCHOPENÍ MECHANISMU PŮSOBENÍ PŘI PŘENOSU SPRÁVNÉ MORFOGENEZE, JAKOŽ I OCHRANY BUNĚK ZPROSTŘEDKOVANÉ BL001, REGENERACE A REVERZE HYPERGLYKÉMIE VE ZVÍŘECÍCH MODELECH T1DM. NAVRHUJEME TYTO KONKRÉTNÍ CÍLE: 1) POSOUDIT ROLI LRH-1 V OSTRŮVKOVÉ MORFOGENEZE A ALOKACI OSUDU BUNĚK; 2) OVĚŘTE SPECIFIČNOST BL001 PRO PŘENOS PŘEŽITÍ OSTRŮVKŮ AKTIVACÍ LRH-1; 3) POSOUDIT, ZDA PTGS2 RELÉ SIGNALIZUJE BL001/LRH-1 SIGNALIZAČNÍ KASKÁDU NA OSTRŮVKOVÉ PŘEŽITÍ BETA BUNĚK A OBJASNIT NAVAZUJÍCÍ MECHANISMUS ÚČINKU; 4) STANOVIT ROLI ALFA BUNĚK V BL001 ZPROSTŘEDKOVANÉ TRANS-REGENERACE HMOTNOSTI BETA BUNĚK; A 5) URČIT PŘÍNOS MAKROFÁGŮ TREGŮ A M2 K USNADNĚNÍ TRANSDIFERENCIACE ALFA-BETA BUNĚK INDUKOVANÉ BL001. K ŘEŠENÍ TĚCHTO CÍLŮ VYUŽIJEME KOMBINACI NEJMODERNĚJŠÍCH MOLEKULÁRNÍCH, BUNĚČNÝCH, BIOCHEMICKÝCH A FARMAKOLOGICKÝCH METOD SPOLEČNĚ S MODELEM KOMPLEXNÍCH TRANSGENNÍCH MYŠÍ, ABYCHOM POSOUDILI VLIV LRH-1 NA STANOVENÍ OSUDU BUNĚK A REGULACI BEZPRECEDENTNÍHO IMUNITNÍHO REGENERAČNÍHO MECHANISMU. POZNATKY ZÍSKANÉ TĚMITO STUDIEMI ZDŮRAZNÍ KLÍČOVOU ÚLOHU LRH-1 V ALOKACI OSUDU OSTRŮVKOVÝCH BUNĚK BĚHEM MORFOGENEZE A VYTVOŘÍ FYZIOLOGICKÝ PLÁN ZAMĚŘENÝ NA LRH-1, KTERÝ VEDE K IMUNITNÍ SEBETOLERANCI, ZVÝŠENÉMU PŘEŽITÍ BETA BUNĚK A TRANSREGENERACI. (Czech)
4 August 2022
0 references
1. TIPA CUKURA DIABĒTS (T1DM) IR DEFINĒTS KĀ AUTOIMŪNA SLIMĪBA, KAS IZRAISA SELEKTĪVU AIZKUŅĢA DZIEDZERA SALIŅU BĒTA ŠŪNU IZNĪCINĀŠANU, INFILTRĒJOT IMŪNĀS ŠŪNAS (INSULĪTU). TĀ REZULTĀTĀ ORGANISMS VAIRS NESPĒJ RAŽOT INSULĪNU UN ATTĪSTA HIPERGLIKĒMIJU UN, JA TO NEĀRSTĒ, NĀVI. NESKATOTIES UZ MEDICĪNAS IERĪČU TEHNOLOĢIJU ATTĪSTĪBU UN ILGSTOŠĀKAS DARBĪBAS INSULĪNU, KĀ ARĪ CENŠAS RADĪT IN VITRO INSULĪNU RAŽOJOŠAS ŠŪNAS NO DAŽĀDIEM ŠŪNU AVOTIEM, JOPROJĀM NAV SPĒCĪGAS TERAPIJAS, LAI AIZSTĀTU UN AIZSARGĀTU BETA ŠŪNAS, KAS TIEK ZAUDĒTAS T1DM. GALĪGAJAI TERAPIJAI, NO VIENAS PUSES, VAJADZĒTU BŪT VĒRSTAI UZ IMŪNĀS PAŠIZTURĪBAS ATJAUNOŠANU UN, NO OTRAS PUSES, UZ BETA ŠŪNU MASAS PAPILDINĀŠANU T1DM PACIENTIEM. ŠAJĀ KONTEKSTĀ MĒS NESEN ESAM PIERĀDĪJUŠI, KA KODOLA RECEPTORU, AKNU RECEPTORU HOMOLOGA 1 (LRH-1/NR5A2) AKTIVĀCIJA, IZMANTOJOT JAUNU MAZU ĶĪMISKU AKTIVATORU/AGONISTU (BL001), VAR IZRAISĪT IMŪNO PAŠPANESĪBU, PALIELINĀT BETA ŠŪNU IZDZĪVOŠANU UN VEICINĀT BETA ŠŪNU REĢENERĀCIJU, IZMANTOJOT ALFA-TO-BETA ŠŪNU FENOTIPISKO SLĒDZI. VĒL SVARĪGĀK IR TAS, KA ŠO TRANS-DIFERENCĒŠANAS PROCESU, ŠĶIET, VEICINA PRETIEKAISUMA VIDE AIZKUŅĢA DZIEDZERĪ, KO IZRAISA BL001/LRH-1 SIGNALIZĒŠANAS KASKĀDE. VIENLAIKUS MĒS ESAM ATKLĀJUŠI IESPĒJAMO LRH-1 LOMU SALIŅU MORFOĢENĒZES UN ŠŪNU LIKTEŅA IZDALĪŠANĀ PĒCDZEMDĪBU ATTĪSTĪBAS LAIKĀ. ŠEIT MĒS IEROSINĀM SISTEMĀTISKI DISPECĒT LRH-1 SIGNALIZĀCIJAS CEĻA ATSEVIŠĶOS ŠŪNU UN MOLEKULĀROS ZARUS, LAI VEICINĀTU MŪSU IZPRATNI PAR DARBĪBAS MEHĀNISMU, NODODOT PAREIZU MORFOĢENĒZI, KĀ ARĪ BL001 MEDIĒTU ŠŪNU AIZSARDZĪBU, REĢENERĀCIJU UN HIPERGLIKĒMIJAS REVERSIJU T1DM DZĪVNIEKU MODEĻOS. MĒS IEROSINĀM ŠĀDUS KONKRĒTUS MĒRĶUS: 1) NOVĒRTĒ LRH-1 LOMU SALIŅU MORFOĢENĒZES UN ŠŪNU LIKTEŅA SADALĒ; 2) VALIDĒT BL001 SPECIFISKUMU, LAI NODOTU SALIŅU IZDZĪVOŠANU, IZMANTOJOT LRH-1 AKTIVĀCIJU; 3) NOVĒRTĒ, VAI PTGS2 RELEJI BL001/LRH-1 SIGNALIZĒŠANAS KASKĀDI UZ SALIŅU BETA ŠŪNU IZDZĪVOŠANU UN IZSKAIDRO LEJUPĒJO DARBĪBAS MEHĀNISMU; 4) NOSAKA ALFA ŠŪNU KOPFONDA LOMU BETA ŠŪNU MASAS BL001 MEDIĒTAJĀ TRANS-REĢENERĀCIJĀ; UN 5) NOSAKA TREGS UN M2 MAKROFĀGU DEVUMU BL001 IZRAISĪTĀS ALFA-BETA ŠŪNU TRANSDIFERENCĒŠANAS VEICINĀŠANĀ. LAI SASNIEGTU ŠOS MĒRĶUS, MĒS IZMANTOSIM JAUNĀKO MOLEKULĀRO, ŠŪNU, BIOĶĪMISKO UN FARMAKOLOĢISKO METOŽU KOMBINĀCIJU KOPĀ AR KOMPLEKSO TRANSGĒNO PELES MODELI, LAI NOVĒRTĒTU LRH-1 IETEKMI ŠŪNU LIKTEŅA NOTEIKŠANĀ UN BEZPRECEDENTA IMŪNREĢENERATĪVĀ MEHĀNISMA REGULĒŠANU. ŠAJOS PĒTĪJUMOS IEGŪTĀS ZINĀŠANAS UZSVĒRS LRH-1 BŪTISKO LOMU SALIŅU ŠŪNU LIKTEŅA IZDALĪŠANĀ MORFOĢENĒZES LAIKĀ UN IZVEIDOS FIZIOLOĢISKU CEĻVEDI, KURA MĒRĶIS IR LRH-1 UN KURA REZULTĀTĀ TIEK PANĀKTA IMŪNĀ PAŠPANESĪBA, PALIELINĀTA BETA ŠŪNU IZDZĪVOŠANA UN TRANS-REĢENERĀCIJA. (Latvian)
4 August 2022
0 references
SAINMHÍNÍTEAR DIAIBÉITEAS CINEÁL 1 MELLITUS (T1DM) MAR GHALAR AUTOIMMUNE A FHÁGANN SCRIOSADH ROGHNACH CEALLA BETA ISLET PANCREATIC TRÍ CHEALLA IMDHÍONACHTA (INSULITIS) A INSÍOTHLÚ. MAR THORADH AIR SIN, NÍL AN T-ORGÁNACH IN ANN INSULIN A THÁIRGEADH A THUILLEADH AGUS FORBRAÍONN HYPERGLYCAEMIA AGUS, MURA NDÉANTAR CÓIREÁIL AIR, BÁS. IN AINNEOIN DUL CHUN CINN I DTEICNEOLAÍOCHT FEISTÍ LEIGHIS AGUS INSULIN AG GNÍOMHÚ NÍOS FAIDE CHOMH MAITH LE HIARRACHTAÍ CEALLA INSULIN A GHINIÚINT Ó FHOINSÍ CILLE ÉAGSÚLA, NÍL AON TEIRIPE LÁIDIR ANN FÓS CHUN CEALLA BÉITE A CHAILLTEAR I T1DM A CHUR IN IONAD AGUS A CHOSAINT. BA CHÓIR GO MBEADH SÉ MAR AIDHM AG AN TEIRIPE DEIRIDH AR THAOBH AMHÁIN FÉINFHULAINGT IMDHÍONACHTA A CHUR AR AIS AGUS AR AN TAOBH EILE MAIS NA GCEALL BÉITE IN OTHAIR T1DM A ATHLÁNÚ. SA CHOMHTHÉACS SEO, TÁ SÉ LÉIRITHE AGAINN LE DÉANAÍ GUR FÉIDIR LE GNÍOMHACHTÚ AN GHABHDÓRA NÚICLÉACH, HOMALÓG GABHDÓRA AE 1 (LRH-1/NR5A2) TRÍ GHNÍOMHAÍ/AGAINTEOIR BEAG CEIMICEACH NUA (BL001) FÉINFHULAINGT IMDHÍONACHTA A SPREAGADH, MARTHANAIS BÉITE-CHILLE A MHÉADÚ AGUS ATHGHINIÚINT CILLE BÉITE A CHUR CHUN CINN TRÍ MHEICNÍOCHT PHENOTPIC CHILLE ALFA-GO-BÉITE. NÍOS TÁBHACHTAÍ FÓS IS COSÚIL GO N-ÉASCAÍONN TIMPEALLACHT FRITH-ATHLASTACH AN PRÓISEAS DIFREÁILTE TRANS SEO LAISTIGH DEN PHANCREAS A SPREAGANN CASCÁID COMHARTHAÍOCHTA BL001/LRH-1. AG AN AM CÉANNA, NÍ MÓR DÚINN A NOCHTADH RÓL FÉIDEARTHA LRH-1 I MORPHOGENESIS ISLET AGUS LEITHDHÁILEADH CINNIÚINT CEALL LE LINN FORBARTHA IARBHREITHE. ANSEO, MOLAIMID GO GCUIRFÍ BRAINSÍ CEALLACHA AGUS MÓILÍNEACHA AONAIR AN CHONAIR CHOMHARTHAÍOCHTA LRH-1 AR AGHAIDH GO CÓRASACH D’FHONN ÁR DTUISCINT AR MHEICNÍOCHT NA GNÍOMHAÍOCHTA A CHUR CHUN CINN CHUN MORPHOGENESIS CUÍ A CHUR IN IÚL CHOMH MAITH LE COSAINT CILLE, ATHGHINIÚINT AGUS AISIOMPÚ HYPERGLYCAEMIA I MÚNLAÍ AINMHITHE T1DM TRÍ MHEÁN BL001. MOLAIMID NA CUSPÓIRÍ SONRACHA SEO A LEANAS: 1) MEASÚNÚ A DHÉANAMH AR RÓL LRH-1 IN ISLET MORPHOGENESIS AGUS LEITHDHÁILEADH CINNIÚINT CILLE; 2) BAILÍOCHTÚ A DHÉANAMH AR SHAINIÚLACHT BL001 MARTHANAIS ISLET A CHUR IN IÚL TRÍ GHNÍOMHACHTÚ LRH-1; 3) BREITHMHEAS CIBÉ AN ATHSHEACHADÁIN PTGS2 AN CASCÁID COMHARTHAÍOCHTA BL001/LRH-1 CHUN MARTHANAIS BETA CILLE ISLET AGUS AN MHEICNÍOCHT IARTHEACHTACH GNÍOMHAÍOCHTA A SHOILÉIRIÚ; 4) RÓL LINN NA CILLE ALFA A BHUNÚ IN ATHGHINIÚINT BÉITE-CHILLE TRÍ MHEÁN BL001; AGUS 5) RANNÍOCAÍOCHT TREGS AGUS M2 MHACRAFAGACH A CHINNEADH MAIDIR LE HIDIRDHEALÚ CILLE ALFA-GO-BÉITE BL001 A ÉASCÚ. CHUN AGHAIDH A THABHAIRT AR NA CUSPÓIRÍ SIN, BAINFIMID ÚSÁID AS MEASCÁN DE MHODHANNA MÓILÍNEACHA, CEALLACHA, BITHCHEIMICEACHA AGUS CÓGASEOLAÍOCHA STÁT NA HEALAÍNE MAR AON LE SAMHAIL CHASTA LUCHA TRASGHINEACHA CHUN MEASÚNÚ A DHÉANAMH AR IMPLEACHT LRH-1 I GCINNEADH CINNIÚINT CEALL AGUS CHUN MEICNÍOCHT ATHGHINIÚNACH IMDHÍONACHTA NACH BHFACTHAS A LEITHÉID RIAMH ROIMHE SEO A RIALÁIL. LEIS AN EOLAS A GHINTEAR LEIS NA STAIDÉIR SIN, LEAGFAR BÉIM AR AN RÓL LÁRNACH ATÁ AG LRH-1 I LEITHDHÁILEADH CINNIÚINT CILLE ISLET LE LINN MORPHOGENESIS AGUS BUNÓFAR TREOCHLÁR FISEOLAÍOCH AR A NDÍRÍTEAR LRH-1 A MBEIDH FÉINFHULAINGT IMDHÍONACHTA, MARTHANACHT BÉITE-CHILLE MÉADAITHE AGUS ATHGHINIÚINT TRANS MAR THORADH AIR. (Irish)
4 August 2022
0 references
SLADKORNA BOLEZEN TIPA 1 (T1DM) JE OPREDELJENA KOT AVTOIMUNSKA BOLEZEN, KI POVZROČI SELEKTIVNO UNIČENJE BETA CELIC TREBUŠNE SLINAVKE Z INFILTRACIJO IMUNSKIH CELIC (INSULITIS). ZARADI TEGA ORGANIZEM NE MORE VEČ TVORITI INSULINA IN RAZVIJE HIPERGLIKEMIJO IN, ČE SE NE ZDRAVI, SMRT. KLJUB NAPREDKU V TEHNOLOGIJI MEDICINSKIH PRIPOMOČKOV IN DOLGOTRAJNEJŠEM DELOVANJU INSULINA TER SI PRIZADEVA ZA USTVARJANJE IN VITRO CELIC ZA PROIZVODNJO INSULINA IZ RAZLIČNIH CELIČNIH VIROV, ŠE VEDNO NI ROBUSTNE TERAPIJE ZA NADOMESTITEV IN ZAŠČITO BETA CELIC, KI SE IZGUBIJO V T1DM. KONČNA TERAPIJA SI MORA PO ENI STRANI PRIZADEVATI ZA PONOVNO VZPOSTAVITEV IMUNSKE SAMOTOLERANCE IN NA DRUGI STRANI ZA DOPOLNITEV MASE BETA CELIC PRI BOLNIKIH S T1DM. V ZVEZI S TEM SMO NEDAVNO DOKAZALI, DA AKTIVACIJA JEDRNEGA RECEPTORJA HOMOLOG 1 JETRNIH RECEPTORJEV (LRH-1/NR5A2) Z UPORABO NOVEGA MAJHNEGA KEMIČNEGA AKTIVATORJA/AGONISTA (BL001) LAHKO POVZROČI IMUNSKO SAMOTOLERANCO, POVEČA PREŽIVETJE BETA CELIC IN SPODBUDI REGENERACIJO BETA CELIC Z DOMNEVNIM MEHANIZMOM FENOTIPSKEGA STIKALA ALFA-BETA CELIC. ŠE POMEMBNEJE JE, DA TA PROCES TRANS-DIFERENCIACIJE OLAJŠA PROTIVNETNO OKOLJE V TREBUŠNI SLINAVKI, KI GA POVZROČA SIGNALNA KASKADA BL001/LRH-1. HKRATI SMO ODKRILI POTENCIALNO VLOGO LRH-1 V MORFOGENEZI OTOČKOV IN RAZPOREDITVI CELIČNE USODE MED POSTNATALSKIM RAZVOJEM. V ZVEZI S TEM PREDLAGAMO SISTEMATIČNO SEČNJO POSAMEZNIH CELIČNIH IN MOLEKULARNIH VEJ SIGNALNE POTI LRH-1, DA BI IZBOLJŠALI NAŠE RAZUMEVANJE MEHANIZMA DELOVANJA PRI PRENOSU USTREZNE MORFOGENEZE, KOT TUDI Z BL001 POSREDOVANO ZAŠČITO CELIC, REGENERACIJO IN REVERZIJO HIPERGLIKEMIJE V ŽIVALSKIH MODELIH T1DM. PREDLAGAMO NASLEDNJE POSEBNE CILJE: 1) OCENITI VLOGO LRH-1 PRI MORFOGENEZI OTOČKOV IN RAZPOREDITVI CELIČNE USODE; 2) POTRDI SPECIFIČNOST BL001 ZA PRENOS PREŽIVETJA OTOČKOV Z AKTIVACIJO LRH-1; 3) OCENITI, ALI PTGS2 SIGNALIZIRA KASKADNO SIGNALIZACIJO BL001/LRH-1 NA OTOŠKE BETA CELICE, IN POJASNITI MEHANIZEM DELOVANJA NAVZDOL; 4) DOLOČITI VLOGO SKUPINE ALFA CELIC V TRANSREGENERACIJI BETACELIČNE MASE BETA CELIC, KI JO POSREDUJE BL001; IN 5) DOLOČITI PRISPEVEK TREGS IN M2 MAKROFAGOV K OLAJŠANJU TRANSDIFERENCIACIJE CELIC ALFA-BETA, KI JO POVZROČA BL001. ZA DOSEGO TEH CILJEV BOMO UPORABILI KOMBINACIJO NAJSODOBNEJŠIH MOLEKULARNIH, CELIČNIH, BIOKEMIČNIH IN FARMAKOLOŠKIH METOD SKUPAJ S KOMPLEKSNIM MODELOM TRANSGENSKIH MIŠI ZA OCENO VPLIVA LRH-1 NA DOLOČANJE CELIČNE USODE IN REGULACIJO IMUNSKO-REGENERATIVNEGA MEHANIZMA BREZ PRIMERE. ZNANJE, PRIDOBLJENO S TEMI ŠTUDIJAMI, BO POUDARILO KLJUČNO VLOGO LRH-1 PRI RAZPOREJANJU USODE OTOČKOV MED MORFOGENEZO IN VZPOSTAVILO FIZIOLOŠKI NAČRT, USMERJEN V LRH-1, KI IMA ZA POSLEDICO IMUNSKO SAMOTOLERANCO, POVEČANO PREŽIVETJE BETA CELIC IN TRANS-REGENERACIJO. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 1 (T1DM) СЕ ОПРЕДЕЛЯ КАТО АВТОИМУННО ЗАБОЛЯВАНЕ, КОЕТО ВОДИ ДО ИЗБИРАТЕЛНО УНИЩОЖАВАНЕ НА БЕТА-КЛЕТКИТЕ НА ПАНКРЕАТИЧНИЯ ОСТРОВ ЧРЕЗ ИНФИЛТРИРАНЕ НА ИМУННИТЕ КЛЕТКИ (ИНСУЛИТ). В РЕЗУЛТАТ НА ТОВА ОРГАНИЗМЪТ ВЕЧЕ НЕ Е В СЪСТОЯНИЕ ДА ПРОИЗВЕЖДА ИНСУЛИН И РАЗВИВА ХИПЕРГЛИКЕМИЯ И, АКО НЕ СЕ ЛЕКУВА, СМЪРТ. ВЪПРЕКИ НАПРЕДЪКА В ТЕХНОЛОГИЯТА НА МЕДИЦИНСКИТЕ ИЗДЕЛИЯ И ПО-ДЪЛГОДЕЙСТВАЩИЯ ИНСУЛИН, КАКТО И СТРЕМЕЖА КЪМ ГЕНЕРИРАНЕ IN VITRO НА ИНСУЛИНОВИ КЛЕТКИ ОТ РАЗЛИЧНИ КЛЕТЪЧНИ ИЗТОЧНИЦИ, ВСЕ ОЩЕ НЯМА СТАБИЛНА ТЕРАПИЯ ЗА ЗАМЕСТВАНЕ И ЗАЩИТА НА БЕТА- КЛЕТКИТЕ, КОИТО СЕ ГУБЯТ В T1DM. КРАЙНАТА ТЕРАПИЯ ТРЯБВА ДА ИМА ЗА ЦЕЛ, ОТ ЕДНА СТРАНА, ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ИМУННАТА САМОПОНОСИМОСТ, А ОТ ДРУГА СТРАНА, ПОПЪЛВАНЕ НА БЕТА-КЛЕТЪЧНАТА МАСА ПРИ ПАЦИЕНТИ С T1DM. В ТОЗИ КОНТЕКСТ НАСКОРО ПОКАЗАХМЕ, ЧЕ АКТИВИРАНЕТО НА ЯДРЕНИЯ РЕЦЕПТОР, ХОМОЛОГ НА ЧЕРНОДРОБНИЯ РЕЦЕПТОР 1 (LRH-1/NR5A2) С ПОМОЩТА НА НОВ МАЛЪК ХИМИЧЕН АКТИВАТОР/АГОНИСТ (BL001) МОЖЕ ДА ПРЕДИЗВИКА ИМУННА САМОПОНОСИМОСТ, ДА УВЕЛИЧИ ОЦЕЛЯВАНЕТО НА БЕТА-КЛЕТКИТЕ И ДА НАСЪРЧИ РЕГЕНЕРАЦИЯТА НА БЕТА КЛЕТКИТЕ ЧРЕЗ ПРЕДПОЛАГАЕМ МЕХАНИЗЪМ НА ФЕНОТИПЕН ПРЕВКЛЮЧВАТЕЛ АЛФА- КЪМ БЕТА КЛЕТКА. ПО-ВАЖНОТО Е, ЧЕ ТОЗИ ПРОЦЕС НА ТРАНСДИФЕРЕНЦИЯ ИЗГЛЕЖДА СЕ УЛЕСНЯВА ОТ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНА СРЕДА В ПАНКРЕАСА, ИНДУЦИРАН ОТ СИГНАЛНАТА КАСКАДА BL001/LRH-1. УСПОРЕДНО С ТОВА ОТКРИХМЕ ПОТЕНЦИАЛНА РОЛЯ НА LRH-1 В ОСТРОВНАТА МОРФОГЕНЕЗА И РАЗПРЕДЕЛЕНИЕТО НА СЪДБАТА НА КЛЕТКИТЕ ПО ВРЕМЕ НА ПОСТНАТАЛНОТО РАЗВИТИЕ. ТУК ПРЕДЛАГАМЕ СИСТЕМАТИЧНО ДА СЕ ПРАВИ ДИСЕКЦИЯ НА ОТДЕЛНИТЕ КЛЕТЪЧНИ И МОЛЕКУЛЯРНИ РАЗКЛОНЕНИЯ НА КАНАЛА ЗА СИГНАЛИЗАЦИЯ LRH-1, ЗА ДА СЕ ПОСТИГНЕ НАПРЕДЪК В РАЗБИРАНЕТО НИ ЗА МЕХАНИЗМА НА ДЕЙСТВИЕ ПРИ ПРЕДАВАНЕ НА ПРАВИЛНА МОРФОГЕНЕЗА, КАКТО И BL001-МЕДИИРАНА КЛЕТЪЧНА ЗАЩИТА, РЕГЕНЕРАЦИЯ И РЕВЕРСИЯ НА ХИПЕРГЛИКЕМИЯ ПРИ ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ НА T1DM. ПРЕДЛАГАМЕ СЛЕДНИТЕ КОНКРЕТНИ ЦЕЛИ: 1) ОЦЕНКА НА РОЛЯТА НА LRH-1 В ОСТРОВНАТА МОРФОГЕНЕЗА И РАЗПРЕДЕЛЕНИЕТО НА СЪДБАТА НА КЛЕТКИТЕ; 2) ПОТВЪРДЕТЕ СПЕЦИФИКАТА НА BL001 ЗА ПРЕДАВАНЕ НА ОЦЕЛЯВАНЕТО НА ОСТРОВ ЧРЕЗ АКТИВИРАНЕ НА LRH-1; 3) ПРЕЦЕНЯВА ДАЛИ PTGS2 РЕЛЕТА BL001/LRH-1 СИГНАЛНА КАСКАДА ДО ОСТРОВ БЕТА-КЛЕТЪЧНА ПРЕЖИВЯЕМОСТ И ОСВЕТЯВАНЕ НА МЕХАНИЗМА НА ДЕЙСТВИЕ НАДОЛУ ПО ВЕРИГАТА; 4) УСТАНОВЯВАНЕ НА РОЛЯТА НА АЛФА-КЛЕТЪЧНИЯ БАСЕЙН В BL001-МЕДИИРАНАТА ТРАНС-РЕГЕНЕРАЦИЯ НА БЕТА-КЛЕТЪЧНАТА МАСА; И 5) ОПРЕДЕЛЯ ПРИНОСА НА TREGS И M2 МАКРОФАГИ ЗА УЛЕСНЯВАНЕ НА BL001-ИНДУЦИРАНА АЛФА-БЕТА КЛЕТЪЧНА ТРАНС-ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ. ЗА ДА ПОСТИГНЕМ ТЕЗИ ЦЕЛИ, ЩЕ ИЗПОЛЗВАМЕ КОМБИНАЦИЯ ОТ СЪВРЕМЕННИ МОЛЕКУЛЯРНИ, КЛЕТЪЧНИ, БИОХИМИЧНИ И ФАРМАКОЛОГИЧНИ МЕТОДИ, КАКТО И КОМПЛЕКСЕН ТРАНСГЕНЕН МОДЕЛ НА МИШКИ ЗА ОЦЕНКА НА ВЪЗДЕЙСТВИЕТО НА LRH-1 ПРИ ОПРЕДЕЛЯНЕТО НА КЛЕТЪЧНАТА СЪДБА И РЕГУЛИРАНЕ НА БЕЗПРЕЦЕДЕНТЕН ИМУННО-РЕГЕНЕРАТИВЕН МЕХАНИЗЪМ. ЗНАНИЯТА, ПОЛУЧЕНИ ОТ ТЕЗИ ИЗСЛЕДВАНИЯ, ЩЕ ПОДЧЕРТАЯТ КЛЮЧОВАТА РОЛЯ НА LRH-1 В РАЗПРЕДЕЛЕНИЕТО НА СЪДБАТА НА ОСТРОВНИТЕ КЛЕТКИ ПО ВРЕМЕ НА МОРФОГЕНЕЗАТА И ЩЕ СЪЗДАДАТ ФИЗИОЛОГИЧНА ПЪТНА КАРТА, НАСОЧЕНА КЪМ LRH-1, КОЯТО ВОДИ ДО ИМУННА САМОПОНОСИМОСТ, ПОВИШЕНА ПРЕЖИВЯЕМОСТ НА БЕТА-КЛЕТКИТЕ И ТРАНС-РЕГЕНЕРАЦИЯ. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
DIJABETE MELLITUS TAT-TIP 1 (T1DM) HIJA DEFINITA BĦALA MARDA AWTOIMMUNI LI TIRRIŻULTA FIL-QERDA SELETTIVA TAĊ-ĊELLULI BETA ISLET PANKREATIĊI BL-INFILTRAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI IMMUNI (INSULITE). B’RIŻULTAT TA’ DAN, L-ORGANIŻMU MA GĦADUX KAPAĊI JIPPRODUĊI L-INSULINA U JIŻVILUPPA L-IPERGLIĊEMIJA U, JEKK MA JIĠIX ITTRATTAT, IL-MEWT. MINKEJJA L-AVVANZI FIT-TEKNOLOĠIJA TAL-APPARAT MEDIKU U L-INSULINA LI TAĦDEM AKTAR FIT-TUL KIF UKOLL TIRSISTI BIEX TIĠĠENERA ĊELLOLI LI JIPPRODUĊU L-INSULINA IN VITRO MINN DIVERSI SORSI TA’ ĊELLOLI, GĦAD MA HEMM L-EBDA TERAPIJA ROBUSTA BIEX TISSOSTITWIXXI U TIPPROTEĠI Ċ-ĊELLOLI BETA LI JINTILFU F’T1DM. IT-TERAPIJA FINALI GĦANDHA TIMMIRA FUQ NAĦA WAĦDA BIEX TREĠĠA’ LURA L-AWTOTOLLERANZA IMMUNI U FUQ IN-NAĦA L-OĦRA BIEX TIRRIFORNI L-MASSA TAĊ-ĊELLULI BETA F’PAZJENTI B’T1DM. F’DAN IL-KUNTEST, DAN L-AĦĦAR WREJNA LI L-ATTIVAZZJONI TAR-RIĊETTUR NUKLEARI, L-OMOLOGU TAR-RIĊETTUR TAL-FWIED 1 (LRH-1/NR5A2) BL-UŻU TA’ ATTIVATUR/AGONIST KIMIKU ŻGĦIR ĠDID (BL001) TISTA’ TINDUĊI AWTOTOLLERANZA IMMUNI, IŻŻID IS-SOPRAVIVENZA TAĊ-ĊELLULI BETA U TIPPROMWOVI R-RIĠENERAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI BETA PERMEZZ TA’ MEKKANIŻMU PUTATTIV TA’ SWIĊĊ FENOTIPIKU TAĊ-ĊELLOLI ALFA-TO-BETA. AKTAR IMPORTANTI MINN HEKK, DAN IL-PROĊESS TA’ TRANS-DIFFERENZJAZZJONI JIDHER LI HUWA FFAĊILITAT MINN AMBJENT ANTI-INFJAMMATORJU FIL-FRIXA KKAWŻAT MILL-KASKATA TA’ SINJALAZZJONI BL001/LRH-1. B’MOD PARALLEL, KIXXEJNA RWOL POTENZJALI TA’ LRH-1 FIL-MORFOĠENISI TAL-ISLET U L-ALLOKAZZJONI TAD-DESTIN TAĊ-ĊELLOLI MATUL L-IŻVILUPP TA’ WARA T-TWELID. HAWNHEKK, AĦNA NIPPROPONU LI NIDDISTINGWU B’MOD SISTEMATIKU L-FERGĦAT ĊELLULARI U MOLEKULARI INDIVIDWALI TAL-PASSAĠĠ TA’ SINJALAZZJONI LRH-1 SABIEX NAVVANZAW IL-FEHIM TAGĦNA DWAR IL-MEKKANIŻMU TA’ AZZJONI FIT-TWASSIL TAL-MORFOĠENISI XIERQA KIF UKOLL IL-PROTEZZJONI TAĊ-ĊELLOLI MEDJATA MINN BL001, IR-RIĠENERAZZJONI U R-RIVERŻJONI TAL-IPERGLIĊEMIJA F’MUDELLI TA’ ANNIMALI TA’ T1DM. AĦNA NIPPROPONU L-OBJETTIVI SPEĊIFIĊI LI ĠEJJIN: 1) TIVVALUTA R-RWOL TAL-LRH-1 FIL-MORFOĠENISI TAL-ISLET U L-ALLOKAZZJONI TAD-DESTIN TAĊ-ĊELLOLI; 2) JIVVALIDA L-ISPEĊIFIĊITÀ TA’ BL001 BIEX IWASSAL IS-SOPRAVIVENZA TAL-ISLET PERMEZZ TAL-ATTIVAZZJONI LRH-1; 3) TEVALWA JEKK PTGS2 TIRREMETTI L-KASKATA TA’ SINJALAZZJONI BL001/LRH-1 GĦAS-SOPRAVIVENZA TAĊ-ĊELLULI BETA ISLET U TIĊĊARAX IL-MEKKANIŻMU TA’ AZZJONI DOWNSTREAM; 4) L-ISTABBILIMENT TAR-RWOL TAL-ĠABRA TA’ ĊELLOLI ALFA F’BL001-MEDJAT-TRANS-RIĠENERAZZJONI TAL-MASSA TAĊ-ĊELLULA BETA; U 5) TIDDETERMINA L-KONTRIBUZZJONI TAL-MAKROFAĠI TA’ TREGS U M2 FL-IFFAĊILITAR TAT-TRANSDIFFERENZJAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI ALPHA-TO-BETA INDOTTA MINN BL001. BIEX NINDIRIZZAW DAWN L-OBJETTIVI, SE NUŻAW KOMBINAZZJONI TA’ METODI MOLEKULARI, ĊELLULARI, BIJOKIMIĊI U FARMAKOLOĠIĊI TAL-OGĦLA LIVELL FLIMKIEN MA’ MUDELL KUMPLESS TA’ ĠRIEDEN TRANSĠENIĊI BIEX NIVVALUTAW L-IMPLIKAZZJONI TAL-LRH-1 FID-DETERMINAZZJONI TAD-DESTIN TAĊ-ĊELLOLI U R-REGOLAMENTAZZJONI TA’ MEKKANIŻMU IMMUNI RIĠENERATTIV MINGĦAJR PREĊEDENT. L-GĦARFIEN IĠĠENERAT MINN DAWN L-ISTUDJI SE JENFASIZZA R-RWOL EWLIENI TA’ LRH-1 FL-ALLOKAZZJONI TAD-DESTIN TAĊ-ĊELLULI ISLET MATUL IL-MORFOĠENISI U JISTABBILIXXI PJAN TA’ DIREZZJONI FIŻJOLOĠIKU MMIRAT MINN LRH-1 LI JIRRIŻULTA F’AWTOTOLLERANZA IMMUNI, ŻIEDA FIS-SOPRAVIVENZA TAĊ-ĊELLULI BETA U TRANSRIĠENERAZZJONI. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O TIPO 1 DIABETES MELLITUS (T1DM) É DEFINIDO COMO DOENÇA AUTOIMUNA QUE RESULTA NA DESTRUIÇÃO SELECTIVA DE CÉLULAS DE BETA DO ISLET PANCRETICO POR INFILTRAÇÃO DE CÉLULAS IMUNAS (INSULITIS). Como resultado, o organismo não é mais capaz de produzir insulina e desenvolver a hiperglicémia e, se não for tratado, a morte. Apesar dos avanços na tecnologia dos dispositivos médicos e da insulina de ação mais prolongada, bem como das tiras na geração de células produtoras de insulina in vitro a partir de várias fontes de células, ainda não há uma teoria de oxidação para substituir e proteger as células de beta que estão perdidas no DM1. A terapia definitiva deve destinar-se, por um lado, a restaurar a auto-tolerância imunitária e, por outro, a substituir a massa celular de beta em pacientes com DM1. Neste contexto, demonstrámos recentemente que a ATIVAÇÃO DO RECEPTOR NUCLEAR, HOMOLOGO DE RECEPTOR DE FÍGADO 1 (LRH-1/NR5A2) UTILIZANDO UM NOVEL PEQUENO ACTIVO/AGONISTA QUÍMICO (BL001) PODE INDUZIR AUTO-TOLERANÇA IMUNA, AUMENTAR A SOBREVIVÊNCIA DA CÉLULA BETA E PROMOVER A REGENERAÇÃO DA CÉLULA BETA ATRAVÉS DE UM MECANISMO PUTATIVO DA CÉLULA ALPHA-TO-BETA PHENOTYPIC SWITCH. O PROCESSO DE TRANSDIFERENCIAÇÃO parece ser FACILIADO POR UM AMBIENTE ANTI-INFLAMMATORIAL NO ÂMBITO DOS PANÂMETROS INDUZIDOS PELA CASCADE DE SINALIZAÇÃO BL001/LRH-1. Em paralelo, desvendamos um papel potencial da LRH-1 na morfogénese isolada e na atribuição de destino de células durante o desenvolvimento pós-natal. AQUI, PROPOSTAMOS DESCARTAR SISTEMICAMENTE AS MARCAS CELULARES E MOLECULARES INDIVIDAIS DO PASSO DE SINALIZAÇÃO LRH-1 A fim DE ADIANTAR O NOSSO COMPROMISSO SOBRE O MECANISMO DE ACÇÃO NA TRANSMISSÃO DE MORFOGENESE PRÓPRIA, BEM COMO A PROTEÇÃO, REGENERAÇÃO E REVERSÃO DE CÉLULAS MEDIDAS BL001 DA HIPERGLICAEMIA EM MODELOS ANIMAIS DE T1DM. PROPOSTAMOS OS SEGUINTES OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 1) AVALIAR O PAPEL DO LRH-1 NA MOROFONÉTICA ISLETAL E NA ATRIBUIÇÃO DA TAXA CELULAR; 2) VALIDAR A ESPECIFICIDADE DO BL001 PARA TRANSPORTAR A SOBREVIVÊNCIA DO ISLET ATRAVÉS DA ATIVAÇÃO LRH-1; 3) AVALIAR SE A PTGS2 APRESENTA O CASCATO DE SINALIZAÇÃO BL001/LRH-1 PARA ISLETAR A SOBREVIVÊNCIA CELULAR DE BETA E ELUCIDAR O MECANISMO DE ACÇÃO DO DOWNSTREAM; 4) ESTABELECER O PAPEL DA CÉLULA ALPHA EM BL001-MEDIATED ¿TRANS-REGENERATION¿ DA MASSA CELULAR BETA; E 5) DETERMINAR A CONTRIBUIÇÃO DE TREGS E MACROFÁGIAS M2 NA FACILITAÇÃO DA TRANSDIFERENCIAÇÃO CELULAR ALFA-TO-BETA INDUZIDA PELO BL001. Para responder a estes objectivos, utilizaremos uma combinação de estados dos métodos moleculares, celulares, bioquímicos e farmacológicos, juntamente com um modelo de indicador transgênico completo, para avaliar a aplicação do LRH-1 na determinação e regulação de um mecanismo imunorregenerativo não especificado. O CONHECIMENTO GERADO POR ESTUDOS DESTACARÁ O PAPEL-CHAVE DA LRH-1 NA AFETAÇÃO ISLET CELL FATE DURANTE A MORFOGENESE E ESTABELECERÁ UM ROTEIRO FISIOLÓGICO OBJECTIVO DA LRH-1 QUE RESULTE NA AUTO-TOLERANÇA IMUNA, NO AUMENTO DA SOBREVIVÊNCIA E DA TRANS-REGENERAÇÃO DA BETA CELL. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
TYPE 1-DIABETES MELLITUS (T1DM) DEFINERES SOM EN AUTOIMMUN SYGDOM, DER RESULTERER I SELEKTIV ØDELÆGGELSE AF BUGSPYTKIRTLENS BETACELLER VED INFILTRERING AF IMMUNCELLER (INSULITIS). SOM FØLGE HERAF ER ORGANISMEN IKKE LÆNGERE I STAND TIL AT PRODUCERE INSULIN OG UDVIKLER HYPERGLYKÆMI OG, HVIS UBEHANDLET, DØD. PÅ TRODS AF FREMSKRIDT INDEN FOR MEDICINSK UDSTYRSTEKNOLOGI OG LÆNGEREVIRKENDE INSULIN SAMT STRÆBER EFTER AT GENERERE IN VITRO INSULINPRODUCERENDE CELLER FRA FORSKELLIGE CELLEKILDER, ER DER STADIG INGEN ROBUST BEHANDLING TIL AT ERSTATTE OG BESKYTTE BETACELLER, DER GÅR TABT I T1DM. DEN ULTIMATIVE BEHANDLING BØR PÅ DEN ENE SIDE SIGTE MOD AT GENOPRETTE IMMUN- SELVTOLERANCE OG PÅ DEN ANDEN SIDE AT GENOPBYGGE BETACELLEMASSEN HOS T1DM-PATIENTER. I DENNE FORBINDELSE HAR VI FOR NYLIG PÅVIST, AT AKTIVERING AF DEN NUKLEARE RECEPTOR, LEVERRECEPTOR HOMOLOG 1 (LRH-1/NR5A2) VED HJÆLP AF EN NY LILLE KEMISK AKTIVATOR/AGONIST (BL001) KAN FREMKALDE IMMUN SELVTOLERANCE, ØGE BETACELLEOVERLEVELSEN OG FREMME BETACELLEREGENERERING GENNEM EN FORMODET MEKANISME MED ALFA-TIL-BETA CELLEFÆNOTYPISK SWITCH. ENDNU VIGTIGERE SYNES DENNE TRANSDIFFERENTIERINGSPROCES AT BLIVE LETTET AF ET ANTIINFLAMMATORISK MILJØ I BUGSPYTKIRTLEN INDUCERET AF BL001/LRH-1 SIGNALKASKADE. PARALLELT HERMED HAR VI AFDÆKKET EN POTENTIEL ROLLE AF LRH-1 I ØMORFOGENESE OG CELLE SKÆBNEALLOKERING UNDER POSTNATAL UDVIKLING. HERI FORESLÅR VI SYSTEMATISK AT DISSEKERE DE ENKELTE CELLULÆRE OG MOLEKYLÆRE GRENE AF LRH-1-SIGNALVEJEN FOR AT FREMME VORES FORSTÅELSE AF VIRKNINGSMEKANISMEN VED FORMIDLING AF KORREKT MORFOGENESE SAMT BL001-MEDIERET CELLEBESKYTTELSE, REGENERERING OG REVERSION AF HYPERGLYKÆMI I DYREMODELLER AF T1DM. VI FORESLÅR FØLGENDE SPECIFIKKE MÅL: 1) VURDERE ROLLEN AF LRH-1 I ØMORFOGENESE OG CELLE SKÆBNE ALLOKERING; 2) VALIDERE SPECIFICITETEN AF BL001 TIL TRANSPORT AF ØERNES OVERLEVELSE VIA LRH-1-AKTIVERING; 3) VURDERE, OM PTGS2 RELÆER BL001/LRH-1 SIGNALKASKADE TIL Ø- BETACELLEOVERLEVELSE OG BELYSER DEN NEDSTRØMS VIRKNINGSMEKANISME; 4) FASTLÆGGE ROLLEN FOR ALFACELLEPULJEN I BL001-MEDIERET ¿TRANS-REGENERERING^ AF BETACELLEMASSEN; OG 5) BESTEMME BIDRAGET FRA TREGS OG M2 MAKROFAGER TIL AT LETTE BL001-INDUCERET ALFA-TIL-BETA CELLETRANSDIFFERENTIERING. FOR AT OPFYLDE DISSE MÅL VIL VI ANVENDE EN KOMBINATION AF STATE OF THE ART MOLEKYLÆRE, CELLULÆRE, BIOKEMISKE OG FARMAKOLOGISKE METODER SAMMEN MED KOMPLEKSE TRANSGENE MUS MODEL TIL AT VURDERE LRH-1 IMPLIKATION I CELLE SKÆBNE BESTEMMELSE OG REGULERING AF EN HIDTIL USET IMMUNREGENERATIV MEKANISME. DEN VIDEN, DER GENERERES AF DISSE UNDERSØGELSER, VIL FREMHÆVE DEN CENTRALE ROLLE, SOM LRH-1 SPILLER I ØERNES SKÆBNEFORDELING UNDER MORFOGENESEN, OG FASTLÆGGE EN FYSIOLOGISK KØREPLAN, DER ER MÅLRETTET MOD LRH-1, OG SOM RESULTERER I IMMUN SELVTOLERANCE, ØGET BETACELLEOVERLEVELSE OG TRANSREGENERERING. (Danish)
4 August 2022
0 references
DIABETUL ZAHARAT DE TIP 1 (T1DM) ESTE DEFINIT CA O BOALĂ AUTOIMUNĂ CARE DUCE LA DISTRUGEREA SELECTIVĂ A CELULELOR BETA INSULITE PANCREATICE PRIN INFILTRAREA CELULELOR IMUNE (INSULITĂ). CA URMARE, ORGANISMUL NU MAI ESTE CAPABIL SĂ PRODUCĂ INSULINĂ ȘI DEZVOLTĂ HIPERGLICEMIE ȘI, DACĂ NU ESTE TRATAT, DECES. ÎN CIUDA PROGRESELOR ÎNREGISTRATE ÎN TEHNOLOGIA DISPOZITIVELOR MEDICALE ȘI A INSULINEI CU ACȚIUNE MAI LUNGĂ, PRECUM ȘI ÎN ÎNCERCAREA DE A GENERA CELULE IN VITRO PRODUCĂTOARE DE INSULINĂ DIN DIFERITE SURSE CELULARE, NU EXISTĂ ÎNCĂ O TERAPIE ROBUSTĂ PENTRU A ÎNLOCUI ȘI PROTEJA CELULELE BETA CARE SE PIERD ÎN T1DM. TERAPIA FINALĂ AR TREBUI SĂ VIZEZE, PE DE O PARTE, RESTABILIREA AUTOTOLERANȚEI IMUNE ȘI, PE DE ALTĂ PARTE, REALIMENTAREA MASEI CELULELOR BETA LA PACIENȚII CU T1DM. ÎN ACEST CONTEXT, AM DEMONSTRAT RECENT CĂ ACTIVAREA RECEPTORULUI NUCLEAR, OMOLOGUL RECEPTORULUI HEPATIC 1 (LRH-1/NR5A2) FOLOSIND UN NOU ACTIVATOR/AGONIST CHIMIC MIC (BL001) POATE INDUCE AUTOTOLERANȚA IMUNĂ, POATE CREȘTE SUPRAVIEȚUIREA CELULELOR BETA ȘI POATE PROMOVA REGENERAREA CELULELOR BETA PRINTR-UN MECANISM PRESUPUS DE COMUTARE FENOTIPICĂ A CELULELOR ALFA-BETA. MAI IMPORTANT, ACEST PROCES DE TRANS-DIFERENȚIERE PARE A FI FACILITAT DE UN MEDIU ANTIINFLAMATOR DIN PANCREAS INDUS DE CASCADA DE SEMNALIZARE BL001/LRH-1. ÎN PARALEL, AM DESCOPERIT UN POTENȚIAL ROL AL LRH-1 ÎN MORFOGENEZA INSULIȚĂ ȘI ALOCAREA SOARTEI CELULARE ÎN TIMPUL DEZVOLTĂRII POSTNATALE. PRIN PREZENTA, PROPUNEM DISECȚIA SISTEMATICĂ A RAMURILOR CELULARE ȘI MOLECULARE INDIVIDUALE ALE CĂII DE SEMNALIZARE LRH-1 PENTRU A AVANSA ÎNȚELEGEREA NOASTRĂ ASUPRA MECANISMULUI DE ACȚIUNE ÎN TRANSMITEREA MORFOGENEZEI ADECVATE, PRECUM ȘI A PROTECȚIEI CELULARE MEDIATE DE BL001, REGENERAREA ȘI REVERSIUNEA HIPERGLICEMIEI ÎN MODELELE ANIMALE ALE T1DM. PROPUNEM URMĂTOARELE OBIECTIVE SPECIFICE: 1) SĂ EVALUEZE ROLUL LRH-1 ÎN MORFOGENEZA INSULATĂ ȘI ALOCAREA SOARTEI CELULARE; 2) VALIDA SPECIFICITATEA BL001 PENTRU A TRANSMITE SUPRAVIEȚUIREA PE INSULA PRIN ACTIVAREA LRH-1; 3) SĂ EVALUEZE DACĂ PTGS2 TRANSMITE CASCADA DE SEMNALIZARE BL001/LRH-1 PENTRU SUPRAVIEȚUIREA CELULELOR BETA ȘI SĂ ELUCIDEZE MECANISMUL DE ACȚIUNE DIN AVAL; 4) STABILIREA ROLULUI GRUPULUI DE CELULE ALFA ÎN „TRANS-REGENERAREA” MEDIATĂ DE BL001 A MASEI CELULELOR BETA; ȘI 5) DETERMINĂ CONTRIBUȚIA MACROFAGELOR TREGS ȘI M2 LA FACILITAREA TRANS-DIFERENȚIERII CELULELOR ALFA-BETA INDUSE DE BL001. PENTRU A ABORDA ACESTE OBIECTIVE, VOM UTILIZA O COMBINAȚIE DE METODE MOLECULARE, CELULARE, BIOCHIMICE ȘI FARMACOLOGICE DE ULTIMĂ GENERAȚIE, ÎMPREUNĂ CU MODELUL COMPLEX DE ȘOARECI TRANSGENICI PENTRU A EVALUA IMPLICAȚIILE LRH-1 ÎN DETERMINAREA SOARTEI CELULARE ȘI REGLEMENTAREA UNUI MECANISM IMUN-REGENERATIV FĂRĂ PRECEDENT. CUNOȘTINȚELE GENERATE DE ACESTE STUDII VOR EVIDENȚIA ROLUL CHEIE AL LRH-1 ÎN ALOCAREA SOARTEI CELULELOR INSULARE ÎN TIMPUL MORFOGENEZEI ȘI VOR STABILI O FOAIE DE PARCURS FIZIOLOGICĂ VIZATĂ DE LRH-1 CARE ARE CA REZULTAT AUTOTOLERANȚA IMUNĂ, CREȘTEREA SUPRAVIEȚUIRII CELULELOR BETA ȘI TRANS-REGENERAREA. (Romanian)
4 August 2022
0 references
TYP 1-DIABETES MELLITUS (T1DM) DEFINIERAS SOM EN AUTOIMMUN SJUKDOM SOM RESULTERAR I SELEKTIV DESTRUKTION AV BETACELLER I BUKSPOTTKÖRTELN GENOM INFILTRERING AV IMMUNCELLER (INSULIT). SOM ETT RESULTAT AV DETTA KAN ORGANISMEN INTE LÄNGRE PRODUCERA INSULIN OCH UTVECKLAR HYPERGLYKEMI OCH, OM DEN INTE BEHANDLAS, DÖD. TROTS FRAMSTEG INOM TEKNIK FÖR MEDICINTEKNISKA PRODUKTER OCH LÄNGREVERKANDE INSULIN SAMT STRÄVAR EFTER ATT GENERERA IN VITRO INSULINPRODUCERANDE CELLER FRÅN OLIKA CELLKÄLLOR, FINNS DET FORTFARANDE INGEN ROBUST BEHANDLING FÖR ATT ERSÄTTA OCH SKYDDA BETACELLER SOM GÅR FÖRLORADE I T1DM. DEN ULTIMATA BEHANDLINGEN BÖR SYFTA DELS TILL ATT ÅTERSTÄLLA SJÄLVTOLERANS MOT IMMUNFÖRSVAR, DELS TILL ATT FYLLA PÅ BETACELLMASSAN HOS T1DM-PATIENTER. I DETTA SAMMANHANG HAR VI NYLIGEN VISAT ATT AKTIVERING AV KÄRNRECEPTORN, LEVERRECEPTORHOMLOG 1 (LRH-1/NR5A2) MED HJÄLP AV EN NY LITEN KEMISK AKTIVATOR/AGONIST (BL001) KAN INDUCERA IMMUNSJÄLVTOLERANS, ÖKA BETACELLENS ÖVERLEVNAD OCH FRÄMJA BETACELLREGENERERING GENOM EN FÖRMODAD MEKANISM AV ALFA-TILL-BETA-CELLFENOTYPISK SWITCH. ÄNNU VIKTIGARE ÄR ATT DENNA TRANS-DIFFERENTIERINGSPROCESS VERKAR UNDERLÄTTAS AV EN ANTIINFLAMMATORISK MILJÖ I BUKSPOTTKÖRTELN INDUCERAD AV SIGNALKASKADEN BL001/LRH-1. PARALLELLT HAR VI UPPTÄCKT EN POTENTIELL ROLL AV LRH-1 I ISLET MORFOGENES OCH CELL ÖDESFÖRDELNING UNDER POSTNATAL UTVECKLING. HÄRI FÖRESLÅR VI ATT SYSTEMATISKT DISSEKERA DE ENSKILDA CELLULÄRA OCH MOLEKYLÄRA GRENARNA AV LRH-1-SIGNALVÄGEN FÖR ATT ÖKA VÅR FÖRSTÅELSE FÖR VERKNINGSMEKANISMEN FÖR ATT FÖRMEDLA KORREKT MORFOGENES SAMT BL001-MEDIERAT CELLSKYDD, REGENERERING OCH ÅTERGÅNG AV HYPERGLYKEMI I DJURMODELLER AV T1DM. VI FÖRESLÅR FÖLJANDE SPECIFIKA MÅL: 1) BEDÖMA ROLLEN AV LRH-1 I ISLET MORFOGENES OCH CELL ÖDESFÖRDELNING; 2) VALIDERA SPECIFICITETEN FÖR BL001 FÖR ATT ÖVERFÖRA ISLETS ÖVERLEVNAD VIA AKTIVERING AV LRH-1. 3) BEDÖMA OM PTGS2 RELÄERAR SIGNALKASKADEN BL001/LRH-1 TILL ISLET BETACELLSÖVERLEVNAD OCH BELYSA VERKNINGSMEKANISMEN NEDSTRÖMS. 4) FASTSTÄLLA ALFACELLPOOLENS ROLL I BL001-MEDIERAD TRANS-REGENERATION AV BETACELLMASSAN; OCH 5) BESTÄMMA BIDRAGET FRÅN TREGS OCH M2 MAKROFAGER FÖR ATT UNDERLÄTTA BL001-INDUCERAD ALFA-TILL-BETA CELL TRANS-DIFFERENTIATION. FÖR ATT TA ITU MED DESSA MÅL KOMMER VI ATT ANVÄNDA EN KOMBINATION AV TOPPMODERNA MOLEKYLÄRA, CELLULÄRA, BIOKEMISKA OCH FARMAKOLOGISKA METODER TILLSAMMANS MED KOMPLEXA TRANSGENA MÖSSMODELL FÖR ATT BEDÖMA LRH-1-IMPLIKATION I CELLERNAS ÖDESBESTÄMNING OCH REGLERING AV EN IMMUNREGENERATIV MEKANISM UTAN MOTSTYCKE. DEN KUNSKAP SOM GENERERAS AV DESSA STUDIER KOMMER ATT BELYSA DEN VIKTIGA ROLL SOM LRH-1 SPELAR I ÖSLET CELLERNAS ÖDESFÖRDELNING UNDER MORFOGENESEN OCH UPPRÄTTA EN FYSIOLOGISK FÄRDPLAN SOM ÄR MÅLINRIKTAD AV LRH-1 OCH SOM RESULTERAR I IMMUNSJÄLVTOLERANS, ÖKAD ÖVERLEVNAD AV BETACELLER OCH TRANS-REGENERERING. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Sevilla
0 references
21 December 2023
0 references
Identifiers
BFU2017-83588-P
0 references