Alpha-distroglycanopathies: pathophysiology, genetics and studies in animal models. (Q3202992)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3202992 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Alpha-distroglycanopathies: pathophysiology, genetics and studies in animal models. |
Project Q3202992 in Spain |
Statements
43,287.75 Euro
0 references
79,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
16 December 2018
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID
0 references
Las distroglicanopatías (DGPs) son un grupo heterogéneo de distrofias neuromusculares recesivas que afectan al músculo, cerebro y retina, y están originadas por una O-glicosilación anormal del alfa-distroglicano (alfa-DG). Esta modificación post-traduccional es esencial para el anclaje de las células musculares y nerviosas a la matriz extracelular, y se han descrito como responsables 18 genes asociados. Dado que aún se desconoce el gen mutado en un 60% de los enfermos con DGPs, se llevará a cabo un escrutinio mutacional de enfermos con distintas distrofias de este tipo, orientado también a la búsqueda de nuevos genes causantes de las mismas con fines diagnósticos. Por otra parte, para comprender la fisiopatología de estos procesos se llevarán a cabo estudios en células en cultivo y en animales modelo. Se propone, así, estudiar la función aún desconocida de FKTN (fukutina) y FKRP en la O-glicosilación del alfa-DG, mediante glicómica comparativa y análisis transcriptómico (RNA-Seq) llevados a cabo en mioblastos de ratón C2C12 KO para estos genes. Asimismo, se estudiará la función de POMT1, la primera y más importante enzima en dicho proceso, en modelos animales de ratón KO condicionales en la retina (fotorreceptores y glía de Mu¨ller), músculo esquelético y cardíaco, tejidos en los cuales se caracterizarán las alteraciones moleculares, estructurales y funcionales derivadas de la inactivación de dicho gen. Finalmente, en fotorreceptores en cultivo de la línea 661W, en la cual hemos detectado en el núcleo la presencia de numerosas proteínas asociadas a DGPs, trataremos de identificar nuevos sustratos de estas últimas e investigaremos su posible papel modulador de la proliferación celular y de la expresión génica (Spanish)
0 references
Dystroglycanopathies (DGPs) are a heterogeneous group of recessive neuromuscular dystrophys that affect the muscle, brain and retina, and originate from an abnormal alpha-distroglycan O-glycosylation (alpha-DG). This post-translational modification is essential for anchoring muscle and nerve cells to the extracellular matrix, and 18 associated genes have been described as responsible. Since the gene mutated in 60 % of patients with PDD is still unknown, a mutational screening of patients with different dystrophys of this type will be carried out, also aimed at finding new genes that cause them for diagnostic purposes. On the other hand, to understand the pathophysiology of these processes, studies will be carried out in cells in culture and in model animals. It is proposed, therefore, to study the still unknown function of FKTN (fukutin) and FKRP in the O-glycosylation of alpha-DG, using comparative glycomics and transcriptomic analysis (RNA-Seq) carried out in mouse myoblasts C2C12 KO for these genes. In addition, the role of POMT1, the first and most important enzyme in this process, will be studied, in animal models of conditional mouse KO in the retina (fotorreceptors and glía de Mu▷ller), skeletal and cardiac muscle, tissues in which molecular, structural and functional alterations resulting from the inactivation of this gene will be characterised. Finally, in photoreceptors in cultivation of the 661 W line, in which we have detected in the nucleus the presence of numerous proteins associated with DGPs, we will try to identify new substrates of the latter and investigate their possible modulating role of cell proliferation and gene expression (English)
13 October 2021
0.1846604330859379
0 references
Les dystroglycanopathies (DGPs) sont un groupe hétérogène de dystrophies neuromusculaires récessives qui affectent le muscle, le cerveau et la rétine et proviennent d’une glycosylation alpha-distroglycane O anormale (alpha-DG). Cette modification post-traductionnelle est essentielle pour ancrer les cellules musculaires et nerveuses dans la matrice extracellulaire, et 18 gènes associés ont été décrits comme responsables. Étant donné que le gène muté chez 60 % des patients atteints de PDD est encore inconnu, un dépistage mutationnel des patients présentant différentes dystrophies de ce type sera effectué afin de trouver de nouveaux gènes qui les causent à des fins diagnostiques. D’autre part, pour comprendre la physiopathologie de ces processus, des études seront menées dans des cellules en culture et chez des animaux modèles. Il est donc proposé d’étudier la fonction encore inconnue du FKTN (fukutin) et du FKRP dans l’O-glycosylation d’alpha-DG, en utilisant des analyses comparatives glycomiques et transcriptomiques (ARN-Seq) effectuées dans les myoblastes de souris C2C12 KO pour ces gènes. En outre, le rôle de POMT1, la première et la plus importante enzyme dans ce processus, sera étudié, dans des modèles animaux de souris conditionnelles KO dans la rétine (fotorrécepteurs et glía de Mu’ller), muscle squelettique et cardiaque, tissus dans lesquels les altérations moléculaires, structurelles et fonctionnelles résultant de l’inactivation de ce gène seront caractérisées. Enfin, dans les photorécepteurs dans la culture de la lignée 661 W, dans laquelle nous avons détecté dans le noyau la présence de nombreuses protéines associées aux DGP, nous tenterons d’identifier de nouveaux substrats de cette dernière et d’étudier leur rôle modulateur possible de prolifération cellulaire et d’expression génique (French)
5 December 2021
0 references
Dystroglycanopathien (DGPs) sind eine heterogene Gruppe rezessiver neuromuskulärer Dystrophien, die den Muskel, das Gehirn und die Netzhaut beeinflussen und von einer abnormen Alpha-Distroglycan-O-Glykosylierung (alpha-DG) stammen. Diese post-translationale Modifikation ist unerlässlich, um Muskel- und Nervenzellen an der extrazellulären Matrix zu verankern, und 18 assoziierte Gene wurden als verantwortlich bezeichnet. Da das Gen bei 60 % der Patienten mit PDD noch nicht bekannt ist, wird ein Mutationalscreening bei Patienten mit unterschiedlichen Dystrophien dieses Typs durchgeführt, das auch darauf abzielt, neue Gene zu finden, die sie zu diagnostischen Zwecken verursachen. Zum anderen, um die Pathophysiologie dieser Prozesse zu verstehen, werden Studien in Zellen in der Kultur und in Modelltieren durchgeführt. Daher wird vorgeschlagen, die noch unbekannte Funktion von FKTN (fukutin) und FKRP in der O-Glykosylierung von Alpha-DG zu untersuchen, wobei vergleichende Glykom- und Transkriptomanalysen (RNA-Seq) in Mausmyoblasten C2C12 KO für diese Gene verwendet werden. Darüber hinaus wird die Rolle von POMT1, dem ersten und wichtigsten Enzym in diesem Prozess, in Tiermodellen der bedingten Maus KO in der Netzhaut (Fotorreceptoren und glía de Mu▷ller), Skelett- und Herzmuskel, Gewebe untersucht, in denen molekulare, strukturelle und funktionelle Veränderungen, die sich aus der Inaktivierung dieses Gens ergeben, charakterisiert werden. Schließlich werden wir bei Photorezeptoren in der Kultivierung der 661 W-Linie, in der wir im Kern das Vorhandensein zahlreicher Proteine, die mit DGPs verbunden sind, erkannt haben, versuchen, neue Substrate dieser Linie zu identifizieren und deren mögliche modulierende Rolle der Zellproliferation und Genexpression zu untersuchen. (German)
9 December 2021
0 references
Dystroglycanopathieën (DGP’s) zijn een heterogene groep van recessieve neuromusculaire dystrofie die de spieren, hersenen en retina beïnvloeden en afkomstig zijn van een abnormale alfa-distroglycan O-glycosylatie (alpha-DG). Deze post-translationele wijziging is essentieel voor het verankeren van spier- en zenuwcellen aan de extracellulaire matrix, en 18 bijbehorende genen zijn beschreven als verantwoordelijk. Aangezien het gen gemuteerd bij 60 % van de patiënten met PDD nog onbekend is, zal een mutatieve screening van patiënten met verschillende dystrofie van dit type worden uitgevoerd, ook gericht op het vinden van nieuwe genen die hen veroorzaken voor diagnostische doeleinden. Aan de andere kant, om de pathofysiologie van deze processen te begrijpen, zullen studies worden uitgevoerd in cellen in cultuur en in modeldieren. Daarom wordt voorgesteld de nog onbekende functie van FKTN (fukutin) en FKRP te bestuderen in de O-glycosylatie van alfa-DG, met behulp van vergelijkende glycomics en transcriptomische analyse (RNA-Seq) uitgevoerd in muizenmyoblasten C2C12 KO voor deze genen. Daarnaast zal de rol van POMT1, het eerste en belangrijkste enzym in dit proces, worden bestudeerd, in diermodellen van voorwaardelijke muis KO in het netvlies (fotorreceptoren en glía de Muрller), skelet- en hartspier, weefsels waarin moleculaire, structurele en functionele veranderingen als gevolg van de inactivering van dit gen zullen worden gekarakteriseerd. Tot slot, in fotoreceptoren in de teelt van de 661 W lijn, waarin we in de kern de aanwezigheid van tal van eiwitten geassocieerd met DGP’s hebben gedetecteerd, zullen we proberen nieuwe substraten van deze laatste te identificeren en hun mogelijke modulerende rol van celproliferatie en genexpressie te onderzoeken (Dutch)
17 December 2021
0 references
Le distroglicanopatie (DGPs) sono un gruppo eterogeneo di distrofie neuromuscolari recessive che colpiscono il muscolo, il cervello e la retina, e provengono da un anomalo alfa-distroglicano O-glicosilazione (alpha-DG). Questa modifica post-traduzione è essenziale per l'ancoraggio delle cellule muscolari e nervose alla matrice extracellulare, e 18 geni associati sono stati descritti come responsabili. Poiché il gene mutato nel 60 % dei pazienti con PDD è ancora sconosciuto, verrà effettuato uno screening mutazionale di pazienti con distrofie diverse di questo tipo, anche finalizzato a trovare nuovi geni che li causano a fini diagnostici. D'altra parte, per comprendere la patofisiologia di questi processi, gli studi saranno effettuati in cellule in coltura e in animali modello. Si propone, pertanto, di studiare la funzione ancora sconosciuta di FKTN (fukutin) e FKRP nella O-glicosilazione di alfa-DG, utilizzando la glicomica comparativa e l'analisi trascrittamica (RNA-Seq) effettuata nei mioblasti del topo C2C12 KO per questi geni. Inoltre, il ruolo di POMT1, il primo e più importante enzima in questo processo, sarà studiato, in modelli animali di topo condizionale KO nella retina (fotorrecettori e glía de Mu¼ller), muscolo scheletrico e cardiaco, tessuti in cui saranno caratterizzate alterazioni molecolari, strutturali e funzionali derivanti dall'inattivazione di questo gene. Infine, nei fotorecettori in coltivazione della linea 661 W, in cui abbiamo rilevato nel nucleo la presenza di numerose proteine associate alle DGP, cercheremo di identificare nuovi substrati di quest'ultima e di indagare il loro possibile ruolo modulante di proliferazione cellulare ed espressione genica (Italian)
16 January 2022
0 references
Οι Dystroglycanopathies (DGPs) είναι μια ετερογενής ομάδα υπολειμματικών νευρομυϊκών δυστροφιών που επηρεάζουν τους μυς, τον εγκέφαλο και τον αμφιβληστροειδή, και προέρχονται από μια μη φυσιολογική ο- γλυκοζυλίωση ο- διστρογλυκάνης α- διστρογλυκάνης (άλφα- ΓΔ). Αυτή η μετα-μεταφραστική τροποποίηση είναι απαραίτητη για την αγκύρωση των μυών και των νευρικών κυττάρων στην εξωκυτταρική μήτρα, και 18 σχετιζόμενα γονίδια έχουν περιγραφεί ως υπεύθυνα. Δεδομένου ότι το γονίδιο που έχει μεταλλαχθεί στο 60 % των ασθενών με PDD εξακολουθεί να είναι άγνωστο, θα διενεργηθεί μεταλλακτικός έλεγχος των ασθενών με διαφορετικές δυστροφίες αυτού του τύπου, με στόχο επίσης την εξεύρεση νέων γονιδίων που τα προκαλούν για διαγνωστικούς σκοπούς. Από την άλλη πλευρά, για να κατανοήσουμε την παθοφυσιολογία αυτών των διεργασιών, θα διεξαχθούν μελέτες σε κύτταρα σε καλλιέργεια και σε ζώα-μοντάζ. Ως εκ τούτου, προτείνεται να μελετηθεί η ακόμη άγνωστη λειτουργία του FKTN (fukutin) και του FKRP στην Ο-γλυκοζυλίωση της άλφα-ΓΔ, με τη χρήση συγκριτικών γλυκομικών και μεταγραφικών αναλύσεων (RNA-Seq) που πραγματοποιούνται σε μυοβλάστες ποντικού C2C12 KO για αυτά τα γονίδια. Επιπλέον, ο ρόλος του POMT1, το πρώτο και σημαντικότερο ένζυμο σε αυτή τη διαδικασία, θα μελετηθεί, σε ζωικά μοντέλα του υπό όρους ποντικιού KO στον αμφιβληστροειδή (fotorreceptors και glía de Mu ller), σκελετικός και καρδιακός μυς, ιστοί στους οποίους θα χαρακτηριστούν μοριακές, δομικές και λειτουργικές αλλοιώσεις που προκύπτουν από την αδρανοποίηση αυτού του γονιδίου. Τέλος, στους φωτοϋποδοχείς στην καλλιέργεια της γραμμής 661 W, στην οποία εντοπίσαμε στον πυρήνα την παρουσία πολυάριθμων πρωτεϊνών που σχετίζονται με τα DGP, θα προσπαθήσουμε να εντοπίσουμε νέα υποστρώματα των τελευταίων και να διερευνήσουμε τον πιθανό τους ρόλο διαμόρφωσης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της γονιδιακής έκφρασης. (Greek)
18 August 2022
0 references
Dystroglycanopathies (DGP) er en heterogen gruppe af recessive neuromuskulære dystrofier, der påvirker muskler, hjerne og nethinde, og stammer fra en unormal alfa-distroglycan O- glykosylering (alpha-DG). Denne posttranslationelle modifikation er afgørende for forankring af muskel- og nerveceller til den ekstracellulære matrix, og 18 tilknyttede gener er blevet beskrevet som ansvarlige. Da det gen muterede hos 60 % af patienterne med PDD stadig er ukendt, vil der blive foretaget en mutationsscreening af patienter med forskellige dystrofier af denne type, også med henblik på at finde nye gener, der forårsager dem til diagnostiske formål. På den anden side, for at forstå disse processers patofysiologi, vil der blive udført undersøgelser i celler i kultur og i modeldyr. Det foreslås derfor at undersøge den stadig ukendte funktion af FKTN (fukutin) og FKRP ved O-glycosylering af alfa-DG ved hjælp af komparativ glykomics og transkriptomisk analyse (RNA-Seq) udført i musemyoblaster C2C12 KO for disse gener. Derudover vil POMT1, det første og vigtigste enzym i denne proces, blive undersøgt i dyremodeller af betinget mus KO i nethinden (fotorreceptorer og glía de Mu-ller), skelet- og hjertemuskel, væv, hvor molekylære, strukturelle og funktionelle ændringer som følge af inaktivering af dette gen vil blive karakteriseret. Endelig, i fotoreceptorer i dyrkning af 661 W linje, hvor vi i kernen har påvist tilstedeværelsen af talrige proteiner forbundet med DGP'er, vil vi forsøge at identificere nye substrater af sidstnævnte og undersøge deres mulige modulerende rolle celleproliferation og genekspression (Danish)
18 August 2022
0 references
Dystroglycanopatiat (DGP) ovat heterogeeninen ryhmä resessiivisiä neuromuskulaarisia dystrofeja, jotka vaikuttavat lihakseen, aivoihin ja verkkokalvoon ja ovat peräisin epänormaalista alfa-distroglykaanin O-glykosylaatiosta (alfa-DG). Tämä translaatiomuutoksen jälkeinen muutos on välttämätön lihas- ja hermosolujen ankkuroimiseksi solunulkoiseen matriisiin, ja 18 siihen liittyvää geeniä on kuvattu vastuulliseksi. Koska geeni, joka on mutatoitunut 60 %: lla PDD-potilaista, ei ole vielä tiedossa, suoritetaan mutaatioseulonta potilaille, joilla on erilaisia tämäntyyppisiä dystrofioita, ja pyritään myös löytämään uusia geenejä, jotka aiheuttavat ne diagnostisiin tarkoituksiin. Toisaalta näiden prosessien patofysiologian ymmärtämiseksi tutkimuksia tehdään soluissa viljelyssä ja mallieläimissä. Sen vuoksi ehdotetaan, että tutkitaan FKTN:n (fukutiini) ja FKRP:n edelleen tuntematonta funktiota alfa-DG:n O-glykosylaatiossa käyttäen näiden geenien osalta hiirillä C2C12 KO tehtyä vertailevaa glykoosiikkaa ja transkrimaattianalyysia (RNA-Seq). Lisäksi POMT1:n, joka on ensimmäinen ja tärkein entsyymi tässä prosessissa, roolia tutkitaan ehdollisen hiiren KO: n eläinmalleissa verkkokalvossa (fotorreseptorit ja glía de Muςller), luusto- ja sydänlihaksissa, kudoksissa, joissa tämän geenin inaktivoinnista johtuvat molekyyli-, rakenne- ja toiminnalliset muutokset ovat ominaisia. Lopuksi, fotoreseptorit viljelyssä 661 W linja, jossa olemme havainneet ytimessä lukuisia proteiineja liittyy DGPs, yritämme tunnistaa uusia substraatteja jälkimmäisen ja tutkia niiden moduloiva rooli solujen proliferaatio ja geenien ilmentyminen (Finnish)
18 August 2022
0 references
Dystroglycanopathies (DGPs) huma grupp eteroġenju ta’ distrofija newromuskolari reċessiva li jaffettwaw il-muskolu, il-moħħ u r-retina, u joriġinaw minn O-glikosilazzjoni alpha-distroglycan anormali (alpha-DG). Din il-modifika ta’ wara t-traduzzjoni hija essenzjali biex iċ-ċelloli tal-muskoli u tan-nervituri jiġu ankrati mal-matriċi ekstraċellulari, u 18-il ġeni assoċjati ġew deskritti bħala responsabbli. Peress li l-ġene mutat f’60 % tal-pazjenti bil-PDD għadu mhux magħruf, se jsir skrinjar mutazzjonili ta’ pazjenti b’distrofija differenti ta’ dan it-tip, immirat ukoll lejn is-sejba ta’ ġeni ġodda li jikkawżawhom għal skopijiet dijanjostiċi. Min-naħa l-oħra, biex wieħed jifhem il-patofiżjoloġija ta’ dawn il-proċessi, se jsiru studji f’ċelloli fil-kultura u fl-annimali mudell. Għalhekk, huwa propost li tiġi studjata l-funzjoni li għadha mhix magħrufa ta’ FKTN (fukutin) u FKRP fl-O-glikosilazzjoni ta’ alpha-DG, bl-użu ta’ glikomiċi komparattivi u analiżi traskristomika (RNA-Seq) imwettqa fil-mijoblasti tal-ġurdien C2C12 KO għal dawn il-ġeni. Barra minn hekk, ir-rwol ta’ POMT1, l-ewwel u l-aktar enzima importanti f’dan il-proċess, se jiġi studjat, f’mudelli ta’ annimali ta’ KO kondizzjonali tal-ġurdien fir-retina (fotoriċetturi u glía de Muţller), muskolu skeletriku u kardijaku, tessuti li fihom alterazzjonijiet molekulari, strutturali u funzjonali li jirriżultaw mill-inattivazzjoni ta’ dan il-ġene jiġu kkaratterizzati. Fl-aħħar nett, fil-fotoriċetturi fil-kultivazzjoni tal-linja 661 W, fejn aħna sabu fin-nukleu l-preżenza ta ‘proteini numerużi assoċjati mad-DGPs, aħna se tipprova tidentifika substrati ġodda ta’ dawn tal-aħħar u tinvestiga r-rwol possibbli tagħhom ta ‘modulazzjoni tal-proliferazzjoni taċ-ċelloli u l-espressjoni tal-ġeni (Maltese)
18 August 2022
0 references
Dystroglycanopathies (DGPs) ir neviendabīga grupa recesīvo neiromuskulāro distrofiju, kas ietekmē muskuļu, smadzeņu un tīklenes, un nāk no patoloģiska alfa distroglikāna O-glikozilācijas (alfa-DG). Šī posttranslational modifikācija ir būtiska, lai nostiprinātu muskuļu un nervu šūnas pie ekstracelulārās matricas, un 18 saistītie gēni ir aprakstīti kā atbildīgi. Tā kā gēns, kas mutēts 60 % pacientu ar PDD, joprojām nav zināms, tiks veikts mutācijas skrīnings pacientiem ar dažādām šāda veida distrofijas, kuru mērķis ir arī atrast jaunus gēnus, kas tos izraisa diagnostikas nolūkos. No otras puses, lai izprastu šo procesu patofizioloģiju, pētījumi tiks veikti kultūras šūnās un modelētajos dzīvniekos. Tādēļ tiek ierosināts pētīt vēl nezināmo FKTN (fukutīna) un FKRP funkciju alfa-DG O-glikozilācijā, izmantojot salīdzinošo glikomisko un transkriptomisko analīzi (RNS-Seq), ko šiem gēniem veic peles mioblastos C2C12 KO. Turklāt tiks pētīta pirmā un svarīgākā fermenta POMT1 nozīme šajā procesā, nosacītās peles KO dzīvnieku modeļos tīklenē (fotorreceptoros un glía de Muťller), skeleta un sirds muskuļos, audos, kuros tiks raksturotas molekulārās, strukturālās un funkcionālās izmaiņas, kas rodas šā gēna inaktivācijas rezultātā. Visbeidzot, fotoreceptoros 661 W līnijas audzēšanā, kurā mēs kodolā esam konstatējuši daudzu ar DGP saistītu olbaltumvielu klātbūtni, mēs centīsimies identificēt jaunus pēdējās substrātus un izpētīsim to iespējamo modulējošo šūnu proliferācijas un gēnu ekspresijas lomu. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Dystroglykanopatie (DGP) sú heterogénna skupina recesívnych neuromuskulárnych dystrofií, ktoré postihujú svaly, mozog a sietnicu a pochádzajú z abnormálnej alfa-distroglykánovej O-glykozylácie (alfa-DG). Táto posttranslačná modifikácia je nevyhnutná pre ukotvenie svalových a nervových buniek do extracelulárnej matrice a 18 súvisiacich génov bolo opísaných ako zodpovedných. Keďže gén zmutovaný u 60 % pacientov s PDD je stále neznámy, vykoná sa mutačný skríning pacientov s rôznymi dystrofiami tohto typu, zameraný aj na nájdenie nových génov, ktoré ich spôsobujú na diagnostické účely. Na druhej strane, aby sme pochopili patofyziológiu týchto procesov, vykonajú sa štúdie na bunkách v kultúre a na modelových zvieratách. Preto sa navrhuje študovať stále neznámu funkciu FKTN (fukutín) a FKRP v O-glykozylácii alfa-DG pomocou komparatívnej glykomiky a transkriptomickej analýzy (RNA-Seq) vykonanej v myšských myoblastoch C2C12 KO pre tieto gény. Okrem toho sa bude skúmať úloha POMT1, prvého a najdôležitejšieho enzýmu v tomto procese, na zvieracích modeloch podmienených myší KO v sietnici (fotorreceptory a glía de MuΦller), kostrovom a srdcovom svale, tkanivách, v ktorých budú charakterizované molekulárne, štrukturálne a funkčné zmeny vyplývajúce z inaktivácie tohto génu. Nakoniec, vo fotoreceptoroch v kultivácii línie 661 W, v ktorej sme v jadre detekovali prítomnosť mnohých proteínov spojených s DGP, sa pokúsime identifikovať nové substráty druhej línie a preskúmať ich možnú modulačnú úlohu proliferácie buniek a expresie génov. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is grúpa ilchineálach é Dystroglycanopathies (DGPanna) de dhystrophys neuromuscular cúlaitheacha a théann i bhfeidhm ar an matán, ar an inchinn agus ar an reitine, agus a eascraíonn as O-glycosylation alfa-distroglycan neamhghnácha (alpha-DG). Tá an modhnú iar-translational riachtanach chun cealla muscle agus nerve ancaire chuig an maitrís extracellular, agus 18 géinte a bhaineann cur síos mar atá freagrach. Ós rud é go bhfuil an géine mutated i 60 % d’othair a bhfuil PDD fós anaithnid, beidh scagadh sóchán na n-othar a bhfuil dystrophys éagsúla den chineál seo a dhéanamh, dírithe freisin ar aimsiú géinte nua a chur faoi deara iad chun críocha diagnóiseacha. Ar an láimh eile, chun tuiscint a fháil ar phataifiseolaíocht na bpróiseas seo, déanfar staidéir i gcealla i gcultúr agus in ainmhithe samhail. Tá sé beartaithe, dá bhrí sin, staidéar a dhéanamh ar fheidhm anaithnid FKTN (fukutin) agus FKRP i O-glycosylation alfa-DG, ag baint úsáide as gliocómaíocht chomparáideach agus anailís tras-scríbhinne (RNA-Seq) a rinneadh i myoblasts luch C2C12 KO do na géinte sin. Ina theannta sin, déanfar staidéar ar ról POMT1, an chéad einsím agus is tábhachtaí sa phróiseas seo, i múnlaí ainmhithe de luch coinníollach KO sa reitine (fotorreceptors agus glía de Mu ller), cnámharlaigh agus muscle cairdiach, fíocháin ina mbeidh athruithe móilíneacha, struchtúracha agus feidhmiúla mar thoradh ar dhíghníomhachtú an ghéine seo. Ar deireadh, i ngrianghlacadóirí i saothrú na líne 661 W, inar braitheamar sa núicléas go bhfuil próitéiní iomadúla a bhaineann le DGPanna ann, déanfaimid iarracht foshraitheanna nua an dara ceann a aithint agus imscrúdú a dhéanamh ar an ról modhnaithe a d’fhéadfadh a bheith acu maidir le leathadh cille agus léiriú géine (Irish)
18 August 2022
0 references
Dystroglykanopatie (DGP) jsou heterogenní skupinou recesivních neuromuskulárních dystrofií, které ovlivňují sval, mozek a sítnici a pocházejí z abnormální alfa-distroglykan O-glykosylace (alfa-DG). Tato posttranslační modifikace je nezbytná pro ukotvení svalových a nervových buněk do extracelulární matrice a 18 souvisejících genů bylo popsáno jako zodpovědné. Vzhledem k tomu, že gen zmutovaný u 60 % pacientů s PDD je stále neznámý, bude provedeno mutační vyšetření pacientů s různými dystrofií tohoto typu, zaměřené také na nalezení nových genů, které je způsobují pro diagnostické účely. Na druhé straně, pro pochopení patofyziologie těchto procesů, budou prováděny studie na buňkách v kultuře a na modelových zvířatech. Proto se navrhuje studovat dosud neznámou funkci FKTN (fukutin) a FKRP v O-glykosylaci alfa-DG za použití srovnávací glykomiky a transkriptomické analýzy (RNA-Seq) prováděné u myoblastů C2C12 KO pro tyto geny. Kromě toho bude zkoumána úloha POMT1, prvního a nejdůležitějšího enzymu v tomto procesu, ve zvířecích modelech podmíněné myší KO v sítnici (fotorreceptory a glía de Mu ller), kosterní a srdeční sval, tkáně, ve kterých budou charakterizovány molekulární, strukturální a funkční změny vyplývající z inaktivace tohoto genu. Konečně, ve fotoreceptorech v kultivaci linie 661 W, ve které jsme v jádru detekovali přítomnost mnoha proteinů spojených s DGP, se pokusíme identifikovat nové substráty těchto substrátů a prozkoumat jejich možnou modulační roli buněčné proliferace a genové exprese. (Czech)
18 August 2022
0 references
As distroglicanopatias (DGPs) são um grupo heterogéneo de distrofias neuromusculares recessivas que afetam o músculo, o cérebro e a retina, e originam-se de uma O-glicosilação alfa-distroglicano anormal (alfa-DG). Esta modificação pós-traducional é essencial para ancorar as células musculares e nervosas à matriz extracelular, e 18 genes associados têm sido descritos como responsáveis. Uma vez que o gene mutado em 60 % dos doentes com PDD ainda é desconhecido, será realizado um rastreio mutacional de doentes com diferentes distrofias deste tipo, também com o objetivo de encontrar novos genes que os causam para fins de diagnóstico. Por outro lado, para compreender a fisiopatologia destes processos, serão realizados estudos em células em cultura e em animais modelo. Propõe-se, portanto, estudar a função ainda desconhecida de FKTN (fukutina) e FKRP na O-glicosilação de alfa-DG, utilizando glicómica comparativa e análise transcriptómica (RNA-Seq) realizada em mioblastos de ratinho C2C12 KO para estes genes. Além disso, o papel da POMT1, a primeira e mais importante enzima neste processo, será estudado, em modelos animais de KO condicional de rato na retina (fotorreceptores e glía de Mu▷ller), músculo esquelético e cardíaco, tecidos em que serão caracterizadas alterações moleculares, estruturais e funcionais resultantes da inativação deste gene. Finalmente, em fotorreceptores em cultivo da linhagem de 661 W, em que detectámos no núcleo a presença de numerosas proteínas associadas a DGPs, vamos tentar identificar novos substratos destes últimos e investigar o seu possível papel modulador da proliferação celular e expressão genética. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Düstroglükanopaatiad (DGPs) on heterogeenne retsessiivsete neuromuskulaarsete düstroofide rühm, mis mõjutavad lihaseid, aju ja võrkkesta ning pärinevad ebanormaalsest alfa-distroglükaan O-glükosülatsioonist (alfa-DG). See translatsioonijärgne modifikatsioon on oluline lihas- ja närvirakkude kinnitamiseks ekstratsellulaarsele maatriksile ning vastutavaks on kirjeldatud 18 seotud geeni. Kuna 60 %-l PDDga patsientidest muteerunud geen ei ole veel teada, viiakse läbi seda tüüpi düstroofiaga patsientide mutatsiooniline sõeluuring, mille eesmärk on leida ka uusi geene, mis neid diagnostilistel eesmärkidel põhjustavad. Teisest küljest viiakse nende protsesside patofüsioloogia mõistmiseks läbi uuringud rakukultuuris ja näidisloomades. Seetõttu tehakse ettepanek uurida FKTN-i (fukutiin) ja FKRP endiselt tundmatut funktsiooni alfa-DG O-glükosüüliseerimisel, kasutades nende geenide võrdlevat glükoomikat ja transkriptoomilist analüüsi (RNA-Seq), mis viiakse läbi hiire müoblastide C2C12 KO puhul. Lisaks uuritakse POMT1, mis on selles protsessis esimene ja kõige olulisem ensüüm, rolli tingimuslike hiire KO loommudelites võrkkestas (fotorreceptorid ja glía de Mu’ller), skeleti- ja südamelihastes, kudedes, kus selle geeni inaktiveerimisest tulenevad molekulaar-, struktuuri- ja funktsionaalsed muutused on iseloomulikud. Lõpuks, 661 W liini viljelemisel fotoretseptorites, kus me oleme tuumas avastanud paljude DGPdega seotud valkude olemasolu, püüame tuvastada viimase uusi substraate ja uurida nende võimalikku moduleerivat rolli rakkude proliferatsioonis ja geeniekspressioonis. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A disztroglikánopátiák (DGP-k) a recesszív neuromuszkuláris disztrófiák heterogén csoportja, amelyek befolyásolják az izmokat, az agyat és a retinát, és kóros alfa-disztrogén O-glikozilációból (alfa-DG) származnak. Ez a poszttranszlációs módosítás elengedhetetlen az izom- és idegsejtek extracelluláris mátrixhoz való rögzítéséhez, és 18 kapcsolódó gént írtak le felelősnek. Mivel a PDD-ben szenvedő betegek 60%-ánál mutálódott gén még nem ismert, az ilyen típusú különböző disztrófiában szenvedő betegek mutációs szűrését végzik, amelynek célja az őket diagnosztikai célokra okozó új gének megtalálása is. Másrészt, hogy megértsük ezeknek a folyamatoknak a patofiziológiáját, tanulmányokat kell végezni a tenyészetben és a modellállatokban lévő sejtekben. Ezért javasolt az FKTN-nek (fukutin) és az FKRP-nek az alfa-DG O-glikozilációjában még ismeretlen funkciójának tanulmányozása, összehasonlító glikémiás és transzkriptomikus analízis (RNA-Seq) alkalmazásával, amelyet ezekre a génekre vonatkozóan a C2C12 KO egér myoblastokon végeztek. Ezen túlmenően a POMT1, az első és legfontosabb enzim szerepét ebben a folyamatban tanulmányozzák a feltételes egér KO állatmodelljeiben a retinában (fotorreceptorok és glía de Mu▷ller), a váz- és szívizomban, amelyekben a gén inaktiválásából eredő molekuláris, szerkezeti és funkcionális változások jellemezhetők. Végül, a fotoreceptorokban a 661 W vonal termesztésében, amelyben a sejtmagban számos, a DGP-hez kapcsolódó fehérje jelenlétét észleltük, megpróbáljuk azonosítani az utóbbi új szubsztrátjait, és megvizsgáljuk a sejtproliferáció és a génexpresszió lehetséges moduláló szerepét. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Dystroglycanopathies (DGPs) са хетерогенна група рецесивни невромускулни дистрофии, които засягат мускулите, мозъка и ретината и произхождат от абнормна алфа-дистрогликан O-гликозилация (алфа-ДГ). Тази посттранслационна модификация е от съществено значение за закотвянето на мускулните и нервните клетки към извънклетъчната матрица и 18 свързани гена са описани като отговорни. Тъй като генът, мутирал при 60 % от пациентите с ПДДД, все още не е известен, ще се извърши мутационен скрининг на пациенти с различни дистрофии от този тип, насочен също така към намирането на нови гени, които ги причиняват за диагностични цели. От друга страна, за да се разбере патофизиологията на тези процеси, изследванията ще се извършват в клетки в култура и при моделни животни. Поради това се предлага да се проучи все още неизвестната функция на FKTN (фукутин) и FKRP в O-гликозилацията на алфа-DG, като се използват сравнителни гликомики и транскриптомни анализи (РНК-Seq), извършени в миши миобласти C2C12 KO за тези гени. Освен това ще бъде проучена ролята на POMT1, първият и най-важен ензим в този процес, при животински модели на условна мишка KO в ретината (фоторрецептори и глиа де Муллер), скелетни и сърдечни мускули, тъкани, в които ще се характеризират молекулярни, структурни и функционални промени, произтичащи от инактивирането на този ген. И накрая, при фоторецепторите при култивирането на 661 W линия, в която сме открили в ядрото наличието на многобройни протеини, свързани с DGP, ще се опитаме да идентифицираме нови субстрати на последните и да проучим възможната им роля на модулиране на клетъчната пролиферация и генната експресия (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Distroglikanopatijos (DGP) yra nevienalytė recesyvinių nervo ir raumenų distrofijų, kurios veikia raumenis, smegenis ir tinklainę, grupė ir atsiranda dėl nenormalios alfa-distroglikano O-glikozilacijos (alpha-DG). Ši potransliacinė modifikacija yra būtina raumenų ir nervų ląstelių prijungimui prie ekstraląstelinės matricos, o 18 susijusių genų buvo apibūdinti kaip atsakingi. Kadangi genas mutavo 60 % pacientų, sergančių PDD, vis dar nežinoma, bus atliekama mutacijų atranka pacientams, turintiems skirtingas šio tipo distrofijas, taip pat siekiama rasti naujų genų, kurie juos sukelia diagnostikos tikslais. Kita vertus, norint suprasti šių procesų patofiziologiją, bus atliekami tyrimai kultūros ląstelėse ir gyvūnų modeliuose. Todėl siūloma ištirti vis dar nežinomą FKTN (fukutino) ir FKRP funkciją alfa-DG O-glikozilinant, naudojant lyginamąją glikomikus ir transkriptografinę analizę (RNR-Seq), kuri atliekama pelių mioblastuose C2C12 KO šiems genams. Be to, bus tiriamas POMT1, pirmojo ir svarbiausio fermento vaidmuo šiame procese, gyvūnų modeliuose sąlyginės pelės KO tinklainėje (fotorreceptoriai ir glía de MuŇller), skeleto ir širdies raumenys, audiniuose, kuriuose bus apibūdinti molekuliniai, struktūriniai ir funkciniai pokyčiai, atsirandantys dėl šio geno inaktyvavimo. Galiausiai, fotoreceptorių auginant 661 W liniją, kurioje mes nustatėme, kad branduolyje yra daug baltymų, susijusių su DGP, mes stengsimės nustatyti naujus pastarųjų substratus ir ištirti jų galimą moduliavimo vaidmenį ląstelių proliferacijos ir genų ekspresijos. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Dystroglycanopathies (DGP) su heterogena skupina recesivne neuromuskularne distrofije koje utječu na mišiće, mozak i mrežnicu, a potječu iz abnormalne alfa-distroglikanske O-glikozilacije (alfa-DG). Ova posttranslacijska modifikacija ključna je za učvršćivanje mišićnih i živčanih stanica na izvanstaničnu matricu, a 18 povezanih gena opisano je kao odgovorno. Budući da gen mutiran u 60 % bolesnika s PDD-om još uvijek nije poznat, provest će se mutacijski pregled bolesnika s različitim distrofijama ovog tipa, također s ciljem pronalaženja novih gena koji ih uzrokuju u dijagnostičke svrhe. S druge strane, kako bi se razumjela patofiziologija tih procesa, studije će se provoditi u stanicama u kulturi i modelu životinja. Stoga se predlaže da se ispita još uvijek nepoznata funkcija FKTN-a (fukutin) i FKRP-a u O-glikozilaciji alfa-DG-a, koristeći komparativnu glikomiku i transkriptomsku analizu (RNA-Seq) provedenu u miooblastima C2C12 KO za te gene. Osim toga, proučavat će se uloga POMT1, prvog i najvažnijeg enzima u ovom procesu, u životinjskim modelima uvjetnog miša KO u mrežnici (fotorreceptori i glía de Musller), skeletni i srčani mišić, tkiva u kojima će biti karakterizirane molekularne, strukturne i funkcionalne promjene koje proizlaze iz inaktivacije ovog gena. Konačno, u fotoreceptorima u uzgoju linije 661 W, u kojoj smo u jezgri otkrili prisutnost brojnih proteina povezanih s DGP-ovima, pokušat ćemo identificirati nove supstrate potonjeg i istražiti njihovu moguću modulirajuću ulogu stanične proliferacije i ekspresije gena. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Dystroglykanopatier (DGP) är en heterogen grupp av recessiva neuromuskulära dystrofier som påverkar muskler, hjärna och näthinnan och härrör från en onormal alfadistroglykan O-glykosylering (alfa-DG). Denna posttranslationella modifiering är nödvändig för att förankra muskel- och nervceller till den extracellulära matrisen, och 18 associerade gener har beskrivits som ansvariga. Eftersom genen muterad hos 60 % av patienterna med PDD fortfarande är okänd kommer en mutationsscreening av patienter med olika dystrofier av denna typ att utföras, även i syfte att hitta nya gener som orsakar dem för diagnostiska ändamål. Å andra sidan, för att förstå patofysiologin i dessa processer, kommer studier att utföras i celler i kultur och i modelldjur. Det föreslås därför att man studerar den fortfarande okända funktionen hos FKTN (fukutin) och FKRP i O-glykosyleringen av alfa-DG, med hjälp av jämförande glykosmika och transkriptomisk analys (RNA-Seq) som utförs på musmyoblasterna C2C12 KO för dessa gener. Dessutom kommer POMT1, det första och viktigaste enzymet i denna process, att studeras, i djurmodeller av villkorad mus KO i näthinnan (fotorreceptorer och glía de Muller), skelett- och hjärtmuskel, vävnader där molekylära, strukturella och funktionella förändringar till följd av inaktivering av denna gen kommer att karakteriseras. Slutligen, i fotoreceptorer vid odling av 661 W linje, där vi har upptäckt i kärnan förekomsten av många proteiner associerade med DGP, kommer vi att försöka identifiera nya substrat för den senare och undersöka deras möjliga modulerande roll av cellproliferation och genuttryck (Swedish)
18 August 2022
0 references
Distroglicanopatiile (DGP) sunt un grup eterogen de distrofie neuromusculară recesivă care afectează mușchii, creierul și retina și provin dintr-o O-glicozilare alfa-distroglicană anormală (alfa-DG). Această modificare post-tralațională este esențială pentru ancorarea celulelor musculare și nervoase în matricea extracelulară, iar 18 gene asociate au fost descrise ca fiind responsabile. Deoarece gena mutată la 60 % dintre pacienții cu DPD este încă necunoscută, se va efectua un screening mutațial al pacienților cu diferite distrofii de acest tip, vizând, de asemenea, găsirea de noi gene care le cauzează în scopuri de diagnosticare. Pe de altă parte, pentru a înțelege patofiziologia acestor procese, se vor efectua studii pe celule în cultură și în animale model. Prin urmare, se propune studierea funcției încă necunoscute a FKTN (fukutin) și FKRP în O-glicozilarea alfa-DG, utilizând analize glicozice și transcriminice comparative (ARN-Seq) efectuate în mioblastele de șoarece C2C12 KO pentru aceste gene. În plus, rolul POMT1, prima și cea mai importantă enzimă în acest proces, va fi studiat, în modelele animale de KO șoarece condiționat în retină (fotorreceptori și glía de Mu⇒ller), mușchi scheletic și cardiac, țesuturi în care vor fi caracterizate modificări moleculare, structurale și funcționale care rezultă din inactivarea acestei gene. În cele din urmă, în fotoreceptori în cultivarea liniei 661 W, în care am detectat în nucleu prezența a numeroase proteine asociate cu DGP, vom încerca să identificăm noi substraturi ale acestora din urmă și să investigăm posibilul lor rol modulator de proliferare celulară și expresie genică (Romanian)
18 August 2022
0 references
Dystroglikanopatije (DGP) so heterogena skupina recesivnih nevromišičnih distrofij, ki prizadenejo mišice, možgane in mrežnico ter izvirajo iz nenormalne alfa-distroglikanske O-glikozilacije (alfa-DG). Ta posttranslacijska sprememba je bistvena za sidranje mišičnih in živčnih celic v zunajcelično matriko, 18 povezanih genov pa je bilo opisanih kot odgovornih. Ker gen, mutiran pri 60 % bolnikov s PDD, še vedno ni znan, bo opravljen presejalni pregled mutacij bolnikov z različnimi distrofijami te vrste, ki bo prav tako namenjen iskanju novih genov, ki jih povzročajo za diagnostične namene. Po drugi strani pa se bodo za razumevanje patofiziologije teh procesov študije izvajale v celicah v kulturi in modelnih živalih. Zato se predlaga, da se preuči še neznana funkcija FKTN (fukutin) in FKRP v O-glikozilaciji alfa-DG z uporabo primerjalne glikomike in transkriptomske analize (RNA-Seq) pri mioblastih pri miših C2C12 KO za te gene. Poleg tega bo preučena vloga POMT1, prvega in najpomembnejšega encima v tem procesu, v živalskih modelih pogojne miši KO v mrežnici (fotorreceptorji in glía de Muller), skeletnih in srčnih mišicah, tkivih, v katerih bodo opredeljene molekularne, strukturne in funkcionalne spremembe, ki so posledica inaktivacije tega gena. Končno, v fotoreceptorjih pri gojenju linije 661 W, v kateri smo v jedru odkrili prisotnost številnih beljakovin, povezanih z DGP-ji, bomo poskušali identificirati nove substrate slednjih in raziskati njihovo morebitno modulacijsko vlogo celične proliferacije in izražanja genov. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Dystroglycanopathies (DGPs) są niejednorodną grupą recesywnych dystrofii nerwowo-mięśniowych, które wpływają na mięśnie, mózg i siatkówkę, i pochodzą z nieprawidłowego alfa-distroglikanu O- glikozylacji (alpha-DG). Ta potranslacyjna modyfikacja jest niezbędna do kotwiczenia mięśni i komórek nerwowych do macierzy pozakomórkowej, a 18 powiązanych genów zostało opisanych jako odpowiedzialne. Ponieważ gen zmutowany u 60 % pacjentów z PDD jest nadal nieznany, przeprowadzone zostaną mutacyjne badania przesiewowe u pacjentów z różnymi dystrofiami tego typu, mające również na celu znalezienie nowych genów, które powodują je do celów diagnostycznych. Z drugiej strony, aby zrozumieć patofizjologię tych procesów, badania będą prowadzone w komórkach w kulturze i u zwierząt modelowych. Proponuje się zatem zbadanie jeszcze nieznanej funkcji FKTN (fukutyny) i FKRP w O-glikozylacji alfa-DG, przy użyciu porównawczej analizy glikomicznej i transkryptomicznej (RNA-Seq) przeprowadzonej dla tych genów u mysich mioblastów C2C12 KO. Ponadto, rola POMT1, pierwszego i najważniejszego enzymu w tym procesie, zostanie zbadana w zwierzęcych modelach myszki warunkowej KO w siatkówce (fotorreceptory i glía de Muрller), mięśni szkieletowych i sercowych, tkanek, w których będą charakteryzowane zmiany molekularne, strukturalne i funkcjonalne wynikające z inaktywacji tego genu. Wreszcie, w fotoreceptorach w uprawie linii 661 W, w której wykryliśmy w jądrze obecność wielu białek związanych z DGP, postaramy się zidentyfikować nowe substraty tego ostatniego i zbadać ich ewentualną modulacyjną rolę proliferacji komórek i ekspresji genów (Polish)
18 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI15_00073
0 references