Hvem/btla/CD160 and PD-L1/PD1 as immunotherapeutic targets in the treatment of haematopoietic tumors (Q3202740)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3202740 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Hvem/btla/CD160 and PD-L1/PD1 as immunotherapeutic targets in the treatment of haematopoietic tumors |
Project Q3202740 in Spain |
Statements
57,090.82 Euro
0 references
104,850.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE LEON
0 references
Planteamos estudiar el papel de HVEM (TNFRSF14) y sus ligandos (receptores co-inhibidores BTLA/CD160), para determinar si la modulación de la expresión de HVEM en las células tumorales contribuye a la evasión de la respuesta inmune antitumoral. Con este diseño experimental, buscamos una explicación a las observaciones clínicas, que relacionan una elevada frecuencia de mutaciones en el gen codificante para HVEM en ciertos tumores hematopoyéticos y la asociación del aumento de la expresión de HVEM en tumores no hematopoyéticos, con un incremento de la agresividad del tumor y un peor pronóstico de los pacientes. Asimismo, estudiaremos si el bloqueo de PD-1/PD-L1 mediado por anticuerpos, sinergiza con la ablación genética de HVEM en el tumor o con la acción antagonista de anticuerpos bloqueantes de las interacciones HVEM/BTLA/ CD160. Utilizaremos un biomodelo preclínico de tumor hematopoyético celular (EL-4) transgénico para la expresión de GFP-péptido OVA, que expresa los ligandos co-inhibidores HVEM y PD-L1, y generaremos una línea celular deficiente en HVEM a partir de la línea parental EL-4-GFP-OVA mediante la aplicación de la tecnología CRISPR/Cas9. Esta estrategia, nos permitirá demostrar in vivo el potencial inmunoterapéutico de estas vías de señalización, para aumentar la respuesta inmune frente a un tumor hematopoyético, que permitan contrarrestar los mecanismos innatos y adaptativos de resistencia de las células tumorales. (Spanish)
0 references
We propose to study the role of HVEM (TNFRSF14) and its ligands (btla/CD160 co-inhibitor receptors), to determine whether modulation of the expression of HVEM in tumor cells contributes to the avoidance of antitumoral immune response. With this experimental design, we sought an explanation of the clinical observations, which relate a high frequency of mutations in the gene coding for EMV in certain hematopoietic tumors and the association of increased expression of EMV in non-haematopoietic tumors, with an increase in tumor aggressiveness and a worse prognosis of patients. We will also study whether antibody-mediated PD-1/PD-L1 blockage synergises with the genetic ablation of HVEM in the tumor or with the antibody blocking action of HVEM/btla/CD160 interactions. We will use a transgenic preclinical cell hematopoietic tumor (EL-4) biomodel for the expression of GFP-peptide OVA, which expresses the co-inhibiting ligands HVEM and PD-L1, and will generate a cell line deficient in HVEM from the parent line EL-4-GFP-OVA through the application of CRISPR/Cas9 technology. This strategy will allow us to demonstrate in vivo the immunotherapeutic potential of these signaling pathways, to increase the immune response to a hematopoietic tumor, to counteract the innate and adaptive mechanisms of resistance of tumor cells. (English)
13 October 2021
0.4384390590094179
0 references
Nous proposons d’étudier le rôle du HVEM (TNFRSF14) et de ses ligands (récepteurs des co-inhibiteurs BTLA/CD160), afin de déterminer si la modulation de l’expression du HVEM dans les cellules tumorales contribue à éviter la réponse immunitaire antitumorale. Avec cette conception expérimentale, nous avons cherché à obtenir une explication des observations cliniques, qui font état d’une fréquence élevée de mutations dans le gène codant pour l’EMV dans certaines tumeurs hématopoïétiques et de l’association d’une expression accrue de l’EMV dans les tumeurs non hématopoïétiques, avec une augmentation de l’agressivité tumorale et une aggravation du pronostic des patients. Nous étudierons également si le blocage des anticorps PD-1/PD-L1 synergise avec l’ablation génétique du HVEM dans la tumeur ou avec l’action de blocage des anticorps des interactions HVEM/BTLA/CD160. Nous utiliserons une tumeur hématopoïétique transgénique préclinique (EL-4) BioModèle pour l’expression de GFP-peptide OVA, qui exprime les ligands co-inhibants HVEM et PD-L1, et générera une lignée cellulaire déficiente en HVEM de la lignée mère EL-4-GFP-OVA grâce à l’application de la technologie CRISPR/Cas9. Cette stratégie nous permettra de démontrer in vivo le potentiel immunothérapeutique de ces voies de signalisation, d’augmenter la réponse immunitaire à une tumeur hématopoïétique, de contrer les mécanismes innés et adaptatifs de résistance des cellules tumorales. (French)
5 December 2021
0 references
Wir schlagen vor, die Rolle von HVEM (TNFRSF14) und seinen Liganden (BTLA/CD160 Co-Inhibitor-Rezeptoren) zu untersuchen, um festzustellen, ob die Modulation der Expression von HVEM in Tumorzellen zur Vermeidung einer antitumoralen Immunantwort beiträgt. Mit diesem experimentellen Design suchten wir eine Erklärung der klinischen Beobachtungen, die eine hohe Häufigkeit von Mutationen in der Gencodierung für EMV bei bestimmten hämatopoetischen Tumoren und die Assoziation einer erhöhten Expression von EMV bei nicht-hämatopoetischen Tumoren mit einer Zunahme der Tumoraggressivität und einer schlechteren Prognose von Patienten betreffen. Wir werden auch untersuchen, ob sich Antikörper-vermittelte PD-1/PD-L1-Blockade mit der genetischen Ablation von HVEM im Tumor oder mit der Antikörperblockade von HVEM/BTLA/CD160 Wechselwirkungen verbindet. Wir werden einen transgenen präklinischen zellhämatopoetischen Tumor (EL-4) BioModel für die Expression von GFP-Peptid OVA verwenden, der die gleichzeitig inhibitierenden Liganden HVEM und PD-L1 ausdrückt und durch die Anwendung der CRISPR/Cas9-Technologie eine in HVEM mangelhafte Zelllinie aus der Stammlinie EL-4-GFP-OVA erzeugt. Diese Strategie wird es uns ermöglichen, in vivo das immuntherapeutische Potenzial dieser Signalwege zu demonstrieren, die Immunantwort auf einen hämatopoetischen Tumor zu erhöhen, um den angeborenen und adaptiven Mechanismen der Resistenz von Tumorzellen entgegenzutreten. (German)
9 December 2021
0 references
We stellen voor om de rol van HVEM (TNFRSF14) en zijn liganden (BTLA/CD160 co-inhibitor receptoren) te bestuderen om te bepalen of modulatie van de expressie van HVEM in tumorcellen bijdraagt aan het vermijden van antitumorale immuunrespons. Met dit experimentele ontwerp zochten we een verklaring van de klinische waarnemingen, die een hoge frequentie van mutaties in het gencoderen voor EMV in bepaalde hematopoëtische tumoren en de associatie van verhoogde expressie van EMV in niet-heematopoëtische tumoren, met een toename van tumoragressiviteit en een slechtere prognose van patiënten. We zullen ook onderzoeken of antilichaam-gemedieerde PD-1/PD-L1 blokkade synergiseert met de genetische ablatie van HVEM in de tumor of met de antilichaam blokkerende werking van HVEM/BTLA/CD160 interacties. We zullen een transgene preklinische cel hematopoietische tumor (EL-4) BioModel gebruiken voor de expressie van GFP-peptide OVA, die de co-remmende ligands HVEM en PD-L1 uitdrukt en een cellijn veroorzaakt die tekort schiet in HVEM van de ouderlijn EL-4-GFP-OVA door de toepassing van CRISPR/Cas9-technologie. Deze strategie stelt ons in staat om in vivo het immunotherapeutische potentieel van deze signalerende wegen te demonstreren, om de immuunrespons op een hematopoietische tumor te verhogen, om de aangeboren en adaptieve mechanismen van weerstand van tumorcellen tegen te gaan. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Proponiamo di studiare il ruolo dell'HVEM (TNFRSF14) e dei suoi ligandi (BTLA/CD160 co-inibitori recettori), per determinare se la modulazione dell'espressione dell'HVEM nelle cellule tumorali contribuisce ad evitare la risposta immunitaria antitumorale. Con questo disegno sperimentale, abbiamo cercato una spiegazione delle osservazioni cliniche, che riguardano un'alta frequenza di mutazioni nella codifica genica per EMV in alcuni tumori ematopoietici e l'associazione di una maggiore espressione di EMV nei tumori non ematopoietici, con un aumento dell'aggressività tumorale e una prognosi peggiore dei pazienti. Studieremo anche se il blocco PD-1/PD-L1 mediato dagli anticorpi si sinergizza con l'ablazione genetica dell'HVEM nel tumore o con l'azione di blocco anticorpale delle interazioni HVEM/BTLA/CD160. Useremo un tumore ematopoietico transgenico preclinico (EL-4) BioModel per l'espressione di GFP-peptide OVA, che esprime i leganti co-inibitori HVEM e PD-L1, e genererà una linea cellulare carente in HVEM dalla linea madre EL-4-GFP-OVA attraverso l'applicazione della tecnologia CRISPR/Cas9. Questa strategia ci permetterà di dimostrare in vivo il potenziale immunoterapeutico di queste vie di segnalazione, di aumentare la risposta immunitaria ad un tumore ematopoietico, di contrastare i meccanismi innati e adattativi della resistenza delle cellule tumorali. (Italian)
16 January 2022
0 references
Προτείνουμε να μελετηθεί ο ρόλος του HVEM (TNFRSF14) και των συνδέσμων του (BTLA/CD160 υποδοχείς συν-αναστολέων), προκειμένου να καθοριστεί αν η διαμόρφωση της έκφρασης του HVEM στα καρκινικά κύτταρα συμβάλλει στην αποφυγή της αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης. Με αυτόν τον πειραματικό σχεδιασμό, αναζητούμε μια εξήγηση των κλινικών παρατηρήσεων, οι οποίες σχετίζονται με μια υψηλή συχνότητα μεταλλάξεων στο γονίδιο κωδικοποίησης του EMV σε ορισμένους αιματοποιητικούς όγκους και τη συσχέτιση της αυξημένης έκφρασης του EMV σε μη αιματοποιητικούς όγκους, με αύξηση της επιθετικότητας των όγκων και χειρότερη πρόγνωση των ασθενών. Θα μελετήσουμε επίσης αν η παρεμπόδιση PD-1/PD-L1 με αντισώματα συνεργεί με τη γενετική αφαίρεση του HVEM στον όγκο ή με τη δράση παρεμπόδισης αντισωμάτων των αλληλεπιδράσεων HVEM/BTLA/CD160. Θα χρησιμοποιήσουμε ένα διαγονιδιακό προκλινικό αιματοποιητικό όγκο κυττάρων (EL-4) BioModel για την έκφραση του GFP-πεπτιδίου OVA, το οποίο εκφράζει το συν-αναστέλλοντας τους συνδετήρες HVEM και PD-L1, και θα δημιουργήσει μια κυτταρική γραμμή ανεπαρκή σε HVEM από τη μητρική γραμμή EL-4-GFP-OVA μέσω της εφαρμογής της τεχνολογίας CRISPR/Cas9. Αυτή η στρατηγική θα μας επιτρέψει να αποδείξουμε in vivo το ανοσοθεραπευτικό δυναμικό αυτών των οδών σηματοδότησης, να αυξήσουμε την ανοσολογική απόκριση σε έναν αιματοποιητικό όγκο, να εξουδετερώσουμε τους έμφυτους και προσαρμοστικούς μηχανισμούς αντίστασης των καρκινικών κυττάρων. (Greek)
18 August 2022
0 references
Vi foreslår at undersøge rollen af HVEM (TNFRSF14) og dets ligander (BTLA/CD160 co-inhibitor receptorer), for at afgøre, om graduering af ekspressionen af HVEM i tumorceller bidrager til at undgå antitumoral immunrespons. Med dette eksperimentelle design søgte vi en forklaring på de kliniske observationer, som relaterer en høj frekvens af mutationer i genkodning for EMV i visse hæmatopoietiske tumorer og sammenslutningen af øget ekspression af EMV i ikke-hæmatopoietiske tumorer, med en stigning i tumor aggressivitet og en værre prognose af patienter. Vi vil også undersøge, om antistofmedieret PD-1/PD-L1 blokerer synergiser med den genetiske ablation af HVEM i tumoren eller med antistofblokerende virkning af HVEM/BTLA/CD160 interaktioner. Vi vil bruge en transgene præklinisk celle hæmatopoietisk tumor (EL-4) BioModel til udtryk af GFP-peptid OVA, som udtrykker de co-inhibiterende ligands HVEM og PD-L1, og vil generere en cellelinje mangler i HVEM fra moderlinjen EL-4-GFP-OVA gennem anvendelse af CRISPR/Cas9 teknologi. Denne strategi vil give os mulighed for at demonstrere in vivo det immunterapeutiske potentiale af disse signalveje, for at øge immunresponsen på en hæmatopoietisk tumor, for at modvirke de medfødte og adaptive mekanismer til resistens af tumorceller. (Danish)
18 August 2022
0 references
Ehdotamme, että tutkitaan HVEM: n (TNFRSF14) ja sen ligandien (BTLA/CD160 rinnakkaisinhibiittorireseptorien) roolia sen määrittämiseksi, edistääkö HVEM: n ilmentymän modulaatio kasvainsoluissa antitumoraalisen immuunivasteen välttämistä. Tällä kokeellisella suunnittelulla pyysimme selitystä kliinisistä havainnoista, jotka liittyvät EMV: n geenikoodauksen suureen esiintymistiheyteen tietyissä hematopoieettisissa kasvaimissa ja EMV: n lisääntyneen ilmentymän kanssa ei-haematopoieettisissa kasvaimissa, kasvaimen aggressiivisuuden lisääntymisellä ja potilaiden huonommalla ennusteella. Tutkimme myös, onko vasta-ainevälitteinen PD-1/PD-L1-salpaus synergisoi HVEM: n geneettisen ablaation kanssa kasvaimessa vai HVEM/BTLA/CD160-interaktioiden vasta-aineita estävällä vaikutuksella. Käytämme transgeenistä prekliinistä solujen hematopoieettista kasvainta (EL-4) Biomallia GFP-peptidi OVA: n ilmentymiseen, joka ilmaisee samanaikaisesti estäviä ligandeja HVEM ja PD-L1, ja luo HVEM: ssä puutteellisen solulinjan kantalinjasta EL-4-GFP-OVA CRISPR/Cas9-teknologian avulla. Tämän strategian avulla voimme osoittaa in vivo näiden signaalireittien immunoterapeuttisen potentiaalin, lisätä immuunivastetta hematopoieettiselle kasvaimelle, torjua kasvainsolujen resistenssin synnynnäisiä ja mukautuvia mekanismeja. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Aħna nipproponu li nistudjaw ir-rwol ta’ HVEM (TNFRSF14) u l-ligandi tiegħu (BTLA/CD160 riċetturi ko-inibituri), biex niddeterminaw jekk il-modulazzjoni tal-espressjoni ta’ HVEM f’ċelloli tat-tumur tikkontribwixxix biex jiġi evitat rispons immunitarju antitumorali. B’dan id-disinn sperimentali, aħna fittixna spjegazzjoni tal-osservazzjonijiet kliniċi, li jirrelataw frekwenza għolja ta’ mutazzjonijiet fil-kodifikazzjoni tal-ġeni għal EMV f’ċerti tumuri ematopojetiċi u l-assoċjazzjoni ta’ żieda fl-espressjoni ta’ EMV f’tumuri mhux ematopojetiċi, b’żieda fl-aggressività tat-tumur u pronjosi agħar tal-pazjenti. Aħna se nistudjaw ukoll jekk is-sinergi ta’ imblokk PD-1/PD-L1 medjati mill-antikorpi mal-asportazzjoni ġenetika ta’ HVEM fit-tumur jew mal-azzjoni ta’ imblukkar tal-antikorpi tal-interazzjonijiet HVEM/BTLA/CD160. Aħna se nużaw tumur ematopojetiku prekliniku transġeniku taċ-ċelluli (EL-4) BioModel għall-espressjoni ta’ GFP-peptide OVA, li jesprimi l-ligandi ko-inibituri HVEM u PD-L1, u se jiġġenera linja ta’ ċelloli defiċjenti f’HVEM mil-linja prinċipali EL-4-GFP-OVA permezz tal-applikazzjoni tat-teknoloġija CRISPR/Cas9. Din l-istrateġija se tippermettilna nuru in vivo l-potenzjal immunoterapewtiku ta’ dawn il-passaġġi ta’ senjalazzjoni, biex inżidu r-rispons immuni għal tumur ematopoetiku, biex ipattu għall-mekkaniżmi inerenti u adattivi ta’ reżistenza taċ-ċelluli tat-tumur. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Mēs ierosinām izpētīt HVEM (TNFRSF14) un tā ligandu (BTLA/CD160 koinhibitoru receptoru) lomu, lai noteiktu, vai HVEM izteiksmes modulācija audzēja šūnās palīdz izvairīties no pretvēža imūnreakcijas. Ar šo eksperimentālo dizainu mēs meklējām paskaidrojumus par klīniskajiem novērojumiem, kas attiecas uz augstu mutāciju biežumu gēnu kodēšanā attiecībā uz EMV noteiktiem asinsrades audzējiem un palielinātas EMV ekspresijas saistību ne-hematopoētiskos audzējos, palielinot audzēja agresivitāti un sliktāku pacientu prognozi. Mēs arī pētīsim, vai antivielu mediēta PD-1/PD-L1 bloķēšanas sinergija ar ģenētisku HVEM ablāciju audzējā vai ar HVEM/BTLA/CD160 mijiedarbību antivielu bloķēšanas darbību. Mēs izmantosim transgēnu preklīnisko šūnu hematopoētisko audzēju (EL-4) BioModel GFP peptīda OVA izteiksmei, kas izsaka vienlaikus inhibējošos ligandus HVEM un PD-L1, un radīs šūnu līniju ar trūkumiem HVEM no mātes līnijas EL-4-GFP-OVA, izmantojot CRISPR/Cas9 tehnoloģiju. Šī stratēģija ļaus mums in vivo demonstrēt šo signalizācijas ceļu imūnterapeitisko potenciālu, lai palielinātu imūnreakciju uz hematopoētisko audzēju, neitralizētu iedzimtos un adaptīvos audzēja šūnu pretestības mehānismus. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Navrhujeme preskúmať úlohu HVEM (TNFRSF14) a jeho ligandov (BTLA/CD160 koinhibitorových receptorov), aby sme zistili, či modulácia expresie HVEM v nádorových bunkách prispieva k zabráneniu protinádorovej imunitnej odpovede. S týmto experimentálnym dizajnom sme hľadali vysvetlenie klinických pozorovaní, ktoré sa týkajú vysokej frekvencie mutácií v kódovaní génu EMV v určitých hematopoetických nádoroch a asociácii zvýšenej expresie EMV v nehematopoetických nádoroch, so zvýšením agresivity nádoru a horšou prognózou pacientov. Budeme tiež skúmať, či protilátka sprostredkovaná PD-1/PD-L1 blokuje synergiu s genetickou abláciou HVEM v nádore alebo s protilátkovým blokovaním interakcií HVEM/BTLA/CD160. Použijeme transgénny predklinický bunkový hematopoetický nádor (EL-4) BioModel na expresiu GFP-peptidu OVA, ktorý vyjadruje koinhibujúce ligandy HVEM a PD-L1 a vygeneruje bunkovú líniu s nedostatkom HVEM z materskej línie EL-4-GFP-OVA pomocou technológie CRISPR/Cas9. Táto stratégia nám umožní preukázať in vivo imunoterapeutický potenciál týchto signalizačných ciest, zvýšiť imunitnú odpoveď na hematopoetický nádor, bojovať proti vrodeným a adaptívnym mechanizmom rezistencie nádorových buniek. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Molaimid staidéar a dhéanamh ar ról HVEM (TNFRSF14) agus a ligin (BTLA/CD160 gabhdóirí comhthoirmeasc), chun a chinneadh an gcuireann modhnú ar léiriú HVEM i gcealla meall le freagairt imdhíonachta antitumoral a sheachaint. Leis an dearadh turgnamhach seo, d’iarramar míniú ar na breathnuithe cliniciúla, a bhaineann le minicíocht ard sóchán sa chódú géine do EMV i siadaí hematopoietic áirithe agus an comhlachas de léiriú méadaithe EMV i siadaí neamh-haematopoietic, le méadú ar ionsaitheacht meall agus prognóis níos measa d’othair. Déanfaimid staidéar freisin an bhfuil synergises blocála PD-1/PD-L1 trí mheán antasubstainte leis an ablation géiniteach HVEM sa meall nó leis an ngníomh blocála antasubstainte de idirghníomhaíochtaí HVEM/BTLA/CD160. Bainfimid úsáid as biomodel hematopoietic cille transgenic réamhchliniciúil (EL-4) chun léiriú a dhéanamh ar OVA GFP-peptide, a léiríonn an ligands HVEM agus PD-L1 comhthoirmeasc, agus ginfimid líne cille easnamhach i HVEM ón máthairlíne EL-4-GFP-OVA trí theicneolaíocht CRISPR/Cas9 a chur i bhfeidhm. Ligfidh an straitéis seo dúinn cumas imdhíonachta na gcosán comharthaíochta seo a léiriú in vivo, chun an fhreagairt imdhíonachta a mhéadú do mheall hematopoietic, chun cur i gcoinne meicníochtaí innate agus oiriúnaitheacha friotaíochta cealla meall. (Irish)
18 August 2022
0 references
Navrhujeme studovat roli HVEM (TNFRSF14) a jeho ligandů (BTLA/CD160 koinhibitorových receptorů), abychom zjistili, zda modulace exprese HVEM v nádorových buňkách přispívá k zamezení protinádorové imunitní odpovědi. S tímto experimentálním designem jsme hledali vysvětlení klinických pozorování, která se týkají vysoké frekvence mutací v genovém kódování EMV u určitých hematopoetických nádorů a asociace zvýšené exprese EMV u nehematopoetických nádorů se zvýšením agresivity nádorů a horší prognózou pacientů. Budeme také zkoumat, zda blokáda PD-1/PD-L1 zprostředkovaná protilátky synergizuje s genetickou ablací HVEM v nádoru nebo s blokujícím účinkem protilátek HVEM/BTLA/CD160 interakcí. Použijeme transgenní preklinický buněčný hematopoetický nádor (EL-4) BioModel pro expresi GFP-peptidu OVA, který vyjadřuje spoluinhibující ligandy HVEM a PD-L1 a vytvoří buněčnou linii s nedostatkem HVEM z mateřské linie EL-4-GFP-OVA pomocí technologie CRISPR/Cas9. Tato strategie nám umožní in vivo demonstrovat imunoterapeutický potenciál těchto signalizačních cest, zvýšit imunitní reakci na hematopoetický nádor, působit proti vrozeným a adaptivním mechanismům rezistence nádorových buněk. (Czech)
18 August 2022
0 references
Propomo-nos a estudar o papel do HVEM (TNFRSF14) e seus ligantes (receptores co-inibidores btla/CD160), para determinar se a modulação da expressão do HVEM nas células tumorais contribui para evitar a resposta imune antitumoral. Com este desenho experimental, buscou-se uma explicação das observações clínicas, que relacionam uma alta frequência de mutações no gene que codifica a EMV em certos tumores hematopoiéticos e a associação do aumento da expressão da EMV em tumores não hematopoiéticos, com um aumento da agressividade tumoral e um pior prognóstico dos pacientes. Também estudaremos se o bloqueio mediado por anticorpos PD-1/PD-L1 sinergia com a ablação genética de HVEM no tumor ou com a ação bloqueadora de anticorpos das interações HVEM/btla/CD160. Utilizaremos um biomodelo de tumor hematopoiético de células pré-clínicas transgénicas (EL-4) para a expressão do peptídeo GFP OVA, que expressa os ligantes co-inibidores HVEM e PD-L1, e gerará uma linha celular deficiente em HVEM a partir da linha parental EL-4-GFP-OVA através da aplicação da tecnologia CRISPR/Cas9. Esta estratégia vai permitir-nos demonstrar in vivo o potencial imunoterapêutico destas vias de sinalização, para aumentar a resposta imunitária a um tumor hematopoiético, para contrariar os mecanismos inatos e adaptativos de resistência das células tumorais. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Teeme ettepaneku uurida HVEM-i (TNFRSF14) ja selle ligandi (BTLA/CD160 koinhibiitori retseptorite) rolli, et teha kindlaks, kas HVEM-i ekspressiooni modulatsioon kasvajarakkudes aitab vältida kasvajavastast immuunvastust. Selle eksperimentaalse disainiga otsisime selgitust kliiniliste vaatluste kohta, mis on seotud EMV geeni kodeerimise suure sagedusega teatud hematopoeetiliste kasvajate ja EMV suurenenud ekspressiooniga mittehematopoeetiliste kasvajate puhul, kasvaja agressiivsuse suurenemisega ja patsientide halvema prognoosiga. Samuti uurime, kas antikehadega vahendatud PD-1/PD-L1 blokeerib sünergiliselt HVEM-i geneetilist ablatsiooni kasvajas või HVEM/BTLA/CD160 koostoimete antikehade blokeerimist. Me kasutame transgeenset prekliinilist raku hematopoeetilist kasvajat (EL-4) biomudelit GFP-peptiidi OVA ekspressiooniks, mis väljendab koos inhibeerivaid ligandiid HVEM ja PD-L1, ning genereerime CRISPR/Cas9 tehnoloogia rakendamise kaudu rakuliini, mis on puudulik HVEMis algliinist EL-4-GFP-OVA. See strateegia võimaldab meil in vivo näidata nende signaaliradade immunoterapeutilist potentsiaali, et suurendada immuunvastust vereloome kasvajale, võidelda kasvajarakkude kaasasündinud ja adaptiivsete resistentsusmehhanismide vastu. (Estonian)
18 August 2022
0 references
Javasoljuk a HVEM (TNFRSF14) és ligandái (BTLA/CD160 co-inhibitor receptorok) szerepének tanulmányozását annak megállapítása érdekében, hogy a HVEM expressziójának modulációja a tumorsejtekben hozzájárul-e a daganatellenes immunválasz elkerüléséhez. Ezzel a kísérleti tervvel a klinikai megfigyelések magyarázatát kerestük, amelyek bizonyos hematopoetikus daganatokban az EMV génkódolásának nagy gyakoriságát és az EMV fokozott expressziójának társítását nem vérképző daganatokban, a tumor agresszivitásának növekedésével és a betegek rosszabb prognózisával kapcsolatosak. Azt is meg fogjuk vizsgálni, hogy az antitest-mediált PD-1/PD-L1 blokkolás szinergi-e a HVEM genetikai ablációjával a tumorban vagy a HVEM/BTLA/CD160 kölcsönhatások antitest-blokkoló hatásával. Transzgenikus preklinikai sejtes hematopoetikus tumort (EL-4) BioModelt használunk a GFP-peptid OVA kifejezésére, amely a HVEM és PD-L1 együttgátló ligandákat expresszálja, és a CRISPR/Cas9 technológia alkalmazásával létrehoz egy HVEM-hiányos sejtvonalat az EL-4-GFP-OVA szülővonalból. Ez a stratégia lehetővé teszi számunkra, hogy in vivo demonstráljuk ezeknek a jelátviteli útvonalaknak az immunterápiás potenciálját, növeljük a hematopoetikus tumorra adott immunválaszt, hogy ellensúlyozzuk a tumorsejtek rezisztenciájának veleszületett és adaptív mechanizmusait. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Предлагаме да се проучи ролята на HVEM (TNFRSF14) и неговите лиганди (BTLA/CD160 ко-инхибиторни рецептори), за да се определи дали модулацията на експресията на HVEM в туморните клетки допринася за избягване на антитуморния имунен отговор. С този експериментален дизайн потърсихме обяснение на клиничните наблюдения, които са свързани с висока честота на мутации в генното кодиране на EMV при определени хематопоетични тумори и връзката на повишената експресия на EMV при нехематопоетичните тумори, с увеличаване на туморната агресивност и по-лоша прогноза на пациентите. Също така ще проучим дали блокажът PD-1/PD-L1 е синергизиран с генетичната аблация на HVEM в тумора или с блокиращото антитяло действие на HVEM/BTLA/CD160 взаимодействия. Ще използваме трансгенен предклиничен клетъчен хематопоетичен тумор (EL-4) BioModel за експресия на GFP-пептид OVA, който изразява едновременно инхибиращите лиганди HVEM и PD-L1 и ще генерира клетъчна линия, дефицитна в HVEM от родната линия EL-4-GFP-OVA чрез прилагане на технологията CRISPR/Cas9. Тази стратегия ще ни позволи да демонстрираме in vivo имунотерапевтичния потенциал на тези сигнални пътища, да увеличим имунния отговор към хематопоетичен тумор, да противодействаме на вродените и адаптивни механизми на резистентност на туморните клетки. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Siūlome ištirti HVEM (TNFRSF14) ir jo ligandų (BTLA/CD160 koinhibitorinių receptorių) vaidmenį, siekiant nustatyti, ar HVEM ekspresijos moduliavimas naviko ląstelėse prisideda prie priešnavikinio imuninio atsako vengimo. Šiuo eksperimentiniu dizainu siekėme paaiškinti klinikinius stebėjimus, kurie susiję su dideliu EMV geno kodavimo mutacijų dažniu tam tikruose hematopoetiniuose navikuose ir padidėjusios EMV ekspresijos nehematopoetinių navikų aktyvumui padidinti, naviko agresyvumui ir blogesnei pacientų prognozei. Mes taip pat tirsime, ar antikūnų sukelta PD-1/PD-L1 užsikimšimas sinergizuoja su genetine HVEM abliacija navike ar su HVEM/BTLA/CD160 sąveikos antikūnų blokavimo poveikiu. Mes naudosime transgeninį ikiklinikinį ląstelių hematopoetinį naviką (EL-4) BioModel GFP-peptido OVA ekspresijai, kuris išreiškia bendrai slopinančius ligandus HVEM ir PD-L1, ir generuos ląstelių liniją, neturinčią HVEM, iš pirminės linijos EL-4-GFP-OVA taikant CRISPR/Cas9 technologiją. Ši strategija leis mums parodyti šių signalinių kelių imunoterapinį potencialą in vivo, padidinti imuninį atsaką į hematopoetinį naviką, neutralizuoti įgimtus ir adaptyvius naviko ląstelių atsparumo mechanizmus. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Predlažemo proučavanje uloge HVEM-a (TNFRSF14) i njegovih liganda (BTLA/CD160 receptora koinhibitora), kako bi se utvrdilo doprinosi li modulacija ekspresije HVEM-a u tumorskim stanicama izbjegavanju antitumornog imunološkog odgovora. Ovim eksperimentalnim dizajnom tražili smo objašnjenje kliničkih opažanja, koja se odnose na visoku učestalost mutacija u kodiranju gena za EMV u određenim hematopoetskim tumorima i povezanost povećanog ekspresije EMV-a u nehematopoetskim tumorima, s povećanjem agresivnosti tumora i lošijom prognozom pacijenata. Također ćemo proučiti sinergizira li se blokada PD-1/PD-L1 antitijela genetskom ablacijom HVEM-a u tumoru ili blokiranjem antitijela interakcija HVEM/BTLA/CD160. Za ekspresiju GFP-peptid OVA, koristit ćemo transgenski hematopoetski tumor (EL-4) stanica OVA, koji izražava koinhibirajuće ligands HVEM i PD-L1, te će generirati staničnu liniju manjkavu u HVEM-u iz matične linije EL-4-GFP-OVA kroz primjenu CRISPR/Cas9 tehnologije. Ova strategija će nam omogućiti da in vivo demonstriramo imunoterapijski potencijal ovih puteva signalizacije, da povećamo imunološki odgovor na hematopoetski tumor, da se suprotstavi urođenim i adaptivnim mehanizmima otpornosti tumorskih stanica. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Vi föreslår att studera rollen av HVEM (TNFRSF14) och dess ligander (BTLA/CD160 co-inhibitorreceptorer), för att avgöra om modulering av uttrycket HVEM i tumörceller bidrar till att undvika antitumoralt immunsvar. Med denna experimentella design sökte vi en förklaring av de kliniska observationerna, som relaterar en hög frekvens av mutationer i genen kodning för EMV i vissa hematopoetiska tumörer och associationen av ökat uttryck av EMV i icke-hematopoetiska tumörer, med en ökning av tumören aggressivitet och en sämre prognos av patienter. Vi kommer också att studera om antikroppsmedierade PD-1/PD-L1-blockerings synergiser med den genetiska ablationen av HVEM i tumören eller med antikroppsblockerande verkan av HVEM/BTLA/CD160 interaktioner. Vi kommer att använda en transgen preklinisk cell hematopoetisk tumör (EL-4) BioModel för uttryck av GFP-peptid OVA, som uttrycker de saminhibiterande liganderna HVEM och PD-L1, och kommer att generera en celllinjebrist i HVEM från den överordnade linjen EL-4-GFP-OVA genom tillämpning av CRISPR/Cas9-teknik. Denna strategi gör det möjligt för oss att visa in vivo den immunterapeutiska potentialen hos dessa signalvägar, för att öka immunsvaret mot en hematopoetisk tumör, för att motverka medfödda och adaptiva mekanismer för resistens hos tumörceller. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Ne propunem să studiem rolul HVEM (TNFRSF14) și al liganzilor săi (receptorii BBTLA/CD160 co-inhibitori), pentru a determina dacă modularea expresiei HVEM în celulele tumorale contribuie la evitarea răspunsului imun antitumoral. Cu acest design experimental, am căutat o explicație a observațiilor clinice, care se referă la o frecvență ridicată a mutațiilor în codificarea genei EMV în anumite tumori hematopoietice și asocierea expresiei crescute a EMV în tumorile non-hematopoietice, cu o creștere a agresivității tumorale și o prognostic mai rău al pacienților. Vom studia, de asemenea, dacă blocarea PD-1/PD-L1 mediată de anticorpi este sinergică cu ablația genetică a HVEM în tumoră sau cu acțiunea de blocare a anticorpilor interacțiunilor HVEM/BTLA/CD160. Vom folosi o tumoră hematopoietică transgenică preclinică (EL-4) BioModel pentru exprimarea GFP-peptidă OVA, care exprimă liganzii HVEM co-inhibitiv și PD-L1 și va genera o linie celulară deficitară în HVEM de la linia părinte EL-4-GFP-OVA prin aplicarea tehnologiei CRISPR/Cas9. Această strategie ne va permite să demonstrăm in vivo potențialul imunoterapeutic al acestor căi de semnalizare, pentru a crește răspunsul imun la o tumoare hematopoietică, pentru a contracara mecanismele înnăscute și adaptive ale rezistenței celulelor tumorale. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Predlagamo, da preučimo vlogo HVEM (TNFRSF14) in njegovih ligandov (BTLA/CD160 soinhibitorski receptorji), da ugotovimo, ali modulacija ekspresije HVEM v tumorskih celicah prispeva k izogibanju protitumorskemu imunskemu odzivu. S to eksperimentalno zasnovo smo iskali razlago kliničnih opazovanj, ki povezujejo visoko pogostost mutacij v genu, ki kodira za EMV pri določenih hematopoetskih tumorjih in povezavo povečanega izražanja EMV v nehematopoetskih tumorjih, s povečanjem agresivnosti tumorjev in slabše prognoze bolnikov. Preučili bomo tudi, ali so sinergize blokade PD-1/PD-L1, posredovane s protitelesi, z genetsko ablacijo HVEM v tumorju ali z zaviralnim delovanjem protiteles pri interakcijah HVEM/BTLA/CD160. Uporabili bomo transgenski predklinični celični hematopoetski tumor (EL-4) BioModel za izražanje GFP-peptida OVA, ki izraža soinhibirajoče ligande HVEM in PD-L1, ter z uporabo tehnologije CRISPR/Cas9 ustvaril celično linijo s pomanjkanjem HVEM iz matične linije EL-4-GFP-OVA. Ta strategija nam bo omogočila, da in vivo dokažemo imunoterapevtski potencial teh signalnih poti, povečamo imunski odziv na hematopoetski tumor, preprečimo prirojene in prilagodljive mehanizme odpornosti tumorskih celic. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Proponujemy zbadanie roli HVEM (TNFRSF14) i jego ligandów (BTLA/CD160 receptorów współinhibitorowych), aby ustalić, czy modulacja ekspresji HVEM w komórkach nowotworowych przyczynia się do unikania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Dzięki temu eksperymentalnemu projektowi szukaliśmy wyjaśnienia obserwacji klinicznych, które odnoszą się do wysokiej częstotliwości mutacji genu kodowania EMV w niektórych nowotworach hematopoetycznych i związku zwiększonej ekspresji EMV w nowotworach niehematopoetycznych, ze wzrostem agresywności nowotworowej i gorszym rokowaniem pacjentów. Zbadamy również, czy blokada PD-1/PD-L1 z udziałem przeciwciał synergizuje się z genetyczną ablacją HVEM w guzie lub z działaniem blokującym przeciwciała interakcji HVEM/BTLA/CD160. Użyjemy transgenicznego przedklinicznego guza krwiotwórczego (EL-4) BioModel do ekspresji OVA-peptydu GFP, który wyraża współhamujące ligandy HVEM i PD-L1, i wygeneruje brak linii komórkowej w HVEM z linii macierzystej EL-4-GFP-OVA poprzez zastosowanie technologii CRISPR/Cas9. Strategia ta pozwoli nam zademonstrować in vivo potencjał immunoterapeutyczny tych ścieżek sygnalizacyjnych, zwiększyć odpowiedź immunologiczną na guza krwiotwórczego, przeciwdziałać wrodzonym i adaptacyjnym mechanizmom oporu komórek nowotworowych. (Polish)
18 August 2022
0 references
León
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_00002
0 references