IDENTIFICATION OF THE MACHINERY FOR THE RELEASE OF OXYTOCIN ENDOGENOUS: IMPLICATIONS FOR AUTISM SPECTRUM DISORDER (Q3188813)

From EU Knowledge Graph
Jump to navigation Jump to search
Project Q3188813 in Spain
Language Label Description Also known as
English
IDENTIFICATION OF THE MACHINERY FOR THE RELEASE OF OXYTOCIN ENDOGENOUS: IMPLICATIONS FOR AUTISM SPECTRUM DISORDER
Project Q3188813 in Spain

    Statements

    country
    Spain
    0 references
    EU contribution
    79,061.4 Euro
    0 references
    budget
    145,200.0 Euro
    0 references
    co-financing rate
    54.45 percent
    0 references
    start time
    1 January 2018
    0 references
    end time
    30 September 2021
    0 references
    beneficiary name (string)
    AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
    0 references
    beneficiary
    Q3132561
    0 references
    coordinate location

    38°24'16.60"N, 0°25'43.39"W
    inferred from
    Local Administrative Unit
    0 references
    postal code
    3550
    0 references
    summary
    DEFICITS EN LA EJECUCION DE COMPORTAMIENTOS SOCIALES CARACTERIZAN DOLENCIAS COMO EL TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA) Y LA ESQUIZOFRENIA. UNA POTENCIAL DIANA TERAPEUTICA ES LA OXITOCINA, UN NEUROPEPTIDO SINTETIZADO EN LOS NUCLEOS PARAVENTRICULAR Y SUPRAOPTICO DEL HIPOTALAMO. NUMEROSOS ESTUDIOS EN ANIMALES HAN REVELADO LAS PROPIEDADES PRO-SOCIALES DE LA OXITOCINA CEREBRAL. DE ACUERDO CON ESTE PAPEL, LA APLICACION INTRANASAL DE OXITOCINA COMO TRATAMIENTO PARA PALIAR DEFICITS SOCIALES EN TEA HA RECIBIDO CONSIDERABLE ATENCION. SIN EMBARGO, ENSAYOS CLINICOS RECIENTES QUE EMPLEARON ESTA Y OTRAS ESTRATEGIAS PARA ADMINISTRAR OXITOCINA EXOGENAMENTE HAN OBTENIDO RESULTADOS CONTRADICTORIOS, PROBABLEMENTE DEBIDO A LA LIMITADA PERMEABILIDAD DEL PEPTIDO A TRAVES DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA. POR ESTOS MOTIVOS, CONSIDERAMOS QUE DESARROLLAR NUEVAS ESTRATEGIAS PARA INDUCIR LA SECRECCION DE OXITOCINA ENDOGENA SERIA UNA ALTERNATIVA DESEABLE PARA EL TRATAMIENTO DE LOS DEFICITS SOCIALES EN TEA. DESAFORTUNADAMENTE, EN LA ACTUALIDAD SE DESCONOCE EL MECANISMO IMPLICADO EN LA SECRECCION DE OXITOCINA EN LAS NEURONAS. AQUI, PROPONEMOS DISECCIONAR LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA LIBERACION DE OXITOCINA PARA REGULAR SUS NIVELES IN VIVO. PARA LLEVAR A CABO ESTA DISECCION MOLECULAR, ESTAMOS DESARROLLANDO NUEVAS ESTRATEGIAS PARA DETECTAR LA LIBERACION DE VESICULAS QUE CONTIENEN OXITOCINA EN NEURONAS HIPOTALAMICAS EN CULTIVO Y RODAJAS AGUDAS DE HIPOTALAMO. ESTAS NUEVAS TECNICAS DE VISUALIZACION SE COMPLEMENTARAN CON ELECTROFISIOLOGIA, OPTOGENETICA Y MANIPULACIONES MOLECULARES. LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS DE ESTE PROYECTO SON:_x000D_ EN EL OBJETIVO ESPECIFICO 1, DESARROLLAREMOS NUEVAS TECNICAS PARA DETECTAR EVENTOS DE LIBERACION DE OXITOCINA. LOS NEUROPEPTIDOS, COMO LA OXITOCINA, SE ALMACENAN EN VESICULAS DE NUCLEO DENSO QUE PRESENTAN PROPIEDADES DE LIBERACION DIFERENTES A LAS VESICULAS SINAPTICAS QUE CONTIENEN NEUROTRANSMISORES CLASICOS. PARA ESTUDIAR LA LIBERACION DE OXITOCINA EN SINAPSIS IN VIVO, OPTIMIZAREMOS TECNICAS DE IMAGEN Y PROTOCOLOS DE ELECTROFISIOLOGIA Y OPTOGENETICA PARA DETECTAR LA LIBERACION DE OXITOCINA ENDOGENA CON UNA ALTA RESOLUCION TEMPORAL Y ESPACIAL EN NEURONAS HIPOTALAMICAS._x000D_ EN EL OBJETIVO ESPECIFICO 2, IDENTIFICAREMOS EL MECANISMO MOLECULAR SUBYACENTE A LA LIBERACION DE OXITOCINA ENDOGENA. LA EXOCITOSIS DEPENDIENTE DE CALCIO ESTA REGULADA POR PROTEINAS SNARES Y SINAPTOTAGMINAS, PARTICULARMENTE LAS SINAPTOTAGMINAS 1 Y 2 FACILITAN LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES CLASICOS. BASANDONOS EN LA CINETICA DE LIBERACION LENTA DE LA OXITOCINA CEREBRAL, PROPONEMOS QUE LA EXOCITOSIS DE OXITOCINA ESTA REGULADA POR UNA MAQUINARIA MOLECULAR INDEPENDIENTE DE LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES RAPIDOS COMO GABA O GLUTAMATO. AQUI ANALIZAREMOS EL PAPEL DE DIFERENTES MOLECULAS IMPLICADAS EN LA EXOCITOSIS NEURONAL (SNARES Y SINAPTOTAGMINAS) USANDO LOS ENSAYOS DESARROLLADOS EN EL OBJETIVO 1._x000D_ EN EL OBJETIVO ESPECIFICO 3, ANALIZAREMOS EL IMPACTO DE MANIPULAR LA LIBERACION DE OXITOCINA EN EL COMPORTAMIENTO SOCIAL. UNA VEZ QUE LA MAQUINARIA MOLECULAR INVOLUCRADA EN LA EXOCITOSIS DE OXITOCINA HAYA SIDO IDENTIFICADA, ESTUDIAREMOS COMO CAMBIOS EN LOS NIVELES ENDOGENOS DE OXITOCINA AFECTAN AL COMPORTAMIENTO SOCIAL EN RATONES CONTROL Y EN UN MODELO ANIMAL DE TEA. (Spanish)
    0 references
    THE APPROPRIATE DISPLAY OF SOCIAL BEHAVIORS IS ESSENTIAL FOR THE WELL-BEING AND SURVIVAL OF SOCIAL SPECIES, AND DISORDERS ASSOCIATED WITH SOCIAL DEFICITS AS AUTISM SPECTRUM DISORDER (ASD) AND SCHIZOPHRENIA ARE HIGHLY DEBILITATING. ONE POTENTIAL THERAPEUTIC TARGET IS OXYTOCIN, A NEUROPEPTIDE SYNTHESIZED WITHIN THE HYPOTHALAMIC PARAVENTRICULAR AND THE SUPRAOPTIC NUCLEI. NUMEROUS ANIMAL STUDIES HAVE REVEALED THAT OXYTOCIN-DEPENDENT SIGNALING MEDIATES ANXIOLYTIC AND PRO-SOCIAL BEHAVIORS. ACCORDING TO ITS SUSPECTED ROLE IN REGULATING SOCIAL INFORMATION IN THE BRAIN, ACUTE INTRANASAL OXYTOCIN HAS RECEIVED CONSIDERABLE ATTENTION AS A POTENTIAL TREATMENT FOR SOCIAL DEFICITS IN ASD. HOWEVER, RECENT CLINICAL TRIALS USING DIFFERENT STRATEGIES TO ACUTELY ADMINISTER EXOGENOUS OXYTOCIN HAVE YIELDED MIXED RESULTS, LIKELY DUE TO LIMITED PENETRATION OF THE EXOGENOUS PEPTIDE ACROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIER WHICH RESULTS IN POOR ACTIVATION OF OXYTOCIN RECEPTORS. GIVEN THESE CHALLENGES, WE REASONED THAT ELICITING THE SECRETION OF ENDOGENOUS OXYTOCIN IN VIVO WILL BE A DESIRABLE NOVEL ALTERNATIVE TO AMELIORATE SOCIAL DEFICITS IN ASD. HOWEVER, IN CONTRAST TO OUR DETAILED UNDERSTANDING OF CLASSIC FAST NEUROTRANSMITTER EXOCYTOSIS, MUCH LESS IS KNOWN ABOUT OXYTOCIN RELEASE IN NERVE CELLS. HERE, WE PROPOSE TO DISSECT THE MACHINERY INVOLVED IN OXYTOCIN EXOCYTOSIS TO ULTIMATELY REGULATE ITS LEVELS IN VIVO. TO CARRY OUT THIS MOLECULAR DISSECTION, WE ARE DEVELOPING AN IMAGING ASSAY TO DETECT THE RELEASE OF OXYTOCIN-CONTAINING VESICLES IN CULTURED HYPOTHALAMIC NEURONS AND IN ACUTE HYPOTHALAMIC SLICES. WE PLAN TO COMBINE DIRECT VISUALIZATION OF OXYTOCIN RELEASE WITH ELECTROPHYSIOLOGY, OPTOGENETICS, VIRAL-MEDIATED KNOCKDOWN AND MOLECULAR REPLACEMENT APPROACHES. HERE, WE PROPOSE TO CARRY OUT THE FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ IN SPECIFIC AIM 1, WE WILL DEVELOP NOVEL APPROACHES TO DETECT OXYTOCIN RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIDES SUCH AS OXYTOCIN ARE COMMONLY STORED IN LARGE DENSE CORE VESICLES (LDCVS) WHICH EXHIBIT DIFFERENT RELEASE PROPERTIES THAN THE SMALL SYNAPTIC VESICLES THAT CONTAIN FAST NEUROTRANSMITTERS. TO STUDY OXYTOCIN RELEASE IN LIVE SYNAPSES, WE WILL EMPLOY A COMBINATION OF IMAGING, OPTOGENETICS AND ELECTROPHYSIOLOGICAL APPROACHES TO DETECT OXYTOCIN EXOCYTOSIS WITH HIGH TEMPORAL AND SPATIAL RESOLUTION FROM HYPOTHALAMIC NEURONS._x000D_ IN SPECIFIC AIM 2, WE WILL IDENTIFY THE MOLECULAR MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS OXYTOCIN RELEASE. CALCIUM-DEPENDENT EXOCYTOSIS IS REGULATED BY SNARE PROTEINS AND CALCIUM SENSOR PROTEINS KNOWN AS SYNAPTOTAGMINS, PARTICULARLY SYNAPTOTAGMINS 1 AND 2 FACILITATE FAST NEUROTRANSMITTER RELEASE. BASED ON THE SLOW KINETICS OF OXYTOCIN RELEASE, WE HYPOTHESIZE THAT OXYTOCIN EXOCYTOSIS IS MEDIATED BY A DISTINCT MOLECULAR MACHINERY THAN FAST NEUROTRANSMITTERS SUCH AS GABA AND GLUTAMATE. HERE, WE PLAN TO TEST THE ROLE OF KEY MOLECULES IN REGULATING NEURONAL EXOCYTOSIS (SNARES AND SYNAPTOTAGMINS) USING THE ASSAYS DEVELOPED IN AIM 1. _x000D_ IN SPECIFIC AIM 3, WE WILL TEST THE IMPACT OF MANIPULATING OXYTOCIN RELEASE IN SOCIAL BEHAVIOR. ONCE THE MOLECULES INVOLVED IN OXYTOCIN EXOCYTOSIS HAVE BEEN IDENTIFIED, WE WILL STUDY THE EFFECT OF MANIPULATING THE LEVELS OF ENDOGENOUS OXYTOCIN RELEASE IN SOCIAL BEHAVIORS AND IN AN ANIMAL MODEL OF ASD. (English)
    readability score
    0.2620233509306683
    0 references
    LES DÉFICIENCES DANS L’EXÉCUTION DES COMPORTEMENTS SOCIAUX CARACTÉRISENT DES AFFECTIONS TELLES QUE LE TROUBLE DU SPECTRE AUTISTIQUE (THÉ) ET LA SCHIZOPHRÉNIE. UN POTENTIEL THÉRAPEUTIQUE DIANA EST L’OXYTOCINE, UN NEUROPEPTIDE SYNTHÉTISÉ DANS LES NOYAUX PARAVENTRICULAIRES ET SUPRAOPTICO DE L’HYPOTHALAME. DE NOMBREUSES ÉTUDES ANIMALES ONT RÉVÉLÉ LES PROPRIÉTÉS PRO-SOCIALES DE L’OXYTOCINE CÉRÉBRALE. SELON CE RÔLE, L’APPLICATION INTRANASALE DE L’OXYTOCINE COMME TRAITEMENT POUR ATTÉNUER LES DÉFICITS SOCIAUX DANS LE THÉ A FAIT L’OBJET D’UNE ATTENTION CONSIDÉRABLE. CEPENDANT, DES ESSAIS CLINIQUES RÉCENTS UTILISANT CETTE STRATÉGIE ET D’AUTRES POUR ADMINISTRER L’OXYTOCINE EXOGENENTLY ONT OBTENU DES RÉSULTATS CONTRADICTOIRES, PROBABLEMENT EN RAISON DE LA PERMÉABILITÉ LIMITÉE DU PEPTIDE PAR LA BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUE. POUR CES RAISONS, NOUS CONSIDÉRONS QUE LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVELLES STRATÉGIES POUR INDUIRE LA SECRECCION DE L’OXYTOCINE ENDOGENA SERAIT UNE ALTERNATIVE SOUHAITABLE POUR LE TRAITEMENT DES DÉFICITS SOCIAUX DANS LE THÉ. MALHEUREUSEMENT, LE MÉCANISME IMPLIQUÉ DANS LA SECRECCION DE L’OXYTOCINE DANS LES NEURONES EST ACTUELLEMENT INCONNU. ICI, NOUS PROPOSONS DE DISSÉQUER LES MÉCANISMES IMPLIQUÉS DANS LA LIBÉRATION DE L’OXYTOCINE POUR RÉGULER SES NIVEAUX IN VIVO. POUR RÉALISER CETTE DISSECTION MOLÉCULAIRE, NOUS DÉVELOPPONS DE NOUVELLES STRATÉGIES POUR DÉTECTER LA LIBÉRATION DE VÉSICULES CONTENANT DE L’OXYTOCINE DANS DES NEURONES HYPOTHALAMIQUES EN CULTURE ET DES TRANCHES AIGUËS D’HYPOTHALAMUS. CES NOUVELLES TECHNIQUES DE VISUALISATION SERONT COMPLÉTÉES PAR L’ÉLECTROPHYSIOLOGIE, OPTOGENETICA ET DES MANIPULATIONS MOLÉCULAIRES. Les OBJECTIFS SPÉCIFIQUES DE CE PROJET Sont:_x000D_ EN OBJECTIF SPÉCIFIQUE 1, nous développerons NOUVEAU TECHNIQUE POUR DÉTECTER LES ÉVÉNEMENTS D’OXITOCINE FREEDOM. LES NEUROPEPTIDES, COMME L’OXYTOCINE, SONT STOCKÉS DANS DES VÉSICULES À NOYAU DENSE QUI ONT DES PROPRIÉTÉS DE LIBÉRATION AUTRES QUE LES VÉSICULES SYNAPTIQUES CONTENANT DES NEUROTRANSMETTEURS CLASSIQUES. Pour étudier la libération d’oxytokine dans le Sinapsis vivant, nous optimiserons les techniques d’imagerie et l’électrophysiologie et les PROTOCOLS optogénétiques pour détecter la libération d’endogène oxytokine avec une résolution temporelle et spatiale élevée dans HIPOTALAMIC NEURONS._x000D_ EN OBJECTIVE SPÉCIFIQUE 2, nous identifierons le MECHANISM MOLECULAIRE Sous réserve de la libération de l’endogène OXITOCINE. L’EXOCYTOSE CALCIQUE EST RÉGULÉE PAR LES PROTÉINES DES PIÈGES ET LES SINAPTOTAGMINS, EN PARTICULIER LES SINAPTOTAGMINS 1 ET 2 FACILITENT LA LIBÉRATION DES NEUROTRANSMETTEURS CLASSIQUES. SUR LA BASE DE LA LIBÉRATION CINÉTIQUE LENTE DE L’OXYTOCINE CÉRÉBRALE, NOUS PROPOSONS QUE L’EXOCYTOSE DE L’OXYTOCINE SOIT RÉGULÉE PAR UNE MACHINE MOLÉCULAIRE INDÉPENDANTE DE LA LIBÉRATION DE NEUROTRANSMETTEURS RAPIDES TELS QUE GABA OU GLUTAMATE. Ici, nous allons analyser le PAPEL DES différents impliqués dans l’OBJECTIVE 1._x000D_ EN OBJECTIFS SPÉCIFIQUES 3, nous allons analyser l’IMPACT DE MANIPULATION DE LA LIABILITÉ OXITOCINE DANS LA COMPORTATION SOCIALe. UNE FOIS QUE LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES IMPLIQUÉS DANS L’EXOCYTOSE DE L’OXYTOCINE AURONT ÉTÉ IDENTIFIÉS, NOUS ÉTUDIERONS COMMENT LES CHANGEMENTS DANS LES NIVEAUX ENDOGÈNES D’OXYTOCINE AFFECTENT LE COMPORTEMENT SOCIAL CHEZ LES SOURIS TÉMOINS ET DANS UN MODÈLE ANIMAL DU THÉ. (French)
    point in time
    4 December 2021
    0 references
    MÄNGEL BEI DER DURCHFÜHRUNG VON SOZIALEN VERHALTENSWEISEN CHARAKTERISIEREN BESCHWERDEN WIE AUTISTISCHE FREQUENZSTÖRUNG (TEE) UND SCHIZOPHRENIE. EIN THERAPEUTISCHES DIANA-POTENZIAL IST OXYTOCIN, EIN NEUROPEPTID, DAS IN DEN PARAVENTRIKULÄREN UND SUPRAOPTICO-KERNEN DES HYPOTHALAME SYNTHETISIERT WIRD. ZAHLREICHE TIERSTUDIEN HABEN DIE PRO-SOZIALEN EIGENSCHAFTEN VON ZEREBRALOXYTOCIN AUFGEDECKT. NACH DIESER ROLLE HAT DIE INTRANASALE ANWENDUNG VON OXYTOCIN ALS BEHANDLUNG ZUR LINDERUNG SOZIALER DEFIZITE IM TEE GROSSE AUFMERKSAMKEIT ERHALTEN. ALLERDINGS HABEN JÜNGSTE KLINISCHE STUDIEN MIT DIESER UND ANDEREN STRATEGIEN ZUR VERABREICHUNG VON OXYTOCIN EXOGENENTLY WIDERSPRÜCHLICHE ERGEBNISSE ERZIELT, WAHRSCHEINLICH AUFGRUND DER BEGRENZTEN DURCHLÄSSIGKEIT VON PEPTID DURCH DIE BLUT-HIRN-SCHRANKE. AUS DIESEN GRÜNDEN SIND WIR DER ANSICHT, DASS DIE ENTWICKLUNG NEUER STRATEGIEN ZUR EINFÜHRUNG DER SECRECCION VON OXYTOCIN ENDOGENA EINE WÜNSCHENSWERTE ALTERNATIVE FÜR DIE BEHANDLUNG SOZIALER DEFIZITE IM TEE WÄRE. LEIDER IST DER MECHANISMUS, DER AN DER SECRECCION VON OXYTOCIN IN NEURONEN BETEILIGT IST, DERZEIT UNBEKANNT. HIER SCHLAGEN WIR VOR, DIE MECHANISMEN ZU ZERLEGEN, DIE AN DER FREISETZUNG VON OXYTOCIN BETEILIGT SIND, UM SEINE WERTE IN VIVO ZU REGULIEREN. UM DIESE MOLEKULARE DISSEKTION DURCHZUFÜHREN, ENTWICKELN WIR NEUE STRATEGIEN ZUM NACHWEIS DER FREISETZUNG VON VESIKELN, DIE OXYTOCIN IN HYPOTHALAMISCHEN NEURONEN IN DER KULTUR UND AKUTEN TEILCHEN DES HYPOTHALAMUS ENTHALTEN. DIESE NEUEN VISUALISIERUNGSTECHNIKEN WERDEN DURCH ELEKTROPHYSIOLOGIE, OPTOGENETICA UND MOLEKULARE MANIPULATIONEN ERGÄNZT. Die SPEZIFISCHE OBJEKTIVE DES PROJEKT ARE:_x000D_ IN SPEZIFISCHEN OBJECTIVE 1, werden wir NEUEN TECHNISCHEN TECHNISCHEN ZUM ENTWICKLUNGEN DES OXITOCINE FREEDOM entwickeln. NEUROPEPTIDE, WIE OXYTOCIN, WERDEN IN DICHTEN NUKLEUSVESIKELN GESPEICHERT, DIE ANDERE FREISETZUNGSEIGENSCHAFTEN ALS SYNAPTISCHE VESIKEL MIT KLASSISCHEN NEUROTRANSMITTERN AUFWEISEN. Um die Freisetzung von Oxytokin in Live-Sinapsis zu untersuchen, werden wir bildgebende Techniken und Elektrophysiologie und optogenetische PROTOCOLS optimieren, um die Freisetzung von Oxytokinendogenen mit einer hohen zeitlichen und räumlichen Auflösung in HIPOTALAMIC NEURONS zu erkennen._x000D_ IN SPECIFIC OBJECTIVE 2 werden wir den MOLECULAR MECHANISM identifizieren. KALZIUM-ABHÄNGIGE EXOZYTOSE WIRD DURCH SNARESPROTEINE UND SINAPTOTAGMINS REGULIERT, INSBESONDERE SINAPTOTAGMINS 1 UND 2 ERLEICHTERN DIE FREISETZUNG KLASSISCHER NEUROTRANSMITTER. BASIEREND AUF DER KINETISCHEN LANGSAMEN FREISETZUNG VON ZEREBRALER OXYTOCIN, SCHLAGEN WIR VOR, DASS OXYTOCINEXOZYTOSE DURCH EINE MOLEKULARE MASCHINERIE REGULIERT WIRD, UNABHÄNGIG VON DER FREISETZUNG VON SCHNELLEN NEUROTRANSMITTERN WIE GABA ODER GLUTAMAT. Hier werden wir den PAPEL OF differents implizieren in OBJECTIVE 1._x000D_ IN SPEZIFISCHE OBJECTIVE 3 analysieren, werden wir die IMPACT OF MANIPULATION OF OXITOCINE LIABILITY in der SOCIAL COMPORTATION analysieren. SOBALD DIE MOLEKULAREN MASCHINEN, DIE AN OXYTOCIN-EXOZYTOSE BETEILIGT SIND, IDENTIFIZIERT WURDEN, WERDEN WIR UNTERSUCHEN, WIE VERÄNDERUNGEN DER ENDOGENEN KONZENTRATIONEN VON OXYTOCIN DAS SOZIALE VERHALTEN BEI KONTROLLMÄUSEN UND IN EINEM TIERMODELL VON TEE BEEINFLUSSEN. (German)
    point in time
    9 December 2021
    0 references
    TEKORTKOMINGEN IN DE UITVOERING VAN SOCIAAL GEDRAG KENMERKEN KWALEN ZOALS AUTISTISCHE SPECTRUMSTOORNIS (THEE) EN SCHIZOFRENIE. EEN THERAPEUTISCH DIANA POTENTIEEL IS OXYTOCINE, EEN NEUROPEPTIDE GESYNTHETISEERD IN DE PARAVENTRICULAIRE EN SUPRAOPTICO KERNEN VAN DE HYPOTHALAME. TALRIJKE DIERSTUDIES HEBBEN DE PROSOCIALE EIGENSCHAPPEN VAN CEREBRALE OXYTOCINE AANGETOOND. VOLGENS DEZE ROL HEEFT DE INTRANASALE TOEPASSING VAN OXYTOCINE ALS BEHANDELING OM SOCIALE TEKORTEN IN THEE TE VERLICHTEN, AANZIENLIJKE AANDACHT GEKREGEN. RECENTE KLINISCHE STUDIES DIE DEZE EN ANDERE STRATEGIEËN GEBRUIKEN OM OXYTOCINE EXOGENENTLY TOE TE DIENEN, HEBBEN ECHTER TEGENSTRIJDIGE RESULTATEN VERKREGEN, WAARSCHIJNLIJK ALS GEVOLG VAN DE BEPERKTE PERMEABILITEIT VAN PEPTIDE DOOR DE BLOED-HERSENBARRIÈRE. OM DEZE REDENEN ZIJN WIJ VAN MENING DAT HET ONTWIKKELEN VAN NIEUWE STRATEGIEËN OM DE SECRECCIE VAN OXYTOCINE ENDOGENA TE INDUCEREN, EEN WENSELIJK ALTERNATIEF ZOU ZIJN VOOR DE BEHANDELING VAN SOCIALE TEKORTEN IN THEE. HELAAS IS HET MECHANISME BETROKKEN BIJ DE SECRECCION VAN OXYTOCINE IN NEURONEN MOMENTEEL ONBEKEND. HIER STELLEN WE VOOR DE MECHANISMEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ HET VRIJKOMEN VAN OXYTOCINE TE ONTLEDEN OM DE NIVEAUS IN VIVO TE REGULEREN. OM DEZE MOLECULAIRE DISSECTIE UIT TE VOEREN, ONTWIKKELEN WE NIEUWE STRATEGIEËN OM DE AFGIFTE VAN BLAASJES MET OXYTOCINE IN HYPOTHALAMISCHE NEURONEN IN CULTUUR EN ACUTE PLAKJES HYPOTHALAMUS TE DETECTEREN. DEZE NIEUWE VISUALISATIETECHNIEKEN ZULLEN WORDEN AANGEVULD MET ELEKTROFYSIOLOGIE, OPTOGENETICA EN MOLECULAIRE MANIPULATIES. De SPECIFIC OBJECTIVES VAN DEZE PROJECT ZIJN:_x000D_ IN SPECIFIC OBJECTIVE 1, zullen we NIEUWE TECHNICAL ontwikkelen om EVENTS VAN OXITOCINE FREEDOM te ontwikkelen. NEUROPEPTIDEN, ZOALS OXYTOCINE, WORDEN OPGESLAGEN IN DICHTE NUCLEUSBLAASJES DIE ANDERE RELEASE-EIGENSCHAPPEN HEBBEN DAN SYNAPTISCHE BLAASJES DIE KLASSIEKE NEUROTRANSMITTERS BEVATTEN. Om de release van oxytokin in live Sinapsis te bestuderen, zullen we beeldvormingstechnieken en elektrofysiologie en optogenetische PROTOCOLS optimaliseren om de afgifte van oxytokin endogen met een hoge temporele en ruimtelijke resolutie in HIPOTALAMIC NEURONS._x000D_ IN SPECIFIC OBJECTIVE 2 te detecteren, zullen we de MOLECULAR MECHANISM identificeren die onderworpen is aan de release van OXITOCINE endogen. CALCIUMAFHANKELIJKE EXOCYTOSE WORDT GEREGULEERD DOOR SNARES-EIWITTEN EN SINAPTOTAGMINS, MET NAME SINAPTOTAGMINS 1 EN 2 VERGEMAKKELIJKEN DE AFGIFTE VAN KLASSIEKE NEUROTRANSMITTERS. OP BASIS VAN DE KINETISCHE LANGZAME AFGIFTE VAN CEREBRALE OXYTOCINE, STELLEN WE VOOR DAT OXYTOCINE EXOCYTOSE WORDT GEREGULEERD DOOR EEN MOLECULAIRE MACHINE DIE ONAFHANKELIJK IS VAN DE AFGIFTE VAN SNELLE NEUROTRANSMITTERS ZOALS GABA OF GLUTAMAAT. Hier zullen we het PAPEL van de verschillende betrokkenen analyseren in OBJECTIVE 1._x000D_ IN SPECIFIC OBJECTIVE 3, zullen we het IMPACT VAN MANIPULATIE VAN OXITOCINE LIABILITEIT IN DE SOCIAAL COMPORTATION analyseren. ZODRA DE MOLECULAIRE MACHINES DIE BETROKKEN ZIJN BIJ OXYTOCINE EXOCYTOSE ZIJN GEÏDENTIFICEERD, ZULLEN WE ONDERZOEKEN HOE VERANDERINGEN IN ENDOGENE NIVEAUS VAN OXYTOCINE INVLOED HEBBEN OP SOCIAAL GEDRAG BIJ CONTROLEMUIZEN EN IN EEN DIERLIJK MODEL VAN THEE. (Dutch)
    point in time
    17 December 2021
    0 references
    LE CARENZE NELL'ESECUZIONE DEI COMPORTAMENTI SOCIALI CARATTERIZZANO DISTURBI COME IL DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO (TÈ) E LA SCHIZOFRENIA. UN POTENZIALE TERAPEUTICO DI DIANA È L'OSSITOCINA, UN NEUROPEPTIDE SINTETIZZATO NEI NUCLEI PARAVENTRICOLARI E SUPRAOPTICO DELL'HYPOTHALAME. NUMEROSI STUDI SU ANIMALI HANNO RIVELATO LE PROPRIETÀ PRO-SOCIALI DELL'OSSITOCINA CEREBRALE. SECONDO QUESTO RUOLO, L'APPLICAZIONE INTRANASALE DELL'OSSITOCINA COME TRATTAMENTO PER ALLEVIARE I DEFICIT SOCIALI NEL TÈ HA RICEVUTO NOTEVOLE ATTENZIONE. TUTTAVIA, RECENTI STUDI CLINICI CHE UTILIZZANO QUESTO E ALTRE STRATEGIE PER SOMMINISTRARE OSSITOCINA EXOGENENTLY HANNO OTTENUTO RISULTATI CONTRADDITTORI, PROBABILMENTE A CAUSA DELLA LIMITATA PERMEABILITÀ DEL PEPTIDE ATTRAVERSO LA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA. PER QUESTI MOTIVI, RITENIAMO CHE LO SVILUPPO DI NUOVE STRATEGIE PER INDURRE LA SECRECCION DI OSSITOCINA ENDOGENA SAREBBE UN'ALTERNATIVA AUSPICABILE PER IL TRATTAMENTO DEI DEFICIT SOCIALI NEL TÈ. PURTROPPO, IL MECCANISMO COINVOLTO NEL SECRECCION DI OSSITOCINA NEI NEURONI È ATTUALMENTE SCONOSCIUTO. QUI PROPONIAMO DI DISSEZIONARE I MECCANISMI COINVOLTI NEL RILASCIO DI OSSITOCINA PER REGOLARNE I LIVELLI IN VIVO. PER EFFETTUARE QUESTA DISSEZIONE MOLECOLARE, STIAMO SVILUPPANDO NUOVE STRATEGIE PER RILEVARE IL RILASCIO DI VESCICOLE CONTENENTI OSSITOCINA NEI NEURONI IPOTALAMICI IN COLTURA E FETTE ACUTE DI IPOTALAMO. QUESTE NUOVE TECNICHE DI VISUALIZZAZIONE SARANNO INTEGRATE DA ELETTROFISIOLOGIA, OPTOGENETICA E MANIPOLAZIONI MOLECOLARI. Gli OBIETTIVI SPECIFICI DI QUESTO PROGETTO SONO:_x000D_ IN OBIETTIVO SPECIFICO 1, svilupperemo NUOVO TECNICHE DI DETTAGLI DI EVENTI DI OXITOCINE FREEDOM. I NEUROPEPTIDI, COME L'OSSITOCINA, SONO CONSERVATI IN VESCICOLE A NUCLEO DENSO CHE HANNO PROPRIETÀ DI RILASCIO DIVERSE DALLE VESCICOLE SINAPTICHE CONTENENTI NEUROTRASMETTITORI CLASSICI. Per studiare il rilascio di ossitochina in Sinapsi dal vivo, ottimizzeremo le tecniche di imaging e elettrofisiologia e PROTOCOLS optogenetici per rilevare il rilascio di endogen di ossitochina ad alta risoluzione temporale e spaziale in HIPOTALAMIC NEURONS._x000D_ IN SPECIFICO OBJECTIVE 2, identificheremo il MECHANISM MOLECULAR Soggetto al rilascio di OXITOCINE endogen. L'ESOCITOSI CALCIO-DIPENDENTE È REGOLATA DA PROTEINE DI LACCIO E SINAPTOTAGMINS, IN PARTICOLARE SINAPTOTAGMINS 1 E 2 FACILITANO IL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI CLASSICI. SULLA BASE DEL LENTO RILASCIO CINETICO DI OSSITOCINA CEREBRALE, PROPONIAMO CHE L'OSSITOCINA ESOCITOSI SIA REGOLATA DA UN MACCHINARIO MOLECOLARE INDIPENDENTE DAL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI RAPIDI COME GABA O GLUTAMMATO. Qui analizzeremo il PAPEL DEI differenti implicati IN OBJECTIVE 1._x000D_ IN SPECIFIC OBJECTIVE 3, analizzeremo l'IMPATTO DI MANIPULAZIONE DELLA LIABILITÀ OXITOCINA NELLA COMPORTAZIONE SOCIALE. UNA VOLTA IDENTIFICATO IL MACCHINARIO MOLECOLARE COINVOLTO NELL'ESOCITOSI DELL'OSSITOCINA, STUDIEREMO COME I CAMBIAMENTI NEI LIVELLI ENDOGENI DI OSSITOCINA INFLUENZANO IL COMPORTAMENTO SOCIALE NEI TOPI DI CONTROLLO E IN UN MODELLO ANIMALE DI TÈ. (Italian)
    point in time
    16 January 2022
    0 references
    Η ΚΑΤΆΛΛΗΛΗ ΕΜΦΆΝΙΣΗ ΤΩΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΏΝ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΏΝ ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΥΗΜΕΡΊΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΤΩΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΏΝ ΕΙΔΏΝ, ΚΑΙ ΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΈΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΑ ΚΟΙΝΩΝΙΚΆ ΕΛΛΕΊΜΜΑΤΑ ΌΠΩΣ Η ΔΙΑΤΑΡΑΧΉ ΤΟΥ ΑΥΤΙΣΤΙΚΟΎ ΦΆΣΜΑΤΟΣ (ASD) ΚΑΙ Η ΣΧΙΖΟΦΡΈΝΕΙΑ ΕΊΝΑΙ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΆ ΕΞΑΣΘΕΝΗΤΙΚΈΣ. ΈΝΑΣ ΠΙΘΑΝΌΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌΣ ΣΤΌΧΟΣ ΕΊΝΑΙ Η ΟΞΥΤΟΚΊΝΗ, ΈΝΑ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΊΔΙΟ ΠΟΥ ΣΥΝΤΊΘΕΤΑΙ ΕΝΤΌΣ ΤΗΣ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΉΣ ΠΑΡΑΚΟΙΛΙΑΚΉΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΥΠΕΡΟΠΤΙΚΏΝ ΠΥΡΉΝΩΝ. ΠΟΛΥΆΡΙΘΜΕΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΣΕ ΖΏΑ ΈΧΟΥΝ ΑΠΟΚΑΛΎΨΕΙ ΌΤΙ Η ΟΞΥΤΟΚΊΝΗ-ΕΞΑΡΤΏΜΕΝΗ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗ ΜΕΣΟΛΑΒΕΊ ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΈΣ ΚΑΙ ΦΙΛΟΚΟΙΝΩΝΙΚΈΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΈΣ. ΣΎΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΥΠΟΨΊΑ ΤΟΥ ΡΌΛΟΥ ΤΗΣ ΣΤΗ ΡΎΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΏΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΏΝ ΣΤΟΝ ΕΓΚΈΦΑΛΟ, Η ΟΞΕΊΑ ΕΝΔΟΡΙΝΙΚΉ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗ ΈΧΕΙ ΛΆΒΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΉ ΠΡΟΣΟΧΉ ΩΣ ΠΙΘΑΝΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΓΙΑ ΚΟΙΝΩΝΙΚΆ ΕΛΛΕΊΜΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ASD. ΩΣΤΌΣΟ, ΠΡΌΣΦΑΤΕΣ ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΔΟΚΙΜΈΣ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΎΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΞΕΊΑ ΧΟΡΉΓΗΣΗ ΕΞΩΓΕΝΟΎΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ ΈΧΟΥΝ ΠΑΡΑΓΆΓΕΙ ΜΙΚΤΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ, ΠΙΘΑΝΏΣ ΛΌΓΩ ΤΗΣ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΈΝΗΣ ΔΙΕΊΣΔΥΣΗΣ ΤΟΥ ΕΞΩΓΕΝΟΎΣ ΠΕΠΤΙΔΊΟΥ ΣΕ ΌΛΟ ΤΟ ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΌ ΦΡΑΓΜΌ ΠΟΥ ΟΔΗΓΕΊ ΣΕ ΚΑΚΉ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ OXYTOCIN. ΔΕΔΟΜΈΝΩΝ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΠΡΟΚΛΉΣΕΩΝ, ΑΙΤΙΟΛΟΓΉΣΑΜΕ ΌΤΙ Η ΠΡΌΚΛΗΣΗ ΤΗΣ ΈΚΚΡΙΣΗΣ ΕΝΔΟΓΕΝΟΎΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ IN VIVO ΘΑ ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΕΠΙΘΥΜΗΤΉ ΝΈΑ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΉ ΛΎΣΗ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΊΩΣΗ ΤΩΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΏΝ ΕΛΛΕΙΜΜΆΤΩΝ ΣΤΗΝ ASD. ΩΣΤΌΣΟ, ΣΕ ΑΝΤΊΘΕΣΗ ΜΕ ΤΗ ΛΕΠΤΟΜΕΡΉ ΚΑΤΑΝΌΗΣΗ ΤΗΣ ΚΛΑΣΙΚΉΣ ΓΡΉΓΟΡΗΣ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΏΣΕΩΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΏΝ, ΠΟΛΎ ΛΙΓΌΤΕΡΟ ΕΊΝΑΙ ΓΝΩΣΤΌ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗ ΤΗΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ ΣΤΑ ΝΕΥΡΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ. ΕΔΏ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΤΕΜΑΧΙΣΤΟΎΝ ΤΑ ΜΗΧΑΝΉΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΊΑΣΗ ΤΗΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ ΓΙΑ ΝΑ ΡΥΘΜΙΣΤΟΎΝ ΤΕΛΙΚΆ ΤΑ ΕΠΊΠΕΔΆ ΤΗΣ IN VIVO. ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΉΣΟΥΜΕ ΑΥΤΉ ΤΗ ΜΟΡΙΑΚΉ ΑΝΑΤΟΜΉ, ΑΝΑΠΤΎΣΣΟΥΜΕ ΜΙΑ ΔΟΚΙΜΑΣΊΑ ΑΠΕΙΚΌΝΙΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΊΧΝΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗΣ ΚΥΣΤΙΔΊΩΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΈΧΟΥΝ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗ ΣΕ ΚΑΛΛΙΕΡΓΗΜΈΝΟΥΣ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΟΎΣ ΝΕΥΡΏΝΕΣ ΚΑΙ ΣΕ ΟΞΕΊΕΣ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΈΣ ΦΈΤΕΣ. ΣΧΕΔΙΆΖΟΥΜΕ ΝΑ ΣΥΝΔΥΆΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΆΜΕΣΗ ΟΠΤΙΚΟΠΟΊΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗΣ ΤΗΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ ΜΕ ΗΛΕΚΤΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΊΑ, ΟΠΤΟΓΕΝΕΤΙΚΉ, ΜΕΣΟΛΆΒΗΣΗ ΤΟΥ ΙΟΎ ΚΑΙ ΠΡΟΣΕΓΓΊΣΕΙΣ ΜΟΡΙΑΚΉΣ ΑΝΤΙΚΑΤΆΣΤΑΣΗΣ. Εδώ, ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΤΑ ΕΙΔΙΚΑ AIMS:_x000D_ ΣΤΟ ΕΙΔΙΚΟ AIM 1, ΝΑ ΑΝΑΠΤΥΧΘΟΥΝ ΝΑ ΑΝΑΠΤΥΞΟΥΝ ΤΟ NOVEL APPROACHES TO DETECT oxytocin RELEASE EVENTS. ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΊΔΙΑ ΌΠΩΣ OXYTOCIN ΑΠΟΘΗΚΕΎΟΝΤΑΙ ΣΥΝΉΘΩΣ ΣΕ ΜΕΓΆΛΟΥΣ ΠΥΚΝΟΎΣ ΚΥΣΤΊΔΙΑ ΠΥΡΉΝΩΝ (LDCVS) ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΙΔΙΌΤΗΤΕΣ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗΣ ΑΠΌ ΤΙΣ ΜΙΚΡΈΣ ΣΥΝΑΠΤΙΚΈΣ ΚΥΣΤΊΔΙΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΈΧΟΥΝ ΓΡΉΓΟΡΟΥΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΈΣ. Για να μελετηθεί η οξυτοκίνη σε ζώντες συνήθειες, θα εργαστούμε για μια ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ, οπτογενετικής και ηλεκτροφυσιολογικών ΕΓΚΡΙΣΗΣ για την εξοκύτωση της οξυτοκίνης με ΥΨΗΛΗ ΤΕΜΠΟΡΙΚΗ ΚΑΙ ΖΩΙΚΗ ΑΠΟΨΗ ΑΠΟ ΥΠΟΘΑΛΜΙΑ ΝΕΡΟΝ._x000D_ ΣΤΟ ΕΙΔΙΚΟ ΑΙΜΗ 2, ΝΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΖΕΤΑΙ ΤΟ ΜΗΧΑΝΙΚΟ ΜΗΧΑΝΙΚΟ ΣΤΗΝ ΥΠΟΘΑΛΜΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΗ οξυτοκίνη RELEASE. Η ΕΞΑΡΤΏΜΕΝΗ ΑΠΌ ΤΟ ΑΣΒΈΣΤΙΟ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΊΑΣΗ ΡΥΘΜΊΖΕΤΑΙ ΑΠΌ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΠΑΓΊΔΑΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΑΙΣΘΗΤΉΡΩΝ ΑΣΒΕΣΤΊΟΥ ΓΝΩΣΤΈΣ ΩΣ SYNAPTOTAGMINS, ΙΔΙΑΊΤΕΡΑ ΤΟ SYNAPTOTAGMINS 1 ΚΑΙ 2 ΔΙΕΥΚΟΛΎΝΕΙ ΤΗΝ ΤΑΧΕΊΑ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΏΝ. ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΗΝ ΑΡΓΉ ΚΙΝΗΤΙΚΉ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗΣ ΤΗΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ, ΥΠΟΘΈΤΟΥΜΕ ΌΤΙ Η ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΊΑΣΗ ΤΗΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ ΜΕΣΟΛΑΒΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΜΙΑ ΔΙΑΚΡΙΤΉ ΜΟΡΙΑΚΉ ΜΗΧΑΝΉ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΓΡΉΓΟΡΟΥΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΈΣ ΌΠΩΣ GABA ΚΑΙ ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΙΚΌ. ΕΔΏ, ΣΧΕΔΙΆΖΟΥΜΕ ΝΑ ΕΛΈΓΞΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΩΝ ΒΑΣΙΚΏΝ ΜΟΡΊΩΝ ΣΤΗ ΡΎΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΩΝΙΚΉΣ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΏΣΕΩΣ (SNARES ΚΑΙ SYNAPTOTAGMINS) ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΤΙΣ ΔΟΚΙΜΑΣΊΕΣ ΠΟΥ ΑΝΑΠΤΎΧΘΗΚΑΝ ΣΤΟ ΣΤΌΧΟ 1. _x000D_ στο ΕΙΔΙΚΟ AIM 3, θα ΔΟΚΙΜΑΣΕΤΕ την ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΟΞΥΤΟΚΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ BEHAVIOR. ΜΌΛΙΣ ΕΝΤΟΠΙΣΤΟΎΝ ΤΑ ΜΌΡΙΑ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΊΑΣΗ ΤΗΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΧΕΙΡΙΣΜΟΎ ΤΩΝ ΕΠΙΠΈΔΩΝ ΕΝΔΟΓΕΝΟΎΣ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗΣ ΟΞΥΤΟΚΊΝΗΣ ΣΤΙΣ ΚΟΙΝΩΝΙΚΈΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΈΣ ΚΑΙ ΣΕ ΈΝΑ ΖΩΙΚΌ ΜΟΝΤΈΛΟ ASD. (Greek)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    DEN PASSENDE VISNING AF SOCIAL ADFÆRD ER AFGØRENDE FOR SOCIALE ARTERS TRIVSEL OG OVERLEVELSE, OG LIDELSER FORBUNDET MED SOCIALE UNDERSKUD SOM AUTISMESPEKTRUMFORSTYRRELSE (ASD) OG SKIZOFRENI ER MEGET INVALIDERENDE. ET POTENTIELT TERAPEUTISK MÅL ER OXYTOCIN, ET NEUROPEPTID SYNTETISERET INDEN FOR HYPOTHALAMUS PARAVENTRIKULÆR OG DE SUPRAOPTISKE KERNER. TALRIGE DYREFORSØG HAR VIST, AT OXYTOCIN-AFHÆNGIGE SIGNALER MEDIERER ANXIOLYTISK OG PRO-SOCIAL ADFÆRD. IFØLGE SIN FORMODEDE ROLLE I REGULERINGEN AF SOCIALE OPLYSNINGER I HJERNEN HAR AKUT INTRANASAL OXYTOCIN FÅET BETYDELIG OPMÆRKSOMHED SOM EN POTENTIEL BEHANDLING AF SOCIALE UNDERSKUD I ASD. NYLIGE KLINISKE FORSØG MED ANVENDELSE AF FORSKELLIGE STRATEGIER TIL AKUT ADMINISTRATION AF EKSOGEN OXYTOCIN HAR IMIDLERTID GIVET BLANDEDE RESULTATER, SANDSYNLIGVIS PÅ GRUND AF BEGRÆNSET PENETRATION AF DET EKSOGENE PEPTID OVER BLODHJERNEBARRIEREN, HVILKET RESULTERER I DÅRLIG AKTIVERING AF OXYTOCINRECEPTORER. I BETRAGTNING AF DISSE UDFORDRINGER BEGRUNDEDE VI, AT FREMKALDELSE AF UDSKILLELSEN AF ENDOGENE OXYTOCIN IN VIVO VIL VÆRE ET ØNSKVÆRDIGT NYT ALTERNATIV TIL AT FORBEDRE SOCIALE UNDERSKUD I ASD. MEN I MODSÆTNING TIL VORES DETALJEREDE FORSTÅELSE AF KLASSISK HURTIG NEUROTRANSMITTER EXOCYTOSE, ER MEGET MINDRE KENDT OM OXYTOCIN FRIGIVELSE I NERVECELLER. HER FORESLÅR VI AT DISSEKERE DE MASKINER, DER ER INVOLVERET I OXYTOCIN EXOCYTOSE FOR I SIDSTE ENDE AT REGULERE DETS NIVEAUER IN VIVO. FOR AT UDFØRE DENNE MOLEKYLÆRE DISSEKTION UDVIKLER VI ET BILLEDDANNENDE ASSAY FOR AT PÅVISE FRIGIVELSEN AF OXYTOCIN-HOLDIGE VESIKLER I DYRKEDE HYPOTHALAMISKE NEURONER OG I AKUTTE HYPOTHALAMISKE SKIVER. VI PLANLÆGGER AT KOMBINERE DIREKTE VISUALISERING AF OXYTOCIN FRIGIVELSE MED ELEKTROFYSIOLOGI, OPTOGENETIK, VIRAL-MEDIERET KNOCKDOWN OG MOLEKYLÆRE ERSTATNING TILGANGE. Her vil vi bestræbe os på at komme i gang i løbet af de FOLLOWING SPECIFIKKE AIMS:_x000D_ I SPECIFIC AIM 1, vil vi udvikle nye metoder til at udvikle oxytocin RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIDER SÅSOM OXYTOCIN OPBEVARES ALMINDELIGVIS I STORE TÆTTE KERNEBLÆRER (LDCVS), SOM UDVISER FORSKELLIGE FRIGIVELSESEGENSKABER END DE SMÅ SYNAPTISKE VESIKLER, DER INDEHOLDER HURTIGE NEUROTRANSMITTERE. At STUDY oxytocin RELEASE I LIVE SYNAPSES, Vi vil have en KOMBINATION AF IMAGING, optogenetics OG elektrofysiologiske APPROACHER TIL DETECT oxytocin exocytose med HIGH TEMPORAL OG SPATIAL RESOLUTION FRA hypothalamiske NEURONS._x000D_ I SPECIFIC AIM 2, Vi vil vide, at MOLECULAR MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. CALCIUMAFHÆNGIG EXOCYTOSE ER REGULERET AF SNARE PROTEINER OG CALCIUM SENSOR PROTEINER KENDT SOM SYNAPTOTAGMINS, ISÆR SYNAPTOTAGMINS 1 OG 2 LETTER HURTIG NEUROTRANSMITTER FRIGIVELSE. BASERET PÅ DEN LANGSOMME KINETIK AF OXYTOCIN FRIGIVELSE, VI HYPOTESE, AT OXYTOCIN EXOCYTOSE MEDIERES AF ET SÆRSKILT MOLEKYLÆR MASKINERI END HURTIGE NEUROTRANSMITTERE SÅSOM GABA OG GLUTAMAT. HER PLANLÆGGER VI AT TESTE VIGTIGE MOLEKYLERS ROLLE I REGULERINGEN AF NEURONAL EKSOCYTOSE (SNARER OG SYNAPTOTAGMINS) VED HJÆLP AF DE ASSAYS, DER ER UDVIKLET I MÅL 1. _x000D_ I SPECIFIC AIM 3, vil vi prøve at kontrollere MANIPULATING oxytocin RELEASE i SOCIAL BEHAVIOR. NÅR DE MOLEKYLER, DER ER INVOLVERET I OXYTOCIN EXOCYTOSE ER BLEVET IDENTIFICERET, VIL VI STUDERE EFFEKTEN AF AT MANIPULERE NIVEAUERNE AF ENDOGENE OXYTOCIN FRIGIVELSE I SOCIALE ADFÆRD OG I EN DYREMODEL AF ASD. (Danish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    SOSIAALISEN KÄYTTÄYTYMISEN ASIANMUKAINEN NÄYTTÖ ON VÄLTTÄMÄTÖNTÄ SOSIAALISTEN LAJIEN HYVINVOINNILLE JA ELOONJÄÄMISELLE, JA YHTEISKUNNALLISIIN PUUTTEISIIN LIITTYVÄT HÄIRIÖT AUTISMIN SPEKTRIHÄIRIÖNÄ (ASD) JA SKITSOFRENIA OVAT ERITTÄIN HEIKENTÄVIÄ. YKSI MAHDOLLINEN TERAPEUTTINEN KOHDE ON OKSITOSIINI, JOKA SYNTETISOIDAAN HYPOTALAMUKSEN PARAVENTRIKULAARISEN JA SUPRAOPTISEN YTIMEN SISÄLLÄ. LUKUISAT ELÄINKOKEET OVAT OSOITTANEET, ETTÄ OKSITOSIINISTA RIIPPUVA SIGNAALIT VÄLITTÄVÄT ANKSIOLYYTTISTÄ JA SOSIAALISTA KÄYTTÄYTYMISTÄ. AKUUTIN NENÄNSISÄISEN OKSITOSIININ EPÄILTY ROOLI SOSIAALISEN TIEDON SÄÄTELYSSÄ AIVOISSA ON SAANUT HUOMATTAVAA HUOMIOTA MAHDOLLISENA HOITONA ASD: N SOSIAALISTEN PUUTTEIDEN HOIDOSSA. VIIMEAIKAISET KLIINISET TUTKIMUKSET, JOISSA KÄYTETTIIN ERILAISIA STRATEGIOITA EKSOGEENISEN OKSITOSIININ AKUUTTEIHIN ANTOON, OVAT KUITENKIN TUOTTANEET VAIHTELEVIA TULOKSIA, MIKÄ JOHTUU TODENNÄKÖISESTI SIITÄ, ETTÄ EKSOGEENISEN PEPTIDIN TUNKEUTUMINEN VERI-AIVOESTEESEEN ON RAJALLINEN, MIKÄ JOHTAA OKSITOSIINIRESEPTORIEN HEIKKOON AKTIVAATIOON. NÄIDEN HAASTEIDEN VUOKSI PÄÄTTELIMME, ETTÄ ENDOGEENISEN OKSITOSIININ IN VIVO ERITTYMINEN ON TOIVOTTAVA UUSI VAIHTOEHTO ASD:N SOSIAALISTEN ALIJÄÄMIEN PARANTAMISEKSI. KUITENKIN TOISIN KUIN MEIDÄN YKSITYISKOHTAINEN YMMÄRRYS KLASSISEN NOPEAN VÄLITTÄJÄAINEEN EKSOSYTOOSISTA, PALJON VÄHEMMÄN TIEDETÄÄN OKSITOSIININ VAPAUTUMISESTA HERMOSOLUISSA. TÄSSÄ EHDOTAMME, ETTÄ OKSITOSIININ EKSOKYTOOSIIN OSALLISTUVAT KONEET LEIKATTAISIIN LOPULTA SÄÄTELEMÄÄN SEN TASOJA IN VIVO. TÄMÄN MOLEKYYLIDISSEKTION SUORITTAMISEKSI KEHITÄMME KUVANTAMISTESTIÄ OKSITOSIINIA SISÄLTÄVIEN VESIKKELEIDEN VAPAUTUMISEN HAVAITSEMISEKSI VILJELLYISSÄ HYPOTALAMUSSISSA NEURONEISSA JA AKUUTEISSA HYPOTALAMISISSA VIIPALEISSA. AIOMME YHDISTÄÄ OKSITOSIININ VAPAUTUMISEN SUORAN VISUALISOINNIN ELEKTROFYSIOLOGIAAN, OPTOGENETIIKKAAN, VIRUSVÄLITTEISIIN TYRMÄYKSIIN JA MOLEKYYLIKORVAUSMENETELMIIN. Täällä, me PROPOSE to CARRY OUT the FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ IN SPECIFIC AIM 1, WE WILL DEVEL NOVEL APPROACHES DETECT oxytocin RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIDEJÄ, KUTEN OKSITOSIINIA, SÄILYTETÄÄN YLEISESTI SUURISSA TIHEÄSSÄ YTIMESSÄ OLEVISSA VESIKKELEISSÄ (LDCVS), JOILLA ON ERILAISET VAPAUTUMISOMINAISUUDET KUIN NOPEITA VÄLITTÄJÄAINEITA SISÄLTÄVILLÄ PIENILLÄ SYNAPTISILLA VESIKKELEILLÄ. To STUDY oxytocin RELEASE in LIVE SYNAPSES, WE WILL EMPLOY COMBINATION OF IMAGING, optogenetics and electrophysiological APPROACHES to DETECT oxytocin exocytosis WITH HIGH TEMPORAL and SPATIAL RESOLUTION FROM hypotalamic NEURONS._x000D_ IN SPECIFIC AIM 2, WILL IDENTIFY the MOLECULAR MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. KALSIUMRIIPPUVAISTA EKSOSYTOOSIA SÄÄTELEVÄT SNAREPROTEIINIT JA KALSIUMSENSORIPROTEIINIT, JOTKA TUNNETAAN NIMELLÄ SYNAPTOTAGMINS, ERITYISESTI SYNAPTOTAGMINS 1 JA 2 HELPOTTAVAT VÄLITTÄJÄAINEIDEN NOPEAA VAPAUTUMISTA. OKSITOSIININ VAPAUTUMISEN HITAAN KINETIIKAN PERUSTEELLA OLETAMME, ETTÄ OKSITOSIININ EKSOKYTOOSI VÄLITTYY SELVÄSTI MOLEKYYLIKONEISTOLLA KUIN NOPEAT VÄLITTÄJÄAINEET, KUTEN GABA JA GLUTAMAATTI. TÄSSÄ AIOMME TESTATA KESKEISTEN MOLEKYYLIEN ROOLIA NEURONAALISEN EKSOSYTOOSIN (SNARES JA SYNAPTOTAGMINS) SÄÄNTELYSSÄ KÄYTTÄEN TAVOITTEEN 1 TESTEJÄ. _x000D_ SPECIFIC AIM 3: ssä, ARVIOITTAVA MANIPULATING oksitosiini RELEASE IN SOCIAL BEHAVIOR. KUN OKSITOSIININ EKSOSYTOOSIIN LIITTYVÄT MOLEKYYLIT ON TUNNISTETTU, TUTKIMME ENDOGEENISEN OKSITOSIININ VAPAUTUMISEN TASOJEN MANIPULOINTIA SOSIAALISESSA KÄYTTÄYTYMISESSÄ JA ASD: N ELÄINMALLISSA. (Finnish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    IL-WIRI XIERAQ TAL-IMĠIBA SOĊJALI HUWA ESSENZJALI GĦALL-BENESSERI U S-SOPRAVIVENZA TAL-ISPEĊIJIET SOĊJALI, U D-DISTURBI ASSOĊJATI MAD-DEFIĊITS SOĊJALI PERESS LI D-DISTURB TAL-ISPETTRU TAL-AWTIŻMU (ASD) U L-ISKIŻOFRENIJA HUMA DEBILITANTI ĦAFNA. MIRA TERAPEWTIKA POTENZJALI WAĦDA HIJA OXYTOCIN, NEWROPEPTIDE SINTETIZZAT FIL-PARAVENTRIKULARI IPOTALAMIKU U N-NUKLEI SUPRAOTTIĊI. BOSTA STUDJI FUQ L-ANNIMALI WREW LI S-SINJALAR DIPENDENTI FUQ L-OXYTOCIN JIMMEDJA IMGIEBA ANSJOLITIĊI U PROSOĊJALI. SKONT IR-RWOL SUSPETTAT TIEGĦU FIR-REGOLAMENTAZZJONI TAL-INFORMAZZJONI SOĊJALI FIL-MOĦĦ, OXYTOCIN AKUT FL-IMNIEĦER IRĊIEVA ATTENZJONI KONSIDEREVOLI BĦALA TRATTAMENT POTENZJALI GĦAD-DEFIĊITS SOĊJALI FL-ASD. MADANKOLLU, PROVI KLINIĊI RIĊENTI BL-UŻU TA’ STRATEĠIJI DIFFERENTI BIEX JINGĦATA B’MOD AKUT OXYTOCIN EŻOĠENU TAW RIŻULTATI MĦALLTA, X’AKTARX MINĦABBA L-PENETRAZZJONI LIMITATA TAL-PEPTIDE EŻOĠENU FIL-BARRIERA BEJN ID-DEMM U L-MOĦĦ LI TIRRIŻULTA F’ATTIVAZZJONI BATUTA TAR-RIĊETTURI TA’ OXYTOCIN. MINĦABBA DAWN L-ISFIDI, AĦNA RRAĠUNAJNA LI L-KISBA TAS-SEKREZZJONI TA’ OXYTOCIN ENDOĠENU IN VIVO SE TKUN ALTERNATTIVA ĠDIDA MIXTIEQA GĦAT-TITJIB TAD-DEFIĊITS SOĊJALI FL-ASD. MADANKOLLU, B’KUNTRAST MAL-FEHIM DETTALJAT TAGĦNA TAL-EŻOĊITOŻI KLASSIKA TA’ NEWROTRASMETTITUR MGĦAĠĠEL, ĦAFNA INQAS HUWA MAGĦRUF DWAR IR-RILAXX TA’ OXYTOCIN FIĊ-ĊELLOLI TAN-NERVITURI. HAWNHEKK, NIPPROPONU LI NIDDISTINGWU L-MAKKINARJU INVOLUT FL-ESOĊITOŻI TAL-OSSITOĊINA BIEX FL-AĦĦAR MILL-AĦĦAR JIRREGOLAW IL-LIVELLI TIEGĦU IN VIVO. BIEX INWETTQU DIN ID-DISSEZZJONI MOLEKULARI, QED NIŻVILUPPAW ASSAĠĠ TA’ IMMAĠNI BIEX NISKOPRU R-RILAXX TA’ BŻIEŻAQ LI FIHOM OXYTOCIN F’NEWRONI IPOTALAMIĊI KKULTIVATI U FI FLIELI IPOTALAMIĊI AKUTI. AĦNA NIPPJANAW LI JIKKOMBINAW VIŻWALIZZAZZJONI DIRETTA TA ‘RILAXX TA’ OXYTOCIN MA ELETTROFIŻJOLOĠIJA, OPTOGENETICS, VIRALI MEDJATI KNOCKDOWN U APPROĊĊI TA ‘SOSTITUZZJONI MOLEKULARI. Hawnhekk, WE PROPOŻIZZJONI GĦANDHOM KOLLHA L-AIMS SPEĊIFIKA FOLLOWING:_x000D_ Fl-ISPEĊIFIKA AIM 1, WE ILL DEVEL APPROACHES NOVEL GĦANDHOM DETECT oxytocin RELEASE EVENTS. NEWROPEPTIDI BĦAL OXYTOCIN JINĦAŻNU B’MOD KOMUNI F’BŻIEŻAQ KBAR TAL-QALBA DENSI (LDCVS) LI JURU PROPRJETAJIET TA’ RILAXX DIFFERENTI MILL-BŻIEŻAQ ŻGĦAR SINAPTIĊI LI FIHOM IN-NEWROTRAŻMETTITURI VELOĊI. Għal RELEASE STUDY oxytocin F’SYNAPSES LI, LI JIKKUNSIDRAW KOMBINAZZJONI TA’ IMAGING, optogenetics U APPROACHES elettrofiżjoloġiċi għall-esoċitożi ta’ ossitoċina DETECT B’RISOLUZZJONI GĦOLJA U SPATIAL F’NEURONS ipotalamiku._x000D_ Fl-ISPEZZJONI TA’ L-IM SPEĊIFIKA 2, L-IDENTIFY TA’ L-IDENTIFY MOLECULAR MACHINERY UNDERLING ENDOoxytoUS. EXOCYTOSIS DIPENDENTI FUQ IL-KALĊJU HIJA RREGOLATA MINN PROTEINI SNARE U PROTEINI SENSURI TAL-KALĊJU MAGĦRUFA BĦALA SYNAPTOTAGMINS, B’MOD PARTIKOLARI SYNAPTOTAGMINS 1 U 2 JIFFAĊILITAW IR-RILAXX MGĦAĠĠEL TA’ NEWROTRASMETTITUR. ABBAŻI TAL-KINETIKA BIL-MOD TAR-RILAXX TA’ OXYTOCIN, AĦNA IPOTESI LI L-ESOĊITOŻI TAL-OSSITOĊINA HIJA MEDJATA MINN MAKKINARJU MOLEKULARI DISTINT MINN NEWROTRAŻMETTITURI VELOĊI BĦAL GABA U GLUTAMATE. HAWNHEKK, QED NIPPJANAW LI NITTESTJAW IR-RWOL TA’ MOLEKULI EWLENIN FIR-REGOLAZZJONI TAL-EŻOĊITOSI NEWRONALI (NARTIĊI U SYNAPTOTAGMINS) BL-UŻU TAL-ASSAĠĠI ŻVILUPPATI FL-GĦAN 1. _x000D_ f’AIM SPEĊIFIKU 3, WE SILL TEST L-IMPATT TA’ MANIPULATING oxytocin RELEASE F’BEHAVIOR SOĊJALI. LADARBA L-MOLEKULI INVOLUTI FL-ESOĊITOŻI TA’ OXYTOCIN IKUNU ĠEW IDENTIFIKATI, AĦNA SE NISTUDJAW L-EFFETT TAL-MANIPULAZZJONI TAL-LIVELLI TA’ RILAXX ENDOĠENU TA’ OXYTOCIN F’IMĠIBIET SOĊJALI U F’MUDELL TA’ ANNIMAL TA’ ASD. (Maltese)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ATBILSTOŠA SOCIĀLĀS UZVEDĪBAS PARĀDĪŠANA IR BŪTISKA SOCIĀLO SUGU LABKLĀJĪBAI UN IZDZĪVOŠANAI, UN TRAUCĒJUMI, KAS SAISTĪTI AR SOCIĀLAJIEM DEFICĪTIEM KĀ AUTISMA SPEKTRA TRAUCĒJUMI (ASD) UN ŠIZOFRĒNIJA, IR ĻOTI NOVĀJINOŠI. VIENS NO IESPĒJAMIEM TERAPEITISKAJIEM MĒRĶIEM IR OKSITOCĪNS, NEIROPEPTĪDS, KAS SINTEZĒTS HIPOTALĀMA PARAVENTRIKULĀRĀ UN SUPRAOPTISKĀ KODOLĀ. DAUDZI DZĪVNIEKU PĒTĪJUMI IR ATKLĀJUŠI, KA OKSITOCĪNS-ATKARĪGS SIGNĀLS MEDIĒ ANKSIOLĪTISKU UN PRO-SOCIĀLU UZVEDĪBU. SASKAŅĀ AR AIZDOMĀM PAR LOMU SOCIĀLĀS INFORMĀCIJAS REGULĒŠANĀ SMADZENĒS, AKŪTAM INTRANAZĀLAIS OKSITOCĪNS IR SAŅĒMIS IEVĒROJAMU UZMANĪBU KĀ IESPĒJAMO ATTIEKSMI PRET SOCIĀLO DEFICĪTU ASD. TOMĒR NESENIE KLĪNISKIE PĒTĪJUMI, IZMANTOJOT DAŽĀDAS STRATĒĢIJAS, LAI AKŪTI IEVADĪTU EKSOGĒNU OKSITOCĪNU, IR DEVUŠI JAUKTUS REZULTĀTUS, IESPĒJAMS, TĀPĒC, KA EKSOGĒNĀ PEPTĪDA IEKĻŪŠANA ASINS-SMADZEŅU BARJERĀ IR IEROBEŽOTA, KĀ REZULTĀTĀ OKSITOCĪNA RECEPTORI TIEK VĀJI AKTIVIZĒTI. ŅEMOT VĒRĀ ŠĪS PROBLĒMAS, MĒS PAMATOJĀM, KA ENDOGĒNĀ OKSITOCĪNA SEKRĒCIJAS NOVĒRŠANA IN VIVO BŪS VĒLAMA JAUNA ALTERNATĪVA, LAI MAZINĀTU SOCIĀLO DEFICĪTU ASD. TOMĒR PRETĒJI MŪSU DETALIZĒTAJAI IZPRATNEI PAR KLASISKO ĀTRO NEIROTRANSMITERU EKSOCITOZI, DAUDZ MAZĀK IR ZINĀMS PAR OKSITOCĪNA IZDALĪŠANOS NERVU ŠŪNĀS. ŠEIT MĒS IEROSINĀM NOVĒRST OKSITOCĪNA EKSOCITOZI IESAISTĪTĀS MAŠĪNAS, LAI GALU GALĀ REGULĒTU TĀ LĪMENI IN VIVO. LAI VEIKTU ŠO MOLEKULĀRO SADALĪŠANU, MĒS IZSTRĀDĀJAM ATTĒLVEIDOŠANAS TESTU, LAI NOTEIKTU OKSITOCĪNU SATUROŠU VEZIKULU IZDALĪŠANOS KULTIVĒTOS HIPOTALĀMA NEIRONOS UN AKŪTĀS HIPOTALĀMA ŠĶĒLĒS. MĒS PLĀNOJAM APVIENOT OKSITOCĪNA IZDALĪŠANĀS TIEŠO VIZUALIZĀCIJU AR ELEKTROFIZIOLOĢIJU, OPTOĢENĒTIKU, VĪRUSU MEDIĒTU NOJAUKŠANU UN MOLEKULĀRĀS AIZVIETOŠANAS PIEEJĀM. Šeit, mēs PROPOSE, lai rūpētos par FOLLOWING SPECIFIKĀCIJAS AIMS:_x000D_ SPECIFIKĀCIJAS AIM 1, WE WILL DEVELOP NOVEL APPROACHES TO DETECT oksitocīns RELEASE EVENTS. NEIROPEPTĪDUS, PIEMĒRAM, OKSITOCĪNU, PARASTI UZGLABĀ LIELOS BLĪVOS SERDES PŪSLĪŠUS (LDCVS), KURIEM PIEMĪT ATŠĶIRĪGAS IZDALĪŠANĀS ĪPAŠĪBAS NEKĀ MAZAJIEM SINAPTISKAJIEM PŪSLĪŠIEM, KAS SATUR ĀTRUS NEIROTRANSMITERUS. Lai STUDY oksitocīns ATTIECĪBĀ DZĪVĀ SYNAPSES, BŪS DARĪJUMIEM IMAGINGA COMBINĀCIJA, optoģenētika un elektrofizioloģiskās APPROACHES DETECT oksitocīna eksocitoze ar augstu TEMPORAL UN SPATIAL RESOLUTION no hipotalāma NEURONS._x000D_ ĪPAŠĪBAS AIM 2, BŪS IDENTIFY MOLECULAR MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. NO KALCIJA ATKARĪGO EKSOCITOZI REGULĒ SNARE PROTEĪNI UN KALCIJA SENSORU PROTEĪNI, KAS PAZĪSTAMI KĀ SYNAPTOTAGMINS, ĪPAŠI SYNAPTOTAGMINS 1 UN 2 VEICINA ĀTRU NEIROTRANSMITERA IZDALĪŠANOS. PAMATOJOTIES UZ OKSITOCĪNA IZDALĪŠANĀS LĒNO KINĒTIKU, MĒS PIEŅEMAM, KA OKSITOCĪNA EKSOCITOZI MEDIĒ ATŠĶIRĪGA MOLEKULĀRĀ TEHNIKA NEKĀ ĀTRI NEIROTRANSMITERI, PIEMĒRAM, GABA UN GLUTAMĀTS. ŠEIT MĒS PLĀNOJAM TESTĒT GALVENO MOLEKULU LOMU NEIRONU EKSOCITOZES (SNARU UN SINAPTAGMĪNU) REGULĒŠANĀ, IZMANTOJOT 1. MĒRĶĪ IZSTRĀDĀTOS TESTUS. _x000D_ SPECIFIKĀCIJAS AIM 3, BŪS VĒRTĒJUMS MANIPULATING oksitocīns REELEASE SOCIĀLĀ BEHAVIOR. KAD IR IDENTIFICĒTAS OKSITOCĪNA EKSOCITOZES MOLEKULAS, MĒS PĒTĪSIM ENDOGĒNĀ OKSITOCĪNA IZDALĪŠANĀS LĪMENI SOCIĀLAJĀ UZVEDĪBĀ UN ASD DZĪVNIEKU MODELĪ. (Latvian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    VHODNÉ ZOBRAZENIE SOCIÁLNEHO SPRÁVANIA JE NEVYHNUTNÉ PRE BLAHO A PREŽITIE SOCIÁLNYCH DRUHOV A PORUCHY SPOJENÉ SO SOCIÁLNYMI DEFICITMI, AKO JE PORUCHA AUTISTICKÉHO SPEKTRA (ASD) A SCHIZOFRÉNIA, SÚ VEĽMI OSLABUJÚCE. JEDNÝM Z POTENCIÁLNYCH TERAPEUTICKÝCH CIEĽOV JE OXYTOCÍN, NEUROPEPTID SYNTETIZOVANÝ V HYPOTALAMICKÝCH PARAVENTRIKULOCH A SUPRAOPTICKÝCH JADRÁCH. POČETNÉ ŠTÚDIE NA ZVIERATÁCH UKÁZALI, ŽE SIGNALIZÁCIA ZÁVISLÁ OD OXYTOCÍNU SPROSTREDKUJE ANXIOLYTICKÉ A PROSOCIÁLNE SPRÁVANIE. PODĽA JEHO PREDPOKLADANEJ ÚLOHY PRI REGULÁCII SOCIÁLNYCH INFORMÁCIÍ V MOZGU SA AKÚTNEMU INTRANAZÁLNEMU OXYTOCÍNU AKO POTENCIÁLNEJ LIEČBE SOCIÁLNYCH DEFICITOV V ASD VENOVALA ZNAČNÁ POZORNOSŤ. NEDÁVNE KLINICKÉ ŠTÚDIE VYUŽÍVAJÚCE RÔZNE STRATÉGIE AKÚTNEHO PODÁVANIA EXOGÉNNEHO OXYTOCÍNU VŠAK PRINIESLI ZMIEŠANÉ VÝSLEDKY, PRAVDEPODOBNE V DÔSLEDKU OBMEDZENEJ PENETRÁCIE EXOGÉNNEHO PEPTIDU CEZ HEMATOENCEFALICKÚ BARIÉRU, ČO MÁ ZA NÁSLEDOK SLABÚ AKTIVÁCIU OXYTOCÍNOVÝCH RECEPTOROV. VZHĽADOM NA TIETO VÝZVY SME ZDÔVODNILI, ŽE VYLUČOVANIE ENDOGÉNNEHO OXYTOCÍNU IN VIVO BUDE ŽIADUCOU NOVOU ALTERNATÍVOU K ZMIERNENIU SOCIÁLNYCH DEFICITOV V ASD. NA ROZDIEL OD NÁŠHO PODROBNÉHO CHÁPANIA KLASICKEJ RÝCHLEJ EXOCYTÓZY NEUROTRANSMITEROV JE VŠAK O UVOĽŇOVANÍ OXYTOCÍNU V NERVOVÝCH BUNKÁCH ZNÁME OVEĽA MENEJ. TU NAVRHUJEME ROZLOŽIŤ STROJE ZAPOJENÉ DO EXOCYTÓZY OXYTOCÍNU, ABY SA V KONEČNOM DÔSLEDKU REGULOVALI JEHO HLADINY IN VIVO. NA VYKONANIE TEJTO MOLEKULÁRNEJ DISEKCIE VYVÍJAME ZOBRAZOVACÍ TEST NA ZISTENIE UVOĽŇOVANIA VEZIKÚL OBSAHUJÚCICH OXYTOCÍN V KULTIVOVANÝCH HYPOTALAMICKÝCH NEURÓNOCH A V AKÚTNYCH HYPOTALAMICKÝCH PLÁTKOCH. PLÁNUJEME KOMBINOVAŤ PRIAMU VIZUALIZÁCIU UVOĽŇOVANIA OXYTOCÍNU S ELEKTROFYZIOLÓGIOU, OPTOGENETIKOU, VÍRUSOVOU SPROSTREDKOVANOU KNOCKDOWNOVOU A MOLEKULÁRNOU NÁHRADOU. Tu, KTORÉ PROPOSE TO CARRY O FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ IN ŠPEKIFICKÝ AIM 1, bude DEVELOP NOVEL SCHVÁLIVANIA, aby sa odstránili oxytocín RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIDY, AKO JE OXYTOCÍN, SA BEŽNE UKLADAJÚ VO VEĽKÝCH HUSTÝCH JADRE VEZIKULY (LDCVS), KTORÉ VYKAZUJÚ INÉ UVOĽŇOVACIE VLASTNOSTI AKO MALÉ SYNAPTICKÉ VEZIKULY, KTORÉ OBSAHUJÚ RÝCHLE NEUROTRANSMITERY. Na ŠTUDY oxytocín RELEASE IN LIVE SYNAPSES, WE ZEMPLATŇUJE KOMBINÁCIA, optogenetika A elektrofyziologické SCHVÁLIVKY na odstránenie exocytózy oxytocínu s vysokou TEMPORALOVOU a SPATIAL RESOLUTION Z hypotalamických NEURONS._x000D_ V SPECIFIC AIM 2, WE by sa identifikovali MOLECULAR MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocín RELEASE. EXOCYTÓZA ZÁVISLÁ OD VÁPNIKA JE REGULOVANÁ SNARE PROTEÍNMI A PROTEÍNMI SNÍMAČA VÁPNIKA ZNÁMYMI AKO SYNAPTOTAGMINS, NAJMÄ SYNAPTOTAGMINS 1 A 2 UĽAHČUJÚ RÝCHLE UVOĽŇOVANIE NEUROTRANSMITEROV. NA ZÁKLADE POMALEJ KINETIKY UVOĽŇOVANIA OXYTOCÍNU PREDPOKLADÁME, ŽE EXOCYTÓZA OXYTOCÍNU JE SPROSTREDKOVANÁ ODLIŠNÝM MOLEKULÁRNYM STROJOM AKO RÝCHLYMI NEUROTRANSMITERMI, AKO SÚ GABA A GLUTAMÁT. TU PLÁNUJEME OTESTOVAŤ ÚLOHU KĽÚČOVÝCH MOLEKÚL PRI REGULÁCII NEURONÁLNEJ EXOCYTÓZY (SNARE A SYNAPTOTAGMINS) POMOCOU TESTOV VYVINUTÝCH V CIELI 1. _x000D_ v SPECIFIC AIM 3, budeme mať vplyv MANIPULATING oxytocín RELEASE v SOCIAL BEHAVIOR. AKONÁHLE SA ZISTIA MOLEKULY ZAPOJENÉ DO EXOCYTÓZY OXYTOCÍNU, BUDEME SKÚMAŤ ÚČINOK MANIPULÁCIE S HLADINAMI ENDOGÉNNEHO UVOĽŇOVANIA OXYTOCÍNU V SOCIÁLNOM SPRÁVANÍ A NA ZVIERACOM MODELI ASD. (Slovak)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    TÁ AN TAISPEÁINT CHUÍ IOMPRAÍOCHTAÍ SÓISIALTA RIACHTANACH DO DHEA-BHAIL AGUS DO MHARTHANAS SPEICEAS SÓISIALTA, AGUS TÁ NEAMHOIRD A BHAINEANN LE HEASNAIMH SHÓISIALTA MAR NEAMHORD SPEICTRIM UATHACHAIS (ASD) AGUS SCITSIFRÉINE AN-DÍOBHÁLACH. IS É CEANN SPRIOC TEIRIPEACH FÉIDEARTHA OXYTOCIN, NEUROPEPTIDE SINTÉISITHE LAISTIGH DEN PARAVENTRICULAR HYPOTHALAMIC AGUS AN NÚICLÉAS SUPRAOPTIC. LÉIRIGH STAIDÉIR IOMADÚLA AINMHITHE GO NDÉANANN COMHARTHAÍOCHT OXYTOCIN-SPLEÁCH IOMPRAÍOCHTAÍ ANXIOLYTIC AGUS PRO-SHÓISIALTA. DE RÉIR A RÓIL AMHRASTA MAIDIR LE FAISNÉIS SHÓISIALTA A RIALÁIL SAN INCHINN, TÁ AIRD SHUNTASACH TUGTHA AG OXYTOCIN GÉARMHÍOCHAINE MAR CHÓIREÁIL FHÉIDEARTHA D’EASNAIMH SHÓISIALTA IN ASD. MAR SIN FÉIN, TÁ TORTHAÍ MEASCTHA MAR THORADH AR THRIALACHA CLINICIÚLA LE DÉANAÍ AG BAINT ÚSÁIDE AS STRAITÉISÍ ÉAGSÚLA CHUN OCSAITOCIN EXOGENOUS A RIARADH, IS DÓCHA MAR GHEALL AR THREÁ TEORANTA AN PHEPTIDE EXOGENOUS AR FUD AN BHACAINN FOLA-INCHINN A MBÍONN DROCHGHNÍOMHACHTÚ GABHDÓIRÍ OXYTOCIN MAR THORADH AIR. MAR GHEALL AR NA DÚSHLÁIN SIN, THUGAMAR RÉASÚNÚ GO MBEIDH AN SECRETION OCSAITOCIN IN VIVO IN VIVO INA ROGHA NUA INMHIANAITHE CHUN EASNAIMH SHÓISIALTA A FHEABHSÚ IN ASD. MAR SIN FÉIN, I GCODARSNACHT LENÁR DTUISCINT MHIONSONRAITHE AR EXOCYTOSIS NEUROTRANSMITTER CLASAICEACH GO TAPA, TÁ I BHFAD NÍOS LÚ AR EOLAS FAOI SCAOILEADH OXYTOCIN I GCEALLA NERVE. ANSEO, MOLAIMID AN T-INNEALRA A BHFUIL BAINT AIGE LE HEACSOCYTOSIS OCSAITOCIN A SCAIPEADH CHUN A LEIBHÉIL IN VIVO A RIALÁIL AR DEIREADH THIAR. CHUN AN DISSECTION MÓILÍNEACH SEO A DHÉANAMH, TÁIMID AG FORBAIRT MEASÚNACHTA ÍOMHÁITHE CHUN SCAOILEADH OCSAITOCIN INA BHFUIL VESICLES I NÉARÓIN HYPOTHALAMIC SAOTHRAITHE AGUS I SLISNÍ GÉARMHÍOCHAINE HYPOTHALAMIC A BHRATH. TÁ SÉ BEARTAITHE AGAINN LÉIRSHAMHLÚ DÍREACH AR SCAOILEADH OXYTOCIN A CHUR LE CHÉILE LE ELECTROPHYSIOLOGY, OPTOGENETICS, KNOCKDOWN TRÍ MHEÁN VÍREASACH AGUS CUR CHUIGE ATHSHOLÁTHAIR MHÓILÍNEACH. Anseo, WE PROPOSE chun cúram a dhéanamh ar na AIMS SPEISIALTA SPEISIALTA: _x000D_ IN SPECIFIC A BHAINEANN LEIS AN GAOLMHARA A DHÉANAMH LE hAGHAIDH oxytocin EVENTS. DÉANTAR NEUROPEPTIDES COSÚIL LE OXYTOCIN A STÓRÁIL GO COITIANTA I VESICLES LÁRNACHA DLÚTH MÓR (LDCVS) A THAISPEÁNANN AIRÍONNA SCAOILTE ÉAGSÚLA NÁ NA VESICLES SIONAPTACHA BEAGA INA BHFUIL NEUROTRANSMITTERS TAPA. Chun dul i ngleic le oxytocin i synapses LIVE, D’fhéadfadh a bheith ag gabháil le hionchúiseamh, optaiginí agus athbhreithnithe roghnacha._x000D_ in exocytosis oxytocin a chinneadh le HIGH TEICNIÚIL agus SPEISIALTA Ó NEURs. TÁ EXOCYTOSIS CAILCIAM-SPLEÁCH Á RIALÚ AG PRÓITÉINÍ SNARE AGUS PRÓITÉINÍ BRAITEOIR CAILCIAM AR A DTUGTAR SYNAPTOTAGMINS, GO HÁIRITHE SYNAPTOTAGMINS 1 AGUS 2 ÉASCÚ SCAOILEADH TAPA NEUROTRANSMITTER. BUNAITHE AR NA CINÉITIC MALL DE SCAOILEADH OXYTOCIN, TÁIMID HYPOTHESIZE GO BHFUIL OXYTOCIN EXOCYTOSIS IDIRGHABHÁIL AG INNEALRA MÓILÍNEACH AR LEITH NÁ NEUROTRANSMITTERS TAPA AR NÓS GABA AGUS GLUTAMATE. ANSEO, TÁ SÉ BEARTAITHE AGAINN A THÁSTÁIL AN RÓL ATÁ AG PRÍOMHMHÓILÍNÍ I RIALÁIL EXOCYTOSIS NEURONAL (SNARES AGUS SYNAPTOTAGMINS) AG BAINT ÚSÁIDE AS NA MEASÚNACHTAÍ A FORBRAÍODH I AIDHM 1. _x000D_ in AIM SPECIFIC 3, FÉIDIR FEARR FÉIDIR LE hAGHAIDH Ocsaíne Ocsaíne i mBaol Sóisialach. NUAIR A BHEIDH NA MÓILÍNÍ A BHFUIL BAINT ACU LE EXOCYTOSIS OXYTOCIN AITHEANTA, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR AN ÉIFEACHT A BHAINEANN LE LEIBHÉIL SCAOILEADH OXYTOCIN ENDOGENOUS IN IOMPAR SÓISIALTA AGUS I SAMHAIL AINMHITHE DE ASD. (Irish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    VHODNÉ ZOBRAZENÍ SPOLEČENSKÉHO CHOVÁNÍ JE NEZBYTNÉ PRO BLAHO A PŘEŽITÍ SOCIÁLNÍCH DRUHŮ A PORUCHY SPOJENÉ SE SOCIÁLNÍMI DEFICITY, PROTOŽE PORUCHA AUTISTICKÉHO SPEKTRA (ASD) A SCHIZOFRENIE JSOU VYSOCE VYSILUJÍCÍ. JEDNÍM Z MOŽNÝCH TERAPEUTICKÝCH CÍLŮ JE OXYTOCIN, NEUROPEPTID SYNTETIZOVANÝ V HYPOTALAMU PARAVENTRIKULÁRNÍM A SUPRAOPTICKÝCH JÁDRECH. ČETNÉ STUDIE NA ZVÍŘATECH UKÁZALY, ŽE SIGNÁL ZÁVISLÝ NA OXYTOCINU ZPROSTŘEDKOVÁVÁ ANXIOLYTICKÉ A PROSOCIÁLNÍ CHOVÁNÍ. PODLE JEHO DOMNĚLÉ ROLE PŘI REGULACI SOCIÁLNÍCH INFORMACÍ V MOZKU SE AKUTNÍMU INTRANAZÁLNÍMU OXYTOCINU DOSTALO ZNAČNÉ POZORNOSTI JAKO POTENCIÁLNÍ LÉČBA SOCIÁLNÍCH DEFICITŮ V ASD. NEDÁVNÉ KLINICKÉ STUDIE POUŽÍVAJÍCÍ RŮZNÉ STRATEGIE AKUTNÍHO PODÁVÁNÍ EXOGENNÍHO OXYTOCINU VŠAK PŘINESLY SMÍŠENÉ VÝSLEDKY, PRAVDĚPODOBNĚ KVŮLI OMEZENÉMU PRONIKÁNÍ EXOGENNÍHO PEPTIDU PŘES BARIÉRU KREVNÍHO MOZKU, COŽ VEDE KE ŠPATNÉ AKTIVACI RECEPTORŮ OXYTOCINU. VZHLEDEM K TĚMTO VÝZVÁM JSME ZDŮVODNILI, ŽE VYVOLÁNÍ SEKRECE ENDOGENNÍHO OXYTOCINU IN VIVO BUDE ŽÁDOUCÍ NOVOU ALTERNATIVOU KE ZMÍRNĚNÍ SOCIÁLNÍCH DEFICITŮ V ASD. NICMÉNĚ, NA ROZDÍL OD NAŠEHO PODROBNÉHO POCHOPENÍ KLASICKÉ RYCHLÉ NEUROTRANSMITER EXOCYTÓZY, MNOHEM MÉNĚ JE ZNÁMO O UVOLŇOVÁNÍ OXYTOCINU V NERVOVÝCH BUŇKÁCH. ZDE NAVRHUJEME PITVAT STROJE ZAPOJENÉ DO EXOCYTÓZY OXYTOCINU, ABY NAKONEC REGULOVALY JEHO HLADINY IN VIVO. ABYCHOM PROVEDLI TUTO MOLEKULÁRNÍ DISEKCI, VYVÍJÍME ZOBRAZOVACÍ TEST, ABYCHOM DETEKOVALI UVOLŇOVÁNÍ VEZIKULŮ OBSAHUJÍCÍCH OXYTOCIN V KULTIVOVANÝCH HYPOTALAMICKÝCH NEURONECH A V AKUTNÍCH HYPOTALATICKÝCH PLÁTCÍCH. PLÁNUJEME KOMBINOVAT PŘÍMOU VIZUALIZACI UVOLŇOVÁNÍ OXYTOCINU S ELEKTROFYZIOLOGIÍ, OPTOGENETIKOU, VIREM ZPROSTŘEDKOVANOU KRAKOVÁNÍM A MOLEKULÁRNÍMI SUBSTITUČNÍMI PŘÍSTUPY. Zde, PŘIJEMEJEME NA VYBAVENÍ SPECIFICKÝCH AIMS:_x000D_ V SPECIFICKÉ AIM 1, Budeme DEVELOP NOVEL APPROACHES TO DETECT oxytocin RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIDY, JAKO JE OXYTOCIN, JSOU BĚŽNĚ SKLADOVÁNY VE VELKÝCH HUSTÝCH JÁDROVÝCH VEZIKULECH (LDCVS), KTERÉ VYKAZUJÍ ODLIŠNÉ UVOLŇOVACÍ VLASTNOSTI NEŽ MALÉ SYNAPTICKÉ VEZIKULY, KTERÉ OBSAHUJÍ RYCHLÉ NEUROTRANSMITERY. Chcete-li STUDY oxytocin RELEASE V ŽIVÝCH SYNAZÍCH, SPOLEČNOSTI ZAŘÍZENÍ IMAGINGu, optogenetiky A elektrofyziologických APPROACHŮ PRO OCHRANU oxytocinu s HIGH TEMPORÁLNÍ A SPATIČNÍ RESOLUCE od hypothalamických NEURONS._x000D_ V SPECIFICKÉ AIM 2, Budeme IDENTIFY MOLECULÁŘNÍ MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. EXOCYTÓZA ZÁVISLÁ NA VÁPNÍKU JE REGULOVÁNA SNARE PROTEINY A PROTEINY VÁPNÍKOVÝCH SENZORŮ ZNÁMÉ JAKO SYNAPTOTAGMINS, ZEJMÉNA SYNAPTOTAGMINS 1 A 2 USNADŇUJÍ RYCHLÉ UVOLŇOVÁNÍ NEUROTRANSMITERU. NA ZÁKLADĚ POMALÉ KINETIKY UVOLŇOVÁNÍ OXYTOCINU PŘEDPOKLÁDÁME, ŽE OXYTOCINOVÁ EXOCYTÓZA JE ZPROSTŘEDKOVÁVÁNA ODLIŠNÝMI MOLEKULÁRNÍMI STROJI NEŽ RYCHLÝMI NEUROTRANSMITERY, JAKO JE GABA A GLUTAMÁT. ZDE PLÁNUJEME TESTOVAT ROLI KLÍČOVÝCH MOLEKUL PŘI REGULACI NEURONÁLNÍ EXOCYTÓZY (SNARES A SYNAPTOTAGMINS) POMOCÍ TESTŮ VYVINUTÝCH V RÁMCI CÍLE 1. _x000D_ v SPECIFICKÉ AIM 3, budeme otestovat IMPACT MANIPULATING oxytocin RELEASE V SOCIÁLNÍ BEHAVIOR. JAKMILE BUDOU IDENTIFIKOVÁNY MOLEKULY, KTERÉ SE PODÍLEJÍ NA EXOCYTÓZE OXYTOCINU, BUDEME STUDOVAT ÚČINEK MANIPULACE S HLADINAMI ENDOGENNÍHO UVOLŇOVÁNÍ OXYTOCINU V SOCIÁLNÍM CHOVÁNÍ A VE ZVÍŘECÍM MODELU ASD. (Czech)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    A APLICAÇÃO ADEQUADA DOS COMPORTAMENTOS SOCIAIS É ESSENCIAL PARA O BEM-ESTAR E A SOBREVIVÊNCIA DAS ESPÉCIES SOCIAIS, E AS PERFURAÇÕES ASSOCIADAS A DEFICIÊNCIAS SOCIAIS COMO PERFURADORA DO ESPECTRO DO AUTISMO (PEA) E A CIZOFRENIA SÃO ELEVADAMENTE DEBILITARES. Um potencial alvo terapêutico é a oxitocina, um neuropéptido sintetizado dentro do paraventrículo hipotalâmico e do núcleo supraóptico. NUMEROS ESTUDOS ANIMAIS REVELARAM QUE A SINALIZAÇÃO DE OXITOCINA DEPENDENTE MEDIA COM COMPORTAMENTOS ANSIOLÍTICOS E PROSOCIAIS. De acordo com o seu papel presumido na regulação da informação social no cérebro, a oxitocina INTRANASAL AGUDA recebeu uma atenção considerável como um tratamento potencial para os déficits sociais em ASD. No entanto, os recentes ensaios clínicos que utilizaram estratégias diferentes para administrar corretamente a oxitocina exógena produziram resultados mistos, provavelmente devido à penetração limitada do peptídeo exógeno na barreira hematoencefálica que resulta da fraca atividade dos recetores de oxitocina. Diante destes desafios, raciocinamos que eliciar a secreção de oxitocina endógena em VIVO seria uma alternativa desejável para melhorar os déficits sociais em ASD. No entanto, em contraste com o nosso entendimento detalhado da exocitose de neurotransmissor rápida e clássica, muito menos se sabe sobre a libertação de oxitocina nas células nervosas. Aqui, propomos desactivar as máquinas envolvidas na exocitose de oxitocina para eliminar os seus níveis em VIVO. Para levar a cabo esta dissecção molecular, estamos a desenvolver uma técnica de imagiologia para detectar a libertação de veículos que contêm oxitocina em neuros hipotalâmicos cultivados e em lâminas hipotalâmicas apuradas. Planeamos combinar a VISUALIZAÇÃO DIRETA DA LIBERTAÇÃO DE OXITOCINA COM A ELECTROFISIOLOGIA, OPTOGENÉTICAS, CONHECIMENTOS VIRAL-MEDIATADOS E ABORDAGENS DE SUBSTITUIÇÃO MOLECULAR. AQUI, PROPOSTAMOS REALIZAR OS SEGUINTES OBJETIVOS ESPECÍFICOS:_x000D_ NO OBJETIVO ESPECÍFICO 1, Iremos DESENVOLVER NOVOS APROVAÇÕES PARA DETETAR EVENTOS DE LIBERTAÇÃO DE OXITOCINA. Os neurópetidos, tal como a oxitocina, são armazenados uniformemente em grandes veículos de grande densidade (LDCV) que exibam propriedades de libertação diferentes das dos pequenos veículos sinápticos que contêm neurótransmissores rápidos. Para estudar a libertação de oxitocina em sinapses vivos, utilizaremos uma combinação de imagens, optogenéticas e abordagens eletrofisiológicas para detetar a exocitose da oxitocina com uma elevada resolução temporal e espacial a partir de neurons hipotalâmicos._x000D_ No objetivo específico 2, identificaremos a maquinaria molecular subjacente à libertação de oxitocina endógena. A EXOCITOSE DEPENDENTE DE CÁLCIO É REGULAMENTADA POR PROTEÍNAS DE SNARE E PROTEÍNAS DO SENSOR DE CÁLCIO CONHECIDAS COMO SINAPTOAGMINAS, EM ESPECIALMENTE SINAPTOAGMINAS 1 E 2 DE LIBERTAÇÃO FACILITADA DE NEUROTRANSMITO RÁPIDA. Com base nas cinéticas lentas da libertação de oxitocina, hipotetizamos que a exocitose de oxitocina é mediada por uma máquina molecular distante do que os neurotransmissores rápidos, como o GABA e o glutamato. Aqui, planeamos testar o papel das principais moléculas na regulação da exocitose neuronal (snares e sinaptoAGminas) utilizando os activos desenvolvidos no objectivo 1. _x000D_ EM OBJETIVO ESPECÍFICO 3, Testaremos O IMPACTO DA MANIPULAÇÃO DA LIBERTAÇÃO DE OXITOCINA NO COMPORTAMENTO SOCIAL. Uma vez identificadas as moléculas envolvidas na exocitose da oxitocina, estudaremos o efeito da manipulação dos níveis de libertação de oxitocina endógena nos comportamentos sociais e num modelo animal de autismo. (Portuguese)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    SOTSIAALSE KÄITUMISE ASJAKOHANE KUVAMINE ON SOTSIAALSETE LIIKIDE HEAOLU JA ELLUJÄÄMISE SEISUKOHAST HÄDAVAJALIK NING SOTSIAALSETE PUUDUJÄÄKIDEGA SEOTUD HÄIRED, NAGU AUTISMISPEKTRI HÄIRE (ASD) JA SKISOFREENIA ON VÄGA INVALIIDISTAVAD. ÜKS VÕIMALIK TERAPEUTILINE SIHTMÄRK ON OKSÜTOTSIIN, NEUROPEPTIIDI SÜNTEESITUD HÜPOTALAMUSE PARAVENTRIKULAARSES JA SUPRAOPTILISTES TUUMADES. MITMED LOOMKATSED ON NÄIDANUD, ET OKSÜTOTSIINIST SÕLTUV SIGNAALIMINE VAHENDAB ANKSIOLÜÜTILIST JA PROSOTSIAALSET KÄITUMIST. VASTAVALT OMA KAHTLUSTATAVALE ROLLILE SOTSIAALTEABE REGULEERIMISEL AJUS ON ÄGE NINASISENE OKSÜTOTSIIN SAANUD MÄRKIMISVÄÄRSET TÄHELEPANU KUI VÕIMALIKKU RAVI SOTSIAALSETE PUUDUJÄÄKIDE VASTU ASD-S. KUID HILJUTISED KLIINILISED UURINGUD, MILLES KASUTATI ERINEVAID STRATEEGIAID EKSOGEENSE OKSÜTOTSIINI AKUUTSEKS MANUSTAMISEKS, ON ANDNUD ERINEVAID TULEMUSI, MIS ON TÕENÄOLISELT TINGITUD EKSOGEENSE PEPTIIDI PIIRATUD LÄBITUNGIMISEST VERE-AJU BARJÄÄRIS, MILLE TULEMUSEKS ON OKSÜTOTSIINI RETSEPTORITE VÄHENE AKTIVEERUMINE. ARVESTADES NEID VÄLJAKUTSEID, PÕHJENDASIME, ET ENDOGEENSE OKSÜTOTSIINI SEKRETSIOONI ESILEKUTSUMINE IN VIVO ON SOOVITAV UUDNE ALTERNATIIV ASD SOTSIAALSETE PUUDUJÄÄKIDE LEEVENDAMISEKS. KUID ERINEVALT MEIE ÜKSIKASJALIKUST ARUSAAMAST KLASSIKALISEST KIIREST NEUROTRANSMITTERI EKSOTSÜTOOSIST ON PALJU VÄHEM TEADA OKSÜTOTSIINI VABANEMISEST NÄRVIRAKKUDES. SIIN TEEME ETTEPANEKU LAHUTADA OKSÜTOTSIINI EKSOTSÜTOOSIGA SEOTUD MASINAD, ET LÕPUKS REGULEERIDA SELLE TASET IN VIVO. SELLE MOLEKULAARSE DISSEKTEERIMISE LÄBIVIIMISEKS ARENDAME VÄLJA PILDISTAMISE TESTI, ET AVASTADA OKSÜTOTSIINI SISALDAVATE VESIIKULITE VABANEMIST KULTIVEERITUD HÜPOTAALAMUSE NEURONITES JA ÄGEDATES HÜPOTALAMUSE VIILUDES. PLAANIME KOMBINEERIDA OKSÜTOTSIINI VABANEMISE OTSEST VISUALISEERIMIST ELEKTROFÜSIOLOOGIA, OPTOGENEETIKA, VIIRUSE VAHENDATUD KOPUTUSE JA MOLEKULAARSE ASENDAMISE LÄHENEMISVIISIDEGA. Siin, WE TOOTMINE OUT FOLLOWING SPETSIFIKATSIOONID:_x000D_ IN SPECIFIC AIM 1, WE WILL DEVELOP NOVEL APPROACHES DETECT oksütotsiin RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIIDID, NÄITEKS OKSÜTOTSIIN, LADUSTATAKSE TAVALISELT SUURTES TIHEDATES SÜDAMIKES (LDCVS), MILLEL ON ERINEVAD VABASTAMISOMADUSED KUI VÄIKESTEL SÜNAPTILISTEL VESIKLITEL, MIS SISALDAVAD KIIREID NEUROTRANSMITTEREID. STUDY oksütotsiini RELEASE LIVE SYNAPSES, WE WILL EMPLOY IMAGING, optogeneetika JA elektrofüsioloogilised APPROACHES DETECT oksütotsiini eksotsütoosi, WITH HIGH TEMPORAL JA SPATIAL RESOLUTION FROM hüpotaalamuse NEURONS._x000D_ IN SPECIFIC AIM 2, meil on MOLECULAR MACHINERY UNDERING ENDOGENOUS oksütotsiin RELEASE. KALTSIUMIST SÕLTUVAT EKSOTSÜTOOSI REGULEERIVAD PÜÜNISEVALGUD JA KALTSIUMIANDURI VALGUD, MIDA NIMETATAKSE SYNAPTOTAGMINSIDEKS, ERITI SYNAPTOTAGMINS 1 JA 2 HÕLBUSTAVAD NEUROTRANSMITTERITE KIIRET VABANEMIST. TUGINEDES OKSÜTOTSIINI VABANEMISE AEGLASELE KINEETIKALE, OLETAME, ET OKSÜTOTSIINI EKSOTSÜTOOSI VAHENDAVAD SELGELT ERISTATAVAD MOLEKULAARMASINAD KUI KIIRED NEUROTRANSMITTERID, NAGU GABA JA GLUTAMAAT. SIIN PLAANIME TESTIDA VÕTMEMOLEKULIDE ROLLI NEURONAALSE EKSOTSÜTOOSI (SNARES JA SYNAPTOTAGMINS) REGULEERIMISEL, KASUTADES 1. EESMÄRGIL VÄLJA TÖÖTATUD ANALÜÜSE. _x000D_ in SPETSIFIKATSIOON AIM 3, WE LÕIGATUD IMPACT MANIPULATING oksütotsiini RELEASE SOTSIAAL BEHAVIOR. KUI OKSÜTOTSIINI EKSOTSÜTOOSIGA SEOTUD MOLEKULID ON TUVASTATUD, UURIME, KUIDAS MANIPULEERIDA ENDOGEENSE OKSÜTOTSIINI VABANEMISE TASET SOTSIAALSES KÄITUMISES JA ASD LOOMMUDELIS. (Estonian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    A TÁRSADALMI VISELKEDÉS MEGFELELŐ MEGJELENÍTÉSE ALAPVETŐ FONTOSSÁGÚ A TÁRSADALMI FAJOK JÓLÉTE ÉS TÚLÉLÉSE SZEMPONTJÁBÓL, ÉS A TÁRSADALMI DEFICITEKKEL ÖSSZEFÜGGŐ RENDELLENESSÉGEK, MIVEL AZ AUTIZMUS SPEKTRUMZAVAR (ASD) ÉS A SKIZOFRÉNIA ERŐSEN GYENGÜL. AZ EGYIK LEHETSÉGES TERÁPIÁS CÉL AZ OXITOCIN, EGY NEUROPEPTID, AMELYET A HIPOTALAMUSZ PARAVENTRICULARIS ÉS A SZUPRAOPTIKUS MAGOKBAN SZINTETIZÁLNAK. SZÁMOS ÁLLATKÍSÉRLET KIMUTATTA, HOGY AZ OXITOCIN-FÜGGETLEN JELÁTVITEL ANXIOLITIKUS ÉS PROSZOCIÁLIS VISELKEDÉST KÖZVETÍT. AZ AGYBAN TALÁLHATÓ TÁRSADALMI INFORMÁCIÓK SZABÁLYOZÁSÁBAN JÁTSZOTT FELTÉTELEZETT SZEREPE SZERINT AZ AKUT INTRANAZÁLIS OXITOCIN JELENTŐS FIGYELMET KAPOTT AZ ASD TÁRSADALMI DEFICITJÉNEK LEHETSÉGES KEZELÉSEKÉNT. AZ EXOGÉN OXITOCIN AKUT BEADÁSÁRA KÜLÖNBÖZŐ STRATÉGIÁKAT ALKALMAZÓ KÖZELMÚLTBELI KLINIKAI VIZSGÁLATOK AZONBAN VEGYES EREDMÉNYEKET HOZTAK, VALÓSZÍNŰLEG AZ EXOGÉN PEPTIDNEK A VÉR-AGY GÁTON VALÓ KORLÁTOZOTT BEHATOLÁSA MIATT, AMI AZ OXITOCIN RECEPTOROK ELÉGTELEN AKTIVÁCIÓJÁT EREDMÉNYEZI. TEKINTETTEL EZEKRE A KIHÍVÁSOKRA, ÚGY ÉRVELTÜNK, HOGY AZ ENDOGÉN OXITOCIN IN VIVO SZEKRÉCIÓJÁNAK KIVÁLTÁSA KÍVÁNATOS ÚJ ALTERNATÍVA LESZ AZ ASD TÁRSADALMI DEFICITJÉNEK JAVÍTÁSÁRA. ELLENTÉTBEN AZONBAN A KLASSZIKUS GYORS NEUROTRANSZMITTER EXOCYTOSIS RÉSZLETES ÉRTELMEZÉSÉVEL, SOKKAL KEVÉSBÉ ISMERT AZ OXITOCIN FELSZABADULÁSÁRÓL AZ IDEGSEJTEKBEN. ITT AZT JAVASOLJUK, HOGY BONCOLJUK KI AZ OXITOCIN EXOCYTOSISBAN RÉSZT VEVŐ GÉPEKET, HOGY VÉGÜL IN VIVO SZINTEN SZABÁLYOZZÁK. HOGY ELVÉGEZZÜK EZT A MOLEKULÁRIS BONCOLÁST, EGY KÉPALKOTÓ VIZSGÁLATOT FEJLESZTÜNK KI, HOGY ÉSZLELJÜK AZ OXITOCIN TARTALMÚ HÓLYAGOK FELSZABADULÁSÁT A TENYÉSZTETT HIPOTALAMIKUS NEURONOKBAN ÉS AKUT HIPOTALAMIKUS SZELETEKBEN. AZT TERVEZZÜK, HOGY KOMBINÁLJUK AZ OXYTOCIN KÖZVETLEN VIZUALIZÁCIÓJÁT ELEKTROFIZIOLÓGIAI, OPTOGENETIKAI, VÍRUS-MEDIÁLT LEÜTÉSI ÉS MOLEKULÁRIS HELYETTESÍTŐ MEGKÖZELÍTÉSEKKEL. Itt, mi azt szeretnénk, hogy a FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ A SPECIFIC AIM 1, WE WILL DEVELOP NOVEL APPROACHES, hogy megfejtse az oxitocin EREDMÉNYEK. AZ OLYAN NEUROPEPTIDEKET, MINT AZ OXITOCIN, ÁLTALÁBAN NAGY SŰRŰ MAGVAKBAN (LDCVS) TÁROLJÁK, AMELYEK KÜLÖNBÖZŐ FELSZABADULÁSI TULAJDONSÁGOKKAL RENDELKEZNEK, MINT A GYORS NEUROTRANSZMITTEREKET TARTALMAZÓ KIS SZINAPTIKUS HÓLYAGOK. Az oxitocin-exocitózist a hipotalamikus NEURONS-ból, az optogenetikából és az elektrofiziológiai vizsgálatokból eredő KÖTELEZETTSÉGVÁLLALÁSA KÖVETKEZTETENDŐ oxitocin exocytosisban a 2-es AIM-ben, azonosítjuk a MOLECULAR MACHINERY ENDOGENOUS oxitocin releranciáját. A KALCIUMFÜGGŐ EXOCYTOSIST A SYNAPTOTAGMINS NÉVEN ISMERT CSIGAFEHÉRJÉK ÉS KALCIUMÉRZÉKELŐ FEHÉRJÉK SZABÁLYOZZÁK, KÜLÖNÖSEN A SYNAPTOTAGMINS 1 ÉS 2 GYORS NEUROTRANSZMITTER FELSZABADULÁSÁT. AZ OXITOCIN FELSZABADULÁSÁNAK LASSÚ KINETIKÁJA ALAPJÁN FELTÉTELEZZÜK, HOGY AZ OXITOCIN EXOCYTOSIST EGY KÜLÖNÁLLÓ MOLEKULÁRIS GÉP KÖZVETÍTI, MINT A GYORS NEUROTRANSZMITTEREK, MINT A GABA ÉS A GLUTAMÁT. ITT AZT TERVEZZÜK, HOGY TESZTELJÜK A KULCSFONTOSSÁGÚ MOLEKULÁK SZEREPÉT A NEURONÁLIS EXOCYTOSIS (SNARES ÉS SYNAPTOTAGMINS) SZABÁLYOZÁSÁBAN AZ 1. CÉLRA KIDOLGOZOTT VIZSGÁLATOK SEGÍTSÉGÉVEL. _x000D_ a SPECIFIC AIM 3, mi lesz a hatása a MANIPULATING oxitocin RELEASE SZOCIÁLIS BEHAVIOR. MIUTÁN AZONOSÍTOTTÁK AZ OXITOCIN EXOCYTOSISBAN RÉSZT VEVŐ MOLEKULÁKAT, TANULMÁNYOZNI FOGJUK AZ ENDOGÉN OXITOCIN FELSZABADULÁSI SZINTJÉNEK MANIPULÁLÁSÁNAK HATÁSÁT A TÁRSADALMI VISELKEDÉSBEN ÉS AZ ASD ÁLLATMODELLJÉBEN. (Hungarian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ПОДХОДЯЩОТО ПОКАЗВАНЕ НА СОЦИАЛНОТО ПОВЕДЕНИЕ Е ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА БЛАГОСЪСТОЯНИЕТО И ОЦЕЛЯВАНЕТО НА СОЦИАЛНИТЕ ВИДОВЕ, А РАЗСТРОЙСТВАТА, СВЪРЗАНИ СЪС СОЦИАЛНИТЕ ДЕФИЦИТИ КАТО РАЗСТРОЙСТВО НА АУТИСТИЧНИЯ СПЕКТЪР (ASD) И ШИЗОФРЕНИЯ, СА СИЛНО ИНВАЛИДИЗИРАЩИ. ЕДНА ПОТЕНЦИАЛНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦЕЛ Е ОКСИТОЦИН, НЕВРОПЕПТИД, СИНТЕЗИРАН В ХИПОТАЛАМИЧНИЯ ПАРАВЕНТРИКУЛАР И НАДОПТИЧНИТЕ ЯДРА. МНОГОБРОЙНИ ПРОУЧВАНИЯ ВЪРХУ ЖИВОТНИ ПОКАЗВАТ, ЧЕ ОКСИТОЦИН-ЗАВИСИМИЯТ СИГНАЛ ПОСРЕДНИЧИ АНКСИОЛИТИЧНО И ПРО-СОЦИАЛНО ПОВЕДЕНИЕ. СПОРЕД ПРЕДПОЛАГАЕМАТА МУ РОЛЯ В РЕГУЛИРАНЕТО НА СОЦИАЛНАТА ИНФОРМАЦИЯ В МОЗЪКА, ОСТРИЯТ ИНТРАНАЗАЛЕН ОКСИТОЦИН Е ПОЛУЧИЛ ЗНАЧИТЕЛНО ВНИМАНИЕ КАТО ПОТЕНЦИАЛНО ЛЕЧЕНИЕ НА СОЦИАЛНИ ДЕФИЦИТИ В ASD. ВЪПРЕКИ ТОВА, ПОСЛЕДНИТЕ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ, ИЗПОЛЗВАЩИ РАЗЛИЧНИ СТРАТЕГИИ ЗА ОСТРО ПРИЛОЖЕНИЕ НА ЕКЗОГЕНЕН ОКСИТОЦИН, ДАВАТ СМЕСЕНИ РЕЗУЛТАТИ, ВЕРОЯТНО ПОРАДИ ОГРАНИЧЕНО ПРОНИКВАНЕ НА ЕКЗОГЕННИЯ ПЕПТИД ПРЕЗ КРЪВНО-МОЗЪЧНАТА БАРИЕРА, КОЕТО ВОДИ ДО СЛАБО АКТИВИРАНЕ НА ОКСИТОЦИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ. ПРЕДВИД ТЕЗИ ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА, НИЕ МОТИВИРАХМЕ, ЧЕ ПРЕДИЗВИКВАНЕТО НА СЕКРЕЦИЯТА НА ЕНДОГЕННИЯ ОКСИТОЦИН IN VIVO ЩЕ БЪДЕ ЖЕЛАНА НОВА АЛТЕРНАТИВА ЗА ПОДОБРЯВАНЕ НА СОЦИАЛНИТЕ ДЕФИЦИТИ В ASD. ВЪПРЕКИ ТОВА, ЗА РАЗЛИКА ОТ НАШЕТО ПОДРОБНО РАЗБИРАНЕ НА КЛАСИЧЕСКИ БЪРЗ НЕВРОТРАНСМИТЕР ЕКЗОЦИТОЗА, МНОГО ПО-МАЛКО Е ИЗВЕСТНО ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ОКСИТОЦИН В НЕРВНИТЕ КЛЕТКИ. ТУК ПРЕДЛАГАМЕ ДА СЕ НАПРАВИ ДИСЕКЦИЯ НА МАШИНИТЕ, УЧАСТВАЩИ В ЕКЗОЦИТОЗАТА НА ОКСИТОЦИН, ЗА ДА СЕ РЕГУЛИРАТ В КРАЙНА СМЕТКА НЕЙНИТЕ НИВА IN VIVO. ЗА ДА ИЗВЪРШИМ ТАЗИ МОЛЕКУЛЯРНА ДИСЕКЦИЯ, РАЗРАБОТВАМЕ ОБРАЗНО ИЗСЛЕДВАНЕ ЗА ОТКРИВАНЕ НА ОТДЕЛЯНЕТО НА СЪДЪРЖАЩИ ОКСИТОЦИН В КУЛТИВИРАНИ ХИПОТАЛАМИЧНИ НЕВРОНИ И В ОСТРИ ХИПОТАЛАМИЧНИ РЕЗЕНИ. ПЛАНИРАМЕ ДА КОМБИНИРАМЕ ДИРЕКТНА ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НА ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА ОКСИТОЦИН С ЕЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ, ОПТОГЕНЕТИКА, ВИРУСНО-МЕДИИРАНИ НОКАДАУН И МОЛЕКУЛЯРНА ЗАМЯНА. Тук, ние се стремим да опазим FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ В СПЕЦИФИЧНА AIM 1, ние ще разгърнем новола, за да се получи окситоцин RELEASE EVENTS. НЕВРОПЕПТИДИ КАТО ОКСИТОЦИН ОБИКНОВЕНО СЕ СЪХРАНЯВАТ В ГОЛЕМИ ГЪСТИ СЪРЦЕВИНИ (LDCVS), КОИТО ИМАТ РАЗЛИЧНИ СВОЙСТВА НА ОСВОБОЖДАВАНЕ ОТ МАЛКИТЕ СИНАПТИЧНИ ВЕЗИКУЛИ, КОИТО СЪДЪРЖАТ БЪРЗИ НЕВРОТРАНСМИТЕРИ. За да усвоим окситоцин окситоцин в живите синапси, ние ще се занимаем с въображаема, оптогенетика и електрофизиологични процедури за получаване на екзоцитоза на окситоцин с големи темпорални и SPATIAL RESOLUTION FROM хипоталамични NEURONS._x000D_ В СПЕЦИФИЧНА AIM 2, ще идентифицираме МОЛЕКУЛАРНАТА Машинория UNDERLY ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. ЗАВИСИМАТА ОТ КАЛЦИЙ ЕКЗОЦИТОЗА СЕ РЕГУЛИРА ОТ ПРОТЕИНИ И КАЛЦИЕВ СЕНЗОРНИ ПРОТЕИНИ, ИЗВЕСТНИ КАТО SYNAPTOTAGMINS, ОСОБЕНО SYNAPTOTAGMINS 1 И 2 УЛЕСНЯВАТ БЪРЗОТО ОСВОБОЖДАВАНЕ НА НЕВРОТРАНСМИТЕРИТЕ. ВЪЗ ОСНОВА НА БАВНАТА КИНЕТИКА НА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ОКСИТОЦИН, НИЕ ПРЕДПОЛАГАМЕ, ЧЕ ОКСИТОЦИН ЕКЗОЦИТОЗАТА СЕ МЕДИИРА ОТ РАЗЛИЧНИ МОЛЕКУЛЯРНИ МАШИНИ ОТ БЪРЗИ НЕВРОТРАНСМИТЕРИ КАТО GABA И ГЛУТАМАТ. ТУК ПЛАНИРАМЕ ДА ТЕСТВАМЕ РОЛЯТА НА КЛЮЧОВИТЕ МОЛЕКУЛИ В РЕГУЛИРАНЕТО НА НЕВРОНАЛНАТА ЕКЗОЦИТОЗА (СКАЛА И SYNAPTOTAGMINS), КАТО ИЗПОЛЗВАМЕ АНАЛИЗИТЕ, РАЗРАБОТЕНИ В ЦЕЛ 1. _x000D_ в СПЕЦИФИЧНА AIM 3, ние ще тестваме въздействието на окситоцин в СОЦИАЛЕН БЕХАВИОР. СЛЕД КАТО БЪДАТ ИДЕНТИФИЦИРАНИ МОЛЕКУЛИТЕ, УЧАСТВАЩИ В ЕКЗОЦИТОЗАТА НА ОКСИТОЦИН, ЩЕ ПРОУЧИМ ЕФЕКТА ОТ МАНИПУЛИРАНЕТО НА НИВАТА НА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ЕНДОГЕНЕН ОКСИТОЦИН В СОЦИАЛНОТО ПОВЕДЕНИЕ И В ЖИВОТИНСКИЯ МОДЕЛ НА ASD. (Bulgarian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    TINKAMAS SOCIALINIO ELGESIO RODYMAS YRA LABAI SVARBUS SOCIALINIŲ RŪŠIŲ GEROVEI IR IŠLIKIMUI, O SUTRIKIMAI, SUSIJĘ SU SOCIALINIAIS DEFICITAIS KAIP AUTIZMO SPEKTRO SUTRIKIMAS (ASD) IR ŠIZOFRENIJA, YRA LABAI SEKINANTYS. VIENAS IŠ GALIMŲ GYDOMŲJŲ TIKSLŲ YRA OKSITOCINAS, NEUROPEPTIDAS, SINTEZUOJAMAS HIPOTALAMINIAME PARAVENTRIKULINIAME IR SUPRAOPTINIAME BRANDUOLYJE. DAUGYBĖ TYRIMŲ SU GYVŪNAIS PARODĖ, KAD NUO OKSITOCINO PRIKLAUSOMAS SIGNALAS TARPININKAUJA ANKSIOLITINIAM IR PRO-SOCIALINIAM ELGESIUI. ATSIŽVELGIANT Į JO ĮTARIAMĄ VAIDMENĮ REGULIUOJANT SOCIALINĘ INFORMACIJĄ SMEGENYSE, ŪMINIS INTRANAZINIS OKSITOCINAS SULAUKĖ DIDELIO DĖMESIO KAIP GALIMO ASD SOCIALINIO DEFICITO GYDYMO. TAČIAU NESENIAI ATLIKTI KLINIKINIAI TYRIMAI, KURIUOSE BUVO NAUDOJAMOS SKIRTINGOS ŪMINIO EGZOGENINIO OKSITOCINO SKYRIMO STRATEGIJOS, DAVĖ MIŠRIŲ REZULTATŲ, GREIČIAUSIAI DĖL RIBOTO EGZOGENINIO PEPTIDO ĮSISKVERBIMO PER KRAUJO IR SMEGENŲ BARJERĄ, DĖL KURIO OKSITOCINO RECEPTORIAI SUAKTYVĖJA. ATSIŽVELGDAMI Į ŠIUOS IŠŠŪKIUS, MES ARGUMENTAVOME, KAD ENDOGENINIO OKSITOCINO SEKRECIJOS IN VIVO SUSIDARYMAS BUS PAGEIDAUTINA NAUJA ALTERNATYVA ASD SOCIALINIAM DEFICITUI MAŽINTI. TAČIAU, SKIRTINGAI NUO MŪSŲ IŠSAMAUS SUPRATIMO APIE KLASIKINĮ GREITĄ NEUROMEDIATORIŲ EGZOCITOZĘ, DAUG MAŽIAU ŽINOMA APIE OKSITOCINO IŠSISKYRIMĄ NERVŲ LĄSTELĖSE. ŠIUO ATVEJU SIŪLOME IŠSKLAIDYTI MAŠINAS, DALYVAUJANČIAS OKSITOCINO EGZOCITOZĖJE, KAD GALIAUSIAI BŪTŲ GALIMA REGULIUOTI JO KONCENTRACIJĄ IN VIVO. NORĖDAMI ATLIKTI ŠIĄ MOLEKULINĘ SKRODIMĄ, MES RENGIAME VIZUALIZAVIMO TYRIMĄ, KAD APTIKTUME OKSITOCINO TURINČIŲ VEZIKULŲ IŠSISKYRIMĄ KULTIVUOTUOSE HIPOTALAMINIUOSE NEURONUOSE IR ŪMIUOSE HIPOTALAMINIUOSE GRIEŽINĖLIUOSE. MES PLANUOJAME DERINTI TIESIOGINĘ OKSITOCINO IŠSISKYRIMO VIZUALIZACIJĄ SU ELEKTROFIZIOLOGIJA, OPTOGENETIKA, VIRUSŲ SĄLYGOTU NUMUŠIMU IR MOLEKULINIO PAKEITIMO METODAIS. Čia, WE PRIEŽIŪRA PRIEŽIŪROS SUSIJUSIOS SPECIFINĖS AIMS:_x000D_ IN SPECIFIC AIM 1, WE WILL NOVEL APPROACHES TO DETECT oxytocin RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIDAI, TOKIE KAIP OKSITOCINAS, PAPRASTAI LAIKOMI DIDELĖSE STOROSE ŠERDIES PŪSLELĖSE (LDCVS), KURIŲ IŠSISKYRIMO SAVYBĖS SKIRIASI NUO MAŽŲ SINAPSINIŲ PŪSLELIŲ, KURIOSE YRA GREITŲ NEUROTRANSMITERIŲ. Oksitocinui GYVYBĖS MEDŽIAGOS, NUSTATYTI PRIEŽIŪROS, optogenetikos ir elektrofiziologinių APSAUGŲ, kad būtų išvengta oksitocino eksocitozės, su dideliu TEMPORALINIU IR SPATALIU RESOLUCIJA iš hipotalaminio NEURONS._x000D_ IN SPECIFIC AIM 2, mes bus identifikuoti MOLECULAR MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. NUO KALCIO PRIKLAUSOMA EKSOCITOZĖ REGULIUOJAMA KEPENŲ BALTYMŲ IR KALCIO JUTIKLIŲ BALTYMŲ, VADINAMŲ SYNAPTOTAGMINS, YPAČ SYNAPTOTAGMINS 1 IR 2 PALENGVINA GREITĄ NEUROMEDIATORIŲ IŠSISKYRIMĄ. REMIANTIS LĖTA OKSITOCINO IŠSISKYRIMO KINETIKA, MES DAROME PRIELAIDĄ, KAD OKSITOCINO EKSOCITOZĖ YRA SUSIJUSI SU KITOKIA MOLEKULINE TECHNIKA NEI GREITI NEUROTRANSMITERIAI, TOKIE KAIP GABA IR GLUTAMATAS. ČIA MES PLANUOJAME IŠBANDYTI PAGRINDINIŲ MOLEKULIŲ VAIDMENĮ REGULIUOJANT NEURONŲ EGZOCITOZĘ (SNARES IR SYNAPTOTAGMINS), NAUDODAMI 1 TIKSLO TYRIMUS. _x000D_ SPECIFIC AIM 3, mes bandysime MANIPULATING oksitocino reliatyvą SOCIAL BEHAVIOR. KAI BUS NUSTATYTOS OKSITOCINO EKSOCITOZĖS MOLEKULĖS, TIRSIME ENDOGENINIO OKSITOCINO IŠSISKYRIMO LYGIŲ MANIPULIAVIMO POVEIKĮ SOCIALINIAME ELGESYJE IR ASD GYVŪNŲ MODELYJE. (Lithuanian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ODGOVARAJUĆI PRIKAZ DRUŠTVENOG PONAŠANJA KLJUČAN JE ZA DOBROBIT I OPSTANAK DRUŠTVENIH VRSTA, A POREMEĆAJI POVEZANI S DRUŠTVENIM DEFICITIMA KAO POREMEĆAJ SPEKTRA AUTIZMA (ASD) I SHIZOFRENIJA VRLO SU ISCRPLJUJUĆI. JEDAN POTENCIJALNI TERAPIJSKI CILJ JE OKSITOCIN, NEUROPEPTID SINTETIZIRAN UNUTAR HIPOTALAMUSNOG PARAVENTRIKULARNOG I SUPRAOPTIČKIH JEZGRI. BROJNA ISTRAŽIVANJA NA ŽIVOTINJAMA POKAZALA SU DA SIGNALIZACIJA OVISNA O OKSITOCINU POSREDUJE ANKSIOLITIČKA I PROSOCIJALNA PONAŠANJA. PREMA SUMNJI NA ULOGU U REGULIRANJU SOCIJALNIH INFORMACIJA U MOZGU, AKUTNI INTRANAZALNI OKSITOCIN DOBIO JE ZNATNU POZORNOST KAO POTENCIJALNI TRETMAN ZA SOCIJALNE DEFICITE U ASD-U. MEĐUTIM, NEDAVNA KLINIČKA ISPITIVANJA U KOJIMA SU KORIŠTENE RAZLIČITE STRATEGIJE ZA AKUTNU PRIMJENU EGZOGENOG OKSITOCINA DALA SU MJEŠOVITE REZULTATE, VJEROJATNO ZBOG OGRANIČENOG PRODIRANJA EGZOGENOG PEPTIDA U KRVNO-MOŽDANU BARIJERU, ŠTO REZULTIRA SLABOM AKTIVACIJOM RECEPTORA OKSITOCINA. S OBZIROM NA TE IZAZOVE, ZAKLJUČILI SMO DA ĆE IZLUČIVANJE ENDOGENOG OKSITOCINA IN VIVO BITI POŽELJNA NOVA ALTERNATIVA ZA POBOLJŠANJE SOCIJALNIH DEFICITA U ASD-U. MEĐUTIM, ZA RAZLIKU OD NAŠEG DETALJNOG RAZUMIJEVANJA KLASIČNE BRZE NEUROTRANSMITERSKE EGZOCITOZE, MNOGO SE MANJE ZNA O OTPUŠTANJU OKSITOCINA U ŽIVČANIM STANICAMA. OVDJE PREDLAŽEMO DA SECIRAJU STROJEVI UKLJUČENI U OKSITOCIN EGZOCITOZU KAKO BI U KONAČNICI REGULIRALI NJEGOVE RAZINE IN VIVO. DA BISMO PROVELI OVU MOLEKULARNU DISEKCIJU, RAZVIJAMO SLIKOVNI TEST KAKO BISMO OTKRILI OSLOBAĐANJE VEZIKULA KOJI SADRŽE OKSITOCIN U KULTIVIRANIM HIPOTALAMIČKIM NEURONIMA I U AKUTNIM HIPOTALAMICNIM KRIŠKAMA. PLANIRAMO KOMBINIRATI IZRAVNU VIZUALIZACIJU OSLOBAĐANJA OKSITOCINA S ELEKTROFIZIOLOGIJOM, OPTOGENETICOM, VIRUSNO-POSREDOVANIM KNOCKDOWNOM I MOLEKULARNIM ZAMJENSKIM PRISTUPIMA. Ovdje, mi predlažemo da brinemo o FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ U SPECIFIC AIM 1, Ćemo DEVELOP NOVEL APPROACHES za DETECT oksitocin RELEASE OVENTS. NEUROPEPTIDI KAO ŠTO JE OKSITOCIN OBIČNO SE ČUVAJU U VELIKIM GUSTIM MJEHURIĆIMA JEZGRE (LDCVS) KOJI POKAZUJU RAZLIČITA SVOJSTVA OTPUŠTANJA OD MALIH SINAPTIČKIH VEZIKULA KOJE SADRŽE BRZE NEUROTRANSMITERI. Za STUDY Oxytocin RELEASE U LIVE SYNAPSES, ĆE ĆE SU PREPORUČUJU IMAGINGA, optogenetike i elektrofiziološke APPROACHES za DETECT oksitocin egzocitoza s visokom TEMPORALnom i SPATIALnom REZOLUCIJE OD hipotalamičkih NEURONS._x000D_ U SPECIFICI AIM 2, Ćemo IDENTIFY MOLECULAR MACHINERY UJEDINJENE ENDOGENOUS Oxytocin RELEASE. EGZOCITOZA OVISNA O KALCIJU REGULIRANA JE PROTEINIMA ZA ZAMKU I PROTEINIMA SENZORA KALCIJA POZNATIMA KAO SYNAPTOTAGMINS, OSOBITO SYNAPTOTAGMINS 1 I 2 OMOGUĆUJU BRZO OTPUŠTANJE NEUROTRANSMITERA. NA TEMELJU SPORE KINETIKE OTPUŠTANJA OKSITOCINA, PRETPOSTAVLJAMO DA EKSOCITOZA OKSITOCINA POSREDUJE RAZLIČITIM MOLEKULARNIM STROJEVIMA OD BRZIH NEUROTRANSMITERA KAO ŠTO SU GABA I GLUTAMAT. OVDJE PLANIRAMO TESTIRATI ULOGU KLJUČNIH MOLEKULA U REGULIRANJU NEURONSKE EGZOCITOZE (GRIZA I SYNAPTOTAGMINS) KORISTEĆI TESTOVE RAZVIJENE U CILJU 1. _x000D_ u SPECIFIC AIM 3, Ćemo NAJVEĆI UMJETNOST MANIPULATING Oksitocin RELEASE U DRUŠTVOJ BEHAVIORU. NAKON ŠTO SE UTVRDE MOLEKULE UKLJUČENE U EGZOCITOZU OKSITOCINA, PROUČAVAT ĆEMO UČINAK MANIPULACIJE RAZINAMA ENDOGENOG OSLOBAĐANJA OKSITOCINA U DRUŠTVENOM PONAŠANJU I ŽIVOTINJSKOM MODELU ASD-A. (Croatian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    LÄMPLIG VISNING AV SOCIALA BETEENDEN ÄR AVGÖRANDE FÖR VÄLBEFINNANDE OCH ÖVERLEVNAD AV SOCIALA ARTER, OCH STÖRNINGAR I SAMBAND MED SOCIALA UNDERSKOTT SOM AUTISMSPEKTRUMSTÖRNING (ASD) OCH SCHIZOFRENI ÄR MYCKET FÖRSVAGANDE. ETT POTENTIELLT TERAPEUTISKT MÅL ÄR OXYTOCIN, EN NEUROPEPTID SOM SYNTETISERAS INOM HYPOTALAMISK PARAVENTRIKULÄR OCH DEN SUPRAOPTISKA KÄRNAN. MÅNGA DJURSTUDIER HAR VISAT ATT OXYTOCINBEROENDE SIGNALERING MEDIERAR ANXIOLYTISKA OCH PROSOCIALA BETEENDEN. ENLIGT DESS MISSTÄNKTA ROLL I REGLERINGEN AV SOCIAL INFORMATION I HJÄRNAN HAR AKUT INTRANASAL OXYTOCIN FÅTT STOR UPPMÄRKSAMHET SOM EN POTENTIELL BEHANDLING AV SOCIALA UNDERSKOTT I ASD. MEN NYLIGEN GENOMFÖRDA KLINISKA PRÖVNINGAR MED OLIKA STRATEGIER FÖR AKUT ADMINISTRERING AV EXOGENT OXYTOCIN HAR GETT BLANDADE RESULTAT, SANNOLIKT PÅ GRUND AV BEGRÄNSAD PENETRATION AV DEN EXOGENA PEPTIDEN ÖVER BLOD-HJÄRNBARRIÄREN, VILKET RESULTERAR I DÅLIG AKTIVERING AV OXYTOCINRECEPTORER. MED TANKE PÅ DESSA UTMANINGAR RESONERADE VI ATT FRAMKALLA UTSÖNDRINGEN AV ENDOGENT OXYTOCIN IN VIVO KOMMER ATT VARA ETT ÖNSKVÄRT NYTT ALTERNATIV TILL ATT LINDRA SOCIALA UNDERSKOTT I ASD. MEN I MOTSATS TILL VÅR DETALJERADE FÖRSTÅELSE AV KLASSISK SNABB NEUROTRANSMITTOR EXOCYTOS, ÄR MYCKET MINDRE KÄNT OM OXYTOCIN FRISÄTTNING I NERVCELLER. HÄR FÖRESLÅR VI ATT DISSEKERA DEN MASKIN SOM ÄR INVOLVERAD I OXYTOCIN EXOCYTOS FÖR ATT SLUTLIGEN REGLERA DESS NIVÅER IN VIVO. FÖR ATT UTFÖRA DENNA MOLEKYLÄR DISSEKTION UTVECKLAR VI EN BILDANALYS FÖR ATT UPPTÄCKA FRISÄTTNINGEN AV OXYTOCININNEHÅLLANDE BLÅSOR I ODLADE HYPOTALAMISKA NEURONER OCH I AKUTA HYPOTALAMISKA SKIVOR. VI PLANERAR ATT KOMBINERA DIREKT VISUALISERING AV OXYTOCINFRISÄTTNING MED ELEKTROFYSIOLOGI, OPTOGENETIK, VIRAL-MEDIERAD KNOCKDOWN OCH MOLEKYLÄR ERSÄTTNINGSMETODER. Här, VI PROPOSE TILLGÅNGEN OUT THE FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ I SPECIFIC AIM 1, VI kommer att utveckla NOVEL APPROACHES till DETECT oxytocin RELEASE EVENTS. NEUROPEPTIDER SOM OXYTOCIN LAGRAS OFTA I STORA TÄTA KÄRNBLÅSOR (LDCVS) SOM UPPVISAR ANDRA FRISÄTTNINGSEGENSKAPER ÄN DE SMÅ SYNAPTISKA BLÅSORNA SOM INNEHÅLLER SNABBA SIGNALSUBSTANSER. Att STUDY oxytocin RELEASE I LIVE SYNAPSES, vi kommer att göra en kommunikation av IMAGING, optogenetik och elektrofysiologiska APPROACHES to DETECT oxytocin exocytosis med HIGH TEMPORAL OCH SPATIAL RESOLUTION FRÅN hypotalamiska NEURONS._x000D_ I SPECIFIC AIM 2, Vi kommer att identifiera MOLECULAR MACHINERY UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. KALCIUMBEROENDE EXOCYTOS REGLERAS AV SNARA PROTEINER OCH KALCIUMSENSORPROTEINER SOM KALLAS SYNAPTOTAGMINS, SÄRSKILT SYNAPTOTAGMINS 1 OCH 2 UNDERLÄTTAR SNABB FRISÄTTNING AV NEUROTRANSMITTORER. BASERAT PÅ DEN LÅNGSAMMA KINETIKEN AV OXYTOCINFRISÄTTNING, HYPOTESER VI ATT OXYTOCIN EXOCYTOS MEDIERAS AV EN DISTINKT MOLEKYLÄR MASKIN ÄN SNABBA NEUROTRANSMITTORER SOM GABA OCH GLUTAMAT. HÄR PLANERAR VI ATT TESTA NYCKELMOLEKYLERS ROLL I REGLERINGEN AV NEURONAL EXOCYTOS (SNARES OCH SYNAPTOTAGMINS) MED HJÄLP AV DE ANALYSER SOM UTVECKLATS I MÅL 1. _x000D_ i SPECIFIC AIM 3, Vi kommer att ta del av Impact of MANIPULATING oxytocin RELEASE I SOCIAL BEHAVIOR. NÄR MOLEKYLERNA SOM ÄR INVOLVERADE I OXYTOCIN EXOCYTOS HAR IDENTIFIERATS KOMMER VI ATT STUDERA EFFEKTEN AV ATT MANIPULERA NIVÅERNA AV ENDOGENT OXYTOCINFRISÄTTNING I SOCIALA BETEENDEN OCH I EN DJURMODELL AV ASD. (Swedish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    AFIȘAREA ADECVATĂ A COMPORTAMENTELOR SOCIALE ESTE ESENȚIALĂ PENTRU BUNĂSTAREA ȘI SUPRAVIEȚUIREA SPECIILOR SOCIALE, IAR TULBURĂRILE ASOCIATE CU DEFICITELE SOCIALE, CUM AR FI TULBURAREA DIN SPECTRUL AUTISMULUI (ASD) ȘI SCHIZOFRENIA SUNT EXTREM DE DEBILITANTE. O ȚINTĂ TERAPEUTICĂ POTENȚIALĂ ESTE OXITOCINA, O NEUROPEPTIDĂ SINTETIZATĂ ÎN CADRUL PARAVENTRICULARULUI HIPOTALAMIC ȘI AL NUCLEELOR SUPRAOPTICE. NUMEROASE STUDII PE ANIMALE AU ARĂTAT CĂ SEMNALIZAREA DEPENDENTĂ DE OXITOCINĂ MEDIAZĂ COMPORTAMENTELE ANXIOLITICE ȘI PRO-SOCIALE. ÎN CONFORMITATE CU ROLUL SĂU SUSPECTAT ÎN REGLEMENTAREA INFORMAȚIILOR SOCIALE ÎN CREIER, OXITOCINA INTRANAZALĂ ACUTĂ A PRIMIT O ATENȚIE CONSIDERABILĂ CA TRATAMENT POTENȚIAL PENTRU DEFICITELE SOCIALE ÎN TSA. CU TOATE ACESTEA, STUDIILE CLINICE RECENTE CARE AU UTILIZAT DIFERITE STRATEGII DE ADMINISTRARE ACUTĂ A OXITOCINEI EXOGENE AU PRODUS REZULTATE MIXTE, PROBABIL DATORITĂ PĂTRUNDERII LIMITATE A PEPTIDEI EXOGENE ÎN BARIERA HEMATO-ENCEFALICĂ, CEEA CE DUCE LA ACTIVAREA SLABĂ A RECEPTORILOR OXITOCINEI. AVÂND ÎN VEDERE ACESTE PROVOCĂRI, AM ARGUMENTAT CĂ ATRAGEREA SECREȚIEI DE OXITOCINĂ ENDOGENĂ IN VIVO VA FI O ALTERNATIVĂ NOUĂ DE DORIT PENTRU AMELIORAREA DEFICITELOR SOCIALE ÎN TSA. CU TOATE ACESTEA, SPRE DEOSEBIRE DE ÎNȚELEGEREA NOASTRĂ DETALIATĂ A EXOCITOZEI NEUROTRANSMIȚĂTOARE RAPIDE CLASICE, CU ATÂT MAI PUȚIN SE CUNOAȘTE DESPRE ELIBERAREA OXITOCINEI ÎN CELULELE NERVOASE. AICI, PROPUNEM SĂ DISECĂM UTILAJELE IMPLICATE ÎN EXOCITOZA OXITOCINĂ PENTRU A REGLA ÎN CELE DIN URMĂ NIVELURILE SALE IN VIVO. PENTRU A EFECTUA ACEASTĂ DISECȚIE MOLECULARĂ, DEZVOLTĂM UN TEST IMAGISTIC PENTRU A DETECTA ELIBERAREA VEZICULELOR CARE CONȚIN OXITOCINĂ ÎN NEURONII HIPOTALAMICI CULTIVAȚI ȘI ÎN FELIILE HIPOTALAMICE ACUTE. INTENȚIONĂM SĂ COMBINĂM VIZUALIZAREA DIRECTĂ A ELIBERĂRII OXITOCINEI CU ELECTROFIZIOLOGIE, OPTOGENETICĂ, KNOCKDOWN MEDIAT VIRAL ȘI ABORDĂRI DE ÎNLOCUIRE MOLECULARĂ. Aici, noi provocăm să ne dăm seama de AIME SPECIFICE:_x000D_ în AIMul 1 SPECIFIC, vom folosi NOVELOP NOVEL APPROACHES LA DETECT oxytocin RELEASE EVENIMENTE. NEUROPEPTIDELE, CUM AR FI OXITOCINA, SUNT DE OBICEI STOCATE ÎN VEZICULE MARI DE MIEZ DENS (LDCVS), CARE PREZINTĂ PROPRIETĂȚI DE ELIBERARE DIFERITE DECÂT VEZICULELE SINAPTICE MICI CARE CONȚIN NEUROTRANSMIȚĂTORI RAPIZI. Pentru a STUDY oxytocin RELEASE ÎN SYNAPSES LIVE, VA O COMBINARE DE IMAGARE, optogenetică ȘI APPROACHES electrofiziologice la DETECT exocitoza oxitocină cu oxitocină mare și RESOLUȚIE TEMPORALĂ ȘI SPAȚIALĂ DIN NEURONS._x000D_ ÎN AIMUL SPECIFIC 2, vom IDENTIFICA MACHINERIA MOLECULARĂ UNDERLYING ENDOGENOUS oxytocin RELEASE. EXOCITOZA DEPENDENTĂ DE CALCIU ESTE REGLEMENTATĂ DE PROTEINELE DE CURSĂ ȘI PROTEINELE SENZORILOR DE CALCIU CUNOSCUTE SUB NUMELE DE SYNAPTOTAGMINS, ÎN SPECIAL SYNAPTOTAGMINS 1 ȘI 2 FACILITEAZĂ ELIBERAREA RAPIDĂ A NEUROTRANSMIȚĂTORILOR. PE BAZA CINETICII LENTE A ELIBERĂRII OXITOCINEI, PRESUPUNEM CĂ EXOCITOZA OXITOCINĂ ESTE MEDIATĂ DE O MAȘINĂ MOLECULARĂ DISTINCTĂ DECÂT NEUROTRANSMIȚĂTORII RAPIZI, CUM AR FI GABA ȘI GLUTAMATUL. AICI, INTENȚIONĂM SĂ TESTĂM ROLUL MOLECULELOR CHEIE ÎN REGLAREA EXOCITOZEI NEURONALE (NARE ȘI SYNAPTOTAGMINS) FOLOSIND TESTELE DEZVOLTATE ÎN SCOPUL 1. _x000D_ în AIM 3 CAIETIFIC, vom încerca IMPACTUL MANIPULATING oxitocină RELEASE în BEHAVIOR SOCIAL. ODATĂ CE MOLECULELE IMPLICATE ÎN EXOCITOZA OXITOCINĂ AU FOST IDENTIFICATE, VOM STUDIA EFECTUL MANIPULĂRII NIVELURILOR DE ELIBERARE ENDOGENĂ DE OXITOCINĂ ÎN COMPORTAMENTELE SOCIALE ȘI ÎNTR-UN MODEL ANIMAL DE TSA. (Romanian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    USTREZEN PRIKAZ DRUŽBENEGA VEDENJA JE BISTVENEGA POMENA ZA DOBRO POČUTJE IN PREŽIVETJE DRUŽBENIH VRST, MOTNJE, POVEZANE S SOCIALNIMI PRIMANJKLJAJI, KOT MOTNJE AVTIZMA SPEKTRA (ASD) IN SHIZOFRENIJA SO ZELO IZČRPAVAJOČE. ENA OD MOŽNIH TERAPEVTSKIH CILJEV JE OKSITOCIN, NEVROPEPTID, SINTETIZIRAN V HIPOTALAMIČNEM PARAVENTRIKULARNEM IN SUPRAOPTIČNEM JEDRU. ŠTEVILNE ŠTUDIJE NA ŽIVALIH SO POKAZALE, DA SIGNALIZACIJA, ODVISNA OD OKSITOCINA, POSREDUJE ANKSIOLITIČNO IN PROSOCIALNO VEDENJE. GLEDE NA NJEGOVO DOMNEVNO VLOGO PRI UREJANJU SOCIALNIH INFORMACIJ V MOŽGANIH JE BIL AKUTNI INTRANAZALNI OKSITOCIN DELEŽEN VELIKE POZORNOSTI KOT MOŽNEGA ZDRAVLJENJA SOCIALNIH PRIMANJKLJAJEV PRI ASD. VENDAR PA SO NEDAVNA KLINIČNA PRESKUŠANJA, V KATERIH SO BILE UPORABLJENE RAZLIČNE STRATEGIJE ZA AKUTNO DAJANJE EKSOGENEGA OKSITOCINA, DALA MEŠANE REZULTATE, VERJETNO ZARADI OMEJENE PENETRACIJE EKSOGENEGA PEPTIDA V KRVNO-MOŽGANSKO PREGRADO, KAR POVZROČI SLABO AKTIVACIJO RECEPTORJEV OKSITOCINA. GLEDE NA TE IZZIVE SMO UTEMELJILI, DA BO IZPELJEVANJE ENDOGENEGA OKSITOCINA IN VIVO ZAŽELENA NOVA ALTERNATIVA ZA ZMANJŠANJE SOCIALNIH PRIMANJKLJAJEV V ASD. VENDAR PA JE V NASPROTJU Z NAŠIM PODROBNIM RAZUMEVANJEM KLASIČNE EKSOCITOZE HITRIH NEVROTRANSMITERJEV, VELIKO MANJ ZNANEGA O SPROŠČANJU OKSITOCINA V ŽIVČNIH CELICAH. TUKAJ PREDLAGAMO SECIRANJE STROJEV, VKLJUČENIH V EKSOCITOZO OKSITOCINA, DA BI KONČNO UREDILI SVOJE RAVNI IN VIVO. ZA IZVEDBO TE MOLEKULARNE DISEKCIJE RAZVIJAMO SLIKOVNI TEST ZA ODKRIVANJE SPROŠČANJA VEZIKLOV, KI VSEBUJEJO OKSITOCIN, V KULTIVIRANIH HIPOTALAMIČNIH NEVRONIH IN AKUTNIH HIPOTALAMIČNIH REZINAH. NEPOSREDNO VIZUALIZACIJO SPROŠČANJA OKSITOCINA NAMERAVAMO KOMBINIRATI Z ELEKTROFIZIOLOGIJO, OPTOGENETIKO, VIRUSNO POSREDOVANO IZLOČITVIJO IN MOLEKULARNO ZAMENJAVO. Tukaj, JE PROPOSABLJI, da NIKOLI ODPRAVLJENIH PREVOZOV:_x000D_ V SPECIFIC AIM 1, WE WILL DEVELOP NOVEL APPROACHES za DETECT oksitocin RELEASE EVENTS. NEVROPEPTIDI, KOT JE OKSITOCIN, SO POGOSTO SHRANJENI V VELIKIH MEHURČKIH Z GOSTIM JEDROM (LDCVS), KI IMAJO DRUGAČNE LASTNOSTI SPROŠČANJA KOT MAJHNI SINAPTIČNI VEZIKLI, KI VSEBUJEJO HITRE NEVROTRANSMITERJE. Za STUDY oksitocin RELEASE V ŽIVALIH SYNAPSES, Z VZDRŽEVANJE PODATKOV ZA IMAGING, optogenetiko in elektrofiziološke APPROACHES za DETECT oxytocin eksocitozo s TEMPORALNO IN SPATIALNO RESOLUTION OD hipotalamičnih NEURONS._x000D_ V SPECIFIC AIM 2, KI V PODROČJU MOLECULARNE MAHINERIJE ZDRAVILO ENDOGENOUS oksitocin RELEA. OD KALCIJA ODVISNA EKSOCITOZA JE UREJENA S SNARE PROTEINI IN KALCIJEVIMI SENZORSKIMI BELJAKOVINAMI, ZNANIMI KOT SYNAPTOTAGMINS, ZLASTI Z ZDRAVILOM SYNAPTOTAGMINS 1 IN 2, KI OLAJŠA HITRO SPROŠČANJE NEVROTRANSMITERJEV. NA PODLAGI POČASNE KINETIKE SPROŠČANJA OKSITOCINA DOMNEVAMO, DA EKSOCITOZO OKSITOCINA POSREDUJEJO RAZLIČNI MOLEKULARNI STROJI KOT HITRI NEVROTRANSMITERJI, KOT STA GABA IN GLUTAMAT. TU NAMERAVAMO PREIZKUSITI VLOGO KLJUČNIH MOLEKUL PRI URAVNAVANJU NEVRONSKE EKSOCITOZE (PRIGRIZKI IN SYNAPTOTAGMINS) Z UPORABO TESTOV, RAZVITIH V CILJU 1. _x000D_ v SPECIFIC AIM 3, POTRJUJE IMPACT MANIPULATING oksitocina RELEASE v SOCIAL BEHAVIOR. KO BODO MOLEKULE VKLJUČENE V EKSOCITOZO OKSITOCINA, BOMO PREUČILI UČINEK MANIPULACIJE RAVNI ENDOGENEGA SPROŠČANJA OKSITOCINA V DRUŽBENEM VEDENJU IN V ŽIVALSKEM MODELU ASD. (Slovenian)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    ODPOWIEDNIA PREZENTACJA ZACHOWAŃ SPOŁECZNYCH JEST NIEZBĘDNA DLA DOBROSTANU I PRZETRWANIA GATUNKÓW SPOŁECZNYCH, A ZABURZENIA ZWIĄZANE Z DEFICYTAMI SPOŁECZNYMI, TAKIE JAK ZABURZENIA SPEKTRUM AUTYZMU (ASD) I SCHIZOFRENIA, SĄ BARDZO OSŁABIAJĄCE. JEDNYM Z POTENCJALNYCH CELÓW TERAPEUTYCZNYCH JEST OKSYTOCYNA, NEUROPEPTYD SYNTETYZOWANY W PODWZGÓRZU PARAKOMOROWYM I NADWZGÓRZOWYM JĄDRACH. LICZNE BADANIA NA ZWIERZĘTACH WYKAZAŁY, ŻE SYGNAŁ ZALEŻNY OD OKSYTOCYNY POŚREDNICZY W ZACHOWANIACH PRZECIWLĘKOWYCH I PROSPOŁECZNYCH. ZGODNIE Z PODEJRZENIEM JEGO ROLI W REGULOWANIU INFORMACJI SPOŁECZNYCH W MÓZGU, OSTRE OKSYTOCYNA DONOSOWE OTRZYMAŁO ZNACZNĄ UWAGĘ JAKO POTENCJALNE LECZENIE DEFICYTÓW SPOŁECZNYCH W ASD. JEDNAK OSTATNIE BADANIA KLINICZNE Z WYKORZYSTANIEM RÓŻNYCH STRATEGII OSTREGO PODAWANIA EGZOGENNEJ OKSYTOCYNY DAŁY WYNIKI MIESZANE, PRAWDOPODOBNIE ZE WZGLĘDU NA OGRANICZONĄ PENETRACJĘ EGZOGENNEGO PEPTYDU PRZEZ BARIERĘ KREW-MÓZG, CO POWODUJE SŁABĄ AKTYWACJĘ RECEPTORÓW OKSYTOCYNY. BIORĄC POD UWAGĘ TE WYZWANIA, STWIERDZILIŚMY, ŻE WYWOŁANIE WYDZIELANIA ENDOGENNEJ OKSYTOCYNY IN VIVO BĘDZIE POŻĄDANĄ NOWĄ ALTERNATYWĄ DLA ZMNIEJSZENIA DEFICYTU SPOŁECZNEGO W ASD. JEDNAK W PRZECIWIEŃSTWIE DO NASZEGO SZCZEGÓŁOWEGO ZROZUMIENIA KLASYCZNEGO SZYBKIEGO NEUROPRZEKAŹNIKA EKSCYTOZY, ZNACZNIE MNIEJ WIADOMO O UWALNIANIU OKSYTOCYNY W KOMÓRKACH NERWOWYCH. W TYM MIEJSCU PROPONUJEMY DOKONAĆ SEKCJI MASZYN ZAANGAŻOWANYCH W EGOCYTOZĘ OKSYTOCYNY, ABY OSTATECZNIE REGULOWAĆ JEJ POZIOM IN VIVO. ABY PRZEPROWADZIĆ TĘ SEKCJĘ MOLEKULARNĄ, OPRACOWUJEMY TEST OBRAZOWANIA W CELU WYKRYCIA UWALNIANIA PĘCHERZYKÓW ZAWIERAJĄCYCH OKSYTOCYNĘ W HODOWANYCH NEURONACH PODWZGÓRZA I W OSTRYCH PLASTERKACH PODWZGÓRZA. PLANUJEMY POŁĄCZYĆ BEZPOŚREDNIĄ WIZUALIZACJĘ UWALNIANIA OKSYTOCYNY Z ELEKTROFIZJOLOGIĄ, OPTOGENETYKĄ, ELIMINACJAMI WIRUSOWYMI I METODAMI WYMIANY MOLEKULARNEJ. Tutaj, PROPOZYCJA DO WYŁĄCZENIA SPECYFIKACJI SPECYFICZNEJ:_x000D_ W SPECIFIC AIM 1, będziemy DEVELOP NOVEL APPROACHES do DETECT oksytocyny RELEASE EVENTS. NEUROPEPTYDY, TAKIE JAK OKSYTOCYNA, SĄ POWSZECHNIE PRZECHOWYWANE W DUŻYCH PĘCHERZYKACH RDZENIOWYCH (LDCVS), KTÓRE WYKAZUJĄ INNE WŁAŚCIWOŚCI UWALNIANIA NIŻ MAŁE PĘCHERZYKI SYNAPTYCZNE ZAWIERAJĄCE SZYBKIE NEUROPRZEKAŹNIKI. Aby STUDYĆ OXYTOCYNY W ŻYWYCH SYNAPSES, Zgłaszamy kombinację IMAGING, optogenetyki I elektrofizjologicznych APPROACHES DO DETECT oksytocyny exocytozy Z WYJAZNANIEm TEMPORALNEGO I SPATYALNEGO RESOLUCJI Z NEURONS._x000D_ W SPECIFIC AIM 2, Zidentyfikujemy MACHINERY MOLECULARNEJ NIEDERYLNEJ ENDOGENOUS oksytocyny RELEASE. EGZOCYTOZA ZALEŻNA OD WAPNIA JEST REGULOWANA PRZEZ BIAŁKA SNARE I BIAŁKA CZUJNIKA WAPNIA ZNANE JAKO SYNAPTOTAGMINS, W SZCZEGÓLNOŚCI SYNAPTOTAGMINS 1 I 2 UŁATWIAJĄ SZYBKIE UWALNIANIE NEUROPRZEKAŹNIKA. W OPARCIU O POWOLNĄ KINETYKĘ UWALNIANIA OKSYTOCYNY, ZAKŁADAMY, ŻE OKSYTOCYNA EGOCYTOZY JEST POŚREDNICZONA PRZEZ RÓŻNE MASZYNY MOLEKULARNE NIŻ SZYBKIE NEUROPRZEKAŹNIKI, TAKIE JAK GABA I GLUTAMINIAN. W TYM MIEJSCU PLANUJEMY ZBADAĆ ROLĘ KLUCZOWYCH CZĄSTECZEK W REGULACJI EGZOCYTOZY NEURONALNEJ (SNARES I SYNAPTOTAGMINS) ZA POMOCĄ TESTÓW OPRACOWANYCH W CELU 1. _x000D_ w SPECIFIC AIM 3, przetestujemy wpływ oksytocyny na oksytocynę w BEHAVIOR SPOŁECZNY. PO ZIDENTYFIKOWANIU CZĄSTECZEK BIORĄCYCH UDZIAŁ W EGOCYTOZIE OKSYTOCYNY ZBADAMY WPŁYW MANIPULOWANIA POZIOMAMI ENDOGENNEGO UWALNIANIA OKSYTOCYNY W ZACHOWANIACH SPOŁECZNYCH I W ZWIERZĘCYM MODELU ASD. (Polish)
    point in time
    18 August 2022
    0 references
    location (string)
    Sant Joan d'Alacant
    0 references
    date of last update
    20 December 2023
    0 references

    Identifiers

    Spanish Kohesio ID
    SAF2017-82524-R
    0 references
     
    Retrieved from "https://linkedopendata.eu/w/index.php?title=Item:Q3188813&oldid=43757304"