Role of NKX2-3 homeobox protein in BCR/NF-kB signaling and cooperation with NOTCH in the development of marginal area lymphoma (Q3204503)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3204503 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Role of NKX2-3 homeobox protein in BCR/NF-kB signaling and cooperation with NOTCH in the development of marginal area lymphoma |
Project Q3204503 in Spain |
Statements
106,313.62 Euro
0 references
195,250.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
0 references
Este proyecto pretende avanzar en el conocimiento de la biología y terapia del linfoma de la zona marginal (LZM). Para ello emplearemos varios modelos experimentales murinos modificados genéticamente que inducen LZM análogos a la patología humana (Robles, Nat Comm 2016). Hemos descrito que la proteína homeobox NKX2-3 se expresa de forma aberrante en muestras de pacientes con LZM pero no en otros linfomas B. La activación constitutiva del receptor de células B (BCR) y a su vez de la vía de NF-kB es una de las principales características del LZM. Hemos identificado que NKX2-3 promueve la señalización del BCR/NF-kB mediante fosforilación de quinasas LYN/SYK en modelos murinos de LZM. Sin embargo, el mecanismo preciso de dicha activación se desconoce. En base a resultados preliminares adicionales postulamos que la señalización aberrante de NOTCH, activada frecuentemente en pacientes mediante mutaciones de NOTCH2, acelera el desarrollo de LZM inducido por el axis NKX2-3/BCR/NF-kB, por lo que la inhibición terapéutica de las dos rutas podría ser beneficioso en la enfermedad. Por último, resultados preliminares del grupo muestran que la inactivación de p53 en un modelo murino de LZM induce su transformación a linfoma difuso de células B grandes (LDCGB), posiblemente recapitulando la historia natural y las características molecularees de la enfermedad en pacientes. Los objetivos concretos de este proyecto son los siguientes: 1. Definir el mecanismo por el que la proteína homeobox NKX2-3 activa la señalización del BCR y de NF-kB en LZM 2. Determinar la biología funcional de la cooperación de NOTCH2 con NKX2-3/BCR/NF-kB en el desarrollo del LZM 3. Caracterizar los mecanismos moleculares que inducen y acompañan a la transformación del LZM a linfoma difuso de células grandes B 4. Establecer las bases de terapias combinadas pre-clínicas en los diversos modelos experimentales de LZM Entender la biología del LZM nos permitirá definir terapias efectivas (Spanish)
0 references
This project aims to advance knowledge of the biology and therapy of marginal area lymphoma (LZM). For this we will use several genetically modified murine models that induce LZM analogous to human pathology (Robles, Nat Comm 2016). We have described that the NKX2-3 homeobox protein is aberrantly expressed in samples from patients with MLL but not in other B lymphomas. Constitutive activation of the B-cell receptor (BCR) and in turn of the NF-kB pathway is one of the main characteristics of LZM. We have identified that NKX2-3 promotes BCR/NF-kB signalling by phosphorylation of LYN/SYK kinases in murine LZM models. However, the precise mechanism of such activation is unknown. Based on additional preliminary results, we postulated that aberrant NOTCH signalling, frequently activated in patients by NOTCH2 mutations, accelerates the development of AML induced by the axis NKX2-3/BCR/NF-kB, so therapeutic inhibition of the two routes could be beneficial in the disease. Finally, preliminary results from the group show that p53 inactivation in a murine model of LZM induces its transformation to diffuse large B-cell lymphoma (LDCGB), possibly recapitulating the natural history and molecular characteristics of the disease in patients. The specific objectives of this project are: 1. Define the mechanism by which homeobox NKX2-3 protein activates BCR and NF-kB signaling in LZM 2. Determine the functional biology of NOTCH2 cooperation with NKX2-3/BCR/NF-kB in the development of LZM 3. Characterise the molecular mechanisms that induce and accompany the transformation of MLL to diffuse B cell lymphoma 4. Establishing the bases of pre-clinical combination therapies in the various experimental models of LZM Understanding the biology of LZM will allow us to define effective therapies (English)
13 October 2021
0.3040158656957019
0 references
Ce projet vise à faire progresser la connaissance de la biologie et de la thérapie du lymphome à zone marginale (LZM). Pour cela, nous utiliserons plusieurs modèles murins génétiquement modifiés qui induisent la LZM analogue à la pathologie humaine (Robles, Nat Comm 2016). Nous avons décrit que la protéine homéobox NKX2-3 est exprimée de manière aberrante dans des échantillons de patients atteints de MLL, mais pas dans d’autres lymphomes B. L’activation constitutive du récepteur des cellules B (BCR) et à son tour la voie NF-kB est l’une des principales caractéristiques de la LZM. Nous avons identifié que NKX2-3 favorise la signalisation BCR/NF-kB par phosphorylation des kinases LYN/SYK dans les modèles LZM murins. Cependant, le mécanisme précis d’une telle activation est inconnu. Sur la base d’autres résultats préliminaires, nous avons postulé que la signalisation NOTCH aberrante, fréquemment activée chez les patients par mutations NOTCH2, accélère le développement de la LAM induite par l’axe NKX2-3/BCR/NF-kB, de sorte que l’inhibition thérapeutique des deux voies pourrait être bénéfique dans la maladie. Enfin, les résultats préliminaires du groupe montrent que l’inactivation p53 dans un modèle murin de LZM induit sa transformation en lymphomes B-cellules diffuses (LDCGB), ce qui peut récapituler l’histoire naturelle et les caractéristiques moléculaires de la maladie chez les patients. Les objectifs spécifiques de ce projet sont les suivants: 1. Définir le mécanisme par lequel la protéine Homeobox NKX2-3 active la signalisation BCR et NF-kB dans LZM 2. Déterminer la biologie fonctionnelle de la coopération NOTCH2 avec NKX2-3/BCR/NF-kB dans le développement de LZM 3. Caractériser les mécanismes moléculaires qui induisent et accompagnent la transformation de MLL en lymphome B diffuse 4. Établir les bases des combinaisons précliniques dans les différents modèles expérimentaux de LZM Comprendre la biologie de la LZM nous permettra de définir des thérapies efficaces (French)
5 December 2021
0 references
Ziel dieses Projekts ist es, Kenntnisse in der Biologie und Therapie von Grenzflächen-Lymphom (LZM) zu fördern. Dafür werden wir mehrere gentechnisch veränderte Murinmodelle verwenden, die LZM analog zur menschlichen Pathologie induzieren (Robles, Nat Comm 2016). Wir haben beschrieben, dass das NKX2-3-Homöobox-Protein in Proben von Patienten mit MLL, aber nicht in anderen B-Lymphomen exprimiert wird. Konstituierende Aktivierung des B-Zell-Rezeptors (BCR) und im Gegenzug des NF-kB-Pfadwegs ist eine der Hauptmerkmale von LZM. Wir haben festgestellt, dass NKX2-3 die BCR/NF-kB-Signalisierung durch Phosphorylierung von LYN/SYK-Kinasen in murine LZM-Modellen fördert. Der genaue Mechanismus einer solchen Aktivierung ist jedoch unbekannt. Basierend auf zusätzlichen vorläufigen Ergebnissen postulierten wir, dass aberrantes NOTCH-Signal, das bei Patienten häufig durch NOTCH2-Mutationen aktiviert wird, die Entwicklung von AML, die durch die Achse NKX2-3/BCR/NF-kB induziert werden, beschleunigt, so dass eine therapeutische Hemmung der beiden Wege für die Krankheit von Vorteil sein könnte. Schließlich zeigen die vorläufigen Ergebnisse der Gruppe, dass die P53-Inaktivierung in einem Mausmodell von LZM seine Transformation zu diffusem großes B-Zell-Lymphom (LDCGB) induziert und möglicherweise die natürliche Vorgeschichte und molekulare Merkmale der Erkrankung bei Patienten rekapituliert. Die spezifischen Ziele dieses Projekts sind: 1. Definieren Sie den Mechanismus, mit dem Homeobox NKX2-3 Protein die BCR- und NF-kB-Signalisierung in LZM 2 aktiviert. Bestimmen Sie die Funktionsbiologie der NOTCH2-Kooperation mit NKX2-3/BCR/NF-kB bei der Entwicklung von LZM 3. Charakterisieren Sie die molekularen Mechanismen, die die Transformation von MLL zu diffusem B-Zell-Lymphom 4 induzieren und begleiten. Die Grundlagen präklinischer Kombinationstherapien in den verschiedenen Versuchsmodellen von LZM Das Verständnis der Biologie des LZM wird es uns ermöglichen, effektive Therapien zu definieren (German)
9 December 2021
0 references
Dit project heeft tot doel de kennis van de biologie en therapie van marginale gebiedlymfoom (LZM) te bevorderen. Hiervoor zullen we verschillende genetisch gemodificeerde murinemodellen gebruiken die LZM analoog aan menselijke pathologie induceren (Robles, Nat Comm 2016). We hebben beschreven dat het NKX2-3 homeobox-eiwit afwijkend wordt uitgedrukt in monsters van patiënten met MLL maar niet in andere B-lymfomen. Constitutieve activering van de B-celreceptor (BCR) en op zijn beurt de NF-kB-route is een van de belangrijkste kenmerken van LZM. We hebben vastgesteld dat NKX2-3 BCR/NF-kB-signalering bevordert door fosforylatie van LYN/SYK-kinases in murine LZM-modellen. Het precieze mechanisme van een dergelijke activering is echter onbekend. Op basis van aanvullende voorlopige resultaten stelden we dat afwijkende NOTCH-signalering, vaak geactiveerd bij patiënten door NOTCH2-mutaties, de ontwikkeling van AML, geïnduceerd door de as NKX2-3/BCR/NF-kB, versnelt, zodat therapeutische remming van de twee routes gunstig kan zijn voor de ziekte. Tot slot tonen de voorlopige resultaten van de groep aan dat p53-inactivering in een murinemodel van LZM de transformatie ervan in diffuse grote B-cellymfoom (LDCGB) induceert, waarbij mogelijk de natuurlijke geschiedenis en moleculaire kenmerken van de ziekte bij patiënten worden gehercapituleerd. De specifieke doelstellingen van dit project zijn: 1. Definieer het mechanisme waarmee homeobox NKX2-3 eiwit BCR en NF-kB-signalering activeert in LZM 2. Bepaal de functionele biologie van NOTCH2-samenwerking met NKX2-3/BCR/NF-kB bij de ontwikkeling van LZM 3. Karakteriseren van de moleculaire mechanismen die de transformatie van MLL in diffuse B-cellymfoom veroorzaken en begeleiden 4. Door de basis te leggen van preklinische combinatietherapieën in de verschillende experimentele modellen van LZM Door de biologie van LZM te begrijpen, kunnen we effectieve therapieën definiëren (Dutch)
17 December 2021
0 references
Questo progetto mira a far progredire la conoscenza della biologia e della terapia del linfoma marginale (LZM). Per questo utilizzeremo diversi modelli murini geneticamente modificati che inducono LZM analogo alla patologia umana (Robles, Nat Comm 2016). Abbiamo descritto che la proteina omeobox NKX2-3 è aberrantemente espressa in campioni di pazienti con MLL ma non in altri linfomi B. L'attivazione costitutiva del recettore delle cellule B (BCR) e a sua volta della via NF-kB è una delle caratteristiche principali della LZM. Abbiamo identificato che NKX2-3 promuove la segnalazione BCR/NF-kB mediante fosforilazione delle chinasi LYN/SYK nei modelli murini LZM. Tuttavia, il meccanismo preciso di tale attivazione non è noto. Sulla base di ulteriori risultati preliminari, abbiamo postulato che la segnalazione aberrante NOTCH, frequentemente attivata nei pazienti dalle mutazioni NOTCH2, accelera lo sviluppo di AML indotta dall'asse NKX2-3/BCR/NF-kB, quindi l'inibizione terapeutica delle due vie potrebbe essere utile nella malattia. Infine, i risultati preliminari del gruppo mostrano che l'inattivazione di p53 in un modello murino di LZM induce la sua trasformazione a diffondere il linfoma a grandi cellule B (LDCGB), ricapitolando eventualmente l'anamnesi naturale e le caratteristiche molecolari della malattia nei pazienti. Gli obiettivi specifici di questo progetto sono: 1. Definire il meccanismo mediante il quale la proteina omeobox NKX2-3 attiva la segnalazione BCR e NF-kB in LZM 2. Determinare la biologia funzionale della cooperazione NOTCH2 con NKX2-3/BCR/NF-kB nello sviluppo di LZM 3. Caratterizzare i meccanismi molecolari che inducono e accompagnano la trasformazione dell'LLM in linfoma a cellule B diffuse 4. Stabilire le basi delle terapie di combinazione preclinica nei vari modelli sperimentali di LZM Capire la biologia di LZM ci permetterà di definire terapie efficaci (Italian)
16 January 2022
0 references
Το έργο αυτό αποσκοπεί στην προώθηση της γνώσης της βιολογίας και της θεραπείας του λεμφώματος οριακής περιοχής (LZM). Για αυτό θα χρησιμοποιήσουμε διάφορα γενετικά τροποποιημένα μοντέλα μυϊκών που προκαλούν LZM ανάλογη με την ανθρώπινη παθολογία (Robles, Nat Comm 2016). Έχουμε περιγράψει ότι η πρωτεΐνη homeobox NKX2-3 εκφράζεται κατά λάθος σε δείγματα από ασθενείς με MLL αλλά όχι σε άλλα λέμφωμα Β. Η συστατική ενεργοποίηση του υποδοχέα Β- κυττάρων (BCR) και με τη σειρά της η οδός NF-kB είναι ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά της LZM. Έχουμε αναγνωρίσει ότι NKX2-3 προωθεί BCR/NF-kB σηματοδότηση με φωσφορυλίωση των κινάσες LYN/SYK σε μοντέλα murine LZM. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός αυτής της ενεργοποίησης είναι άγνωστος. Με βάση πρόσθετα προκαταρκτικά αποτελέσματα, υποστηρίξαμε ότι η ανομοιογενής σηματοδότηση NOTCH, που ενεργοποιείται συχνά σε ασθενείς από μεταλλάξεις NOTCH2, επιταχύνει την ανάπτυξη της ΟΜΛ που προκαλείται από τον άξονα NKX2-3/BCR/NF-kB, οπότε η θεραπευτική αναστολή των δύο οδών θα μπορούσε να είναι ευεργετική για τη νόσο. Τέλος, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα από την ομάδα δείχνουν ότι η αδρανοποίηση του p53 σε ένα μοντέλο μουρινού LZM προκαλεί τον μετασχηματισμό του σε διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β- κυττάρων (LDCGB), ενδεχομένως ανακεφαλαίωση της φυσικής ιστορίας και των μοριακών χαρακτηριστικών της νόσου στους ασθενείς. Οι ειδικοί στόχοι του παρόντος σχεδίου είναι οι εξής: 1. Καθορίστε τον μηχανισμό με τον οποίο η πρωτεΐνη homeobox NKX2-3 ενεργοποιεί BCR και NF-kB σηματοδότηση σε LZM 2. Καθορισμός της λειτουργικής βιολογίας της συνεργασίας NOTCH2 με NKX2-3/BCR/NF-kB στην ανάπτυξη της LZM 3. Χαρακτηρίζει τους μοριακούς μηχανισμούς που προκαλούν και συνοδεύουν τον μετασχηματισμό του MLL σε διάχυτο λέμφωμα Β κυττάρων 4. Η δημιουργία των βάσεων των προκλινικών συνδυαστικών θεραπειών στα διάφορα πειραματικά μοντέλα της LZM Κατανόηση της βιολογίας της LZM θα μας επιτρέψει να ορίσουμε αποτελεσματικές θεραπείες (Greek)
18 August 2022
0 references
Dette projekt har til formål at fremme viden om biologi og terapi af marginal område lymfom (LZM). Til dette vil vi bruge flere genetisk modificerede murin modeller, der inducerer LZM analog til human patologi (Robles, Nat Comm 2016). Vi har beskrevet, at NKX2-3 homeobox-proteinet udtrykkes aberrantt i prøver fra patienter med MLL, men ikke i andre B-lymfomer. Konstitutiv aktivering af B-cellereceptoren (BCR) og til gengæld af NF-kB-vejen er et af de vigtigste kendetegn ved LZM. Vi har identificeret, at NKX2-3 fremmer BCR/NF-kB signalering ved phosphorylation af LYN/SYK kinaser i murine LZM modeller. Den præcise mekanisme for en sådan aktivering er imidlertid ukendt. Baseret på yderligere foreløbige resultater postulerede vi, at aberrant NOTCH-signaler, ofte aktiveret hos patienter ved NOTCH2-mutationer, fremskynder udviklingen af AML induceret af aksen NKX2-3/BCR/NF-kB, så terapeutisk hæmning af de to ruter kan være gavnligt for sygdommen. Endelig viser de foreløbige resultater fra gruppen, at p53 inaktivering i en murinmodel af LZM inducerer dens omdannelse til diffus stort B-cellelymfom (LDCGB), som muligvis gengiver sygdommens naturlige historie og molekylære egenskaber hos patienter. De specifikke mål for dette projekt er: 1. Definer den mekanisme, hvormed homeobox NKX2-3 protein aktiverer BCR og NF-kB signalering i LZM 2. Bestemme den funktionelle biologi af NOTCH2 samarbejde med NKX2-3/BCR/NF-kB i udviklingen af LZM 3. Karakterisere de molekylære mekanismer, der inducerer og ledsager omdannelsen af MLL til diffus B-cellelymfom 4. Etablering af grundlaget for prækliniske kombinationsterapier i de forskellige eksperimentelle modeller af LZM Forståelse af LZM's biologi vil give os mulighed for at definere effektive behandlinger (Danish)
18 August 2022
0 references
Hankkeen tavoitteena on edistää tietämystä marginaalisen alueen lymfooman biologiasta ja hoidosta. Tätä varten käytämme useita muuntogeenisiä hiiren malleja, jotka indusoivat LZM:ää, joka vastaa ihmisen patologiaa (Robles, Nat Comm 2016). Olemme kuvailleet, että NKX2–3 homeobox proteiini on poikkeavasti ilmaistu näytteissä MLL mutta ei muissa B-lymfoomat. B-solureseptorin (BCR) ja NF-kB-reitin konstitutiivinen aktivaatio on yksi LZM:n pääominaisuuksista. Olemme havainneet, että NKX2–3 edistää BCR/NF-kB signalointia LYN/SYK-kinaasien fosforylaatiolla hiiren LZM-malleissa. Tällaisen aktivoinnin tarkkaa mekanismia ei kuitenkaan tunneta. Alustavien lisätulosten perusteella oletimme, että Aberrant NOTCH -signalointi, joka aktivoituu usein potilailla NOTCH2-mutaatioilla, nopeuttaa akselin NKX2–3/BCR/NF-kB aiheuttaman AML: n kehittymistä, joten näiden kahden reitin terapeuttinen estyminen voisi olla hyödyllistä sairaudessa. Ryhmän alustavat tulokset osoittavat, että p53-inaktivaatio LZM:n hiiren mallissa indusoi sen muuntamista suuren B-solulymfooman (LDCGB) hajauttamiseen ja mahdollisesti vahvistaa taudin luonnonhistoriaa ja molekyyliominaisuuksia potilailla. Hankkeen erityistavoitteet ovat seuraavat: 1. Määritä mekanismi, jolla homeobox NKX2–3 proteiini aktivoi BCR ja NF-kB signaalin LZM 2. Määritetään NOTCH2-yhteistyön toiminnallinen biologia NKX2–3/BCR/NF-kB:n kanssa LZM 3:n kehittämisessä. Luonnehditaan molekyylimekanismeja, jotka indusoivat ja tukevat MLL:n muuttumista diffuusiksi B-solulymfoomaksi 4. Prekliinisten yhdistelmähoitojen perustan luominen LZM: n eri kokeellisissa malleissa LZM: n biologian ymmärtäminen antaa meille mahdollisuuden määritellä tehokkaita hoitoja (Finnish)
18 August 2022
0 references
Dan il-proġett għandu l-għan li javvanza l-għarfien dwar il-bijoloġija u t-terapija tal-limfoma taż-żona marġinali (LZM). Għal dan se nużaw diversi mudelli tal-ġrieden ġenetikament modifikati li jinduċu LZM analogu għall-patoloġija tal-bniedem (Robles, Nat Comm 2016). Iddeskrivejna li l-proteina NKX2–3 tal-homobox hija espressa b’mod anormali f’kampjuni minn pazjenti b’MLL iżda mhux f’limfoma B oħra. L-attivazzjoni kostituttiva tar-riċettur taċ-ċellula B (BCR) u mbagħad tal-passaġġ NF-kB hija waħda mill-karatteristiċi ewlenin ta’ LZM. Aħna identifikajna li NKX2–3 jippromwovi s-sinjalar BCR/NF-kB permezz tal-fosforilazzjoni tal-kinażi LYN/SYK fil-mudelli LZM tal-ġrieden. Madankollu, il-mekkaniżmu preċiż ta’ din l-attivazzjoni mhux magħruf. Abbażi ta’ riżultati preliminari addizzjonali, ippostulajna li s-sinjalar ta’ NOTCH aberrant, attivat b’mod frekwenti f’pazjenti permezz ta’ mutazzjonijiet NOTCH2, jaċċellera l-iżvilupp ta’ AML indotta mill-assi NKX2–3/BCR/NF-kB, għalhekk l-inibizzjoni terapewtika taż-żewġ rotot tista’ tkun ta’ benefiċċju fil-marda. Fl-aħħar nett, ir-riżultati preliminari mill-grupp juru li l-inattivazzjoni tal-p53 f’mudell murine ta’ LZM twassal għat-trasformazzjoni tiegħu għal linfoma taċ-ċellula B kbira mifruxa (LDCGB), li possibbilment tirkapitula mill-ġdid l-istorja naturali u l-karatteristiċi molekulari tal-marda fil-pazjenti. L-għanijiet speċifiċi ta’ dan il-proġett huma: 1. Iddefinixxi l-mekkaniżmu li bih l-omeobox NKX2–3 proteina jattiva l-BCR u s-sinjalar NF-kB f’LZM 2. Iddetermina l-bijoloġija funzjonali tal-kooperazzjoni NOTCH2 ma’ NKX2–3/BCR/NF-kB fl-iżvilupp ta’ LZM 3. Tikkaratterizza l-mekkaniżmi molekulari li jinduċu u jakkumpanjaw it-trasformazzjoni ta’ MLL għal limfoma diffuża taċ-ċelluli B 4. L-istabbiliment tal-bażijiet ta’ terapiji kombinati ta’ qabel l-użu kliniku fil-mudelli sperimentali varji ta’ LZM Fehim il-bijoloġija ta’ LZM se jippermettilna niddefinixxu terapiji effettivi (Maltese)
18 August 2022
0 references
Šā projekta mērķis ir uzlabot zināšanas par marginālās limfomas (LZM) bioloģiju un terapiju. Šim nolūkam mēs izmantosim vairākus ģenētiski modificētus peļu modeļus, kas izraisa cilvēka patoloģijai analogus LZM (Robles, Nat Comm 2016). Mēs esam aprakstījuši, ka NKX2–3 homeokastes proteīns ir aberanti izteikts paraugos no pacientiem ar MLL, bet ne ar citām B limfomām. Viens no galvenajiem LZM raksturlielumiem ir B šūnu receptora (BCR) un NF-kB ceļa konstitutīvā aktivācija. Mēs esam konstatējuši, ka NKX2–3 veicina BCR/NF-kB signalizāciju ar LYN/SYK kināžu fosforilāciju peļu LZM modeļos. Tomēr precīzs šādas aktivizēšanas mehānisms nav zināms. Pamatojoties uz papildu provizoriskiem rezultātiem, mēs konstatējām, ka aberrant NOTCH signalizēšana, kas bieži tiek aktivizēta pacientiem ar NOTCH2 mutācijām, paātrina AML attīstību, ko izraisa ass NKX2–3/BCR/NF-kB, tāpēc abu ceļu terapeitiskā inhibīcija varētu būt labvēlīga slimībai. Visbeidzot, grupas provizoriskie rezultāti liecina, ka p53 inaktivācija LZM peļu modelī izraisa tā pārveidošanos par difūzu lielo B šūnu limfomu (LDCGB), iespējams, atkārtojot slimības dabisko vēsturi un molekulārās īpašības pacientiem. Šā projekta konkrētie mērķi ir šādi: 1. Definēt mehānismu, ar kuru homeokaste NKX2–3 proteīns aktivizē BCR un NF-kB signalizāciju LZM 2. Noteikt NOTCH2 sadarbības ar NKX2–3/BCR/NF-kB funkcionālo bioloģiju LZM 3 izstrādē. Raksturo molekulāros mehānismus, kas inducē un pavada MLL transformāciju par difūzu B šūnu limfomu 4. Preklīnisko kombinēto terapiju bāzes izveide dažādos LZM eksperimentālos modeļos Izpratne par LZM bioloģiju ļaus mums definēt efektīvu terapiju (Latvian)
18 August 2022
0 references
Cieľom tohto projektu je zlepšiť poznatky o biológii a terapii lymfómu okrajových oblastí (LZM). Na tento účel použijeme niekoľko geneticky modifikovaných modelov myší, ktoré indukujú LZM analogické k ľudskej patológii (Robles, Nat Comm 2016). Opísali sme, že proteín homeoboxu NKX2 – 3 je aberantne vyjadrený vo vzorkách od pacientov s MLL, ale nie v iných B lymfómoch. Konštitutívna aktivácia receptora B-buniek (BCR) a na druhej strane dráhy NF-kB je jednou z hlavných charakteristík LZM. Zistili sme, že NKX2 – 3 podporuje BCR/NF-kB signalizáciu fosforyláciou LYN/SYK kináz v myších modeloch LZM. Presný mechanizmus takejto aktivácie však nie je známy. Na základe ďalších predbežných výsledkov sme predpokladali, že aberantná signalizácia NOTCH, často aktivovaná u pacientov mutáciami NOTCH2, urýchľuje vývoj AML vyvolaného osou NKX2 – 3/BCR/NF-kB, takže terapeutická inhibícia týchto dvoch ciest by mohla byť prospešná pri ochorení. Nakoniec, predbežné výsledky zo skupiny ukazujú, že inaktivácia p53 v myšom modeli LZM indukuje jeho transformáciu na difúziu veľkého B-bunkového lymfómu (LDCGB), čo môže u pacientov rekapitulovať prirodzenú anamnézu a molekulárne charakteristiky ochorenia. Konkrétne ciele tohto projektu sú: 1. Definovať mechanizmus, ktorým homeobox NKX2 – 3 proteín aktivuje BCR a NF-kB signalizáciu v LZM 2. Určiť funkčnú biológiu spolupráce NOTCH2 s NKX2 – 3/BCR/NF-kB pri vývoji LZM 3. Charakterizujte molekulárne mechanizmy, ktoré indukujú a sprevádzajú transformáciu MLL na difúzny B-bunkový lymfóm 4. Vytvorenie základov predklinických kombinovaných terapií v rôznych experimentálnych modeloch LZM Pochopenie biológie LZM nám umožní definovať účinné terapie (Slovak)
18 August 2022
0 references
Tá sé mar aidhm ag an tionscadal seo eolas ar bhitheolaíocht agus teiripe lymphoma limistéar imeallach (LZM) a chur chun cinn. Mar sin, bainfimid úsáid as roinnt samhlacha murine géinmhodhnaithe a spreagann LZM cosúil le paiteolaíocht an duine (Robles, Nat Comm 2016). Tá cur síos déanta againn go gcuirtear próitéin NKX2-3 homeobox in iúl i samplaí ó othair a bhfuil MLL acu ach ní i lymphomas B eile. Tá gníomhachtú bunaithe an ghabhdóra B-cheall (BCR) agus ina dhiaidh sin ar chonair NF-kB ar cheann de phríomh-shaintréithe LZM. D’aithníomar go gcuireann NKX2-3 comharthaíocht BCR/NF-kB chun cinn trí phosphorylation de chinases LYN/SYK i samhlacha LZM murine. Mar sin féin, ní fios meicníocht bheacht an ghníomhachtaithe sin. Bunaithe ar réamhthorthaí breise, chuireamar in iúl go gcuireann comharthaíocht NOTCH, a chuirtear i ngníomh go minic in othair ag sócháin NOTCH2, dlús le forbairt AML a spreagann ais NKX2-3/BCR/NF-kB, mar sin d’fhéadfadh cosc teiripeach ar an dá bhealach a bheith tairbheach sa ghalar. Ar deireadh, léiríonn réamhthorthaí ón ngrúpa go spreagann díghníomhú p53 i samhail murine de LZM a chlaochlú chun lymphoma mór B-chill (LDCGB) a scaipeadh, rud a d’fhéadfadh a bheith ag athghabháil stair nádúrtha agus tréithe móilíneacha an ghalair in othair. Is iad seo a leanas cuspóirí sonracha an tionscadail seo: 1. Sainmhínigh an mheicníocht trína ngníomhaíonn homeobox NKX2-3 próitéin BCR agus NF-kB comharthaíocht i LZM 2. Bitheolaíocht fheidhmiúil chomhar NOTCH2 le NKX2-3/BCR/NF-kB a chinneadh i bhforbairt LZM 3. Tréithriú a dhéanamh ar na meicníochtaí móilíneacha a spreagann agus a ghabhann le claochlú MLL chun lymphoma cille B a idirleathadh 4. Trí bhunú na mbonn teiripí comhcheangail réamhchliniciúla sna samhlacha turgnamhacha éagsúla de LZM Tuiscint ar bhitheolaíocht LZM, beidh muid in ann teiripí éifeachtacha a shainiú (Irish)
18 August 2022
0 references
Cílem projektu je prohloubit znalosti biologie a terapie mezního lymfomu (LZM). K tomu použijeme několik modelů geneticky modifikovaných myší, které indukují LZM analogické s lidskou patologií (Robles, Nat Comm 2016). Popsali jsme, že NKX2–3 homeobox protein je aberrantně exprimován ve vzorcích od pacientů s MLL, ale ne u jiných B lymfomů. Konstitutivní aktivace receptoru B-buněk (BCR) a NF-kB dráhy je jednou z hlavních charakteristik LZM. Zjistili jsme, že NKX2–3 podporuje signalizaci BCR/NF-kB fosforylací LYN/SYK kináz v modelech MZM. Přesný mechanismus takové aktivace však není znám. Na základě dalších předběžných výsledků jsme předpokládali, že aberantní signalizace NOTCH, často aktivovaná u pacientů mutacemi NOTCH2, urychluje vývoj AML indukovaného osou NKX2–3/BCR/NF-kB, takže terapeutická inhibice obou cest může být prospěšná při onemocnění. Předběžné výsledky ze skupiny ukazují, že inaktivace p53 v myším modelu LZM indukuje její transformaci na difúzní velký B-buněčný lymfom (LDCGB), což může rekapitulovat přirozenou anamnézu a molekulární charakteristiky onemocnění u pacientů. Specifickými cíli tohoto projektu jsou: 1. Definovat mechanismus, kterým homeobox NKX2–3 protein aktivuje BCR a NF-kB signalizaci v LZM 2. Určit funkční biologii spolupráce NOTCH2 s NKX2–3/BCR/NF-kB ve vývoji LZM 3. Charakterizovat molekulární mechanismy, které indukují a doprovázejí transformaci MLL na difúzní B-buněčný lymfom 4. Vytvoření základů předklinických kombinovaných terapií v různých experimentálních modelech LZM Pochopení biologie LZM nám umožní definovat efektivní terapie (Czech)
18 August 2022
0 references
Este projeto tem como objetivo avançar no conhecimento da biologia e terapia do linfoma de área marginal (LZM). Para isso, utilizaremos vários modelos murinos geneticamente modificados que induzem a LZM análoga à patologia humana (Robles, Nat Comm 2016). Descrevemos que a proteína homeobox NKX2-3 é expressa de forma aberrante em amostras de doentes com MLL, mas não noutros linfomas B. A ativação constitutiva do receptor de células B (BCR) e, por sua vez, da via NF-kB é uma das principais características da LZM. Identificámos que a NKX2-3 promove a sinalização BCR/NF-kB através da fosforilação de cinases LYN/SYK em modelos LZM murinos. No entanto, o mecanismo preciso de tal ativação é desconhecido. Com base em resultados preliminares adicionais, postulou-se que a sinalização aberrante NOTCH, frequentemente ativada em pacientes por mutações NOTCH2, acelera o desenvolvimento de LMA induzida pelo eixo NKX2-3/BCR/NF-kB, de modo que a inibição terapêutica das duas vias pode ser benéfica para a doença. Por fim, os resultados preliminares do grupo mostram que a inativação da p53 num modelo murino de LZM induz a sua transformação em linfoma difuso de grandes células B (LDCGB), possivelmente recapitulando a história natural e as características moleculares da doença em doentes. Os objetivos específicos deste projeto são os seguintes: 1. Defina o mecanismo pelo qual a proteína homeobox NKX2-3 ativa a sinalização BCR e NF-kB no LZM 2. Determinar a biologia funcional da cooperação NOTCH2 com NKX2-3/BCR/NF-kB no desenvolvimento de LZM 3. Caracterizar os mecanismos moleculares que induzem e acompanham a transformação da MLL em linfoma difuso de células B 4. Estabelecer as bases das terapias de combinação pré-clínicas nos vários modelos experimentais da LZM Compreender a biologia da LZM nos permitirá definir terapias eficazes (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Projekti eesmärk on edendada teadmisi kõrvalpiirkonna lümfoomi bioloogiast ja ravist. Selleks kasutame mitmeid geneetiliselt muundatud hiire mudeleid, mis indutseerivad LZM-i inimese patoloogiaga analoogselt (Robles, Nat Comm 2016). Oleme kirjeldanud, et NKX2–3 homeobox’i valk väljendub häbematult MLL-iga patsientide proovides, kuid mitte teistes B-lümfoomides. B-raku retseptori (BCR) konstitutiivne aktiveerimine ja omakorda NF-kB rada on LZM üks peamisi omadusi. Oleme tuvastanud, et NKX2–3 edendab BCR/NF-kB signaalimist LYN/SYK kinaaside fosforüülimise teel hiire LZM mudelites. Sellise aktiveerimise täpne mehhanism ei ole aga teada. Tuginedes täiendavatele esialgsetele tulemustele, eeldasime, et Aberrant NOTCH signaalimine, mis aktiveeritakse patsientidel sageli NOTCH2 mutatsioonidega, kiirendab telje NKX2–3/BCR/NF-kB poolt indutseeritud ägeda müeloidleukeemia arengut, nii et nende kahe marsruudi terapeutiline inhibeerimine võib olla haigusele kasulik. Lõpuks näitavad rühma esialgsed tulemused, et p53 inaktiveerimine LZM hiiremudelis kutsub esile selle muundumise hajusaks B-rakuliseks lümfoomiks (LDCGB), mis võib kokku võtta haiguse loomuliku anamneesi ja molekulaarsed omadused patsientidel. Selle projekti konkreetsed eesmärgid on järgmised: 1. Määrake mehhanism, mille abil homeobox NKX2–3 valk aktiveerib BCRi ja NF-kB signaalimise LZM 2-s. Määrata kindlaks NOTCH2 funktsionaalse bioloogia koostöö NKX2–3/BCR/NF-kB-ga LZM 3 väljatöötamisel. Iseloomustada molekulaarmehhanisme, mis indutseerivad MLL transformatsiooni difuusseks B-rakuliseks lümfoomiks ja kaasnevad sellega 4. Prekliiniliste kombineeritud ravimeetodite aluste loomine LZM mõistmise erinevates eksperimentaalsetes mudelites võimaldab meil määratleda efektiivsed ravimeetodid. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A projekt célja a marginális terület limfóma (LZM) biológiájának és terápiájának ismerete. Ehhez több genetikailag módosított murin modellt használunk, amelyek az emberi patológiához hasonló LZM-et indukálnak (Robles, Nat Comm 2016). Leírtuk, hogy az NKX2–3 homeobox fehérje rendellenesen expresszálódik MLL-ben szenvedő betegek mintáiban, de más B limfómákban nem. A B-sejt receptor (BCR) és az NF-kB útvonal konstitutív aktiválása az LZM egyik fő jellemzője. Megállapítottuk, hogy az NKX2–3 elősegíti a BCR/NF-kB jelátvitelt LYN/SYK kinázok foszforilációjával a murine LZM modellekben. Az ilyen aktiválás pontos mechanizmusa azonban nem ismert. További előzetes eredmények alapján azt feltételeztük, hogy az aberrant NOTCH jelzés, amely gyakran aktiválódik a betegeknél NOTCH2 mutációkkal, felgyorsítja az NKX2–3/BCR/NF-kB tengely által kiváltott AML kialakulását, így a két útvonal terápiás gátlása előnyös lehet a betegségben. Végül a csoport előzetes eredményei azt mutatják, hogy a p53 inaktiváció az LZM murine modelljében a diffúz nagy B-sejtes limfómává (LDCGB) való átalakulást idézi elő, és adott esetben összefoglalja a betegség természetes történetét és molekuláris jellemzőit a betegekben. A projekt konkrét célkitűzései a következők: 1. Határozza meg azt a mechanizmust, amellyel a homeobox NKX2–3 fehérje aktiválja a BCR és az NF-kB jelzést az LZM 2-ben. Határozza meg a NOTCH2 NKX2–3/BCR/NF-kB-vel való együttműködésének funkcionális biológiáját az LZM 3 fejlesztésében. Jellemezze azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek az MLL-t diffúz B-sejtes lymphomává alakítják és kísérik 4. A preklinikai kombinációs terápiák alapjainak kialakítása az LZM különböző kísérleti modelljeiben Az LZM biológiájának megértése lehetővé teszi számunkra, hogy hatékony terápiákat határozzunk meg (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Този проект има за цел да подобри познанията за биологията и терапията на маргиналния лимфом (LZM). За това ще използваме няколко генетично модифицирани модели на миши, които индуцират LZM, аналогичен на човешката патология (Robles, Nat Comm 2016). Описахме, че NKX2—3 хомеобокс протеинът е необичайно изразен в проби от пациенти с МЛЛ, но не и в други В лимфоми. Конститутивното активиране на B-клетъчния рецептор (BCR) и на свой ред на пътя на NF-kB е една от основните характеристики на LZM. Установихме, че NKX2—3 насърчава BCR/NF-kB сигнализация чрез фосфорилиране на LYN/SYK кинази в миши LZM модели. Точният механизъм на такова активиране обаче не е известен. Въз основа на допълнителни предварителни резултати, ние посочихме, че анормална НОШНА сигнализация, често активирана при пациенти от NOTCH2 мутации, ускорява развитието на ОМЛ, индуцирана от оста NKX2—3/BCR/NF-kB, така че терапевтичното инхибиране на двата пътя може да бъде от полза за заболяването. И накрая, предварителните резултати от групата показват, че инактивирането на p53 в миши модел на LZM предизвиква трансформацията му в дифузен голям B-клетъчен лимфом (LDCGB), евентуално рекапитализиращ естествената анамнеза и молекулярните характеристики на заболяването при пациентите. Конкретните цели на този проект са: 1. Определете механизма, чрез който homeobox NKX2—3 протеин активира BCR и NF-kB сигнал в LZM 2. Определяне на функционалната биология на сътрудничеството NOTCH2 с NKX2—3/BCR/NF-kB в развитието на LZM 3. Характеризират молекулярните механизми, които индуцират и съпътстват трансформацията на МЛЛ към дифузен В-клетъчен лимфом 4. Създаване на основите на предклинични комбинирани терапии в различните експериментални модели на LZM Разбиране биологията на LZM ще ни позволи да дефинираме ефективни терапии (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Šio projekto tikslas – gilinti žinias apie ribinio ploto limfomos (LZM) biologiją ir terapiją. Tam mes naudosime kelis genetiškai modifikuotus pelių modelius, kurie sukelia LZM analogiškas žmogaus patologijai (Robles, Nat Comm 2016). Mes aprašėme, kad NKX2–3 homeobox baltymas yra nedažnai išreikštas MLL sergančių pacientų mėginiuose, bet ne kitose B limfomose. Viena iš pagrindinių LZM savybių yra B ląstelių receptoriaus (BCR) ir savo ruožtu NF-kB kelio sudedamoji aktyvacija. Mes nustatėme, kad NKX2–3 skatina BCR/NF-kB signalizaciją fosforilinant LYN/SYK kinazes pelių LZM modeliuose. Tačiau tikslus tokio aktyvinimo mechanizmas nežinomas. Remdamiesi papildomais preliminariais rezultatais, mes teigiame, kad nepalankus NOTCH signalizavimas, dažnai aktyvuojamas pacientams dėl NOTCH2 mutacijų, pagreitina ŪML, kurią sukelia ašis NKX2–3/BCR/NF-kB, vystymąsi, todėl terapinis dviejų būdų slopinimas gali būti naudingas ligai. Galiausiai, preliminarūs grupės rezultatai rodo, kad p53 inaktyvacija pelių modelyje LZM sukelia jo transformaciją į difuzinę didelių B ląstelių limfomą (LDCGB), kuri gali atkartoti natūralią ligos istoriją ir molekulines savybes pacientams. Konkretūs šio projekto tikslai: 1. Nustatykite mechanizmą, kuriuo homeobox NKX2–3 baltymas aktyvina BCR ir NF-kB signalizaciją LZM 2. Nustatykite NOTCH2 bendradarbiavimo su NKX2–3/BCR/NF-kB funkcinę biologiją kuriant LZM 3. Apibūdina molekulinius mechanizmus, kurie skatina ir lydi MLL transformaciją į difuzinę B ląstelių limfomą 4. Ikiklinikinių kombinuotųjų gydymo pagrindų nustatymas įvairiuose eksperimentiniuose LZM modeliuose Supratimas LZM biologijos leis mums apibrėžti veiksmingą gydymą (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Ovim projektom nastoji se unaprijediti znanje o biologiji i terapiji limfoma rubnog područja (LZM). Za to ćemo koristiti nekoliko genetski modificiranih modela murina koji induciraju LZM analogan ljudskoj patologiji (Robles, Nat Comm 2016). Opisali smo da se protein NKX2 – 3 homeobox aberrantno izražava u uzorcima bolesnika s MLL-om, ali ne i drugim B limfomima. Konstitutivna aktivacija receptora B-stanica (BCR) i zauzvrat NF-kB puta jedna je od glavnih karakteristika LZM-a. Identificirali smo da NKX2 – 3 promiče BCR/NF-kB signalizaciju fosforilacijom LYN/SYK kinaza u murinskim LZM modelima. Međutim, točan mehanizam takve aktivacije nije poznat. Na temelju dodatnih preliminarnih rezultata, pretpostavili smo da aberrantna signalizacija NOTCH, koja se često aktivira u bolesnika putem mutacija NOTCH2, ubrzava razvoj AML-a izazvanog osi NKX2 – 3/BCR/NF-kB, tako da bi terapijska inhibicija tih dvaju putova mogla biti korisna u bolesti. Konačno, preliminarni rezultati iz skupine pokazuju da inaktivacija p53 u modelu murina LZM izaziva njegovu transformaciju u difuzni limfom velikih B-stanica (LDCGB), što bi moglo rekapitulirati prirodnu povijest i molekularne karakteristike bolesti u bolesnika. Posebni ciljevi ovog projekta su sljedeći: 1. Definirajte mehanizam pomoću kojeg homeobox NKX2 – 3 protein aktivira BCR i NF-kB signalizaciju u LZM 2. Utvrditi funkcionalnu biologiju suradnje NOTCH2 s NKX2 – 3/BCR/NF-kB u razvoju LZM 3. Karakteriziraju molekularne mehanizme koji induciraju i prate transformaciju MLL-a kako bi raspršili limfom B stanica 4. Uspostavljanje baza pretkliničkih kombiniranih terapija u različitim eksperimentalnim modelima LZM Razumijevanje biologije LZM-a omogućit će nam da definiramo učinkovite terapije (Croatian)
18 August 2022
0 references
Detta projekt syftar till att öka kunskapen om biologi och terapi av marginalområdeslymfom (LZM). För detta kommer vi att använda flera genetiskt modifierade murinmodeller som inducerar LZM analogt med mänsklig patologi (Robles, Nat Comm 2016). Vi har beskrivit att NKX2–3 homeoboxprotein uttrycks aberrant i prover från patienter med MLL men inte i andra B-lymfom. Konstitutiv aktivering av B-cellreceptorn (BCR) och i tur och ordning NF-kB-vägen är en av de viktigaste egenskaperna hos LZM. Vi har identifierat att NKX2–3 främjar BCR/NF-kB-signalering genom fosforylering av LYN/SYK kinaser i murine LZM-modeller. Den exakta mekanismen för sådan aktivering är dock okänd. Baserat på ytterligare preliminära resultat, postulerade vi att avvikande NOTCH-signalering, ofta aktiverad hos patienter med NOTCH2-mutationer, accelererar utvecklingen av AML inducerad av axeln NKX2–3/BCR/NF-kB, så terapeutisk hämning av de två vägarna kan vara till nytta i sjukdomen. Slutligen visar preliminära resultat från gruppen att p53-inaktivering i en murinmodell av LZM inducerar dess omvandling till diffust stort B-cellslymfom (LDCGB), vilket kan sammanfatta sjukdomens naturliga historia och molekylära egenskaper hos patienter. De särskilda målen för detta projekt är följande: 1. Definiera mekanismen med vilken homeobox NKX2–3-protein aktiverar BCR och NF-kB-signalering i LZM 2. Bestäm den funktionella biologin för NOTCH2 samarbete med NKX2–3/BCR/NF-kB i utvecklingen av LZM 3. Karakterisera de molekylära mekanismer som inducerar och åtföljer omvandlingen av MLL till diffust B-cellslymfom 4. Att etablera baserna för prekliniska kombinationsbehandlingar i de olika experimentella modellerna av LZM Att förstå biologin av LZM kommer att göra det möjligt för oss att definiera effektiva terapier (Swedish)
18 August 2022
0 references
Acest proiect are ca scop avansarea cunoașterii biologiei și terapiei limfomului din zona marginală (LZM). Pentru aceasta vom folosi mai multe modele modificate genetic murine care induc LZM analog patologiei umane (Robles, Nat Comm 2016). Am descris că proteina homeobox NKX2-3 este exprimată aberant în probe de la pacienți cu LLC, dar nu și în alte limfoame B. Activarea constitutivă a receptorului celulelor B (BCR) și la rândul său a căii NF-kB este una dintre principalele caracteristici ale LZM. Am identificat că NKX2-3 promovează semnalizarea BCR/NF-kB prin fosforilarea kinazelor LYN/SYK în modelele murine LZM. Cu toate acestea, mecanismul precis al unei astfel de activări nu este cunoscut. Pe baza rezultatelor preliminare suplimentare, am postulat că semnalizarea NOTCH aberantă, activată frecvent la pacienți prin mutații NOTCH2, accelerează dezvoltarea LMA indusă de axa NKX2-3/BCR/NF-kB, astfel încât inhibarea terapeutică a celor două căi ar putea fi benefică în boală. În cele din urmă, rezultatele preliminare ale grupului arată că inactivarea p53 într-un model murin al LZM induce transformarea sa în limfom difuz cu celule B mari (LDCGB), posibil recapitulând istoricul natural și caracteristicile moleculare ale bolii la pacienți. Obiectivele specifice ale acestui proiect sunt: 1. Definiți mecanismul prin care proteina homeobox NKX2-3 activează semnalizarea BCR și NF-kB în LZM 2. Determinarea biologiei funcționale a cooperării NOTCH2 cu NKX2-3/BCR/NF-kB în dezvoltarea LZM 3. Caracterizează mecanismele moleculare care induc și însoțesc transformarea MLL în limfom difuz cu celule B 4. Stabilirea bazelor terapiilor combinate preclinice în diferitele modele experimentale ale LZM Înțelegerea biologiei LZM ne va permite să definim terapii eficiente (Romanian)
18 August 2022
0 references
Cilj projekta je izboljšati poznavanje biologije in zdravljenja marginalnega limfoma (LZM). Za to bomo uporabili več gensko spremenjenih mišjih modelov, ki inducirajo LZM analogno človeški patologiji (Robles, Nat Comm 2016). Opisali smo, da je protein NKX2–3 homeobox aberantno izražen v vzorcih bolnikov z MLL, ne pa tudi v drugih B limfomih. Ena od glavnih značilnosti LZM je konstitutivna aktivacija receptorja celic B (BCR) in pot NF-kB. Ugotovili smo, da NKX2–3 spodbuja BCR/NF-kB signalizacijo s fosforilacijo kinaz LYN/SYK v mišjih modelih LZM. Vendar natančen mehanizem takšne aktivacije ni znan. Na podlagi dodatnih predhodnih rezultatov smo domnevali, da aberrant NOTCH signalizacija, ki se pri bolnikih pogosto aktivira z mutacijami NOTCH2, pospešuje razvoj AML, ki ga povzroča os NKX2–3/BCR/NF-kB, zato je terapevtsko zaviranje obeh poti lahko koristno pri bolezni. Nazadnje, predhodni rezultati skupine kažejo, da inaktivacija p53 v mišjem modelu LZM inducira njegovo transformacijo v difuzni B-celični limfom (LDCGB), kar lahko rekapitira naravno anamnezo in molekularne značilnosti bolezni pri bolnikih. Posebni cilji tega projekta so: 1. Določite mehanizem, s katerim homeobox NKX2–3 beljakovin aktivira BCR in NF-kB signalizacijo v LZM 2. Določite funkcionalno biologijo sodelovanja NOTCH2 z NKX2–3/BCR/NF-kB pri razvoju LZM 3. Opredelitev molekularnih mehanizmov, ki inducirajo in spremljajo transformacijo MLL za difuzni B-celični limfom 4. Vzpostavitev baz predkliničnih kombiniranih terapij v različnih eksperimentalnih modelih LZM Razumevanje biologije LZM nam bo omogočilo opredeliti učinkovite terapije (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Projekt ten ma na celu poszerzenie wiedzy na temat biologii i terapii chłoniaka powierzchniowego (LZM). W tym celu wykorzystamy kilka genetycznie zmodyfikowanych modeli mury, które indukują LZM analogiczne do ludzkiej patologii (Robles, Nat Comm 2016). Opisaliśmy, że białko homeobox NKX2-3 jest nieprawidłowo wyrażone w próbkach od pacjentów z MLL, ale nie u innych chłoniaków B. Konstytutywna aktywacja receptora komórki B (BCR) i z kolei ścieżka NF-kB jest jedną z głównych cech LZM. Zidentyfikowaliśmy, że NKX2-3 promuje sygnalizację BCR/NF-kB poprzez fosforylację kinaz LYN/SYK w modelach LZM. Dokładny mechanizm takiej aktywacji nie jest jednak znany. Na podstawie dodatkowych wstępnych wyników postulowaliśmy, że nieprawidłowe sygnalizowanie NOTCH, często aktywowane u pacjentów mutacjami NOTCH2, przyspiesza rozwój AML indukowanego przez oś NKX2-3/BCR/NF-kB, więc hamowanie terapeutyczne obu dróg może być korzystne w chorobie. Wreszcie, wstępne wyniki z grupy wskazują, że inaktywacja p53 w modelu LZM na mysie powoduje jego przekształcenie w rozproszenie dużego chłoniaka z komórek B (LDCGB), co prawdopodobnie odzwierciedla naturalną historię i charakterystykę molekularną choroby u pacjentów. Cele szczegółowe tego projektu to: 1. Zdefiniowanie mechanizmu, za pomocą którego białko homeobox NKX2-3 aktywuje sygnał BCR i NF-kB w LZM 2. Określenie biologii funkcjonalnej współpracy NOTCH2 z NKX2-3/BCR/NF-kB w rozwoju LZM 3. Scharakteryzować mechanizmy molekularne, które indukują i towarzyszą transformacji MLL do rozproszonego chłoniaka komórek B 4. Ustalenie podstaw przedklinicznych terapii skojarzonych w różnych modelach eksperymentalnych LZM Zrozumienie biologii LZM pozwoli nam zdefiniować skuteczne terapie (Polish)
18 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_00581
0 references