Role of the endocannabinoid system in cortical development malformations associated with refractory epilepsy (Q3201899)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3201899 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Role of the endocannabinoid system in cortical development malformations associated with refractory epilepsy |
Project Q3201899 in Spain |
Statements
60,167.25 Euro
0 references
110,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
16 December 2018
0 references
FUNDACION INVESTIGACION BIOMEDICA HOSPITAL RAMON Y CAJAL
0 references
Las malformaciones del desarrollo cortical (MDC) tienen entre otras consecuencias el desarrollo de epilepsia infantil que de manera habitual es refractaria a los tratamientos anti-epilepticos disponibles. El sistema endocannabinoide a través de sus receptores CB1 ejerce un papel regulador del neurodesarrollo que incluye la proliferación de precursores neurales, la diferenciación y conectividad neuronal. Resultados obtenidos en el actual proyecto PI12-00919 ponen de manifiesto un enriquecimiento en los niveles del receptor CB1 en MDC asociadas a la sobreactivación de la vía mTORC1 como displasias corticales focales tipo II y esclerosis tuberosa. Estas observaciones se añaden al papel del receptor CB1 empleando modelos experimentales en la regulación de la migración radial de las neuronas de proyección. Considerando estas evidencias previas el objetivo global de esta propuesta de investigación es determinar el papel de las alteraciones en la señalización por receptores CB1 en MDC que originan epilepsia refractaria. Para abordar este objetivo global se realizaran estudios en muestras derivadas de pacientes epilépticos. La caracterización de muestras de anatomía patológica, se completará como la manipulación de la señalización CB1 en cultivos neuronales humanos y murinos. Empleando ratonas gestantes analizaremos las consecuencias de la pérdida del receptor CB1 durante el desarrollo embrionario in vivo. En concreto se abordará el estudio de las propiedades electrofisiológicas de las neuronas ectópicas y de los circuitos en los que participan, así como los mecanismos de señalización implicados y las consecuencias en la función neurológica de los animales adultos. (Spanish)
0 references
Cortical development malformations (MDC) have among other consequences the development of childhood epilepsy that is usually refractory to available anti-epileptic treatments. The endocannabinoid system through its CB1 receptors plays a regulatory role in neurodevelopment that includes the proliferation of neural precursors, differentiation and neural connectivity. Results obtained in the current project PI12-00919 show an enrichment in the levels of the CB1 receptor in MDC associated with the overactivation of the mTORC1 pathway as focal cortical dysplasias type II and tuberous sclerosis. These observations are added to the role of the CB1 receptor using experimental models in the regulation of radial migration of projection neurons. Considering these previous evidence, the overall objective of this research proposal is to determine the role of alterations in CB1 receptor signalling in MDC that give rise to refractory epilepsy. To address this overall objective, studies will be conducted on samples derived from epileptic patients. The characterisation of pathological anatomy samples will be completed as the manipulation of CB1 signaling in human and murine neural cultures. Using pregnant mice we will analyse the consequences of CB1 receptor loss during in vivo embryonic development. In particular, the study of the electrophysiological properties of the ectopic neurons and the circuits in which they participate, as well as the signaling mechanisms involved and the consequences on the neurological function of adult animals will be addressed. (English)
13 October 2021
0.1610033759715667
0 references
Les malformations du développement cortical (MDC) ont entre autres conséquences le développement de l’épilepsie infantile qui est habituellement réfractaire aux traitements antiépileptiques disponibles. Le système endocannabinoïde à travers ses récepteurs CB1 joue un rôle régulateur dans le développement neurologique qui comprend la prolifération des précurseurs neuronaux, la différenciation et la connectivité neuronale. Les résultats obtenus dans le cadre du projet PI12-00919 montrent un enrichissement des niveaux du récepteur CB1 dans le MDC associé à la suractivation de la voie mTORC1 sous forme de dysplasies corticales focales de type II et de sclérose tubéreuse. Ces observations sont ajoutées au rôle du récepteur CB1 à l’aide de modèles expérimentaux dans la régulation de la migration radiale des neurones de projection. Compte tenu de ces données antérieures, l’objectif général de la présente proposition de recherche est de déterminer le rôle des altérations de la signalisation des récepteurs CB1 dans le MDC qui donnent lieu à une épilepsie réfractaire. Pour atteindre cet objectif général, des études seront menées sur des échantillons provenant de patients épileptiques. La caractérisation des échantillons d’anatomie pathologique sera complétée par la manipulation de la signalisation CB1 dans les cultures neurales humaines et murines. En utilisant des souris gravides, nous analyserons les conséquences de la perte des récepteurs CB1 au cours du développement embryonnaire in vivo. En particulier, l’étude des propriétés électrophysiologiques des neurones ectopiques et des circuits auxquels ils participent, ainsi que les mécanismes de signalisation impliqués et les conséquences sur la fonction neurologique des animaux adultes seront abordées. (French)
5 December 2021
0 references
Kortikale Entwicklungsfehlbildungen (MDC) haben unter anderem Auswirkungen auf die Entwicklung der Epilepsie im Kindesalter, die in der Regel feuerfest auf verfügbare antiepileptische Behandlungen ist. Das Endocannabinoid-System durch seine CB1-Rezeptoren spielt eine regulatorische Rolle in der Neuroentwicklung, die die Proliferation neuronaler Vorläufer, Differenzierung und neuronaler Konnektivität umfasst. Die im aktuellen Projekt PI12-00919 erzielten Ergebnisse zeigen eine Anreicherung des CB1-Rezeptors im MDC im Zusammenhang mit der Überaktivierung des mTORC1-Pfadens als fokal kortikale Dysplasie Typ II und Tuberkulose. Diese Beobachtungen werden der Rolle des CB1-Rezeptors durch experimentelle Modelle bei der Regulierung der radialen Migration von Projektionsneuronen hinzugefügt. Unter Berücksichtigung dieser früheren Erkenntnisse besteht das übergeordnete Ziel dieses Forschungsvorschlags darin, die Rolle von Veränderungen bei CB1-Rezeptorsignalen in MDC zu bestimmen, die zu einer feuerfesten Epilepsie führen. Um dieses Gesamtziel zu erreichen, werden Studien an Proben von epileptischen Patienten durchgeführt. Die Charakterisierung pathologischer Anatomieproben wird als Manipulation der CB1-Signalgebung in humanen und murine neuralen Kulturen abgeschlossen. Mit schwangeren Mäusen werden wir die Folgen des CB1-Rezeptorsverlustes während der in vivo embryonalen Entwicklung analysieren. Insbesondere wird die Untersuchung der elektrophysiologischen Eigenschaften der ektopischen Neuronen und der Kreisläufe, an denen sie teilnehmen, sowie die beteiligten Signalmechanismen und die Auswirkungen auf die neurologische Funktion von erwachsenen Tieren behandelt. (German)
9 December 2021
0 references
Corticale ontwikkelingsmisvormingen (MDC) hebben onder meer de ontwikkeling van epilepsie bij kinderen die meestal vuurvast is voor beschikbare anti-epileptische behandelingen. Het endocannabinoïde systeem via zijn CB1 receptoren speelt een regulerende rol in neuroontwikkeling die de proliferatie van neurale precursoren, differentiatie en neurale connectiviteit omvat. Resultaten verkregen in het huidige project PI12-00919 tonen een verrijking in de niveaus van de CB1 receptor in MDC geassocieerd met de overactivering van de mTORC1 route als focale corticale dysplasie type II en tuberous sclerose. Deze waarnemingen worden toegevoegd aan de rol van de CB1 receptor met behulp van experimentele modellen in de regulatie van radiale migratie van projectie neuronen. Rekening houdend met deze eerdere bewijzen, is het algemene doel van dit onderzoeksvoorstel om de rol te bepalen van veranderingen in CB1-receptorsignalering in MDC die aanleiding geven tot vuurvaste epilepsie. Om deze algemene doelstelling te bereiken, zullen onderzoeken worden uitgevoerd naar monsters die afkomstig zijn van epileptische patiënten. De karakterisering van pathologische anatomiemonsters zal worden voltooid als de manipulatie van CB1-signalering in menselijke en murine neurale culturen. Met behulp van zwangere muizen zullen we de gevolgen van CB1 receptorverlies analyseren tijdens in vivo embryonale ontwikkeling. Met name de studie van de elektrofysiologische eigenschappen van de ectopische neuronen en de circuits waaraan zij deelnemen, alsmede de betrokken signaleringsmechanismen en de gevolgen voor de neurologische functie van volwassen dieren zullen worden behandeld. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Le malformazioni dello sviluppo corticale (MDC) hanno tra le altre conseguenze lo sviluppo dell'epilessia infantile che di solito è refrattario ai trattamenti antiepilettici disponibili. Il sistema endocannabinoide attraverso i suoi recettori CB1 svolge un ruolo normativo nello sviluppo neurologico che include la proliferazione dei precursori neurali, la differenziazione e la connettività neurale. I risultati ottenuti nell'attuale progetto PI12-00919 mostrano un arricchimento nei livelli del recettore CB1 in MDC associato all'iperattivazione della via mTORC1 come displasia corticale focale di tipo II e sclerosi tuberosa. Queste osservazioni vengono aggiunte al ruolo del recettore CB1 utilizzando modelli sperimentali nella regolazione della migrazione radiale dei neuroni di proiezione. Alla luce di queste precedenti evidenze, l'obiettivo generale della presente proposta di ricerca è quello di determinare il ruolo delle alterazioni nella segnalazione dei recettori CB1 nell'MDC che danno luogo a epilessia refrattaria. Per raggiungere questo obiettivo generale, saranno condotti studi su campioni ottenuti da pazienti epilettici. La caratterizzazione dei campioni di anatomia patologica sarà completata come la manipolazione del segnale CB1 nelle culture neurali umane e murine. Utilizzando topi in gravidanza analizzeremo le conseguenze della perdita del recettore CB1 durante lo sviluppo embrionale in vivo. In particolare, saranno affrontati lo studio delle proprietà elettrofisiologiche dei neuroni ectopici e dei circuiti a cui partecipano, nonché i meccanismi di segnalazione coinvolti e le conseguenze sulla funzione neurologica degli animali adulti. (Italian)
16 January 2022
0 references
Kortikaalsetel arenguhäiretel (MDC) on muu hulgas tagajärjed laste epilepsia tekkele, mis ei allu tavaliselt olemasolevatele epilepsiavastastele ravimeetoditele. Endokannabinoidsüsteemil on oma CB1 retseptorite kaudu reguleeriv roll neuroarengus, mis hõlmab närviliste lähteainete levikut, diferentseerimist ja neuroühenduvust. Käimasoleva projekti PI12–00919 tulemused näitavad MDC CB1 retseptori taseme rikastumist, mis on seotud mTORC1 radade üleaktiveerimisega, mis on seotud fokaalse kortikaalse düsplaasia II tüübi ja tuberoosse skleroosiga. Need tähelepanekud lisatakse CB1 retseptori rollile, kasutades eksperimentaalseid mudeleid projektsiooni neuronite radiaalse migratsiooni reguleerimisel. Neid varasemaid tõendeid arvesse võttes on käesoleva uurimisettepaneku üldine eesmärk määrata kindlaks CB1 retseptori signaalimise muutuste roll MDC-s, mis põhjustab refraktaarset epilepsiat. Selle üldeesmärgi saavutamiseks viiakse läbi uuringud epilepsiapatsientidelt saadud proovidega. Patoloogilise anatoomiaproovide iseloomustamine viiakse lõpule CB1 signaalimise manipuleerimisena inimese ja hiire närvikultuurides. Rasedate hiirte kasutamisel analüüsime CB1 retseptori kadumise tagajärgi in vivo embrüonaalse arengu ajal. Eelkõige käsitletakse ektoopiliste neuronite ja nende osalusega ahelate elektrofüsioloogilisi omadusi, asjaomaseid signaalmehhanisme ja tagajärgi täiskasvanud loomade neuroloogilisele funktsioonile. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Žievės vystymosi apsigimimai (MDC) be kitų pasekmių sukelia vaikų epilepsiją, kuri paprastai yra atspari galimam gydymui nuo epilepsijos. Endokanabinoidų sistema per savo CB1 receptorius atlieka reguliavimo vaidmenį neurovystyme, kuris apima nervų pirmtakų proliferaciją, diferenciaciją ir nervinį ryšį. Rezultatai, gauti vykdant dabartinį projektą PI12–00919, rodo, kad CB1 receptorių MDC koncentracija padidėjo, nes mTORC1 kelias buvo peraktyvuotas kaip II tipo židininės žievės displazijos ir tuberozinė sklerozė. Šie stebėjimai pridedami prie CB1 receptoriaus vaidmens, naudojant eksperimentinius modelius, reguliuojant projekcinių neuronų radialinę migraciją. Atsižvelgiant į šiuos ankstesnius įrodymus, bendras šio mokslinių tyrimų pasiūlymo tikslas yra nustatyti CB1 receptorių signalų MDC pokyčių, dėl kurių atsiranda ugniai atspari epilepsija, vaidmenį. Siekiant šio bendro tikslo, bus atliekami epilepsijos pacientų mėginių tyrimai. Patologinės anatomijos mėginių apibūdinimas bus baigtas kaip manipuliavimas CB1 signalu žmogaus ir pelių nervų kultūrose. Naudojant nėščias pelių mes analizuosime CB1 receptorių praradimo pasekmes embriono vystymosi in vivo metu. Visų pirma bus nagrinėjamas negimdinių neuronų ir grandinių, kuriose jie dalyvauja, elektrofiziologinių savybių tyrimas, taip pat signalizavimo mechanizmai ir pasekmės suaugusių gyvūnų neurologinei funkcijai. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Malformacije u kortikalnom razvoju (MDC) imaju, među ostalim, razvoj epilepsije u djetinjstvu koja je obično refraktorna na dostupne antiepileptičke terapije. Endokanabinoidni sustav putem svojih CB1 receptora ima regulatornu ulogu u neurorazvoju koji uključuje proliferaciju neuronskih prekursora, diferencijaciju i neuronsku povezanost. Rezultati dobiveni u tekućem projektu PI12 – 00919 pokazuju obogaćivanje razina CB1 receptora u MDC-u povezano s prekomjernom aktivacijom mTORC1 puta kao fokalnih kortikalnih displazija tipa II i tuberozne skleroze. Ta su opažanja dodana ulozi receptora CB1 koji koristi eksperimentalne modele u regulaciji radijalne migracije projekcijskih neurona. S obzirom na ove prethodne dokaze, opći cilj ovog prijedloga istraživanja je utvrditi ulogu promjena u signalizaciji CB1 receptora u MDC-u koje dovode do vatrostalne epilepsije. Kako bi se postigao taj opći cilj, provest će se ispitivanja uzoraka dobivenih od epileptičkih bolesnika. Karakterizacija uzoraka patološke anatomije bit će dovršena kao manipulacija CB1 signalizacijom u ljudskim i murinskim neuralnim kulturama. Korištenjem trudnih miševa analizirat ćemo posljedice gubitka CB1 receptora tijekom in vivo embrionalnog razvoja. Posebno će se razmotriti proučavanje elektrofizioloških svojstava ektopičnih neurona i krugova u kojima sudjeluju, kao i uključenih mehanizama signalizacije i posljedica na neurološke funkcije odraslih životinja. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Οι δυσπλασίες στην ανάπτυξη του φλοιού (MDC) έχουν, μεταξύ άλλων συνεπειών, την ανάπτυξη της παιδικής επιληψίας που είναι συνήθως ανθεκτική στις διαθέσιμες αντιεπιληπτικές θεραπείες. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα μέσω των υποδοχέων CB1 διαδραματίζει ρυθμιστικό ρόλο στη νευροανάπτυξη που περιλαμβάνει τον πολλαπλασιασμό των νευρικών προδρόμων ουσιών, τη διαφοροποίηση και τη νευρωνική συνδεσιμότητα. Τα αποτελέσματα του τρέχοντος έργου PI12-00919 δείχνουν εμπλουτισμό στα επίπεδα του υποδοχέα CB1 στο MDC που σχετίζεται με την υπερενεργοποίηση της οδού mTORC1 ως εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας τύπου ΙΙ και οζώδους σκλήρυνσης. Οι παρατηρήσεις αυτές προστίθενται στο ρόλο του υποδοχέα CB1 χρησιμοποιώντας πειραματικά μοντέλα στη ρύθμιση της ακτινικής μετανάστευσης των νευρώνων προβολής. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα προηγούμενα στοιχεία, ο γενικός στόχος της παρούσας ερευνητικής πρότασης είναι να προσδιοριστεί ο ρόλος των μεταβολών στη σηματοδότηση του υποδοχέα CB1 στο MDC που προκαλούν πυρίμαχη επιληψία. Για την επίτευξη αυτού του γενικού στόχου, θα διεξαχθούν μελέτες σε δείγματα που προέρχονται από επιληπτικούς ασθενείς. Ο χαρακτηρισμός των δειγμάτων παθολογικής ανατομίας θα ολοκληρωθεί ως ο χειρισμός της σήμανσης CB1 σε ανθρώπινες και μυϊκές νευρικές καλλιέργειες. Χρησιμοποιώντας εγκύους ποντίκια θα αναλύσουμε τις συνέπειες της απώλειας δεκτών CB1 κατά τη διάρκεια της in vivo εμβρυϊκής ανάπτυξης. Ειδικότερα, θα εξεταστεί η μελέτη των ηλεκτροφυσιολογικών ιδιοτήτων των εκτοπικών νευρώνων και των κυκλωμάτων στα οποία συμμετέχουν, καθώς και οι σχετικοί μηχανισμοί σηματοδότησης και οι συνέπειες στη νευρολογική λειτουργία των ενήλικων ζώων. (Greek)
4 August 2022
0 references
Malformácie kortikálneho vývoja (MDC) majú okrem iného aj vznik detskej epilepsie, ktorá je zvyčajne refraktérna na dostupné antiepileptické liečby. Endokanabinoidný systém prostredníctvom svojich CB1 receptorov zohráva regulačnú úlohu v neurovývoji, ktorá zahŕňa proliferáciu nervových prekurzorov, diferenciáciu a neurónovú konektivitu. Výsledky získané v súčasnom projekte PI12 – 00919 ukazujú obohatenie hladín receptora CB1 v MDC spojené s nadaktiváciou dráhy mTORC1 ako fokálnej kortikálnej dysplázie typu II a tuberóznej sklerózy. Tieto pozorovania sa pridávajú k úlohe receptora CB1 s použitím experimentálnych modelov pri regulácii radiálnej migrácie projekčných neurónov. Vzhľadom na tieto predchádzajúce dôkazy je celkovým cieľom tohto výskumného návrhu určiť úlohu zmien signalizácie receptorov CB1 v MDC, ktoré vedú k refraktérnej epilepsii. Na dosiahnutie tohto celkového cieľa sa vykonajú štúdie na vzorkách získaných od epileptických pacientov. Charakterizácia vzoriek patologickej anatómie sa dokončí ako manipulácia signalizácie CB1 v ľudských a myšových nervových kultúrach. Pomocou gravidných myší budeme analyzovať dôsledky straty receptora CB1 počas vývoja embrya in vivo. Bude sa riešiť najmä štúdium elektrofyziologických vlastností mimomaternicových neurónov a obvodov, na ktorých sa zúčastňujú, ako aj príslušné signalizačné mechanizmy a dôsledky na neurologické funkcie dospelých zvierat. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Aivokuoren kehityksen epämuodostumilla (MDC) on muun muassa lapsuuden epilepsian kehittyminen, joka on yleensä vastahakoinen käytettävissä oleville epilepsiahoidoille. Endokannabinoidijärjestelmällä CB1-reseptoriensa kautta on sääntelyrooli neurokehityksessä, johon kuuluu hermoston lähtöaineiden leviäminen, eriyttäminen ja hermoyhteydet. Nykyisen hankkeen PI12–00919 tulokset osoittavat, että MDC:n CB1-reseptorin pitoisuudet rikastuivat ja mTORC1-reitin liika aktivoituu tyypin II fokaalisina kortikaalisina dysplasiasteina ja tuberooskleroosina. Nämä havainnot lisätään CB1-reseptorin rooliin kokeellisia malleja käyttäen projektio neuronien radiaalisen siirtymisen säätelyssä. Nämä aiemmat todisteet huomioon ottaen tämän tutkimusehdotuksen yleisenä tavoitteena on määrittää sellaisten CB1-reseptorisignaalien muutosten merkitys MDC:ssä, jotka aiheuttavat tulenkestävää epilepsiaa. Tämän yleisen tavoitteen saavuttamiseksi tutkitaan epilepsiapotilailta saatuja näytteitä. Patologisten anatomianäytteiden karakterisointi saatetaan päätökseen CB1-signaalien manipuloinnina ihmisen ja hiiren neurokulttuureissa. Tiineillä hiirillä analysoidaan CB1-reseptorin häviämisen seurauksia in vivo alkion kehittymisen aikana. Erityisesti tutkitaan ektooppisten neuronien ja niiden piirien elektrofysiologisia ominaisuuksia, joihin ne osallistuvat, sekä niihin liittyviä signaalimekanismeja ja vaikutuksia täysikasvuisten eläinten neurologiseen toimintaan. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Wady rozwoju kory (MDC) mają między innymi konsekwencje rozwoju padaczki u dzieci, która zwykle jest oporna na dostępne leki przeciwpadaczkowe. Układ endokannabinoidowy poprzez jego receptory CB1 odgrywa rolę regulacyjną w neurorozwoju, który obejmuje mnożenie prekursorów neuronowych, różnicowanie i łączność neuronową. Wyniki uzyskane w bieżącym projekcie PI12-00919 wskazują na wzbogacenie poziomu receptora CB1 w MDC związanego z nadaktywacją ścieżki mTORC1 jako dysplazją korową ogniskową typu II i stwardnieniem guzowatym. Obserwacje te dodaje się do roli receptora CB1 przy użyciu modeli eksperymentalnych w regulacji migracji promieniowej neuronów projekcyjnych. Biorąc pod uwagę te wcześniejsze dowody, ogólnym celem niniejszego wniosku badawczego jest określenie roli zmian w sygnalizowaniu receptorów CB1 w MDC, które prowadzą do opornej padaczki. Aby osiągnąć ten ogólny cel, badania będą prowadzone na próbkach pobranych od pacjentów z padaczką. Charakterystyka patologicznych próbek anatomii zostanie zakończona jako manipulowanie sygnałem CB1 w kulturach neuralnych ludzi i mięśni. Za pomocą ciężarnych myszy przeanalizujemy konsekwencje utraty receptora CB1 podczas rozwoju embrionalnego in vivo. W szczególności uwzględnione zostaną badania właściwości elektrofizjologicznych neuronów ektopowych i obwodów, w których uczestniczą, a także mechanizmów sygnalizacyjnych i konsekwencji dla funkcji neurologicznych dorosłych zwierząt. (Polish)
4 August 2022
0 references
A kortikális fejlődési rendellenességek (MDC) többek között a gyermekkori epilepszia kialakulásával járnak, amely általában refrakter a rendelkezésre álló epilepsziás kezelésekkel szemben. Az endocannabinoid rendszer CB1 receptorain keresztül szabályozó szerepet játszik a neurofejlesztésben, amely magában foglalja az idegi prekurzorok elterjedését, a differenciálást és az idegi kapcsolódást. A jelenlegi PI12–00919 projekt eredményei az MDC CB1-receptorainak dúsulását mutatják, ami az mTORC1-útvonalnak a II-es típusú fokális cortical dysplasiasként és tuberous sclerosisként történő túlaktiválásához kapcsolódik. Ezek a megfigyelések hozzáadódnak a CB1-receptor szerepéhez kísérleti modellek alkalmazásával a projekciós neuronok radiális migrációjának szabályozásában. Figyelembe véve ezeket a korábbi bizonyítékokat, e kutatási javaslat átfogó célja az MDC-ben a CB1-receptor-jelzésben bekövetkező olyan változások szerepének meghatározása, amelyek tűzálló epilepsziát okoznak. Ennek az átfogó célkitűzésnek a megvalósítása érdekében az epilepsziás betegektől származó mintákon vizsgálatokat kell végezni. A kóros anatómiai minták jellemzése a CB1 jelzés emberi és murin idegi kultúrákban történő manipulációjaként fejeződik be. Vemhes egerekkel elemezzük a CB1 receptorvesztés következményeit in vivo embrionális fejlődés során. Különös figyelmet kell fordítani az ektópiás neuronok elektrofiziológiai tulajdonságainak és azon áramköröknek a tanulmányozására, amelyekben részt vesznek, valamint az érintett jelzőmechanizmusokat és a felnőtt állatok neurológiai funkciójára gyakorolt következményeket. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Kortikální vývojové malformace (MDC) mají kromě jiných důsledků vývoj dětské epilepsie, která je obvykle refrakterní s dostupnými antiepileptiky. Endokanabinoidní systém prostřednictvím receptorů CB1 hraje regulační úlohu v neurovývoji, která zahrnuje proliferaci neuronových prekurzorů, diferenciaci a neuronovou konektivitu. Výsledky získané v současném projektu PI12–00919 ukazují obohacení hladiny receptoru CB1 v MDC spojené s nadměrnou aktivací dráhy mTORC1 jako ohnisková kortikální dysplazie typu II a tuberózní skleróza. Tato pozorování se připojují k úloze receptoru CB1 pomocí experimentálních modelů v regulaci radiální migrace projekčních neuronů. S ohledem na tyto předchozí důkazy je celkovým cílem tohoto výzkumného návrhu určit úlohu změn signálů receptorů CB1 v MDC, které vedou k žáruvzdorné epilepsii. Pro splnění tohoto celkového cíle budou provedeny studie na vzorcích získaných od pacientů s epileptikou. Charakterizace vzorků patologické anatomie bude dokončena jako manipulace s CB1 signalizací v lidských a myších nervových kulturách. Pomocí těhotných myší budeme analyzovat důsledky ztráty receptoru CB1 během embryonálního vývoje in vivo. Bude se zabývat zejména studiem elektrofyziologických vlastností mimoděložních neuronů a okruhů, v nichž se účastní, jakož i příslušnými signalizačními mechanismy a důsledky pro neurologické funkce dospělých zvířat. (Czech)
4 August 2022
0 references
Kortikālās attīstības anomālijas (MDC) cita starpā izraisa bērnu epilepsijas attīstību, kas parasti ir nejutīga pret pieejamajiem pretepilepsijas līdzekļiem. Endokanabinoīdu sistēmai caur CB1 receptoriem ir regulatīva loma neironu attīstībā, kas ietver nervu prekursoru izplatīšanos, diferenciāciju un neironu savienojamību. Rezultāti, kas iegūti pašreizējā projektā PI12–00919, liecina par CB1 receptoru līmeņa bagātināšanos MDC, kas saistīta ar mTORC1 ceļa pāraktivāciju kā II tipa fokusa kortikālās displāzijas un tuberozās sklerozes. Šie novērojumi tiek pievienoti CB1 receptoru lomai, izmantojot eksperimentālus modeļus projekcijas neironu radiālās migrācijas regulēšanā. Ņemot vērā šos iepriekšējos pierādījumus, šā pētījuma priekšlikuma vispārējais mērķis ir noteikt CB1 receptoru signālu izmaiņu nozīmi MDC, kas izraisa ugunsizturīgu epilepsiju. Lai sasniegtu šo vispārējo mērķi, tiks veikti pētījumi ar paraugiem, kas iegūti no epilepsijas pacientiem. Patoloģiskās anatomijas paraugu raksturojums tiks pabeigts kā manipulācijas ar CB1 signalizēšanu cilvēku un peļu nervu kultūrās. Izmantojot grūsnas peles, mēs analizēsim CB1 receptoru zuduma sekas in vivo embrionālās attīstības laikā. Jo īpaši tiks risināts pētījums par ārpusdzemdes neironu elektrofizioloģiskajām īpašībām un ķēdēm, kurās tie piedalās, kā arī iesaistītos signalizācijas mehānismus un ietekmi uz pieaugušo dzīvnieku neiroloģisko funkciju. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Tá anchuma forbartha cortical (MDC) i measc iarmhairtí eile ar fhorbairt titimeas óige atá teasfhulangach de ghnáth le cóireálacha frith-epileptic atá ar fáil. Tá ról rialála ag an gcóras endocannabinoid trína ghabhdóirí CB1 sa néarfhorbairt lena n-áirítear iomadú réamhtheachtaithe néaracha, difreáil agus nascacht néarach. Léiríonn na torthaí a fuarthas sa tionscadal reatha PI12-00919 saibhriú ar na leibhéil gabhdóra CB1 in MDC a bhaineann le ró-ghníomhachtú chonair mTORC1 mar dhysplasias cortical fócasach de chineál II agus scléaróis fheadánach. Cuirtear na breathnuithe seo leis an ról atá ag gabhdóir CB1 ag baint úsáide as samhlacha turgnamhacha i rialú imirce gathacha néarón teilgean. I bhfianaise na fianaise roimhe seo, is é cuspóir foriomlán an togra taighde seo ról na n-athruithe ar chomharthaíocht gabhdóra CB1 in MDC as a n-eascraíonn titimeas teasfhulangach a chinneadh. Chun aghaidh a thabhairt ar an gcuspóir foriomlán sin, déanfar staidéir ar shamplaí arna ndíorthú ó othair epileptic. Críochnófar tréithriú samplaí anatamaíochta paiteolaíocha mar ionramháil comharthaíocht CB1 i gcultúir néaracha daonna agus murine. Ag baint úsáide as lucha torracha déanfaimid anailís ar na hiarmhairtí a bhaineann le caillteanas gabhdóra CB1 le linn forbairt suthach in vivo. Go háirithe, tabharfar aghaidh ar an staidéar ar airíonna leictreaifiseolaíocha na néarón ectapach agus na gciorcaid ina bhfuil siad rannpháirteach, chomh maith leis na meicníochtaí comharthaíochta atá i gceist agus na hiarmhairtí ar fheidhm néareolaíoch na n-ainmhithe fásta. (Irish)
4 August 2022
0 references
Malformacije kortikalnega razvoja (MDC) imajo med drugim posledice za razvoj otroške epilepsije, ki je običajno neodzivna na razpoložljiva antiepileptična zdravljenja. Endokanabinoidni sistem prek svojih receptorjev CB1 igra regulativno vlogo pri nevrološkem razvoju, ki vključuje širjenje nevronskih predhodnih sestavin, diferenciacijo in nevronsko povezljivost. Rezultati, pridobljeni v sedanjem projektu PI12–00919, kažejo obogatitev ravni receptorja CB1 v MDC, povezane s prekomerno aktivacijo poti mTORC1 kot žariščne displazije kortikalnih celic tipa II in tuberozne skleroze. Ta opazovanja se dodajo vlogi receptorja CB1 z uporabo eksperimentalnih modelov pri uravnavanju radialne migracije projekcijskih nevronov. Ob upoštevanju teh prejšnjih dokazov je splošni cilj tega raziskovalnega predloga določiti vlogo sprememb signalizacije receptorjev CB1 v MDC, ki povzročajo refraktivno epilepsijo. Za dosego tega splošnega cilja bodo izvedene študije na vzorcih, pridobljenih pri bolnikih z epilepsijo. Karakterizacija patoloških anatomskih vzorcev bo končana kot manipulacija signalizacije CB1 v človeških in mišjih nevronskih kulturah. Z nosečnicami bomo analizirali posledice izgube receptorja CB1 med embrionalnim razvojem in vivo. Obravnavane bodo zlasti študije elektrofizioloških lastnosti zunajmaterničnih nevronov in vezij, v katerih sodelujejo, pa tudi mehanizmi signalizacije in posledice za nevrološko funkcijo odraslih živali. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Малформациите на кортикалното развитие (MDC) имат, наред с други последствия, развитието на детска епилепсия, която обикновено е рефрактерна на наличните антиепилептични лечения. Ендоканабиноидната система чрез своите CB1 рецептори играе регулаторна роля в развитието на нервната система, която включва разпространението на невронни прекурсори, диференциация и невронна свързаност. Резултатите, получени в настоящия проект PI12—00919, показват обогатяване на нивата на CB1 рецептора в MDC, свързано с свръхактивиране на пътя mTORC1 като фокална кортикална дисплазия тип II и туберозна склероза. Тези наблюдения се добавят към ролята на CB1 рецептора, използвайки експериментални модели в регулирането на радиалната миграция на проекционни неврони. Като се имат предвид тези предишни доказателства, общата цел на настоящото предложение за изследване е да се определи ролята на промените в сигнализацията на рецептора на КЛ1 в MDC, които водят до огнеупорна епилепсия. За да се постигне тази обща цел, ще бъдат проведени проучвания върху проби, получени от пациенти с епилепсия. Характеризирането на патологични анатомични проби ще бъде завършено като манипулация на CB1 сигнал в човешки и миши невронни култури. С помощта на бременни мишки ще анализираме последствията от загубата на CB1 рецептор по време на ембрионалното развитие in vivo. По-специално ще бъдат разгледани изследването на електрофизиологичните свойства на ектопичните неврони и веригите, в които те участват, както и механизмите за сигнализиране и последиците за неврологичната функция на възрастните животни. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Il-malformazzjonijiet ta’ żvilupp kortikali (MDC) għandhom fost konsegwenzi oħra l-iżvilupp ta’ epilessija fit-tfulija li normalment tkun refrattorja għal trattamenti antiepilettiċi disponibbli. Is-sistema endokannabinojde permezz tar-riċetturi CB1 tagħha għandha rwol regolatorju fl-iżvilupp newroloġiku li jinkludi l-proliferazzjoni ta’ prekursuri newrali, id-differenzjazzjoni u l-konnettività newrali. Ir-riżultati miksuba fil-proġett attwali PI12–00919 juru arrikkiment fil-livelli tar-riċettur CB1 f’MDC assoċjat mal-attivazzjoni żejda tal-passaġġ ta’ mTORC1 bħala displażiji kortikali fokali tat-tip II u sklerożi tuberuża. Dawn l-osservazzjonijiet huma miżjuda mar-rwol tar-riċettur CB1 bl-użu ta’ mudelli sperimentali fir-regolamentazzjoni tal-migrazzjoni radjali tan-newroni ta’ projezzjoni. Fid-dawl ta’ din l-evidenza preċedenti, l-għan ġenerali ta’ din il-proposta ta’ riċerka huwa li tiddetermina r-rwol tal-bidliet fis-sinjalazzjoni tar-riċettur CB1 fl-MDC li jagħtu lok għal epilessija refrattorja. Biex jiġi indirizzat dan l-għan ġenerali, se jsiru studji fuq kampjuni meħuda minn pazjenti epilettiċi. Il-karatterizzazzjoni tal-kampjuni tal-anatomija patoloġika se titlesta bħala l-manipulazzjoni tas-sinjalar CB1 f’kulturi newrali umani u tal-ġrieden. Bl-użu ta’ ġrieden tqal se nanalizzaw il-konsegwenzi tat-telf tar-riċettur CB1 matul l-iżvilupp embrijoniku in vivo. B’mod partikolari, ser jiġu indirizzati l-istudju tal-proprjetajiet elettrofiżjoloġiċi tan-newroni ektopiċi u ċ-ċirkwiti li jipparteċipaw fihom, kif ukoll il-mekkaniżmi ta’ sinjalar involuti u l-konsegwenzi fuq il-funzjoni newroloġika tal-annimali adulti. (Maltese)
4 August 2022
0 references
As malformações do desenvolvimento cortical (MDC) têm, entre outras consequências, o desenvolvimento da epilepsia infantil, que geralmente é refratária aos tratamentos antiepiléticos disponíveis. O sistema endocanabinóide através de seus recetores CB1 desempenha um papel regulador no neurodesenvolvimento que inclui a proliferação de precursores neurais, diferenciação e conectividade neural. Os resultados obtidos no atual projeto PI12-00919 mostram um enriquecimento nos níveis do recetor CB1 em MDC associado à sobreativação da via mTORC1 como displasias corticais focais tipo II e esclerose tuberosa. Essas observações são adicionadas ao papel do recetor CB1 utilizando modelos experimentais na regulação da migração radial dos neurônios de projeção. Considerando essas evidências anteriores, o objetivo geral desta proposta de pesquisa é determinar o papel das alterações na sinalização do recetor CB1 na CMD que dão origem à epilepsia refratária. Para abordar este objetivo global, serão realizados estudos sobre amostras provenientes de doentes epiléticos. A caracterização das amostras de anatomia patológica será completada como a manipulação da sinalização CB1 em culturas neurais humanas e murinas. Usando camundongos grávidas, analisaremos as consequências da perda do recetor CB1 durante o desenvolvimento embrionário in vivo. Em particular, será abordado o estudo das propriedades eletrofisiológicas dos neurônios ectópicos e dos circuitos em que participam, bem como os mecanismos de sinalização envolvidos e as consequências sobre a função neurológica dos animais adultos. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Kortikale udviklingsmisdannelser (MDC) har blandt andet konsekvenser for udviklingen af børneeplepsi, som normalt er refraktær over for tilgængelige antiepileptiske behandlinger. Endocannabinoidsystemet gennem sine CB1-receptorer spiller en regulerende rolle i neuroudviklingen, som omfatter spredning af neurale prækursorer, differentiering og neural forbindelse. Resultater opnået i det nuværende projekt PI12-00919 viser en berigelse af niveauerne af CB1-receptoren i MDC i forbindelse med overaktivering af mTORC1-vejen som fokal kortikale dysplasier type II og tuberous sklerose. Disse observationer føjes til CB1-receptorens rolle ved hjælp af forsøgsmodeller i reguleringen af radial migration af projektionsneuroner. I betragtning af disse tidligere beviser er det overordnede formål med dette forskningsforslag at bestemme betydningen af ændringer i CB1-receptorsignaler i MDC, der giver anledning til ildfast epilepsi. For at opfylde dette overordnede mål vil der blive gennemført undersøgelser af prøver fra epileptiske patienter. Karakteriseringen af patologiske anatomiprøver vil blive afsluttet som manipulation af CB1 signalerer i menneskelige og murine neurale kulturer. Ved hjælp af gravide mus vil vi analysere konsekvenserne af CB1-receptortab under in vivo embryonisk udvikling. Navnlig undersøgelsen af de elektrofysiologiske egenskaber ved de ektopiske neuroner og de kredsløb, som de deltager i, samt de involverede signalmekanismer og konsekvenserne for voksne dyrs neurologiske funktion vil blive behandlet. (Danish)
4 August 2022
0 references
Malformațiile de dezvoltare corticală (MDC) au, printre alte consecințe, dezvoltarea epilepsiei infantile, care este, de obicei, refractară la tratamentele antiepileptice disponibile. Sistemul endocannabinoid prin intermediul receptorilor CB1 joacă un rol de reglementare în neurodezvoltare, care include proliferarea precursorilor neuronali, diferențierea și conectivitatea neuronală. Rezultatele obținute în proiectul actual PI12-00919 arată o îmbogățire a nivelurilor receptorului CB1 în MDC asociate cu supraactivarea căii mTORC1 ca displazie corticală focală de tip II și scleroză tuberculoasă. Aceste observații se adaugă rolului receptorului CB1 folosind modele experimentale în reglarea migrației radiale a neuronilor de proiecție. Având în vedere aceste dovezi anterioare, obiectivul general al prezentei propuneri de cercetare este de a determina rolul modificărilor semnalizării receptorilor CB1 în MDC care dau naștere la epilepsie refractară. Pentru a aborda acest obiectiv general, se vor efectua studii pe probe obținute de la pacienți cu epilepsie. Caracterizarea probelor de anatomie patologică va fi finalizată ca manipulare a semnalizării CB1 în culturile neurale umane și murine. Folosind șoareci gestanți vom analiza consecințele pierderii receptorilor CB1 în timpul dezvoltării embrionare in vivo. În special, vor fi abordate studiul proprietăților electrofiziologice ale neuronilor ectopici și a circuitelor la care participă, precum și mecanismele de semnalizare implicate și consecințele asupra funcției neurologice a animalelor adulte. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Missbildningar i kortikal utveckling (MDC) har bl.a. konsekvenser för utvecklingen av barnepilepsi som vanligtvis är refraktär för tillgängliga antiepileptiska behandlingar. Endokannabinoidsystemet genom sina CB1-receptorer spelar en reglerande roll i neuroutveckling som inkluderar spridning av neurala prekursorer, differentiering och neural konnektivitet. Resultat som erhållits i det aktuella projektet PI12–00919 visar en anrikning i nivåerna av CB1-receptorn i MDC i samband med överaktivering av mTORC1-vägen som fokala kortikala dysplasier typ II och tuberous skleros. Dessa observationer läggs till CB1-receptorns roll med hjälp av experimentella modeller i regleringen av radial migration av projektionsneuroner. Med tanke på dessa tidigare bevis är det övergripande målet med detta forskningsförslag att fastställa rollen av förändringar i CB1-receptorsignalering i MDC som ger upphov till refraktär epilepsi. För att uppnå detta övergripande mål kommer studier att utföras på prover från epileptiska patienter. Karakteriseringen av patologiska anatomiprover kommer att slutföras som manipulation av CB1-signalering i mänskliga och murina neurala kulturer. Med hjälp av dräktiga möss kommer vi att analysera konsekvenserna av CB1-receptorförlust under embryonal utveckling in vivo. I synnerhet kommer studien av de elektrofysiologiska egenskaperna hos ektopiska neuroner och de kretsar i vilka de deltar, liksom signalmekanismerna och konsekvenserna för vuxna djurs neurologiska funktion att behandlas. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI15_00310
0 references