Characterisation of new therapeutic targets for the treatment of steatohepatitis: metabolic role of splicing factor Slu7 and its regulator anfirreguline growth factor (AR) (Q3198265)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3198265 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Characterisation of new therapeutic targets for the treatment of steatohepatitis: metabolic role of splicing factor Slu7 and its regulator anfirreguline growth factor (AR) |
Project Q3198265 in Spain |
Statements
30,764.25 Euro
0 references
56,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2014
0 references
31 March 2017
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
0 references
La enfermedad crónica del hígado graso no alcohólico (HGNA) representa, en adultos y en niños, un importante problema de salud pública debido a la altísima prevalencia de la obesidad y la diabetes tipo 2. En la actualidad no existen métodos fiables no invasivos que permitan diagnosticar su evolución desde la simple acumulación de grasa o esteatosis, hasta la esteatohepatitis con inflamación, la cirrosis o el HCC, no se conocen bien las bases moleculares implicadas en esta evolución, ni existen terapias eficaces para su tratamiento. En los últimos años hemos demostrado que las citoquinas inflamatorias inducen el factor de crecimiento anfirregulina (AR) en el hígado para protegerlo frente al daño, pero la expresión mantenida de la AR ante un daño crónico, participa en el proceso de hepatocarcinogénesis a través, por ejemplo, de la inhibición del factor de “splicing” Slu7. Nuestros datos preliminares muestran que la expresión de AR y Slu7 se encuentran inducida e inhibida respectivamente en el HGNA y que Slu7 regula la expresión y el “splicing” de genes metabólicos. Por todo ello nos proponemos estudiar el papel de la AR y Slu7 en el desarrollo y evolución del HGNA, postulando su posible utilización como marcadores diagnósticos o dianas terapéuticas. Para ello disponemos de paneles de sueros y biopsias hepáticas de pacientes con y sin obesidad o HGNA, modelos animales genéticos y nutricionales de obesidad y resistencia a la insulina, ratones knockout y transgénicos para la AR y virus adenoasociados para la sobreexpresión y el silenciamiento de Slu7 en el hígado. (Spanish)
0 references
Chronic non-alcoholic fatty liver disease (NAH) represents, in adults and children, a major public health problem due to the very high prevalence of obesity and type 2 diabetes. At present there are no reliable non-invasive methods to diagnose their evolution from the simple accumulation of fat or steatosis, to steatohepatitis with inflammation, cirrhosis or HCC, the molecular bases involved in this evolution are not well known, nor are there effective therapies for their treatment. In recent years we have shown that inflammatory cytokines induce anfirreguline growth factor (AR) in the liver to protect against damage, but the maintained expression of RA from chronic damage is involved in the process of hepatocarcinogenesis through, for example, inhibition of Slu7 splicing factor. Our preliminary data show that AR and Slu7 expression are induced and inhibited respectively in HGNA and that Slu7 regulates the expression and “splicing” of metabolic genes. For this reason, we intend to study the role of RA and Slu7 in the development and evolution of HGNA, postulating its possible use as diagnostic markers or therapeutic targets. For this we have serum panels and liver biopsies of patients with and without obesity or HGNA, animal genetic and nutritional models of obesity and insulin resistance, knockout and transgenic mice for RA and virus adenoassociated for overexpression and silencing of Slu7 in the liver. (English)
13 October 2021
0.8002311679269536
0 references
Chez les adultes et les enfants, la stéatose hépatique chronique non alcoolique (HNA) représente un problème de santé publique majeur en raison de la très forte prévalence de l’obésité et du diabète de type 2. À l’heure actuelle, il n’existe pas de méthodes fiables non invasives pour diagnostiquer leur évolution de la simple accumulation de graisse ou de stéatose à la stéatose avec inflammation, cirrhose ou HCC, les bases moléculaires impliquées dans cette évolution ne sont pas bien connues, et il n’existe pas non plus de thérapies efficaces pour leur traitement. Au cours des dernières années, nous avons montré que les cytokines inflammatoires induisent le facteur de croissance de l’antifirréguline (AR) dans le foie pour protéger contre les dommages, mais que l’expression maintenue de la RA des dommages chroniques est impliquée dans le processus d’hépatocarcinogenèse, par exemple par l’inhibition du facteur d’épissage Slu7. Nos données préliminaires montrent que l’expression AR et Slu7 sont induites et inhibées respectivement dans le HGNA et que Slu7 régule l’expression et le «splicing» des gènes métaboliques. Pour cette raison, nous avons l’intention d’étudier le rôle de la RA et du Slu7 dans le développement et l’évolution de l’HGNA, en postulant son utilisation possible comme marqueurs diagnostiques ou cibles thérapeutiques. Pour cela, nous avons des panneaux sériques et des biopsies hépatiques de patients avec et sans obésité ou HGNA, des modèles génétiques et nutritionnels animaux de l’obésité et de la résistance à l’insuline, des souris KK et des souris transgéniques pour la RA et le virus Adénoassociés pour surexpression et silencieux de Slu7 dans le foie. (French)
4 December 2021
0 references
Die chronische nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAH) stellt bei Erwachsenen und Kindern aufgrund der sehr hohen Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes ein großes Gesundheitsproblem dar. Derzeit gibt es keine zuverlässigen nicht-invasiven Methoden, um ihre Entwicklung von der einfachen Anhäufung von Fett oder Steatose bis hin zu Steatohepatitis mit Entzündung, Zirrhose oder HCC zu diagnostizieren, die molekularen Grundlagen, die an dieser Evolution beteiligt sind, sind weder bekannt, noch gibt es wirksame Therapien für ihre Behandlung. In den letzten Jahren haben wir gezeigt, dass entzündliche Zytokine einen Anfirregulin-Wachstumsfaktor (AR) in der Leber auslösen, um vor Schäden zu schützen, aber die erhaltene Expression von RA vor chronischen Schäden ist in den Prozess der Hepatocarcinogenese z. B. durch Hemmung des Slu7-Spleißfaktors beteiligt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass AR- und Slu7-Expression in HGNA induziert und inhibiert werden und dass Slu7 die Expression und „Schnellung“ von metabolischen Genen reguliert. Aus diesem Grund beabsichtigen wir, die Rolle von RA und Slu7 bei der Entwicklung und Entwicklung von HGNA zu untersuchen und ihre mögliche Verwendung als diagnostische Marker oder therapeutische Ziele zu postulieren. Dazu haben wir Serum-Panels und Leberbiopsien von Patienten mit und ohne Fettleibigkeit oder HGNA, tiergenetische und ernährungsphysiologische Modelle der Fettleibigkeit und Insulinresistenz, Knockout und transgene Mäuse für RA und Virus Adeno assoziiert zur Überexpression und Silentierung von Slu7 in der Leber. (German)
9 December 2021
0 references
Chronische niet-alcoholische vette leverziekte (NAH) vertegenwoordigt bij volwassenen en kinderen een groot probleem voor de volksgezondheid als gevolg van de zeer hoge prevalentie van obesitas en type 2-diabetes. Op dit moment zijn er geen betrouwbare niet-invasieve methoden om hun evolutie te diagnosticeren van de eenvoudige accumulatie van vet of steatose, tot steatohepatitis met ontsteking, cirrose of HCC, de moleculaire basen die betrokken zijn bij deze evolutie zijn niet bekend, noch zijn er effectieve therapieën voor hun behandeling. In de afgelopen jaren hebben we aangetoond dat ontstekingscytokinen anfirreguline groeifactor (AR) in de lever induceren om te beschermen tegen schade, maar de aanhoudende expressie van RA tegen chronische schade is betrokken bij het proces van hepatocarcinogenese door bijvoorbeeld remming van Slu7 splicing factor. Onze voorlopige gegevens tonen aan dat AR en Slu7 expressie worden geïnduceerd en geremd respectievelijk in HGNA en dat Slu7 de expressie en „splicing” van metabolische genen regelt. Daarom zijn we van plan om de rol van RA en Slu7 in de ontwikkeling en evolutie van HGNA te bestuderen, waarbij het mogelijke gebruik ervan als diagnostische markers of therapeutische doelen wordt gepostuleerd. Hiervoor hebben we serumpanelen en leverbiopsies van patiënten met en zonder obesitas of HGNA, dierlijke genetische en voedingsmodellen van obesitas en insulineresistentie, knock-out en transgene muizen voor RA en virus Adenoassociated voor overexpressie en geluiddemping van Slu7 in de lever. (Dutch)
17 December 2021
0 references
La malattia epatica grassa cronica non alcolica (NAH) rappresenta, negli adulti e nei bambini, un grave problema di salute pubblica a causa dell'altissima prevalenza di obesità e diabete di tipo 2. Attualmente non esistono metodi affidabili non invasivi per diagnosticare la loro evoluzione dal semplice accumulo di grasso o steatosi, alla steatoepatite con infiammazione, cirrosi o HCC, le basi molecolari coinvolte in questa evoluzione non sono ben note, né esistono terapie efficaci per il loro trattamento. Negli ultimi anni abbiamo dimostrato che le citochine infiammatorie inducono il fattore di crescita anfirregulina (AR) nel fegato a proteggere contro i danni, ma l'espressione mantenuta di RA da danni cronici è coinvolta nel processo di epatocarcinogenesi attraverso, ad esempio, l'inibizione del fattore splicing Slu7. I nostri dati preliminari mostrano che l'espressione AR e Slu7 sono indotte e inibite rispettivamente nell'HGNA e che Slu7 regola l'espressione e "splicing" dei geni metabolici. Per questo motivo, intendiamo studiare il ruolo di RA e Slu7 nello sviluppo e nell'evoluzione dell'HGNA, postulandone il possibile utilizzo come marcatori diagnostici o target terapeutici. Per questo abbiamo pannelli sierici e biopsie epatiche di pazienti con e senza obesità o HGNA, modelli genetici animali e nutrizionali di obesità e insulino-resistenza, knockout e topi transgenici per RA e virus Adenoassociati per sovraespressione e silenziamento di Slu7 nel fegato. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η χρόνια μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAH) αντιπροσωπεύει, σε ενήλικες και παιδιά, ένα μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας λόγω του πολύ υψηλού επιπολασμού της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν αξιόπιστες μη επεμβατικές μέθοδοι για τη διάγνωση της εξέλιξής τους από την απλή συσσώρευση λίπους ή στεάτωσης, στη στεατοηπατίτιδα με φλεγμονή, κίρρωση ή HCC, οι μοριακές βάσεις που εμπλέκονται σε αυτή την εξέλιξη δεν είναι γνωστές, ούτε υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες για τη θεραπεία τους. Τα τελευταία χρόνια έχουμε δείξει ότι οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες προκαλούν αυξητικό παράγοντα ανφρεγουλίνης (AR) στο ήπαρ για να προστατεύσουν από βλάβες, αλλά η διατηρημένη έκφραση της RA από χρόνια βλάβη εμπλέκεται στη διαδικασία της ηπατοκαρκινογένεσης μέσω, για παράδειγμα, της αναστολής του παράγοντα σύζευξης Slu7. Τα προκαταρκτικά στοιχεία μας δείχνουν ότι οι εκφράσεις AR και Slu7 προκαλούνται και αναστέλλονται αντίστοιχα στο HGNA και ότι το Slu7 ρυθμίζει την έκφραση και τη «συγκόλληση» των μεταβολικών γονιδίων. Για το λόγο αυτό, σκοπεύουμε να μελετήσουμε το ρόλο των RA και Slu7 στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του HGNA, θεωρώντας την πιθανή χρήση του ως διαγνωστικών δεικτών ή θεραπευτικών στόχων. Για αυτό έχουμε πάνελ ορού και βιοψίες του ήπατος ασθενών με και χωρίς παχυσαρκία ή HGNA, ζωικά γενετικά και διατροφικά μοντέλα παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη, νοκ-άουτ και διαγονιδιακά ποντίκια για RA και τον ιό Adenoassociated για υπερέκφραση και σιγαστήρα Slu7 στο ήπαρ. (Greek)
18 August 2022
0 references
Kronisk ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAH) udgør hos voksne og børn et stort folkesundhedsproblem på grund af den meget høje forekomst af fedme og type 2-diabetes. På nuværende tidspunkt er der ingen pålidelige ikke-invasive metoder til at diagnosticere deres udvikling fra den simple akkumulering af fedt eller steatose, til steatohepatitis med betændelse, cirrose eller HCC, de molekylære baser, der er involveret i denne udvikling, er ikke kendte, og der er heller ikke effektive behandlinger til deres behandling. I de senere år har vi vist, at inflammatoriske cytokiner inducerer anfirregulin vækstfaktor (AR) i leveren for at beskytte mod skader, men det opretholdte udtryk for RA fra kronisk skade er involveret i processen med hepatocarcinogenese gennem f.eks. hæmning af Slu7 splejsningsfaktor. Vores foreløbige data viser, at AR- og Slu7-udtryk henholdsvis induceres og hæmmes i HGNA, og at Slu7 regulerer udtrykket og "splicing" af metaboliske gener. Derfor har vi til hensigt at studere den rolle, som RA og Slu7 spiller i udviklingen og udviklingen af HGNA og postulerer dens mulige anvendelse som diagnostiske markører eller terapeutiske mål. Til dette har vi serumpaneler og leverbiopsier af patienter med og uden fedme eller HGNA, dyregenetiske og ernæringsmæssige modeller af fedme og insulinresistens, knockout og transgene mus for RA og virus Adenoassocieret til overekspression og hæmning af Slu7 i leveren. (Danish)
18 August 2022
0 references
Krooninen alkoholiton rasvainen maksasairaus (NAH) on aikuisilla ja lapsilla merkittävä kansanterveydellinen ongelma, joka johtuu lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen erittäin suuresta esiintyvyydestä. Tällä hetkellä ei ole olemassa luotettavia ei-invasiivisia menetelmiä niiden evoluution diagnosoimiseksi yksinkertaisesta rasvan tai steatoosin kertymisestä, steatohepatiittiin, jossa on tulehdus, kirroosi tai HCC, tähän evoluutioon liittyvät molekyyliemäkset eivät ole hyvin tiedossa, eikä niiden hoitoon ole tehokkaita hoitomuotoja. Viime vuosina olemme osoittaneet, että tulehdukselliset sytokiinit aiheuttavat anfirreguliinin kasvutekijää (AR) maksassa suojaamaan vaurioilta, mutta säilynyt nivelreuman ilmentyminen kroonisista vaurioista liittyy hepatokarsinogeneesin prosessiin esimerkiksi Slu7: n liitostekijän estämisen kautta. Alustavat tietomme osoittavat, että AR ja Slu7 ekspressio indusoituvat ja estävät vastaavasti HGNA: ssa ja että Slu7 säätelee metabolisten geenien ilmaisua ja ”jakamista”. Tästä syystä aiomme tutkia RA:n ja Slu7:n roolia HGNA:n kehittämisessä ja kehityksessä olettaen sen mahdollisen käytön diagnostisina markkereina tai terapeuttisina kohteina. Tätä varten meillä on seerumipaneelit ja maksabiopsiat potilaille, joilla on lihavuus tai HGNA tai HGNA, lihavuuden ja insuliiniresistenssin eläinten geneettiset ja ravitsemukselliset mallit, tyrmäys ja siirtogeeniset hiiret nivelreuman ja viruksen Adenoassociaed yliilmaisuun ja vaimennus Slu7 maksassa. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Il-mard kroniku mhux alkoħoliku tal-fwied xaħmi (NAH) jirrappreżenta, fl-adulti u fit-tfal, problema ewlenija tas-saħħa pubblika minħabba l-prevalenza għolja ħafna ta’ obeżità u dijabete tat-tip 2. Fil-preżent m’hemm l-ebda metodu affidabbli mhux invażiv biex tiġi djanjostikata l-evoluzzjoni tagħhom mis-sempliċi akkumulazzjoni ta’ xaħam jew steatożi, għal steatohepatitis b’infjammazzjoni, ċirrożi jew HCC, il-bażijiet molekulari involuti f’din l-evoluzzjoni mhumiex magħrufa sew, u lanqas m’hemm terapiji effettivi għall-kura tagħhom. F’dawn l-aħħar snin, aħna wrejna li ċ-ċitokini infjammatorji jinduċu fattur tat-tkabbir anfirreguline (AR) fil-fwied biex jipproteġi kontra l-ħsara, iżda l-espressjoni miżmuma ta’ RA minn ħsara kronika hija involuta fil-proċess ta’ epatokarċinoġenesi permezz ta’, pereżempju, l-inibizzjoni tal-fattur tat-tagħqid Slu7. Id-data preliminari tagħna turi li l-espressjoni AR u Slu7 huma indotti u inibiti rispettivament f’HGNA u li Slu7 jirregola l-espressjoni u “splicing” ta’ ġeni metaboliċi. Għal din ir-raġuni, għandna l-intenzjoni li nistudjaw ir-rwol tal-RA u l-Slu7 fl-iżvilupp u l-evoluzzjoni tal-HGNA, filwaqt li nipposponu l-użu possibbli tiegħu bħala markaturi dijanjostiċi jew miri terapewtiċi. Għal dan għandna pannelli tas-serum u bijopsiji tal-fwied ta’ pazjenti bi jew mingħajr obesità jew HGNA, mudelli ġenetiċi u nutrizzjonali tal-annimali ta’ reżistenza għall-obeżità u għall-insulina, knockout u ġrieden transġeniċi għal RA u virus Adenoassoċjat għal espressjoni żejda u silenzjar ta’ Slu7 fil-fwied. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Hroniska bezalkoholiska taukainu aknu slimība (NAH) pieaugušajiem un bērniem ir nopietna sabiedrības veselības problēma sakarā ar ļoti lielo aptaukošanās un 2. tipa diabēta izplatību. Pašlaik nav uzticamu neinvazīvu metožu, lai diagnosticētu to attīstību no vienkāršas tauku vai steatozes uzkrāšanās līdz steatohepatītam ar iekaisumu, cirozi vai HCC, molekulārās bāzes, kas iesaistītas šajā evolūcijā, nav labi zināmas, kā arī nav efektīvas terapijas to ārstēšanai. Pēdējos gados mēs esam parādījuši, ka iekaisuma citokīni izraisa anfirregulīna augšanas faktoru (AR) aknās, lai pasargātu no bojājumiem, bet saglabātā RA izpausme no hroniskiem bojājumiem ir iesaistīta hepatokarcinoģenēzes procesā, piemēram, inhibējot Slu7 splicing faktoru. Mūsu sākotnējie dati liecina, ka AR un Slu7 ekspresija ir attiecīgi inducēta un inhibēta HGNA un ka Slu7 regulē metabolisko gēnu ekspresiju un “sadalīšanos”. Šī iemesla dēļ mēs plānojam izpētīt RA un Slu7 lomu HGNA attīstībā un attīstībā, pēc iespējas to lietojot kā diagnostikas marķierus vai terapeitiskos mērķus. Šim nolūkam mums ir seruma paneļi un aknu biopsija pacientiem ar aptaukošanos un bez tās vai HGNA, dzīvnieku ģenētiskie un uztura modeļi aptaukošanās un insulīna rezistences, nokauto un transgēno pelēm RA un vīrusu Adenoassociation Slu7 pārmērīgu ekspresiju un klusināšanu aknās. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Chronické nealkoholické mastné ochorenie pečene (NAH) predstavuje u dospelých a detí závažný problém verejného zdravia spôsobený veľmi vysokou prevalenciou obezity a cukrovky 2. typu. V súčasnosti neexistujú spoľahlivé neinvazívne metódy na diagnostikovanie ich vývoja z jednoduchej akumulácie tuku alebo steatózy, na steatohepatitídu so zápalom, cirhózou alebo HCC, molekulárne základne zapojené do tohto vývoja nie sú dobre známe, ani neexistujú účinné terapie na ich liečbu. V posledných rokoch sme ukázali, že zápalové cytokíny indukujú rastový faktor anfirregulínu (AR) v pečeni na ochranu pred poškodením, ale udržiavaná expresia RA z chronického poškodenia sa podieľa na procese hepatokarcinogenézy, napríklad prostredníctvom inhibície Slu7 štiepiaceho faktora. Naše predbežné údaje ukazujú, že expresia AR a Slu7 sú indukované a inhibované v HGNA a že Slu7 reguluje expresiu metabolických génov a „splicing“ metabolických génov. Z tohto dôvodu máme v úmysle preskúmať úlohu RA a Slu7 vo vývoji a vývoji HGNA a postulovať ich možné použitie ako diagnostických markerov alebo terapeutických cieľov. Na tento účel máme sérové panely a biopsiu pečene u pacientov s obezitou alebo bez obezity alebo HGNA, zvieracími genetickými a nutričnými modelmi obezity a inzulínovej rezistencie, knockoutom a transgénnymi myšiami na RA a vírusom Adenoasociovaným na nadmerné expresiu a tlmenie Slu7 v pečeni. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is fadhb mhór sláinte poiblí é galar ae sailleach neamh-alcólach ainsealach (NAH), i measc daoine fásta agus leanaí, mar gheall ar leitheadúlacht an-ard otracht agus diaibéiteas de chineál 2. Faoi láthair níl aon mhodhanna iontaofa neamhionracha ann chun a n-éabhlóid a dhiagnóiseadh ó charnadh simplí saille nó steatosis, le steatoheipitíteas le athlasadh, cioróis nó HCC, níl na boinn mhóilíneacha a bhfuil baint acu leis an éabhlóid seo ar eolas go maith, ná níl teiripí éifeachtacha ann dá gcóireáil. Le blianta beaga anuas tá sé léirithe againn go spreagann cytokines athlastacha fachtóir fáis anfirreguline (AR) san ae chun cosaint a dhéanamh i gcoinne damáiste, ach tá baint ag léiriú RA a chothabháil ó dhamáiste ainsealach i bpróiseas hepatocarcinogenesis trí chosc a chur ar fhachtóir splicing Slu7, mar shampla. Léiríonn ár réamhshonraí go spreagtar agus go gcuirtear bac ar abairt AR agus Slu7 faoi seach i HGNA agus go rialaíonn Slu7 an abairt agus “splicing” na géinte meitibileach. Ar an gcúis sin, tá sé i gceist againn staidéar a dhéanamh ar ról RA agus Slu7 i bhforbairt agus éabhlóid HGNA, agus a úsáid mar mharcóirí diagnóiseacha nó spriocanna teiripeacha á gcur i bhfeidhm aige. Chun seo ní mór dúinn painéil serum agus biopsies ae na n-othar a bhfuil agus gan otracht nó HGNA, samhlacha géiniteacha ainmhithe agus cothaitheacha de otracht agus friotaíocht insulin, knockout agus lucha transgenic do RA agus víreas adenorelated le haghaidh ró-léiriú agus tosta Slu7 san ae. (Irish)
18 August 2022
0 references
Chronické nealkoholické mastné onemocnění jater (NAH) představuje u dospělých a dětí závažný problém v oblasti veřejného zdraví vzhledem k velmi vysoké prevalenci obezity a diabetu 2. typu. V současné době neexistují spolehlivé neinvazivní metody pro diagnostiku jejich vývoje od prostého nahromadění tuku nebo steatózy až po steatohepatitidu se zánětem, cirhózou nebo HCC, molekulární báze zapojené do této evoluce nejsou dobře známy, ani neexistují účinné terapie pro jejich léčbu. V posledních letech jsme ukázali, že zánětlivé cytokiny indukují růstový faktor anfirregulinu (AR) v játrech k ochraně před poškozením, ale udržovaná exprese RA z chronického poškození je zapojena do procesu hepatokarcinogeneze například prostřednictvím inhibice Slu7 spojovacího faktoru. Naše předběžné údaje ukazují, že exprese AR a Slu7 jsou indukovány a inhibovány v HGNA a že Slu7 reguluje expresi a „rozdělení“ metabolických genů. Z tohoto důvodu máme v úmyslu studovat roli RA a Slu7 ve vývoji a vývoji HGNA, a to s ohledem na její možné použití jako diagnostických markerů nebo terapeutických cílů. K tomu máme sérové panely a jaterní biopsie pacientů s obezitou a bez obezity nebo HGNA, zvířecí genetické a nutriční modely obezity a inzulínové rezistence, knockout a transgenní myši pro RA a virus Adenoassociated pro nadměrnou expresi a umlčení Slu7 v játrech. (Czech)
18 August 2022
0 references
A doença hepática gordurosa crónica não alcoólica (HNA) representa, em adultos e crianças, um grave problema de saúde pública devido à prevalência muito elevada de obesidade e diabetes tipo 2. Actualmente não existem métodos não invasivos fiáveis para diagnosticar a sua evolução desde o simples acúmulo de gordura ou esteatose, à esteatohepatite com inflamação, cirrose ou HCC, as bases moleculares envolvidas nesta evolução não são bem conhecidas, nem existem terapias eficazes para o seu tratamento. Nos últimos anos, mostrámos que as citocinas inflamatórias induzem o fator de crescimento da anfirregulina (AR) no fígado para proteger contra danos, mas a expressão mantida da AR a partir de danos crónicos está envolvida no processo de hepatocarcinogénese através, por exemplo, da inibição do fator de splicing Slu7. Os nossos dados preliminares mostram que a expressão da AR e do Slu7 são induzidas e inibidas, respetivamente, no HGNA e que o Slu7 regula a expressão e a «separação» dos genes metabólicos. Por esta razão, pretende-se estudar o papel da AR e do Slu7 no desenvolvimento e evolução do HGNA, postulando a sua possível utilização como marcadores diagnósticos ou alvos terapêuticos. Para isso dispomos de painéis séricos e biópsias hepáticas de doentes com e sem obesidade ou HGNA, modelos genéticos e nutricionais animais de obesidade e resistência à insulina, ratinhos knockout e transgénicos para AR e vírus adenoassociados para sobre-expressão e silenciamento de Slu7 no fígado. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Krooniline mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAH) on täiskasvanutel ja lastel suur rahvatervise probleem, mis tuleneb rasvumise ja II tüüpi diabeedi väga suurest levimusest. Praegu puuduvad usaldusväärsed mitteinvasiivsed meetodid nende evolutsiooni diagnoosimiseks alates lihtsast rasva või steatoosi kogunemisest kuni põletiku, tsirroosi või HCC-ga steatohepatiidini, selle evolutsiooniga seotud molekulaarsed alused ei ole hästi teada, samuti ei ole nende raviks tõhusaid ravimeetodeid. Viimastel aastatel oleme näidanud, et põletikulised tsütokiinid indutseerivad maksas anfirreguliini kasvufaktorit (AR), et kaitsta kahju eest, kuid püsiva RA ekspressioon kroonilisest kahjustusest on seotud hepatokartsinoogeneesi protsessiga, näiteks Slu7 splicing faktori inhibeerimisega. Meie esialgsed andmed näitavad, et AR ja Slu7 ekspressioon on indutseeritud ja inhibeeritud vastavalt HGNA-s ning et Slu7 reguleerib metaboolsete geenide ekspressiooni ja „pigistamist“. Sel põhjusel kavatseme uurida RA ja Slu7 rolli HGNA arengus ja arengus, eeldades selle võimalikku kasutamist diagnostiliste markerite või terapeutiliste sihtmärkidena. Selleks on meil seerumi paneelid ja maksa biopsiad patsientidel ja ilma rasvumise või HGNA, loomade geneetilised ja toitumismudelid rasvumise ja insuliiniresistentsuse, knockout ja transgeenne hiired RA ja viiruse Adenoas seotud üleekspressiooni ja summutamise Slu7 maksas. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A krónikus alkoholmentes zsírmájbetegség (NAH) felnőtteknél és gyermekeknél komoly közegészségügyi problémát jelent az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség nagyon magas előfordulása miatt. Jelenleg nincsenek megbízható, nem invazív módszerek az evolúció diagnosztizálására a zsír vagy steatosis egyszerű felhalmozódásától a gyulladással, cirrhosissal vagy HCC-vel járó steatohepatitiszig, az ebben az evolúcióban részt vevő molekuláris bázisok nem jól ismertek, és kezelésükre sem hatékony terápiák vannak. Az elmúlt években megmutattuk, hogy a gyulladásos citokinek anfirregulin növekedési faktort (AR) indukálnak a májban a károsodás elleni védelem érdekében, de a krónikus károsodásból származó RA tartós kifejeződése részt vesz a hepatocarcinogenezis folyamatában, például a Slu7 splicing faktor gátlásán keresztül. Előzetes adataink azt mutatják, hogy az AR és a Slu7 expressziót a HGNA-ban indukálják és gátolják, és a Slu7 szabályozza a metabolikus gének kifejezését és „szétválasztását”. Ezért szándékozunk tanulmányozni az RA és a Slu7 szerepét a HGNA fejlődésében és fejlődésében, feltételezve annak lehetséges alkalmazását diagnosztikai markerekként vagy terápiás célpontként. Ehhez van szérum panelek és májbiopszia betegek elhízás vagy HGNS, állati genetikai és táplálkozási modellek elhízás és inzulin rezisztencia, kiütés és transzgén egerek RA és a vírus Adenoasszociált túl expresszió és elhallgattatása Slu7 a májban. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Хроничните безалкохолни мастни заболявания на черния дроб (NAH) представляват, при възрастни и деца, основен проблем за общественото здраве, дължащ се на много високото разпространение на затлъстяване и диабет тип 2. Понастоящем няма надеждни неинвазивни методи за диагностициране на тяхната еволюция от обикновено натрупване на мазнини или стеатоза, до стеатохепатит с възпаление, цироза или HCC, молекулярните бази, участващи в тази еволюция, не са добре известни, нито съществуват ефективни терапии за тяхното лечение. През последните години показахме, че възпалителните цитокини индуцират растежен фактор на афрегулин (AR) в черния дроб, за да се предпази от увреждане, но поддържаната експресия на РА от хронични увреждания участва в процеса на хепатокарциногенеза, например чрез инхибиране на Slu7 сплитащ фактор. Предварителните ни данни показват, че експресията AR и Slu7 се индуцират и инхибират съответно в HGNA и че Slu7 регулира експресията и „спливането“ на метаболитните гени. Поради тази причина възнамеряваме да проучим ролята на РА и Slu7 в развитието и еволюцията на HGNA, като позиционираме възможната му употреба като диагностични маркери или терапевтични мишени. За тази цел имаме серумни панели и чернодробни биопсии на пациенти със и без затлъстяване или HGNA, животински генетични и хранителни модели на затлъстяване и инсулинова резистентност, нокаут и трансгенни мишки за РА и вирус Аденоасоциирани за свръхекспресия и шумозаглушаване на Slu7 в черния дроб. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Lėtinė nealkoholinė kepenų liga (NAH) suaugusiems ir vaikams yra pagrindinė visuomenės sveikatos problema dėl labai didelio nutukimo ir 2 tipo diabeto paplitimo. Šiuo metu nėra patikimų neinvazinių metodų diagnozuoti jų evoliuciją nuo paprasto riebalų ar steatozės kaupimosi, steatohepatito su uždegimu, ciroze ar HCC, molekulinės bazės, susijusios su šia evoliucija, nėra gerai žinomos, taip pat nėra veiksmingų gydymo būdų. Pastaraisiais metais mes parodėme, kad uždegiminiai citokinai sukelia anfirregulino augimo faktorių (AR) kepenyse, kad apsaugotų nuo žalos, tačiau palaikoma RA raiška nuo lėtinės žalos yra susijusi su hepatokarcinogenezės procesu, pavyzdžiui, slopinant Slu7 sujungimo faktorių. Mūsų preliminarūs duomenys rodo, kad AR ir Slu7 ekspresija yra atitinkamai indukuojama ir slopinama HGNA ir kad Slu7 reguliuoja metabolinių genų ekspresiją ir „plitimą“. Dėl šios priežasties mes ketiname ištirti RA ir Slu7 vaidmenį kuriant ir vystant HGNA, postuluojant jos galimą naudojimą kaip diagnostinius žymeklius ar terapinius tikslus. Dėl to mes turime serumo plokštes ir kepenų biopsijas pacientams, sergantiems ir be nutukimo ar HGNR, gyvūnų genetinių ir maistinių nutukimo ir atsparumo insulinui modelių, nokautų ir transgeninių pelių RA ir virusų Adenoasus, susijusių su pernelyg didele Slu7 raiška ir silpimu kepenyse. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Kronična bezalkoholna bolest masne jetre u odraslih i djece predstavlja veliki javnozdravstveni problem zbog vrlo visoke prevalencije pretilosti i dijabetesa tipa 2. Trenutno ne postoje pouzdane neinvazivne metode za dijagnosticiranje njihove evolucije od jednostavnog nakupljanja masti ili steatoze, do steatohepatitisa s upalom, cirozom ili HCC-om, molekularne baze uključene u ovu evoluciju nisu dobro poznate, niti postoje učinkovite terapije za njihovo liječenje. Posljednjih godina pokazali smo da upalni citokini induciraju faktor rasta anfirregulina (AR) u jetri radi zaštite od oštećenja, ali održavani izraz RA od kroničnog oštećenja je uključen u proces hepatokarcinogeneze kroz, na primjer, inhibiciju Slu7 splicing faktora. Naši preliminarni podaci pokazuju da su ekspresija AR i Slu7 inducirana i inhibirana u HGNA i da Slu7 regulira ekspresiju i „spliciranje” metaboličkih gena. Iz tog razloga namjeravamo proučiti ulogu RA i Slu7 u razvoju i evoluciji HGNA, postulirajući njegovu moguću uporabu kao dijagnostičke markere ili terapijske ciljeve. Za to imamo serumske panele i biopsije jetre bolesnika s i bez pretilosti ili HGNA, životinjskih genetskih i prehrambenih modela pretilosti i otpornosti na inzulin, nokauta i transgenskih miševa za RA i virus Adenoassociated za prekomjerno ekspresiju i prigušivanje Slu7 u jetri. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Kronisk icke-alkoholhaltig fettleversjukdom (NAH) utgör, hos vuxna och barn, ett stort folkhälsoproblem på grund av den mycket höga förekomsten av fetma och typ 2-diabetes. För närvarande finns det inga tillförlitliga icke-invasiva metoder för att diagnostisera deras utveckling från den enkla ansamlingen av fett eller steatohepatit till steatohepatit med inflammation, cirros eller HCC, de molekylära baserna som är involverade i denna utveckling är inte kända, inte heller finns det effektiva terapier för deras behandling. Under de senaste åren har vi visat att inflammatoriska cytokiner inducerar anfirgulintillväxtfaktor (AR) i levern för att skydda mot skador, men det bibehållna uttrycket av RA från kronisk skada är involverat i processen för hepatocarcinogenes genom, till exempel, hämning av Slu7 skarvningsfaktor. Våra preliminära data visar att AR och Slu7 uttryck induceras respektive hämmas i HGNA och att Slu7 reglerar uttrycket och ”spridningen” av metaboliska gener. Av denna anledning har vi för avsikt att studera RA:s och Slu7:s roll i utvecklingen och utvecklingen av HGNA, postulera dess eventuella användning som diagnostiska markörer eller terapeutiska mål. För detta har vi serumpaneler och leverbiopsier hos patienter med och utan fetma eller HGNA, djurgenetiska och näringsmässiga modeller av fetma och insulinresistens, knockout och transgena möss för RA och virus Adenoassocierade för överuttryck och tystning av Slu7 i levern. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Boala hepatică nealcoolică cronică (NAH) reprezintă, la adulți și copii, o problemă majoră de sănătate publică din cauza prevalenței foarte ridicate a obezității și a diabetului de tip 2. În prezent, nu există metode fiabile non-invazive pentru a diagnostica evoluția lor de la simpla acumulare de grăsime sau steatoză, la steatohepatită cu inflamație, ciroză sau HCC, bazele moleculare implicate în această evoluție nu sunt bine cunoscute și nici nu există terapii eficiente pentru tratamentul lor. În ultimii ani am arătat că citokinele inflamatorii induc factorul de creștere a anfirregulinei (AR) în ficat pentru a proteja împotriva deteriorării, dar expresia menținută a RA împotriva leziunilor cronice este implicată în procesul de hepatocarcinogeneză prin, de exemplu, inhibarea factorului de îmbinare Slu7. Datele noastre preliminare arată că expresia AR și Slu7 sunt induse și, respectiv, inhibate în HGNA și că Slu7 reglează expresia și „splicarea” genelor metabolice. Din acest motiv, intenționăm să studiem rolul RA și Slu7 în dezvoltarea și evoluția HGNA, postulând posibila utilizare a acestuia ca markeri de diagnostic sau obiective terapeutice. Pentru aceasta avem panouri serice și biopsii hepatice ale pacienților cu și fără obezitate sau HGNA, modele genetice și nutriționale animale de obezitate și rezistență la insulină, knock-out și șoareci transgenici pentru RA și virus Adenoassociați pentru supraexprimarea și reducerea la tăcere a Slu7 în ficat. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Kronična brezalkoholna maščobna bolezen jeter (NAH) pri odraslih in otrocih predstavlja velik problem javnega zdravja zaradi zelo velike razširjenosti debelosti in sladkorne bolezni tipa 2. Trenutno ni zanesljivih neinvazivnih metod za diagnosticiranje njihovega razvoja od preprostega kopičenja maščob ali steatoze, do steatohepatitisa z vnetjem, cirozo ali HCC, molekularne baze, ki so vključene v ta razvoj, niso dobro znane, prav tako ni učinkovitih terapij za njihovo zdravljenje. V zadnjih letih smo pokazali, da vnetni citokini inducirajo anfirregulin rastni faktor (AR) v jetrih za zaščito pred poškodbami, vendar pa je v proces hepatokarcinogeneze vključen ohranjen izraz RA pred kroničnimi poškodbami, na primer z zaviranjem Slu7 faktorja spajanja. Naši predhodni podatki kažejo, da se izražanje AR in Slu7 v HGNA inhibira oziroma da Slu7 uravnava izraz in „združevanje“ metabolnih genov. Iz tega razloga nameravamo preučiti vlogo RA in Slu7 pri razvoju in razvoju HGNA, ki predvideva njeno možno uporabo kot diagnostična označevalca ali terapevtske cilje. Za to imamo serumske plošče in biopsije jeter bolnikov z debelostjo in brez nje ali HGNA, živalske genetske in prehranske modele debelosti in odpornosti proti insulinu, knockout in transgenske miši za RA in virus Adenoassociated za prekomerno ekspresijo in utišanje Slu7 v jetrih. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Przewlekła bezalkoholowa stłuszczona choroba wątroby (NAH) stanowi u dorosłych i dzieci poważny problem zdrowia publicznego z powodu bardzo dużej częstości występowania otyłości i cukrzycy typu 2. Obecnie nie ma wiarygodnych nieinwazyjnych metod diagnozowania ich ewolucji od prostego gromadzenia tłuszczu lub stłuszczenia, do stłuszczonego zapalenia wątroby z zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub HCC, podstawy molekularne biorące udział w tej ewolucji nie są dobrze znane, ani nie są skuteczne terapie w ich leczeniu. W ostatnich latach wykazaliśmy, że cytokiny zapalne indukują czynnik wzrostu anfireguliny (AR) w wątrobie, aby chronić przed uszkodzeniem, ale utrzymana ekspresja RZS przed przewlekłymi uszkodzeniami jest zaangażowana w proces hepatokarcynogenezy poprzez, na przykład, hamowanie czynnika łączenia Slu7. Nasze wstępne dane pokazują, że ekspresja AR i Slu7 są indukowane i hamowane odpowiednio w HGNA oraz że Slu7 reguluje ekspresję i „splicing” genów metabolicznych. Z tego powodu zamierzamy zbadać rolę RA i Slu7 w rozwoju i ewolucji HGNA, postulując jego ewentualne zastosowanie jako markerów diagnostycznych lub celów terapeutycznych. Do tego mamy panele surowicy i biopsje wątroby pacjentów z otyłością i bez otyłości lub HGNA, zwierzęcych modeli genetycznych i żywieniowych otyłości i insulinooporności, nokaut i transgeniczne myszy dla RZS i wirus Adenoassociated dla nadekspresji i wyciszania Slu7 w wątrobie. (Polish)
18 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI13_00359
0 references