Development of new hepatoprotective and pro-regenerative molecules based on fibroblast growth factor 15/19 (FGF15/19) and anfirreguline (AR). (Q3198301)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3198301 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Development of new hepatoprotective and pro-regenerative molecules based on fibroblast growth factor 15/19 (FGF15/19) and anfirreguline (AR). |
Project Q3198301 in Spain |
Statements
57,717.0 Euro
0 references
106,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2014
0 references
31 March 2017
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
0 references
Actualmente no se dispone de estrategias farmacológicas eficaces que preserven la viabilidad del parénquima hepático y estimulen su regeneración. Esta carencia se pone de manifiesto en situaciones clínicas agudas como la cirugía de resección hepática por tumores primarios y metástasis, el trasplante de donante vivo o el fallo hepático agudo inducido por toxinas, virus o alcohol, condiciones que se agudizan en el hígado graso. Una fuente de potenciales moléculas hepatoprotectoras puede encontrarse en los propios mecanismos que median la regeneración hepática y la potente defensa endógena frente a la lesión, para lo cual el conocimiento detallado de los mismos es esencial. Este proyecto, continuación natural de la línea de investigación de nuestro grupo, tiene dos grandes objetivos: 1) Caracterización de los mecanismos hepatoprotectores activados por los factores de crecimiento anfiregulina (AR) y el factor de crecimiento de fibroblastos 15/19 (FGF15/19); 2) Desarrollo de nuevas moléculas hepatoprotectoras basadas en la fusión de AR y FGF19 con la apolipoproteína A-I (ApoA-I), modificación que confiere tropismo hepático e incrementa la vida media. Estos objetivos se abordarán en modelos experimentales de ratones transgénicos disponibles en nuestro laboratorio: ratones deficientes en AR y Fgf15 (ARKO y Fgf15KO) y ratones que sobreexpresan AR en el hígado (ARTg). En estos ratones, y los correspondientes controles, se aplicarán modelos clínicamente relevantes de daño hepático y regeneración. También servirán para ensayar la actividad biológica de las proteínas quiméricas de FGF19 y ApoA-I (Fibapo y Apofib), así como de AR y ApoA-I (Arapo y Apoar), susceptibles de ser patentadas. (Spanish)
0 references
There are currently no effective pharmacological strategies that preserve the viability of the liver parenchyma and stimulate its regeneration. This deficiency is evident in acute clinical situations such as hepatic resection surgery for primary tumors and metastases, live donor transplantation or acute liver failure induced by toxins, viruses or alcohol, conditions that become more acute in the fatty liver. A source of potential hepatoprotective molecules can be found in the mechanisms that mediate liver regeneration and potent endogenous defense against injury, for which detailed knowledge of them is essential. This project, a natural continuation of our group’s research line, has two main objectives: 1) Characterisation of hepatoprotective mechanisms activated by anfireguline growth factors (AR) and fibroblast growth factor 15/19 (FGF15/19); 2) Development of new hepatoprotective molecules based on the fusion of AR and FGF19 with apolipoprotein A-I (ApoA-I), a modification that confers liver tropism and increases half-life. These objectives will be addressed in experimental models of transgenic mice available in our laboratory: mice deficient in AR and Fgf15 (ARKO and Fgf15KO) and mice that overexpress AR in the liver (ARTG). In these mice, and the corresponding controls, clinically relevant models of liver damage and regeneration shall be applied. They will also be used to test the biological activity of the chimeric proteins of FGF19 and ApoA-I (Fibapo and Apofib), as well as AR and ApoA-I (Arapo and Apoar), which may be patented. (English)
13 October 2021
0.7391920244576226
0 references
Il n’existe actuellement aucune stratégie pharmacologique efficace qui préserve la viabilité du parenchyme hépatique et stimule sa régénération. Cette carence est évidente dans des situations cliniques aiguës telles que la chirurgie de résection hépatique pour les tumeurs primaires et les métastases, la transplantation de donneurs vivants ou l’insuffisance hépatique aiguë induite par des toxines, des virus ou de l’alcool, affections qui deviennent plus aiguës dans le foie gras. Une source de molécules hépatoprotectives potentielles peut être trouvée dans les mécanismes qui médient la régénération hépatique et la défense endogène puissante contre les blessures, pour lesquels une connaissance détaillée de ces molécules est essentielle. Ce projet, un prolongement naturel de la ligne de recherche de notre groupe, a deux objectifs principaux: 1) Caractérisation des mécanismes hépatoprotatifs activés par les facteurs de croissance d’un feuguline (AR) et le facteur de croissance des fibroblastes 15/19 (FGF15/19); 2) Développement de nouvelles molécules hépatoprotectives basées sur la fusion de l’AR et du FGF19 avec l’apolipoprotéine A-I (ApoA-I), une modification qui confère le tropisme hépatique et augmente la demi-vie. Ces objectifs seront abordés dans des modèles expérimentaux de souris transgéniques disponibles dans notre laboratoire: souris déficientes en AR et Fgf15 (ARKO et Fgf15KO) et souris qui surexpriment l’AR dans le foie (ARTG). Chez ces souris et les témoins correspondants, des modèles cliniquement pertinents de lésions hépatiques et de régénération doivent être appliqués. Ils seront également utilisés pour tester l’activité biologique des protéines chimériques du FGF19 et de l’ApoA-I (Fibapo et Apofib), ainsi que de l’AR et de l’ApoA-I (Arapo et Apoar), qui peuvent être brevetés. (French)
4 December 2021
0 references
Derzeit gibt es keine wirksamen pharmakologischen Strategien, die die Lebensfähigkeit des Leberparenchymas bewahren und seine Regeneration stimulieren. Dieser Mangel ist in akuten klinischen Situationen wie Leberresektionschirurgie bei primären Tumoren und Metastasen, lebender Spendertransplantation oder akutem Leberversagen durch Toxine, Viren oder Alkohol, Erkrankungen, die in der Fettleber akuter werden, offensichtlich. Eine Quelle potenzieller hepatoprotektiver Moleküle findet sich in den Mechanismen, die die Leberregeneration und eine starke endogene Abwehr gegen Verletzungen vermitteln, für die detaillierte Kenntnisse über sie unerlässlich sind. Dieses Projekt, eine natürliche Fortsetzung der Forschungslinie unserer Gruppe, hat zwei Hauptziele: 1) Charakterisierung von hepatoprotektiven Mechanismen, die durch anfireguline Wachstumsfaktoren (AR) und Fibroblastwachstumsfaktor 15/19 (FGF15/19) aktiviert werden; 2) Entwicklung neuer hepatoprotektive Moleküle auf Basis der Fusion von AR und FGF19 mit Apolipoprotein A-I (ApoA-I), einer Modifikation, die Lebertropismus verleiht und die Halbwertszeit erhöht. Diese Ziele werden in Versuchsmodellen von transgenen Mäusen, die in unserem Labor verfügbar sind, behandelt: Mäuse mangelhaft in AR und Fgf15 (ARKO und Fgf15KO) und Mäusen, die AR in der Leber überdrücken (ARTG). Bei diesen Mäusen und den entsprechenden Kontrollen sind klinisch relevante Modelle für Leberschäden und Regeneration anzuwenden. Sie werden auch verwendet, um die biologische Aktivität der chimerischen Proteine von FGF19 und ApoA-I (Fibapo und Apofib) sowie AR und ApoA-I (Arapo und Apoar) zu testen, die patentiert werden können. (German)
9 December 2021
0 references
Er zijn momenteel geen effectieve farmacologische strategieën die de levensvatbaarheid van het leverparenchym behouden en de regeneratie ervan stimuleren. Deze deficiëntie is duidelijk in acute klinische situaties zoals leverresectiechirurgie voor primaire tumoren en metastasen, levende donortransplantatie of acuut leverfalen veroorzaakt door toxines, virussen of alcohol, aandoeningen die acuter worden in de vette lever. Een bron van potentiële hepatoprotectieve moleculen kan worden gevonden in de mechanismen die leverregeneratie en krachtige endogene verdediging tegen letsel bemiddelen, waarvoor gedetailleerde kennis van hen essentieel is. Dit project, een natuurlijke voortzetting van de onderzoekslijn van onze groep, heeft twee hoofddoelstellingen: 1) Karakterisatie van hepatoprotectieve mechanismen geactiveerd door anfireguline groeifactoren (AR) en fibroblast groeifactor 15/19 (FGF15/19); 2) Ontwikkeling van nieuwe hepatoprotectieve moleculen op basis van de fusie van AR en FGF19 met apolipoproteïne A-I (ApoA-I), een wijziging die levertropisme verleent en halfwaardetijd verhoogt. Deze doelstellingen zullen worden aangepakt in experimentele modellen van transgene muizen die beschikbaar zijn in ons laboratorium: muizen deficiënteren in AR en Fgf15 (ARKO en Fgf15KO) en muizen die AR overexpresseren in de lever (ARTG). Bij deze muizen en de bijbehorende controles moeten klinisch relevante modellen van leverbeschadiging en -regeneratie worden toegepast. Ze zullen ook worden gebruikt om de biologische activiteit van de chimerische eiwitten van FGF19 en ApoA-I (Fibapo en Apofib), evenals AR en ApoA-I (Arapo en Apoar), die kunnen worden gepatenteerd te testen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Attualmente non ci sono strategie farmacologiche efficaci che preservano la vitalità del parenchima epatico e ne stimolano la rigenerazione. Questa carenza è evidente in situazioni cliniche acute come chirurgia della resezione epatica per tumori e metastasi primari, trapianto di donatori vivi o insufficienza epatica acuta indotta da tossine, virus o alcol, condizioni che diventano più acute nel fegato grasso. Una fonte di potenziali molecole epatoprotettive può essere trovato nei meccanismi che mediano la rigenerazione epatica e la potente difesa endogena contro le lesioni, per cui una conoscenza dettagliata di loro è essenziale. Questo progetto, una naturale continuazione della linea di ricerca del nostro gruppo, ha due obiettivi principali: 1) Caratterizzazione dei meccanismi epatoprotettivi attivati dai fattori di crescita anfiregulina (AR) e dal fattore di crescita dei fibroblasti 15/19 (FGF15/19); 2) Sviluppo di nuove molecole epatoprotettive basate sulla fusione di AR e FGF19 con apolipoproteina A-I (ApoA-I), una modifica che conferisce tropismo epatico e aumenta l'emivita. Questi obiettivi saranno affrontati in modelli sperimentali di topi transgenici disponibili nel nostro laboratorio: topi carenti in AR e Fgf15 (ARKO e Fgf15KO) e topi che sovraesprimono AR nel fegato (ARTG). In questi topi, e nei corrispondenti controlli, devono essere applicati modelli clinicamente rilevanti di danno epatico e rigenerazione. Saranno utilizzati anche per testare l'attività biologica delle proteine chimeriche di FGF19 e ApoA-I (Fibapo e Apofib), nonché AR e ApoA-I (Arapo e Apoar), che possono essere brevettate. (Italian)
16 January 2022
0 references
Επί του παρόντος δεν υπάρχουν αποτελεσματικές φαρμακολογικές στρατηγικές που να διατηρούν τη βιωσιμότητα του παρεγχυμώματος του ήπατος και να διεγείρουν την ανάπλασή του. Αυτή η ανεπάρκεια είναι εμφανής σε οξείες κλινικές καταστάσεις, όπως ηπατική χειρουργική εκτομής για πρωτογενείς όγκους και μεταστάσεις, μεταμόσχευση ζωντανού δότη ή οξεία ηπατική ανεπάρκεια που προκαλείται από τοξίνες, ιούς ή αλκοόλ, καταστάσεις που γίνονται πιο οξείες στο λιπώδες ήπαρ. Μια πηγή πιθανών ηπατοπροστατευτικών μορίων μπορεί να βρεθεί στους μηχανισμούς που μεσολαβούν στην αναγέννηση του ήπατος και την ισχυρή ενδογενή άμυνα ενάντια σε τραυματισμούς, για τους οποίους η λεπτομερής γνώση τους είναι απαραίτητη. Το έργο αυτό, μια φυσική συνέχεια της ερευνητικής γραμμής του ομίλου μας, έχει δύο κύριους στόχους: 1) Χαρακτηρισμός των ηπατοπροστατευτικών μηχανισμών που ενεργοποιούνται από παράγοντες ανάπτυξης anfireguline (AR) και αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών 15/19 (FGF15/19). 2) Ανάπτυξη νέων ηπατοπροστατευτικών μορίων με βάση τη σύντηξη του AR και του FGF19 με αποπολιτοπρωτεΐνη A-I (ApoA-I), μια τροποποίηση που προσδίδει στο ήπαρ τροπισμό και αυξάνει τον χρόνο ημίσειας ζωής. Οι στόχοι αυτοί θα αντιμετωπιστούν σε πειραματικά μοντέλα διαγονιδιακών ποντικιών που διατίθενται στο εργαστήριό μας: ποντίκια ανεπάρκεια σε AR και Fgf15 (ARKO και Fgf15KO) και ποντίκια που υπερεκφράζουν AR στο ήπαρ (ARTG). Στα ποντίκια αυτά, καθώς και στους αντίστοιχους μάρτυρες, εφαρμόζονται κλινικά σχετικά μοντέλα ηπατικής βλάβης και αναγέννησης. Θα χρησιμοποιηθούν επίσης για τη δοκιμή της βιολογικής δραστηριότητας των χιμερών πρωτεϊνών του FGF19 και του ApoA-I (Fibapo και Apofib), καθώς και των AR και ApoA-I (Arapo και Apoar), που μπορούν να κατοχυρωθούν με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. (Greek)
18 August 2022
0 references
Der er i øjeblikket ingen effektive farmakologiske strategier, der bevarer levedygtigheden af lever parenchyma og stimulerer dets regenerering. Denne mangel er tydelig i akutte kliniske situationer såsom hepatisk resektion kirurgi for primære tumorer og metastaser, levende donortransplantation eller akut leversvigt induceret af toksiner, vira eller alkohol, tilstande, der bliver mere akutte i den fede lever. En kilde til potentielle hepatoprotektive molekyler kan findes i de mekanismer, der formidler leverregenerering og potent endogen forsvar mod skade, for hvilke detaljeret viden om dem er afgørende. Dette projekt, som er en naturlig fortsættelse af vores gruppes forskningslinje, har to hovedmål: 1) Karakterisering af hepatoprotektive mekanismer aktiveret af anfiregulin vækstfaktor (AR) og fibroblast vækstfaktor 15/19 (FGF15/19); 2) Udvikling af nye hepatoprotektive molekyler baseret på fusion af AR og FGF19 med apolipoprotein A-I (ApoA-I), en modifikation, der giver levertropisme og øger halveringstiden. Disse mål vil blive behandlet i forsøgsmodeller af transgene mus, der er tilgængelige i vores laboratorium: mus mangler AR og Fgf15 (ARKO og Fgf15KO) og mus, der overekspresser AR i leveren (ARTG). I disse mus og de tilhørende kontroller anvendes klinisk relevante modeller for leverskade og regenerering. De vil også blive anvendt til at teste den biologiske aktivitet af kimeriske proteiner af FGF19 og ApoA-I (Fibapo og Apofib) samt AR og ApoA-I (Arapo og Apoar), som kan patenteres. (Danish)
18 August 2022
0 references
Tällä hetkellä ei ole olemassa tehokkaita farmakologisia strategioita, jotka säilyttäisivät maksaparenyman elinkelpoisuuden ja stimuloivat sen uudistumista. Tämä puute on ilmeinen akuuteissa kliinisissä tilanteissa, kuten maksan resektiokirurgiassa primaarikasvaimissa ja etäpesäkkeissä, elävän luovuttajan siirrossa tai akuutissa maksan vajaatoiminnassa, jonka aiheuttavat toksiinit, virukset tai alkoholi, sairaudet, jotka tulevat akuuteiksi rasvamaksassa. Potentiaalisten hepatoprotektiivisten molekyylien lähde löytyy mekanismeista, jotka välittävät maksan uudistumista ja voimakasta endogeenistä puolustusta vammoja vastaan, joiden yksityiskohtaiset tiedot niistä ovat välttämättömiä. Tällä hankkeella, joka on luonnollinen jatko ryhmämme tutkimuslinjalle, on kaksi päätavoitetta: 1) Anfireguline kasvutekijöiden (AR) ja fibroblastin kasvutekijän 15/19 (FGF15/19) aktivoimien hepatosuojamekanismien luonnehdinta; 2) Uusien hepatoprotektiivisten molekyylien kehittäminen, joka perustuu AR:n ja FGF19: n fuusioon apolipoproteiini A-I: n (ApoA-I) kanssa, muutos, joka antaa maksatropismin ja lisää puoliintumisaikaa. Näitä tavoitteita käsitellään laboratoriossamme saatavilla olevissa siirtogeenisten hiirten kokeellisissa malleissa: hiirillä on puutos AR:ssa ja Fgf15:ssä (ARKO ja Fgf15KO) ja hiirillä, jotka yliilmaisivat AR:n maksassa (ARTG). Näillä hiirillä ja niitä vastaavilla verrokeilla on käytettävä kliinisesti merkityksellisiä maksavaurio- ja regenerointimalleja. Niitä käytetään myös FGF19:n ja ApoA-I:n (Fibapo ja Apofib) sekä AR:n ja ApoA-I:n (Arapo ja Apoar) biologisen aktiivisuuden testaamiseen. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Bħalissa m’hemm l-ebda strateġiji farmakoloġiċi effettivi li jippreservaw il-vijabbiltà tal-parenchyma tal-fwied u jistimulaw ir-riġenerazzjoni tagħha. Dan in-nuqqas huwa evidenti f’sitwazzjonijiet kliniċi akuti bħal kirurġija ta’ tneħħija epatika għal tumuri primarji u metastasi, trapjant ta’ donatur ħaj jew insuffiċjenza akuta tal-fwied ikkaġunata minn tossini, virusis jew alkoħol, kundizzjonijiet li jsiru aktar akuti fil-fwied xaħmi. Sors ta’ molekuli epatoprotettivi potenzjali jista’ jinstab fil-mekkaniżmi li jimmedjaw ir-riġenerazzjoni tal-fwied u d-difiża endoġena qawwija kontra l-korriment, li għalihom l-għarfien dettaljat tagħhom huwa essenzjali. Dan il-proġett, kontinwazzjoni naturali tal-linja ta ‘riċerka tal-grupp tagħna, għandha żewġ għanijiet ewlenin: 1) Karatterizzazzjoni ta’ mekkaniżmi epatoprotettivi attivati minn fatturi ta’ tkabbir anfireguline (AR) u fattur ta’ tkabbir tal-fibroblast 15/19 (FGF15/19); 2) L-iżvilupp ta’ molekuli epatoprotettivi ġodda bbażati fuq il-fużjoni ta’ AR u FGF19 ma’ apolipoproteina A-I (ApoA-I), modifika li tagħti tropiżmu tal-fwied u żżid il-half-life. Dawn l-għanijiet se jiġu indirizzati f’mudelli sperimentali ta’ ġrieden transġeniċi disponibbli fil-laboratorju tagħna: ġrieden defiċjenti f’AR u Fgf15 (ARKO u Fgf15KO) u ġrieden li jesprimu b’mod eċċessiv AR fil-fwied (ARTG). F’dawn il-ġrieden, u l-kontrolli korrispondenti, għandhom jiġu applikati mudelli klinikament rilevanti ta’ ħsara u riġenerazzjoni fil-fwied. Dawn se jintużaw ukoll biex jittestjaw l-attività bijoloġika tal-proteini kimeriċi ta’ FGF19 u ApoA-I (Fibapo u Apofib), kif ukoll AR u ApoA-I (Arapo u Apoar), li jistgħu jingħataw privattiva. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Pašlaik nav efektīvu farmakoloģisko stratēģiju, kas saglabātu aknu parenhīmas dzīvotspēju un stimulētu tās reģenerāciju. Šis trūkums ir redzams akūtās klīniskās situācijās, piemēram, aknu rezekcijas operācijas primārajiem audzējiem un metastāzes, dzīvu donoru transplantācija vai akūta aknu mazspēja, ko izraisa toksīni, vīrusi vai alkohols, stāvokļi, kas kļūst akūtāki taukainās aknās. Potenciālo hepatoprotektīvo molekulu avots ir atrodams mehānismos, kas mediē aknu reģenerāciju un spēcīgu endogēnu aizsardzību pret traumām, par kurām ir būtiskas detalizētas zināšanas par tiem. Šim projektam, kas ir mūsu grupas pētniecības līnijas dabisks turpinājums, ir divi galvenie mērķi: 1) raksturojums hepatoprotektīvajiem mehānismiem, ko aktivizē anfiregulīna augšanas faktori (AR) un fibroblastu augšanas faktors 15/19 (FGF15/19); 2) Jaunu hepatoprotektīvo molekulu attīstība, pamatojoties uz AR un FGF19 saplūšanu ar apolipoproteīnu A-I (ApoA-I), modifikācija, kas rada aknu tropismu un palielina pusperiodu. Šie mērķi tiks risināti eksperimentālos modeļos transgēnām pelēm, kas pieejami mūsu laboratorijā: pelēm ar AR un Fgf15 (ARKO un Fgf15KO) un pelēm, kas pārmērīgi ekspresē AR aknās (ARTG). Šajās pelēs un attiecīgajās kontrolēs izmanto klīniski nozīmīgus aknu bojājumu un reģenerācijas modeļus. Tos izmantos arī, lai pārbaudītu FGF19 un ApoA-I (Fibapo un Apofib) himērisko proteīnu bioloģisko aktivitāti, kā arī AR un ApoA-I (Arapo un Apoar), kurus var patentēt. (Latvian)
18 August 2022
0 references
V súčasnosti neexistujú účinné farmakologické stratégie, ktoré by zachovali životaschopnosť parenchýmu pečene a stimulovali jeho regeneráciu. Tento nedostatok je evidentný v akútnych klinických situáciách, ako je chirurgia resekcie pečene pre primárne nádory a metastázy, transplantácia živého darcu alebo akútne zlyhanie pečene vyvolané toxínom, vírusmi alebo alkoholom, stavy, ktoré sa stávajú akútnejšími v tukovej pečeni. Zdroj potenciálnych hepatoprotektívnych molekúl možno nájsť v mechanizmoch, ktoré sprostredkujú regeneráciu pečene a silnú endogénne obranu proti zraneniu, pre ktoré sú nevyhnutné podrobné znalosti o nich. Tento projekt, ktorý je prirodzeným pokračovaním výskumnej línie našej skupiny, má dva hlavné ciele: 1) Charakterizácia hepatoprotektívnych mechanizmov aktivovaných anfiregulínovými rastovými faktormi (AR) a fibroblastovým rastovým faktorom 15/19 (FGF15/19); 2) Vývoj nových hepatoprotektívnych molekúl založených na fúzii AR a FGF19 s apolipoproteínom A-I (ApoA-I), modifikáciou, ktorá spôsobuje tropizmus pečene a zvyšuje polčas. Tieto ciele sa budú riešiť v experimentálnych modeloch transgénnych myší, ktoré sú k dispozícii v našom laboratóriu: myši s nedostatkom AR a Fgf15 (ARKO a Fgf15KO) a myši, ktoré nadmerne exprimujú AR v pečeni (ARTG). U týchto myší a zodpovedajúcich kontrol sa použijú klinicky relevantné modely poškodenia a regenerácie pečene. Použijú sa aj na testovanie biologickej aktivity chimerických proteínov FGF19 a ApoA-I (Fibapo a Apofib), ako aj AR a ApoA-I (Arapo a Apoar), ktoré môžu byť patentované. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Níl aon straitéisí éifeachtacha cógaseolaíochta ann faoi láthair a chaomhnaíonn inmharthanacht an parenchyma ae agus a spreagann a athghiniúint. Is léir an t-easnamh seo i gcásanna cliniciúla géarmhíochaine, mar shampla máinliacht resection hepatic do siadaí bunscoile agus meiteastáis, trasphlandú deontóir beo nó cliseadh géarmhíochaine ae spreagtha ag tocsainí, víris nó alcól, coinníollacha a bheith níos géire san ae sailleacha. Is féidir foinse de mhóilíní hepatoprotective féideartha a fháil sna meicníochtaí a dhéanann idirghabháil athghiniúint ae agus cosaint endogenous potent i gcoinne díobhála, a bhfuil eolas mionsonraithe orthu riachtanach. Tá dhá phríomhchuspóir ag an tionscadal seo, a leanann go nádúrtha ar líne taighde ár ngrúpa: 1) Saintréith meicníochtaí hepatoprotective gníomhachtaithe ag fachtóirí fáis anfireguline (AR) agus fachtóir fáis fibroblast 15/19 (FGF15/19); 2) Forbairt móilíní hepatoprotective nua bunaithe ar chomhleá AR agus FGF19 le apolipoprotein A-I (ApoA-I), modhnú a thugann trópachas ae agus méaduithe leathré. Tabharfar aghaidh ar na cuspóirí seo i múnlaí turgnamhacha lucha trasghineacha atá ar fáil inár saotharlann: lucha easnamhach in AR agus Fgf15 (ARKO agus Fgf15KO) agus lucha a sháraíonn AR san ae (ARTG). Sna lucha sin, agus sna rialuithe comhfhreagracha, cuirfear samhlacha damáiste agus athghiniúna ae atá ábhartha go cliniciúil i bhfeidhm. Úsáidfear iad freisin chun gníomhaíocht bhitheolaíoch phróitéiní chimeric FGF19 agus ApoA-I (Fibapo agus Apofib) a thástáil, chomh maith le AR agus ApoA-I (Arapo agus Apoar), a fhéadfar a phaitinniú. (Irish)
18 August 2022
0 references
V současné době neexistují žádné účinné farmakologické strategie, které by zachovaly životaschopnost jaterního parenchymu a stimulovaly jeho regeneraci. Tento nedostatek je patrný v akutních klinických situacích, jako je resekce jater u primárních nádorů a metastáz, živé transplantace dárce nebo akutní selhání jater způsobené toxiny, viry nebo alkoholem, stavy, které se stávají akutnějšími v tukových játrech. Zdroj potenciálních hepatoprotektivních molekul lze nalézt v mechanismech, které zprostředkovávají regeneraci jater a silnou endogenní obranu proti zranění, pro které je nezbytné podrobné znalosti o nich. Tento projekt, který je přirozeným pokračováním výzkumné linie naší skupiny, má dva hlavní cíle: 1) Charakterizace hepatoprotektivních mechanismů aktivovaných růstovými faktory anfiregulinu (AR) a fibroblastovým růstovým faktorem 15/19 (FGF15/19); 2) Vývoj nových hepatoprotektivních molekul založených na fúzi AR a FGF19 s apolipoproteinem A-I (ApoA-I), což je změna, která dodává tropismu jater a zvyšuje poločas. Tyto cíle budou řešeny v experimentálních modelech transgenních myší dostupných v naší laboratoři: myší s nedostatkem AR a Fgf15 (ARKO a Fgf15KO) a myší, které převyšují AR v játrech (ARTG). U těchto myší a odpovídajících kontrol se použijí klinicky relevantní modely poškození jater a regenerace. Budou rovněž použity k testování biologické aktivity chimérických proteinů FGF19 a ApoA-I (Fibapo a Apofib), jakož i AR a ApoA-I (Arapo a Apoar), které mohou být patentovány. (Czech)
18 August 2022
0 references
Atualmente, não existem estratégias farmacológicas eficazes que preservem a viabilidade do parênquima hepático e estimulem a sua regeneração. Esta deficiência é evidente em situações clínicas agudas, como a cirurgia de ressecção hepática para tumores primários e metástases, transplante de doador vivo ou insuficiência hepática aguda induzida por toxinas, vírus ou álcool, condições que se tornam mais agudas no fígado gorduroso. Uma fonte de potenciais moléculas hepatoprotetoras pode ser encontrada nos mecanismos que medeiam a regeneração hepática e a potente defesa endógena contra lesões, para os quais o conhecimento detalhado delas é essencial. Este projeto, uma continuação natural da linha de investigação do nosso grupo, tem dois objetivos principais: 1) Caracterização de mecanismos hepatoprotectores activados por factores de crescimento anfireguline (AR) e factor de crescimento de fibroblastos 15/19 (FGF15/19); 2) Desenvolvimento de novas moléculas hepatoprotectoras baseadas na fusão de AR e FGF19 com apolipoproteína A-I (ApoA-I), uma modificação que confere tropismo hepático e aumenta a meia-vida. Estes objectivos serão abordados em modelos experimentais de ratinhos transgénicos disponíveis no nosso laboratório: ratos deficientes em AR e Fgf15 (ARKO e Fgf15KO) e ratos que sobre-expressam AR no fígado (ARTG). Nestes ratinhos, e nos controlos correspondentes, devem ser aplicados modelos clinicamente relevantes de lesões hepáticas e regeneração. Também serão utilizados para testar a atividade biológica das proteínas quiméricas de FGF19 e ApoA-I (Fibapo e Apofib), bem como AR e ApoA-I (Arapo e Apoar), que podem ser patenteadas. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Praegu puuduvad tõhusad farmakoloogilised strateegiad, mis säilitaksid maksa parenhüümi elujõulisuse ja stimuleeriksid selle taastumist. See puudus on ilmne ägedates kliinilistes olukordades, nagu primaarsete kasvajate ja metastaaside maksa resektsioonioperatsioon, elusdoonori siirdamine või toksiinidest, viirustest või alkoholist tingitud äge maksapuudulikkus, seisundid, mis muutuvad ägedamaks rasvmaksas. Võimalike hepatoprotektiivsete molekulide allikat võib leida mehhanismidest, mis vahendavad maksa taastumist ja tugevat endogeenset kaitset vigastuste vastu, mille jaoks on nende üksikasjalikud teadmised hädavajalikud. Sellel projektil, mis on meie fraktsiooni uurimisliini loomulik jätk, on kaks peamist eesmärki: 1) Hepatoprotektiivsete mehhanismide iseloomustamine, mida aktiveerivad lõõgguliini kasvufaktorid (AR) ja fibroblastide kasvufaktor 15/19 (FGF15/19); 2) uute hepatoprotektiivsete molekulide väljatöötamine, mis põhinevad AR ja FGF19 ühendamisel apolipoproteiiniga A-I (ApoA-I), modifikatsioon, mis annab maksa tropismi ja pikendab poolväärtusaega. Neid eesmärke käsitletakse meie laboris kättesaadavate transgeensete hiirte katsemudelites: AR ja Fgf15 puudulikkusega hiired (ARKO ja Fgf15KO) ning hiired, kes maksas ARd üle ekspresseerivad (ARTG). Nendel hiirtel ja vastavates kontrollkatsetes kasutatakse maksakahjustuse ja regeneratsiooni kliiniliselt asjakohaseid mudeleid. Neid kasutatakse ka FGF19 ja ApoA-I (Fibapo ja Apofib) ning AR ja ApoA-I (Arapo ja Apoar) kimeersete valkude (Arapo ja Apoar) bioloogilise aktiivsuse testimiseks. (Estonian)
18 August 2022
0 references
Jelenleg nincsenek hatékony farmakológiai stratégiák, amelyek megőrzik a máj parenchyma életképességét és serkentik annak regenerálódását. Ez a hiányosság nyilvánvaló akut klinikai helyzetekben, mint például az elsődleges daganatok és metasztázisok májreszekciója, az élő donortranszplantáció vagy a toxinok, vírusok vagy alkohol által kiváltott akut májelégtelenség, amelyek a zsírmájban akutabbá válnak. A potenciális hepatoprotektív molekulák forrása megtalálható a májregenerációt közvetítő mechanizmusokban és a sérülések elleni hatékony endogén védekezésben, amelyekhez elengedhetetlen a részletes ismerete. Ennek a projektnek, amely a csoportunk kutatási irányvonalának természetes folytatása, két fő célkitűzése van: 1) Az anfireguline növekedési faktorok (AR) és az 15/19 fibroblaszt növekedési faktor (FGF15/19) által aktivált hepatoprotektív mechanizmusok jellemzése; 2) Az AR és az FGF19 apolipoprotein A-I (ApoA-I) fúzióján alapuló új hepatoprotektív molekulák fejlesztése, amely májtropizmust eredményez és növeli a felezési időt. Ezek a célkitűzések a laboratóriumunkban rendelkezésre álló transzgenikus egerek kísérleti modelljeiben kerülnek megvalósításra: egerek hiányos AR és Fgf15 (ARKO és Fgf15KO) és egerek, amelyek túl expressz AR a májban (ARTG). Ezekben az egerekben és a megfelelő kontrollokban a májkárosodás és regeneráció klinikailag releváns modelljeit kell alkalmazni. Az FGF19 és az ApoA-I (Fibapo és Apofib), valamint az AR és az ApoA-I (Arapo és Apoar) kimerikus fehérjék biológiai aktivitásának vizsgálatára is felhasználhatók. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Понастоящем няма ефективни фармакологични стратегии, които запазват жизнеспособността на чернодробния паренхим и стимулират регенерацията му. Този дефицит е очевиден при остри клинични ситуации като чернодробна резекция на първични тумори и метастази, трансплантация на живи донори или остра чернодробна недостатъчност, предизвикана от токсини, вируси или алкохол, състояния, които стават по-остри в мастния черен дроб. Източник на потенциални хепатопротективни молекули може да се намери в механизмите, които посредничат за регенерация на черния дроб и мощна ендогенна защита срещу нараняване, за които подробното познаване на тях е от съществено значение. Този проект, естествено продължение на научноизследователската линия на нашата група, има две основни цели: 1) Характеризиране на хепатопротективни механизми, активирани от растежни фактори на анфагулин (AR) и фактор на растеж на фибробласт 15/19 (FGF15/19); 2) Разработване на нови хепатопротективни молекули, базирани на сливането на AR и FGF19 с аполипопротеин A-I (ApoA-I), модификация, която придава чернодробен тропизъм и увеличава полуживота. Тези цели ще бъдат разгледани в експериментални модели на трансгенни мишки, налични в нашата лаборатория: мишки с дефицит на AR и Fgf15 (ARKO и Fgf15KO) и мишки, които свръхекспресират AR в черния дроб (ARTG). При тези мишки и съответните контроли се прилагат клинично значими модели на увреждане на черния дроб и регенериране. Те ще се използват и за изследване на биологичната активност на химерните протеини на FGF19 и ApoA-I (Fibapo и Apofib), както и на AR и ApoA-I (Arapo и Apoar), които могат да бъдат патентовани. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Šiuo metu nėra veiksmingų farmakologinių strategijų, kurios išsaugotų kepenų parenchimos gyvybingumą ir skatintų jos regeneraciją. Šis trūkumas yra akivaizdus ūminės klinikinės situacijos, pavyzdžiui, kepenų rezekcijos operacijos pirminių navikų ir metastazių, gyvų donorų transplantacija arba ūminis kepenų nepakankamumas, sukeltas toksinų, virusų ar alkoholio, sąlygos, kurios tampa ūmesnis riebalinėse kepenyse. Galimų hepatoprotekcinių molekulių šaltinį galima rasti mechanizmuose, kurie tarpininkauja kepenų regeneracijai ir stipriai endogeninei gynybai nuo sužalojimų, kuriems būtinos išsamios žinios apie jas. Šis projektas, natūralus mūsų grupės mokslinių tyrimų linijos tęsinys, turi du pagrindinius tikslus: 1) Hepatoprotekcinių mechanizmų apibūdinimas, kurį aktyvina anfiregulino augimo faktoriai (AR) ir fibroblasto augimo faktorius 15/19 (FGF15/19); 2) Naujų hepatoprotekcinių molekulių kūrimas, pagrįstas AR ir FGF19 sinteze su apolipoproteinu A-I (ApoA-I), modifikacija, kuri suteikia kepenų tropizmą ir padidina pusinės eliminacijos periodą. Šie tikslai bus sprendžiami eksperimentiniuose transgeninių pelių modeliuose, kuriuos galima rasti mūsų laboratorijoje: pelėms trūksta AR ir Fgf15 (ARKO ir Fgf15KO) ir pelių, kurios pernelyg ekspresuoja AR kepenyse (ARTG). Šioms pelėms ir atitinkamiems kontroliniams bandiniams taikomi kliniškai svarbūs kepenų pažeidimo ir regeneracijos modeliai. Jie taip pat bus naudojami tiriant FGF 19 ir ApoA-I (Fibapo ir Apofib), taip pat AR ir ApoA-I (Arapo ir Apoar), kurie gali būti patentuoti, chimerinių baltymų biologinį aktyvumą. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Trenutačno ne postoje učinkovite farmakološke strategije koje čuvaju održivost parenhima jetre i stimuliraju njegovu regeneraciju. Ovaj nedostatak je vidljiv u akutnim kliničkim situacijama kao što su operacije resekcije jetre za primarne tumore i metastaze, transplantaciju živih donatora ili akutno zatajenje jetre izazvano toksinima, virusima ili alkoholom, stanja koja postaju akutnija u masnoj jetri. Izvor potencijalnih hepatoprotektivnih molekula može se naći u mehanizmima koji posreduju regeneracijom jetre i snažnom endogenom obranom od ozljeda, za što je neophodno detaljno poznavanje tih molekula. Ovaj projekt, prirodni nastavak istraživačke linije naše grupe, ima dva glavna cilja: 1) Karakterizacija hepatoprotektivnih mehanizama aktiviranih anfiregulnim faktorima rasta (AR) i faktorom rasta fibroblasta 15/19 (FGF15/19); 2) Razvoj novih hepatoprotektivnih molekula na temelju fuzije AR i FGF19 s apolipoproteinom A-I (ApoA-I), modifikacija koja daje tropizam jetre i povećava poluživot. Ti će ciljevi biti obuhvaćeni eksperimentalnim modelima transgeničnih miševa koji su dostupni u našem laboratoriju: miševi s manjkom AR i Fgf15 (ARKO i Fgf15KO) i miševi koji pretjerano eksprimiraju AR u jetri (ARTG). Kod tih miševa i odgovarajućih kontrola primjenjuju se klinički relevantni modeli oštećenja jetre i regeneracije. Koristit će se i za ispitivanje biološke aktivnosti kimernih bjelančevina FGF19 i ApoA-I (Fibapo i Apofib), kao i AR i ApoA-I (Arapo i Apoar), koje se mogu patentirati. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Det finns för närvarande inga effektiva farmakologiska strategier som bevarar leverparenchymas livskraft och stimulerar dess regenerering. Denna brist är uppenbar i akuta kliniska situationer såsom leverresektionskirurgi för primära tumörer och metastaser, levande donatortransplantation eller akut leversvikt inducerad av toxiner, virus eller alkohol, tillstånd som blir mer akuta i fettlevern. En källa till potentiella hepatoskyddande molekyler kan hittas i de mekanismer som medierar leverförnyelse och potent endogent försvar mot skada, för vilka detaljerad kunskap om dem är avgörande. Detta projekt, som är en naturlig fortsättning på vår grupps forskningslinje, har två huvudmål: 1) Karakterisering av hepatoprotektiva mekanismer som aktiveras av anfireguline tillväxtfaktorer (AR) och fibroblast tillväxtfaktor 15/19 (FGF15/19); 2) Utveckling av nya hepatoskyddande molekyler baserade på fusion av AR och FGF19 med apolipoprotein A-I (ApoA-I), en modifiering som ger levertropism och ökar halveringstiden. Dessa mål kommer att behandlas i experimentella modeller av transgena möss som finns tillgängliga i vårt laboratorium: möss med brist på AR och Fgf15 (ARKO och Fgf15KO) och möss som överuttrycker AR i levern (ARTG). På dessa möss och motsvarande kontroller ska kliniskt relevanta modeller av leverskada och föryngring tillämpas. De kommer också att användas för att testa den biologiska aktiviteten hos de chimeriska proteinerna FGF19 och ApoA-I (Fibapo och Apofib), liksom AR och ApoA-I (Arapo och Apoar), som kan vara patenterade. (Swedish)
18 August 2022
0 references
În prezent, nu există strategii farmacologice eficiente care să mențină viabilitatea parenchimului hepatic și să stimuleze regenerarea acestuia. Această deficiență este evidentă în situații clinice acute, cum ar fi operația de rezecție hepatică pentru tumorile primare și metastaze, transplantul de donatori vii sau insuficiența hepatică acută indusă de toxine, virusuri sau alcool, afecțiuni care devin mai acute în ficatul gras. O sursă de potențiale molecule hepatoprotectoare poate fi găsită în mecanismele care mediază regenerarea hepatică și apărarea endogenă puternică împotriva leziunilor, pentru care cunoașterea detaliată a acestora este esențială. Acest proiect, o continuare naturală a liniei de cercetare a grupului nostru, are două obiective principale: 1) Caracterizarea mecanismelor hepatoprotectoare activate de factorii de creștere anfiregulină (AR) și factorul de creștere a fibroblastului 15/19 (FGF15/19); 2) Dezvoltarea de noi molecule hepatoprotectoare bazate pe fuziunea AR și FGF19 cu apolipoproteina A-I (ApoA-I), o modificare care conferă tropism hepatic și crește timpul de înjumătățire. Aceste obiective vor fi abordate în modelele experimentale de șoareci transgenici disponibile în laboratorul nostru: șoarecii cu deficit de AR și Fgf15 (ARKO și Fgf15KO) și șoarecii care exprimă AR în ficat (ARTG). La acești șoareci și la martorii corespunzători, se aplică modele relevante din punct de vedere clinic de afectare și regenerare hepatică. Acestea vor fi, de asemenea, utilizate pentru a testa activitatea biologică a proteinelor chimerice ale FGF19 și ApoA-I (Fibapo și Apofib), precum și ale AR și ApoA-I (Arapo și Apoar), care pot fi brevetate. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Trenutno ni učinkovitih farmakoloških strategij, ki bi ohranile sposobnost preživetja jetrnega parenhima in spodbudile njegovo regeneracijo. To pomanjkanje se kaže v akutnih kliničnih situacijah, kot so operacija resekcije jeter za primarne tumorje in metastaze, presaditev živih darovalcev ali akutna jetrna odpoved, ki jo povzročajo toksini, virusi ali alkohol, stanja, ki postanejo akutna v maščobnih jetrih. Vir potencialnih hepatoprotektivnih molekul je mogoče najti v mehanizmih, ki posredujejo regeneracijo jeter in močno endogeno obrambo pred poškodbami, za katere je bistveno podrobno poznavanje teh molekul. Ta projekt, naravno nadaljevanje raziskovalne linije naše skupine, ima dva glavna cilja: 1) Karakterizacija hepatoprotektivnih mehanizmov, ki se aktivirajo z rastnimi faktorji anfireguline (AR) in fibroblastnim rastnim faktorjem 15/19 (FGF15/19); 2) Razvoj novih hepatoprotektivnih molekul, ki temeljijo na fuziji AR in FGF19 z apolipoproteinom A-I (ApoA-I), spremembo, ki daje jetrni tropizem in povečuje razpolovno dobo. Ti cilji bodo obravnavani v poskusnih modelih transgenih miši, ki so na voljo v našem laboratoriju: miši s pomanjkanjem AR in Fgf15 (ARKO in Fgf15KO) ter miši, ki prekomerno izražajo AR v jetrih (ARTG). Pri teh miših in ustreznih kontrolah se uporabijo klinično pomembni modeli poškodb in regeneracije jeter. Uporabili se bodo tudi za testiranje biološke aktivnosti himeričnih beljakovin FGF19 in ApoA-I (Fibapo in Apofib) ter AR in ApoA-I (Arapo in Apoar), ki se lahko patentirajo. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Obecnie nie ma skutecznych strategii farmakologicznych, które zachowują żywotność miąższu wątroby i stymulują jej regenerację. Niedobór ten jest widoczny w ostrych sytuacjach klinicznych, takich jak operacja resekcji wątroby w przypadku guzów pierwotnych i przerzutów, przeszczepienie żywych dawców lub ostra niewydolność wątroby wywołana przez toksyny, wirusy lub alkohol, stany, które stają się bardziej ostre w stłuszczonej wątrobie. Źródło potencjalnych cząsteczek hepatoprotektywnych można znaleźć w mechanizmach, które pośredniczą w regeneracji wątroby i silnej endogennej obronie przed urazami, dla których niezbędna jest szczegółowa wiedza o nich. Projekt ten, będący naturalną kontynuacją linii badawczej naszej grupy, ma dwa główne cele: 1) Charakterystyka mechanizmów hepatoprotektywnych aktywowanych przez czynniki wzrostu anfireguliny (AR) i czynnik wzrostu fibroblasu 15/19 (FGF15/19); 2) Rozwój nowych cząsteczek hepatoprotektywnych opartych na fuzji AR i FGF19 z apolipoproteiną A-I (ApoA-I), modyfikacją nadającą tropism wątroby i wydłużającą okres półtrwania. Cele te zostaną uwzględnione w eksperymentalnych modelach myszy transgenicznych dostępnych w naszym laboratorium: myszy z niedoborem AR i Fgf15 (ARKO i Fgf15KO) oraz myszy nadekspresji AR w wątrobie (ARTG). U tych myszy i odpowiednich kontroli stosuje się klinicznie istotne modele uszkodzenia i regeneracji wątroby. Będą one również wykorzystywane do badania aktywności biologicznej białek chimerycznych FGF19 i ApoA-I (Fibapo i Apofib), a także AR i ApoA-I (Arapo i Apoar), które mogą być opatentowane. (Polish)
18 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI13_00385
0 references