CARDIOVASCULAR REMODELING REGULATION MEDIATED BY ADAMTS1 AND RCAN1 (Q3200304)

From EU Knowledge Graph
Jump to navigation Jump to search
Project Q3200304 in Spain
Language Label Description Also known as
English
CARDIOVASCULAR REMODELING REGULATION MEDIATED BY ADAMTS1 AND RCAN1
Project Q3200304 in Spain

    Statements

    country
    Spain
    0 references
    EU contribution
    230,595.75 Euro
    0 references
    budget
    423,500.0 Euro
    0 references
    co-financing rate
    54.45 percent
    0 references
    start time
    1 January 2016
    0 references
    end time
    31 December 2018
    0 references
    beneficiary name (string)
    FUNDACION CENTRO NAL DE INV. CARDIOVASCULARES CARLOS III
    0 references
    beneficiary
    Q3135040
    0 references
    coordinate location

    40°28'23.92"N, 3°42'4.32"W
    inferred from
    postal code
    0 references
    postal code
    28029
    0 references
    summary
    ANGIOTENSINA II (ANGII) ES UN MEDIADOR FUNDAMENTAL EN EL REMODELADO VASCULAR Y CARDIACO, Y ESTA IMPLICADO EN LA FORMACION DE ANEURISMAS, EN HIPERPLASIA DE LA NEOINTIMA Y EN HIPERTROFIA CARDIACA EN MODELOS ANIMALES Y EN LA ENFERMEDAD HUMANA. HEMOS IDENTIFICADO > DE 150 GENES DEPENDIENTES DE ANGII EN CELULAS VASCULARES MEDIANTE TRANSCRIPTOMICA Y ENCONTRADO QUE DOS DE ELLOS, RCAN Y ADAMTS1, SON IMPORTANTES REGULADORES DEL REMODELADO DE LA PARED VASCULAR. _x000D_ 1. HEMOS DEMOSTRADO CON ANTERIORIDAD QUE LOS RATONES KO DE RCAN1 SON RESISTENTES A ENFERMEDADES QUE CURSAN CON REMODELADO VASCULAR PATOLOGICO. RCAN1 ESTA CONSTITUIDO POR DOS ISOFORMAS Y PROPONEMOS QUE DETERMINAR LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE CADA UNA DE ELLAS, Y CARACTERIZAR SU INTERACTOMA E IMPLICACION EN RUTAS DE SEÑALIZACION QUE MEDIAN EL DAÑO VASCULAR, APORTARIA NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS ASOCIADAS AL REMODELADO VASCULAR. HEMOS GENERADO RATONES CONDICIONALES ¿FLOXED¿ PARA CADA UNA DE LAS ISOFORMAS DE RCAN1 Y LAS RESPECTIVAS CEPAS TRANSGENICAS INDUCIBLES POR CRE EN LOS COMPARTIMENTOS ENDOTELIAL Y DE MUSCULO LISO VASCULAR. USAREMOS ESTOS RATONES PARA DETERMINAR LAS FUNCIONES DE LAS ISOFORMAS DE RCAN1 DE LOS DISTINTOS COMPARTIMENTOS EN EL DESARROLLO DE HEMATOMAS INTRAMURALES, CRECIMIENTO DE LA NEOINTIMA Y LA FORMACION DE ANEURISMAS TORACICOS Y ABDOMINALES. GENERAREMOS RATONES PARA CONDICIONALES DE LAS ISOFORMAS DE RCAN1 DE CARDIOMIOCITOS PARA ESTUDIAR SU PAPEL EN LA HIPERTROFIA CARDIACA INDUCIDA POR ANGII O POR CONSTRICCION AORTICA. LOS GENES MAS RELEVANTES IDENTIFICADOS SE ANALIZARAN EN BIOPSIAS DE CORAZON DE PACIENTES CON ESTENOSIS AORTICA. MEDIANTE PROTEOMICA Y ABORDAJES BIOQUIMICOS Y FUNCIONALES EN CELULAS Y TEJIDOS DE RATONES DEFICIENTES PARA LAS ISOFORMAS DE RCAN1, INVESTIGAREMOS EL INTERACTOMA DE LAS ISOFORMAS DE RCAN1 Y DEFINIREMOS RUTAS DE SEÑALIZACION AFECTADAS POR RCAN1 DURANTE EL REMODELADO CARDIOVASCULAR._x000D_ 2. RECIENTEMENTE HEMOS GENERADO RATONES DEFICIENTES EN ADAMTS1, TANTO GENETICAMENTE (ADAMTS1+/-) COMO MEDIANTE SU SILENCIAMIENTO EN LA PARED VASCULAR VIA INFECCION CON LENTIVIRUS EXPRESANDO SIRNAS PARA ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). AL IGUAL QUE HEMOS OBSERVADO EN RATONES MARFAN, TANTO LOS RATONES ADAMTS1+/- COMO LOS KD PRESENTAN DILATACION E INSUFICIENCIA AORTICA (IAO) E HIPOTENSION, LO QUE SUGIERE QUE ADAMTS1 ES UN NUEVO GEN ASOCIADO AL ANEURISMA FAMILIAR DE AORTA TORACICA Y DISECCION ORTICA (FTAAD) DE POTENCIAL RELEVANCIA EN LA ENFERMEDAD HUMANA. RECIENTEMENTE TAMBIEN HEMOS DETERMINADO QUE LOS INHIBIDORES DE LA OXIDO NITRICO SINTASA (NOS) REVIERTEN LA DILATACION AORTICA EN RATONES ADAMTS1+/- Y MARFAN. POR ELLO, PROPONEMOS ESTUDIAR LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES IMPLICADOS LAS PATOLOGIAS AORTICAS EN AMBOS MODELOS DE RATON, Y DETERMINAR ESPECIFICAMENTE EL PAPEL DEL NO Y RUTAS DE SEÑALIZACION RELACIONADAS EN AMABAS AORTOPATIAS. ASIMISMO PROPONEMOS IDENTIFICAR DIANAS POTENCIALES COMUNES A AMBAS PATOLOGIAS, Y ANALIZARLAS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES AORTICAS SINDROMICAS Y NO-SINDROMICAS, Y MEDIANTE ABORDAJES GENETICOS IDENTIFICAR VARIANTES DE ADAMTS1 Y SUS SUSTRATOS QUE PUEDAN CAUSAR FTAAD. ESTOS ESTUDIOS GENERARAN CONOCIMIENTO SOBRE LAS FUNCIONES DE ADAMTS1 Y DE RCAN1 Y SUS ISOFORMAS EN CONDICIONES FISIOLOGICAS Y EN ENFERMEDADES QUE CURSAN CON REMODELADO CARDIOVASCULAR. ESTE PROYECTO TIENE UN IMPORTANTE POTENCIAL TRASLACIONAL TANTO PARA LA IDENTIFICACION DE DIANAS TERAPEUTICAS COMO DE MARCADORES DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (Spanish)
    0 references
    ANGIOTENSIN II (ANGII) IS A FUNDAMENTAL MEDIATOR IN VASCULAR AND CARDIAC REMODELING, AND IS INVOLVED IN THE FORMATION OF ANEURYSMS, NEOINTIMA HYPERPLASIA AND CARDIAC HYPERTROPHY IN ANIMAL MODELS AND HUMAN DISEASE. WE HAVE IDENTIFIED > 150 ANGII-DEPENDENT GENES IN VASCULAR CELLS USING TRANSCRIPTOMICA AND FOUND THAT TWO OF THEM, RCAN AND ADAMTS1, ARE IMPORTANT REGULATORS OF VASCULAR WALL REMODELING. _x000D_ 1. WE HAVE PREVIOUSLY SHOWN THAT KO MICE FROM RCAN1 ARE RESISTANT TO DISEASES THAT OCCUR WITH PATHOLOGICAL VASCULAR REMODELING. RCAN1 CONSISTS OF TWO ISOFORMS AND WE PROPOSE THAT DETERMINE THE SPECIFIC FUNCTIONS OF EACH OF THEM, AND CHARACTERISE THEIR INTERACTION AND INVOLVEMENT IN SIGNALING ROUTES THAT MEDIATE VASCULAR DAMAGE, WOULD BRING NEW THERAPEUTIC TARGETS ASSOCIATED WITH VASCULAR REMODELING. WE HAVE GENERATED CONDITIONAL MICE FLOXED FOR EACH OF THE ISOFORMS OF RCAN1 AND THE RESPECTIVE TRANSGENIC STRAINS INDUCIBLE BY CRE IN THE ENDOTHELIAL AND VASCULAR SMOOTH MUSCLE COMPARTMENTS. WE WILL USE THESE MICE TO DETERMINE THE FUNCTIONS OF THE RCAN1 ISOFORMS OF THE DIFFERENT COMPARTMENTS IN THE DEVELOPMENT OF INTRAMURAL HEMATOMAS, NEOINTIMA GROWTH AND THE FORMATION OF THORACIC AND ABDOMINAL ANEURYSMS. WE WILL GENERATE MICE FOR CARDIOMYOCYTES RCAN1 ISOFORMS TO STUDY THEIR ROLE IN ANGII-INDUCED CARDIAC HYPERTROPHY OR AORTIC CONSTRICTION. THE MOST RELEVANT GENES IDENTIFIED WILL BE ANALYSED IN HEART BIOPSIES OF PATIENTS WITH AORTIC STENOSIS. By means of proteomics and biochemical and functional approaches in CELLS AND TEJIDS OF DEFICIENT RATONES for RCAN1 ISOFORMS, we will investigate the interaction of RCAN1 ISOFORMS and define RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. RECENTLY WE HAVE GENERATED MICE DEFICIENT IN ADAMTS1, BOTH GENETICLY (ADAMTS1±) AND BY SILENCING IN THE VASCULAR WALL VIA INFECTION WITH LENTIVIRUS EXPRESSING SIRNAS FOR ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). AS WE HAVE OBSERVED IN MARFAN MICE, BOTH ADAMTS1± AND KD MICE HAVE DILATION AND AORTIC INSUFFICIENCY (IAO) AND HYPOTENSION, SUGGESTING THAT ADAMTS1 IS A NEW GENE ASSOCIATED WITH THE FAMILY ANEURYSM OF THORACIC AORTA AND ORTICA DISSECTION (FTAAD) OF POTENTIAL RELEVANCE IN HUMAN DISEASE. RECENTLY WE HAVE ALSO DETERMINED THAT NITRIC OXIDE SYNTHASE INHIBITORS (US) REVERSE AORTIC DILATATION IN ADAMTS1± AND MARFAN MICE. THEREFORE, WE PROPOSE TO STUDY THE MOLECULAR AND CELLULAR MECHANISMS INVOLVED IN THE AORTIC PATHOLOGIES IN BOTH RATON MODELS, AND TO DETERMINE SPECIFICALLY THE ROLE OF THE NO AND RELATED SIGNALING ROUTES IN AORTOPATIAS LOVES. WE ALSO PROPOSE TO IDENTIFY POTENTIAL TARGETS COMMON TO BOTH PATHOLOGIES, AND TO ANALYSE THEM IN PATIENTS WITH SINDROMICAL AND NON-SINDROMICAL AORTIC DISEASES, AND THROUGH GENETIC APPROACHES TO IDENTIFY VARIANTS OF ADAMTS1 AND ITS SUBSTRATES THAT MAY CAUSE FTAAD. THESE STUDIES WILL GENERATE KNOWLEDGE ABOUT THE FUNCTIONS OF ADAMTS1 AND RCAN1 AND THEIR ISOFORMS UNDER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS AND IN DISEASES THAT OCCUR WITH CARDIOVASCULAR REMODELING. THIS PROJECT HAS AN IMPORTANT TRANSLATIONAL POTENTIAL BOTH FOR THE IDENTIFICATION OF THERAPEUTIC TARGETS AS WELL AS DIAGNOSTIC MARKERS AND FORECASTS IN CARDIOVASCULAR DISEASES (English)
    point in time
    14 October 2021
    readability score
    0.2497155080133266
    0 references
    L’ANGIOTENSINE II (ANGII) EST UN MÉDIATEUR FONDAMENTAL DANS LE REMODELAGE VASCULAIRE ET CARDIAQUE ET EST IMPLIQUÉE DANS LA FORMATION D’ANÉVRISMES, D’HYPERPLASIE NÉOINTIMA ET D’HYPERTROPHIE CARDIAQUE DANS LES MODÈLES ANIMAUX ET LES MALADIES HUMAINES. NOUS AVONS IDENTIFIÉ > 150 GÈNES DÉPENDANTS DE L’AGNII DANS LES CELLULES VASCULAIRES À L’AIDE DE TRANSCRIPTOMICA ET NOUS AVONS CONSTATÉ QUE DEUX D’ENTRE EUX, LE RCAN ET L’ADAMTS1, SONT D’IMPORTANTS RÉGULATEURS DU REMODELAGE DES PAROIS VASCULAIRES. _x000D_ 1. NOUS AVONS DÉJÀ MONTRÉ QUE LES SOURIS KO DE RCAN1 SONT RÉSISTANTES AUX MALADIES QUI SURVIENNENT AVEC LE REMODELAGE VASCULAIRE PATHOLOGIQUE. RCAN1 SE COMPOSE DE DEUX ISOFORMES ET NOUS PROPOSONS DE DÉTERMINER LES FONCTIONS SPÉCIFIQUES DE CHACUN D’ENTRE EUX, ET DE CARACTÉRISER LEUR INTERACTION ET LEUR IMPLICATION DANS LES VOIES DE SIGNALISATION QUI MÉDIENT LES DOMMAGES VASCULAIRES, APPORTERAIT DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES ASSOCIÉES AU REMODELAGE VASCULAIRE. NOUS AVONS PRODUIT DES SOURIS CONDITIONNELLES FLOXÉES POUR CHACUNE DES ISOFORMES DU RCAN1 ET LES SOUCHES TRANSGÉNIQUES RESPECTIVES INDUCTIBLES PAR CRE DANS LES COMPARTIMENTS MUSCULAIRES LISSES ENDOTHÉLIAUX ET VASCULAIRES. NOUS UTILISERONS CES SOURIS POUR DÉTERMINER LES FONCTIONS DES ISOFORMES RCAN1 DES DIFFÉRENTS COMPARTIMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES HÉMATOMES INTRAMUROS, LA CROISSANCE DES NEOINTIMA ET LA FORMATION D’ANÉVRISMES THORACIQUES ET ABDOMINALS. NOUS ALLONS GÉNÉRER DES SOURIS POUR LES CARDIOMYOCYTES ISOFORMES RCAN1 AFIN D’ÉTUDIER LEUR RÔLE DANS L’HYPERTROPHIE CARDIAQUE INDUITE PAR L’ANGII OU LA CONSTRICTION AORTIQUE. LES GÈNES LES PLUS PERTINENTS IDENTIFIÉS SERONT ANALYSÉS DANS LES BIOPSIES CARDIAQUES DES PATIENTS ATTEINTS DE STÉNOSE AORTIQUE. Au moyen de protéomiques et d’approches biochimiques et fonctionnelles dans CELLS ET TEJIDS DES Ratones DEFICIENT pour les isoformes RCAN1, nous étudierons l’interaction des isoformes RCAN1 et définirons RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. RÉCEMMENT, NOUS AVONS GÉNÉRÉ DES SOURIS DÉFICIENTES EN ADAMTS1, À LA FOIS GÉNÉTIQUEMENT (ADAMTS1±) ET EN SILENCIEUX DANS LA PAROI VASCULAIRE PAR INFECTION PAR LE LENTIVIRUS EXPRIMANT DES SIRNAS POUR ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). COMME NOUS L’AVONS OBSERVÉ CHEZ LES SOURIS MARFAN, LES SOURIS ADAMTS1± ET KD PRÉSENTENT UNE DILATATION ET UNE INSUFFISANCE AORTIQUE (IAO) ET UNE HYPOTENSION, CE QUI SUGGÈRE QUE L’ADAMTS1 EST UN NOUVEAU GÈNE ASSOCIÉ À L’ANÉVRISME FAMILIAL DE L’AORTE THORACIQUE ET DE LA DISSECTION D’ORTICA (FTAAD) POTENTIELLEMENT PERTINENTS POUR LA MALADIE HUMAINE. RÉCEMMENT, NOUS AVONS ÉGALEMENT DÉTERMINÉ QUE LES INHIBITEURS DE L’OXYDE NITRIQUE SYNTHASE (US) INVERSENT LA DILATATION AORTIQUE CHEZ LES SOURIS ADAMTS1± ET MARFAN. PAR CONSÉQUENT, NOUS PROPOSONS D’ÉTUDIER LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES IMPLIQUÉS DANS LES PATHOLOGIES AORTIQUES DANS LES DEUX MODÈLES RATON, ET DE DÉTERMINER SPÉCIFIQUEMENT LE RÔLE DU NO ET DES VOIES DE SIGNALISATION CONNEXES CHEZ AORTOPATIAS AIME. NOUS PROPOSONS ÉGALEMENT D’IDENTIFIER DES CIBLES POTENTIELLES COMMUNES AUX DEUX PATHOLOGIES, ET DE LES ANALYSER CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE MALADIES AORTIQUES SINDROMICAL ET NON-SINDROMICAL, ET AU MOYEN D’APPROCHES GÉNÉTIQUES POUR IDENTIFIER LES VARIANTES D’ADAMTS1 ET DE SES SUBSTRATS SUSCEPTIBLES DE CAUSER DES FTAAD. CES ÉTUDES GÉNÉRERONT DES CONNAISSANCES SUR LES FONCTIONS DES ADAMTS1 ET RCAN1 ET DE LEURS ISOFORMES DANS DES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES ET DANS LES MALADIES QUI SURVIENNENT AVEC LE REMODELAGE CARDIOVASCULAIRE. CE PROJET A UN IMPORTANT POTENTIEL DE TRADUCTION TANT POUR L’IDENTIFICATION DES CIBLES THÉRAPEUTIQUES QUE POUR LES MARQUEURS ET LES PRÉVISIONS DIAGNOSTIQUES DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES. (French)
    point in time
    4 December 2021
    0 references
    ANGIOTENSIN II (ANGII) IST EIN FUNDAMENTALER MEDIATOR IN DER GEFÄSS- UND HERZUMFORMUNG UND IST AN DER BILDUNG VON ANEURYSMEN, NEOINTIMA-HYPERPLASIE UND HERZHYPERTROPHIE IN TIERMODELLEN UND MENSCHLICHEN ERKRANKUNGEN BETEILIGT. WIR HABEN > 150 ANGII-ABHÄNGIGE GENE IN GEFÄSSZELLEN MIT TRANSCRIPTOMICA IDENTIFIZIERT UND FESTGESTELLT, DASS ZWEI DAVON, RCAN UND ADAMTS1, WICHTIGE REGULATOREN DER GEFÄSSWANDUMGESTALTUNG SIND. _x000D_ 1. WIR HABEN ZUVOR GEZEIGT, DASS KO MÄUSE VON RCAN1 RESISTENT GEGEN KRANKHEITEN SIND, DIE BEI PATHOLOGISCHER GEFÄSSUMGESTALTUNG AUFTRETEN. RCAN1 BESTEHT AUS ZWEI ISOFORMEN UND WIR SCHLAGEN VOR, DIE SPEZIFISCHEN FUNKTIONEN JEDES EINZELNEN VON IHNEN ZU BESTIMMEN UND IHRE INTERAKTION UND BETEILIGUNG AN SIGNALWEGEN ZU CHARAKTERISIEREN, DIE GEFÄSSSCHÄDEN VERMITTELN, NEUE THERAPEUTISCHE ZIELE IM ZUSAMMENHANG MIT DER VASKULÄREN UMGESTALTUNG BRINGEN WÜRDEN. WIR HABEN BEDINGTE MÄUSE FÜR JEDE DER ISOFORMEN VON RCAN1 UND DIE JEWEILIGEN TRANSGENEN STÄMME ERZEUGT, DIE DURCH CRE IN DEN ENDOTHELIALEN UND VASKULÄREN GLATTEN MUSKELFÄCHERN INDUZIERBAR SIND. WIR WERDEN DIESE MÄUSE VERWENDEN, UM DIE FUNKTIONEN DER RCAN1-ISOFORMEN DER VERSCHIEDENEN KOMPARTIMENTE IN DER ENTWICKLUNG VON INTRAMURALEN HÄMATOMEN, NEOINTIMA-WACHSTUM UND DER BILDUNG VON THORAKALEN UND ABDOMINALEN ANEURYSMEN ZU BESTIMMEN. WIR WERDEN MÄUSE FÜR KARDIOMYOZYTEN RCAN1-ISOFORMEN ERZEUGEN, UM IHRE ROLLE IN ANGII-INDUZIERTER HERZHYPERTROPHIE ODER AORTENVERENGUNG ZU UNTERSUCHEN. DIE RELEVANTESTEN GENE WERDEN IN HERZBIOPSIEN VON PATIENTEN MIT AORTENSTENOSE ANALYSIERT. Mittels Proteomik und biochemischer und funktionaler Ansätze in CELLS UND TEJIDS OF DEFICIENT Ratones für RCAN1-Isoformen untersuchen wir die Wechselwirkung von RCAN1-Isoformen und definieren RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. VOR KURZEM HABEN WIR MÄUSE, DIE IN ADAMTS1 MANGELHAFT SIND, SOWOHL GENETISCH (ADAMTS1±) ALS AUCH DURCH SILENCING IN DER GEFÄSSWAND DURCH INFEKTION MIT LENTIVIRUS, DAS SIRNAS FÜR ADAMTS1 (KD-ADAMTS1) AUSDRÜCKT, ERZEUGT. WIE WIR BEI MARFAN MÄUSEN BEOBACHTET HABEN, HABEN SOWOHL ADAMTS1± ALS AUCH KD-MÄUSE DILATATION UND AORTENINSUFFIZIENZ (IAO) UND HYPOTONIE, WAS DARAUF HINDEUTET, DASS ADAMTS1 EIN NEUES GEN IST, DAS MIT DEM FAMILIÄREN ANEURYSMA DER THORAKALEN AORTA- UND ORTICA-DISSEKTION (FTAAD) VON POTENZIELLER RELEVANZ FÜR DIE MENSCHLICHE KRANKHEIT ASSOZIIERT IST. VOR KURZEM HABEN WIR AUCH FESTGESTELLT, DASS STICKSTOFFMONOXID-SYNTHASE-INHIBITOREN (US) DIE AORTENDILATATION BEI ADAMTS1± UND MARFAN MÄUSEN UMKEHREN. DAHER SCHLAGEN WIR VOR, DIE MOLEKULAREN UND ZELLULÄREN MECHANISMEN ZU UNTERSUCHEN, DIE AN DEN AORTENPATHOLOGIEN IN BEIDEN RATON-MODELLEN BETEILIGT SIND, UND INSBESONDERE DIE ROLLE DER NO UND DER ZUGEHÖRIGEN SIGNALWEGE IN AORTOPATIAS LIEBT ZU BESTIMMEN. WIR SCHLAGEN AUSSERDEM VOR, POTENZIELLE ZIELE ZU IDENTIFIZIEREN, DIE BEIDEN PATHOLOGIEN GEMEINSAM SIND, UND SIE BEI PATIENTEN MIT SINDROMICAL- UND NICHT-SINDROMICAL-AORTENERKRANKUNGEN ZU ANALYSIEREN UND DURCH GENETISCHE ANSÄTZE ZUR IDENTIFIZIERUNG VON VARIANTEN VON ADAMTS1 UND SEINEN SUBSTRATEN, DIE FTAAD VERURSACHEN KÖNNEN, ZU SUCHEN. DIESE STUDIEN WERDEN WISSEN ÜBER DIE FUNKTIONEN VON ADAMTS1 UND RCAN1 UND IHRE ISOFORMEN UNTER PHYSIOLOGISCHEN BEDINGUNGEN UND BEI ERKRANKUNGEN, DIE BEI DER HERZ-KREISLAUF-UMGESTALTUNG AUFTRETEN, GENERIEREN. DIESES PROJEKT VERFÜGT ÜBER EIN WICHTIGES ÜBERSETZUNGSPOTENZIAL SOWOHL FÜR DIE IDENTIFIZIERUNG THERAPEUTISCHER ZIELE ALS AUCH FÜR DIAGNOSTISCHE MARKER UND PROGNOSEN BEI HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN. (German)
    point in time
    9 December 2021
    0 references
    ANGIOTENSINE II (ANGII) IS EEN FUNDAMENTELE MEDIATOR IN VASCULAIRE EN HARTREMODELLERING, EN IS BETROKKEN BIJ DE VORMING VAN ANEURYSMA’S, NEOINTIMA HYPERPLASIE EN CARDIALE HYPERTROFIE IN DIERMODELLEN EN ZIEKTEN BIJ DE MENS. WE HEBBEN > 150 ANGII-AFHANKELIJKE GENEN GEÏDENTIFICEERD IN VASCULAIRE CELLEN MET BEHULP VAN TRANSCRIPTOMICA EN VONDEN DAT TWEE VAN HEN, RCAN EN ADAMTS1, BELANGRIJKE REGULATORS ZIJN VAN VASCULAIRE MUURREMODELLERING. _x000D_ 1. WE HEBBEN EERDER AANGETOOND DAT KO MUIZEN VAN RCAN1 RESISTENT ZIJN TEGEN ZIEKTEN DIE OPTREDEN MET PATHOLOGISCHE VASCULAIRE REMODELLERING. RCAN1 BESTAAT UIT TWEE ISOVORMEN EN WE STELLEN VOOR OM DE SPECIFIEKE FUNCTIES VAN ELK VAN HEN TE BEPALEN EN HUN INTERACTIE EN BETROKKENHEID BIJ SIGNALERINGSROUTES DIE VASCULAIRE SCHADE BEMIDDELEN, TE KARAKTERISEREN, NIEUWE THERAPEUTISCHE DOELEN TE BRENGEN DIE VERBAND HOUDEN MET VASCULAIRE REMODELLERING. WE HEBBEN VOORWAARDELIJKE MUIZEN GEPRODUCEERD VOOR ELK VAN DE ISOVORMEN VAN RCAN1 EN DE RESPECTIEVE TRANSGENE STAMMEN DIE DOOR CRE KUNNEN WORDEN GEÏNDUCEERD IN DE ENDOTHELIALE EN VASCULAIRE GLADDE SPIERCOMPARTIMENTEN. WE ZULLEN DEZE MUIZEN GEBRUIKEN OM DE FUNCTIES VAN DE RCAN1 ISOVORMEN VAN DE VERSCHILLENDE COMPARTIMENTEN TE BEPALEN IN DE ONTWIKKELING VAN INTRAMURALE HEMATOMEN, NEOINTIMA-GROEI EN DE VORMING VAN BORST- EN BUIKANEURYSMA’S. WE ZULLEN MUIZEN GENEREREN VOOR CARDIOMYOCYTEN RCAN1 ISOFORMS OM HUN ROL IN ANGII-GEÏNDUCEERDE CARDIALE HYPERTROFIE OF AORTACONSTRICTIE TE BESTUDEREN. DE MEEST RELEVANTE GENEN WORDEN GEANALYSEERD IN HARTBIOPSIEËN VAN PATIËNTEN MET AORTASTENOSE. Door middel van proteomics en biochemische en functionele benaderingen in CELLS EN TEJIDS VAN DEFICIENT Ratones voor RCAN1 isoforms onderzoeken we de interactie van RCAN1 isovormen en definiëren we RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. ONLANGS HEBBEN WE MUIZEN DIE TEKORTSCHIETEN IN ADAMTS1, ZOWEL GENETISCH (ADAMTS1±) ALS DOOR HET TOT ZWIJGEN BRENGEN IN DE VASCULAIRE WAND VIA INFECTIE MET LENTIVIRUS DAT SIRNAS UITDRUKT VOOR ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). ZOALS WE HEBBEN WAARGENOMEN BIJ MARFAN MUIZEN, HEBBEN ZOWEL ADAMTS1± ALS KD MUIZEN DILATATIE EN AORTA-INSUFFICIËNTIE (IAO) EN HYPOTENSIE, WAT SUGGEREERT DAT ADAMTS1 EEN NIEUW GEN IS DAT GEASSOCIEERD WORDT MET HET FAMILIE-ANEURYSMA VAN THORACIC AORTA EN ORTICA DISSECTIE (FTAAD) VAN POTENTIËLE RELEVANTIE BIJ ZIEKTEN BIJ DE MENS. ONLANGS HEBBEN WE OOK VASTGESTELD DAT STIKSTOFMONOXIDE SYNTHASE REMMERS (ONS) OMGEKEERDE AORTA DILATATIE BIJ ADAMTS1± EN MARFAN MUIZEN. DAAROM STELLEN WE VOOR OM DE MOLECULAIRE EN CELLULAIRE MECHANISMEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DE AORTAPATHOLOGIEËN IN BEIDE RATON-MODELLEN TE BESTUDEREN EN SPECIFIEK DE ROL TE BEPALEN VAN DE NO EN GERELATEERDE SIGNALISATIEROUTES IN AORTOPATIAS LIEFDES. WE STELLEN OOK VOOR OM POTENTIËLE DOELEN TE IDENTIFICEREN DIE GEMEENSCHAPPELIJK ZIJN VOOR BEIDE PATHOLOGIEËN, EN OM ZE TE ANALYSEREN BIJ PATIËNTEN MET SINDROMICAL EN NIET-SINDROMICAL AORTAZIEKTEN, EN DOOR GENETISCHE BENADERINGEN OM VARIANTEN VAN ADAMTS1 EN ZIJN SUBSTRATEN TE IDENTIFICEREN DIE FTAAD KUNNEN VEROORZAKEN. DEZE STUDIES GENEREREN KENNIS OVER DE FUNCTIES VAN ADAMTS1 EN RCAN1 EN HUN ISOVORMEN ONDER FYSIOLOGISCHE OMSTANDIGHEDEN EN BIJ ZIEKTEN DIE OPTREDEN BIJ CARDIOVASCULAIRE REMODELLERING. DIT PROJECT HEEFT EEN BELANGRIJK TRANSLATIONEEL POTENTIEEL VOOR ZOWEL DE IDENTIFICATIE VAN THERAPEUTISCHE DOELEN ALS DIAGNOSTISCHE MARKERS EN VOORSPELLINGEN BIJ HART- EN VAATZIEKTEN (Dutch)
    point in time
    17 December 2021
    0 references
    L'ANGIOTENSINA II (ANGII) È UN MEDIATORE FONDAMENTALE NEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE E CARDIACO ED È COINVOLTO NELLA FORMAZIONE DI ANEURISMI, IPERPLASIA NEOINTIMA E IPERTROFIA CARDIACA IN MODELLI ANIMALI E MALATTIE UMANE. ABBIAMO IDENTIFICATO > 150 GENI DIPENDENTI DA ANGII NELLE CELLULE VASCOLARI UTILIZZANDO TRANSCRIPTOMICA E ABBIAMO SCOPERTO CHE DUE DI ESSI, RCAN E ADAMTS1, SONO IMPORTANTI REGOLATORI DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE DELLA PARETE. _x000D_ 1. IN PRECEDENZA ABBIAMO DIMOSTRATO CHE I TOPI KO DI RCAN1 SONO RESISTENTI ALLE MALATTIE CHE SI VERIFICANO CON RIMODELLAMENTO VASCOLARE PATOLOGICO. RCAN1 È COSTITUITO DA DUE ISOFORME E PROPONIAMO CHE DETERMININO LE FUNZIONI SPECIFICHE DI CIASCUNA DI ESSE E NE CARATTERIZZINO L'INTERAZIONE E IL COINVOLGIMENTO NELLE VIE DI SEGNALAZIONE CHE MEDIANO I DANNI VASCOLARI, PORTEREBBERO NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI ASSOCIATI AL RIMODELLAMENTO VASCOLARE. ABBIAMO GENERATO TOPI CONDIZIONALI FLOXED PER CIASCUNA DELLE ISOFORME DI RCAN1 E I RISPETTIVI CEPPI TRANSGENICI INDUCIBILI DAL CRE NEI COMPARTIMENTI MUSCOLARI LISCI ENDOTELIALI E VASCOLARI. USEREMO QUESTI TOPI PER DETERMINARE LE FUNZIONI DELLE ISOFORME RCAN1 DEI DIVERSI COMPARTIMENTI NELLO SVILUPPO DI EMATOMI INTRAMURALI, CRESCITA NEOINTIMA E FORMAZIONE DI ANEURISMI TORACICI E ADDOMINALI. GENEREREMO TOPI PER CARDIOMIOCITI ISOFORME RCAN1 PER STUDIARE IL LORO RUOLO NELL'IPERTROFIA CARDIACA INDOTTA DA ANGII O COSTRIZIONE AORTICA. I GENI PIÙ RILEVANTI IDENTIFICATI SARANNO ANALIZZATI NELLE BIOPSIE CARDIACHE DI PAZIENTI CON STENOSI AORTICA. Attraverso la proteomica e gli approcci biochimici e funzionali in CELLE E TEJIDS DEFICIENT Ratones per le isoforme RCAN1, esamineremo l'interazione delle isoforme RCAN1 e definiremo RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. RECENTEMENTE ABBIAMO GENERATO UNA CARENZA DI TOPI IN ADAMTS1, SIA GENETICAMENTE (ADAMTS1±) CHE SILENZIANDO NELLA PARETE VASCOLARE ATTRAVERSO L'INFEZIONE DA LENTIVIRUS CHE ESPRIME SIRNAS PER ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). COME ABBIAMO OSSERVATO NEI TOPI DI MARFAN, SIA ADAMTS1± CHE I TOPI KD HANNO DILATAZIONE E INSUFFICIENZA AORTICA (IAO) E IPOTENSIONE, SUGGERENDO CHE ADAMTS1 È UN NUOVO GENE ASSOCIATO ALL'ANEURISMA FAMILIARE DELLA DISSEZIONE TORACICA E ORTICA (FTAAD) DI POTENZIALE RILEVANZA NELLA MALATTIA UMANA. RECENTEMENTE ABBIAMO ANCHE DETERMINATO CHE GLI INIBITORI DELL'OSSIDO NITRICO SINTASI (NOI) DILATAZIONE AORTICA INVERSA IN ADAMTS1± E NEI TOPI MARFAN. PERTANTO, PROPONIAMO DI STUDIARE I MECCANISMI MOLECOLARI E CELLULARI COINVOLTI NELLE PATOLOGIE AORTICHE IN ENTRAMBI I MODELLI DI RATON, E DI DETERMINARE SPECIFICAMENTE IL RUOLO DEL NO E DELLE RELATIVE VIE DI SEGNALAZIONE IN AORTOPATIAS AMA. PROPONIAMO INOLTRE DI IDENTIFICARE POTENZIALI TARGET COMUNI A ENTRAMBE LE PATOLOGIE, E DI ANALIZZARLI NEI PAZIENTI CON MALATTIE AORTICHE SINDROMICAL E NON-SINDROMICAL, E ATTRAVERSO APPROCCI GENETICI PER IDENTIFICARE LE VARIANTI DI ADAMTS1 E DEI SUOI SUBSTRATI CHE POSSONO CAUSARE FTAAD. QUESTI STUDI GENERERANNO CONOSCENZE SULLE FUNZIONI DI ADAMTS1 E RCAN1 E SULLE LORO ISOFORME IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE E NELLE MALATTIE CHE SI VERIFICANO CON IL RIMODELLAMENTO CARDIOVASCOLARE. QUESTO PROGETTO HA UN IMPORTANTE POTENZIALE TRASLAZIONALE SIA PER L'IDENTIFICAZIONE DEGLI OBIETTIVI TERAPEUTICI, SIA PER I MARCATORI DIAGNOSTICI E LE PREVISIONI NELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI (Italian)
    point in time
    16 January 2022
    0 references
    Η ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΊΝΗ II (ANGII) ΕΊΝΑΙ ΈΝΑΣ ΘΕΜΕΛΙΏΔΗΣ ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΗΤΉΣ ΣΤΗΝ ΑΓΓΕΙΑΚΉ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΉ ΑΝΑΜΌΡΦΩΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΛΈΚΕΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΑΝΕΥΡΎΣΜΩΝ, ΥΠΕΡΠΛΑΣΊΑΣ ΝΕΟΙΝΤΊΜΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΉΣ ΥΠΕΡΤΡΟΦΊΑΣ ΣΕ ΖΩΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΚΑΙ ΑΝΘΡΏΠΙΝΕΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ. ΈΧΟΥΜΕ ΑΝΑΓΝΩΡΊΣΕΙ > 150 ΕΞΑΡΤΏΜΕΝΑ ΑΠΌ ΤΟ ANGII ΓΟΝΊΔΙΑ ΣΕ ΑΓΓΕΙΑΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΤΟ TRANSCRIPTOMICA ΚΑΙ ΔΙΑΠΙΣΤΏΣΑΜΕ ΌΤΙ ΔΎΟ ΑΠΌ ΑΥΤΆ, ΤΟ RCAN ΚΑΙ ΤΟ ADAMTS1, ΕΊΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΊ ΡΥΘΜΙΣΤΈΣ ΤΗΣ ΑΝΑΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗΣ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΏΝ ΤΟΙΧΩΜΆΤΩΝ. _x000D_ 1. ΈΧΟΥΜΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ ΔΕΊΞΕΙ ΌΤΙ ΤΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ KO ΑΠΌ ΤΟ RCAN1 ΕΊΝΑΙ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΣΕ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΉ ΑΓΓΕΙΑΚΉ ΑΝΑΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ. ΤΟ RCAN1 ΑΠΟΤΕΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΔΎΟ ΙΣΟΜΟΡΦΈΣ ΚΑΙ ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΚΑΘΟΡΊΣΟΥΝ ΤΙΣ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ ΤΟΥ ΚΑΘΕΝΌΣ ΑΠΌ ΑΥΤΆ ΚΑΙ ΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΟΥΝ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΉ ΤΟΥΣ ΣΕ ΟΔΟΎΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΜΕΣΟΛΑΒΟΎΝ ΣΤΗΝ ΑΓΓΕΙΑΚΉ ΒΛΆΒΗ, ΘΑ ΦΈΡΟΥΝ ΝΈΟΥΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΑΓΓΕΙΑΚΉ ΑΝΑΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ. ΈΧΟΥΜΕ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΕΙ ΥΠΌ ΌΡΟΥΣ ΠΟΝΤΊΚΙΑ FLOXED ΓΙΑ ΚΆΘΕ ΜΙΑ ΑΠΌ ΤΙΣ ΙΣΟΜΟΡΦΈΣ ΤΟΥ RCAN1 ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΤΊΣΤΟΙΧΑ ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΆ ΣΤΕΛΈΧΗ ΕΠΑΓΩΓΉ ΑΠΌ CRE ΣΤΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΆ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚΆ ΛΕΊΑ ΜΥΪΚΆ ΔΙΑΜΕΡΊΣΜΑΤΑ. ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΉΣΟΥΜΕ ΑΥΤΆ ΤΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΓΙΑ ΝΑ ΚΑΘΟΡΊΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ ΤΩΝ ΙΣΟΜΟΡΦΙΏΝ RCAN1 ΤΩΝ ΔΙΑΦΌΡΩΝ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΆΤΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΩΝ ΕΝΔΟΤΟΜΙΚΏΝ ΑΙΜΩΜΆΤΩΝ, ΤΗΣ ΑΝΆΠΤΥΞΗΣ ΝΕΟΪΝΤΊΜΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎ ΘΩΡΑΚΙΚΏΝ ΚΑΙ ΚΟΙΛΙΑΚΏΝ ΑΝΕΥΡΎΣΜΩΝ. ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΜΕ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΙΣΟΜΟΡΦΊΕΣ ΚΑΡΔΙΟΜΥΟΚΥΤΤΆΡΩΝ RCAN1 ΓΙΑ ΝΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΟΥΣ ΣΕ ΚΑΡΔΙΑΚΉ ΥΠΕΡΤΡΟΦΊΑ Ή ΑΟΡΤΙΚΉ ΣΥΣΤΟΛΉ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ANGII. ΤΑ ΠΙΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΆ ΓΟΝΊΔΙΑ ΠΟΥ ΘΑ ΕΝΤΟΠΙΣΤΟΎΝ ΘΑ ΑΝΑΛΥΘΟΎΝ ΣΕ ΚΑΡΔΙΑΚΈΣ ΒΙΟΨΊΕΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΣΤΈΝΩΣΗ ΑΟΡΤΉΣ. Μέσω της πρωτεωμικής και βιοχημικής και λειτουργικής προσέγγισης σε ΚΑΛΕΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΕΣ ΕΠΙΠΤΩΤΙΚΩΝ Ρατώνων για ισομορφές RCAN1, θα διερευνήσουμε την αλληλεπίδραση των ισομορφών RCAN1 και θα ορίσουμε RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΑΜΕ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΜΕ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ ADAMTS1, ΤΌΣΟ ΓΕΝΕΤΙΚΆ (ADAMTS1±) ΌΣΟ ΚΑΙ ΜΕ ΣΙΓΑΣΤΉΡΑ ΣΤΟ ΑΓΓΕΙΑΚΌ ΤΟΊΧΩΜΑ ΜΈΣΩ ΛΟΊΜΩΞΗΣ ΑΠΌ LENTIVIRUS ΠΟΥ ΕΚΦΡΆΖΕΙ SIRNAS ΓΙΑ ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). ΌΠΩΣ ΈΧΟΥΜΕ ΠΑΡΑΤΗΡΉΣΕΙ ΣΤΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ MARFAN, ΤΌΣΟ ΤΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ADAMTS1± ΌΣΟ ΚΑΙ ΤΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ KD ΈΧΟΥΝ ΔΙΑΣΤΟΛΉ ΚΑΙ ΑΟΡΤΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ (IAO) ΚΑΙ ΥΠΌΤΑΣΗ, ΥΠΟΔΗΛΏΝΟΝΤΑΣ ΌΤΙ ΤΟ ADAMTS1 ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΝΈΟ ΓΟΝΊΔΙΟ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΌ ΑΝΕΎΡΥΣΜΑ ΤΗΣ ΘΩΡΑΚΙΚΉΣ ΑΟΡΤΉΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΝΑΤΟΜΉΣ ORTICA (FTAAD) ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΈΧΕΙ ΣΧΈΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΘΡΏΠΙΝΗ ΑΣΘΈΝΕΙΑ. ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΣΑΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΌΤΙ ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΆΣΗΣ ΤΟΥ ΝΙΤΡΙΚΟΎ ΟΞΕΙΔΊΟΥ (ΕΜΕΊΣ) ΑΝΤΙΣΤΡΈΦΟΥΝ ΤΗΝ ΑΟΡΤΙΚΉ ΔΙΑΣΤΟΛΉ ΣΕ ΠΟΝΤΙΚΟΎΣ ADAMTS1± ΚΑΙ MARFAN. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΜΕΛΕΤΗΘΟΎΝ ΟΙ ΜΟΡΙΑΚΟΊ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΊ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΑΟΡΤΙΚΈΣ ΠΑΘΟΛΟΓΊΕΣ ΚΑΙ ΣΤΑ ΔΎΟ ΜΟΝΤΈΛΑ RATON, ΚΑΙ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΊ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΑ Ο ΡΌΛΟΣ ΤΟΥ NO ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΧΕΤΙΚΏΝ ΟΔΏΝ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΣΤΟ AORTOPATIAS ΑΓΑΠΆ. ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΠΙΘΑΝΏΝ ΣΤΌΧΩΝ ΠΟΥ ΕΊΝΑΙ ΚΟΙΝΟΊ ΚΑΙ ΣΤΙΣ ΔΎΟ ΠΑΘΟΛΟΓΊΕΣ, ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΉ ΤΟΥΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ SINDROMICAL ΚΑΙ ΜΗ SINDROMICAL ΑΟΡΤΙΚΈΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΜΈΣΩ ΓΕΝΕΤΙΚΏΝ ΠΡΟΣΕΓΓΊΣΕΩΝ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΠΑΡΑΛΛΑΓΏΝ ΤΟΥ ADAMTS1 ΚΑΙ ΤΩΝ ΥΠΟΣΤΡΩΜΆΤΩΝ ΤΟΥ ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΟΥΝ FTAAD. ΟΙ ΜΕΛΈΤΕΣ ΑΥΤΈΣ ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΝ ΓΝΏΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΙΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ ΤΩΝ ADAMTS1 ΚΑΙ RCAN1 ΚΑΙ ΤΩΝ ΙΣΟΜΟΡΦΙΏΝ ΤΟΥΣ ΥΠΌ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΚΑΙ ΣΕ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΉ ΑΝΑΜΌΡΦΩΣΗ. ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΈΧΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΌ ΔΥΝΑΜΙΚΌ ΤΌΣΟ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΏΝ ΣΤΌΧΩΝ ΌΣΟ ΚΑΙ ΓΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟΎΣ ΔΕΊΚΤΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΈΨΕΙΣ ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΈΣ ΠΑΘΉΣΕΙΣ. (Greek)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSIN II (ANGII) ER EN GRUNDLÆGGENDE MÆGLER I VASKULÆR OG HJERTEOMFORMNING OG ER INVOLVERET I DANNELSEN AF ANEURISME, NEOINTIMA HYPERPLASI OG HJERTEHYPERTROFI I DYREMODELLER OG SYGDOMME HOS MENNESKER. VI HAR IDENTIFICERET > 150 ANGII-AFHÆNGIGE GENER I VASKULÆRE CELLER VED HJÆLP AF TRANSCRIPTOMICA OG FUNDET, AT TO AF DEM, RCAN OG ADAMTS1, ER VIGTIGE REGULATORER FOR VASKULÆR VÆG REMODELING. _x000D_ 1. VI HAR TIDLIGERE VIST, AT KO MUS FRA RCAN1 ER RESISTENTE OVER FOR SYGDOMME, DER OPSTÅR MED PATOLOGISK VASKULÆR REMODELING. RCAN1 BESTÅR AF TO ISOFORMER, OG VI FORESLÅR, AT BESTEMME DE SPECIFIKKE FUNKTIONER I HVER AF DEM, OG KARAKTERISERE DERES INTERAKTION OG INVOLVERING I SIGNALVEJE, DER FORMIDLER VASKULÆR SKADE, VILLE BRINGE NYE TERAPEUTISKE MÅL FORBUNDET MED VASKULÆR REMODELING. VI HAR GENERERET BETINGEDE MUS FLOXET FOR HVER AF ISOFORMERNE AF RCAN1 OG DE RESPEKTIVE TRANSGENE STAMMER, DER KAN FREMKALDES AF CRE I ENDOTELIALE OG VASKULÆRE GLATTE MUSKLER. VI VIL BRUGE DISSE MUS TIL AT BESTEMME FUNKTIONERNE AF RCAN1 ISOFORMER AF DE FORSKELLIGE RUM I UDVIKLINGEN AF INTRAMURALE HÆMATOMER, NEOINTIMA VÆKST OG DANNELSEN AF THORAX OG ABDOMINAL ANEURISME. VI VIL GENERERE MUS TIL KARDIOMYOCYTTER RCAN1 ISOFORMER TIL AT STUDERE DERES ROLLE I ANGII-INDUCERET HJERTEHYPERTROFI ELLER AORTA KONSTRIKTION. DE MEST RELEVANTE GENER, DER IDENTIFICERES, VIL BLIVE ANALYSERET I HJERTEBIOPSIER HOS PATIENTER MED AORTASTENOSE. Ved hjælp af proteomics og biokemiske og funktionelle tilgange i CELLS OG TJIDER AF DEFICIENT Ratones for RCAN1 isoformer, vil vi undersøge samspillet mellem RCAN1 isoformer og definere RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. FOR NYLIG HAR VI GENERERET MUS MANGELFULDE ADAMTS1, BÅDE GENETISK (ADAMTS1±) OG VED AT DÆMPE VASKULÆRVÆGGEN VIA INFEKTION MED LENTIVIRUS, DER UDTRYKKER SIRNAS FOR ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). SOM VI HAR OBSERVERET HOS MARFAN MUS, HAR BÅDE ADAMTS1± OG KD MUS DILATATION OG AORTAINSUFFICIENS (IAO) OG HYPOTENSION, HVILKET TYDER PÅ, AT ADAMTS1 ER ET NYT GEN FORBUNDET MED FAMILIENS ANEURISME AF THORACISK AORTA OG ORTICA DISSEKTION (FTAAD) AF POTENTIEL RELEVANS FOR SYGDOMME HOS MENNESKER. FOR NYLIG HAR VI OGSÅ FASTSLÅET, AT NITROGENOXIDSYNTASEHÆMMERE (OS) OMVENDT AORTA DILATATION I ADAMTS1± OG MARFAN MUS. DERFOR FORESLÅR VI AT STUDERE DE MOLEKYLÆRE OG CELLULÆRE MEKANISMER, DER ER INVOLVERET I AORTAPATOLOGIER I BEGGE RATON-MODELLER, OG AT BESTEMME SPECIFIKT ROLLEN AF NO OG RELATEREDE SIGNALVEJE I AORTOPATIAS ELSKER. VI FORESLÅR OGSÅ AT IDENTIFICERE POTENTIELLE MÅL, DER ER FÆLLES FOR BEGGE PATOLOGIER, OG ANALYSERE DEM HOS PATIENTER MED SINDROMICAL OG IKKE-SINDROMISKE AORTASYGDOMME OG GENNEM GENETISKE TILGANGE TIL AT IDENTIFICERE VARIANTER AF ADAMTS1 OG DETS SUBSTRATER, DER KAN FORÅRSAGE FTAAD. DISSE UNDERSØGELSER VIL SKABE VIDEN OM FUNKTIONERNE AF ADAMTS1 OG RCAN1 OG DERES ISOFORMER UNDER FYSIOLOGISKE FORHOLD OG I SYGDOMME, DER OPSTÅR MED KARDIOVASKULÆR REMODELING. DETTE PROJEKT HAR ET VIGTIGT TRANSLATIONELT POTENTIALE FOR BÅDE IDENTIFIKATION AF TERAPEUTISKE MÅL SAMT DIAGNOSTISKE MARKØRER OG PROGNOSER FOR HJERTE-KAR-SYGDOMME. (Danish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSIINI II (ANGII) ON KESKEINEN VÄLITTÄJÄ VERISUONTEN JA SYDÄMEN REMONTOINNISSA, JA SE OSALLISTUU ANEURYSMAN, NEOINTIMA LIIKAKASVUN JA SYDÄMEN LIIKAKASVUN MUODOSTUMISEEN ELÄINMALLEISSA JA IHMISEN SAIRAUKSISSA. OLEMME TUNNISTANEET > 150 ANGII-RIIPPUVAISTA GEENIÄ VERISUONTEN SOLUISSA KÄYTTÄEN TRANSCRIPTOMICAA JA HAVAINNEET, ETTÄ KAKSI NIISTÄ, RCAN JA ADAMTS1, OVAT TÄRKEITÄ VERISUONTEN SEINÄMÄN UUDISTAMISEN SÄÄTELIJÖITÄ. _x000D_ 1. OLEMME AIEMMIN OSOITTANEET, ETTÄ KO HIIRET RCAN1 OVAT RESISTENTTEJÄ TAUTEJA, JOITA ESIINTYY PATOLOGISEN VERISUONTEN REMODELING. RCAN1 KOOSTUU KAHDESTA ISOMUODOSTA, JA EHDOTAMME, ETTÄ NE MÄÄRITTÄVÄT KUNKIN ERITYISTEHTÄVÄN JA LUONNEHTIVAT NIIDEN VUOROVAIKUTUSTA JA OSALLISTUMISTA SIGNAALIREITTEIHIN, JOTKA VÄLITTÄVÄT VERISUONTEN VAURIOITA, TUODEN MUKANAAN UUSIA TERAPEUTTISIA KOHTEITA, JOTKA LIITTYVÄT VERISUONTEN UUDISTAMISEEN. OLEMME TUOTTANEET EHDOLLISIA HIIRIÄ, JOTKA ON FLOKSOITU KULLEKIN RCAN1-ISOFORMILLE JA CRE: N INDUSOIMILLE SIIRTOGEENISILLE KANNOILLE ENDOTEELI- JA VERISUONISILEISSÄ LIHASOSASTOISSA. KÄYTÄMME NÄITÄ HIIRIÄ MÄÄRITTÄMÄÄN ERI OSASTOJEN RCAN1-ISOMUOTOJEN TOIMINNOT INTRAMURAL HEMATOMAS -KEHITYKSESSÄ, NEOINTIMAKASVUSSA JA RINTAKEHÄN JA VATSAN ANEURYSMIEN MUODOSTUMISESSA. LUOMME HIIRILLE KARDIOMYOSYYTTIEN RCAN1-ISOFORMEJA TUTKIMAAN NIIDEN ROOLIA ANGII: N AIHEUTTAMASSA SYDÄMEN HYPERTROFIASSA TAI AORTAN SUPISTUMISESSA. TÄRKEIMMÄT TUNNISTETUT GEENIT ANALYSOIDAAN SYDÄNBIOPSIOISSA POTILAILLA, JOILLA ON AORTAN AHTAUMA. Proteomian sekä biokemiallisten ja toiminnallisten lähestymistapojen avulla CELLS JA TEJIDS OF DEFICIENT Ratones for RCAN1 isoforms tutkimme RCAN1-isomuotojen vuorovaikutusta ja määritämme RCAN1-AFECTATEDATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. ÄSKETTÄIN OLEMME AIHEUTTANEET HIIRILLE PUUTTEELLISTA ADAMTS1: SSÄ SEKÄ GENEETTISESTI (ADAMTS1±) ETTÄ VAIENTAMALLA VERISUONTEN SEINÄMÄSSÄ LENTIVIRUSTA ILMENTÄVÄN SIRNA-TARTUNNAN KAUTTA ADAMTS1: LLE (KD-ADAMTS1). KUTEN MARFAN HIIRILLÄ ON HAVAITTU, SEKÄ ADAMTS1± ETTÄ KD HIIRILLÄ ON DILAATIO- JA AORTAN VAJAATOIMINTA (IAO) JA HYPOTENSIO, MIKÄ VIITTAA SIIHEN, ETTÄ ADAMTS1 ON UUSI GEENI, JOKA LIITTYY RINTAKEHÄN AORTAN JA ORTICA DISSEKTION (FTAAD) PERHEANEURYSMAAN, JOLLA ON POTENTIAALISTA MERKITYSTÄ IHMISEN SAIRAUDESSA. VIIME AIKOINA OLEMME MYÖS TODENNEET, ETTÄ TYPPIOKSIDISYNTAASI-INHIBIITTORIT (ME) KÄÄNTÄVÄT AORTAN LAAJENEMISEN ADAMTS1± JA MARFAN HIIRILLÄ. SIKSI EHDOTAMME, ETTÄ TUTKITAAN MOLEMPIEN RATON-MALLIEN AORTAN PATOLOGIOIHIN LIITTYVIÄ MOLEKYYLI- JA SOLUMEKANISMEJA JA MÄÄRITETÄÄN ERITYISESTI NO- JA SIIHEN LIITTYVIEN SIGNAALIREITTIEN ROOLI AORTOPATIAS RAKASTAA. EHDOTAMME MYÖS MOLEMPIEN PATOLOGIOIDEN YHTEISTEN MAHDOLLISTEN KOHTEIDEN MÄÄRITTÄMISTÄ JA NIIDEN ANALYSOINTIA SINDROMICAL- JA EI-SINDROMICAL-AORTTISAIRAUKSIA SAIRASTAVILLA POTILAILLA SEKÄ GENEETTISIÄ LÄHESTYMISTAPOJA ADAMTS1:N JA SEN SUBSTRAATTIEN MUUNNELMIEN TUNNISTAMISEKSI, JOTKA VOIVAT AIHEUTTAA FTAADIA. NÄMÄ TUTKIMUKSET TUOTTAVAT TIETOA ADAMTS1:N JA RCAN1:N TOIMINNOISTA JA NIIDEN ISOMUODOISTA FYSIOLOGISISSA OLOSUHTEISSA SEKÄ SYDÄN- JA VERISUONITAUTIEN UUSIUTUESSA ESIINTYVISTÄ SAIRAUKSISTA. TÄLLÄ HANKKEELLA ON MERKITTÄVÄ TRANSLAATIOPOTENTIAALI SEKÄ TERAPEUTTISTEN KOHTEIDEN ETTÄ SYDÄN- JA VERISUONITAUTIEN DIAGNOSTISTEN MERKKIAINEIDEN JA ENNUSTEIDEN TUNNISTAMISESSA. (Finnish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSIN II (ANGII) HUWA MEDJATUR FUNDAMENTALI FIR-RIMUDELLAR VASKULARI U KARDIJAKU, U HUWA INVOLUT FIL-FORMAZZJONI TA’ ANEWRIŻMI, IPERPLASIJA NEOINTIMA U IPERTROFIJA KARDIJAKA F’MUDELLI TA’ ANNIMALI U MARD TAL-BNIEDEM. IDENTIFIKAJNA > 150 ĠENI DIPENDENTI FUQ L-ANGII FIĊ-ĊELLOLI VASKULARI BL-UŻU TA’ TRANSCRIPTOMICA U SIBNA LI TNEJN MINNHOM, RCAN U ADAMTS1, HUMA REGOLATURI IMPORTANTI TAL-IMMUDELLAR MILL-ĠDID TAL-ĦAJT VASKULARI. _x000D_ 1. AĦNA WREW QABEL LI ĠRIEDEN KO MINN RCAN1 HUMA REŻISTENTI GĦAL MARD LI JSEĦĦU MA ‘REMODELING VASKULARI PATOLOĠIKA. RCAN1 JIKKONSISTI F’ŻEWĠ ISOFORMI U NIPPROPONU LI JIDDETERMINAW IL-FUNZJONIJIET SPEĊIFIĊI TA’ KULL WIEĦED MINNHOM, U JIKKARATTERIZZAW L-INTERAZZJONI U L-INVOLVIMENT TAGĦHOM F’ROTOT TA’ SINJALAR LI JIMMEDJAW IL-ĦSARA VASKULARI, IĠIBU MIRI TERAPEWTIĊI ĠODDA ASSOĊJATI MAR-RIMUDELLAR VASKULARI. AĦNA ĠĠENERAJNA ĠRIEDEN KONDIZZJONALI FLOXED GĦAL KULL WIEĦED MILL-ISOFORMI TA ‘RCAN1 U L-RAZEZ TRANSĠENIĊI RISPETTIVI INDUĊIBBLI MINN CRE FIL-KOMPARTIMENTI ENDOTELJALI U VASKULARI MUSKOLI LIXXI. AĦNA SE TUŻA DAWN IL-ĠRIEDEN BIEX JIDDETERMINAW IL-FUNZJONIJIET TAL-ISOFORMI RCAN1 TAL-KOMPARTIMENTI DIFFERENTI FL-IŻVILUPP TA ‘EMATOMI INTRAMURALI, NEOINTIMA TKABBIR U L-FORMAZZJONI TA’ ANEWRIŻMI TORAĊIĊI U ADDOMINALI. AĦNA SE JIĠĠENERAW ĠRIEDEN GĦALL-ISOFORMI KARDJOMIJOĊITI RCAN1 BIEX JISTUDJAW IR-RWOL TAGĦHOM FL-IPERTROFIJA KARDIJAKA INDOTTA ANGII JEW KOSTRIZZJONI AORTIKA. L-AKTAR ĠENI RILEVANTI IDENTIFIKATI SE JIĠU ANALIZZATI FIL-BIJOPSIJI TAL-QALB TA’ PAZJENTI BI STENOŻI AORTIKA. Permezz ta ‘proteomika u approċċi bijokimiċi u funzjonali fil-KELLI U TTEJIDS TA’ Ratoni DEFICIENT għall iżoformi RCAN1, aħna se tinvestiga l-interazzjoni ta ‘isoformi RCAN1 u jiddefinixxu RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. RIĊENTEMENT IĠĠENERAJNA ĠRIEDEN DEFIĊJENTI F’ADAMTS1, KEMM ĠENETIKAMENT (ADAMTS1±) KIF UKOLL BILLI SILENZJAJNA FIL-ĦAJT VASKULARI PERMEZZ TA’ INFEZZJONI BIL-LENTIVIRUS LI JESPRIMI SIRNAS GĦAL ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). KIF OSSERVAJNA FIL-ĠRIEDEN MARFAN, KEMM IL-ĠRIEDEN ADAMTS1± KIF UKOLL KD GĦANDHOM DILATAZZJONI U INSUFFIĊJENZA AORTIKA (IAO) U PRESSJONI BAXXA, LI JISSUĠĠERIXXI LI ADAMTS1 HUWA ĠENE ĠDID ASSOĊJAT MAL-ANEWRIŻMA TAL-FAMILJA TA’ AORTA TORAĊIKA U DISSEZZJONI ORTICA (FTAAD) TA’ RILEVANZA POTENZJALI FIL-MARD TAL-BNIEDEM. RIĊENTEMENT IDDETERMINAJNA WKOLL LI INIBITURI TA ' NITRIC OXIDE SYNTHASE (US) IREĠĠGĦU LURA D- DILATAZZJONI AORTIKA FIL- ĠRIEDEN ADAMTS1± U MARFAN. GĦALHEKK, NIPPROPONU LI NISTUDJAW IL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI U ĊELLULARI INVOLUTI FIL-PATOLOĠIJI AORTIĊI FIŻ-ŻEWĠ MUDELLI RATON, U LI NIDDETERMINAW B’MOD SPEĊIFIKU R-RWOL TAR-ROTOT TA’ SINJALAR LE U RELATATI F’AORTOPATIAS IĦOBB. AĦNA NIPPROPONU WKOLL LI JIĠU IDENTIFIKATI MIRI POTENZJALI KOMUNI GĦAŻ-ŻEWĠ PATOLOĠIJI, U LI JIĠU ANALIZZATI F’PAZJENTI B’MARD AORTIKU SINDROMICAL U MHUX SINDROMICAL, U PERMEZZ TA’ APPROĊĊI ĠENETIĊI BIEX JIĠU IDENTIFIKATI VARJANTI TA’ ADAMTS1 U S-SOTTOSTRATI TIEGĦU LI JISTGĦU JIKKAWŻAW FTAAD. DAWN L-ISTUDJI SE JIĠĠENERAW GĦARFIEN DWAR IL-FUNZJONIJIET TA ‘ADAMTS1 U RCAN1 U L-ISOFORMI TAGĦHOM F’KUNDIZZJONIJIET FIŻJOLOĠIĊI U F’MARD LI JSEĦĦ B’RIMUDELLAR KARDJOVASKULARI. DAN IL-PROĠETT GĦANDU POTENZJAL TRASLAZZJONALI IMPORTANTI KEMM GĦALL-IDENTIFIKAZZJONI TA’ MIRI TERAPEWTIĊI KIF UKOLL GĦAL MARKATURI DIJANJOSTIĊI U TBASSIR F’MARD KARDJOVASKULARI (Maltese)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENZĪNS II (ANGII) IR BŪTISKS ASINSVADU UN SIRDS REMODELĀCIJAS MEDIATORS UN IR IESAISTĪTS ANEIRISMU, NEOINTIMA HIPERPLĀZIJAS UN SIRDS HIPERTROFIJAS VEIDOŠANĀ DZĪVNIEKU MODEĻOS UN CILVĒKU SLIMĪBĀS. MĒS ESAM IDENTIFICĒJUŠI > 150 ANGII ATKARĪGUS GĒNUS ASINSVADU ŠŪNĀS, IZMANTOJOT TRANSCRIPTOMICA, UN KONSTATĒJĀM, KA DIVI NO TIEM, RCAN UN ADAMTS1, IR SVARĪGI ASINSVADU SIENU REMODELING REGULATORI. _x000D_ 1. MĒS JAU IEPRIEKŠ ESAM PARĀDĪJUŠI, KA RCAN1 KO PELES IR IZTURĪGAS PRET SLIMĪBĀM, KAS RODAS AR PATOLOĢISKU ASINSVADU REMODELĀCIJU. RCAN1 SASTĀV NO DIVĀM IZOFORMĀM, UN MĒS IEROSINĀM NOTEIKT KATRAS NO TĀM SPECIFISKĀS FUNKCIJAS UN RAKSTUROT TO MIJIEDARBĪBU UN IESAISTĪŠANOS SIGNĀLCEĻOS, KAS IZRAISA ASINSVADU BOJĀJUMUS, RADOT JAUNUS TERAPEITISKUS MĒRĶUS, KAS SAISTĪTI AR ASINSVADU REMODELĀCIJU. MĒS ESAM RADĪJUŠI NOSACĪTAS PELES, KAS FLOKSĒTAS KATRAI RCAN1 IZOFORMAI UN ATTIECĪGAJĀM TRANSGĒNISKAJIEM CELMIEM, KO CRE INDUCĒ ENDOTĒLIJA UN ASINSVADU GLUDO MUSKUĻU NODALĪJUMOS. MĒS IZMANTOSIM ŠĪS PELES, LAI NOTEIKTU DAŽĀDU NODALĪJUMU RCAN1 IZOFORMU FUNKCIJAS INTRAMURAL HEMATOMAS ATTĪSTĪBĀ, NEOINTIMA AUGŠANU UN KRŪŠU UN VĒDERA ANEIRISMA VEIDOŠANOS. MĒS RAŽOSIM PELES KARDIOMIOCĪTIEM RCAN1 IZOFORMĀM, LAI IZPĒTĪTU TO LOMU ANGII IZRAISĪTĀ SIRDS HIPERTROFIJĀ VAI AORTAS SAŠAURINĀŠANĀ. VISBŪTISKĀKIE GĒNI IDENTIFICĒTI TIKS ANALIZĒTI SIRDS BIOPSIJĀS PACIENTIEM AR AORTAS STENOZI. Izmantojot proteomiku un bioķīmiskās un funkcionālās pieejas DEFICIENT Ratones CELLS UN TEJIDS RCAN1 izoformām, mēs pētīsim RCAN1 izoformu mijiedarbību un definēsim RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. NESEN MĒS ESAM RADĪJUŠI PELĒM AR ADAMTS1 DEFICĪTU GAN ĢENĒTISKI (ADAMTS1±), GAN AR KLUSINĀŠANU ASINSVADU SIENĀ CAUR LENTIVĪRUSA EKSPRESĒJOŠO SIRNS ADAMTS1 (KD-ADAMTS1) INFEKCIJU. KĀ MĒS ESAM NOVĒROJUŠI MARFAN PELĒM, GAN ADAMTS1±, GAN KD PELĒM IR DILATĀCIJA UN AORTAS NEPIETIEKAMĪBA (IAO) UN HIPOTENSIJA, KAS LIECINA, KA ADAMTS1 IR JAUNS GĒNS, KAS SAISTĪTS AR KRŪŠKURVJA AORTAS UN ORTICA SADALĪŠANAS (FTAAD) ĢIMENES ANEIRISMU, KAS POTENCIĀLI ATTIECAS UZ CILVĒKU SLIMĪBĀM. NESEN MĒS ESAM ARĪ NOTEIKUŠI, KA SLĀPEKĻA OKSĪDA SINTĀZES INHIBITORI (MUMS) NOVĒRŠ AORTAS DILATĀCIJU ADAMTS1± UN MARFAN PELĒM. TĀPĒC MĒS IEROSINĀM PĒTĪT MOLEKULĀROS UN ŠŪNU MEHĀNISMUS, KAS IESAISTĪTI AORTAS PATOLOĢIJĀS ABOS RATON MODEĻOS, UN KONKRĒTI NOTEIKT NO UN SAISTĪTO SIGNALIZĀCIJAS MARŠRUTU LOMU AORTOPATIAS MĪL. MĒS ARĪ IEROSINĀM NOTEIKT POTENCIĀLOS MĒRĶUS, KAS IR KOPĪGI ABĀM PATOLOĢIJĀM, UN ANALIZĒT TOS PACIENTIEM AR SINDROMICAL UN NE-SINDROMICAL AORTĀM SLIMĪBĀM, KĀ ARĪ IZMANTOJOT ĢENĒTISKAS PIEEJAS, LAI IDENTIFICĒTU ADAMTS1 VARIANTUS UN TĀ SUBSTRĀTUS, KAS VAR IZRAISĪT FTAAD. ŠIE PĒTĪJUMI RADĪS ZINĀŠANAS PAR ADAMTS1 UN RCAN1 FUNKCIJĀM UN TO IZOFORMĀM FIZIOLOĢISKOS APSTĀKĻOS UN PAR SLIMĪBĀM, KAS RODAS AR KARDIOVASKULĀRU REMODELĀCIJU. ŠIM PROJEKTAM IR NOZĪMĪGS PRAKTISKAIS POTENCIĀLS GAN TERAPEITISKO MĒRĶU IDENTIFICĒŠANAI, GAN DIAGNOSTISKO MARĶIERU UN SIRDS UN ASINSVADU SLIMĪBU PROGNOZĒŠANAI. (Latvian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENZÍN II (ANGII) JE ZÁKLADNÝM SPROSTREDKOVATEĽOM V CIEVNEJ A SRDCOVEJ REMODELÁCII A PODIEĽA SA NA TVORBE ANEURYZMOV, HYPERPLÁZIE NEOINTIMA A HYPERTROFIE SRDCA NA ZVIERACÍCH MODELOCH A NA ĽUDSKOM OCHORENÍ. IDENTIFIKOVALI SME > 150 GÉNOV ZÁVISLÝCH OD ANGII V CIEVNYCH BUNKÁCH POMOCOU TRANSCRIPTOMICA A ZISTILI SME, ŽE DVA Z NICH, RCAN A ADAMTS1, SÚ DÔLEŽITÝMI REGULÁTORMI REMODELÁCIE CIEVNEJ STENY. _x000D_ 1. V MINULOSTI SME UKÁZALI, ŽE KO MYŠI Z RCAN1 SÚ ODOLNÉ VOČI CHOROBÁM, KTORÉ SA VYSKYTUJÚ PRI PATOLOGICKOM CIEVNOM PRESTAVOVANÍ. RCAN1 POZOSTÁVA Z DVOCH IZOFORIEM A NAVRHUJEME URČIŤ ŠPECIFICKÉ FUNKCIE KAŽDEJ Z NICH A CHARAKTERIZOVAŤ ICH INTERAKCIU A ZAPOJENIE DO SIGNALIZAČNÝCH TRÁS, KTORÉ SPROSTREDKÚVAJÚ VASKULÁRNE POŠKODENIE, BY PRINIESLO NOVÉ TERAPEUTICKÉ CIELE SPOJENÉ S VASKULÁRNOU REMODELÁCIOU. VYTVORILI SME PODMIENEČNÉ MYŠI FLOXOVANÉ PRE KAŽDÚ IZOFORMU RCAN1 A PRÍSLUŠNÉ TRANSGÉNNE KMENE INDUKOVATEĽNÉ CRE V KOMPARTMENTE S HLADKÝM SVALSTVOM ENDOTELU A CIEV. TIETO MYŠI POUŽIJEME NA URČENIE FUNKCIÍ IZOFORMY RCAN1 RÔZNYCH ODDELENÍ VO VÝVOJI INTRAMURÁLNYCH HEMATÓMOV, RASTU NEOINTIMY A TVORBY HRUDNEJ A BRUŠNEJ ANEURYZMY. BUDEME VYTVÁRAŤ MYŠI PRE KARDIOMYOCYOCTY RCAN1 IZOFORMY ŠTUDOVAŤ ICH ÚLOHU V ANGII-INDUKOVANEJ SRDCOVEJ HYPERTROFIE ALEBO AORTÁLNEJ ZÚŽENIE. NAJVÝZNAMNEJŠIE IDENTIFIKOVANÉ GÉNY BUDÚ ANALYZOVANÉ V SRDCOVÝCH BIOPSIÁCH PACIENTOV S AORTÁLNOU STENÓZOU. Prostredníctvom proteomiky a biochemických a funkčných prístupov v CELLS A TEJIDS OF DEFICIENT Ratones for RCAN1 izoformy preskúmame interakciu izoform RCAN1 a zadefinujeme RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. NEDÁVNO SME VYTVORILI MYŠÍ NEDOSTATOK ADAMTS1, A TO AKO GENETICKY (ADAMTS1±) A TÝM, ŽE TLMÍ V CIEVNEJ STENE PROSTREDNÍCTVOM INFEKCIE LENTIVÍRUSOM EXPRIMUJÚCE SIRNA PRE ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). AKO SME ZISTILI U MYŠÍ MARFAN, MYŠI ADAMTS1± AJ KD MAJÚ DILATÁCIU A AORTÁLNU NEDOSTATOČNOSŤ (IAO) A HYPOTENZIU, ČO NAZNAČUJE, ŽE ADAMTS1 JE NOVÝ GÉN SPOJENÝ S RODINNOU ANEURYZMOU HRUDNEJ AORTY A DISEKCIE ORTICA (FTAAD) S POTENCIÁLNYM VÝZNAMOM PRE ĽUDSKÉ OCHORENIE. NEDÁVNO SME TIEŽ ZISTILI, ŽE INHIBÍTORY SYNTÁZY OXIDU DUSNATÉHO (NÁS) REVERZNEJ AORTÁLNEJ DILATÁCIE U MYŠÍ ADAMTS1± A MARFAN. PRETO NAVRHUJEME ŠTUDOVAŤ MOLEKULÁRNE A BUNKOVÉ MECHANIZMY ZAPOJENÉ DO AORTÁLNYCH PATOLÓGIÍ V OBOCH RATONOVÝCH MODELOCH A KONKRÉTNE URČIŤ ÚLOHU NO A SÚVISIACICH SIGNALIZAČNÝCH TRÁS V AORTOPATIAS. NAVRHUJEME TIEŽ IDENTIFIKOVAŤ POTENCIÁLNE CIELE SPOLOČNÉ PRE OBIDVE PATOLÓGIE A ANALYZOVAŤ ICH U PACIENTOV SO SINDROMICAL A NON-SINDROMICAL AORTÁLNYMI OCHORENIAMI A PROSTREDNÍCTVOM GENETICKÝCH PRÍSTUPOV NA IDENTIFIKÁCIU VARIANTOV ADAMTS1 A JEHO SUBSTRÁTOV, KTORÉ MÔŽU SPÔSOBIŤ FTAAD. TIETO ŠTÚDIE ZÍSKAJÚ POZNATKY O FUNKCIÁCH ADAMTS1 A RCAN1 A ICH IZOFORMÁCH ZA FYZIOLOGICKÝCH PODMIENOK A O CHOROBÁCH, KTORÉ SA VYSKYTUJÚ PRI KARDIOVASKULÁRNEJ REMODELÁCII. TENTO PROJEKT MÁ VÝZNAMNÝ TRANSLAČNÝ POTENCIÁL NA IDENTIFIKÁCIU TERAPEUTICKÝCH CIEĽOV, AKO AJ DIAGNOSTICKÝCH MARKEROV A PROGNÓZ V OBLASTI KARDIOVASKULÁRNYCH OCHORENÍ. (Slovak)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    IS IDIRGHABHÁLAÍ BUNÚSACH É ANGIOTENSIN II (ANGII) I ATHMHÚNLÚ SOITHÍOCH AGUS CAIRDIACH, AGUS TÁ BAINT AIGE LE FOIRMIÚ ANEURYSMS, HIPEARPLÁIS NEOINTIMA AGUS HYPERTROPHY CAIRDIACH I MÚNLAÍ AINMHITHE AGUS GALAR DAONNA. TÁIMID TAR ÉIS A AITHINT > 150 GÉINTE ANGII-SPLEÁCH I GCEALLA SOITHÍOCH AG BAINT ÚSÁIDE AS TRANSCRIPTOMICA AGUS FUAIR SÉ AMACH GO BHFUIL DHÁ CHEANN ACU, RCAN AGUS ADAMTS1, RIALTÓIRÍ TÁBHACHTACHA ATHMHÚNLÚ BALLA SOITHÍOCH. _x000D_ 1. TÁ SÉ LÉIRITHE AGAINN ROIMHE SEO GO BHFUIL LUCHA KO Ó RCAN1 FRITHSHEASMHACH IN AGHAIDH GALAIR A THARLAÍONN LE ATHMHÚNLÚ SOITHÍOCH PAITEOLAÍOCH. RCAN1 COMHDHÉANTA DE DHÁ ISOFORMS AGUS MOLAIMID A CHINNEADH NA FEIDHMEANNA SONRACHA DE GACH CEANN ACU, AGUS CHARACTERIZE A N-IDIRGHNÍOMHAÍOCHT AGUS RANNPHÁIRTÍOCHT I MBEALAÍ COMHARTHAÍOCHTA A IDIRGHABHÁIL DAMÁISTE SOITHÍOCH, A THABHAIRT SPRIOCANNA TEIRIPEACHA NUA A BHAINEANN LE ATHMHÚNLÚ SOITHÍOCH. TÁIMID TAR ÉIS A GHINTEAR LUCHA COINNÍOLLACH FLOXED DO GACH CEANN DE NA ISOFORMS DE RCAN1 AGUS NA TRÉITHCHINEÁLACHA TRANSGENIC FAOI SEACH INDUCIBLE AG CRE SNA URRANNA MUSCLE ENDOTHELIAL AGUS SOITHÍOCH RÉIDH. BAINFIMID ÚSÁID AS NA LUCHA SEO CHUN FEIDHMEANNA FOIRMEACHA RCAN1 NA N-URRANNA ÉAGSÚLA A CHINNEADH I BHFORBAIRT HEMATOMAS INTRAMURAL, FÁS NEOINTIMA AGUS FOIRMIÚ ANEURYSMS THORACIC AGUS BHOILG. GINFIMID LUCHA LE HAGHAIDH ISÓFORMS CARDIOMYOCYTES RCAN1 CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR A RÓL I HYPERTROPHY CAIRDIACH SPREAGTHA ANGII NÓ I GCOINNE AORTACH. DÉANFAR ANAILÍS AR NA GÉINTE IS ÁBHARTHA A AITHNÍODH I MBITHOPAÍ CROÍ NA N-OTHAR A BHFUIL STENOSIS AORTACH ACU. Trí bhíthin proteomics agus cur chuige bithcheimiceach agus feidhmiúil i CELLS AGUS TEJIDS DEFICIENT Ratones do isoforms RCAN1, déanfaimid imscrúdú ar an idirghníomhaíocht na isoforms RCAN1 agus a shainmhíniú RCAN1-AFECTATED ruts SYNALISATION ruts DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. LE DÉANAÍ, GHINEAMAR LUCHA EASNAMHACH IN ADAMTS1, GO GÉINITEACH (ADAMTS1±) AGUS TRÍ BHEITH INA DTOST SA BHALLA SOITHÍOCH TRÍ IONFHABHTÚ LENTIVIRUS A LÉIRÍONN SIRNAS DO ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). MAR A THUGAMAR FAOI DEARA I LUCHA MARFAN, TÁ DILATION AGUS NEAMHDHÓTHANACHT AORTACH (IAO) AGUS HYPOTENSION ARAON AG ADAMTS1 AGUS LUCHA KD, RUD A THUGANN LE FIOS GUR GÉINE NUA É ADAMTS1 A BHAINEANN LE ANEURYSM TEAGHLAIGH AORTA THORACIC AGUS DISSECTION ORTICA (FTAAD) A D’FHÉADFADH A BHEITH ÁBHARTHA MAIDIR LE GALAR DAONNA. LE DÉANAÍ TÁIMID TAR ÉIS A CHINNEADH FREISIN GO BHFUIL COSCAIRÍ SYNTHASE OCSAÍD NÍTREACH (US) DROIM AR AIS DILATATION AORTACH I ADAMTS1 ± AGUS LUCHA MARFAN. DÁ BHRÍ SIN, MOLAIMID STAIDÉAR A DHÉANAMH AR NA MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA AGUS CEALLACHA A BHFUIL BAINT ACU LEIS NA PAITEOLAÍOCHTAÍ AORTACHA I SAMHLACHA RATON ARAON, AGUS RÓL NA MBEALAÍ COMHARTHAÍOCHTA GAN AON AGUS GAOLMHARA I AORTOPATIAS A CHINNEADH GO SONRACH. MOLAIMID FREISIN SPRIOCANNA A D’FHÉADFADH A BHEITH I GCOITEANN AG AN DÁ PHAITEOLAÍOCHTAÍ A SHAINAITHINT, AGUS ANAILÍS A DHÉANAMH ORTHU IN OTHAIR A BHFUIL GALAIR AORTACHA SINDROMICAL AGUS NEAMH-SINDROMICAL ACU, AGUS TRÍ CHUIR CHUIGE GHÉINITEACHA CHUN ATHRAITHIGH ADAMTS1 AGUS A FHOSHRAITHEANNA A D’FHÉADFADH A BHEITH INA GCÚIS LE FTAAD A SHAINAITHINT. GINFIDH NA STAIDÉIR SEO EOLAS FAOI FHEIDHMEANNA ADAMTS1 AGUS RCAN1 AGUS A GCUID ISOFORMS FAOI CHOINNÍOLLACHA FISEOLAÍOCHA AGUS I GALAIR A THARLAÍONN LE ATHMHÚNLÚ CARDASHOITHÍOCH. TÁ ACMHAINNEACHT THÁBHACHTACH AISTRITHEACH AG AN TIONSCADAL SEO CHUN SPRIOCANNA TEIRIPEACHA A SHAINAITHINT CHOMH MAITH LE MARCÓIRÍ DIAGNÓISEACHA AGUS RÉAMHAISNÉISÍ I NGALAR CARDASHOITHÍOCH (Irish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSIN II (ANGII) JE ZÁKLADNÍM MEDIÁTOREM PŘI REMODELACI CÉV A SRDCE A PODÍLÍ SE NA TVORBĚ ANEURYSMAT, HYPERPLAZIE NEOINTIMA A SRDEČNÍ HYPERTROFIE U ZVÍŘECÍCH MODELŮ A LIDSKÝCH ONEMOCNĚNÍ. IDENTIFIKOVALI JSME > 150 GENŮ ZÁVISLÝCH NA ANGII VE VASKULÁRNÍCH BUŇKÁCH POMOCÍ TRANSCRIPTOMICA A ZJISTILI JSME, ŽE DVA Z NICH, RCAN A ADAMTS1, JSOU DŮLEŽITÝMI REGULÁTORY REMODELACE CÉVNÍCH STĚN. _x000D_ 1. DŘÍVE JSME PROKÁZALI, ŽE MYŠI KO Z RCAN1 JSOU REZISTENTNÍ VŮČI CHOROBÁM, KTERÉ SE VYSKYTUJÍ PŘI PATOLOGICKÉ REMODELACI CÉV. RCAN1 SE SKLÁDÁ ZE DVOU IZOFOREM A NAVRHUJEME, ABY URČOVALY SPECIFICKÉ FUNKCE KAŽDÉ Z NICH A CHARAKTERIZOVALY JEJICH INTERAKCI A ZAPOJENÍ DO SIGNALIZAČNÍCH CEST, KTERÉ ZPROSTŘEDKOVÁVAJÍ CÉVNÍ POŠKOZENÍ, COŽ BY PŘINESLO NOVÉ TERAPEUTICKÉ CÍLE SPOJENÉ S REMODELACÍ CÉV. VYTVOŘILI JSME PODMÍNĚNÉ MYŠI FLOXOVANÉ PRO KAŽDOU Z IZOFORM RCAN1 A PŘÍSLUŠNÝCH TRANSGENNÍCH KMENŮ INDUKOVATELNÝCH CRE V ENDOTELIÁLNÍCH A CÉVNÍCH PROSTORECH HLADKÉHO SVALU. TYTO MYŠI POUŽIJEME K URČENÍ FUNKCÍ IZOFOREM RCAN1 RŮZNÝCH ODDÍLŮ VE VÝVOJI INTRAMURÁLNÍCH HEMATOMŮ, RŮSTU NEOINTIMA A TVORBY HRUDNÍCH ANEURYSMAT A BŘIŠNÍCH ANEURYZMAT. VYTVOŘÍME MYŠI PRO KARDIOMYOCYTY RCAN1 IZOFORMY KE STUDIU JEJICH ROLE V ANGII INDUKOVANÉ SRDEČNÍ HYPERTROFII NEBO AORTÁLNÍ ZÚŽENÍ. NEJRELEVANTNĚJŠÍ IDENTIFIKOVANÉ GENY BUDOU ANALYZOVÁNY V SRDEČNÍ BIOPSIE PACIENTŮ S AORTÁLNÍ STENÓZOU. Pomocí proteomiky a biochemických a funkčních přístupů v CELLY A TEJIDY DEFICIENT Ratones pro izoformy RCAN1 prozkoumáme interakci izoforem RCAN1 a definujeme RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. NEDÁVNO JSME VYGENEROVALI MYŠÍ S NEDOSTATKEM ADAMTS1, A TO JAK GENETICKY (ADAMTS1±), TAK UMLČENÍM V CÉVNÍ STĚNĚ PROSTŘEDNICTVÍM INFEKCE LENTIVIREM VYJADŘUJÍCÍM SIRNA PRO ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). JAK JSME ZJISTILI U MYŠÍ Z MARFANU, JAK MYŠKY ADAMTS1±, TAK I KD MAJÍ DILATACI A AORTÁLNÍ INSUFICIENCI (IAO) A HYPOTENZI, COŽ NAZNAČUJE, ŽE ADAMTS1 JE NOVÝ GEN SPOJENÝ S RODINNÝM ANEURYSMEM HRUDNÍ AORTY A DISEKCE ORTICY (FTAAD) S POTENCIÁLNÍM VÝZNAMEM U LIDSKÉHO ONEMOCNĚNÍ. V POSLEDNÍ DOBĚ JSME TAKÉ ZJISTILI, ŽE INHIBITORY SYNTÁZY OXIDU DUSNATÉHO (US) REVERZNÍ AORTÁLNÍ DILATACE U MYŠÍ ADAMTS1± A MARFANA. PROTO NAVRHUJEME STUDOVAT MOLEKULÁRNÍ A BUNĚČNÉ MECHANISMY ZAPOJENÉ DO AORTÁLNÍCH PATOLOGIÍ V OBOU RATONOVÝCH MODELECH A KONKRÉTNĚ URČIT ROLI NO A SOUVISEJÍCÍCH SIGNÁLNÍCH CEST V AORTOPATIAS MILUJE. NAVRHUJEME TAKÉ IDENTIFIKOVAT POTENCIÁLNÍ CÍLE SPOLEČNÉ PRO OBĚ PATOLOGIE A ANALYZOVAT JE U PACIENTŮ SE SINDROMICAL A NON-SINDROMICAL AORTÁLNÍMI CHOROBAMI A POMOCÍ GENETICKÝCH PŘÍSTUPŮ K IDENTIFIKACI VARIANT ADAMTS1 A JEHO SUBSTRÁTŮ, KTERÉ MOHOU ZPŮSOBIT FTAAD. TYTO STUDIE ZÍSKAJÍ ZNALOSTI O FUNKCÍCH ADAMTS1 A RCAN1 A JEJICH IZOFORMÁCH ZA FYZIOLOGICKÝCH STAVŮ A O ONEMOCNĚNÍCH, KTERÁ SE VYSKYTUJÍ PŘI KARDIOVASKULÁRNÍ REMODELACI. TENTO PROJEKT MÁ VÝZNAMNÝ TRANSLAČNÍ POTENCIÁL JAK PRO IDENTIFIKACI TERAPEUTICKÝCH CÍLŮ, TAK DIAGNOSTICKÝCH MARKERŮ A PROGNÓZ U KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ. (Czech)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    O ANGIOTENSIN II (ANGII) é um mediador fundamental na remodelação vascular e cárdica e está envolvido na formação de aneurismas, hiperplasia de NEOINTIMA e hipertrofia cárdica em modelos animais e doenças humanas. Identificámos > 150 GÉNEROS ANGII DEPENDENTES em CÉLULAS VASCULARES COM TRANSCRIPTÓMICOS e constatámos que DOIS, RCAN E ADAMTS1, SÃO REGULAMENTADORES IMPORTANTES DE REMODELAÇÃO DE MUROS VASCULARES. _x000D_ 1. Já mostrámos que o KO MICE da RCAN1 é resistente a doenças que ocorrem com a remodelação vascular farmacológica. O RCAN1 é constituído por duas ISOFORMAS e propomos que determinem as funções específicas de cada uma delas e caracterizem a sua interação e participação na sinalização de percursos que danifiquem os danos vasculares medianos, conduzindo a novos objetivos terapeuticos associados à remodelação vascular. GERAMOS MICE CONDICIONAL FLOXADO PARA CADA uma das ISOFORMES DE RCAN1 E AS ESTRADAS TRANSGÉNICAS RESPETIVAS INDUCÍVEIS PELA CRE NOS COMPARTIMENTOS DO MOSCO DE ALMA ENDOTELAR E VASCULAR. Utilizaremos este truque para determinar as funções das ISOFORMAS RCAN1 dos diferentes compartimentos no desenvolvimento de hematomas intramuros, no crescimento de neoimãs e na formação de aneurismas torácicos e abdominais. Geraremos MICE para as ISOFORMAS CARDIOMIOCITOS RCAN1 para estudar o seu papel na hipertrofia cárdica ou na constrição aórtica induzida por ÂNGII. Os GÉNEROS MAIS RELEVANTES IDENTIFICADOS SERÃO ANÁLISEADOS EM BIOPSIAS DO CORAÇÃO DE PACIENTES COM ESTENOSE AORTICA. Por meio de proteómica e abordagens bioquímicas e funcionais em CÉLULAS E TEJIDOS DE RATONAS DEFICIENTES para RCAN1 ISOFORMS, investigaremos a interação de RCAN1 ISOFORMS e definiremos RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURANTE A REMODELAÇÃO CARDIOVASCULAR._x000D_ 2. Recentemente, GERAMOS DEFICIENTE MICE EM ADAMTS1, GENETICAMENTE (ADAMTS1±) E POR SILENCIAÇÃO NA PAREDE VASCULAR POR INFEÇÃO COM LENTIVÍRIOS EXPRESSANTES PARA ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). Tal como observámos no MICE MARFAN, tanto ADAMTS1± como KD MICE têm DILAÇÃO E INSUFICIÊNCIA AORTICA (IAO) E HIPOTENSÃO, sugerindo que ADAMTS1 É UM NOVO GÉNERO ASSOCIADO AO ANEURYSM FAMILIAR DA AORTA TORÁCICA E DA DISSECÇÃO ÓRTICA (FTAAD) DE POTENCIAL RELEVÂNCIA NA DOENÇA HUMANA. Recentemente, também determinámos que os inibidores de sintase de óxido nítrico (EUA) revertem a DILATAÇÃO AORTICA em ADAMTS1± e MARFAN MICE. Portanto, propomos estudar os mecanismos moleculares e celulares envolvidos nas patologias aórticas em ambos os modos de ratonagem e determinar especificamente o papel do não e das rotas de sinalização relacionadas nos amores das aortopatias. Também propomos identificar metas potenciais comuns a ambas as patologias, e analisá-las em pacientes com doenças aórticas sindrómicas e não sindrómicas, e através de abordagens genéticas para identificar variantes de ADAMTS1 e seus substratos que podem causar FTAAD. Estes estudos darão a conhecer as funções dos ADAMTS1 e RCAN1 e as suas ISOFORMAS em condições fisiológicas e em doenças que ocorrem com a remodelação cardiovascular. O PRESENTE PROJETO TEM UM POTENCIAL TRANSLACIONAL IMPORTANTE PARA A IDENTIFICAÇÃO DE OBJETIVOS TERAPÊUTICOS, BEM COMO DE MARCADORES E PREVISÕES DIAGNÓSTICOS EM DOENÇAS CARDIOVASCULARES (Portuguese)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSIIN II (ANGII) ON VERESOONTE JA SÜDAME REMODELLEERIMISE PEAMINE VAHENDAJA NING OSALEB ANEURÜSMIDE, NEOINTIMA HÜPERPLAASIA JA SÜDAME HÜPERTROOFIA TEKKES LOOMMUDELITES JA INIMESTE HAIGUSTES. ME OLEME TUVASTANUD > 150 ANGII-SÕLTUVAT GEENI VERESOONTE RAKKUDES TRANSCRIPTOMICA ABIL JA LEIDNUD, ET NEIST KAKS, RCAN JA ADAMTS1, ON OLULISED VERESOONTE SEINA ÜMBERKUJUNDAMISE REGULAATORID. _x000D_ 1. OLEME VAREM NÄIDANUD, ET RCAN1 KO HIIRED ON RESISTENTSED HAIGUSTELE, MIS ESINEVAD PATOLOOGILISE VERESOONTE ÜMBERKUJUNDAMISEL. RCAN1 KOOSNEB KAHEST ISOVORMIST JA ME TEEME ETTEPANEKU, ET MÄÄRATA KINDLAKS NENDE KONKREETSED FUNKTSIOONID NING ISELOOMUSTADA NENDE KOOSTOIMET JA KAASATUST VERESOONTE KAHJUSTUSI VAHENDAVASSE SIGNAALIMISTEEDESSE, MIS TOOKSID KAASA UUSI VERESOONTE REMODELLEERIMISEGA SEOTUD TERAPEUTILISI SIHTMÄRKE. OLEME LOONUD TINGIMUSLIKUD HIIRED FLOXED IGA ISOVORMI RCAN1 JA VASTAVATE TRANSGEENSETE TÜVEDE CRE INDUTSEERITAV ENDOTEELILISTE JA VERESOONTE SILELIHASTE SEKTSIOONIDES. ME KASUTAME NEID HIIRI, ET MÄÄRATA ERINEVATE SEKTSIOONIDE RCAN1 ISOVORMIDE FUNKTSIOONE INTRAMURAL HEMATOOMIDE, NEOINTIMA KASVU NING RINDKERE JA KÕHU ANEURÜSMIDE MOODUSTUMISEL. ME GENEREERIME HIIRED KARDIOMÜOTSÜÜTIDE RCAN1 ISOVORMIDELE, ET UURIDA NENDE ROLLI ANGII-INDUTSEERITUD SÜDAME HÜPERTROOFIAS VÕI AORDI AORDI AHENEMISES. KÕIGE ASJAKOHASEMAD GEENID TUVASTATUD ANALÜÜSITAKSE SÜDAME BIOPSIA PATSIENTIDEL AORDI STENOOS. Kasutades proteoomika ning biokeemilisi ja funktsionaalseid lähenemisviise CELLS JA TEJIDS DEFICIENT Ratones RCAN1 isovormidele, uurime RCAN1 isovormide koostoimet ja määratleme RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTSIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. HILJUTI OLEME LOONUD HIIRED PUUDULIK ADAMTS1, NII GENEETILISELT (ADAMTS1±) JA VAIGISTAMINE VERESOONE SEINA KAUDU NAKKUSE KAUDU LÄÄTSEVIIRUSE EKSPRESSEERIVAD SIRNASID ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). NAGU OLEME MARFANI HIIRTEL TÄHELDANUD, ON NII ADAMTS1± KUI KA KD HIIRTEL LAIENEMINE JA AORDI PUUDULIKKUS (IAO) JA HÜPOTENSIOON, MIS VIITAB SELLELE, ET ADAMTS1 ON UUS GEEN, MIS ON SEOTUD RINDKERE AORTA JA ORTICA DISSEKTEERIMISE (FTAAD) PEREKONNA ANEURÜSMIGA, MIS VÕIB OLLA INIMESTE HAIGUSES OLULINE. HILJUTI OLEME KA KINDLAKS TEINUD, ET LÄMMASTIKOKSIIDI SÜNTAASI INHIBIITORID (MEIE) VASTUPIDINE AORDI DILATATSIOON ADAMTS1± JA MARFANI HIIRTEL. SEETÕTTU TEEME ETTEPANEKU UURIDA MOLEKULAARSEID JA RAKULISI MEHHANISME, MIS ON SEOTUD AORDI PATOLOOGIATEGA MÕLEMAS RATONI MUDELIS, JA MÄÄRATA KONKREETSELT KINDLAKS AORTOPATIAS’E ROLL NO JA SELLEGA SEOTUD SIGNAALIMISTEEDEL. SAMUTI TEEME ETTEPANEKU TEHA KINDLAKS MÕLEMA PATOLOOGIA ÜHISED VÕIMALIKUD EESMÄRGID NING ANALÜÜSIDA NEID SINDROMICALSETE JA MITTE-SINDROMICALSETE AORDIHAIGUSTEGA PATSIENTIDEL NING GENEETILISI LÄHENEMISVIISE ADAMTS1 JA SELLE SUBSTRAATIDE VARIANTIDE TUVASTAMISEKS, MIS VÕIVAD PÕHJUSTADA FTAADI. NEED UURINGUD ANNAVAD TEADMISI ADAMTS1 JA RCAN1 FUNKTSIOONIDEST NING NENDE ISOVORMIDEST FÜSIOLOOGILISTES TINGIMUSTES JA SÜDAME-VERESOONKONNA REMODELLEERIMISEGA SEOTUD HAIGUSTEST. SELLEL PROJEKTIL ON OLULINE TRANSLATSIOONIPOTENTSIAAL NII TERAPEUTILISTE SIHTMÄRKIDE KUI KA SÜDAME-VERESOONKONNA HAIGUSTE DIAGNOSTILISTE MARKERITE JA PROGNOOSIDE KINDLAKSMÄÄRAMISEL. (Estonian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    AZ ANGIOTENZIN II (ANGII) AZ ÉRRENDSZERI ÉS A KARDIOVASZKULÁRIS ÁTALAKULÁS ALAPVETŐ MEDIÁTORA, ÉS RÉSZT VESZ AZ ANEURIZMÁK, A NEOINTIMA HYPERPLASIA ÉS A SZÍV HIPERTRÓFIA KIALAKULÁSÁBAN AZ ÁLLATMODELLEKBEN ÉS AZ EMBERI BETEGSÉGEKBEN. A TRANSCRIPTOMICA HASZNÁLATÁVAL > 150 ANGII-FÜGGŐ GÉNT AZONOSÍTOTTUNK AZ ÉRRENDSZERI SEJTEKBEN, ÉS MEGÁLLAPÍTOTTUK, HOGY KÖZÜLÜK KETTŐ, A RCAN ÉS AZ ADAMTS1, AZ ÉRFAL ÁTALAKÍTÁSÁNAK FONTOS SZABÁLYOZÓI. _x000D_ 1. KORÁBBAN MEGMUTATTUK, HOGY AZ RCAN1-BŐL SZÁRMAZÓ KO EGEREK REZISZTENSEK A KÓROS ÉRRENDSZERI ÁTALAKÍTÁSSAL JÁRÓ BETEGSÉGEKKEL SZEMBEN. AZ RCAN1 KÉT IZOFORMÁBÓL ÁLL, ÉS AZT JAVASOLJUK, HOGY HATÁROZZÁK MEG MINDEGYIKÜK SAJÁTOS FUNKCIÓIT, ÉS JELLEMEZZÉK KÖLCSÖNHATÁSUKAT ÉS RÉSZVÉTELÜKET AZ ÉRRENDSZERI KÁROSODÁST MEDIÁLÓ JELÚTVONALAKBAN, ÚJ TERÁPIÁS CÉLOKAT HOZNÁNAK AZ ÉRRENDSZERI ÁTALAKÍTÁSHOZ KAPCSOLÓDÓAN. FELTÉTELHEZ KÖTÖTT EGEREKET HOZTUNK LÉTRE, AMELYEK AZ RCAN1 IZOFORMÁIRA ÉS A CRE ÁLTAL INDUKÁLHATÓ TRANSZGENIKUS TÖRZSEKRE VONATKOZNAK AZ ENDOTHELIÁLIS ÉS VASZKULÁRIS SIMAIZOM REKESZEKBEN. EZEKET AZ EGEREKET ARRA HASZNÁLJUK, HOGY MEGHATÁROZZUK A KÜLÖNBÖZŐ REKESZEK RCAN1 IZOFORMÁINAK FUNKCIÓIT AZ INTRAMURÁLIS HEMATÓMÁK, A NEOINTIMA NÖVEKEDÉS ÉS A MELLKASI ÉS HASI ANEURIZMÁK KIALAKULÁSÁBAN. EGEREKET GENERÁLUNK KARDIOMYOCYTÁK RCAN1 IZOFORMÁK SZÁMÁRA, HOGY TANULMÁNYOZZUK AZ ANGII ÁLTAL INDUKÁLT SZÍV HIPERTRÓFIÁBAN VAGY AORTA SZŰKÜLÉSBEN BETÖLTÖTT SZEREPÜKET. A LEGRELEVÁNSABB GÉNEKET AZ AORTA STENOSISBAN SZENVEDŐ BETEGEK SZÍVBIOPSZIÁIBAN KELL ELEMEZNI. Az RCAN1 izoformákra vonatkozó DEFICIENT Ratones proteómiai és biokémiai és funkcionális megközelítéseinek segítségével megvizsgáljuk az RCAN1 izoformák kölcsönhatását, és meghatározzuk az RCAN1-AFECTATED DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. AZ UTÓBBI IDŐBEN AZ ADAMTS1-BEN GENETIKAILAG (ADAMTS1±), VALAMINT AZ ÉRFALBAN A LENTIVÍRUSSAL VALÓ FERTŐZÖTTSÉGEN KERESZTÜL AZ ADAMTS1 (KD-ADAMTS1) SIRNS-T EXPRESSZÁLÓ EGEREKET GENERÁLTUNK. AMINT AZT A MARFAN EGEREKBEN MEGFIGYELTÜK, MIND AZ ADAMTS1±, MIND A KD EGEREK DILATÁCIÓVAL ÉS AORTA ELÉGTELENSÉGGEL (IAO) ÉS HIPOTENZIÓVAL RENDELKEZNEK, AMI ARRA UTAL, HOGY AZ ADAMTS1 EGY ÚJ GÉN, AMELY A MELLKASI AORTA ÉS AZ ORTICA DISSZEKCIÓ (FTAAD) CSALÁDI ANEURIZMÁJÁHOZ KAPCSOLÓDIK, AMELYEK POTENCIÁLISAN RELEVÁNSAK AZ EMBERI BETEGSÉGBEN. A KÖZELMÚLTBAN AZT IS MEGÁLLAPÍTOTTUK, HOGY A NITROGÉN-MONOXID SZINTÁZ INHIBITOROK (US) REVERZ AORTA DILATÁCIÓ ADAMTS1± ÉS MARFAN EGEREKBEN. EZÉRT JAVASOLJUK, HOGY MINDKÉT RATON MODELLBEN TANULMÁNYOZZUK AZ AORTA PATOLÓGIÁKBAN RÉSZT VEVŐ MOLEKULÁRIS ÉS SEJTMECHANIZMUSOKAT, ÉS KIFEJEZETTEN MEGHATÁROZZUK A NO ÉS A KAPCSOLÓDÓ JELZŐÚTVONALAK SZEREPÉT AZ AORTOPATIAS-BAN. AZT IS JAVASOLJUK, HOGY AZONOSÍTSÁK A MINDKÉT PATOLÓGIÁBAN KÖZÖS POTENCIÁLIS CÉLOKAT, ÉS ELEMEZZÉK AZOKAT A SINDROMICAL ÉS NEM SINDROMICAL AORTA BETEGSÉGBEN SZENVEDŐ BETEGEKNÉL, VALAMINT GENETIKAI MEGKÖZELÍTÉSEKEN KERESZTÜL AZ ADAMTS1 ÉS SZUBSZTRÁTJAI OLYAN VARIÁNSAINAK AZONOSÍTÁSÁRA, AMELYEK A FTAAD-OT OKOZHATJÁK. EZEK A VIZSGÁLATOK ISMERETEKET HOZNAK LÉTRE AZ ADAMTS1 ÉS AZ RCAN1 FUNKCIÓIRÓL, VALAMINT AZOK IZOFORMÁIRÓL ÉLETTANI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT ÉS A KARDIOVASZKULÁRIS ÁTALAKULÁS SORÁN ELŐFORDULÓ BETEGSÉGEKBEN. EZ A PROJEKT JELENTŐS TRANSZLÁCIÓS POTENCIÁLLAL RENDELKEZIK MIND A TERÁPIÁS CÉLOK, MIND A DIAGNOSZTIKAI MARKEREK ÉS A SZÍV- ÉS ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEKRE VONATKOZÓ ELŐREJELZÉSEK MEGHATÁROZÁSA TEKINTETÉBEN. (Hungarian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    АНГИОТЕНЗИН II (ANGII) Е ОСНОВЕН ПОСРЕДНИК В СЪДОВОТО И СЪРДЕЧНО РЕМОДЕЛИРАНЕ И УЧАСТВА В ОБРАЗУВАНЕТО НА АНЕВРИЗМА, НЕОИНТИМА ХИПЕРПЛАЗИЯ И СЪРДЕЧНА ХИПЕРТРОФИЯ ПРИ ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ И ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ХОРА. ИДЕНТИФИЦИРАХМЕ > 150 ANGII-ЗАВИСИМИ ГЕНИ В СЪДОВИТЕ КЛЕТКИ С ПОМОЩТА НА TRANSCRIPTOMICA И УСТАНОВИХМЕ, ЧЕ ДВА ОТ ТЯХ, RCAN И ADAMTS1, СА ВАЖНИ РЕГУЛАТОРИ ЗА РЕМОДЕЛИРАНЕ НА СЪДОВИТЕ СТЕНИ. _x000D_ 1. ВЕЧЕ СМЕ ПОКАЗАЛИ, ЧЕ KO МИШКИ ОТ RCAN1 СА УСТОЙЧИВИ НА ЗАБОЛЯВАНИЯ, КОИТО СЕ СЛУЧВАТ ПРИ ПАТОЛОГИЧНА СЪДОВА РЕМОДЕЛИРАНЕ. RCAN1 СЕ СЪСТОИ ОТ ДВЕ ИЗОФОРМИ И НИЕ ПРЕДЛАГАМЕ, КОИТО ОПРЕДЕЛЯТ СПЕЦИФИЧНИТЕ ФУНКЦИИ НА ВСЯКА ОТ ТЯХ, И ХАРАКТЕРИЗИРАТ ТЯХНОТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И УЧАСТИЕ В СИГНАЛИЗИРАЩИ ПЪТИЩА, КОИТО ПОСРЕДНИЧАТ СЪДОВИ УВРЕЖДАНИЯ, БИХА ДОВЕЛИ ДО НОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ, СВЪРЗАНИ СЪС СЪДОВАТА РЕМОДЕЛИРАНЕ. СЪЗДАДОХМЕ УСЛОВНИ МИШКИ ФЛОКСИРАНИ ЗА ВСЯКА ОТ ИЗОФОРМИТЕ НА RCAN1 И СЪОТВЕТНИТЕ ТРАНСГЕННИ ЩАМОВЕ, КОИТО МОГАТ ДА СЕ ОТДЕЛЯТ ОТ CRE В ЕНДОТЕЛНИТЕ И СЪДОВИТЕ ГЛАДКИ МУСКУЛНИ ОТДЕЛЕНИЯ. ЩЕ ИЗПОЛЗВАМЕ ТЕЗИ МИШКИ, ЗА ДА ОПРЕДЕЛИМ ФУНКЦИИТЕ НА RCAN1 ИЗОФОРМИТЕ НА РАЗЛИЧНИТЕ ОТДЕЛЕНИЯ В РАЗВИТИЕТО НА ВЪТРЕВРАЛНИТЕ ХЕМАТОМИ, РАСТЕЖА НА НЕОИНТИМА И ОБРАЗУВАНЕТО НА ГРЪДНИ И КОРЕМНИ АНЕВРИЗМА. ЩЕ ГЕНЕРИРАМЕ МИШКИ ЗА КАРДИОМИОЦИТИ RCAN1 ИЗОФОРМИ, ЗА ДА ИЗСЛЕДВАМЕ РОЛЯТА ИМ В ПРЕДИЗВИКАНАТА ОТ ANGII СЪРДЕЧНА ХИПЕРТРОФИЯ ИЛИ АОРТНО СВИВАНЕ. НАЙ-ВАЖНИТЕ ИДЕНТИФИЦИРАНИ ГЕНИ ЩЕ БЪДАТ АНАЛИЗИРАНИ ПРИ СЪРДЕЧНИ БИОПСИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СТЕНОЗА НА АОРТАТА. С помощта на протеомика и биохимични и функционални подходи в ЦЕЛИ И ТЕЖИДИ НА деФИЗИЕНТните ратони за изоформите RCAN1 ще изследваме взаимодействието на изоформите RCAN1 и ще дефинираме RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. НАСКОРО ГЕНЕРИРАХМЕ ДЕФИЦИТ НА МИШКИ В ADAMTS1, КАКТО ГЕНЕТИЧНО (ADAMTS1±), ТАКА И ЧРЕЗ ЗАГЛУШАВАНЕ В СЪДОВАТА СТЕНА ЧРЕЗ ИНФЕКЦИЯ С ЛИНТИВИРУС, ЕКСПРЕСИРАЩИ SIRNAS ЗА ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). КАКТО НАБЛЮДАВАМЕ ПРИ МИШКИТЕ МАРФАН, КАКТО ADAMTS1±, ТАКА И KD МИШКИТЕ ИМАТ ДИЛАЦИОННА И АОРТНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ (IAO) И ХИПОТОНИЯ, КОЕТО ПРЕДПОЛАГА, ЧЕ ADAMTS1 Е НОВ ГЕН, СВЪРЗАН СЪС СЕМЕЙНИЯ АНЕВРИЗЪМ НА ГРЪДНАТА АОРТА И ДИСЕКЦИЯТА НА ОРТИКА (FTAAD) С ПОТЕНЦИАЛНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ЧОВЕШКОТО ЗАБОЛЯВАНЕ. НАСКОРО УСТАНОВИХМЕ СЪЩО, ЧЕ ИНХИБИТОРИТЕ НА АЗОТНИЯ ОКСИД СИНТАЗА (НАС) ОБРАТНИ АОРТНА ДИЛАТАТАЦИЯ ПРИ ADAMTS1± И MARFAN МИШКИ. ЗАТОВА ПРЕДЛАГАМЕ ДА СЕ ПРОУЧАТ МОЛЕКУЛЯРНИТЕ И КЛЕТЪЧНИТЕ МЕХАНИЗМИ, УЧАСТВАЩИ В АОРТНИТЕ ПАТОЛОГИИ В ДВАТА МОДЕЛА НА РАТОН, И ДА СЕ ОПРЕДЕЛИ КОНКРЕТНО РОЛЯТА НА NO И СВЪРЗАНИТЕ С ТЯХ СИГНАЛНИ МАРШРУТИ В AORTOPATIAS. ПРЕДЛАГАМЕ СЪЩО ТАКА ДА СЕ ИДЕНТИФИЦИРАТ ПОТЕНЦИАЛНИ ЦЕЛИ, ОБЩИ ЗА ДВЕТЕ ПАТОЛОГИИ, И ДА СЕ АНАЛИЗИРАТ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СИНДРОМИЧНИ И НЕ-СИНДРОМИЧНИ АОРТНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, КАКТО И ЧРЕЗ ГЕНЕТИЧНИ ПОДХОДИ ЗА ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА ВАРИАНТИ НА ADAMTS1 И НЕГОВИТЕ СУБСТРАТИ, КОИТО МОГАТ ДА ПРИЧИНЯТ FTAAD. ТЕЗИ ПРОУЧВАНИЯ ЩЕ ГЕНЕРИРАТ ЗНАНИЯ ЗА ФУНКЦИИТЕ НА ADAMTS1 И RCAN1 И ТЕХНИТЕ ИЗОФОРМИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧНИ УСЛОВИЯ И ПРИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, КОИТО ВЪЗНИКВАТ ПРИ СЪРДЕЧНО-СЪДОВО РЕМОДЕЛИРАНЕ. ТОЗИ ПРОЕКТ ИМА ВАЖЕН ТРАНСЛАЦИОНЕН ПОТЕНЦИАЛ КАКТО ЗА ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ, ТАКА И ЗА ДИАГНОСТИЧНИ МАРКЕРИ И ПРОГНОЗИ ПРИ СЪРДЕЧНОСЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ (Bulgarian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENZINAS II (ANGII) YRA PAGRINDINIS KRAUJAGYSLIŲ IR ŠIRDIES REMODELIAVIMO TARPININKAS, DALYVAUJANTIS ANEURIZMŲ, NEOINTIMOS HIPERPLAZIJOS IR ŠIRDIES HIPERTROFIJOS FORMAVIME GYVŪNŲ MODELIUOSE IR ŽMOGAUS LIGOSE. MES NUSTATĖME > 150 ANGII PRIKLAUSOMUS GENUS KRAUJAGYSLIŲ LĄSTELĖSE NAUDOJANT TRANSCRIPTOMICA IR NUSTATĖME, KAD DU IŠ JŲ, RCAN IR ADAMTS1, YRA SVARBŪS KRAUJAGYSLIŲ SIENELIŲ REKONSTRAVIMO REGULIATORIAI. _x000D_ 1. MES ANKSČIAU PARODĖME, KAD KO PELĖS IŠ RCAN1 YRA ATSPARIOS LIGOMS, ATSIRANDANČIOMS DĖL PATOLOGINIO KRAUJAGYSLIŲ REMODELIAVIMO. RCAN1 SUSIDEDA IŠ DVIEJŲ IZOFORMŲ IR MES SIŪLOME NUSTATYTI KONKREČIAS KIEKVIENO IŠ JŲ FUNKCIJAS IR APIBŪDINTI JŲ SĄVEIKĄ IR DALYVAVIMĄ SIGNALIZAVIMO MARŠRUTUOSE, KURIE TARPININKAUJA KRAUJAGYSLIŲ PAŽEIDIMUI, ATNEŠTŲ NAUJUS TERAPINIUS TAIKINIUS, SUSIJUSIUS SU KRAUJAGYSLIŲ REMODELIAVIMU. MES SUKŪRĖME SĄLYGINES PELIŲ FLOKSUOTAS KIEKVIENAI IŠ RCAN1 IZOFORMŲ IR ATITINKAMAS TRANSGENINES PADERMES, KURIAS CRE SUKELIA ENDOTELIO IR KRAUJAGYSLIŲ LYGIŲJŲ RAUMENŲ SKYRIUOSE. MES NAUDOSIME ŠIAS PELES, KAD NUSTATYTUME SKIRTINGŲ SKYRIŲ RCAN1 IZOFORMŲ FUNKCIJAS INTRAMURALINIŲ HEMATOMŲ, NEOINTIMOS AUGIMO IR KRŪTINĖS BEI PILVO ANEURIZMŲ FORMAVIMOSI. MES GENERUOSIME PELIŲ KARDIOMIOCITAMS RCAN1 IZOFORMAS, KAD IŠTIRTUME JŲ VAIDMENĮ ANGII SUKELTOJE ŠIRDIES HIPERTROFIJOJE AR AORTOS SUSIAURĖJIME. SVARBIAUSI NUSTATYTI GENAI BUS ANALIZUOJAMI PACIENTŲ, SERGANČIŲ AORTOS STENOZĖMIS, ŠIRDIES BIOPSIJOSE. Naudojant proteomiką ir biocheminius bei funkcinius metodus CELLS IR TEJIDS DEFICIENT Ratones RCAN1 izoformų, mes tirsime RCAN1 izoformų sąveiką ir apibrėžsime RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. NESENIAI MES SUKŪRĖME PELIŲ TRŪKUMĄ ADAMTS1, TIEK GENETIŠKAI (ADAMTS1±), TIEK SLOPINANT KRAUJAGYSLIŲ SIENELĘ PER INFEKCIJAS SU LENTIVIRUSU, IŠREIŠKIANČIU SIRNR ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). KAIP PASTEBĖJOME MARFAN PELĖMS, TIEK ADAMTS1±, TIEK KD PELĖS TURI IŠSIPLĖTIMĄ IR AORTOS NEPAKANKAMUMĄ (IAO) IR HIPOTENZIJĄ, O TAI RODO, KAD ADAMTS1 YRA NAUJAS GENAS, SUSIJĘS SU KRŪTINĖS LĄSTOS AORTOS IR ORTICA IŠPJAUSTYMO (FTAAD) ŠEIMOS ANEURIZMA, KURI GALI BŪTI SVARBI ŽMOGAUS LIGAI. NESENIAI MES TAIP PAT NUSTATĖME, KAD AZOTO OKSIDO SINTAZĖS INHIBITORIAI (JAV) ATVIRKŠTINĖ AORTOS IŠSIPLĖTIMAS ADAMTS1± IR MARFAN PELĖMS. TODĖL SIŪLOME IŠTIRTI MOLEKULINIUS IR LĄSTELIŲ MECHANIZMUS, SUSIJUSIUS SU AORTOS PATOLOGIJOMIS ABIEJUOSE RATON MODELIUOSE, IR KONKREČIAI NUSTATYTI NO IR SUSIJUSIŲ SIGNALIZACIJOS MARŠRUTŲ VAIDMENĮ AORTOPATIAS MYLI. MES TAIP PAT SIŪLOME NUSTATYTI GALIMUS ABIEM PATOLOGIJOMS BENDRUS TIKSLUS IR JUOS ANALIZUOTI PACIENTAMS, SERGANTIEMS SINDROMICAL IR NE SINDROMICAL AORTOS LIGOMIS, IR GENETINIAIS METODAIS NUSTATYTI ADAMTS1 IR JO SUBSTRATŲ VARIANTUS, KURIE GALI SUKELTI LPSD. ŠIE TYRIMAI SUKAUPS ŽINIŲ APIE ADAMTS1 IR RCAN1 BEI JŲ IZOFORMŲ FUNKCIJAS FIZIOLOGINĖMIS SĄLYGOMIS IR LIGOMIS, KURIOS PASIREIŠKIA ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ REMODELIAVIMU. ŠIS PROJEKTAS TURI SVARBŲ PRITAIKOMĄJĮ POTENCIALĄ TIEK NUSTATANT TERAPINIUS TIKSLUS, TIEK DIAGNOSTIKOS ŽYMENIS IR PROGNOZES ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ LIGŲ SRITYJE. (Lithuanian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENZIN II (ANGII) JE TEMELJNI MEDIJATOR U VASKULARNOM I SRČANOM PREOBLIKOVANJU, TE JE UKLJUČEN U STVARANJE ANEURIZME, NEOINTIMA HIPERPLAZIJE I SRČANE HIPERTROFIJE U ŽIVOTINJSKIM MODELIMA I LJUDSKOJ BOLESTI. IDENTIFICIRALI SMO > 150 GENA OVISNIH O ANGII-U U VASKULARNIM STANICAMA KORISTEĆI TRANSCRIPTOMICA I UTVRDILI DA SU DVA OD NJIH, RCAN I ADAMTS1, VAŽNI REGULATORI PREOBLIKOVANJA VASKULARNIH STIJENKI. _x000D_ 1. PRETHODNO SMO POKAZALI DA SU KO MIŠEVI IZ RCAN1 OTPORNI NA BOLESTI KOJE SE JAVLJAJU KOD PATOLOŠKOG VASKULARNOG PREOBLIKOVANJA. RCAN1 SE SASTOJI OD DVA IZOFORMA I PREDLAŽEMO DA ODREDE SPECIFIČNE FUNKCIJE SVAKOG OD NJIH, TE KARAKTERIZIRAJU NJIHOVU INTERAKCIJU I UKLJUČENOST U SIGNALIZIRANJE PUTOVA KOJI POSREDUJU VASKULARNIM OŠTEĆENJEM, DONIJELI BI NOVE TERAPIJSKE CILJEVE POVEZANE S PREOBLIKOVANJEM KRVNIH ŽILA. STVORILI SMO UVJETNE MIŠEVE FLOXED ZA SVAKI OD IZOOBLIKA RCAN1 I ODGOVARAJUĆIH TRANSGENSKIH SOJEVA INDUCIRATI CRE U ENDOTELA I VASKULARNE GLATKE MIŠIĆE ODJELJAKA. MI ĆEMO KORISTITI OVE MIŠEVE ZA ODREĐIVANJE FUNKCIJA RCAN1 IZOFORMI RAZLIČITIH ODJELJAKA U RAZVOJU INTRAMURALNIH HEMATOMA, RAST NEOINTIMA I FORMIRANJE TORAKALNE I ABDOMINALNE ANEURIZME. MI ĆEMO GENERIRATI MIŠEVE ZA IZOFORME KARDIOMIOCITA RCAN1 KAKO BISMO PROUČILI NJIHOVU ULOGU U SRČANOJ HIPERTROFIJI ILI SUŽENJU AORTE IZAZVANE ANGII-OM. NAJRELEVANTNIJI IDENTIFICIRANI GENI ANALIZIRAT ĆE SE U SRČANIM BIOPSIJAMA BOLESNIKA S AORTALNOM STENOZOM. Pomoću proteomike i biokemijskih i funkcionalnih pristupa u CELLS I TEJIDS DEFICIENT Ratones za izoforme RCAN1 istražit ćemo interakciju izoforma RCAN1 i definirati RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. NEDAVNO SMO GENERIRALI MIŠEVE S MANJKOM U ADAMTS1, KAKO GENETSKI (ADAMTS1±) TAKO I UTIŠAVANJEM U VASKULARNU STIJENKU PUTEM INFEKCIJE LENTIVIRUSOM IZRAŽAVAJUĆI SIRNA ZA ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). KAO ŠTO SMO PRIMIJETILI KOD MIŠEVA IZ MARFANA, MIŠEVI ADAMTS1± I KD IMAJU DILATACIJU I INSUFICIJENCIJU AORTE (IAO) I HIPOTENZIJU, ŠTO UPUĆUJE NA TO DA JE ADAMTS1 NOVI GEN POVEZAN S OBITELJSKOM ANEURIZMOM TORAKALNE AORTE I DISEKCIJE ORTICA (FTAAD) OD POTENCIJALNE VAŽNOSTI ZA LJUDSKU BOLEST. NEDAVNO SMO TAKOĐER UTVRDILI DA INHIBITORI DUŠIKOVOG OKSIDA SINTAZE (NAS) REVERZNE AORTE DILATACIJE U ADAMTS1± I MARFAN MIŠEVA. STOGA PREDLAŽEMO PROUČAVANJE MOLEKULARNIH I STANIČNIH MEHANIZAMA UKLJUČENIH U AORTSKE PATOLOGIJE U OBA RATON MODELA, A POSEBNO ODREDITI ULOGU NO I SRODNIH SIGNALNIH PUTOVA U AORTOPATIAS VOLI. TAKOĐER PREDLAŽEMO DA SE IDENTIFICIRAJU POTENCIJALNI CILJEVI ZAJEDNIČKI OBJE PATOLOGIJE, TE DA IH SE ANALIZIRA U BOLESNIKA SA SINDROMICALNIM I NE-SINDROMICAL AORTE BOLESTI, I KROZ GENETSKE PRISTUPE IDENTIFICIRATI VARIJANTE ADAMTS1 I NJEGOVIH SUPSTRATA KOJI MOGU UZROKOVATI FTAAD. OVE STUDIJE ĆE GENERIRATI ZNANJE O FUNKCIJAMA ADAMTS1 I RCAN1 I NJIHOVIM IZOFORMAMA U FIZIOLOŠKIM UVJETIMA I BOLESTIMA KOJE SE JAVLJAJU KOD KARDIOVASKULARNOG PREOBLIKOVANJA. OVAJ PROJEKT IMA VAŽAN TRANSLACIJSKI POTENCIJAL I ZA UTVRĐIVANJE TERAPIJSKIH CILJEVA, KAO I ZA DIJAGNOSTIČKE MARKERE I PROGNOZE U KARDIOVASKULARNIM BOLESTIMA. (Croatian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSIN II (ANGII) ÄR EN GRUNDLÄGGANDE MEDLARE VID KÄRL- OCH HJÄRTREMODELING OCH DELTAR I BILDANDET AV ANEURYSM, NEOINTIMAHYPERPLASI OCH HJÄRTHYPERTROFI I DJURMODELLER OCH SJUKDOMAR HOS MÄNNISKOR. VI HAR IDENTIFIERAT > 150 ANGII-BEROENDE GENER I VASKULÄRA CELLER MED HJÄLP AV TRANSCRIPTOMICA OCH FUNNIT ATT TVÅ AV DEM, RCAN OCH ADAMTS1, ÄR VIKTIGA REGULATORER FÖR REMODELING AV KÄRLVÄGGEN. _x000D_ 1. VI HAR TIDIGARE VISAT ATT KO MÖSS FRÅN RCAN1 ÄR RESISTENTA MOT SJUKDOMAR SOM UPPSTÅR MED PATOLOGISK KÄRLREMODELING. RCAN1 BESTÅR AV TVÅ ISOFORMER OCH VI FÖRESLÅR ATT BESTÄMMA DE SPECIFIKA FUNKTIONERNA HOS VAR OCH EN AV DEM, OCH KARAKTERISERA DERAS INTERAKTION OCH ENGAGEMANG I SIGNALERING VÄGAR SOM MEDIERA VASKULÄR SKADA, SKULLE GE NYA TERAPEUTISKA MÅL I SAMBAND MED VASKULÄR REMODELING. VI HAR GENERERAT VILLKORADE MÖSS FLOXADE FÖR VAR OCH EN AV ISOFORMERNA AV RCAN1 OCH RESPEKTIVE TRANSGENA STAMMAR SOM KAN INSTRUERAS AV CRE I DE ENDOTELIELLA OCH VASKULÄRA GLATTA MUSKELFACKEN. VI KOMMER ATT ANVÄNDA DESSA MÖSS FÖR ATT BESTÄMMA FUNKTIONERNA HOS RCAN1 ISOFORMER AV DE OLIKA FACKEN I UTVECKLINGEN AV INTRAMURAL HEMATOMAS, NEOINTIMA TILLVÄXT OCH BILDANDET AV BRÖST- OCH BUKANEURYSMER. VI KOMMER ATT GENERERA MÖSS FÖR KARDIOMYOCYTER RCAN1 ISOFORMER FÖR ATT STUDERA DERAS ROLL I ANGII-INDUCERAD HJÄRTHYPERTROFI ELLER AORTAKONSTRIKTION. DE MEST RELEVANTA GENERNA SOM IDENTIFIERATS KOMMER ATT ANALYSERAS I HJÄRTBIOPSIER HOS PATIENTER MED AORTASTENOS. Med hjälp av proteomik och biokemiska och funktionella metoder i CELLS OCH TEJIDS OF DEFICIENT Ratones för RCAN1 isoformer, kommer vi att undersöka interaktionen mellan RCAN1 isoformer och definiera RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. NYLIGEN HAR VI GENERERAT MÖSS BRIST PÅ ADAMTS1, BÅDE GENETISKT (ADAMTS1±) OCH GENOM ATT TYSTA I KÄRLVÄGGEN VIA INFEKTION MED LENTIVIRUS SOM UTTRYCKER SIRNAS FÖR ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). SOM VI HAR OBSERVERAT HOS MARFANMÖSS HAR BÅDE ADAMTS1± OCH KD-MÖSS DILATATION OCH AORTAINSUFFICIENS (IAO) OCH HYPOTENSION, VILKET TYDER PÅ ATT ADAMTS1 ÄR EN NY GEN ASSOCIERAD MED FAMILJEN ANEURYSM AV BRÖSTKORGENS AORTA OCH ORTICA DISSEKTION (FTAAD) AV POTENTIELL RELEVANS VID SJUKDOM HOS MÄNNISKA. NYLIGEN HAR VI OCKSÅ FASTSTÄLLT ATT KVÄVEOXIDSYNTASHÄMMARE (OSS) OMVÄND AORTADILATATION I ADAMTS1± OCH MARFAN-MÖSS. DÄRFÖR FÖRESLÅR VI ATT STUDERA DE MOLEKYLÄRA OCH CELLULÄRA MEKANISMER SOM ÄR INVOLVERADE I AORTAPATOLOGIERNA I BÅDA RATON-MODELLERNA, OCH ATT SPECIFIKT BESTÄMMA ROLLEN FÖR NO OCH RELATERADE SIGNALVÄGAR I AORTOPATIAS ÄLSKAR. VI FÖRESLÅR OCKSÅ ATT IDENTIFIERA POTENTIELLA MÅL SOM ÄR GEMENSAMMA FÖR BÅDA PATOLOGIERNA, OCH ATT ANALYSERA DEM HOS PATIENTER MED SINDROMICAL OCH ICKE-SINDROMICAL AORTASJUKDOMAR, OCH GENOM GENETISKA METODER FÖR ATT IDENTIFIERA VARIANTER AV ADAMTS1 OCH DESS SUBSTRAT SOM KAN ORSAKA FTAAD. DESSA STUDIER KOMMER ATT GENERERA KUNSKAP OM FUNKTIONERNA HOS ADAMTS1 OCH RCAN1 OCH DERAS ISOFORMER UNDER FYSIOLOGISKA TILLSTÅND OCH I SJUKDOMAR SOM UPPSTÅR MED KARDIOVASKULÄR REMODELING. DETTA PROJEKT HAR EN VIKTIG TRANSLATIONSPOTENTIAL BÅDE FÖR IDENTIFIERING AV TERAPEUTISKA MÅL SAMT DIAGNOSTISKA MARKÖRER OCH PROGNOSER FÖR HJÄRT- OCH KÄRLSJUKDOMAR. (Swedish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSINA II (ANGII) ESTE UN MEDIATOR FUNDAMENTAL ÎN REMODELAREA VASCULARĂ ȘI CARDIACĂ ȘI ESTE IMPLICAT ÎN FORMAREA ANEVRISMELOR, HIPERPLAZIEI NEOINTIMA ȘI HIPERTROFIEI CARDIACE ÎN MODELELE ANIMALE ȘI BOALA UMANĂ. AM IDENTIFICAT > 150 GENE DEPENDENTE DE ANGII ÎN CELULELE VASCULARE FOLOSIND TRANSCRIPTOMICA ȘI AM CONSTATAT CĂ DOUĂ DINTRE ELE, RCAN ȘI ADAMTS1, SUNT REGULATORI IMPORTANȚI AI REMODELĂRII PEREȚILOR VASCULARI. _x000D_ 1. AM ARĂTAT ANTERIOR CĂ ȘOARECII KO DE LA RCAN1 SUNT REZISTENȚI LA BOLILE CARE APAR CU REMODELAREA VASCULARĂ PATOLOGICĂ. RCAN1 ESTE FORMAT DIN DOUĂ IZOFORME ȘI PROPUNEM SĂ SE DETERMINE FUNCȚIILE SPECIFICE ALE FIECĂREIA DINTRE ELE ȘI SĂ SE CARACTERIZEZE INTERACȚIUNEA ȘI IMPLICAREA LOR ÎN SEMNALIZAREA CĂILOR CARE MEDIAZĂ DETERIORAREA VASCULARĂ, AR ADUCE NOI OBIECTIVE TERAPEUTICE ASOCIATE CU REMODELAREA VASCULARĂ. AM GENERAT ȘOARECI CONDIȚIONAȚI FLOXED PENTRU FIECARE DINTRE IZOFORMELE RCAN1 ȘI TULPINILE TRANSGENICE RESPECTIVE INDUCTIBILE PRIN CRE ÎN COMPARTIMENTELE ENDOTELIALE ȘI VASCULARE NETEDE ALE MUȘCHILOR. VOM FOLOSI ACEȘTI ȘOARECI PENTRU A DETERMINA FUNCȚIILE IZOFORMELOR RCAN1 ALE DIFERITELOR COMPARTIMENTE ÎN DEZVOLTAREA HEMATOAMELOR INTRAMURALE, CREȘTEREA NEOINTIMA ȘI FORMAREA ANEVRISMELOR TORACICE ȘI ABDOMINALE. VOM GENERA ȘOARECI PENTRU IZOFORME CARDIOMIOCITE RCAN1 PENTRU A STUDIA ROLUL LOR ÎN HIPERTROFIE CARDIACĂ INDUSĂ DE ANGII SAU CONSTRICȚIE AORTICĂ. CELE MAI RELEVANTE GENE IDENTIFICATE VOR FI ANALIZATE ÎN BIOPSIA CARDIACĂ A PACIENȚILOR CU STENOZĂ AORTICĂ. Prin intermediul abordărilor proteomice și biochimice și funcționale în CELLS ȘI TEJIDII DE ratoni DE FICIENT pentru izoformele RCAN1, vom investiga interacțiunea izoformelor RCAN1 și vom defini RUTS DE SYNALISATION RCAN1-AFECTATE DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. RECENT, AM GENERAT ȘOARECI DEFICITARI ÎN ADAMTS1, ATÂT GENETIC (ADAMTS1±), CÂT ȘI PRIN REDUCEREA LA TĂCERE A PERETELUI VASCULAR PRIN INFECȚIA CU LENTIVIRUS CARE EXPRIMĂ SIRNA PENTRU ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). DUPĂ CUM AM OBSERVAT LA ȘOARECII MARFAN, ATÂT ȘOARECII ADAMTS1± CÂT ȘI ȘOARECII KD PREZINTĂ DILATARE ȘI INSUFICIENȚĂ AORTICĂ (IAO) ȘI HIPOTENSIUNE ARTERIALĂ, SUGERÂND CĂ ADAMTS1 ESTE O NOUĂ GENĂ ASOCIATĂ CU ANEVRISMUL FAMILIAL AL AORTEI TORACICE ȘI AL DISECȚIEI ORTICA (FTAAD) CU RELEVANȚĂ POTENȚIALĂ ÎN BOALA UMANĂ. RECENT, AM DETERMINAT, DE ASEMENEA, CĂ INHIBITORII OXIDULUI NITRIC SINTAZA (NOI) DILATAREA AORTICĂ INVERSĂ LA ȘOARECII ADAMTS1± ȘI MARFAN. PRIN URMARE, NE PROPUNEM SĂ STUDIEM MECANISMELE MOLECULARE ȘI CELULARE IMPLICATE ÎN PATOLOGIILE AORTICE ÎN AMBELE MODELE RATON ȘI SĂ DETERMINĂM ÎN MOD SPECIFIC ROLUL NO ȘI RUTELE DE SEMNALIZARE AFERENTE ÎN IUBIRILE AORTOPATIAS. DE ASEMENEA, PROPUNEM IDENTIFICAREA ȚINTELOR POTENȚIALE COMUNE AMBELOR PATOLOGII ȘI ANALIZAREA ACESTORA LA PACIENȚII CU BOLI AORTICE SINDROMICALE ȘI NON-SINDROMICALE, PRECUM ȘI PRIN ABORDĂRI GENETICE PENTRU IDENTIFICAREA VARIANTELOR ADAMTS1 ȘI A SUBSTRATURILOR SALE CARE POT CAUZA ALSAD. ACESTE STUDII VOR GENERA CUNOȘTINȚE DESPRE FUNCȚIILE ADAMTS1 ȘI RCAN1 ȘI DESPRE IZOFORMELE ACESTORA ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE ȘI ÎN BOLILE CARE APAR LA REMODELAREA CARDIOVASCULARĂ. ACEST PROIECT ARE UN IMPORTANT POTENȚIAL TRANSLAȚIONAL ATÂT PENTRU IDENTIFICAREA ȚINTELOR TERAPEUTICE, CÂT ȘI A MARKERILOR ȘI PROGNOZELOR DIAGNOSTICE ÎN BOLILE CARDIOVASCULARE. (Romanian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENZIN II (ANGII) JE TEMELJNI MEDIATOR PRI VASKULARNEM IN SRČNEM PREOBLIKOVANJU IN SODELUJE PRI TVORBI ANEVRIZME, HIPERPLAZIJE NEOINTIMA IN HIPERTROFIJE SRCA PRI ŽIVALSKIH MODELIH IN BOLEZNIH PRI LJUDEH. UGOTOVILI SMO > 150 OD ANGII ODVISNIH GENOV V ŽILNIH CELICAH Z UPORABO TRANSCRIPTOMICA IN UGOTOVILI, DA STA DVA OD NJIH, RCAN IN ADAMTS1, POMEMBNA REGULATORJA PREOBLIKOVANJA ŽILNIH STEN. _x000D_ 1. ŽE PREJ SMO POKAZALI, DA SO KO MIŠI IZ RCAN1 ODPORNE NA BOLEZNI, KI SE POJAVLJAJO S PATOLOŠKO VASKULARNO REMODELIRANJE. RCAN1 JE SESTAVLJEN IZ DVEH IZOOBLIK IN PREDLAGAMO, DA DOLOČITE SPECIFIČNE FUNKCIJE VSAKE OD NJIH TER OPREDELITE NJIHOVO INTERAKCIJO IN VKLJUČENOST V SIGNALNE POTI, KI POSREDUJEJO ŽILNE POŠKODBE, KAR BI PRINESLO NOVE TERAPEVTSKE CILJE, POVEZANE Z VASKULARNO REMODELIRANJEM. ZA VSAKO OD IZOOBLIK RCAN1 IN USTREZNIH TRANSGENSKIH SEVOV, KI JIH CRE INDUCIRA V ENDOTELIJSKIH IN VASKULARNIH GLADKIH MIŠICAH, SMO USTVARILI POGOJNE MIŠI. TE MIŠI BOMO UPORABILI ZA DOLOČITEV FUNKCIJ IZOOBLIK RCAN1 RAZLIČNIH ODDELKOV PRI RAZVOJU INTRAMURALNIH HEMATOMOV, RASTI NEOINTIMA IN TVORBI PRSNIH IN TREBUŠNIH ANEVRIZME. USTVARILI BOMO MIŠI ZA KARDIOMIOCITE RCAN1 IZOOBLIK, DA BI PREUČILI NJIHOVO VLOGO PRI HIPERTROFIJI SRCA, POVZROČENI Z ANGII, ALI AORTNI KONSTRIKCIJI. NAJPOMEMBNEJŠI OPREDELJENI GENI BODO ANALIZIRANI V SRČNI BIOPSIJI BOLNIKOV Z AORTNO STENOZO. S pomočjo proteomike ter biokemičnih in funkcionalnih pristopov v KELLI IN TEJIDI DEFICIENTNIh ratonov za izooblike RCAN1 bomo raziskali interakcijo izooblik RCAN1 in opredelili RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS NADZORNI CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. V ZADNJEM ČASU SMO USTVARILI MIŠKE POMANJKANJE ADAMTS1, TAKO GENETSKO (ADAMTS1±) KOT TUDI UTIŠANJE V ŽILNI STENI Z OKUŽBO Z LENTIVIRUSOM, KI IZRAŽA SIRNA ZA ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). KOT SMO OPAZILI PRI MIŠIH MARFAN, IMATA TAKO MIŠ ADAMTS1± KOT TUDI MIŠI KD DILATACIJO IN AORTNO INSUFICIENCO (IAO) IN HIPOTENZIJO, KAR KAŽE, DA JE ADAMTS1 NOV GEN, POVEZAN Z DRUŽINSKO ANEVRIZMO PRSNE AORTE IN DISEKCIJE ORTICE (FTAAD), KI STA POTENCIALNO POMEMBNI ZA BOLEZEN PRI LJUDEH. V ZADNJEM ČASU SMO TUDI UGOTOVILI, DA ZAVIRALCI DUŠIKOVEGA OKSIDA SINTAZE (NAS) OBRNEJO AORTNO DILATACIJO PRI ADAMTS1± IN MARFANOVIH MIŠIH. ZATO PREDLAGAMO, DA PREUČIMO MOLEKULARNE IN CELIČNE MEHANIZME, KI SO VKLJUČENI V AORTNE PATOLOGIJE V OBEH MODELIH RATON, IN DA POSEBEJ DOLOČIMO VLOGO NO IN POVEZANIH SIGNALNIH POTI V AORTOPATIAS LJUBEZNI. PRAV TAKO PREDLAGAMO, DA SE OPREDELIJO MOŽNI CILJI, KI SO SKUPNI OBEMA PATOLOGIJAMA, IN DA SE JIH ANALIZIRA PRI BOLNIKIH S SINDROMICALNIMI IN NE-SINDROMICALNIMI AORTSKIMI BOLEZNIMI TER Z GENETSKIMI PRISTOPI ZA PREPOZNAVANJE VARIANT ZDRAVILA ADAMTS1 IN NJEGOVIH SUBSTRATOV, KI LAHKO POVZROČIJO FTAAD. TE ŠTUDIJE BODO USTVARILE ZNANJE O FUNKCIJAH ADAMTS1 IN RCAN1 TER NJIHOVIH IZOOBLIKAH V FIZIOLOŠKIH POGOJIH IN PRI BOLEZNIH, KI SE POJAVLJAJO PRI REMODELIRANJU SRCA IN OŽILJA. TA PROJEKT IMA POMEMBEN TRANSLACIJSKI POTENCIAL TAKO ZA OPREDELITEV TERAPEVTSKIH CILJEV KOT TUDI ZA DIAGNOSTIČNE OZNAČEVALCE IN NAPOVEDI PRI BOLEZNIH SRCA IN OŽILJA. (Slovenian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ANGIOTENSYNA II (ANGII) JEST PODSTAWOWYM MEDIATOREM W PRZEBUDOWIE NACZYNIOWEJ I SERCA I BIERZE UDZIAŁ W TWORZENIU TĘTNIAKÓW, PRZEROSTU NEOINTIMA I PRZEROSTU SERCA W MODELACH ZWIERZĘCYCH I CHOROBACH LUDZKICH. ZIDENTYFIKOWALIŚMY > 150 GENÓW ZALEŻNYCH OD ANGII W KOMÓRKACH NACZYNIOWYCH STOSUJĄC TRANSCRIPTOMICA I STWIERDZILIŚMY, ŻE DWA Z NICH, RCAN I ADAMTS1, SĄ WAŻNYMI REGULATORAMI PRZEBUDOWY ŚCIAN NACZYNIOWYCH. _x000D_ 1. WCZEŚNIEJ POKAZALIŚMY, ŻE MYSZY KO Z RCAN1 SĄ ODPORNE NA CHOROBY, KTÓRE WYSTĘPUJĄ Z PATOLOGICZNĄ PRZEBUDOWĄ NACZYŃ. RCAN1 SKŁADA SIĘ Z DWÓCH IZOFORM I PROPONUJEMY, ABY OKREŚLIĆ SPECYFICZNE FUNKCJE KAŻDEJ Z NICH I SCHARAKTERYZOWAĆ ICH INTERAKCJĘ I UDZIAŁ W SYGNALIZOWANIU DRÓG, KTÓRE POŚREDNICZĄ W USZKODZENIU NACZYŃ, PRZYNIOSŁYBY NOWE CELE TERAPEUTYCZNE ZWIĄZANE Z PRZEBUDOWĄ NACZYŃ. WYGENEROWALIŚMY MYSZY WARUNKOWE FLOKSOWANE DLA KAŻDEJ Z IZOFORM RCAN1 I ODPOWIEDNICH TRANSGENICZNYCH SZCZEPÓW INDUKOWANYCH PRZEZ CRE W KOMORACH MIĘŚNI GŁADKICH ŚRÓDBŁONKA I NACZYŃ. UŻYJEMY TYCH MYSZY DO OKREŚLENIA FUNKCJI IZOFORM RCAN1 RÓŻNYCH PRZEDZIAŁÓW W ROZWOJU KRWIAKÓW WEWNĄTRZMUROWYCH, WZROSTU NEOINTIMA I TWORZENIA TĘTNIAKA KLATKI PIERSIOWEJ I BRZUCHA. BĘDZIEMY GENEROWAĆ MYSZY DLA KARDIOMYOCYTÓW IZOFORM RCAN1 W CELU ZBADANIA ICH ROLI W INDUKOWANYM PRZEZ ANGII PRZEROSTU SERCA LUB ZWĘŻENIU AORTY. NAJISTOTNIEJSZE ZIDENTYFIKOWANE GENY BĘDĄ ANALIZOWANE W BIOPSJI SERCA PACJENTÓW Z ZWĘŻENIEM AORTY. Za pomocą proteomiki oraz biochemicznych i funkcjonalnych podejść w CELLS I TEJIDS DEFICIENT Ratones dla izoform RCAN1 zbadamy interakcje izoform RCAN1 i określimy RCAN1-AFECTATED SYNALISATION RUTS DURING CARDIOVASCULAR REMODELATION._x000D_ 2. OSTATNIO WYTWORZYLIŚMY MYSZ Z NIEDOBOREM W ADAMTS1, ZARÓWNO GENETYCZNIE (ADAMTS1±), JAK I WYCISZAJĄC W ŚCIANIE NACZYNIOWEJ POPRZEZ ZAKAŻENIE LENTIWIRUSEM WYRAŻAJĄCYM SIRNA DLA ADAMTS1 (KD-ADAMTS1). JAK ZAOBSERWOWALIŚMY U MYSZY MARFAN, ZARÓWNO ADAMTS1±, JAK I MYSZY KD MAJĄ ROZSZERZENIE I NIEWYDOLNOŚĆ AORTY (IAO) I NIEDOCIŚNIENIE, CO SUGERUJE, ŻE ADAMTS1 JEST NOWYM GENEM ZWIĄZANYM Z TĘTNIAKIEM RODZINNYM AORTY KLATKI PIERSIOWEJ I ROZBIOREM ORTICA (FTAAD) O POTENCJALNYM ZNACZENIU W CHOROBIE CZŁOWIEKA. OSTATNIO USTALILIŚMY RÓWNIEŻ, ŻE INHIBITORY SYNTAZY TLENKU AZOTU (NAS) ODWRACAJĄ ROZSZERZANIE AORTY U MYSZY ADAMTS1± I MARFAN. DLATEGO PROPONUJEMY ZBADANIE MECHANIZMÓW MOLEKULARNYCH I KOMÓRKOWYCH ZAANGAŻOWANYCH W PATOLOGIE AORTY W OBU MODELACH RATONA I OKREŚLENIE KONKRETNIE ROLI NO I POWIĄZANYCH SZLAKÓW SYGNALIZACYJNYCH W AORTOPATIAS. PROPONUJEMY RÓWNIEŻ OKREŚLENIE POTENCJALNYCH CELÓW WSPÓLNYCH DLA OBU PATOLOGII ORAZ ICH ANALIZĘ U PACJENTÓW Z CHOROBAMI AORTY SINDROMICALNYMI I NIESINDROMICALNYMI, A TAKŻE POPRZEZ PODEJŚCIE GENETYCZNE W CELU IDENTYFIKACJI WARIANTÓW ADAMTS1 I JEGO SUBSTRATÓW, KTÓRE MOGĄ POWODOWAĆ FTAAD. BADANIA TE WYGENERUJĄ WIEDZĘ NA TEMAT FUNKCJI ADAMTS1 I RCAN1 ORAZ ICH IZOFORM W WARUNKACH FIZJOLOGICZNYCH ORAZ W CHOROBACH, KTÓRE WYSTĘPUJĄ Z PRZEBUDOWĄ UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO. PROJEKT TEN MA ISTOTNY POTENCJAŁ TRANSLACYJNY ZARÓWNO W ZAKRESIE IDENTYFIKACJI CELÓW TERAPEUTYCZNYCH, JAK I MARKERÓW DIAGNOSTYCZNYCH I PROGNOZ W CHOROBACH SERCOWO-NACZYNIOWYCH. (Polish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    location (string)
    Madrid
    0 references
    date of last update
    20 December 2023
    0 references

    Identifiers

    Spanish Kohesio ID
    SAF2015-63633-R
    0 references
     
    Retrieved from "https://linkedopendata.eu/w/index.php?title=Item:Q3200304&oldid=43314570"