Elucidating the contribution of ADAMTS1 protease to neovascularisation and tumor plasticity. Studies of vascular niche and tumor microenvironment. (Q3199519)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3199519 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Elucidating the contribution of ADAMTS1 protease to neovascularisation and tumor plasticity. Studies of vascular niche and tumor microenvironment. |
Project Q3199519 in Spain |
Statements
107,547.6 Euro
0 references
133,500.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2014
0 references
30 September 2017
0 references
FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
0 references
En el microentorno tumoral es necesario el estudio detallado tanto de las entidades celulares como de los factores extracelulares que contribuyen a su heterogeneidad y dinamismo. Procesos de proteolisis extracelular son responsables en gran parte de este dinamismo y, de hecho, aparecen íntimamente ligados a la aparición de mecanismos alternativos de neo-vascularización, en adición a la angiogénesis tumoral más consolidada. Por otro lado, la identificación de células madre cancerígenas con características de pluripotencialidad complementan el escenario patológico que será promotor de la aparición de fenómenos de mimetismo vasculogénico y trans-diferenciación de células tumorales. Estos eventos justificarían los episodios de resistencia a terapias anti-angiogénicas recientemente descritos. Estudios de este equipo ya vienen sugiriendo la contribución de proteasas de la familia ADAMTS tanto en la formación de la vasculatura tumoral como en la adquisición de fenotipos pseudo-endoteliales por parte de células tumorales. En el intento de conocer más profundamente la relación funcional de estas proteasas con el nicho vascular y su dinamismo, esta propuesta incluye: 1. Caracterización de la progresión tumoral en ratones deficientes en la proteasa ADAMTS1. 2. Estudio de modelos celulares y xenógrafos para determinar la capacidad plástica de células tumorales. 3. Evaluación de la existencia de mecanismos alternativos de neo-vascularización en melanomas y sarcomas humanos. En adición al análisis de un número relevante de tumores humanos, la metodología propuesta incluye complejos sistemas celulares así como el uso de modelos murinos de crecimiento tumoral, tanto xenógrafos en ratones desnudos como ratones adamts1 knockout, a los que se aplicarán terapias anti-angiogénicas. La combinación de estas herramientas permitirá la evaluación de las acciones de esta proteasa dependiendo de su presencia en el estroma o en las células tumorales. (Spanish)
0 references
In the tumor microenvironment it is necessary to study both cell entities and extracellular factors that contribute to their heterogeneity and dynamism. Extracellular proteolysis processes are largely responsible for this dynamism and, in fact, appear intimately linked to the emergence of alternative mechanisms of neovascularisation, in addition to more consolidated tumor angiogenesis. On the other hand, the identification of carcinogenic stem cells with characteristics of pluripotentiality complement the pathological scenario that will promote the emergence of phenomena of vasculogenic mimeticism and trans-differentiation of tumor cells. These events would justify the episodes of resistance to recently described anti-angiogenic therapies. Studies of this team have already suggested the contribution of proteases from the ADAMTS family both in the formation of tumor vasculature and in the acquisition of pseudo-endothelial phenotypes by tumor cells. In the attempt to know more deeply the functional relationship of these proteases with the vascular niche and their dynamism, this proposal includes: 1. Characterisation of tumor progression in mice deficient in ADAMTS protease1. 2. Study of cell models and xenographs to determine the plastic capacity of tumor cells. 3. Evaluation of the existence of alternative mechanisms of neovascularisation in human melanomas and sarcomas. In addition to the analysis of a relevant number of human tumors, the proposed methodology includes complex cellular systems as well as the use of murine tumor growth models, both xenographs in naked mice and adamts1 knockout mice, to which anti-angiogenic therapies will be applied. The combination of these tools will allow the evaluation of the actions of this protease depending on its presence in the stromal or tumor cells. (English)
14 October 2021
0.4532646954411036
0 references
Dans le microenvironnement tumoral, il est nécessaire d’étudier à la fois les entités cellulaires et les facteurs extracellulaires qui contribuent à leur hétérogénéité et leur dynamisme. Les processus de protéolyse extracellulaire sont en grande partie responsables de ce dynamisme et, en fait, semblent intimement liés à l’émergence de mécanismes alternatifs de néovascularisation, en plus de l’angiogenèse tumorale plus consolidée. D’autre part, l’identification des cellules souches cancérogènes présentant des caractéristiques de pluripotentialité complète le scénario pathologique qui favorisera l’émergence de phénomènes de miméticisme vasculogène et la trans-différenciation des cellules tumorales. Ces événements justifieraient les épisodes de résistance aux thérapies anti-angiogènes récemment décrites. Les études de cette équipe ont déjà suggéré la contribution des protéases de la famille ADAMTS à la fois dans la formation de vasculature tumorale et dans l’acquisition de phénotypes pseudo-endothéliaux par les cellules tumorales. Afin de mieux connaître la relation fonctionnelle de ces protéases avec la niche vasculaire et leur dynamisme, cette proposition comprend: 1. Caractérisation de la progression tumorale chez des souris déficientes en ADAMTS protéase1. 2. Étude de modèles cellulaires et de xénographes pour déterminer la capacité plastique des cellules tumorales. 3. Évaluation de l’existence de mécanismes alternatifs de néovascularisation dans les mélanomes humains et les sarcomes. En plus de l’analyse d’un certain nombre de tumeurs humaines pertinentes, la méthodologie proposée comprend des systèmes cellulaires complexes ainsi que l’utilisation de modèles de croissance tumorale murine, à la fois des xénographes chez des souris nues et des souris adamts1 à l’exclusion desquelles des thérapies anti-angiogéniques seront appliquées. La combinaison de ces outils permettra d’évaluer les actions de cette protéase en fonction de sa présence dans les cellules stromales ou tumorales. (French)
5 December 2021
0 references
In der Tumormikroumgebung ist es notwendig, sowohl Zellkörper als auch extrazelluläre Faktoren zu untersuchen, die zu ihrer Heterogenität und Dynamik beitragen. Extrazelluläre Proteolyseprozesse sind weitgehend für diese Dynamik verantwortlich und erscheinen in der Tat eng mit der Entstehung alternativer Mechanismen der Neovaskularisation verbunden, zusätzlich zu einer stärker konsolidierten Tumorangiogenese. Andererseits ergänzen die Identifizierung karzinogener Stammzellen mit pluripotenziellen Eigenschaften das pathologische Szenario, das das Auftreten von Phänomenen des vaskulogenen Mimetikismus und der Transdifferenzierung von Tumorzellen fördern wird. Diese Ereignisse würden die Folgen der Resistenz gegen kürzlich beschriebene antiangiogene Therapien rechtfertigen. Studien dieses Teams haben bereits den Beitrag von Proteasen aus der ADAMTS-Familie sowohl bei der Bildung von Tumorvaskulatur als auch beim Erwerb von pseudoendothelialen Phänotypen durch Tumorzellen vorgeschlagen. In dem Versuch, die funktionale Beziehung dieser Proteasen mit der Gefäßnische und deren Dynamik genauer zu kennen, umfasst dieser Vorschlag: 1. Charakterisierung der Tumorprogression bei Mäusen, die bei ADAMTS protease1 mangelhaft sind. 2. Untersuchung von Zellmodellen und Xenographen zur Bestimmung der plastischen Kapazität von Tumorzellen. 3. Bewertung der Existenz alternativer Mechanismen der Neovaskularisation bei menschlichen Melanomen und Sarkomen. Neben der Analyse einer relevanten Anzahl von menschlichen Tumoren umfasst die vorgeschlagene Methodik komplexe zelluläre Systeme sowie den Einsatz von Maustumorwachstumsmodellen, sowohl Xenographen bei nackten Mäusen als auch adamts1 Knockout-Mäusen, auf die antiangiogene Therapien angewendet werden. Die Kombination dieser Werkzeuge ermöglicht die Auswertung der Aktionen dieser Protease in Abhängigkeit von ihrer Anwesenheit in den Strom- oder Tumorzellen. (German)
9 December 2021
0 references
In de tumormicroomgeving is het noodzakelijk om zowel celentiteiten als extracellulaire factoren te bestuderen die bijdragen aan hun heterogeniteit en dynamiek. Extracellulaire proteolyseprocessen zijn grotendeels verantwoordelijk voor deze dynamiek en lijken in feite nauw verbonden met de opkomst van alternatieve mechanismen van neovascularisatie, naast meer geconsolideerde tumorangiogenese. Anderzijds vormt de identificatie van kankerverwekkende stamcellen met kenmerken van pluripotentialiteit een aanvulling op het pathologische scenario dat de opkomst van verschijnselen van vasculogene mimeticisme en trans-differentiatie van tumorcellen zal bevorderen. Deze gebeurtenissen zouden de episodes van resistentie tegen recent beschreven anti-angiogene therapieën rechtvaardigen. Studies van dit team hebben reeds de bijdrage van proteases uit de ADAMTS-familie voorgesteld, zowel in de vorming van tumorvasculature als in de verwerving van pseudo-endotheliale fenotypen door tumorcellen. In de poging om de functionele relatie van deze proteases met de vasculaire niche en hun dynamiek beter te kennen, omvat dit voorstel: 1. Karakterisering van tumorprogressie bij muizen die tekortschieten in ADAMTS protease1. 2. Studie van celmodellen en xenografieën om de plastic capaciteit van tumorcellen te bepalen. 3. Evaluatie van het bestaan van alternatieve mechanismen van neovascularisatie in menselijke melanomen en sarcomen. Naast de analyse van een relevant aantal menselijke tumoren, omvat de voorgestelde methodologie complexe cellulaire systemen evenals het gebruik van murine tumorgroeimodellen, zowel xenografieën in naakte muizen als adamts1 knockout muizen, waarop anti-angiogene therapieën zullen worden toegepast. De combinatie van deze hulpmiddelen zal de evaluatie van de acties van dit protease mogelijk maken afhankelijk van de aanwezigheid ervan in de stromale of tumorcellen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Nel microambiente tumorale è necessario studiare sia le entità cellulari che i fattori extracellulari che contribuiscono alla loro eterogeneità e dinamismo. I processi di proteolisi extracellulari sono in gran parte responsabili di questo dinamismo e, infatti, appaiono intimamente legati all'emergere di meccanismi alternativi di neovascolarizzazione, oltre all'angiogenesi tumorale più consolidata. D'altra parte, l'identificazione di cellule staminali cancerogene con caratteristiche di pluripotenzialità completano lo scenario patologico che promuoverà l'emergere di fenomeni di mimetismo vasculogene e trans-differenziazione delle cellule tumorali. Questi eventi giustificherebbero gli episodi di resistenza alle terapie anti-angiogeniche recentemente descritte. Studi di questo team hanno già suggerito il contributo delle proteasi della famiglia ADAMTS sia nella formazione della vascolatura tumorale che nell'acquisizione di fenotipi pseudo-endoteliali da parte delle cellule tumorali. Nel tentativo di conoscere più a fondo il rapporto funzionale di queste proteasi con la nicchia vascolare e il loro dinamismo, questa proposta comprende: 1. Caratterizzazione della progressione del tumore nei topi carenti in ADAMTS protease1. 2. Studio di modelli cellulari e xenografie per determinare la capacità plastica delle cellule tumorali. 3. Valutazione dell'esistenza di meccanismi alternativi di neovascolarizzazione nei melanomi e nei sarcomi umani. Oltre all'analisi di un numero rilevante di tumori umani, la metodologia proposta include sistemi cellulari complessi e l'uso di modelli di crescita tumorale murina, sia xenografi in topi nudi che adamts1 topi knockout, a cui saranno applicate terapie anti-angiogeniche. La combinazione di questi strumenti permetterà la valutazione delle azioni di questa proteasi a seconda della sua presenza nelle cellule stromale o tumorali. (Italian)
16 January 2022
0 references
Στο μικροπεριβάλλον όγκου είναι απαραίτητο να μελετηθούν τόσο οι κυτταρικές οντότητες όσο και οι εξωκυτταρικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ετερογένεια και τον δυναμισμό τους. Οι διεργασίες εξωκυτταρικής πρωτεόλυσης είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνες για αυτόν τον δυναμισμό και, στην πραγματικότητα, εμφανίζονται στενά συνδεδεμένες με την εμφάνιση εναλλακτικών μηχανισμών νεοαγγειοποίησης, εκτός από την πιο ενοποιημένη αγγειογένεση του όγκου. Από την άλλη πλευρά, ο προσδιορισμός των καρκινογόνων βλαστοκυττάρων με χαρακτηριστικά πολυδυναμικότητας συμπληρώνει το παθολογικό σενάριο που θα προωθήσει την εμφάνιση φαινομένων αγγειογόνου μιμητισμού και δια-διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων. Αυτά τα γεγονότα θα δικαιολογούσαν τα επεισόδια αντίστασης σε πρόσφατα περιγραφείσες αντιαγγειογόνες θεραπείες. Μελέτες αυτής της ομάδας έχουν ήδη προτείνει τη συμβολή των πρωτεάσεων από την οικογένεια ADAMTS τόσο στο σχηματισμό του αγγειακού όγκου όσο και στην απόκτηση ψευδο-ενδοθηλιακών φαινοτύπων από καρκινικά κύτταρα. Στην προσπάθεια να γνωρίσουμε βαθύτερα τη λειτουργική σχέση αυτών των πρωτεάσεων με την αγγειακή θέση και τον δυναμισμό τους, η πρόταση αυτή περιλαμβάνει: 1. Χαρακτηρισμός της εξέλιξης του όγκου σε ποντίκια ανεπαρκή στην πρωτεάση ADAMTS1. 2. Μελέτη κυτταρικών μοντέλων και ξενογράφων για τον προσδιορισμό της πλαστικής ικανότητας των καρκινικών κυττάρων. 3. Αξιολόγηση της ύπαρξης εναλλακτικών μηχανισμών νεοαγγείωσης στα ανθρώπινα μελανώματα και σαρκώματα. Εκτός από την ανάλυση ενός σχετικού αριθμού ανθρώπινων όγκων, η προτεινόμενη μεθοδολογία περιλαμβάνει πολύπλοκα κυτταρικά συστήματα, καθώς και τη χρήση μοντέλων ανάπτυξης όγκου των μυών, τόσο ξενογράφους σε γυμνούς ποντικούς και adamts1 νοκ-άουτ ποντίκια, στα οποία θα εφαρμοστούν αντιαγγειογονικές θεραπείες. Ο συνδυασμός αυτών των εργαλείων θα επιτρέψει την αξιολόγηση των ενεργειών αυτής της πρωτεάσης ανάλογα με την παρουσία της στα στρωματικά ή καρκινικά κύτταρα. (Greek)
18 August 2022
0 references
I tumoren mikromiljø er det nødvendigt at studere både celleenheder og ekstracellulære faktorer, der bidrager til deres heterogenitet og dynamik. Ekstracellulære proteolyse processer er i vid udstrækning ansvarlige for denne dynamik og synes faktisk tæt forbundet med fremkomsten af alternative mekanismer til neovaskularisering, ud over mere konsolideret tumor angiogenese. På den anden side supplerer identifikationen af kræftfremkaldende stamceller med egenskaber ved pluripotentialitet det patologiske scenario, der vil fremme fremkomsten af fænomener af vaskulogen mimeticisme og trans-differentiering af tumorceller. Disse hændelser ville retfærdiggøre episoder af resistens over for nyligt beskrevne anti-angiogene terapier. Undersøgelser af dette team har allerede foreslået bidraget fra proteaser fra ADAMTS familien både i dannelsen af tumor vaskulatur og i erhvervelsen af pseudo-endothelial fænotyper af tumorceller. I forsøget på at få et mere indgående kendskab til disse proteasers funktionelle forhold til den vaskulære niche og deres dynamik omfatter dette forslag: 1. Karakterisering af tumor progression hos mus mangler i ADAMTS protease1. 2. Undersøgelse af cellemodeller og xenographs til at bestemme plastkapaciteten af tumorceller. 3. Evaluering af eksistensen af alternative mekanismer til neovaskularisering i humane melanomer og sarkomer. Ud over analysen af et relevant antal menneskelige tumorer, den foreslåede metode omfatter komplekse cellulære systemer samt brugen af murine tumor vækst modeller, både xenographs i nøgne mus og adamts1 knockout mus, som anti-angiogene terapier vil blive anvendt. Kombinationen af disse værktøjer vil gøre det muligt at evaluere handlingerne i denne protease afhængigt af dens tilstedeværelse i de stromale eller tumorceller. (Danish)
18 August 2022
0 references
Kasvaimen mikroympäristössä on tarpeen tutkia sekä soluyksiköitä että solunulkoisia tekijöitä, jotka edistävät niiden heterogeenisyyttä ja dynaamisuutta. Solunulkoiset proteolyysiprosessit ovat suurelta osin vastuussa tästä dynamiikasta, ja itse asiassa neovaskulaaristumisen vaihtoehtoisten mekanismien syntyminen näyttää liittyvän läheisesti kasvaimen angiogeneesin konsolidoinnin lisäksi. Toisaalta syöpää aiheuttavien kantasolujen tunnistaminen, joilla on moniarvoisuuden ominaisuuksia, täydentää patologista skenaariota, joka edistää vaskulogeenisen mimetismin ilmiöiden syntymistä ja kasvainsolujen trans-erilaistumista. Nämä tapahtumat oikeuttaisivat resistenssin äskettäin kuvatuille antiangiogeenisille hoidoille. Tämän ryhmän tutkimukset ovat jo viitanneet ADAMTS-perheen proteaasien osuuteen sekä kasvaimen verisuoniston muodostumisessa että pseudo-endothelial fenotyyppien hankkimisessa kasvainsoluissa. Jotta voitaisiin tietää syvällisemmin näiden proteaosien toiminnallinen suhde verisuonten markkinarakoon ja niiden dynaamisuuteen, tähän ehdotukseen sisältyy: 1. Kasvaimen etenemisen karakterisointi hiirillä, joilla ei ole ADAMTS-proteaasin tehoa1. 2. Tutkimus solumalleja ja xenographs määrittää muovinen kapasiteetti kasvainsolujen. 3. Ihmisen melanoomien ja sarkoomien neovaskulaaristumisen vaihtoehtoisten mekanismien olemassaolon arviointi. Sen lisäksi, että analysoidaan asiaankuuluva määrä ihmisen kasvaimia, ehdotettu menetelmä sisältää monimutkaisia solujärjestelmiä sekä hiiren kasvaimen kasvumallien käyttöä, sekä ksenografioita alastomissa hiirissä että adamts1 tyrmäyshiiriä, joihin sovelletaan anti-angiogeenisia hoitoja. Näiden välineiden yhdistelmä mahdollistaa tämän proteaasin toiminnan arvioinnin riippuen sen esiintymisestä strooma- tai kasvainsoluissa. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Fil-mikroambjent tat-tumur huwa meħtieġ li jiġu studjati kemm entitajiet ċellulari kif ukoll fatturi ekstraċellulari li jikkontribwixxu għall-eteroġeneità u d-dinamiżmu tagħhom. Il-proċessi ta’ proteolisi ekstraċellulari huma fil-biċċa l-kbira responsabbli għal dan id-dinamiżmu u, fil-fatt, jidhru marbuta mill-qrib mal-ħolqien ta’ mekkaniżmi alternattivi ta’ neovaskularizzazzjoni, flimkien ma’ anġjoġenesi tat-tumur aktar ikkonsolidata. Min-naħa l-oħra, l-identifikazzjoni ta’ ċelloli staminali karċinoġeniċi b’karatteristiċi ta’ pluripotenzjalità tikkumplimenta x-xenarju patoloġiku li jippromwovi l-emerġenza ta’ fenomeni ta’ mimetiċiżmu vaskuloġeniku u transdifferenzjazzjoni taċ-ċelloli tat-tumur. Dawn l-avvenimenti jiġġustifikaw l-episodji ta’ reżistenza għal terapiji anti-anġjoġeniċi deskritti reċentement. Studji ta’ dan it-tim diġà ssuġġerew il-kontribuzzjoni ta’ proteases mill-familja ADAMTS kemm fil-formazzjoni ta’ vaskulatura tat-tumur kif ukoll fl-akkwist ta’ fenotipi pseudo-endoteljali minn ċelluli tat-tumur. Fit-tentattiv biex tkun taf aktar fil-fond ir-relazzjoni funzjonali ta’ dawn il-protease man-niċċa vaskulari u d-dinamiżmu tagħhom, din il-proposta tinkludi: 1. Karatterizzazzjoni tal-progressjoni tat-tumur fil-ġrieden b’defiċjenza fil-protease ta’ ADAMTS1. 2. Studju tal-mudelli taċ-ċelloli u xenografiji biex tiġi ddeterminata l-kapaċità tal-plastik taċ-ċelloli tat-tumur. 3. Evalwazzjoni tal-eżistenza ta’ mekkaniżmi alternattivi ta’ neovaskularizzazzjoni f’melanoma u sarkomi umani. Minbarra l-analiżi ta’ numru rilevanti ta’ tumuri umani, il-metodoloġija proposta tinkludi sistemi ċellulari kumplessi kif ukoll l-użu ta’ mudelli ta’ tkabbir tat-tumur tal-ġrieden, kemm xenografiji fi ġrieden mikxufa kif ukoll fi ġrieden adamts1 knockout, li għalihom ser jiġu applikati terapiji antianġjoġeniċi. Il-kombinazzjoni ta’ dawn l-għodod tippermetti l-evalwazzjoni tal-azzjonijiet ta’ dan il-protease skont il-preżenza tiegħu fiċ-ċelluli stromali jew tat-tumur. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Audzēja mikrovidē ir nepieciešams izpētīt gan šūnu vienības, gan ekstracelulāros faktorus, kas veicina to neviendabīgumu un dinamismu. Ekstracelulārās proteolīzes procesi ir lielā mērā atbildīgi par šo dinamismu un, patiesībā, šķiet cieši saistīti ar rašanos alternatīvu mehānismu neovaskularizācijas, papildus vairāk konsolidētu audzēja angiogenesis. No otras puses, kancerogēnu cilmes šūnu identificēšana ar pluripotencialitātes īpašībām papildina patoloģisko scenāriju, kas veicinās vaskulogēna mimētisma parādību rašanos un audzēja šūnu trans-diferencēšanu. Šie notikumi attaisno rezistences epizodes pret nesen aprakstītajām antiangiogēnām terapijām. Šīs komandas pētījumi jau ir ierosinājuši proteāzes no ADAMTS ģimenes gan audzēja vaskulatūras veidošanā, gan pseidoendoteliālo fenotipu iegādē audzēja šūnās. Mēģinot dziļāk zināt šo proteāžu funkcionālās attiecības ar asinsvadu nišu un to dinamismu, šis priekšlikums ietver: 1. Audzēja progresēšanas raksturojums pelēm ar ADAMTS proteāzes deficītu1. 2. Šūnu modeļu un ksenogrāfiju izpēte, lai noteiktu audzēja šūnu plastmasas kapacitāti. 3. Novērtējums par to, vai pastāv alternatīvi neovaskularizācijas mehānismi cilvēka melanomās un sarkomās. Papildus attiecīga cilvēku audzēju skaita analīzei ierosinātā metodika ietver sarežģītas šūnu sistēmas, kā arī peļu audzēju augšanas modeļu izmantošanu, gan ksenogrāfiju neapbruņotām pelēm, gan adamts1 nokautu pelēm, kurām tiks piemērota antiangiogēnā terapija. Šo rīku kombinācija ļaus novērtēt šīs proteāzes darbības atkarībā no tā klātbūtnes stromas vai audzēja šūnās. (Latvian)
18 August 2022
0 references
V nádorovom mikroprostredí je potrebné študovať bunkové jednotky a extracelulárne faktory, ktoré prispievajú k ich heterogenite a dynamike. Extracelulárne procesy proteolýzy sú do značnej miery zodpovedné za túto dynamiku a v skutočnosti sa objavujú úzko spojené so vznikom alternatívnych mechanizmov neovaskularizácie, okrem konsolidovanejšej angiogenézy nádoru. Na druhej strane identifikácia karcinogénnych kmeňových buniek s charakteristikami pluripotenciality dopĺňa patologický scenár, ktorý podporí vznik javov vaskulogénnej mimetiky a trans-diferenciácie nádorových buniek. Tieto udalosti by odôvodňovali epizódy rezistencie na nedávno popísané antiangiogénne terapie. Štúdie tohto tímu už navrhli prínos proteáz z rodiny ADAMTS ako pri tvorbe nádorovej vaskulatúry a pri získavaní pseudo-endoteliálnych fenotypov nádorovými bunkami. V snahe hlbšie spoznať funkčný vzťah týchto proteáz s cievnou medzerou a ich dynamikou, tento návrh zahŕňa: 1. Charakterizácia progresie nádoru u myší s nedostatkom ADAMTS proteázy1. 2. Štúdium bunkových modelov xenographs určiť plastovú kapacitu nádorových buniek. 3. Vyhodnotenie existencie alternatívnych mechanizmov neovaskularizácie u ľudských melanómov a sarkómov. Okrem analýzy príslušného počtu ľudských nádorov navrhovaná metodika zahŕňa komplexné bunkové systémy, ako aj použitie modelov rastu myšieho nádoru, a to ako xenografov u nahých myší a adamts1 knockout myší, na ktoré sa budú aplikovať antiangiogénne terapie. Kombinácia týchto nástrojov umožní vyhodnotenie akcií tejto proteázy v závislosti od jeho prítomnosti v stromálnych alebo nádorových bunkách. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Sa mhicrea-chomhshaol meall is gá staidéar a dhéanamh ar aonáin ceall agus ar fhachtóirí extracellular a chuireann lena n-ilchineálacht agus a dinimiceas. Is iad na próisis phróitéalú seachcheallacha atá freagrach den chuid is mó as an dinimiceas seo agus, go deimhin, is cosúil go bhfuil dlúthbhaint acu le teacht chun cinn sásraí malartacha neovascularization, chomh maith le hangiogenesis meall níos comhdhlúite. Ar an láimh eile, comhlánaíonn sainaithint gaschealla carcanaigineacha le saintréithe pluripotentiality an cás paiteolaíoch a chuirfidh chun cinn feiniméin mimeticism vasculogenic agus tras-dhifreáil cealla meall. Bheadh na himeachtaí údar leis an eipeasóid na friotaíochta teiripí frith-anaigineach cur síos le déanaí. Mhol staidéir ar an bhfoireann seo cheana féin an méid a chuireann próitéisí ón teaghlach ADAMTS i bhfoirmiú vasculature meall agus i bhfáil feinitíopaí pseudo-endothelial ag cealla meall. San iarracht chun eolas níos doimhne a fháil ar an gcaidreamh feidhmiúil atá ag na próitéisí seo leis an nideoige soithíoch agus lena dinimiceas, áirítear an méid seo a leanas sa togra seo: 1. Tréithriú dul chun cinn meall i lucha easnamhach i ADAMTS protease1. 2. Staidéar a dhéanamh ar mhúnlaí cille agus xenographs chun cumas plaisteach cealla meall a chinneadh. 3. Meastóireacht a dhéanamh ar mheicníochtaí malartacha neovascularization a bheith ann i melanomas agus sarcomas daonna. Chomh maith leis an anailís ar líon ábhartha de siadaí daonna, folaíonn an mhodheolaíocht atá beartaithe córais cheallacha casta chomh maith le húsáid samhlacha fáis meall murine, idir xenographs i lucha naked agus lucha knockout adamts1, ar a gcuirfear teiripí frith-anaigineacha i bhfeidhm. Ceadóidh an meascán de na huirlisí seo meastóireacht a dhéanamh ar ghníomhartha an phróteáis seo ag brath ar a láithreacht sna cealla stróiceacha nó meall. (Irish)
18 August 2022
0 references
V nádorovém mikroprostředí je nutné studovat jak buněčné entity, tak extracelulární faktory, které přispívají k jejich heterogenitě a dynamice. Extracelulární proteolýza procesy jsou do značné míry zodpovědné za tuto dynamiku a ve skutečnosti se zdá být úzce spjat se vznikem alternativních mechanismů neovaskularizace, kromě konsolidovanější angiogeneze nádoru. Na druhé straně identifikace karcinogenních kmenových buněk s charakteristikami pluripotenciality doplňuje patologický scénář, který podpoří vznik jevů vaskulogenní mimetiky a trans-diferenciace nádorových buněk. Tyto události by ospravedlnily epizody rezistence na nedávno popsané antiangiogenní terapie. Studie tohoto týmu již navrhly přínos proteáz z rodiny ADAMTS jak při tvorbě nádorové vaskulatury, tak při získávání pseudoendoteliálních fenotypů nádorovými buňkami. Ve snaze lépe poznat funkční vztah těchto proteáz s cévními výklenky a jejich dynamiku tento návrh zahrnuje: 1. Charakterizace progrese nádoru u myší s nedostatkem ADAMTS proteázy1. 2. Studium buněčných modelů xenografů ke stanovení plastové kapacity nádorových buněk. 3. Vyhodnocení existence alternativních mechanismů neovaskularizace u lidských melanomů a sarkomů. Kromě analýzy příslušného počtu lidských nádorů navrhovaná metodika zahrnuje komplexní buněčné systémy, stejně jako použití modelů růstu myší nádorů, a to jak xenografy u nahých myší a adamts1 knockout myší, na které bude aplikována antiangiogenní terapie. Kombinace těchto nástrojů umožní vyhodnocení účinků této proteázy v závislosti na její přítomnosti v stromálních nebo nádorových buňkách. (Czech)
18 August 2022
0 references
No microambiente tumoral é necessário estudar tanto as entidades celulares como os factores extracelulares que contribuem para a sua heterogeneidade e dinamismo. Os processos de proteólise extracelular são largamente responsáveis por este dinamismo e, de facto, parecem estar intimamente ligados ao aparecimento de mecanismos alternativos de neovascularização, para além de uma angiogénese tumoral mais consolidada. Por outro lado, a identificação de células estaminais cancerígenas com características de pluripotencialidade complementa o cenário patológico que promoverá o surgimento de fenómenos de mimetismo vasculogénico e de diferenciação trans das células tumorais. Estes acontecimentos justificariam os episódios de resistência a terapias anti-angiogénicas recentemente descritas. Estudos desta equipe já sugeriram a contribuição de proteases da família ADAMTS tanto na formação de vasculatura tumoral quanto na aquisição de fenótipos pseudo-endoteliais por células tumorais. Na tentativa de conhecer mais profundamente a relação funcional destas proteases com o nicho vascular e seu dinamismo, esta proposta inclui: 1. Caracterização da progressão tumoral em ratinhos deficientes em protease ADAMTS1. 2. Estudo de modelos celulares e xenógrafos para determinar a capacidade plástica das células tumorais. 3. Avaliação da existência de mecanismos alternativos de neovascularização em melanomas e sarcomas humanos. Além da análise de um número relevante de tumores humanos, a metodologia proposta inclui sistemas celulares complexos, bem como o uso de modelos de crescimento de tumores murinos, tanto xenógrafos em camundongos nus como camundongos knockout adamts1, aos quais serão aplicadas terapias anti-angiogénicas. A combinação destas ferramentas permitirá a avaliação das acções desta protease dependendo da sua presença nas células estromais ou tumorais. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Kasvaja mikrokeskkonnas on vaja uurida nii rakuelemente kui ka rakuväliseid tegureid, mis aitavad kaasa nende heterogeensusele ja dünaamilisusele. Ekstratsellulaarne proteolüüsi protsessid on suuresti vastutavad selle dünaamilisus ja tegelikult tunduvad tihedalt seotud tekkimist alternatiivseid mehhanisme neovaskularisatsiooni lisaks konsolideeritud kasvaja angiogeneesi. Teisest küljest täiendab pluripotentsiaalsuse omadustega kantserogeensete tüvirakkude kindlakstegemine patoloogilist stsenaariumi, mis soodustab vaskulogeense mimetismi nähtuste tekkimist ja kasvajarakkude trans-diferentseerimist. Need sündmused õigustaksid resistentsuse episoode hiljuti kirjeldatud antiangiogeensete ravimeetodite suhtes. Selle meeskonna uuringud on juba soovitanud ADAMTS-perekonna proteaaside panust nii kasvaja veresoonkonna moodustamisel kui ka pseudo-endotheliaalsete fenotüüpide omandamisel kasvajarakkude poolt. Püüdes põhjalikumalt teada nende proteaaside funktsionaalset seost veresoonte nišiga ja nende dünaamilisust, hõlmab käesolev ettepanek järgmist: 1. Kasvaja progressiooni iseloomustamine hiirtel, kellel on puudus ADAMTS proteaasist1. 2. Rakumudelite ja ksenograafide uurimine kasvajarakkude plastilise võimsuse määramiseks. 3. Inimese melanoomide ja sarkoomide neovaskularisatsiooni alternatiivsete mehhanismide olemasolu hindamine. Lisaks asjakohase hulga inimese kasvajate analüüsile hõlmab kavandatav metoodika keerukaid rakusüsteeme ja hiire kasvaja kasvumudelite kasutamist, nii alasti hiirtel kui ka adamts1 knockout hiirtel, millele rakendatakse antiangiogeenseid ravimeetodeid. Nende vahendite kombinatsioon võimaldab hinnata selle proteaasi toimeid sõltuvalt selle olemasolust stromaalsetes või kasvajarakkudes. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A tumor mikrokörnyezetben meg kell vizsgálni mind a sejtegységeket, mind az extracelluláris tényezőket, amelyek hozzájárulnak heterogenitásukhoz és dinamizmusukhoz. Az extracelluláris proteolízis folyamatok nagyrészt felelősek ezért a dinamizmusért, és valójában úgy tűnik, szorosan kapcsolódnak a neovaszkularizáció alternatív mechanizmusainak kialakulásához, valamint a konszolidált tumor angiogenezishez. Másrészt a pluripotentialitás jellemzőivel rendelkező rákkeltő őssejtek azonosítása kiegészíti a kóros forgatókönyvet, amely elősegíti a vazculogén mimetikum jelenségeinek kialakulását és a tumorsejtek transzdifferenciálását. Ezek az események indokolnák a nemrégiben leírt antiangiogén terápiákkal szembeni rezisztencia epizódjait. Ennek a csapatnak a vizsgálatai már javasolták az ADAMTS család proteázainak hozzájárulását mind a tumor vasculature kialakulásához, mind a tumorsejtek pszeudo-endotheliális fenotípusainak megszerzéséhez. Annak érdekében, hogy mélyebben megismerjük ezeknek a proteázoknak a vaszkuláris réssel való funkcionális kapcsolatát és dinamizmusát, ez a javaslat a következőket tartalmazza: 1. A tumor progressziójának jellemzése az ADAMTS proteáz elégtelen egerekben1. 2. Sejtmodellek és xenográfok tanulmányozása a tumorsejtek műanyag kapacitásának meghatározására. 3. A humán melanomák és szarkómák neovaszkularizációjának alternatív mechanizmusainak értékelése. A releváns számú emberi daganat elemzése mellett a javasolt módszertan magában foglalja a komplex sejtrendszereket, valamint a murin tumor növekedési modelljeinek használatát, mind a meztelen egerek xenográfjait, mind az adamts1 kiütéses egereket, amelyekre anti-angiogén terápiákat alkalmaznak. Ezen eszközök kombinációja lehetővé teszi a proteáz hatásainak értékelését a stromális vagy tumorsejtekben való jelenlététől függően. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
В туморната микросреда е необходимо да се изследват както клетъчните образувания, така и извънклетъчните фактори, които допринасят за тяхната хетерогенност и динамизъм. Извънклетъчните процеси на протеолиза са до голяма степен отговорни за тази динамика и всъщност изглеждат тясно свързани с появата на алтернативни механизми на неоваскуларизация, в допълнение към по-консолидирана туморна ангиогенеза. От друга страна, идентифицирането на канцерогенни стволови клетки с характеристики на плурипотенциалност допълва патологичния сценарий, който ще насърчи появата на явления на васкулогенен миметизъм и транс-диференциация на туморните клетки. Тези събития оправдават епизодите на резистентност към наскоро описани антиангиогенни терапии. Проучванията на този екип вече предполагат приноса на протеазите от семейството на ADAMTS както при образуването на туморни кръвоносни съдове, така и при придобиването на псевдоендоендоендо-ендотелни фенотипове от туморните клетки. В опит да се разбере по-задълбочено функционалната връзка на тези протеази със съдовата ниша и тяхната динамика, това предложение включва: 1. Характеризиране на туморна прогресия при мишки дефицит в ADAMTS протеаза1. 2. Изследване на клетъчни модели и ксенографи за определяне на пластмасовия капацитет на туморните клетки. 3. Оценка на наличието на алтернативни механизми на неоваскуларизация при човешки меланоми и саркоми. В допълнение към анализа на съответния брой човешки тумори, предложената методология включва сложни клетъчни системи, както и използването на модели за растеж на тумори на миши, както ксенографи в голи мишки, така и адамтс1 нокаут мишки, към които ще се прилагат антиангиогенни терапии. Комбинацията от тези инструменти ще позволи оценката на действията на тази протеаза в зависимост от нейното присъствие в стромалните или туморните клетки. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Naviko mikroaplinkoje būtina ištirti tiek ląstelių subjektus, tiek ekstraląstelinius veiksnius, kurie prisideda prie jų heterogeniškumo ir dinamiškumo. Ekstraląsteliniai proteolizės procesai yra daugiausia atsakingi už šį dinamizmą ir, tiesą sakant, atrodo glaudžiai susiję su alternatyvių neovaskuliarizacijos mechanizmų atsiradimu, be to, labiau konsoliduota naviko angiogenezė. Kita vertus, kancerogeninių kamieninių ląstelių, turinčių pluripotentiškumo savybių, nustatymas papildo patologinį scenarijų, kuris skatins vaskuliogeninio mimeticizmo reiškinių atsiradimą ir naviko ląstelių trans-diiferaciją. Šie reiškiniai pateisintų atsparumo neseniai aprašytam antiangiogeniniam gydymui epizodus. Šios komandos tyrimai jau parodė, kad proteazių iš ADAMTS šeimos indėlis į naviko vasculature formavimąsi ir pseudoendotelio fenotipų įsigijimą naviko ląstelėms. Siekiant giliau sužinoti šių proteazių funkcinį ryšį su kraujagyslių niša ir jų dinamiškumu, šis pasiūlymas apima: 1. Naviko progresavimo apibūdinimas pelėms, kurioms trūksta ADAMTS proteazės1. 2. Ląstelių modelių ir ksenografijų tyrimas, siekiant nustatyti naviko ląstelių plastikinį pajėgumą. 3. Alternatyvių neovaskuliarizacijos mechanizmų buvimo žmogaus melanomose ir sarkomose vertinimas. Be atitinkamo skaičiaus žmogaus navikų analizės, siūloma metodika apima sudėtingas ląstelių sistemas, taip pat pelių naviko augimo modelius, tiek ksenografus pelių pelių, tiek adamts1 nokout pelių, kurioms bus taikomos antiangiogeninės terapijos. Šių priemonių derinys leis įvertinti šios proteazės veiksmus, priklausomai nuo jo buvimo stromos ar naviko ląstelėse. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
U mikrookolišu tumora potrebno je proučiti stanične entitete i izvanstanične čimbenike koji doprinose njihovoj heterogenosti i dinamičnosti. Izvanstanični proteoliza procesi su u velikoj mjeri odgovorni za ovu dinamiku i, u stvari, pojavljuju intimno povezani s pojavom alternativnih mehanizama neovaskularizacije, uz više konsolidirane angiogeneze tumora. S druge strane, identifikacija kancerogenih matičnih stanica s karakteristikama pluripotencijalnosti nadopunjuje patološki scenarij koji će promicati pojavu pojave vaskulogenog mimetike i transdiferencijaciju tumorskih stanica. Ovi događaji opravdavaju epizode otpornosti na nedavno opisane antiangiogene terapije. Studije ovog tima već su predložile doprinos proteaza iz obitelji ADAMTS kako u formiranju vaskulature tumora tako iu stjecanju pseudoendotelnih fenotipova tumorskih stanica. U pokušaju dubljeg poznavanja funkcionalnog odnosa tih proteaza s vaskularnom nišom i njihovom dinamikom, ovaj prijedlog uključuje: 1. Karakterizacija progresije tumora kod miševa s manjkom ADAMTS proteaze1. 2. Proučavanje staničnih modela i ksenograma kako bi se odredio plastični kapacitet tumorskih stanica. 3. Procjena postojanja alternativnih mehanizama neovaskularizacije u ljudskim melanomima i sarkoma. Osim analize relevantnog broja ljudskih tumora, predložena metodologija uključuje složene stanične sustave, kao i korištenje modela rasta tumora murina, kako ksenografije kod golih miševa i adamts1 nokautskih miševa, na koje će se primijeniti antiangiogene terapije. Kombinacija ovih alata omogućit će procjenu djelovanja ove proteaze ovisno o njegovoj prisutnosti u stromalnim ili tumorskim stanicama. (Croatian)
18 August 2022
0 references
I tumörens mikromiljö är det nödvändigt att studera både cellenheter och extracellulära faktorer som bidrar till deras heterogenitet och dynamik. Extracellulära proteolysprocesser är till stor del ansvariga för denna dynamik och verkar i själva verket intimt kopplade till uppkomsten av alternativa mekanismer för neovaskularisering, förutom mer konsoliderad tumörangiogenes. Å andra sidan kompletterar identifieringen av cancerogena stamceller med egenskaper av pluripotentialitet det patologiska scenario som kommer att främja uppkomsten av fenomen av vaskulogen mimetik och transdifferentiering av tumörceller. Dessa händelser skulle motivera episoder av resistens mot nyligen beskrivna antiangiogena terapier. Studier av detta team har redan föreslagit bidraget av proteaser från ADAMTS-familjen både i bildandet av tumörvaskulatur och i förvärv av pseudo-endotelial fenotyper av tumörceller. För att få en djupare kunskap om dessa proteasers funktionella förhållande till vaskulär nisch och deras dynamik innehåller detta förslag följande: 1. Karakterisering av tumörprogression hos möss med brist på ADAMTS-proteas1. 2. Studie av cellmodeller och xenographs för att bestämma plastkapaciteten hos tumörceller. 3. Utvärdering av förekomsten av alternativa mekanismer för neovaskularisering vid humant melanom och sarkom. Förutom analysen av ett relevant antal mänskliga tumörer, den föreslagna metoden inkluderar komplexa cellulära system samt användning av murin tumörtillväxt modeller, både xenographs i nakna möss och adamts1 knockout möss, som anti-angiogenic terapier kommer att tillämpas. Kombinationen av dessa verktyg kommer att göra det möjligt att utvärdera åtgärderna av detta proteas beroende på dess närvaro i de stromala eller tumörcellerna. (Swedish)
18 August 2022
0 references
În micromediu tumoral este necesar să se studieze atât entitățile celulare, cât și factorii extracelulari care contribuie la eterogenitatea și dinamismul lor. Procesele extracelulare de proteoliză sunt în mare măsură responsabile pentru acest dinamism și, de fapt, par strâns legate de apariția unor mecanisme alternative de neovascularizare, în plus față de angiogeneza tumorală mai consolidată. Pe de altă parte, identificarea celulelor stem cancerigene cu caracteristici de pluripotentialitate completează scenariul patologic care va promova apariția fenomenelor de mimeticism vasculogen și trans-diferențierea celulelor tumorale. Aceste evenimente ar justifica episoadele de rezistență la terapiile antiangiogenice descrise recent. Studiile acestei echipe au sugerat deja contribuția proteazelor din familia ADAMTS atât în formarea vasculaturii tumorale cât și în achiziționarea fenotipurilor pseudo-endoteliale de către celulele tumorale. În încercarea de a cunoaște mai profund relația funcțională a acestor proteaze cu nișa vasculară și dinamismul lor, această propunere include: 1. Caracterizarea progresiei tumorii la șoareci deficitar în protează ADAMTS1. 2. Studiul de modele de celule și xenografii pentru a determina capacitatea plastică a celulelor tumorale. 3. Evaluarea existenței unor mecanisme alternative de neovascularizare în melanomele și sarcomele umane. În plus față de analiza unui număr relevant de tumori umane, metodologia propusă include sisteme celulare complexe, precum și utilizarea modelelor de creștere a tumorii murine, ambele xenografii la șoareci goi și adamts1 knockout, la care vor fi aplicate terapii anti-angiogenice. Combinația acestor instrumente va permite evaluarea acțiunilor acestei protează în funcție de prezența sa în celulele stromale sau tumorale. (Romanian)
18 August 2022
0 references
V tumorskem mikrookolju je treba preučiti tako celične entitete kot zunajcelične dejavnike, ki prispevajo k njihovi heterogenosti in dinamiki. Zunajcelični proteolizni procesi so v veliki meri odgovorni za to dinamiko in se dejansko zdijo tesno povezani s pojavom alternativnih mehanizmov neovaskularizacije, poleg bolj utrjene tumorske angiogeneze. Po drugi strani pa identifikacija rakotvornih matičnih celic z značilnostmi pluripotencialnosti dopolnjuje patološki scenarij, ki bo spodbujal nastanek pojavov vaskulogenega mimetike in trans-diferenciacije tumorskih celic. Ti dogodki bi upravičili epizode odpornosti na nedavno opisane antiangiogene terapije. Študije te ekipe so že predlagale prispevek proteaz iz družine ADAMTS tako pri tvorbi tumorske vaskulature kot pri pridobivanju psevdoendotelijskih fenotipov s tumorskimi celicami. V poskusu, da bi globlje spoznali funkcionalno povezavo teh proteaz z vaskularno nišo in njihovo dinamiko, ta predlog vključuje: 1. Karakterizacija napredovanja tumorja pri miših s pomanjkanjem ADAMTS proteaze1. 2. Študija celičnih modelov in ksenografov za določitev plastične zmogljivosti tumorskih celic. 3. Ocena obstoja alternativnih mehanizmov neovaskularizacije pri človeških melanomih in sarkomih. Poleg analize ustreznega števila človeških tumorjev predlagana metodologija vključuje kompleksne celične sisteme in uporabo modelov rasti mišjega tumorja, tako ksenografov pri golih miših kot adamts1 knockout miši, na katere bodo uporabljene antiangiogene terapije. Kombinacija teh orodij bo omogočila oceno delovanja te proteaze glede na njeno prisotnost v stromalnih ali tumorskih celicah. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
W mikrośrodowisku guza konieczne jest badanie zarówno jednostek komórkowych, jak i czynników pozakomórkowych, które przyczyniają się do ich heterogeniczności i dynamizmu. Procesy proteolizy pozakomórkowej są w dużej mierze odpowiedzialne za tę dynamizm i w rzeczywistości wydają się ściśle związane z pojawieniem się alternatywnych mechanizmów neonaczyniowości, oprócz bardziej skonsolidowanej angiogenezy guza. Z drugiej strony identyfikacja rakotwórczych komórek macierzystych o cechach pluripotencjalności uzupełnia scenariusz patologiczny, który będzie sprzyjał pojawianiu się zjawisk mimetyki naczyń i trans-różnicowania komórek nowotworowych. Zdarzenia te uzasadniałyby epizody oporności na niedawno opisane terapie antyangiogenne. Badania tego zespołu już sugerowały wkład proteazy z rodziny ADAMTS zarówno w tworzeniu naczyń nowotworowych, jak i w nabywaniu fenotypów pseudo-błonka śródbłonka przez komórki nowotworowe. W celu pogłębienia wiedzy na temat funkcjonalnego związku tych proteaz z niszą naczyniową i ich dynamizmem, niniejszy wniosek obejmuje: 1. Charakterystyka progresji nowotworu u myszy z niedoborem proteazy ADAMTS1. 2. Badanie modeli komórkowych i ksenografów w celu określenia plastikowej pojemności komórek nowotworowych. 3. Ocena istnienia alternatywnych mechanizmów newaskularyzacji u ludzkich czerniaków i mięsaków. Oprócz analizy odpowiedniej liczby ludzkich nowotworów, proponowana metodologia obejmuje złożone układy komórkowe, a także wykorzystanie modeli wzrostu nowotworów mysich, zarówno ksenografów u nagich myszy, jak i myszy nokautowych adamts1, do których będą stosowane terapie antyangiogenne. Połączenie tych narzędzi pozwoli na ocenę działań tej proteazy w zależności od jej obecności w komórkach stromalnych lub nowotworowych. (Polish)
18 August 2022
0 references
Granada
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI13_00168
0 references