A new strategy for the prevention and treatment of atherothrombotic stroke: blocking of phospholipase A2 group V and administration of deglycosylated activated protein C (Q3199950)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3199950 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | A new strategy for the prevention and treatment of atherothrombotic stroke: blocking of phospholipase A2 group V and administration of deglycosylated activated protein C |
Project Q3199950 in Spain |
Statements
51,727.5 Euro
0 references
95,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2014
0 references
31 March 2017
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
0 references
El ictus isquémico aterotrombótico constituye una importante causa de muerte. No existen tratamientos que reduzcan el riesgo de ruptura de placa aterosclerótica, origen de esta patología. Además, la ventana terapéutica del t-PA, trombolítico empleado para disolver el coágulo, es de tres horas, tras las que su administración acarrea hemorragias y daño neurológico. Se necesitan fármacos que mejoren prevención y tratamiento. La proteína C activada (PCA), serín-proteasa anticoagulante, induce acciones citoprotectoras en patologías inflamatorias. Datos propios preliminares confirman su utilidad en la prevención de la ruptura de placa. Además, reduce los riesgos hemorrágico y neurotóxico asociados al t-PA. En ambas situaciones la PCA interacciona con el receptor endotelial de la proteína C (EPCR). Nosotros hemos descrito que la fosfolipasa A2 grupo-V (sPLA2-V), presente en infecciones y aterosclerosis, impide a la PCA interaccionar con el EPCR. Queremos demostrar la hipótesis de que el bloqueo farmacológico de sPLA2-V preserva la función del EPCR, incrementando la eficacia de la PCA en la prevención y tratamiento del ictus aterotrombótico. Además, la PCA no glicosilada en Asn 329 posee in vitro una actividad citoprotectora muy superior a la de la forma wild-type. Queremos demostrar que en la prevención y tratamiento del ictus también es más eficaz. Para ambos propósitos emplearemos dos modelos murinos: ruptura de placa aterosclerótica carotídea (prevención) y oclusión de la arteria cerebral media (tratamiento). El fin último, traslacional, es conseguir que el bloqueo de sPLA2-V y el uso de PCA deglicosilada constituyan nuevas herramientas terapéuticas para prevenir y tratar el ictus aterotrombótico. (Spanish)
0 references
Atherothrombotic ischemic stroke is an important cause of death. There are no treatments that reduce the risk of atherosclerotic plaque rupture, the origin of this pathology. In addition, the therapeutic window of t-PA, thrombolytic used to dissolve the clot, is three hours, after which its administration leads to bleeding and neurological damage. Drugs are needed to improve prevention and treatment. Activated protein C (PCA), anticoagulant serin-protease, induces cytoprotective actions in inflammatory pathologies. Preliminary own data confirm its usefulness in preventing plaque rupture. In addition, it reduces the hemorrhagic and neurotoxic risks associated with t-PA. In both situations PCA interacts with the endothelial receptor of C protein (EPCR). We have described that phospholipase A2 group-V (sPLA2-V), present in infections and atherosclerosis, prevents PCA from interacting with EPCR. We want to demonstrate the hypothesis that the pharmacological blockage of sPLA2-V preserves the function of EPCR, increasing the efficacy of PCA in the prevention and treatment of atherothrombotic stroke. In addition, non-glycosylated PCA in Asn 329 has in vitro cytoprotective activity much higher than that of the wild-type form. We want to show that the prevention and treatment of stroke is also more effective. For both purposes we will use two murine models: rupture of carotid atherosclerotic plaque (prevention) and occlusion of the middle cerebral artery (treatment). The ultimate purpose, translational, is to make the blockade of sPLA2-V and the use of deglycosylated PCA constitute new therapeutic tools to prevent and treat atherothrombotic stroke. (English)
14 October 2021
0.3493544773659385
0 references
L’AVC ischémique athérothrombotique est une cause importante de décès. Il n’y a pas de traitements qui réduisent le risque de rupture de plaque athérosclérotique, l’origine de cette pathologie. En outre, la fenêtre thérapeutique du t-PA, thrombolytique utilisée pour dissoudre le caillot, est de trois heures, après quoi son administration entraîne des saignements et des lésions neurologiques. Des médicaments sont nécessaires pour améliorer la prévention et le traitement. La protéine C activée (PCA), anticoagulant srin-protéase, induit des actions cytoprotectrices dans les pathologies inflammatoires. Les données préliminaires de ses propres données confirment son utilité pour prévenir la rupture de plaque. En outre, il réduit les risques hémorragiques et neurotoxiques associés au t-PA. Dans les deux cas, le PCA interagit avec le récepteur endothélial de la protéine C (EPCR). Nous avons décrit que la phospholipase A2 du groupe V (sPLA2-V), présente dans les infections et l’athérosclérose, empêche le PCA d’interagir avec l’EPCR. Nous voulons démontrer l’hypothèse que le blocage pharmacologique de la sPLA2-V préserve la fonction de l’EPCR, augmentant l’efficacité du PCA dans la prévention et le traitement des accidents vasculaires cérébraux athérothrombotiques. De plus, le PCA non glycosylé dans l’Asn 329 a une activité cytoprotectrice in vitro beaucoup plus élevée que celle de la forme sauvage. Nous voulons montrer que la prévention et le traitement des accidents vasculaires cérébraux sont également plus efficaces. Pour les deux buts, nous utiliserons deux modèles murins: rupture de la plaque athérosclérotique carotide (prévention) et occlusion de l’artère cérébrale moyenne (traitement). Le but ultime, translationnel, est de faire le blocus de sPLA2-V et l’utilisation de PCA déglycosylée constituent de nouveaux outils thérapeutiques pour prévenir et traiter les AVC athérothrombotiques. (French)
4 December 2021
0 references
Atherothrombotischer ischämischer Schlaganfall ist eine wichtige Todesursache. Es gibt keine Behandlungen, die das Risiko einer atherosklerotischen Plaqueruptur reduzieren, den Ursprung dieser Pathologie. Darüber hinaus beträgt das therapeutische Fenster von t-PA, thrombolytisch zur Auflösung des Gerinnsels, drei Stunden, danach führt seine Verabreichung zu Blutungen und neurologischen Schäden. Zur Verbesserung der Prävention und Behandlung werden Medikamente benötigt. Aktiviertes Protein C (PCA), Antikoagulant Serin-Protease, induziert zytoprotektive Maßnahmen in entzündlichen Pathologien. Vorläufige eigene Daten bestätigen ihre Nützlichkeit bei der Verhinderung von Plaqueruptur. Darüber hinaus reduziert es die hämorrhagischen und neurotoxischen Risiken, die mit t-PA verbunden sind. In beiden Situationen interagiert PCA mit dem Endothelrezeptor von C-Protein (EPCR). Wir haben beschrieben, dass Phospholipase A2 Group-V (sPLA2-V), die in Infektionen und Atherosklerose vorhanden ist, PCA daran hindert, mit EPCR zu interagieren. Wir wollen die Hypothese zeigen, dass die pharmakologische Blockade von sPLA2-V die Funktion von EPCR bewahrt und die Wirksamkeit von PCA bei der Prävention und Behandlung eines atherothrombotischen Schlaganfalls erhöht. Darüber hinaus hat nicht glykosylierte PCA in Asn 329 in vitro zytoprotektive Aktivität viel höher als die der Wildtyp-Form. Wir wollen zeigen, dass die Prävention und Behandlung von Schlaganfällen auch effektiver ist. Für beide Zwecke werden wir zwei Murine-Modelle verwenden: Bruch der karotiden atherosklerotischen Plaque (Prävention) und Okklusion der mittleren Hirnarterie (Behandlung). Der eigentliche Zweck, translational, ist es, die Blockade von sPLA2-V zu machen und die Verwendung von deglycosyliertem PCA sind neue therapeutische Werkzeuge, um atherothrombotische Schlaganfälle zu verhindern und zu behandeln. (German)
9 December 2021
0 references
Atherotrombotische ischemische beroerte is een belangrijke doodsoorzaak. Er zijn geen behandelingen die het risico op atherosclerotische plaque breuk verminderen, de oorsprong van deze pathologie. Bovendien is het therapeutische venster van t-PA, trombolytisch gebruikt om de stolsel op te lossen, drie uur, waarna de toediening leidt tot bloedingen en neurologische schade. Geneesmiddelen zijn nodig om de preventie en behandeling te verbeteren. Geactiveerd eiwit C (PCA), anticoagulant serine-protease, induceert cytoprotectieve acties in ontstekingspathologieën. Voorlopige eigen gegevens bevestigen het nut ervan bij het voorkomen van plaque breuken. Bovendien vermindert het de hemorragische en neurotoxische risico’s in verband met t-PA. In beide situaties communiceert PCA met de endotheelreceptor van C-eiwit (EPCR). We hebben beschreven dat fosfolipase A2 groep-V (sPLA2-V), aanwezig in infecties en atherosclerose, voorkomt dat PCA interageren met EPCR. We willen de hypothese aantonen dat de farmacologische blokkade van sPLA2-V de functie van EPCR behoudt, waardoor de werkzaamheid van PCA bij de preventie en behandeling van atherotrombotische beroerte wordt verhoogd. Bovendien heeft niet-gelycosyleerde PCA in Asn 329 in vitro cytoprotectieve activiteit die veel hoger is dan die van de wilde vorm. We willen laten zien dat de preventie en behandeling van beroerte ook effectiever is. Voor beide doeleinden zullen we twee murine modellen gebruiken: breuk van carotide atherosclerotische plaque (preventie) en occlusie van de middelste cerebrale slagader (behandeling). Het uiteindelijke doel, translationeel, is om de blokkade van sPLA2-V te maken en het gebruik van gedeglycosyleerde PCA vormen nieuwe therapeutische hulpmiddelen om atherotrombotische beroerte te voorkomen en te behandelen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'ictus ischemico aterotrombotico è una causa importante di morte. Non ci sono trattamenti che riducano il rischio di rottura della placca aterosclerotica, l'origine di questa patologia. Inoltre, la finestra terapeutica del t-PA, trombolitica usata per sciogliere il coagulo, è di tre ore, dopo di che la sua somministrazione porta a sanguinamento e danni neurologici. I farmaci sono necessari per migliorare la prevenzione e il trattamento. La proteina C attivata (PCA), serin-proteasi anticoagulante, induce azioni citoprotettive nelle patologie infiammatorie. I propri dati preliminari confermano la sua utilità nel prevenire la rottura della placca. Inoltre, riduce i rischi emorragici e neurotossici associati al t-PA. In entrambe le situazioni il PCA interagisce con il recettore endoteliale della proteina C (EPCR). Abbiamo descritto che la fosfolipasi A2 gruppo-V (sPLA2-V), presente in infezioni e aterosclerosi, impedisce al PCA di interagire con l'EPCR. Vogliamo dimostrare l'ipotesi che il blocco farmacologico di sPLA2-V mantenga la funzione dell'EPCR, aumentando l'efficacia del PCA nella prevenzione e nel trattamento dell'ictus aterotrombotico. Inoltre, il PCA non glicosilato in Asn 329 ha un'attività citoprotettiva in vitro molto superiore a quella della forma selvatica. Vogliamo dimostrare che anche la prevenzione e il trattamento dell'ictus sono più efficaci. Per entrambi gli scopi useremo due modelli murini: rottura della placca aterosclerotica carotide (prevenzione) e occlusione dell'arteria cerebrale centrale (trattamento). Lo scopo finale, traslazionale, è quello di rendere il blocco di sPLA2-V e l'uso di PCA deglicosilato costituiscono nuovi strumenti terapeutici per prevenire e trattare ictus aterotrombotico. (Italian)
16 January 2022
0 references
Aterotrombootiline isheemiline insult on oluline surmapõhjus. Puuduvad ravid, mis vähendaksid aterosklerootilise naastu rebenemise ohtu, selle patoloogia päritolu. Lisaks on trombolüütiline t-PA terapeutiline aken, mida kasutatakse trombide lahustamiseks, kolm tundi, pärast mida põhjustab selle manustamine verejooksu ja neuroloogilist kahjustust. Ennetuse ja ravi parandamiseks on vaja narkootikume. Aktiveeritud valk C (PCA), antikoagulant seriin-proteaas, indutseerib tsütoprotektiivseid toimeid põletikuliste patoloogiate korral. Esialgsed oma andmed kinnitavad selle kasulikkust naastude purunemise vältimisel. Lisaks vähendab see hemorraagilisi ja neurotoksilisi riske, mis on seotud t-PA-ga. Mõlemal juhul on PCA-l koostoime C-valgu endoteeliretseptoriga (EPCR). Oleme kirjeldanud, et fosfolipaas A2 rühm-V (sPLA2-V), mis esineb infektsioonides ja ateroskleroosis, takistab PCA-d suhtlemast EPCRiga. Me tahame näidata hüpoteesi, et sPLA2-V farmakoloogiline blokaad säilitab EPCRi funktsiooni, suurendades PCA efektiivsust aterotrombootilise insuldi ennetamisel ja ravis. Lisaks on Asn 329-s mitteglükosüleeritud PCA-l in vitro tsütoprotektiivne aktiivsus palju suurem kui looduslikul kujul. Tahame näidata, et insuldi ennetamine ja ravi on samuti tõhusam. Mõlemal eesmärgil kasutame kahte hiiremudelit: karotiidi aterosklerootilise naastu rebenemine (ennetamine) ja keskmise ajuarteri oklusioon (ravi). Lõppeesmärk, translatiivne, on muuta sPLA2-V blokaad ja glükosüleeritud PCA kasutamine on uus ravivahend aterotrombootilise insuldi ennetamiseks ja raviks. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Aterotrombozinis išeminis insultas yra svarbi mirties priežastis. Nėra gydymo, kuris sumažintų aterosklerozinių plokštelių plyšimo riziką, šios patologijos kilmę. Be to, terapinis t-PA langas, trombolitinis, naudojamas krešuliui ištirpinti, yra trys valandos, po kurio jo vartojimas sukelia kraujavimą ir neurologinę žalą. Siekiant pagerinti prevenciją ir gydymą, reikalingi vaistai. Aktyvintas baltymas C (PCA), antikoaguliantas serino proteazė, sukelia citoprotekcinius veiksmus uždegiminėse patologijose. Preliminarūs duomenys patvirtina jo naudingumą siekiant išvengti plokštelių plyšimo. Be to, jis sumažina hemoraginę ir neurotoksinę riziką, susijusią su t-PA. Abiem atvejais PCA sąveikauja su C baltymo endotelio receptoriumi (EPCR). Mes aprašėme, kad fosfolipazės A2 grupė-V (sPLA2-V), esanti infekcijose ir aterosklerozėje, neleidžia PCA sąveikauti su EPCR. Norime įrodyti hipotezę, kad farmakologinis sPLA2-V užsikimšimas išsaugo EPCR funkciją ir padidina PCA veiksmingumą aterotrombozinio insulto profilaktikai ir gydymui. Be to, neglikozilintos PCA Asn 329 in vitro citoprotekcinis aktyvumas yra daug didesnis nei laukinio tipo. Norime parodyti, kad insulto prevencija ir gydymas taip pat yra veiksmingesni. Abiem tikslais naudosime du pelių modelius: miego aterosklerozinės plokštelės plyšimas (prevencija) ir viduriniosios smegenų arterijos okliuzija (gydymas). Galutinis tikslas, vertimas, yra padaryti sPLA2-V blokadą ir deglikozilinto PCA naudojimas yra naujos terapinės priemonės siekiant užkirsti kelią aterotromboziniam insultui ir jį gydyti. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Aterotrombotski ishemijski moždani udar važan je uzrok smrti. Nema tretmana koji smanjuju rizik od pucanja aterosklerotskih plakova, podrijetla ove patologije. Osim toga, terapijski prozor t-PA, trombolitik koji se koristi za otapanje ugruška, je tri sata, nakon čega njegova primjena dovodi do krvarenja i neuroloških oštećenja. Lijekovi su potrebni za poboljšanje prevencije i liječenja. Aktivirani protein C (PCA), antikoagulantna serin-proteaza, inducira citoprotektivna djelovanja u upalnim patologijama. Preliminarni vlastiti podaci potvrđuju njezinu korisnost u sprječavanju pucanja plaka. Osim toga, smanjuje hemoragijske i neurotoksične rizike povezane s t-PA-om. U oba slučaja PCA djeluje u interakciji s endotelnim receptorom C proteina (EPCR). Opisali smo da fosfolipaza A2 skupina-V (sPLA2-V), prisutna u infekcijama i aterosklerozi, sprječava interakciju PCA-a s EPCR-om. Želimo pokazati hipotezu da farmakološka blokada sPLA2-V čuva funkciju EPCR-a, povećavajući djelotvornost PCA u prevenciji i liječenju aterotrombotskog moždanog udara. Osim toga, neglikozilirani PCA u Asn 329 ima in vitro citoprotektivnu aktivnost mnogo veću od one u obliku divljeg tipa. Želimo pokazati da je prevencija i liječenje moždanog udara također učinkovitiji. Za obje svrhe koristit ćemo dva modela murina: ruptura karotidne aterosklerotske plakete (prevencija) i okluzija srednje cerebralne arterije (liječenje). Krajnja svrha, translacijska, je napraviti blokadu sPLA2-V i korištenje deglikoziliranog PCA predstavljaju nove terapijske alate za sprječavanje i liječenje aterotrombotskog moždanog udara. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Το αθηροθρομβωτικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο είναι μια σημαντική αιτία θανάτου. Δεν υπάρχουν θεραπείες που μειώνουν τον κίνδυνο ρήξης της αθηροσκληρωτικής πλάκας, την προέλευση αυτής της παθολογίας. Επιπλέον, το θεραπευτικό παράθυρο του t-PA, θρομβολυτικού που χρησιμοποιείται για τη διάλυση του θρόμβου, είναι τρεις ώρες, μετά την οποία η χορήγησή του οδηγεί σε αιμορραγία και νευρολογική βλάβη. Τα ναρκωτικά είναι απαραίτητα για τη βελτίωση της πρόληψης και της θεραπείας. Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (PCA), αντιπηκτική σερίνη-πρωτεάση, επάγει κυτταροπροστατευτικές δράσεις σε φλεγμονώδεις παθολογίες. Τα προκαταρκτικά δεδομένα επιβεβαιώνουν τη χρησιμότητά τους για την πρόληψη της ρήξης της πλάκας. Επιπλέον, μειώνει τους αιμορραγικούς και νευροτοξικούς κινδύνους που συνδέονται με το t-PA. Και στις δύο περιπτώσεις το PCA αλληλεπιδρά με τον ενδοθηλιακό υποδοχέα της πρωτεΐνης C (EPCR). Έχουμε περιγράψει ότι η ομάδα-V της φωσφολιπάσης A2 (sPLA2-V), που υπάρχει σε λοιμώξεις και αθηροσκλήρωση, εμποδίζει το PCA να αλληλεπιδρά με το EPCR. Θέλουμε να καταδείξουμε την υπόθεση ότι η φαρμακολογική απόφραξη του sPLA2-V διατηρεί τη λειτουργία του EPCR, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα του PCA στην πρόληψη και τη θεραπεία του αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Επιπλέον, το μη γλυκοζυλιωμένο PCA στο Asn 329 έχει in vitro κυτταροπροστατευτική δράση πολύ υψηλότερη από εκείνη της μορφής άγριου τύπου. Θέλουμε να δείξουμε ότι η πρόληψη και η θεραπεία του εγκεφαλικού επεισοδίου είναι επίσης πιο αποτελεσματική. Και για τους δύο σκοπούς θα χρησιμοποιήσουμε δύο μοντέλα: ρήξη της αθηροσκληρωτικής πλάκας της καρωτίδας (πρόληψη) και απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (θεραπεία). Ο απώτερος σκοπός, μεταφραστικός, είναι να γίνει ο αποκλεισμός του sPLA2-V και η χρήση του απογλυκοζυλιωμένου PCA αποτελούν νέα θεραπευτικά εργαλεία για την πρόληψη και τη θεραπεία του αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου. (Greek)
4 August 2022
0 references
Aterotrombotická ischemická mozgová príhoda je dôležitou príčinou smrti. Neexistujú žiadne liečby, ktoré znižujú riziko ruptúry aterosklerotického plaku, pôvod tejto patológie. Okrem toho terapeutické okno t-PA, trombolytikum, ktoré sa používa na rozpustenie zrazeniny, je tri hodiny, po ktorom jeho podanie vedie k krvácaniu a neurologickému poškodeniu. Lieky sú potrebné na zlepšenie prevencie a liečby. Aktivovaný proteín C (PCA), antikoagulačná serínproteáza, indukuje cytoprotektívne účinky pri zápalových patológiách. Predbežné vlastné údaje potvrdzujú jeho užitočnosť pri prevencii prasknutia plaku. Okrem toho znižuje hemoragické a neurotoxické riziká spojené s t-PA. V oboch situáciách PCA interaguje s endoteliálnym receptorom C proteínu (EPCR). Opísali sme, že fosfolipáza A2 group-V (sPLA2-V), prítomná pri infekciách a ateroskleróze, zabraňuje PCA interakcii s EPCR. Chceme preukázať hypotézu, že farmakologické zablokovanie sPLA2-V zachováva funkciu EPCR a zvyšuje účinnosť PCA pri prevencii a liečbe aterotrombotickej mozgovej príhody. Okrem toho, neglykozylovaná PCA v Asn 329 má in vitro cytoprotektívnu aktivitu oveľa vyššiu ako aktivita divokého typu. Chceme ukázať, že prevencia a liečba mozgovej príhody je tiež účinnejšia. Na oba účely použijeme dva modely myší: prasknutie krčnej aterosklerotickej plaku (prevencia) a oklúzia strednej mozgovej tepny (liečba). Konečným účelom, prekladom, je urobiť blokádu sPLA2-V a použitie deglykozylovanej PCA predstavujú nové terapeutické nástroje na prevenciu a liečbu aterotrombotickej mŕtvice. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Aterotromboottinen iskeeminen aivohalvaus on tärkeä kuolinsyy. Ei ole olemassa hoitoja, jotka vähentävät ateroskleroottisen plakin repeämän riskiä, tämän patologian alkuperä. Lisäksi hyytymän liuottamiseen käytettävä t-PA: n terapeuttinen ikkuna on kolme tuntia, minkä jälkeen sen anto johtaa verenvuotoon ja neurologisiin vaurioihin. Lääkkeitä tarvitaan ennaltaehkäisyn ja hoidon parantamiseksi. Aktivoitu proteiini C (PCA), antikoagulantti seriini-proteaasi, indusoi sytoprotektiivisia vaikutuksia tulehduksellisissa patologioissa. Alustavat omat tiedot vahvistavat sen hyödyllisyyden plakin repeämän estämisessä. Lisäksi se vähentää t-PA:han liittyviä verenvuoto- ja neurotoksisia riskejä. Molemmissa tilanteissa PCA on vuorovaikutuksessa C-proteiinin endoteelireseptorin (EPCR) kanssa. Olemme kuvanneet, että fosfolipaasi A2-ryhmä-V (sPLA2-V), joka esiintyy infektioissa ja ateroskleroosissa, estää PCA: n vuorovaikutuksen EPCR: n kanssa. Haluamme osoittaa olettamuksen, että sPLA2-V: n farmakologinen tukos säilyttää EPCR: n toiminnan ja lisää PCA: n tehokkuutta aterotromboottisen aivohalvauksen ehkäisyssä ja hoidossa. Lisäksi asn 329:ssä ei-glykosyloidulla PCA:lla on in vitro sytoprotektiivista aktiivisuutta paljon suurempi kuin villin tyypin aktiivisuus. Haluamme osoittaa, että aivohalvauksen ehkäisy ja hoito on myös tehokkaampaa. Molempiin tarkoituksiin käytämme kahta hiiren mallia: kaulavaltimon repeämä ateroskleroottinen plakki (ehkäisy) ja keskimmäisen aivovaltimon sulkeutuminen (hoito). Perimmäisenä tarkoituksena on sPLA2-V:n estäminen ja deglykosyloidun PCA:n käyttö ovat uusia hoitovälineitä aterotromboottisen aivohalvauksen ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Udar niedokrwienny miażdżycowy jest ważną przyczyną zgonu. Nie ma leczenia, które zmniejsza ryzyko pęknięcia płytki miażdżycowej, pochodzenie tej patologii. Ponadto okno terapeutyczne t-PA, trombolityczne stosowane do rozpuszczania skrzepu, wynosi trzy godziny, po czym jego podanie prowadzi do krwawienia i uszkodzenia neurologicznego. Leki są potrzebne do poprawy profilaktyki i leczenia. Białko aktywowane C (PCA), przeciwzakrzepowe serynoproteaza, indukuje działania cytoprotacyjne w patologiach zapalnych. Wstępne dane własne potwierdzają jego przydatność w zapobieganiu pęknięciu płytki nazębnej. Ponadto zmniejsza ryzyko krwotoczne i neurotoksyczne związane z t-PA. W obu sytuacjach PCA wchodzi w interakcje z receptorem śródbłonka białka C (EPCR). Opisaliśmy, że fosfolipaze A2 group-V (sPLA2-V), obecne w zakażeniach i miażdżycy, zapobiega PCA interakcji z EPCR. Chcemy wykazać hipotezę, że blokada farmakologiczna sPLA2-V zachowuje funkcję EPCR, zwiększając skuteczność PCA w zapobieganiu i leczeniu udaru miażdżycowego. Ponadto nieglikozylowana PCA w Asn 329 wykazuje aktywność cytoprotektywną in vitro znacznie wyższą niż w postaci dzikiej. Chcemy pokazać, że zapobieganie i leczenie udaru mózgu jest również skuteczniejsze. Do obu celów stosujemy dwa modele mory: pęknięcie płytki miażdżycowej szyjnej (zapobieganie) i wyłączenie tętnicy mózgowej środkowej (leczenie). Ostatecznym celem, translacyjnym, jest zablokowanie sPLA2-V i stosowanie deglikozylowanego PCA stanowią nowe narzędzia terapeutyczne do zapobiegania i leczenia udaru miażdżycowego. (Polish)
4 August 2022
0 references
Az atherothromboticus ischaemiás stroke a halál fontos oka. Nincsenek olyan kezelések, amelyek csökkentik az ateroszklerotikus plakktörés kockázatát, ennek a patológiának az eredetét. Ezen túlmenően a t-PA terápiás ablaka, amely thrombolyticus a vérrög feloldására, három óra, amely után az alkalmazás vérzéshez és neurológiai károsodáshoz vezet. A megelőzés és a kezelés javításához gyógyszerekre van szükség. Aktivált protein C (PCA), véralvadásgátló szerin-proteáz, gyulladásos patológiákban citoprotektív hatásokat indukál. Az előzetes saját adatok megerősítik, hogy hasznosak a plakk repedésének megelőzésében. Emellett csökkenti a t-PA-val járó vérzéses és neurotoxikus kockázatokat. A PCA mindkét esetben kölcsönhatásba lép a C fehérje endothel receptorával (EPCR). Leírtuk, hogy a fertőzésekben és atherosclerosisban jelen lévő foszfolipáz A2 csoport V (sPLA2-V) megakadályozza a PCA kölcsönhatását az EPCR-rel. Szeretnénk bemutatni azt a hipotézist, hogy az sPLA2-V farmakológiai elzáródása megőrzi az EPCR funkcióját, növelve a PCA hatékonyságát az aterotrombotikus stroke megelőzésében és kezelésében. Ezenkívül az Asn 329-ben a nem glikozilált PCA in vitro citoprotektív aktivitása sokkal magasabb, mint a vad típusú formaé. Szeretnénk megmutatni, hogy a stroke megelőzése és kezelése is hatékonyabb. Mindkét célra két murine modellt használunk: a nyaki atherosclerotikus plakk törése (megelőzés) és a középső agyi artéria elzáródása (kezelés). A végső cél, transzlációs, hogy az sPLA2-V blokádja és a deglikozilált PCA használata új terápiás eszközöket képez az aterotrombotikus stroke megelőzésére és kezelésére. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Atherothrombotická ischemická mozková mrtvice je důležitou příčinou smrti. Neexistují žádné léčby, které snižují riziko prasknutí aterosklerotického plaku, původ této patologie. Kromě toho, terapeutické okno t-PA, trombolytika používané k rozpuštění sraženiny, je tři hodiny, po které jeho podání vede ke krvácení a neurologickému poškození. Léky jsou potřebné ke zlepšení prevence a léčby. Aktivovaný protein C (PCA), antikoagulační serin-proteáza, indukuje cytoprotektivní účinky u zánětlivých patologií. Předběžné vlastní údaje potvrzují jeho užitečnost při prevenci prasknutí plaku. Kromě toho snižuje hemoragická a neurotoxická rizika spojená s T-PA. V obou situacích PCA interaguje s endoteliálním receptorem C proteinu (EPCR). Popsali jsme, že fosfolipáza A2 group-V (sPLA2-V), přítomná při infekcích a ateroskleróze, zabraňuje interakci PCA s EPCR. Chceme prokázat hypotézu, že farmakologická blokáda sPLA2-V zachovává funkci EPCR, zvyšuje účinnost PCA v prevenci a léčbě atherothrombotické mrtvice. Kromě toho má neglykosylovaná PCA v Asn 329 cytoprotektivní aktivitu in vitro mnohem vyšší než aktivita volně žijící formy. Chceme ukázat, že prevence a léčba mrtvice je také účinnější. Pro oba účely použijeme dva modely myší: prasknutí karotidového aterosklerotického plaku (prevence) a okluze střední mozkové tepny (léčba). Konečným účelem, překladu, je, aby blokáda sPLA2-V a použití deglykosylované PCA představují nové terapeutické nástroje pro prevenci a léčbu atherothrombotické mrtvice. (Czech)
4 August 2022
0 references
Aterotrombotisks išēmisks insults ir svarīgs nāves cēlonis. Nav ārstēšanas, kas samazinātu aterosklerozes plīsuma risku, šīs patoloģijas izcelsmi. Turklāt trombu izšķīdināšanai izmantotais t-PA terapeitiskais logs ir trīs stundas, pēc tam tā lietošana izraisa asiņošanu un neiroloģiskus bojājumus. Lai uzlabotu profilaksi un ārstēšanu, ir vajadzīgas narkotikas. Aktivētā C olbaltumviela (PCA), antikoagulanta serīna proteāze, inducē citoprotektīvu darbību iekaisuma patoloģijās. Provizoriskie pašu dati apstiprina tās lietderību, novēršot plāksnes plīsumu. Turklāt tas samazina hemorāģisko un neirotoksisko risku, kas saistīts ar t-PA. Abos gadījumos PCA mijiedarbojas ar C proteīna endotēlija receptoru (EPCR). Mēs esam aprakstīja, ka fosfolipāzes A2 grupa-V (sPLA2-V), kas atrodas infekciju un aterosklerozes gadījumā, novērš PCA mijiedarbību ar EPCR. Mēs vēlamies pierādīt hipotēzi, ka sPLA2-V farmakoloģiskā bloķēšana saglabā EPCR funkciju, palielinot PCA efektivitāti aterotrombotiska insulta profilaksē un ārstēšanā. Turklāt neglikozilētā PCA Asn 329 sastāvā in vitro citoprotektīvā aktivitāte ir daudz lielāka nekā savvaļas tipa formā. Mēs vēlamies parādīt, ka arī insulta profilakse un ārstēšana ir efektīvāka. Abiem mērķiem mēs izmantosim divus peļu modeļus: miega aterosklerozes plīsums (profilakse) un vidējā smadzeņu artērijas oklūzija (ārstēšana). Galīgais mērķis, tulkojot, ir padarīt sPLA2-V blokādi un deglikozilēta PCA izmantošanu ir jauni terapeitiski instrumenti aterotrombotiska insulta profilaksei un ārstēšanai. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Is cúis thábhachtach bháis é stróc ischemic Atherothrombotic. Níl aon chóireálacha ann a laghdaíonn an baol a bhaineann le réabadh plaic atherosclerotic, bunús na paiteolaíochta seo. Ina theannta sin, is é trí uair an chloig an fhuinneog theiripeach de t-PA, thrombolytic a úsáidtear chun an clot a thuaslagadh, agus ina dhiaidh sin bíonn fuiliú agus damáiste néareolaíoch mar thoradh ar a riarachán. Tá gá le drugaí chun cosc agus cóireáil a fheabhsú. Spreagann próitéin ghníomhachtaithe C (PCA), serin-próitéin anticoagulant, gníomhartha citoprotective i bpaiteolaíochtaí athlastacha. Deimhníonn réamhshonraí féin a úsáidí atá sé réabadh plaic a chosc. Ina theannta sin, laghdaíonn sé na rioscaí hemorrhagic agus néarthocsaineacha a bhaineann le t-PA. Sa dá chás idirghníomhaíonn PCA leis an receptor endothelial de C próitéin (EPCR). Tá cur síos déanta againn go gcuireann phospholipase A2 Group-V (sPLA2-V), atá i láthair in ionfhabhtuithe agus atherosclerosis, cosc ar PCA idirghníomhú le EPCR. Ba mhaith linn an hipitéis a léiriú go gcaomhnaíonn bac cógaseolaíoch sPLA2-V feidhm EPCR, ag méadú éifeachtúlacht PCA maidir le stróc atherothrombotic a chosc agus a chóireáil. Ina theannta sin, PCA neamh-ghlycosylated in Asn 329 Tá gníomhaíocht citoprotective in vitro i bhfad níos airde ná an fhoirm den chineál fiáin. Ba mhaith linn a thaispeáint go bhfuil cosc agus cóireáil stróc níos éifeachtaí freisin. Chun an dá chuspóir beimid ag úsáid dhá mhúnla murine: réabadh plaic atherosclerotic carotid (cosc) agus occlusion an artaire ceirbreach lár (cóireáil). Is é an cuspóir deiridh, aistriúcháin, a dhéanamh ar an blockade sPLA2-V agus úsáid DEGLYCOSYLATED PCA ionann uirlisí teiripeacha nua a chosc agus a chóireáil stróc atherothrombotic. (Irish)
4 August 2022
0 references
Aterotrombotična ishemična možganska kap je pomemben vzrok smrti. Ni zdravljenja, ki zmanjšujejo tveganje za zlom aterosklerotičnih plakov, izvor te patologije. Poleg tega je terapevtsko okno t-PA, trombolitika, ki se uporablja za raztapljanje strdka, tri ure, po tem pa njegova uporaba povzroči krvavitev in nevrološke poškodbe. Za izboljšanje preprečevanja in zdravljenja so potrebna zdravila. Aktivirani protein C (PCA), antikoagulantna serin-proteaza, inducira citoprotektivne učinke pri vnetnih patologijah. Predhodni lastni podatki potrjujejo njegovo uporabnost pri preprečevanju zloma plaka. Poleg tega zmanjšuje hemoragična in nevrotoksična tveganja, povezana s t-PA. V obeh primerih PCA medsebojno deluje z endotelijskim receptorjem C proteina (EPCR). Opisali smo, da fosfolipas A2 skupina-V (sPLA2-V), ki je prisotna pri okužbah in aterosklerozo, preprečuje interakcijo PCA z EPCR. Želimo dokazati hipotezo, da farmakološka blokada sPLA2-V ohranja funkcijo EPCR, kar povečuje učinkovitost PCA pri preprečevanju in zdravljenju aterotrombotične kapi. Poleg tega ima neglikozilirani PCA v Asn 329 in vitro citoprotektivno aktivnost veliko večjo kot v obliki divjega tipa. Pokazati želimo, da sta preprečevanje in zdravljenje možganske kapi tudi učinkovitejša. Za oba namena bomo uporabili dva mišja modela: ruptura karotidnih aterosklerotičnih plakov (preprečevanje) in okluzija srednje možganske arterije (zdravljenje). Končni namen, translacijski, je, da blokada sPLA2-V in uporaba deglikozilirane PCA predstavljata nova terapevtska orodja za preprečevanje in zdravljenje aterotrombotične kapi. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Атеротромботичният исхемичен инсулт е важна причина за смъртта. Няма лечения, които намаляват риска от разкъсване на атеросклеротична плака, произхода на тази патология. В допълнение, терапевтичният прозорец на t-PA, тромболитичен, използван за разтваряне на съсирека, е три часа, след което приложението му води до кървене и неврологично увреждане. Лекарствата са необходими за подобряване на превенцията и лечението. Активиран протеин С (PCA), антикоагулантна серин-протеаза, индуцира цитопротективни действия при възпалителни патологии. Предварителните собствени данни потвърждават полезността му за предотвратяване на разрушаването на плаката. Освен това той намалява хеморагичните и невротоксичните рискове, свързани с t-PA. И в двете ситуации PCA взаимодейства с ендотелиалния рецептор на С протеин (EPCR). Описахме, че фосфолипаза A2 група-V (sPLA2-V), присъстваща при инфекции и атеросклероза, предотвратява взаимодействието на PCA с EPCR. Искаме да покажем хипотезата, че фармакологичното блокиране на sPLA2-V запазва функцията на EPCR, повишавайки ефикасността на PCA при профилактиката и лечението на атеротромботичен инсулт. В допълнение, негликозилиран PCA в Asn 329 има in vitro цитопротективна активност много по-висока от тази на див тип форма. Искаме да покажем, че превенцията и лечението на инсулт също е по-ефективно. И за двете цели ще използваме два модела на миши: разкъсване на каротидна атеросклеротична плака (превенция) и запушване на средната мозъчна артерия (лечение). Крайната цел, транслация, е да се направи блокадата на sPLA2-V и използването на дегликозилирани PCA представляват нови терапевтични инструменти за предотвратяване и лечение на атеротромботичен инсулт. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Puplesija iskemika aterotrombotika hija kawża importanti tal-mewt. M’hemm l-ebda kura li tnaqqas ir-riskju ta’ ftuq tal-plakka aterosklerotika, l-oriġini ta’ din il-patoloġija. Barra minn hekk, it-tieqa terapewtika ta’ t-PA, trombolitika użata biex tħoll l-embolu, hija ta’ tliet sigħat, u wara dan l-għoti jwassal għal fsada u ħsara newroloġika. Id-drogi huma meħtieġa biex itejbu l-prevenzjoni u t-trattament. Il-proteina Ċ attivata (PCA), serin-protease antikoagulanti, tinduċi azzjonijiet ċitoprotettivi f’patoloġiji infjammatorji. Data preliminari stess tikkonferma l-utilità tagħha fil-prevenzjoni ta’ qsim tal-plakka. Barra minn hekk, inaqqas ir-riskji emorraġiċi u newrotossiċi assoċjati ma’ t-PA. Fiż-żewġ sitwazzjonijiet il-PCA jinteraġixxi mar-riċettur endoteljali tal-proteina C (EPCR). Iddeskrivejna li l-phospholipase A2 group-V (sPLA2-V), preżenti f’infezzjonijiet u aterosklerożi, jipprevjeni lill-PCA milli jinteraġixxi mal-EPCR. Irridu nuru l-ipoteżi li l-imblokk farmakoloġiku ta’ sPLA2-V jippreserva l-funzjoni ta’ EPCR, u b’hekk iżid l-effikaċja tal-PCA fil-prevenzjoni u l-kura ta’ puplesija aterotrombotika. Barra minn hekk, PCA mhux glikosilat f’Asn 329 għandu attività ċitoprotettiva in vitro ħafna ogħla minn dik tal-forma tat-tip selvaġġ. Irridu nuru li l-prevenzjoni u t-trattament ta ‘puplesija hija wkoll aktar effettiva. Għaż-żewġ skopijiet aħna se tuża żewġ mudelli murine: qsim ta’ plakka atherosclerotic carotid (prevenzjoni) u okklużjoni ta’ l-arterja ċerebrali tan-nofs (trattament). L-għan aħħari, traslazzjonali, huwa li jagħmel l-imblokk ta’ sPLA2-V u l-użu ta’ PCA deglycosylated jikkostitwixxi għodda terapewtika ġdida għall-prevenzjoni u l-kura ta’ puplesija aterotrombotika. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O AVC isquémico aterotrombótico é uma importante causa de morte. Não há tratamentos que reduzam o risco de ruptura da placa aterosclerótica, a origem desta patologia. Além disso, a janela terapêutica do t-PA, trombolítico utilizado para dissolver o coágulo, é de três horas, após o que a sua administração conduz a hemorragias e danos neurológicos. As drogas são necessárias para melhorar a prevenção e o tratamento. A proteína C ativada (PCA), a serina-protease anticoagulante, induz ações citoprotetoras em patologias inflamatórias. Os próprios dados preliminares confirmam a sua utilidade na prevenção da ruptura da placa. Além disso, reduz os riscos hemorrágicos e neurotóxicos associados ao t-PA. Em ambas as situações, a PCA interage com o recetor endotelial da proteína C (EPCR). Descrevemos que a fosfolipase A2 grupo-V (sPLA2-V), presente em infecções e aterosclerose, impede que a PCA interaja com a EPCR. Pretende-se demonstrar a hipótese de que o bloqueio farmacológico da sPLA2-V preserva a função da EPCR, aumentando a eficácia da PCA na prevenção e tratamento do AVC aterotrombótico. Além disso, a PCA não glicosilada no Asn 329 tem uma atividade citoprotetora in vitro muito superior à da forma selvagem. Queremos mostrar que a prevenção e o tratamento do AVC também são mais eficazes. Para ambas as finalidades utilizaremos dois modelos murinos: ruptura da placa aterosclerótica carótida (prevenção) e oclusão da artéria cerebral média (tratamento). O objetivo final, translacional, é fazer com que o bloqueio da SPLA2-V e o uso da PCA desglicosilada constituam novas ferramentas terapêuticas para prevenir e tratar o AVC aterotrombótico. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Aterotrombotisk iskæmisk slagtilfælde er en vigtig dødsårsag. Der er ingen behandlinger, der reducerer risikoen for aterosklerotisk plak brud, oprindelsen af denne patologi. Desuden er det terapeutiske vindue af t-PA, trombolytisk, der anvendes til at opløse koagulationen, tre timer, hvorefter administrationen fører til blødning og neurologisk skade. Der er behov for lægemidler for at forbedre forebyggelse og behandling. Aktiveret protein C (PCA), antikoagulant serin-protease, inducerer cytobeskyttende handlinger i inflammatoriske patologier. Foreløbige egne data bekræfter, at det er nyttigt med hensyn til at forhindre plakbrud. Desuden reducerer det de hæmoragiske og neurotoksiske risici forbundet med t-PA. I begge situationer interagerer PCA med endotelreceptoren af C-protein (EPCR). Vi har beskrevet, at phospholipase A2 gruppe-V (sPLA2-V), der findes i infektioner og åreforkalkning, forhindrer PCA i at interagere med EPCR. Vi ønsker at påvise den hypotese, at den farmakologiske blokering af sPLA2-V bevarer funktionen af EPCR, hvilket øger effektiviteten af PCA til forebyggelse og behandling af aterotrombotisk slagtilfælde. Desuden har ikke- glykosyleret PCA i Asn 329 in vitro cytobeskyttende aktivitet meget højere end den vilde form. Vi ønsker at vise, at forebyggelse og behandling af slagtilfælde også er mere effektiv. Til begge formål vil vi bruge to murine modeller: brud på karotid aterosklerotisk plaque (forebyggelse) og okklusion af den midterste cerebral arterie (behandling). Det ultimative formål, translationelt, er at gøre blokaden af sPLA2-V og brugen af deglykosyleret PCA udgør nye terapeutiske værktøjer til at forebygge og behandle aterotrombotisk slagtilfælde. (Danish)
4 August 2022
0 references
Accidentul vascular cerebral ischemic aterotrombotic este o cauză importantă a decesului. Nu există tratamente care să reducă riscul de ruptură a plăcii aterosclerotice, originea acestei patologii. În plus, fereastra terapeutică a t-PA, trombolitică utilizată pentru dizolvarea cheagului, este de trei ore, după care administrarea acestuia duce la sângerare și leziuni neurologice. Medicamentele sunt necesare pentru a îmbunătăți prevenirea și tratamentul. Proteina C (PCA) activată, anticoagulantă serin-protează, induce acțiuni citoprotectoare în patologiile inflamatorii. Datele preliminare proprii confirmă utilitatea sa în prevenirea rupturii plăcii. În plus, reduce riscurile hemoragice și neurotoxice asociate cu t-PA. În ambele situații, PCA interacționează cu receptorul endotelial al proteinei C (EPCR). Am descris faptul că fosfolipaza A2 grup-V (sPLA2-V), prezentă în infecții și ateroscleroză, împiedică PCA să interacționeze cu EPCR. Dorim să demonstrăm ipoteza că blocarea farmacologică a sPLA2-V păstrează funcția EPCR, sporind eficacitatea APC în prevenirea și tratamentul accidentului vascular cerebral aterotrombotic. În plus, APC neglicozilat din Asn 329 are o activitate citoprotectoare in vitro mult mai mare decât cea a formei sălbatice. Dorim să arătăm că prevenirea și tratamentul accidentului vascular cerebral sunt, de asemenea, mai eficiente. Pentru ambele scopuri vom folosi două modele murine: ruptura plăcii aterosclerotice carotide (prevenire) și ocluzia arterei cerebrale medii (tratament). Scopul final, translațional, este de a face blocada sPLA2-V și utilizarea PCA deglicozilat să constituie noi instrumente terapeutice pentru prevenirea și tratarea accidentului vascular cerebral aterotrombotic. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Aterotrombotisk ischemisk stroke är en viktig dödsorsak. Det finns inga behandlingar som minskar risken för aterosklerotisk plackbrott, ursprunget till denna patologi. Dessutom är det terapeutiska fönstret för t-PA, trombolytiskt som används för att lösa upp blodproppen, tre timmar, varefter administreringen leder till blödning och neurologisk skada. Narkotika behövs för att förbättra förebyggandet och behandlingen. Aktivt protein C (PCA), antikoagulant serinproteas, inducerar cytoprotektiv verkan vid inflammatoriska patologier. Preliminära egna uppgifter bekräftar dess användbarhet för att förhindra plackbrott. Dessutom minskar det de hemorragiska och neurotoxiska riskerna i samband med t-PA. I båda fallen interagerar PCA med endotelreceptorn av C-protein (EPCR). Vi har beskrivit att fosfolipas A2 grupp-V (sPLA2-V), närvarande vid infektioner och åderförkalkning, förhindrar PCA från att interagera med EPCR. Vi vill visa hypotesen att den farmakologiska blockeringen av sPLA2-V bevarar funktionen hos EPCR, vilket ökar effekten av PCA vid förebyggande och behandling av aterotrombotisk stroke. Dessutom har icke-glykosylerad PCA i Asn 329 cytoprotektiv aktivitet in vitro mycket högre än hos vildtypsformen. Vi vill visa att förebyggande och behandling av stroke också är effektivare. För båda ändamålen kommer vi att använda två murinmodeller: bristning av karotid aterosklerotisk plack (förebyggande) och ocklusion av den mellersta hjärnartären (behandling). Det yttersta syftet, translational, är att göra blockaden av sPLA2-V och användningen av deglykosylerad PCA utgör nya terapeutiska verktyg för att förebygga och behandla aterorombotisk stroke. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI13_00072
0 references