Modulating the immune system with oncolytic adenovirus as a strategy for diffuse stem tumors (DIPGs) (Q3202585)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3202585 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Modulating the immune system with oncolytic adenovirus as a strategy for diffuse stem tumors (DIPGs) |
Project Q3202585 in Spain |
Statements
38,931.75 Euro
0 references
71,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
0 references
El glioma difuso de tronco (DIPG) es el tumor cerebral pediátrico más letal. La media de supervivencia de estos niños es inferior a un año. Este hecho pone de relieve la necesidad de nuevos tratamientos. El Delta-24-RGD es un virus oncolítico selectivo de tumor que ya ha sido probado en varios ensayos clínicos fase I en pacientes con GBM recurrente (uno en nuestro centro; CUN). Los resultados preliminares de estos ensayos revelaron que la inyección intratumoral del virus instiga una fase inicial de oncolisis seguida de una respuesta inflamatoria retardada que finalmente resultó en la reducción del tumor con regresión completa en un subconjunto de los pacientes sin toxicidad asociada. Estos datos indican la idoneidad para traducir este enfoque a tumores cerebrales pediátricos. Colectivamente, estas observaciones sugieren que el Delta-24-RGD activa una respuesta inmune eficaz contra el tumor en algunos pacientes. Por lo tanto, estrategias dirigidas a estimular aún más la respuesta inmune, tales como ligandos capaces de modular el sistema inmune podrían ser susceptibles de utilizar en combinación con el virus para hacerlo más eficaz. Postulamos que modificando el Delta-24-RGD para que exprese un ligando que active al 4-1BB (activador de linfocitos T) solo o en combinación bien con radioterapia (tratamiento estándar) o con un anticuerpo contra PDL-1 (terapia experimental) resultará en un efecto antitumoral eficaz sin comprometer la seguridad para DIPGs. Para alcanzar los objetivos propuestos utilizaremos modelos inmunocompetentes novedosos y relevantes para DIPG. Proponemos una nueva herramienta terapéutica biológica que tiene el potencial de mejorar drásticamente el pronóstico de los niños con tumores cerebrales sin dar lugar a toxicidad inaceptable. (Spanish)
0 references
Diffuse stem glioma (DIPG) is the most lethal pediatric brain tumor. The average survival of these children is less than one year. This highlights the need for new treatments. Delta-24-RGD is a selective tumor oncolytic virus that has already been tested in several phase I clinical trials in patients with recurrent BBM (one in our center; CUN). Preliminary results from these trials revealed that intratumoral injection of the virus instigates an initial phase of oncolysis followed by a delayed inflammatory response that eventually resulted in the reduction of tumor with complete regression in a subset of patients without associated toxicity. These data indicate the suitability to translate this approach into pediatric brain tumors. Collectively, these observations suggest that Delta-24-RGD activates an effective immune response to the tumor in some patients. Therefore, strategies aimed at further stimulating the immune response, such as ligands capable of modulating the immune system may be susceptible to use in combination with the virus to make it more effective. We postulate that modifying Delta-24-RGD to express a ligand that activates 4-1BB (T-cell activator) alone or in combination with either radiation therapy (standard treatment) or an antibody against PDL-1 (experimental therapy) will result in an effective antitumor effect without compromising safety for DIPGs. To achieve the proposed objectives we will use novel and relevant immunocompetent models for DIPG. We propose a new biological therapeutic tool that has the potential to drastically improve the prognosis of children with brain tumors without causing unacceptable toxicity. (English)
13 October 2021
0.5980118724516759
0 references
Le gliome de la tige diffuse (DIPG) est la tumeur cérébrale pédiatrique la plus mortelle. La survie moyenne de ces enfants est inférieure à un an. Cela met en évidence la nécessité de nouveaux traitements. Delta-24-RGD est un virus tumoral sélectif oncolytique qui a déjà été testé dans plusieurs essais cliniques de phase I chez des patients atteints de BBM récurrents (un dans notre centre; CUN). Les résultats préliminaires de ces essais ont révélé que l’injection intratumorale du virus initie une phase initiale d’oncolyse suivie d’une réponse inflammatoire retardée qui a finalement entraîné une réduction de la tumeur avec régression complète chez un sous-groupe de patients sans toxicité associée. Ces données indiquent la pertinence de traduire cette approche en tumeurs cérébrales pédiatriques. Collectivement, ces observations suggèrent que Delta-24-RGD active une réponse immunitaire efficace à la tumeur chez certains patients. Par conséquent, les stratégies visant à stimuler davantage la réponse immunitaire, telles que les ligands capables de moduler le système immunitaire, peuvent être susceptibles d’être utilisées en combinaison avec le virus pour le rendre plus efficace. Nous postulons que la modification du Delta-24-RGD pour exprimer un ligand qui active 4-1BB (activateur de cellules T) seul ou en association avec une radiothérapie (traitement standard) ou un anticorps contre le PDL-1 (thérapie expérimentale) entraînera un effet antitumoral efficace sans compromettre la sécurité des DIPG. Pour atteindre les objectifs proposés, nous utiliserons des modèles immunocompétents nouveaux et pertinents pour DIPG. Nous proposons un nouvel outil thérapeutique biologique qui a le potentiel d’améliorer considérablement le pronostic des enfants atteints de tumeurs cérébrales sans causer de toxicité inacceptable. (French)
5 December 2021
0 references
Diffuses Stammgliom (DIPG) ist der tödlichste pädiatrische Hirntumor. Das durchschnittliche Überleben dieser Kinder beträgt weniger als ein Jahr. Dies unterstreicht die Notwendigkeit neuer Behandlungen. Delta-24-RGD ist ein selektives onkolytisches Tumorvirus, das bereits in mehreren klinischen Phase-I-Studien bei Patienten mit rezidivierendem BBM getestet wurde (eines in unserem Zentrum; CUN). Die vorläufigen Ergebnisse dieser Studien ergaben, dass die intratumorale Injektion des Virus eine Anfangsphase der Onkolyse anregt, gefolgt von einer verzögerten Entzündungsreaktion, die schließlich zur Reduktion des Tumors mit vollständiger Regression bei einer Teilgruppe von Patienten ohne assoziierte Toxizität führte. Diese Daten zeigen die Eignung dieses Ansatzes in pädiatrische Hirntumoren zu übersetzen. Diese Beobachtungen deuten zusammen darauf hin, dass Delta-24-RGD bei einigen Patienten eine effektive Immunantwort auf den Tumor aktiviert. Daher können Strategien zur weiteren Stimulierung der Immunantwort, wie Liganden, die das Immunsystem modulieren können, in Kombination mit dem Virus anfällig sein, um es effektiver zu machen. Wir postulieren, dass Delta-24-RGD, um einen Liganden auszudrücken, der 4-1BB (T-Zellaktivator) allein oder in Kombination mit einer Strahlentherapie (Standardbehandlung) oder einem Antikörper gegen PDL-1 (experimentelle Therapie) aktiviert, zu einem wirksamen Antitumoreffekt führt, ohne die Sicherheit von DIPGs zu beeinträchtigen. Um die vorgeschlagenen Ziele zu erreichen, werden wir neue und relevante immunkompetente Modelle für DIPG verwenden. Wir schlagen ein neues biologisches therapeutisches Instrument vor, das das Potenzial hat, die Prognose von Kindern mit Hirntumoren drastisch zu verbessern, ohne eine unannehmbare Toxizität zu verursachen. (German)
9 December 2021
0 references
Diffuse stam glioom (DIPG) is de meest dodelijke pediatrische hersentumor. De gemiddelde overleving van deze kinderen is minder dan een jaar. Dit benadrukt de noodzaak van nieuwe behandelingen. Delta-24-RGD is een selectief tumoroncolytisch virus dat al is getest in verschillende fase I klinische onderzoeken bij patiënten met terugkerende BBM (één in ons centrum; CUN). Voorlopige resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat intratumorale injectie van het virus een beginfase van oncolyse in gang zet, gevolgd door een vertraagde ontstekingsreactie die uiteindelijk resulteerde in de vermindering van tumor met volledige regressie bij een subgroep patiënten zonder bijbehorende toxiciteit. Deze gegevens wijzen op de geschiktheid om deze aanpak te vertalen in pediatrische hersentumoren. Collectief suggereren deze waarnemingen dat Delta-24-RGD bij sommige patiënten een effectieve immuunrespons op de tumor activeert. Daarom kunnen strategieën gericht op het verder stimuleren van de immuunrespons, zoals ligands die het immuunsysteem kunnen moduleren, vatbaar zijn voor gebruik in combinatie met het virus om het effectiever te maken. We postuleren dat het wijzigen van Delta-24-RGD om een ligand uit te drukken dat 4-1BB (T-cel activator) alleen of in combinatie met bestralingstherapie (standaardbehandeling) of een antilichaam tegen PDL-1 (experimentele therapie) activeert, zal resulteren in een effectief antitumoreffect zonder de veiligheid voor DIPG’s in gevaar te brengen. Om de voorgestelde doelstellingen te bereiken, zullen we nieuwe en relevante immunocompetente modellen voor DIPG gebruiken. We stellen een nieuw biologisch therapeutisch hulpmiddel voor dat het potentieel heeft om de prognose van kinderen met hersentumoren drastisch te verbeteren zonder onaanvaardbare toxiciteit te veroorzaken. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il glioma del gambo diffuso (DIPG) è il tumore cerebrale pediatrico più letale. La sopravvivenza media di questi bambini è inferiore a un anno. Ciò mette in evidenza la necessità di nuovi trattamenti. Delta-24-RGD è un virus oncolitico tumorale selettivo che è già stato testato in diversi studi clinici di fase I in pazienti con BBM ricorrente (uno nel nostro centro; CUN). I risultati preliminari di questi studi hanno rivelato che l'iniezione intratumorale del virus istiga una fase iniziale di oncolisi seguita da una risposta infiammatoria ritardata che alla fine ha portato alla riduzione del tumore con regressione completa in un sottoinsieme di pazienti senza tossicità associata. Questi dati indicano l'idoneità a tradurre questo approccio in tumori cerebrali pediatrici. Collettivamente, queste osservazioni suggeriscono che Delta-24-RGD attiva una risposta immunitaria efficace al tumore in alcuni pazienti. Pertanto, le strategie volte a stimolare ulteriormente la risposta immunitaria, come i leganti in grado di modulare il sistema immunitario, possono essere suscettibili di essere utilizzate in combinazione con il virus per renderlo più efficace. Si postula che modificando Delta-24-RGD per esprimere un ligand che attiva 4-1BB (attivatore a cellule T) da solo o in combinazione con la radioterapia (trattamento standard) o un anticorpo contro la PDL-1 (terapia sperimentale) si tradurrà in un efficace effetto antitumorale senza compromettere la sicurezza per i DIPG. Per raggiungere gli obiettivi proposti utilizzeremo nuovi e pertinenti modelli immunocompetenti per il DIPG. Proponiamo un nuovo strumento terapeutico biologico che ha il potenziale per migliorare drasticamente la prognosi dei bambini con tumori cerebrali senza causare tossicità inaccettabile. (Italian)
16 January 2022
0 references
Difuusne varre glioom (DIPG) on kõige surmavam pediaatriline ajukasvaja. Nende laste keskmine elulemus on alla ühe aasta. See rõhutab vajadust uute ravimeetodite järele. Delta-24-RGD on selektiivne kasvaja onkolüütiline viirus, mida on juba testitud mitmes I faasi kliinilises uuringus korduva BBMiga patsientidel (üks meie keskuses; CUN). Nende uuringute esialgsed tulemused näitasid, et viiruse kasvajasisene süstimine käivitab onkolüüsi algfaasi, millele järgneb hilinenud põletikuline ravivastus, mille tulemuseks oli kasvaja vähenemine täieliku regressiooniga patsientide alarühmas ilma sellega seotud toksilisuseta. Need andmed näitavad, et see lähenemine on sobiv laste ajukasvajateks. Kollektiivselt näitavad need tähelepanekud, et Delta-24-RGD aktiveerib mõnel patsiendil efektiivse immuunvastuse kasvajale. Seetõttu võivad immuunvastuse edasisele stimuleerimisele suunatud strateegiad, näiteks immuunsüsteemi moduleerivad ligandid, olla tundlikud koos viirusega, et muuta see tõhusamaks. Eeldame, et delta-24-RGD muutmine ligandiks, mis aktiveerib 4–1BB (T-raku aktivaator) üksi või kombinatsioonis kas kiiritusraviga (standardravi) või antikehaga PDL-1 vastu (eksperimentaalne ravi), annab efektiivse kasvajavastase toime, kahjustamata seejuures DIPGde ohutust. Kavandatud eesmärkide saavutamiseks kasutame DIPG jaoks uudseid ja asjakohaseid immunokompetentseid mudeleid. Pakume välja uue bioloogilise terapeutilise vahendi, mis võib oluliselt parandada ajukasvajatega laste prognoosi, põhjustamata vastuvõetamatut toksilisust. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Difuzinis kamieno glioma (DIPG) yra labiausiai mirtinas vaikų smegenų auglys. Vidutinis šių vaikų išgyvenimas yra trumpesnis nei vieneri metai. Tai rodo, kad reikia naujų gydymo būdų. Delta-24-RGD yra selektyvus naviko onkolitinis virusas, kuris jau buvo išbandytas kelių I fazės klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems pasikartojančiu BBM (vienas mūsų centre; CUN). Preliminarūs šių tyrimų rezultatai parodė, kad į naviko injekciją viruso injekcijomis pradedama pradinė onkolozės fazė, po kurios pasireiškia uždelstas uždegiminis atsakas, kuris galiausiai sumažino naviko regresiją ir visiškai regresavo pacientų pogrupį, kurio toksinis poveikis nebuvo susijęs. Šie duomenys rodo tinkamumą išversti šį metodą į vaikų smegenų navikus. Visi šie stebėjimai rodo, kad Delta-24-RGD kai kuriems pacientams aktyvina veiksmingą imuninį atsaką į naviką. Todėl strategijos, kuriomis siekiama toliau stimuliuoti imuninį atsaką, pvz., ligandai, galintys moduliuoti imuninę sistemą, gali būti jautrūs naudoti kartu su virusu, kad jis taptų veiksmingesnis. Mes teigiame, kad Delta-24-RGD modifikavimas, išreiškiantis ligandą, kuris aktyvuoja 4–1BB (T-ląstelių aktyvatorių) atskirai arba kartu su spinduline terapija (standartiniu gydymu) arba antikūnu prieš PDL-1 (eksperimentinis gydymas), sukels veiksmingą priešvėžinį poveikį, nesukeldamas pavojaus DIPG saugumui. Norėdami pasiekti siūlomus tikslus, mes naudosime naujus ir atitinkamus imunokompetentinius modelius DIPG. Siūlome naują biologinį terapinį įrankį, galintį iš esmės pagerinti smegenų navikų turinčių vaikų prognozę nesukeliant nepriimtino toksiškumo. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Difuzna matična glioma (DIPG) je najsmrtonosniji pedijatrijski tumor mozga. Prosječno preživljavanje ove djece je manje od godinu dana. To naglašava potrebu za novim tretmanima. Delta-24-RGD je selektivni tumor onkolitički virus koji je već testiran u nekoliko kliničkih ispitivanja faze I u bolesnika s ponavljajućim BBM-om (jedan u našem centru; CUN). Preliminarni rezultati tih ispitivanja pokazali su da intratumoralna injekcija virusa potiče početnu fazu onkolize nakon koje slijedi odgođeni upalni odgovor koji je na kraju rezultirao smanjenjem tumora s potpunom regresijom u podskupini bolesnika bez povezane toksičnosti. Ovi podaci ukazuju na prikladnost da se ovaj pristup prevede u dječje tumore mozga. Skupno, ova opažanja sugeriraju da Delta-24-RGD aktivira učinkovit imunološki odgovor na tumor kod nekih pacijenata. Stoga strategije usmjerene na daljnje poticanje imunološkog odgovora, kao što su ligandi koji mogu modulirati imunološki sustav, mogu biti podložni uporabi u kombinaciji s virusom kako bi ga učinili učinkovitijim. Smatramo da će promjena Delta-24-RGD-a kako bi se izrazio ligand koji aktivira 4 – 1BB (aktivator T-stanica) sam ili u kombinaciji s terapijom zračenjem (standardnim liječenjem) ili protutijelom protiv PDL-1 (eksperimentalna terapija) rezultirati učinkovitim antitumorskim učinkom bez ugrožavanja sigurnosti DIPG-ova. Za postizanje predloženih ciljeva koristit ćemo nove i relevantne imunokompetentne modele za DIPG. Predlažemo novi biološki terapeutski alat koji ima potencijal drastično poboljšati prognozu djece s tumorima mozga bez izazivanja neprihvatljive toksičnosti. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Το διάχυτο γλοίωμα του στελέχους (DIPG) είναι ο πιο θανατηφόρος παιδιατρικός όγκος του εγκεφάλου. Η μέση επιβίωση αυτών των παιδιών είναι μικρότερη από ένα έτος. Αυτό αναδεικνύει την ανάγκη για νέες θεραπείες. Το Delta-24-RGD είναι ένας εκλεκτικός ογκολυτικός ιός που έχει ήδη δοκιμαστεί σε αρκετές κλινικές δοκιμές φάσης Ι σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα BBM (μία στο κέντρο μας; CUN). Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα από αυτές τις δοκιμές έδειξαν ότι η ενδοογκολογική ένεση του ιού προκαλεί μια αρχική φάση ογκολυσης ακολουθούμενη από μια καθυστερημένη φλεγμονώδη απόκριση που τελικά οδήγησε στη μείωση του όγκου με πλήρη παλινδρόμηση σε ένα υποσύνολο ασθενών χωρίς σχετική τοξικότητα. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν την καταλληλότητα να μεταφράσει αυτή την προσέγγιση σε παιδιατρικούς όγκους του εγκεφάλου. Συλλογικά, αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι το Delta-24-RGD ενεργοποιεί μια αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση στον όγκο σε ορισμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, στρατηγικές που αποσκοπούν στην περαιτέρω τόνωση της ανοσολογικής απόκρισης, όπως οι δεσμοί που μπορούν να διαμορφώσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, μπορεί να είναι επιρρεπείς στη χρήση σε συνδυασμό με τον ιό ώστε να καταστεί αποτελεσματικότερο. Υποστηρίζουμε ότι η τροποποίηση του Delta-24-RGD για να εκφραστεί ένας σύνδεσμος που ενεργοποιεί 4-1BB (ενεργοποιητής κυττάρων Τ) μόνο ή σε συνδυασμό είτε με ακτινοθεραπεία (τυπική θεραπεία) είτε με ένα αντίσωμα κατά της PDL-1 (πειραματική θεραπεία) θα έχει ως αποτέλεσμα ένα αποτελεσματικό αντικαρκινικό αποτέλεσμα χωρίς να διακυβεύεται η ασφάλεια των DIPGs. Για την επίτευξη των προτεινόμενων στόχων θα χρησιμοποιήσουμε νέα και συναφή ανοσοικανά μοντέλα για την DIPG. Προτείνουμε ένα νέο βιολογικό θεραπευτικό εργαλείο που έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει δραστικά την πρόγνωση των παιδιών με όγκους στον εγκέφαλο χωρίς να προκαλέσει απαράδεκτη τοξικότητα. (Greek)
4 August 2022
0 references
Difúzny kmeňový glióm (DIPG) je najviac smrteľný pediatrický nádor na mozgu. Priemerné prežitie týchto detí je menej ako jeden rok. To poukazuje na potrebu nových spôsobov liečby. Delta-24-RGD je selektívny nádor onkolytický vírus, ktorý už bol testovaný v niekoľkých klinických štúdiách fázy I u pacientov s rekurentným BBM (jeden v našom centre; CUN). Predbežné výsledky z týchto štúdií ukázali, že intratumorálna injekcia vírusu iniciuje počiatočnú fázu onkolýzy, po ktorej nasleduje oneskorená zápalová odpoveď, ktorá nakoniec vyústila do zníženia nádoru s úplnou regresiou v podskupine pacientov bez súvisiacej toxicity. Tieto údaje naznačujú vhodnosť preložiť tento prístup do detských mozgových nádorov. Spoločne tieto pozorovania naznačujú, že Delta-24-RGD aktivuje účinnú imunitnú odpoveď na nádor u niektorých pacientov. Preto stratégie zamerané na ďalšiu stimuláciu imunitnej odpovede, ako sú ligandy schopné modulovať imunitný systém, môžu byť náchylné na použitie v kombinácii s vírusom, aby bol účinnejší. Predpokladáme, že modifikácia Delta-24-RGD na vyjadrenie ligandu, ktorý aktivuje 4 – 1BB (aktivátor T-buniek) samostatne alebo v kombinácii buď s rádioterapiou (štandardná liečba) alebo protilátkou proti PDL-1 (experimentálna terapia), bude mať za následok účinný protinádorový účinok bez ohrozenia bezpečnosti pre DIPG. Na dosiahnutie navrhovaných cieľov použijeme nové a relevantné imunokompetentné modely pre DIPG. Navrhujeme nový biologický terapeutický nástroj, ktorý má potenciál drasticky zlepšiť prognózu detí s mozgovými nádormi bez spôsobenia neprijateľnej toxicity. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Diffuusi varsi glioma (DIPG) on kaikkein tappava lasten aivokasvain. Näiden lasten keskimääräinen eloonjääminen on alle vuosi. Tämä korostaa uusien hoitojen tarvetta. Delta-24-RGD on selektiivinen kasvain onkolyyttinen virus, joka on jo testattu useissa vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on toistuva BBM (yksi keskus; CUN). Alustavat tulokset näistä tutkimuksista osoittivat, että kasvaimensisäinen viruksen injektointi käynnistää onkolyysin alkuvaiheen ja sen jälkeen viivästyneen tulehduksellisen vasteen, joka lopulta johti kasvaimen vähenemiseen ja täydelliseen regressioon potilailla, joilla ei ole siihen liittyvää toksisuutta. Nämä tiedot osoittavat, että tämä lähestymistapa voidaan kääntää lasten aivokasvaimiksi. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että Delta-24-RGD aktivoi tehokkaan immuunivasteen kasvaimelle joillakin potilailla. Siksi immuunivasteen edelleen stimuloimiseen tähtäävät strategiat, kuten ligandit, jotka pystyvät muokkaamaan immuunijärjestelmää, voivat olla alttiita käytettäväksi yhdessä viruksen kanssa sen tehostamiseksi. Oletamme, että Delta-24-RGD: n muuttaminen ilmaisemaan ligandia, joka aktivoi 4–1BB (T-soluaktivaattori) yksin tai yhdessä joko sädehoidon (vakiohoito) tai PDL-1: n vasta-aineen (kokeellinen hoito) kanssa, johtaa tehokkaaseen kasvaimen vasta-aineeseen vaarantamatta DIPG-aineiden turvallisuutta. Ehdotettujen tavoitteiden saavuttamiseksi käytämme DIPG:ssä uusia ja asiaankuuluvia immunokompetentteja malleja. Ehdotamme uutta biologista terapeuttista työkalua, jolla on potentiaalia parantaa merkittävästi aivokasvaimia sairastavien lasten ennustetta aiheuttamatta kohtuutonta toksisuutta. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Rozproszony glejak macierzysty (DIPG) jest najbardziej śmiertelnym guzem mózgu pediatrycznego. Średni czas przeżycia tych dzieci wynosi mniej niż jeden rok. Podkreśla to potrzebę nowych metod leczenia. Delta-24-RGD jest selektywnym wirusem onkolitycznym nowotworu, który był już testowany w kilku badaniach klinicznych I fazy u pacjentów z nawracającym BBM (jeden w naszym ośrodku; CUN (ANG.). Wstępne wyniki tych badań wykazały, że wewnątrztumoralne wstrzyknięcie wirusa powoduje początkową fazę onkolizy, a następnie opóźnioną odpowiedź zapalną, która ostatecznie doprowadziła do zmniejszenia guza z całkowitą regresją w podgrupie pacjentów bez powiązanej toksyczności. Dane te wskazują na przydatność do przełożenia tego podejścia na guzy mózgu dziecięcego. Zbiorczo obserwacje te sugerują, że Delta-24-RGD aktywuje skuteczną odpowiedź immunologiczną na nowotwór u niektórych pacjentów. Dlatego strategie mające na celu dalsze stymulowanie odpowiedzi immunologicznej, takie jak ligandy zdolne do modulowania układu odpornościowego, mogą być podatne na stosowanie w połączeniu z wirusem, aby zwiększyć jego skuteczność. Postulujemy, że modyfikacja Delta-24-RGD w celu wyrażenia ligandu aktywującego aktywator 4-1BB (aktywator komórek T) samodzielnie lub w połączeniu z radioterapią (leczenie standardowe) lub przeciwciałem przeciwko PDL-1 (terapia eksperymentalna) spowoduje skuteczny efekt przeciwnowotworowy bez uszczerbku dla bezpieczeństwa DIPG. Aby osiągnąć proponowane cele, będziemy korzystać z nowatorskich i odpowiednich modeli immunokompetentnych dla DIPG. Proponujemy nowe biologiczne narzędzie terapeutyczne, które może radykalnie poprawić rokowanie dzieci z guzami mózgu bez powodowania niedopuszczalnej toksyczności. (Polish)
4 August 2022
0 references
Diffúz szár glioma (DIPG) a leghalálosabb gyermekgyógyászati agydaganat. Ezeknek a gyermekeknek az átlagos túlélése kevesebb, mint egy év. Ez rávilágít az új kezelések szükségességére. Delta-24-RGD egy szelektív tumor onkolitikus vírus, amely már tesztelt több fázis I klinikai vizsgálatok visszatérő BBM (egy a központban; CUN). E vizsgálatok előzetes eredményei azt mutatták, hogy a vírus intratumorális injekciója az onkolízis kezdeti fázisát indukálja, amelyet késleltetett gyulladásos válasz követ, amely végül a tumor teljes regresszióját eredményezte a betegek egy részhalmazában, anélkül, hogy toxicitást okozna. Ezek az adatok azt mutatják, hogy alkalmas arra, hogy ezt a megközelítést gyermekgyógyászati agydaganatokká alakítsa. Ezek a megfigyelések együttesen arra utalnak, hogy a Delta-24-RGD aktiválja a tumorra adott hatékony immunválaszt néhány betegnél. Ezért az immunválasz további stimulálását célzó stratégiák, mint például az immunrendszert moduláló ligandok, hajlamosak lehetnek a vírussal együtt történő alkalmazásra, hogy hatékonyabbá tegyék azt. Úgy véljük, hogy a Delta-24-RGD módosítása a 4–1BB (T-sejt aktivátor) önmagában vagy sugárterápiával (standard kezelés) vagy a PDL-1 elleni antitesttel (kísérleti terápia) aktiváló ligandum kifejezésére hatékony tumorellenes hatást eredményez, anélkül, hogy veszélyeztetné a DIPG-k biztonságosságát. A javasolt célkitűzések elérése érdekében a DIPG új és releváns immunkompetens modelljeit alkalmazzuk. Javasolunk egy új biológiai terápiás eszközt, amely képes drasztikusan javítani az agyi daganatos gyermekek prognózisát anélkül, hogy elfogadhatatlan toxicitást okozna. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Difúzní kmenový gliom (DIPG) je nejsmrtelnější dětský nádor mozku. Průměrné přežití těchto dětí je méně než jeden rok. To zdůrazňuje potřebu nových léčebných postupů. Delta-24-RGD je selektivní nádorový onkolytický virus, který již byl testován v několika klinických studiích fáze I u pacientů s recidivující BBM (jeden v našem centru; CUN). Předběžné výsledky těchto studií ukázaly, že intratumorální injekce viru iniciuje počáteční fázi onkolýzy následovanou opožděnou zánětlivou reakcí, která nakonec vedla ke snížení nádoru s úplnou regresí u podskupiny pacientů bez související toxicity. Tyto údaje naznačují vhodnost převést tento přístup do dětských mozkových nádorů. Souhrnně tato pozorování naznačují, že Delta-24-RGD aktivuje u některých pacientů účinnou imunitní odpověď na nádor. Proto strategie zaměřené na další stimulaci imunitní reakce, jako jsou ligandy schopné modulovat imunitní systém, mohou být náchylné k použití v kombinaci s virem, aby byl účinnější. Předpokládáme, že úprava Delta-24-RGD k vyjádření ligandu, který aktivuje 4–1BB (T-buňkový aktivátor) samostatně nebo v kombinaci s radiační terapií (standardní léčbou) nebo protilátkou proti PDL-1 (experimentální terapie), povede k účinnému protinádorovému účinku, aniž by byla ohrožena bezpečnost DIPG. K dosažení navrhovaných cílů budeme používat nové a relevantní imunokompetentní modely pro DIPG. Navrhujeme nový biologický terapeutický nástroj, který má potenciál drasticky zlepšit prognózu dětí s nádory mozku, aniž by způsoboval nepřijatelnou toxicitu. (Czech)
4 August 2022
0 references
Difūzā cilmes glioma (DIPG) ir visnāvīgākais pediatriskā smadzeņu audzējs. Šo bērnu vidējā izdzīvošana ir mazāka par vienu gadu. Tas uzsver nepieciešamību pēc jauniem ārstēšanas veidiem. Delta-24-RGD ir selektīvs audzējs onkolītisks vīruss, kas jau ir pārbaudīts vairākos I fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar recidivējošu BBM (viens mūsu centrā; CUN). Šo pētījumu provizoriskie rezultāti atklāja, ka vīrusa intratumorāla injekcija izraisa onkolīzes sākumfāzi, kam seko aizkavēta iekaisuma reakcija, kas galu galā izraisīja audzēja samazināšanos ar pilnīgu regresiju pacientu apakšgrupā bez saistītās toksicitātes. Šie dati norāda uz piemērotību, lai pārvērstu šo pieeju bērnu smadzeņu audzējiem. Kopumā šie novērojumi liecina, ka Delta-24-RGD dažiem pacientiem aktivizē efektīvu imūnreakciju pret audzēju. Tāpēc stratēģijas, kuru mērķis ir vēl vairāk stimulēt imūnreakciju, piemēram, ligandi, kas spēj modulēt imūnsistēmu, var būt jutīgi pret lietošanu kombinācijā ar vīrusu, lai padarītu to efektīvāku. Mēs postulējam, ka Delta-24-RGD modificēšana, lai izteiktu ligandu, kas aktivizē 4–1BB (T šūnu aktivatoru) vienu pašu vai kombinācijā ar staru terapiju (standarta ārstēšana) vai antivielu pret PDL-1 (eksperimentāla terapija), radīs efektīvu pretvēža iedarbību, neapdraudot DIPG drošību. Lai sasniegtu ierosinātos mērķus, DIPG izmantos jaunus un atbilstošus imūnkompetentus modeļus. Mēs piedāvājam jaunu bioloģisko terapeitisko rīku, kas var krasi uzlabot prognozi bērniem ar smadzeņu audzējiem, neradot nepieņemamu toksicitāti. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Is é glioma gas idirleata (DIPG) an meall inchinn péidiatraiceach is marfach. Tá meánmharthanas na leanaí seo níos lú ná bliain amháin. Leagann sé seo béim ar an ngá atá le cóireálacha nua. Is Delta-24-RGD víreas oncolytic meall roghnaíoch a ndearnadh tástáil cheana féin i roinnt chéim I trialacha cliniciúla in othair a bhfuil BBM athfhillteach (ceann inár lár; CUN). Léirigh réamhthorthaí ó na trialacha seo go gcuireann instealladh iontumoral an víris tús le céim tosaigh d’ionscálú agus freagairt athlastach mhoillithe ina dhiaidh sin, rud a d’fhág gur laghdaíodh meall le cúlchéimniú iomlán i bhfothacar othar gan tocsaineacht ghaolmhar. Léiríonn na sonraí seo an oiriúnacht chun an cur chuige seo a aistriú go siadaí inchinn péidiatraiceacha. Le chéile, tugann na tuairimí seo le fios go ngníomhaíonn Delta-24-RGD freagra éifeachtach imdhíonachta ar an meall i roinnt othar. Dá bhrí sin, d’fhéadfadh straitéisí atá dírithe ar an bhfreagairt imdhíonachta a spreagadh tuilleadh, mar shampla ligands atá in ann an córas imdhíonachta a mhodhnú, a bheith so-ghabhálach úsáid a bhaint as in éineacht leis an víreas chun é a dhéanamh níos éifeachtaí. Postulate againn go modhnú Delta-24-RGD a chur in iúl a ligand go ngníomhachtaíonn 4-1BB (activator T-cell) ina n-aonar nó i gcomhcheangal le ceachtar teiripe radaíochta (cóireáil chaighdeánach) nó antasubstainte i gcoinne PDL-1 (teiripe taithí) mar thoradh ar éifeacht antitumor éifeachtach gan cur isteach ar shábháilteacht do DIPGs. Chun na cuspóirí atá beartaithe a bhaint amach, bainfimid úsáid as samhlacha nua agus ábhartha imdhíon-inniúla do DIPG. Molaimid uirlis theiripeach bitheolaíoch nua lena bhféadfaí prognóis leanaí a bhfuil siadaí inchinne acu a fheabhsú go suntasach gan tocsaineacht dho-ghlactha a chruthú. (Irish)
4 August 2022
0 references
Difuzni gliom stebla (DIPG) je najbolj smrtonosni pediatrični možganski tumor. Povprečno preživetje teh otrok je manj kot eno leto. To poudarja potrebo po novih zdravljenjih. Delta-24-RGD je selektiven tumor onkolitični virus, ki je že bil preizkušen v več kliničnih preskušanjih faze I pri bolnikih s ponavljajočim se BBM (ena v našem centru; CUN). Predhodni rezultati teh preskušanj so pokazali, da intratumorsko injiciranje virusa sproži začetno fazo onkolize, ki ji sledi zakasnjen vnetni odziv, ki je sčasoma povzročil zmanjšanje tumorja s popolno regresijo v podskupini bolnikov brez povezane toksičnosti. Ti podatki kažejo primernost za pretvorbo tega pristopa v pediatrične možganske tumorje. Ta opažanja skupaj kažejo, da Delta-24-RGD pri nekaterih bolnikih aktivira učinkovit imunski odziv na tumor. Zato so lahko strategije, namenjene nadaljnjemu spodbujanju imunskega odziva, kot so ligandi, ki lahko modulirajo imunski sistem, dovzetni za uporabo v kombinaciji z virusom, da bi ta postal učinkovitejši. Predpostavljamo, da bo prilagoditev Delta-24-RGD za izražanje liganda, ki aktivira 4–1BB (t-celični aktivator) sam ali v kombinaciji z radioterapijo (standardno zdravljenje) ali protitelo proti PDL-1 (eksperimentalno zdravljenje), povzročila učinkovit protitumorski učinek brez ogrožanja varnosti DIPG. Da bi dosegli predlagane cilje, bomo za DIPG uporabili nove in ustrezne imunokompetentne modele. Predlagamo novo biološko terapevtsko orodje, ki lahko drastično izboljša prognozo otrok z možganskimi tumorji brez povzročanja nesprejemljive toksičnosti. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Дифузният глиом на стъблото (DIPG) е най-смъртоносният педиатричен мозъчен тумор. Средното оцеляване на тези деца е по-малко от една година. Това подчертава необходимостта от нови лечения. Delta-24-RGD е селективен туморен онколитичен вирус, който вече е тестван в няколко клинични проучвания фаза I при пациенти с рецидивиращ BBM (един в нашия център; CUN). Предварителните резултати от тези проучвания показват, че интратуморното инжектиране на вируса предизвиква начална фаза на онколизата, последвана от забавен възпалителен отговор, който в крайна сметка води до намаляване на тумора с пълна регресия при подгрупа пациенти без свързана токсичност. Тези данни показват пригодността да се превърне този подход в педиатрични мозъчни тумори. Взети заедно, тези наблюдения предполагат, че Delta-24-RGD активира ефективен имунен отговор към тумора при някои пациенти. Поради това стратегиите, насочени към по-нататъшно стимулиране на имунния отговор, като лиганди, способни да модулират имунната система, могат да бъдат податливи на употреба в комбинация с вируса, за да го направят по-ефективен. Ние постулираме, че модифицирането на Delta-24-RGD за изразяване на лиганд, който активира 4—1BB (T-клетъчен активатор) самостоятелно или в комбинация с лъчетерапия (стандартно лечение) или антитяло срещу PDL-1 (експериментална терапия), ще доведе до ефективен антитуморен ефект, без да се компрометира безопасността на DIPGs. За постигане на предложените цели ще използваме нови и подходящи имунокомпетентни модели за DIPG. Предлагаме нов биологичен терапевтичен инструмент, който има потенциала да подобри драстично прогнозата на деца с мозъчни тумори, без да причинява неприемлива токсичност. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Glijoma zokk diffuża (DIPG) huwa l-aktar letali tumur pedjatriċi moħħ. Is-sopravivenza medja ta’ dawn it-tfal hija ta’ inqas minn sena. Dan jenfasizza l-ħtieġa għal trattamenti ġodda. Delta-24-RGD huwa virus onkolitiku selettiv tat-tumur li diġà ġie ttestjat f’diversi provi kliniċi ta’ fażi I f’pazjenti b’BBM rikorrenti (wieħed fiċ-ċentru tagħna; CUN). Riżultati preliminari minn dawn il-provi wrew li injezzjoni intratumorali tal-virus tinstiga fażi inizjali ta’ onkolożi segwita minn rispons infjammatorju ttardjat li eventwalment irriżulta fi tnaqqis fit-tumur b’rigressjoni kompleta f’subsett ta’ pazjenti mingħajr tossiċità assoċjata. Din id-data tindika l-adegwatezza biex dan l-approċċ jiġi tradott f’tumuri pedjatriċi tal-moħħ. Kollettivament, dawn l-osservazzjonijiet jissuġġerixxu li Delta-24-RGD jattiva rispons immuni effettiv għat-tumur f’xi pazjenti. Għalhekk, strateġiji mmirati biex jistimulaw aktar ir-rispons immunitarju, bħal-ligandi li kapaċi jimmodulaw is-sistema immunitarja jistgħu jkunu suxxettibbli għall-użu flimkien mal-virus biex jagħmluha aktar effettiva. Aħna nipposponu li l-modifikazzjoni tad-Delta-24-RGD biex jiġi espress ligand li jattiva 4–1BB (attivatur taċ-ċellula T) waħdu jew flimkien ma’ jew terapija ta’ radjazzjoni (kura standard) jew antikorp kontra PDL-1 (terapija sperimentali) se jirriżulta f’effett antitumorali effettiv mingħajr ma jikkomprometti s-sigurtà għal DIPGs. Biex jintlaħqu l-għanijiet proposti se nużaw mudelli ġodda u immunokompetenti rilevanti għad-DEPG. Aħna nipproponu għodda terapewtika bijoloġika ġdida li għandha l-potenzjal li ttejjeb drastikament il-pronjosi tat-tfal b’tumuri tal-moħħ mingħajr ma tikkawża tossiċità inaċċettabbli. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O glioma de haste difusa (DIPG) é o tumor cerebral pediátrico mais letal. A sobrevivência média destas crianças é inferior a um ano. Isso ressalta a necessidade de novos tratamentos. Delta-24-RGD é um vírus oncolítico tumoral selectivo que já foi testado em vários ensaios clínicos de fase I em doentes com BBM recorrente (um no nosso centro; CUN). Os resultados preliminares destes ensaios revelaram que a injeção intratumoral do vírus instiga uma fase inicial de oncólise seguida por uma resposta inflamatória retardada que eventualmente resultou na redução do tumor com regressão completa em um subconjunto de pacientes sem toxicidade associada. Estes dados indicam a adequação para traduzir esta abordagem em tumores cerebrais pediátricos. Coletivamente, estas observações sugerem que o Delta-24-RGD ativa uma resposta imune eficaz ao tumor em alguns pacientes. Portanto, estratégias destinadas a estimular ainda mais a resposta imune, como ligantes capazes de modular o sistema imunológico, podem ser suscetíveis a serem usadas em combinação com o vírus para torná-lo mais eficaz. Postulamos que a modificação do Delta-24-RGD para expressar um ligante que ativa 4-1BB (ativador de células T) sozinho ou em combinação com a radioterapia (tratamento padrão) ou um anticorpo contra o PDL-1 (terapia experimental) resultará em um efeito antitumoral eficaz sem comprometer a segurança dos DIPGs. Para atingir os objetivos propostos, utilizaremos novos e relevantes modelos imunocompetentes para o DIPG. Propomos uma nova ferramenta terapêutica biológica que tem o potencial de melhorar drasticamente o prognóstico de crianças com tumores cerebrais sem causar toxicidade inaceitável. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Diffus stilk glioma (DIPG) er den mest dødelige pædiatriske hjernetumor. Disse børns gennemsnitlige overlevelse er mindre end et år. Dette understreger behovet for nye behandlinger. Delta-24-RGD er en selektiv tumor oncolytisk virus, der allerede er blevet testet i flere fase I kliniske forsøg med patienter med tilbagevendende BBM (en i vores center; CUN). Foreløbige resultater fra disse forsøg viste, at intratumoral injektion af viruset anstifter en indledende fase af oncolyse efterfulgt af en forsinket inflammatorisk respons, som i sidste ende resulterede i reduktion af tumor med fuldstændig regression i en undergruppe af patienter uden tilknyttet toksicitet. Disse data indikerer egnetheden til at oversætte denne tilgang til pædiatriske hjernetumorer. Samlet tyder disse observationer på, at Delta-24-RGD aktiverer en effektiv immunrespons på tumoren hos nogle patienter. Derfor kan strategier, der har til formål yderligere at stimulere immunresponsen, såsom ligander, der er i stand til at modulere immunsystemet, være modtagelige for brug i kombination med virus for at gøre det mere effektivt. Vi postulerer, at ændring af Delta-24-RGD til at udtrykke en ligand, der aktiverer 4-1BB (T-celle aktivator) alene eller i kombination med enten strålebehandling (standardbehandling) eller et antistof mod PDL-1 (eksperimentel behandling) vil resultere i en effektiv antitumoreffekt uden at gå på kompromis med sikkerheden for DIPG'er. For at nå de foreslåede mål vil vi anvende nye og relevante immunkompetente modeller til DIPG. Vi foreslår et nyt biologisk terapeutisk værktøj, der har potentiale til drastisk at forbedre prognosen for børn med hjernetumorer uden at forårsage uacceptabel toksicitet. (Danish)
4 August 2022
0 references
Gliomul de tulpină difuză (DIPG) este cea mai letală tumoare pe creier pediatrică. Supraviețuirea medie a acestor copii este mai mică de un an. Acest lucru evidențiază necesitatea unor noi tratamente. Delta-24-RGD este un virus tumoral oncolitic selectiv care a fost deja testat în mai multe studii clinice de fază I la pacienți cu BBM recurentă (unul în centrul nostru; CUN). Rezultatele preliminare ale acestor studii au arătat că injecția intraumorală a virusului instigă o fază inițială de oncoliză urmată de un răspuns inflamator întârziat, care în cele din urmă a dus la reducerea tumorii cu regresie completă la un subgrup de pacienți fără toxicitate asociată. Aceste date indică posibilitatea de a traduce această abordare în tumorile cerebrale pediatrice. Colectiv, aceste observații sugerează că Delta-24-RGD activează un răspuns imun eficient la tumoră la unii pacienți. Prin urmare, strategiile care vizează stimularea suplimentară a răspunsului imunitar, cum ar fi liganzii capabili să moduleze sistemul imunitar, pot fi susceptibile de a fi utilizate în combinație cu virusul pentru a-l face mai eficient. Postulăm că modificarea Delta-24-RGD pentru a exprima un ligand care activează 4-1BB (activator cu celule T) singur sau în asociere cu radioterapie (tratament standard) sau cu un anticorp împotriva PDL-1 (terapie experimentală) va avea ca rezultat un efect antitumoral eficient fără a compromite siguranța pentru DIPG. Pentru a atinge obiectivele propuse, vom utiliza modele imunocompetente noi și relevante pentru DIPG. Propunem un nou instrument biologic terapeutic care are potențialul de a îmbunătăți drastic prognosticul copiilor cu tumori cerebrale fără a provoca toxicitate inacceptabilă. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Diffus stamgliom (DIPG) är den mest dödliga pediatriska hjärntumören. Den genomsnittliga överlevnaden för dessa barn är mindre än ett år. Detta belyser behovet av nya behandlingar. Delta-24-RGD är ett selektivt tumöronkolytiskt virus som redan har testats i flera kliniska fas I-studier på patienter med återkommande BBM (ett i vårt centrum; CUN). Preliminära resultat från dessa studier visade att intratumoral injektion av viruset initierar en inledande fas av onkolys följt av ett fördröjt inflammatoriskt svar som så småningom resulterade i reduktion av tumören med fullständig regression i en undergrupp av patienter utan tillhörande toxicitet. Dessa data indikerar lämpligheten att översätta denna metod till pediatriska hjärntumörer. Sammantaget tyder dessa observationer på att Delta-24-RGD aktiverar ett effektivt immunsvar på tumören hos vissa patienter. Därför kan strategier som syftar till att ytterligare stimulera immunsvaret, såsom ligander som kan modulera immunsystemet, vara mottagliga för användning i kombination med viruset för att göra det mer effektivt. Vi antar att modifiering av Delta-24-RGD för att uttrycka en ligand som aktiverar 4–1BB (T-cellaktivator) ensamt eller i kombination med antingen strålbehandling (standardbehandling) eller en antikropp mot PDL-1 (experimentell behandling) kommer att resultera i en effektiv antitumöreffekt utan att äventyra säkerheten för DIPG. För att uppnå de föreslagna målen kommer vi att använda nya och relevanta immunkompetenta modeller för DIPG. Vi föreslår ett nytt biologiskt terapeutiskt verktyg som har potential att drastiskt förbättra prognosen för barn med hjärntumörer utan att orsaka oacceptabel toxicitet. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_00066
0 references