ANTI-PERIPHERIN T AND B LYMPHOCYTES AND ANTI-CHROMOGRANIN T AND B LYMPHOCYTES DURING THE DEVELOPMENT OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS. (Q3186214)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3186214 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ANTI-PERIPHERIN T AND B LYMPHOCYTES AND ANTI-CHROMOGRANIN T AND B LYMPHOCYTES DURING THE DEVELOPMENT OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS. |
Project Q3186214 in Spain |
Statements
92,238.3 Euro
0 references
169,400.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2019
0 references
UNIVERSIDAD DE LERIDA
0 references
25008
0 references
LA DIABETES TIPO 1 (T1D) ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE ACTUALMENTE SIN CURA CARACTERIZADA POR LA PERDIDA DE LAS CELULAS BETA PANCREATICAS PRODUCTORAS DE INSULINA. TANTO LOS LINFOCITOS T COMO LOS B ESTAN IMPLICADOS EN LA PATOGENESIS AUNQUE LOS DETERMINANTES MOLECULARES Y CELULARES IMPLICADOS EN SU INTERACCION SON DESCONOCIDOS. PROPONEMOS ANALIZAR LA ACCION E INTERACCION DE LINFOCITOS T Y B CONTRA DOS AUTOANTIGENOS, LA PERIFERINA Y LA CROMOGRANINA, EN EL RATON NOD, UN MODELO EXPERIMENTAL DE T1D. CREEMOS QUE LA RESOLUCION DE ESTE OBJETIVO AYUDARA A LA GENERACION DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA PREVENIR Y/O REVERTIR LA ENFERMEDAD._x000D_ _x000D_ 1. RESPUESTA DE LINFOCITOS T Y B ANTI-PERIFERINA (PRPH)_x000D_ LA PRPH ES UN AUTOANTIGENO RECONOCIDO POR UN GRAN NUMERO DE LINFOCITOS B AUTOREACTIVOS EN RATONES NOD. RECIENTEMENTE HEMOS GENERADO UN RATON TRANSGENICO DE LINFOCITOS B ANTI-PRPH (280IGHIGL-NOD). LOS RESULTADOS INDICAN QUE, A PESAR DE MOSTRAR UN FENOTIPO DE ANERGIA, LOS LINFOCITOS B DE LOS RATONES 280IGHIGL-NOD ACTIVAN LINFOCITOS T EFECTORES ANTI-PRPH PROVOCANDO DE ESTA FORMA UNA ACCELERACION SIGNIFICATIVA DEL DEBUT Y UN INCREMENTO DE LA INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD COMPARADO CON LOS RATONES NOD NO TRANSGENICOS. ADEMAS, EN LOS RATONES NOD.PRPH-/- DEFECTIVOS DE PRPH SE PRODUCE UN RETRASO EN EL DEBUT DE LA ENFERMEDAD AUNQUE CON UNA INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD PARECIDA A LA DEL RATON NOD. RECIENTEMENTE PARA DETERMINAR LA RESPUESTA T CONTRA PRPH HEMOS GENERADO CLONES DE LINFOCITOS T DE RATONES 280IGHIGL-NOD. UTILIZANDO FRAGMENTOS Y PEPTIDOS SINTETICOS DE PRPH HEMOS IDENTIFICADO DOS CLONES REACTIVOS CONTRA PERIFERINA. EN EL PRESENTE PROYECTO PROPONEMOS ANALIZAR LA CAPACIDAD DIABETOGENICA DE ESTOS DOS CLONES, IDENTIFICAR EL EPITOPO DE PRPH QUE RECONOCEN, GENERAR TETRAMEROS DE MHCII/PRPH, ANALIZAR LA FRECUENCIA DE LINFOCITOS T ANTI-PRPH EN RATONES 280IGHIGL-NOD Y NOD, Y FINALMENTE GENERAR RATONES TCR TRANSGENICOS ANTI-PRPH. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVAMENTE, GENERAREMOS UN RATON BCR TRANSGENICO ANTI-CROMOGRANINA A (CHGA), EL AUTOANTIGENO RECONOCIDO POR EL CLON T CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. SE MONITORIZARA LA INCIDENCIA DE T1D Y LA FRECUENCIA DE LINFOCITOS T ANTI-CHGA MEDIANTE EL USO DE TETRAMEROS MHC DE CLASE II. MAS ALLA DEL AMBITO DE ESTE PROYECTO, ESTE MODELO NOS PERMITIRA, AL IGUAL QUE LOS MODELOS TCR Y BCR ANTI-PRPH, ESTUDIAR LA COEVOLUCION DE LA RESPUESTA DE LINFOCITOS T Y B DE FORMA SEPARADA O CONJUNTA (EN RATONES TRANSGENICOS BCR-TCR DOBLES)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIA PARA LA GENERACION DE CELULAS TR1 IN VIVO Y LA REVERSION/PREVENCION DE LA T1D. _x000D_ LA TERAPIA CON VECTORES DE ADN QUE CODIFICA PARA LIMP II FUSIONADO A UN PEPTIDO 2.5MI, UN MIMOTOPO RECONOCIDO POR LOS LINFOCITOS T BDC-2.5, HA DEMOSTRADO TENER UNA ALTA EFICACIA EN NUESTRO LABORATORIO EN LA PREVENCION DE LA DIABETES EN RATONES NOD. HIPOTETIZAMOS QUE LA INCLUSION DE INTERLEUCINAS COMO LA IL-10 O LA IL-27 PUEDE AYUDAR A LA GENERACION DE CELULAS TR1 EN VIVO. POR ELLO, SE GENERARAN VECTORES QUE CODIFIQUEN 2.5MI-LIMP II Y IL-10 O IL-27, Y SE TRATARAN RATONES NOD PARA PREVENIR O CURAR LA T1D EN RATONES NOD. _x000D_ _x000D_ 4. TETRAMEROS DE MHC DE CLASE II FREQUENTEMENTE NO SON FUNCIONALES PARA LA TINCION DE CELULAS T CD4, DEBIDO A LA UNION DE PEPTIDOS EN DIFERENTES REGISTROS AL MHC. PROPONEMOS SOLUCIONAR ESTE PROBLEMA UTILIZANDO COMO MODELO AG7, EL ALELO DEL RATON NOD DE MHC DE CLASE II, MEDIANTE LA INTODUCCION DE PUENTES SULFUROS ENTRE EL PEPTIDO ANCLADO Y EL MHC PARA ASEGURAR LA UNION DEL PEPTIDO EN UN REGISTRO UNICO. (Spanish)
0 references
TYPE 1 DIABETES (T1D) IS A CURRENTLY UNCURED AUTOIMMUNE DISEASE CHARACTERISED BY THE LOSS OF BETA CELLS PANCREATICAS THAT PRODUCE INSULIN. BOTH T AND B LYMPHOCYTES ARE INVOLVED IN PATHOGENESIS ALTHOUGH THE MOLECULAR AND CELLULAR DETERMINANTS INVOLVED IN THEIR INTERACTION ARE UNKNOWN. WE PROPOSE TO ANALYSE THE ACTION AND INTERACTION OF T AND B LYMPHOCYTES AGAINST TWO AUTOANTIGENS, THE PERIPHERY AND CHROMOGRANIN, IN THE RATON NOD, AN EXPERIMENTAL MODEL OF T1D. We believe THIS OBJECTIVE’S RESOLUTION will assist the GENERATION OF NEW TERAPEUTIC STRATEGYS FOR PREVENTION AND/OR REVERTING DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Response OF T AND B ANTI-peripherin lymphocytes (PRPH)_x000D_ PRPH IS A AUTOANTIGEN RECOGNISED by a large number of self-reactive B lymphocytes in NOD RATONES. WE HAVE RECENTLY GENERATED A TRANSGENIC RAT OF ANTI-PRPH B LYMPHOCYTES (280IGHIGL-NOD). THE RESULTS INDICATE THAT DESPITE SHOWING A PHENOTYPE OF ANERGIA, THE B LYMPHOCYTES OF MICE 280IGHIGL-NOD ACTIVATE ANTI-PRPH EFFECTOR T LYMPHOCYTES, THUS CAUSING A SIGNIFICANT ACCELERATION OF THE DEBUT AND AN INCREASE IN THE INCIDENCE OF THE DISEASE COMPARED TO NON-TRANSGENIC NOD MICE. IN ADDITION, IN NOD.PRPH-/- DEFECTIVE MICE OF PRPH THERE IS A DELAY IN THE DEBUT OF THE DISEASE ALTHOUGH WITH AN INCIDENCE OF THE DISEASE SIMILAR TO THAT OF THE RATON NOD. RECENTLY, TO DETERMINE THE T-RESPONSE AGAINST PRPH, WE HAVE GENERATED T-LYMPHOCYTE CLONES FROM MICE 280IGHIGL-NOD. USING PRPH SYNTHETIC FRAGMENTS AND PEPTIDES WE HAVE IDENTIFIED TWO REACTIVE CLONES AGAINST PERIPHERIN. IN THIS PROJECT WE PROPOSE TO ANALYSE THE DIABETOGENICA CAPACITY OF THESE TWO CLONES, TO IDENTIFY THE PRPH EPITOPE THEY RECOGNISE, TO GENERATE TETRAMERS OF MHCII/PRPH, TO ANALYSE THE FREQUENCY OF ANTI-PRPH T LYMPHOCYTES IN MICE 280IGHIGL-NOD AND NOD, AND FINALLY TO GENERATE ANTI-PRPH TRANSGENIC TCR MICE. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVELY, WE WILL GENERATE AN ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGENIC BCR RATON (CHGA), THE AUTOANTIGENE RECOGNISED BY THE CLONE CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. THE INCIDENCE OF T1D AND THE FREQUENCY OF ANTI-CHGA T LYMPHOCYTES SHALL BE MONITORED BY THE USE OF CLASS II MHC TETRAMERS. Beyond the ambit of this project, this model will allow us, as the TCR and BCR ANTI-PRPH models, to establish the co-opolution of the answer of lymphocytes T and B of separed or joint FORMA (in TRANSGENIC BCR-TCR DOBLES)._x000D_ _x000D_ 3. THERAPY FOR THE GENERATION OF TR1 CELLS IN VIVO AND THE REVERSION/PREVENTION OF T1D. _x000D_ the THERAPY WITH DNA VECTORS CODIFICED FOR LIMP II FUSIONED TO A 2.5MI PEPTIATE, A MIMOTOPE RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, HAS DEMOSTRATED HIGH HIGH EFICACE IN OUR LABORATORY IN THE PREVENTION OF THE DIABETES IN RATONES NOD. WE HYPOTHETISE THAT THE INCLUSION OF INTERLEUKINS SUCH AS IL-10 OR IL-27 CAN HELP THE GENERATION OF LIVE TR1 CELLS. THEREFORE, VECTORS ENCODING 2.5MI-LIMP II AND IL-10 OR IL-27 WILL BE GENERATED AND NOD MICE TREATED TO PREVENT OR CURE T1D IN NOD MICE. _x000D_ _x000D_ 4. CLASS II MHC TETRAMERS ARE OFTEN NOT FUNCTIONAL FOR THE STAINING OF CD4 T CELLS, DUE TO THE UNION OF PEPTIDES IN DIFFERENT MHC REGISTRIES. WE PROPOSE TO SOLVE THIS PROBLEM USING AS MODEL AG7, THE CLASS II MHC NOD RATON ALLELE, BY INTODUCTION OF SULPHIDE BRIDGES BETWEEN THE ANCHORED PEPTIDE AND THE MHC TO SECURE THE PEPTIDE UNION IN A SINGLE REGISTER. (English)
12 October 2021
0.3981901447064915
0 references
LE DIABÈTE DE TYPE 1 (T1D) EST UNE MALADIE AUTO-IMMUNE NON GUÉRIE QUI SE CARACTÉRISE PAR LA PERTE DE CELLULES BÊTA PANCREATICAS QUI PRODUISENT DE L’INSULINE. LES LYMPHOCYTES T ET B SONT IMPLIQUÉS DANS LA PATHOGENÈSE, BIEN QUE LES DÉTERMINANTS MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES IMPLIQUÉS DANS LEUR INTERACTION SOIENT INCONNUS. NOUS PROPOSONS D’ANALYSER L’ACTION ET L’INTERACTION DES LYMPHOCYTES T ET B CONTRE DEUX AUTOANTIGÈNES, LA PÉRIPHÉRIE ET LA CHROMOGRANINE, DANS LE NOD RATON, UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL DE T1D. Nous croyons que la RÉSOLUTION DE L’OBJECTIVE aidera à la GENÉRATION DES NOUVELLES stratégies térapeutiques POUR LA PRÉVENTION ET/OU le retour DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Réponse DES lymphocytes T ET B ANTI-périphérine (PRPH)_x000D_ PRPH est un autoantigène RECONGNISÉ par un grand nombre de lymphocytes B autoréactifs chez les ratones NOD. NOUS AVONS RÉCEMMENT GÉNÉRÉ UN RAT TRANSGÉNIQUE DE LYMPHOCYTES ANTI-PRPH B (280IGHIGL-NOD). LES RÉSULTATS INDIQUENT QUE MALGRÉ L’APPARITION D’UN PHÉNOTYPE D’ANERGIE, LES LYMPHOCYTES B DE SOURIS 280IGHIGL-NOD ACTIVENT LES LYMPHOCYTES ANTI-PRPH, PROVOQUANT AINSI UNE ACCÉLÉRATION SIGNIFICATIVE DES DÉBUTS ET UNE AUGMENTATION DE L’INCIDENCE DE LA MALADIE PAR RAPPORT AUX SOURIS NOD NON TRANSGÉNIQUES. EN OUTRE, DANS LE NOD.PRPH-/- SOURIS DÉFECTUEUSES DE PRPH, IL Y A UN RETARD DANS LE DÉBUT DE LA MALADIE, BIEN QU’AVEC UNE INCIDENCE DE LA MALADIE SIMILAIRE À CELLE DU NOEUD RATON. RÉCEMMENT, POUR DÉTERMINER LA RÉPONSE T CONTRE PRPH, NOUS AVONS GÉNÉRÉ DES CLONES T-LYMPHOCYTES DE SOURIS 280IGHIGL-NOD. EN UTILISANT DES FRAGMENTS SYNTHÉTIQUES PRPH ET DES PEPTIDES, NOUS AVONS IDENTIFIÉ DEUX CLONES RÉACTIFS CONTRE LA PÉRIPHÉRIE. DANS CE PROJET, NOUS PROPOSONS D’ANALYSER LA CAPACITÉ DIABETOGENICA DE CES DEUX CLONES, D’IDENTIFIER L’ÉPITOPE PRPH QU’ILS RECONNAISSENT, DE GÉNÉRER DES TÉTRAMÈRES DE MHCII/PRPH, D’ANALYSER LA FRÉQUENCE DES LYMPHOCYTES ANTI-PRPH T CHEZ LES SOURIS 280IGHIGL-NOD ET LE NŒUD, ET ENFIN DE GÉNÉRER DES SOURIS TCR TRANSGÉNIQUES ANTI-PRPH. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVEMENT, NOUS ALLONS GÉNÉRER UN ANTI-CHROMOGRANINE TRANSGÉNIQUE BCR RATON (CHGA), L’AUTOANTIGENE RECONNU PAR LE CLONE CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. L’INCIDENCE DE T1D ET LA FRÉQUENCE DES LYMPHOCYTES ANTI-CHGA T DOIVENT ÊTRE SURVEILLÉES PAR L’UTILISATION DE TÉTRAMÈRES MHC DE CLASSE II. Au-delà de la portée de ce projet, ce modèle nous permettra, en tant que modèles TCR et BCR ANTI-PRPH, d’établir la co-opolution de la réponse des lymphocytes T et B de FORMA séparés ou articulaires (dans les dobles TRANSGENIC BCR-TCR)._x000D_ _x000D_ 3. THÉRAPIE POUR LA GÉNÉRATION DE CELLULES TR1 IN VIVO ET LA RÉVERSION/PRÉVENTION DE T1D. _x000D_ le THERAPY AVEC LES VECTORS DE L’ADN CODIFICED POUR LIMP II fusionné à un PEPTIATE DE 2.5MI, A Mimotope RECONNAISÉ PAR LINFOCITTS T BDC-2.5, S’est dévasté HAUTE EFICACE DANS NOS LABORATOIRE DANS LA PRÉVENTION DES DIABETES IN Ratones NOD. NOUS HYPOTHÉTIQUES QUE L’INCLUSION D’INTERLEUKINES COMME IL-10 OU IL-27 PEUT AIDER LA GÉNÉRATION DE CELLULES TR1 VIVANTES. PAR CONSÉQUENT, DES VECTEURS CODANT 2,5MI-LIMP II ET IL-10 OU IL-27 SERONT GÉNÉRÉS ET DES SOURIS NOYÉES SERONT TRAITÉES POUR PRÉVENIR OU GUÉRIR LE T1D CHEZ LES SOURIS NOUÉES. _x000D_ _x000D_ 4. LES TÉTRAMÈRES MHC DE CLASSE II NE SONT SOUVENT PAS FONCTIONNELS POUR LA COLORATION DES CELLULES CD4 T, EN RAISON DE L’UNION DES PEPTIDES DANS DIFFÉRENTS REGISTRES MHC. NOUS PROPOSONS DE RÉSOUDRE CE PROBLÈME EN UTILISANT COMME MODÈLE AG7, LA CLASSE II MHC NOD RATON ALLELE, PAR INDUCTION DE PONTS SULFURÉS ENTRE LE PEPTIDE ANCRÉ ET LE MHC POUR SÉCURISER L’UNION PEPTIDIQUE DANS UN SEUL REGISTRE. (French)
4 December 2021
0 references
TYP-1-DIABETES (T1D) IST EINE DERZEIT UNGEHEILTE AUTOIMMUNERKRANKUNG, DIE DURCH DEN VERLUST VON BETAZELLEN PANCREATICAS GEKENNZEICHNET IST, DIE INSULIN PRODUZIEREN. SOWOHL T- ALS AUCH B-LYMPHOZYTEN SIND AN DER PATHOGENESE BETEILIGT, OBWOHL DIE MOLEKULAREN UND ZELLULÄREN DETERMINANTEN, DIE AN IHRER WECHSELWIRKUNG BETEILIGT SIND, UNBEKANNT SIND. WIR SCHLAGEN VOR, DIE WIRKUNG UND INTERAKTION VON T- UND B-LYMPHOZYTEN GEGEN ZWEI AUTOANTIGENE, DIE PERIPHERIE UND CHROMOGRANIN, AM RATON-NOD, EINEM EXPERIMENTELLEN MODELL VON T1D, ZU ANALYSIEREN. Wir glauben, dass diese ENTSCHLIESSUNG der ENTWICKLUNG der neuen terapeutischen Strategien für die PREVENTION und/oder die Rückgabe von DISEASE helfen wird._x000D_ _x000D_ 1. Antwort von T UND B ANTI-Peripherin-Lymphozyten (PRPH)_x000D_ PRPH ist ein Autoantigen, das durch eine große Anzahl von selbstreaktiven B-Lymphozyten in NOD-Ratonen entwertet wird. WIR HABEN VOR KURZEM EINE TRANSGENE RATTE VON ANTI-PRPH-B-LYMPHOZYTEN (280IGHIGL-NOD) ERZEUGT. DIE ERGEBNISSE DEUTEN DARAUF HIN, DASS DIE B-LYMPHOZYTEN VON MÄUSEN 280IGHIGL-NOD ANTI-PRPH-EFFEKTOR T LYMPHOZYTEN AKTIVIEREN, OBWOHL SIE EINEN PHÄNOTYP DER ANERGIE ZEIGEN, WAS ZU EINER SIGNIFIKANTEN BESCHLEUNIGUNG DES DEBÜTS UND ZU EINER ZUNAHME DER INZIDENZ DER KRANKHEIT IM VERGLEICH ZU NICHTTRANSGENEN NOD MÄUSEN FÜHRT. DARÜBER HINAUS GIBT ES IN NOD.PRPH-/- DEFEKTEN MÄUSEN VON PRPH EINE VERZÖGERUNG BEIM AUFTRETEN DER KRANKHEIT, OBWOHL MIT EINER INZIDENZ DER KRANKHEIT ÄHNLICH WIE DER RATON-KNOTEN. UM DIE T-RESPONSE GEGEN PRPH ZU BESTIMMEN, HABEN WIR VOR KURZEM T-LYMPHOZYTEN-KLONEN AUS MÄUSEN 280IGHIGL-NOD ERZEUGT. MIT PRPH SYNTHETISCHEN FRAGMENTEN UND PEPTIDEN HABEN WIR ZWEI REAKTIVE KLONE GEGEN PERIPHERIN IDENTIFIZIERT. IN DIESEM PROJEKT SCHLAGEN WIR VOR, DIE DIABETOGENICA-KAPAZITÄT DIESER BEIDEN KLONEN ZU ANALYSIEREN, DAS VON IHNEN ERKANNTE PRPH EPITOP ZU IDENTIFIZIEREN, TETRAMERE VON MHCII/PRPH ZU ERZEUGEN, DIE HÄUFIGKEIT VON ANTI-PRPH-LYMPHOZYTEN IN MÄUSEN 280IGHIGL-NOD UND NICKEND ZU ANALYSIEREN UND SCHLIESSLICH ANTI-PRPH TRANSGENE TCR MÄUSE ZU ERZEUGEN. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIV WERDEN WIR EINEN ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGENEN BCR RATON (CHGA) ERZEUGEN, DAS AUTOANTIGENE, DAS VOM KLON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO ANERKANNT WIRD. DIE HÄUFIGKEIT VON T1D UND DIE HÄUFIGKEIT VON ANTI-CHGA T-LYMPHOZYTEN SIND UNTER VERWENDUNG VON TETRAMEREN DER KLASSE II MHC ZU ÜBERWACHEN. Über den Bereich dieses Projekts hinaus wird dieses Modell es uns ermöglichen, als TCR- und BCR ANTI-PRPH-Modelle die Co-Opolution der Antwort von Lymphozyten T und B von getrennten oder gemeinsamen FORMA (in TRANSGENIC BCR-TCR Dobles) zu etablieren._x000D_ _x000D_ 3. THERAPIE FÜR DIE ERZEUGUNG VON TR1-ZELLEN IN VIVO UND DIE REVERSION/PRÄVENTION VON T1D. _x000D_ die THERAPY MIT DNA VECTOREN CODIFICED FÜR LIMP II fusioniert zu einem 2,5MI PEPTIATE, A mimotope RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, HAS deostrated HIGH HIGH EFICACE IN UNSER LABORATORY IN DER PREVENTION DER DIABETES IN Ratones NOD. WIR HYPOTHETISE, DASS DIE EINBEZIEHUNG VON INTERLEUKINS WIE IL-10 ODER IL-27 ZUR ERZEUGUNG VON LEBENDEN TR1-ZELLEN BEITRAGEN KANN. DAHER WERDEN VEKTOREN, DIE 2.5MI-LIMP II UND IL-10 ODER IL-27 KODIEREN, ERZEUGT UND MÄUSE NICKEN, DIE BEHANDELT WERDEN, UM T1D BEI KNOTENMÄUSEN ZU VERHINDERN ODER ZU HEILEN. _x000D_ _x000D_ 4. DIE KLASSE II MHC-TETRAMERE SIND AUFGRUND DER UNION VON PEPTIDEN IN VERSCHIEDENEN MHC-REGISTERN HÄUFIG NICHT FÜR DIE FÄRBUNG VON CD4 T-ZELLEN GEEIGNET. WIR SCHLAGEN VOR, DIESES PROBLEM MIT DEM MODELL AG7, DEM MHC-NOD RATON ALLELE DER KLASSE II, DURCH INDUKTION VON SULFIDBRÜCKEN ZWISCHEN DEM VERANKERTEN PEPTID UND DEM MHC ZU LÖSEN, UM DIE PEPTIDUNION IN EINEM EINZIGEN REGISTER ZU SICHERN. (German)
9 December 2021
0 references
TYPE 1 DIABETES (T1D) IS EEN MOMENTEEL NIET-GEHARDE AUTO-IMMUUNZIEKTE DIE WORDT GEKENMERKT DOOR HET VERLIES VAN BÈTACELLEN PANCREATICAS DIE INSULINE PRODUCEREN. ZOWEL T ALS B LYMFOCYTEN ZIJN BETROKKEN BIJ PATHOGENESE HOEWEL DE MOLECULAIRE EN CELLULAIRE DETERMINANTEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ HUN INTERACTIE ONBEKEND ZIJN. WE STELLEN VOOR OM DE WERKING EN INTERACTIE VAN T EN B LYMFOCYTEN TE ANALYSEREN TEGEN TWEE AUTOANTIGENEN, DE PERIFERIE EN CHROMOGRANINE, IN DE RATON KNIK, EEN EXPERIMENTEEL MODEL VAN T1D. Wij zijn van mening dat de RESOLUTIE van DIT OBJECTIVE de GENERATION VAN NIEUWE terapeutische strategieën voor PREVENTIE en/of het omkeren van DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Respons VAN T EN B ANTI-periferinelymfocyten (PRPH)_x000D_ PRPH IS een autoantigen dat door een groot aantal zelfreactieve B-lymfocyten in NOD Ratones wordt gereconstrueerd. WE HEBBEN ONLANGS EEN TRANSGENE RAT VAN ANTI-PRPH B LYMFOCYTEN (280IGHIGL-NOD). DE RESULTATEN WIJZEN EROP DAT, ONDANKS HET TONEN VAN EEN FENOTYPE VAN ANERGIE, DE B-LYMFOCYTEN VAN MUIZEN 280IGHIGL-NOD ACTIVEREN ANTI-PRPH EFFECTOR T LYMFOCYTEN, WAARDOOR EEN SIGNIFICANTE VERSNELLING VAN HET DEBUUT EN EEN TOENAME VAN DE INCIDENTIE VAN DE ZIEKTE IN VERGELIJKING MET NIET-TRANSGENE KNIK MUIZEN. BOVENDIEN IS ER IN NOD.PRPH-/- MUIZEN VAN PRPH EEN VERTRAGING IN HET DEBUUT VAN DE ZIEKTE, HOEWEL DE INCIDENTIE VAN DE ZIEKTE VERGELIJKBAAR IS MET DIE VAN DE RATONKNIK. ONLANGS, OM DE T-RESPONS TEGEN PRPH TE BEPALEN, HEBBEN WE T-LYMPHOCYT KLONEN GEGENEREERD VAN MUIZEN 280IGHIGL-NOD. MET BEHULP VAN PRPH SYNTHETISCHE FRAGMENTEN EN PEPTIDEN HEBBEN WE TWEE REACTIEVE KLONEN TEGEN PERIFERINE GEÏDENTIFICEERD. IN DIT PROJECT STELLEN WE VOOR OM DE DIABETOGENICA CAPACITEIT VAN DEZE TWEE KLONEN TE ANALYSEREN, OM DE PRPH EPITOOP TE IDENTIFICEREN DIE ZE HERKENNEN, OM TETRAMEREN VAN MHCII/PRPH TE GENEREREN, OM DE FREQUENTIE VAN ANTI-PRPH T LYMFOCYTEN BIJ MUIZEN 280IGHIGL-KNIK EN KNIK TE ANALYSEREN, EN TEN SLOTTE OM ANTI-PRPH TRANSGENE TCR MUIZEN TE GENEREREN. _x000D_ _x000D_ 2. ALS ALTERNATIEF ZULLEN WE EEN ANTI-CHROMOGRANINE TRANSGENE BCR RATON (CHGA), DE AUTOANTIGENE ERKEND DOOR DE KLOON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO GENEREREN. DE INCIDENTIE VAN T1D EN DE FREQUENTIE VAN ANTI-CHGA T LYMFOCYTEN MOETEN WORDEN GECONTROLEERD MET BEHULP VAN KLASSE II MHC-TETRAMEREN. Buiten de reikwijdte van dit project zal dit model ons, als de TCR en BCR ANTI-PRPH modellen, in staat stellen om de co-opolutie van het antwoord van lymfocyten T en B van gescheiden of gezamenlijke FORMA (in TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. THERAPIE VOOR DE GENERATIE VAN TR1-CELLEN IN VIVO EN DE REVERSIE/PREVENTIE VAN T1D. _x000D_ de THERAPY MET DNA VECTORS CODIFICED VOOR LIMP II samengevoegd tot een 2.5MI PEPTIATE, Een mimotope RECOGNISED DOOR LINFOCITTEN T BDC-2.5, HAS gedemosteerd HIGH HIGH EFICACE IN ONZE LABORATORIE IN DE PREVENTIE VAN DE DIABETES IN Ratones NOD. WIJ HOUDEN DAT DE OPNAME VAN INTERLEUKINS ZOALS IL-10 OF IL-27 KAN HELPEN BIJ HET GENEREREN VAN LEVENDE TR1 CELLEN. DAAROM ZULLEN VECTOREN DIE 2.5MI-LIMP II EN IL-10 OF IL-27 CODEREN, WORDEN GEGENEREERD EN KNIKMUIZEN WORDEN BEHANDELD OM T1D IN KNIKMUIZEN TE VOORKOMEN OF TE GENEZEN. _x000D_ _x000D_ 4. KLASSE II MHC-TETRAMEREN ZIJN VAAK NIET FUNCTIONEEL VOOR HET KLEUREN VAN CD4 T-CELLEN, VANWEGE DE UNIE VAN PEPTIDEN IN VERSCHILLENDE MHC-REGISTERS. WIJ STELLEN VOOR OM DIT PROBLEEM OP TE LOSSEN DOOR GEBRUIK TE MAKEN VAN MODEL AG7, DE KLASSE II MHC NOD RATON ALLEL, DOOR INDUCTIE VAN SULFIDEBRUGGEN TUSSEN HET VERANKERDE PEPTIDE EN HET MHC OM DE PEPTIDE UNION IN ÉÉN REGISTER TE BEVEILIGEN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IL DIABETE DI TIPO 1 (T1D) È UNA MALATTIA AUTOIMMUNE ATTUALMENTE NON CURATA CARATTERIZZATA DALLA PERDITA DI CELLULE BETA PANCREATICAS CHE PRODUCONO INSULINA. SIA I LINFOCITI T CHE B SONO COINVOLTI NELLA PATOGENESI ANCHE SE I DETERMINANTI MOLECOLARI E CELLULARI COINVOLTI NELLA LORO INTERAZIONE SONO SCONOSCIUTI. PROPONIAMO DI ANALIZZARE L'AZIONE E L'INTERAZIONE DEI LINFOCITI T E B CONTRO DUE AUTOANTIGENI, LA PERIFERIA E LA CHROMOGRANIN, NEL NODO RATON, UN MODELLO SPERIMENTALE DI T1D. Crediamo che questa RISOLUZIONE OBGETIVA aiuterà la GENERAZIONE DI NUOVI strategie terapeutiche per la prevenzione e/o il ripristino di DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Risposta DI Linfociti T e B ANTI-periferici (PRPH)_x000D_ PRPH È un autoantigene RICOGNATO da un gran numero di linfociti B autoreattivi nei ratoni NOD. RECENTEMENTE ABBIAMO GENERATO UN RATTO TRANSGENICO DI LINFOCITI ANTI-PRPH B (280IGHIGL-NOD). I RISULTATI INDICANO CHE, PUR MOSTRANDO UN FENOTIPO DI ANERGIA, I LINFOCITI B DEI TOPI 280IGHIGL-NOD ATTIVANO I LINFOCITI ANTI-PRPH EFFECTOR T, CAUSANDO COSÌ UNA SIGNIFICATIVA ACCELERAZIONE DEL DEBUTTO E UN AUMENTO DELL'INCIDENZA DELLA MALATTIA RISPETTO AI TOPI NON TRANSGENICI. INOLTRE, IN NOD.PRPH-/- TOPI DIFETTOSI DI PRPH VI È UN RITARDO NEL DEBUTTO DELLA MALATTIA, ANCHE SE CON UN'INCIDENZA DELLA MALATTIA SIMILE A QUELLA DEL CENNO DI RATON. RECENTEMENTE, PER DETERMINARE LA RISPOSTA T CONTRO PRPH, ABBIAMO GENERATO CLONI DI LINFOCITI DA TOPI 280IGHIGL-NOD. UTILIZZANDO FRAMMENTI E PEPTIDI SINTETICI PRPH ABBIAMO IDENTIFICATO DUE CLONI REATTIVI CONTRO LA PERIFERIA. IN QUESTO PROGETTO PROPONIAMO DI ANALIZZARE LA CAPACITÀ DIABETOGENICA DI QUESTI DUE CLONI, DI IDENTIFICARE L'EPITOPO PRPH CHE RICONOSCONO, DI GENERARE TETRAMERI DI MHCII/PRPH, DI ANALIZZARE LA FREQUENZA DEI LINFOCITI ANTI-PRPH T NEI TOPI 280IGHIGL-NOD E ANNUIRE, E INFINE DI GENERARE TOPI TCR TRANSGENICI ANTI-PRPH. _x000D_ _x000D_ 2. IN ALTERNATIVA, GENEREREMO UN ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGENICO BCR RATON (CHGA), L'AUTOANTIGENE RICONOSCIUTO DAL CLONE CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. L'INCIDENZA DI T1D E LA FREQUENZA DEI LINFOCITI ANTI-CHGA T DEVONO ESSERE MONITORATE UTILIZZANDO TETRAMERI MHC DI CLASSE II. Al di là dell'ambito di questo progetto, questo modello ci permetterà, come i modelli TCR e BCR ANTI-PRPH, di stabilire la co-opoluzione della risposta dei linfociti T e B della FORMA separata o articolare (nei dobles TRANSGENIC BCR-TCR)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIA PER LA GENERAZIONE DI CELLULE TR1 IN VIVO E LA REVERSIONE/PREVENZIONE DEL T1D. _x000D_ la THERAPY CON VECTORS DI DNA CODIFICED PER LIMP II fusioned TO A 2.5MI PEPTIATE, un mimotopo RICOGNATO DEI LINFOCITTI T BDC-2.5, ha demostrato ALTA ALTA ALTA EFICACE NEL NOSTRO LABORATORIA NELLA PREVENZIONE DEI DIABETI NESSUNO. NOI SOTTOLINEA CHE L'INCLUSIONE DI INTERLEUKINS COME IL-10 O IL-27 PUÒ AIUTARE LA GENERAZIONE DI CELLULE TR1 VIVE. PERTANTO, I VETTORI CHE CODIFICANO 2.5MI-LIMP II E IL-10 O IL-27 SARANNO GENERATI E ANNOTANO I TOPI TRATTATI PER PREVENIRE O CURARE IL T1D NEI TOPI NOD. _x000D_ _x000D_ 4. I TETRAMERI MHC DI CLASSE II NON SONO SPESSO FUNZIONALI ALLA COLORAZIONE DELLE CELLULE CD4 T, A CAUSA DELL'UNIONE DEI PEPTIDI IN DIVERSI REGISTRI MHC. PROPONIAMO DI RISOLVERE QUESTO PROBLEMA UTILIZZANDO COME MODELLO AG7, L'ALLELE MHC DI CLASSE II, MEDIANTE INDUZIONE DI PONTI SOLFURI TRA IL PEPTIDE ANCORATO E IL MHC PER GARANTIRE L'UNIONE PEPTIDE IN UN UNICO REGISTRO. (Italian)
16 January 2022
0 references
Ο ΔΙΑΒΉΤΗΣ ΤΎΠΟΥ 1 (T1D) ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΑΥΤΟΆΝΟΣΗ ΝΌΣΟΣ ΠΟΥ ΕΠΊ ΤΟΥ ΠΑΡΌΝΤΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΖΕΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΠΏΛΕΙΑ ΤΩΝ ΒΉΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ PANCREATICAS ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΟΥΝ ΙΝΣΟΥΛΊΝΗ. ΚΑΙ ΤΑ ΛΕΜΦΟΚΎΤΤΑΡΑ T ΚΑΙ B ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΕ ΠΑΘΟΓΈΝΕΣΗ ΑΝ ΚΑΙ ΟΙ ΜΟΡΙΑΚΟΊ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΊ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΉ ΤΟΥΣ ΕΊΝΑΙ ΆΓΝΩΣΤΟΙ. ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΔΡΆΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΆΡΩΝ T ΚΑΙ B ΈΝΑΝΤΙ ΔΎΟ ΑΥΤΟΑΝΤΙΓΌΝΩΝ, ΤΗΣ ΠΕΡΙΦΈΡΕΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΧΡΩΜΟΓΡΑΝΊΝΗΣ, ΣΤΟ ΝΕΎΜΑ RATON, ΈΝΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΌ ΜΟΝΤΈΛΟ ΤΟΥ T1D. Πιστεύουμε ότι η ΨΗΦΙΣΜΑ ΤΟΥ ΣΤΟΧΟΥ θα βοηθήσει στη ΓΕΝΗΣΗ ΝΕΩΝ ΤΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΚΑΙ/ή την αναστροφή της DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Η απόκριση των λεμφοκυττάρων T και B ΑΝΤΙ-περιφερίνης (PRPH)_x000D_ PRPH είναι αυτοαντιγόνο αναγνωριζόμενο από μεγάλο αριθμό αυτοαντιδρώντων Β λεμφοκυττάρων σε NOD Ratones. ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΑΜΕ ΈΝΑΝ ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΌ ΕΠΊΜΥΑ ΑΝΤΙ-PRPH B ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΆΡΩΝ (280IGHIGL- NOD). ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ, ΠΑΡΆ ΤΗΝ ΕΜΦΆΝΙΣΗ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟΥ ΤΗΣ ΑΝΕΡΓΊΑΣ, ΤΑ Β ΛΕΜΦΟΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΝΤΙΚΙΏΝ 280IGHIGL- NOD ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΎΝ ΑΝΤΙ- PPH ΤΑ ΛΕΜΦΟΚΎΤΤΑΡΑ, ΠΡΟΚΑΛΏΝΤΑΣ ΈΤΣΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΉ ΕΠΙΤΆΧΥΝΣΗ ΤΟΥ ΝΤΕΜΠΟΎΤΟΥ ΚΑΙ ΑΎΞΗΣΗ ΤΗΣ ΣΥΧΝΌΤΗΤΑΣ ΕΜΦΆΝΙΣΗΣ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ΣΕ ΣΎΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΑ ΜΗ ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΆ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΝΕΦΏΝ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΣΤΟ NOD.PRPH-/- ΕΛΑΤΤΩΜΑΤΙΚΆ ΠΟΝΤΊΚΙΑ PRPH ΥΠΆΡΧΕΙ ΚΑΘΥΣΤΈΡΗΣΗ ΣΤΟ ΝΤΕΜΠΟΎΤΟ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ, ΑΝ ΚΑΙ ΜΕ ΣΥΧΝΌΤΗΤΑ ΕΜΦΆΝΙΣΗΣ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ΠΑΡΌΜΟΙΑ ΜΕ ΕΚΕΊΝΗ ΤΟΥ ΝΕΎΜΑΤΟΣ RATON. ΠΡΌΣΦΑΤΑ, ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΠΆΝΤΗΣΗ T ΚΑΤΆ ΤΗΣ PRPH, ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΑΜΕ ΚΛΏΝΟΥΣ T-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΑΠΌ ΠΟΝΤΊΚΙΑ 280IGHIGL-NOD. ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ PRPH ΣΥΝΘΕΤΙΚΆ ΘΡΑΎΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΕΠΤΊΔΙΑ ΈΧΟΥΜΕ ΕΝΤΟΠΊΣΕΙ ΔΎΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΟΎΣ ΚΛΏΝΟΥΣ ΕΝΆΝΤΙΑ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΦΕΡΊΝΗ. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΙΚΑΝΌΤΗΤΑΣ DIABETOGENICA ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΔΎΟ ΚΛΏΝΩΝ, ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΤΗΣ ΕΠΙΤΌΠΟΥ PRPH ΠΟΥ ΑΝΑΓΝΩΡΊΖΟΥΝ, ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΤΕΤΡΑΜΕΡΏΝ MHCII/PRPH, ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΣΥΧΝΌΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙ-PRPH T ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΣΕ ΠΟΝΤΊΚΙΑ 280IGHIGL-NOD ΚΑΙ ΝΕΎΜΑ, ΚΑΙ ΤΈΛΟΣ ΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΊΑ ΑΝΤΙ-PRPH ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΏΝ ΠΟΝΤΙΚΙΏΝ TCR. _x000D_ _x000D_ 2. ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΆ, ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΜΕ ΈΝΑ ΑΝΤΙ-CHROMOGRANIN TRANSGENIC BCR RATON (CHGA), ΤΟ AUTOANTIGENE ΠΟΥ ΑΝΑΓΝΩΡΊΖΕΤΑΙ ΑΠΌ ΤΟΝ ΚΛΏΝΟ CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. Η ΣΥΧΝΌΤΗΤΑ ΕΜΦΆΝΙΣΗΣ ΤΟΥ T1D ΚΑΙ Η ΣΥΧΝΌΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΝΤΙ-CHGA T ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΟΎΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΧΡΉΣΗ ΤΕΤΡΑΜΕΡΏΝ MHC ΚΑΤΗΓΟΡΊΑΣ II. Πέρα από το πεδίο εφαρμογής αυτού του έργου, αυτό το μοντέλο θα μας επιτρέψει, ως τα μοντέλα TCR και BCR ANTI-PRPH, να καθιερώσουμε τη συν-αποβολή της απάντησης των λεμφοκυττάρων T και B του διαχωρισμένου ή κοινού FORMA (σε TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΚΥΤΤΆΡΩΝ TR1 IN VIVO ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΑΝΑΦΟΡΆ/ΠΡΌΛΗΨΗ ΤΟΥ T1D. _x000D_ η ΘΕΡΑΠΗ ΜΕ ΤΟ DNA VECTORS CODIFICED FOR LIMP II fusioned to a 2.5MI PEPTIATE, A mimotope RECOGNISED by LINFOCITTS T BDC-2.5, έχει απογοητευτεί ΥΨΗΛΗ ΥΨΗΛΗ ΕΥΘΥΝΗ ΣΤΗΝ ΝΟΜΟΘΕΣΙΑ ΜΑΣ ΣΤΗΝ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ των ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΣΤΙΣ ΡΑΤΟΝΕΣ NOD. ΥΠΟΘΈΤΟΥΜΕ ΌΤΙ Η ΣΥΜΠΕΡΊΛΗΨΗ ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΏΝ ΌΠΩΣ IL-10 Ή IL-27 ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΒΟΗΘΉΣΕΙ ΣΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΊΑ ΖΩΝΤΑΝΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ TR1. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΦΟΡΕΊΣ ΠΟΥ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΟΎΝ 2.5MI-LIMP II ΚΑΙ IL-10 Ή IL-27 ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΗΘΟΎΝ ΚΑΙ ΘΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΊΖΟΝΤΑΙ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΝΕΎΜΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΌΛΗΨΗ Ή ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ T1D ΣΕ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΝΕΎΜΑ. _x000D_ _x000D_ 4. ΤΑ ΤΕΤΡΑΜΕΡΉ MHC ΚΑΤΗΓΟΡΊΑΣ ΙΙ ΣΥΧΝΆ ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΆ ΓΙΑ ΤΗ ΧΡΏΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ CD4 T, ΛΌΓΩ ΤΗΣ ΈΝΩΣΗΣ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΆ ΜΗΤΡΏΑ MHC. ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΛΎΣΟΥΜΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΠΡΌΒΛΗΜΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΩΣ ΠΡΌΤΥΠΟ AG7, ΤΟ ΑΛΛΗΛΌΜΟΡΦΟ RATON ΚΑΤΗΓΟΡΊΑΣ ΙΙ MHC, ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΑΓΩΓΉ ΤΩΝ ΓΕΦΥΡΏΝ ΘΕΊΟΥ ΜΕΤΑΞΎ ΤΟΥ ΑΓΚΥΡΟΒΟΛΗΜΈΝΟΥ ΠΕΠΤΙΔΊΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ MHC ΓΙΑ ΝΑ ΕΞΑΣΦΑΛΊΣΕΙ ΤΗΝ ΈΝΩΣΗ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ ΣΕ ΈΝΑΝ ΕΝΙΑΊΟ ΚΑΤΆΛΟΓΟ. (Greek)
18 August 2022
0 references
TYPE 1-DIABETES (T1D) ER EN AKTUELT IKKE-HÆRDET AUTOIMMUN SYGDOM KARAKTERISERET VED TAB AF BETACELLER PANCREATICAS, DER PRODUCERER INSULIN. BÅDE T- OG B-LYMFOCYTTER ER INVOLVERET I PATOGENESE, SELV OM DE MOLEKYLÆRE OG CELLULÆRE DETERMINANTER, DER ER INVOLVERET I DERES INTERAKTION, ER UKENDTE. VI FORESLÅR AT ANALYSERE VIRKNINGEN OG INTERAKTIONEN MELLEM T OG B LYMFOCYTTER MOD TO AUTOANTIGENER, PERIFERIEN OG CHROMOGRANIN, I RATON NOD, EN EKSPERIMENTEL MODEL AF T1D. Vi tror på, at dettes OBJECTIVE'S RESOLUTION vil hjælpe GENERATION AF NYE terapeutiske strategier for PREVENTION OG/ELLER at vende DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Respons AF T OG B ANTI-peripherin lymfocytter (PRPH)_x000D_ PRPH ER et autoantigen RECOGNISED af et stort antal selvreaktive B lymfocytter i NOD Ratones. VI HAR FOR NYLIG GENERERET EN TRANSGENE ROTTE AF ANTI-PRPH B LYMFOCYTTER (280IGHIGL-NOD). RESULTATERNE VISER, AT PÅ TRODS AF AT DER ER PÅVIST EN FÆNOTYPE ANERGI, AKTIVERER B-LYMFOCYTTERNE HOS MUS 280IGHIGL-NOD ANTI-PRPH EFFECTOR T-LYMFOCYTTER, HVILKET MEDFØRER EN SIGNIFIKANT ACCELERATION AF DEBUTEN OG EN STIGNING I FOREKOMSTEN AF SYGDOMMEN SAMMENLIGNET MED IKKE-TRANSGENE NODMUS. DESUDEN ER DER I NOD.PRPH-/- DEFEKTE MUS AF PRPH EN FORSINKELSE I SYGDOMMENS DEBUT, SELV OM DER ER EN FOREKOMST AF SYGDOMMEN, DER SVARER TIL FOREKOMSTEN AF RATON NOD. FOR NYLIG, FOR AT BESTEMME T-RESPONSEN MOD PRPH, HAR VI GENERERET T-LYMFOCYTKLONER FRA MUS 280IGHIGL-NOD. VED HJÆLP AF PRPH SYNTETISKE FRAGMENTER OG PEPTIDER HAR VI IDENTIFICERET TO REAKTIVE KLONER MOD PERIPHERIN. I DETTE PROJEKT FORESLÅR VI AT ANALYSERE DIABETOGENICA KAPACITET AF DISSE TO KLONER, AT IDENTIFICERE PRPH EPITOP DE GENKENDER, AT GENERERE TETRAMERER AF MHCII/PRPH, AT ANALYSERE HYPPIGHEDEN AF ANTI-PRPH T LYMFOCYTTER I MUS 280IGHIGL-NOD OG NIKKE, OG ENDELIG AT GENERERE ANTI-PRPH TRANSGENE TCR MUS. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVT VIL VI GENERERE EN ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGENE BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE ANERKENDT AF KLON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. FOREKOMSTEN AF T1D OG HYPPIGHEDEN AF ANTI-CHGA T-LYMFOCYTTER OVERVÅGES VED ANVENDELSE AF KLASSE II MHC-TETRAMERER. Ud over dette projekts anvendelsesområde vil denne model gøre det muligt for os, som TCR og BCR ANTI-PRPH modeller, at etablere co-opolution af svaret af lymfocytter T og B af separerede eller fælles FORMA (i TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. BEHANDLING TIL GENERERING AF TR1-CELLER IN VIVO OG REVERSION/FOREBYGGELSE AF T1D. _x000D_ THERAPY MED DNA-VECTORS CODIFICERET FOR LIMP II fusioneret til en 2,5MI PEPTIATE, en mimotope genkendt af LINFOCITTS T BDC-2.5, har demostrated HIGH HØJ EFICACE i vores LABORATORY i PREVENTION AF DIABETES i Ratones NOD. VI HYPOTHETISER, AT MEDTAGELSEN AF INTERLEUKINER SÅSOM IL-10 ELLER IL-27 KAN HJÆLPE GENERATIONEN AF LEVENDE TR1-CELLER. DERFOR VIL VEKTORER, DER KODER 2,5MI-LIMP II OG IL-10 ELLER IL-27, BLIVE GENERERET OG NIKKE MUS BEHANDLET FOR AT FOREBYGGE ELLER HELBREDE T1D I NODMUS. _x000D_ _x000D_ 4. KLASSE II MHC TETRAMERER ER OFTE IKKE FUNKTIONELLE TIL FARVNING AF CD4 T CELLER PÅ GRUND AF UNIONEN AF PEPTIDER I FORSKELLIGE MHC-REGISTRE. VI FORESLÅR AT LØSE DETTE PROBLEM VED HJÆLP AF MODEL AG7, KLASSE II MHC NOD RATON ALLEL, VED INDUKTION AF SULFIDBROER MELLEM DET FORANKREDE PEPTID OG MHC FOR AT SIKRE PEPTIDUNIONEN I ET ENKELT REGISTER. (Danish)
18 August 2022
0 references
TYYPIN 1 DIABETES (T1D) ON TÄLLÄ HETKELLÄ PARANTUMATON AUTOIMMUUNISAIRAUS, JOLLE ON OMINAISTA INSULIINIA TUOTTAVIEN PANCREATICAS-BEETASOLUJEN HÄVIÄMINEN. SEKÄ T ETTÄ B-LYMFOSYYTIT OVAT MUKANA PATOGENEESISSÄ, VAIKKA NIIDEN YHTEISVAIKUTUKSEEN LIITTYVIÄ MOLEKYYLI- JA SOLUJEN TAUSTATEKIJÖITÄ EI TUNNETA. EHDOTAMME, ETTÄ T- JA B-LYMFOSYYTTIEN TOIMINTAA JA VUOROVAIKUTUSTA ANALYSOIDAAN KAHTA AUTOANTIGEENIÄ, REUNAA JA KROMOGRANIINIA VASTAAN RATON NYÖKKÄYKSESSÄ, JOKA ON KOKEELLINEN T1D-MALLI. Uskomme, että tämän OBJECTIVE’S RESOLUTION auttaa uusien terapeuttisten strategioiden YLEISTÄ PREVENTION JA/tai reverting DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. T JA B ANTI- perifeeristen lymfosyyttien (PRPH)_x000D_ PRPH vaste on autoantigeeni, jonka suuri määrä itsereaktiivisia B-lymfosyyttejä NOD-ratoneissa on. OLEMME ÄSKETTÄIN SYNNYTTÄNEET SIIRTOGEENISEN ROTAN ANTI-PRPH B-LYMFOSYYTTIEN (280IGHIGL-NOD). TULOKSET OSOITTAVAT, ETTÄ HUOLIMATTA ANERGIAN FENOTYYPISTÄ, HIIRTEN B-LYMFOSYYTIT 280IGHIGL-NOD AKTIVOIVAT ANTI-PRPH EFFECTOR T LYMFOSYYTTEJÄ, MIKÄ AIHEUTTAA DEBYYTIN MERKITTÄVÄÄ KIIHTYMISTÄ JA TAUDIN ESIINTYVYYDEN LISÄÄNTYMISTÄ VERRATTUNA EI-TRANSGEENISIIN NÖRTTIHIIRIIN. LISÄKSI NOD.PRPH-/- PUUTTEELLISILLA PRPH-HIIRILLÄ TAUDIN DEBYYTTI ON VIIVÄSTYNYT, VAIKKA TAUDIN ESIINTYVYYS ON SAMANLAINEN KUIN RATONIN NYÖKKÄYS. VIIME AIKOINA, MÄÄRITTÄÄKSEMME T-VASTE PRPH, OLEMME TUOTTANEET T-LYMFOSYYTTI KLOONI HIIRISTÄ 280IGHIGL-NOD. KÄYTTÄMÄLLÄ PRPH SYNTEETTISIÄ FRAGMENTTEJA JA PEPTIDEJÄ OLEMME TUNNISTANEET KAKSI REAKTIIVISTA KLOONIA PERIPHERINIÄ VASTAAN. TÄSSÄ HANKKEESSA AIOMME ANALYSOIDA NÄIDEN KAHDEN KLOONIN DIABETOGENICA-KAPASITEETTIA, TUNNISTAA NIIDEN TUNNISTAMA PRPH-EPTOOPPI, TUOTTAA MHCII/PRPH-TETRAMEEREJÄ, ANALYSOIDA ANTI-PRPH T-LYMFOSYYTTIEN ESIINTYMISTIHEYTTÄ HIIRILLÄ 280IGHIGL-NOD JA NYÖKKÄYS JA LOPUKSI TUOTTAA ANTI-PRPH-TRANSGEENISIÄ TCR-HIIRIÄ. _x000D_ _x000D_ 2. VAIHTOEHTOISESTI LUOMME ANTI-CHROMOGRANIN SIIRTOGEENISEN BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE TUNNUSTETTU KLOONI CD4 + BDC-2.5 DIABETOGENICO. T1D:N ESIINTYVYYTTÄ JA ANTI-CHGA T-LYMFOSYYTTIEN ESIINTYMISTIHEYTTÄ ON SEURATTAVA KÄYTTÄMÄLLÄ LUOKAN II MHC-TETRAMEEREJÄ. Tämän projektin lisäksi tämä malli antaa meille TCR- ja BCR ANTI-PRPH -malleina mahdollisuuden vahvistaa lymfosyyttien T ja B vastauksen rinnakkaiseloon erotetun tai yhteisen FORMAn (TRANSGENIC BCR-TCR dobles) kanssa._x000D_ _x000D_ 3. HOITO TR1-SOLUJEN TUOTTAMISEKSI IN VIVO JA T1D:N REVERSIO/EHKÄISEMINEN. _x000D_ DNA VECTORS CODIFICED FOR LIMP II fuusioitu 2.5MI PEPTIATE, mimotope RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, on demostrated HIGH HIGH EFICACE in the PREVENTION of the DIABETES in the the PREVENTION of the DIABETES in Ratones NOD. ME HYPOTHETISE, ETTÄ INTERLEUKIINIEN, KUTEN IL-10 TAI IL-27, SISÄLLYTTÄMINEN VOI AUTTAA ELÄVIEN TR1-SOLUJEN MUODOSTUMISTA. SEN VUOKSI SYNTYY 2.5MI-LIMP II:N JA IL-10:N TAI IL-27:N VEKTOREITA, JA NYÖKKÄYSHIIRIÄ KÄSITELLÄÄN T1D:N EHKÄISEMISEKSI TAI PARANTAMISEKSI NYÖKKÄYSHIIRILLÄ. _x000D_ _x000D_ 4. LUOKAN II MHC-TETRAMEERIT EIVÄT USEINKAAN TOIMI CD4-TONNIN SOLUJEN VÄRJÄYKSEEN, KOSKA PEPTIDEJÄ ON UNIONISSA ERI MHC-REKISTEREISSÄ. EHDOTAMME TÄMÄN ONGELMAN RATKAISEMISTA MALLINA AG7, LUOKAN II MHC NYÖKKÄYS RATON ALLELE, INDUKTIOLLA RIKKISILTOJA ANKKUROIDUN PEPTIDIN JA MHC:N VÄLILLÄ PEPTIDIUNIONIN VARMISTAMISEKSI YHDESSÄ REKISTERISSÄ. (Finnish)
18 August 2022
0 references
ID-DIJABETE TAT-TIP 1 (T1D) HIJA MARDA AWTOIMMUNI LI GĦADHA MA TFEJJAQX IKKARATTERIZZATA MIT-TELF TAĊ-ĊELLULI BETA PANCREATICAS LI TIPPRODUĊI L-INSULINA. KEMM IL-LIMFOĊITI T KIF UKOLL DAWK B HUMA INVOLUTI FIL-PATOĠENESI GĦALKEMM ID-DETERMINANTI MOLEKULARI U ĊELLULARI INVOLUTI FL-INTERAZZJONI TAGĦHOM MHUMIEX MAGĦRUFA. AĦNA NIPPROPONU LI JIĠU ANALIZZATI L-AZZJONI U L-INTERAZZJONI TA’ LIMFOĊITI T U B KONTRA ŻEWĠ AWTOANTIĠENI, IL-PERIFERIJA U CHROMOGRANIN, FIN-NODU RATON, MUDELL SPERIMENTALI TA’ T1D. Aħna nemmnu DAN IR-RISOLUZZJONI OBJETTIVA se tassisti l-ĠENERAZZJONI TA ‘strateġiji terapewtiċi ġodda għall-PREVENZJONI U/JEW lura DISEASE._x000D_ _x000D_ _x000D_ 1. Ir-Rispons TA’ limfoċiti T U B ANTI-periferin (PRPH)_x000D_ PRPH huwa RIKKONSIDRA ta’ awtoantiġen minn numru kbir ta’ limfoċiti B awtoreattivi f’NOD Ratones. DAN L-AĦĦAR ĠĠENERAJNA FAR TRANSĠENIKU TA’ LIMFOĊITI ANTI-PRPH B (280IGHIGL-NOD). IR-RIŻULTATI JINDIKAW LI MINKEJJA LI WREW FENOTIP TA’ ANERĠJA, IL-LIMFOĊITI B TAL-ĠRIEDEN 280IGHIGL-NOD JATTIVAW LIMFOĊITI ANTI-PRPH, U B’HEKK JIKKAWŻAW AĊĊELLERAZZJONI SINIFIKANTI TAD-DEBUTT U ŻIEDA FL-INĊIDENZA TAL-MARDA META MQABBLA MA’ ĠRIEDEN LI M’HUMIEX TRANSĠENIĊI TAN-NOD. BARRA MINN HEKK, FIL-ĠRIEDEN NOD.PRPH-/-DIFETTI TA’ PRPH HEMM DEWMIEN FID-DEBUTT TAL-MARDA GĦALKEMM B’INĊIDENZA TAL-MARDA SIMILI GĦAL DIK TAN-NOD TA’ RATON. RIĊENTEMENT, BIEX TIDDETERMINA L-T-RISPONS KONTRA PRPH, AĦNA ĠĠENERAJNA KLONI T-LIMFOĊITI MINN ĠRIEDEN 280IGHIGL-NOD. BL-UŻU TA’ FRAMMENTI SINTETIĊI U PEPTIDI TAL-PRPH IDENTIFIKAJNA ŻEWĠ KLONI REATTIVI KONTRA L-PERIFERINA. F’DAN IL-PROĠETT AĦNA NIPPROPONU LI NANALIZZAW IL-KAPAĊITÀ TA’ DIABETOGENICA TA’ DAWN IŻ-ŻEWĠ KLONI, BIEX JIDENTIFIKAW L-EPITOPU PRPH LI JIRRIKONOXXU, BIEX JIĠĠENERAW TETRAMERS TA’ MHCII/PRPH, BIEX JANALIZZAW IL-FREKWENZA TA’ LIMFOĊITI ANTI-PRPH FIL-ĠRIEDEN 280IGHIGL-NOD U NOD, U FINALMENT BIEX JIĠĠENERAW ĠRIEDEN TCR TRANSĠENIĊI ANTI-PRPH. _x000D_ _x000D_ 2. INKELLA, SE NIĠĠENERAW RATON TRANSĠENIKU ANTI-CHROMOGRANIN (CHGA), L-AUTOANTIGENE RIKONOXXUT MILL-KLONU CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. L-INĊIDENZA TA’ T1D U L-FREKWENZA TA’ LIMFOĊITI ANTI-CHGA T GĦANDHOM JIĠU MMONITORJATI BL-UŻU TA’ TETRAMERI MHC TAL-KLASSI II. Lil hinn mill-ambitu ta’ dan il-proġett, dan il-mudell se jippermettilna, bħala l-mudelli TCR u BCR ANTI-PRPH, li nistabbilixxu l-kooplużjoni tat-tweġiba tal-limfoċiti T u B ta’ FORMA separed jew konġunta (f’dobles TRANSGENIC BCR-TCR)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIJA GĦALL-ĠENERAZZJONI TA’ ĊELLULI TR1 IN VIVO U R-RIVERŻJONI/PREVENZJONI TA’ T1D. _x000D_ il-VECTORJI DWAR DWAR ID-DNA CODIFICED GĦALL-LIMP II f’fużjoni għal PEPTIATE 2.5MI, A mimotope RICOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, GĦOLJA demostrata GĦOLJA EFIKACE FIL-LABORATORJU OUR FIL-PREVENZJONI TAL-DIABETI F’Ratoni NOD. AĦNA NIPPERMETTU LI L-INKLUŻJONI TA’ INTERLEUKINS BĦAL IL-10 JEW IL-27 TISTA’ TGĦIN IL-ĠENERAZZJONI TA’ ĊELLOLI TR1 ĦAJJIN. GĦALHEKK, VETTURI LI JIKKODIFIKAW 2.5MI-LIMP II U IL-10 JEW IL-27 SE JIĠU ĠĠENERATI U ĠRIEDEN NOD TRATTATI BIEX JIPPREVJENU JEW JIKKURAW T1D FI ĠRIEDEN NOD. _x000D_ _x000D_ 4. IT-TETRAMERI MHC TAL-KLASSI II SPISS MA JKUNUX FUNZJONALI GĦAT-TEBGĦA TA’ ĊELLOLI CD4 T, MINĦABBA L-UNJONI TA’ PEPTIDI F’REĠISTRI DIFFERENTI TAL-MCC. AĦNA NIPPROPONU LI NSOLVU DIN IL-PROBLEMA BILLI NUŻAW BĦALA MUDELL AG7, IL-KLASSI II TAN-NOD RATON ALLELE, PERMEZZ TA’ INDUZZJONI TA’ PONTIJIET TAS-SULFID BEJN IL-PEPTIDE ANKRAT U L-MCC BIEX TIĠI ŻGURATA L-UNJONI TAL-PEPTIDE F’REĠISTRU WIEĦED. (Maltese)
18 August 2022
0 references
1. TIPA DIABĒTS (T1D) IR PAŠLAIK NEĀRSTĒTA AUTOIMŪNA SLIMĪBA, KO RAKSTURO INSULĪNA PRODUCĒJOŠU BETA ŠŪNU PANCREATICAS ZUDUMS. GAN T, GAN B LIMFOCĪTI IR IESAISTĪTI PATOĢENĒZI, LAI GAN MOLEKULĀRIE UN ŠŪNU NOTEICOŠIE FAKTORI, KAS IESAISTĪTI TO MIJIEDARBĪBĀ, NAV ZINĀMI. MĒS IEROSINĀM ANALIZĒT T UN B LIMFOCĪTU DARBĪBU UN MIJIEDARBĪBU PRET DIVIEM AUTOANTIGĒNIEM — PERIFĒRIJU UN HROMOGRANĪNU — RATON NOD EKSPERIMENTĀLĀ T1D MODELĪ. Mēs uzskatām, ka šis OBJECTIVE’S RESOLUTION palīdzēs jaunās terapeitiskās stratēģijas PREVENTION UN/Vai atgriežot DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. T UN B ANTI perifēro limfocītu (PRPH)_x000D_ PRPH reakcija ir autoantigēns RECOGNISED ar lielu skaitu pašreaģējošu B limfocītu NOD Ratones. MĒS NESEN ESAM IZVEIDOJUŠI TRANSGĒNU ŽURKU ANTI-PRPH B LIMFOCĪTU (280IGHIGL-NOD). REZULTĀTI LIECINA, KA, NERAUGOTIES UZ ANERĢIJAS FENOTIPU, PELES B LIMFOCĪTI 280IGHIGL-NOD AKTIVIZĒ ANTI-PRPH EFEKTU VAI LIMFOCĪTUS, TĀDĒJĀDI IZRAISOT IEVĒROJAMU DEBIJAS PAĀTRINĀJUMU UN SLIMĪBAS SASTOPAMĪBAS PALIELINĀŠANOS SALĪDZINĀJUMĀ AR NETRANSGĒNĀM PELĒM AR MEZGLIEM. TURKLĀT AR NOD.PRPH-/- BOJĀTĀM PRPH PELĒM TIEK AIZKAVĒTA SLIMĪBAS DEBIJA, LAI GAN SASLIMSTĪBA AR LĪDZĪGU SLIMĪBU KĀ RATON NOD. NESEN, LAI NOTEIKTU T-ATBILDI PRET PRPH, MĒS ESAM RADĪJUŠI T-LIMFOCĪTU KLONUS NO PELĒM 280IGHIGL-NOD. IZMANTOJOT PRPH SINTĒTISKOS FRAGMENTUS UN PEPTĪDUS, MĒS ESAM IDENTIFICĒJUŠI DIVUS REAKTĪVUS KLONUS PRET PERIFĒRIJU. ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS IEROSINĀM ANALIZĒT ŠO DIVU KLONU DIABETOGENICA JAUDU, IDENTIFICĒT PRPH EPITOPU, KO TIE ATPAZĪST, RADĪT MHCII/PRPH TETRAMĒRUS, ANALIZĒT ANTI-PRPH T LIMFOCĪTU BIEŽUMU PELĒM 280IGHIGL-NOD UN NOD, UN, VISBEIDZOT, RADĪT ANTI-PRPH TRANSGĒNĀS TCR PELES. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATĪVI MĒS RADĪSIM ANTI-HROMOGRANĪNA TRANSGĒNU BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE, KO ATZINIS KLONS CD4+ BDC-2,5 DIABETOGENICO. T1D SASTOPAMĪBU UN ANTI-CHGA T LIMFOCĪTU BIEŽUMU UZRAUGA, IZMANTOJOT II KLASES MHC TETRAMĒRUS. Papildus šī projekta darbības jomai šis modelis ļaus mums kā TCR un BCR ANTI-PRPH modeļiem izveidot atdalīto vai locītavu FORMA limfocītu T un B atbildes (TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIJA TR1 ŠŪNU ĢENERĒŠANAI IN VIVO UN T1D REVERSIJA/PROFILAKSE. _x000D_ TheRAPY ar DNS VECTORS CODIFICED LIMP II sapludināts ar 2.5MI PEPTIATE, A mimotope RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, HAS demostrēja HIGH HIGH EFICACE mūsu LABORATORIEM PREVENTION of the DIABETES in Ratones NOD. MĒS APLIECINOT, KA INTERLEUKĪNU, PIEMĒRAM, IL-10 VAI IL-27, IEKĻAUŠANA VAR PALĪDZĒT DZĪVU TR1 ŠŪNU ĢENERĒŠANAI. TĀPĒC RADĪSIES VEKTORI, KAS KODĒ 2.5MI-LIMP II UN IL-10 VAI IL-27, UN TIKS APSTRĀDĀTAS AR MEZGLA PELĒM, LAI NOVĒRSTU VAI IZĀRSTĒTU T1D. _x000D_ _x000D_ 4. II KLASES MHC TETRAMĒRI BIEŽI VIEN NAV FUNKCIONĀLI CD4 T ŠŪNU IEKRĀSOŠANAI, JO SAVIENĪBĀ DAŽĀDOS MHC REĢISTROS IR PEPTĪDI. MĒS IEROSINĀM ATRISINĀT ŠO PROBLĒMU, IZMANTOJOT KĀ MODELI AG7, II KLASES MHC NOD RATON ALĒLES, IEVADOT SULFĪDU TILTUS STARP NOENKUROTO PEPTĪDU UN MHC, LAI NODROŠINĀTU PEPTĪDU SAVIENĪBU VIENĀ REĢISTRĀ. (Latvian)
18 August 2022
0 references
DIABETES TYPU 1 (T1D) JE V SÚČASNOSTI NEVYLIEČENÉ AUTOIMUNITNÉ OCHORENIE CHARAKTERIZOVANÉ STRATOU BETA-BUNIEK PANCREATICAS, KTORÉ PRODUKUJÚ INZULÍN. T AJ B LYMFOCYTY SÚ ZAPOJENÉ DO PATOGENÉZY, HOCI MOLEKULÁRNE A BUNKOVÉ DETERMINANTY ZAPOJENÉ DO ICH INTERAKCIE NIE SÚ ZNÁME. NAVRHUJEME ANALYZOVAŤ ČINNOSŤ A INTERAKCIU T A B LYMFOCYTOV PROTI DVOM AUTOANTIGÉNOM, PERIFÉRII A CHROMOGRANÍNU, V RATONSKOM PRIEHLAVKU, EXPERIMENTÁLNOM MODELI T1D. Veríme, že tento OBJEKTÍV NOVÉ ZÁKLADNOSTI pomôže GENERÁCIE NOVÝCH terapeutických stratégií pre PREVENTION A/ALEBO návrat DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Odpoveď T A B ANTI-periferínových lymfocytov (PRPH)_x000D_ PRPH je A autoantigén UZNÁVAný veľkým počtom samoreaktívnych B lymfocytov v NOD Ratones. NEDÁVNO SME VYTVORILI TRANSGÉNNY POTKAN ANTI-PRPH B LYMFOCYTOV (280IGHIGL- UZLÍK). VÝSLEDKY NAZNAČUJÚ, ŽE NAPRIEK FENOTYPU ANERGIE, B LYMFOCYTY MYŠÍ 280IGHIGL- UZLÍK AKTIVUJÚ ANTI-PRPH EFEKTOROVÉ T LYMFOCYTY, ČO SPÔSOBUJE VÝZNAMNÉ ZRÝCHLENIE DEBUTU A ZVÝŠENIE VÝSKYTU OCHORENIA V POROVNANÍ S NETRANSGÉNNYMI MYŠKAMI S NODMI. OKREM TOHO U NOD.PRPH-/- CHYBNÝCH MYŠÍ PRPH DOCHÁDZA K ONESKORENIU DEBUTU OCHORENIA, AJ KEĎ S VÝSKYTOM PODOBNEJ CHOROBY, AKO JE VÝSKYT RATONSKÉHO KÝLU. NEDÁVNO SME NA URČENIE T-ODPOVEDE PROTI PRPH VYTVORILI KLONY T-LYMFOCYTOV Z MYŠÍ 280IGHIGL-NID. POMOCOU PRPH SYNTETICKÝCH FRAGMENTOV A PEPTIDOV SME IDENTIFIKOVALI DVA REAKTÍVNE KLONY PROTI PERIFERÍNU. V TOMTO PROJEKTE NAVRHUJEME ANALYZOVAŤ KAPACITU DIABETOGENICA TÝCHTO DVOCH KLONOV, IDENTIFIKOVAŤ EPITOP PRPH, KTORÝ ROZOZNÁVAJÚ, GENEROVAŤ TETRAMÉRY MHCII/PRPH, ANALYZOVAŤ FREKVENCIU ANTI-PRPH T LYMFOCYTOV U MYŠÍ 280IGHIGL-ID A KÝVNUŤ A NAKONIEC GENEROVAŤ ANTI-PRPH TRANSGÉNNE TCR MYŠI. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATÍVNE VYTVORÍME ANTI-CHROMOGRANÍN TRANSGÉNNY BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE UZNANÝ KLONOM CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. INCIDENCIA T1D A FREKVENCIA ANTI-CHGA T LYMFOCYTOV SA MONITORUJE POUŽITÍM MHC TETRAMÉROV TRIEDY II. Okrem rozsahu pôsobnosti tohto projektu nám tento model umožní, ako modely TCR a BCR ANTI-PRPH, stanoviť spoločné riešenie odpovede lymfocytov T a B oddelených alebo kĺbových FORMA (v TRANSGENIC BCR-TCR Dobles)._x000D_ _x000D_ 3. LIEČBA GENEROVANIA TR1 BUNIEK IN VIVO A REVERZIA/PREVENCIA T1D. _x000D_ TheRAPY s DNA VECTORS CODIFICED pre LIMP II zlúčené do 2,5MI PEPTIATE, MICOPONE RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, ktorá bola demonštrovaná VYSOKÉ VYSOKÉ VYSOKU V našej LABORATORY V PREVENCIE DIABETY v Ratones NOD. MY HYPOTHETISUJE, ŽE ZAČLENENIE INTERLEUKÍNOV, AKO JE IL-10 ALEBO IL-27 MÔŽE POMÔCŤ GENERÁCII ŽIVÝCH TR1 BUNIEK. PRETO BUDÚ GENEROVANÉ VEKTORY KÓDUJÚCE 2.5MI-LIMP II A IL-10 ALEBO IL-27 A MYŠI S UZLÍKOM OŠETRENÉ TAK, ABY SA ZABRÁNILO ALEBO VYLIEČILI T1D V PRIKÝVOVÝCH MYŠIACH. _x000D_ _x000D_ 4. TETRAMÉRY MHC TRIEDY II ČASTO NIE SÚ FUNKČNÉ NA FARBENIE BUNIEK CD4 T Z DÔVODU ÚNIE PEPTIDOV V RÔZNYCH REGISTROCH MHC. NAVRHUJEME VYRIEŠIŤ TENTO PROBLÉM POMOCOU MODELU AG7, KTORÝ JE MHC UZLÍKOM TRIEDY II RATON ALELY, INDUKCIOU SULFIDOVÝCH MOSTOV MEDZI UKOTVENÝM PEPTIDOM A MHC NA ZABEZPEČENIE PEPTIDOVEJ ÚNIE V JEDINOM REGISTRI. (Slovak)
18 August 2022
0 references
IS GALAR AUTOIMMUNE NEAMHLEASAITHE É DIAIBÉITEAS CINEÁL 1 (T1D) FAOI LÁTHAIR ARB IAD IS SAINAIRÍONNA CAILLTEANAS BÉITE-CHEALLA PANCREATICAS A THÁIRGEANN INSULIN. TÁ BAINT AG LIMFICÍTÍ T AGUS B ARAON LE PATAIGINÍ CÉ NACH EOL NA DEITÉARMANAINT MHÓILÍNEACHA AGUS CHEALLACHA A BHFUIL BAINT ACU LENA N-IDIRGHNÍOMHÚ. MOLAIMID ANAILÍS A DHÉANAMH AR GHNÍOMHAÍOCHT AGUS IDIRGHNÍOMHÚ LIMFICÍTÍ T AGUS B I GCOINNE DHÁ AUTOANTIGENS, AN IMEALL AGUS AN CHROMOGRANIN, I NOD RATON, SAMHAIL THURGNAMHACH DE T1D. Creidimid go gcuideoidh an RÚIN SEO A DHÉANAMH le Straitéisí Teiripe NUA le haghaidh PREVENTION agus/nó DISEASE._x000D_ _x000D_ 1 a thabhairt ar ais. Freagra T AGUS limficítí B ANTI-imeallach (PRPH)_x000D_ PRPH IS autoantigen RECOGNISED ag líon mór de limficítí B féin-imoibríoch i NOD Ratones. TÁIMID TAR ÉIS A GHINTEAR LE DÉANAÍ FRANCACH TRANSGENIC DE LIMFICÍTÍ FRITH-PRPH B (280IGHIGL-NOD). LÉIRÍONN NA TORTHAÍ, IN AINNEOIN FEINITÍOPA ANERGIA A THAISPEÁINT, GO NGNÍOMHAÍONN LIMFICÍTÍ B LUCHA 280IGHIGL-NOD ÉIFEACHTOR T FRITH-PRPH T, RUD IS CÚIS LE LUASGHÉARÚ SUNTASACH AR AN TÚS AGUS MÉADÚ AR MHINICÍOCHT AN GHALAIR I GCOMPARÁID LE LUCHA NOD NEAMH-THRAONTA. INA THEANNTA SIN, I LUCHA NOD.PRPH-/- LOCHTACH DE PRPH TÁ MOILL AR THÚS AN GHALAIR CÉ GO BHFUIL MINICÍOCHT AN GHALAIR COSÚIL LEIS AN NOD RATON. LE DÉANAÍ, CHUN AN FREAGRA T-FREAGAIRT I GCOINNE PRPH A CHINNEADH, GHIN MUID CLÓIN T-LYMPHOCYTE Ó LUCHA 280IGHIGL-NOD. AG BAINT ÚSÁIDE AS BLÚIRÍ AGUS PEIPTÍDÍ SINTÉISEACHA PRPH, TÁ DHÁ CHLÓN IMOIBRÍOCHA AITHEANTA AGAINN I GCOINNE FORIMEALLACH. SA TIONSCADAL SEO MOLAIMID ANAILÍS A DHÉANAMH AR CHUMAS DIABETOGENICA AN DÁ CHLÓIN SEO, CHUN AN EPITOPE PRPH A AITHNÍONN SIAD A AITHINT, CHUN TETRAMERS MHCII/PRPH A GHINIÚINT, CHUN ANAILÍS A DHÉANAMH AR MHINICÍOCHT LYMPHOCYTES FRITH-PRPH I LUCHA 280IGHIGL-NOD AGUS NOD, AGUS AR DEIREADH CHUN LUCHA TCR TRANSGENIC FRITH-PRPH A GHINIÚINT. _x000D_ _x000D_ 2. DE ROGHA AIR SIN, GINFIMID BCR TRANSGENIC FRITH-CHROMOGRANIN (CHGA), AN AUTOANTIGENE ATÁ AITHEANTA AG CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO CLÓN. DÉANFAR FAIREACHÁN AR MHINICÍOCHT T1D AGUS AR MHINICÍOCHT LIMFICÍTÍ FRITH-CHGA TRÍ THETRAMERS AICME II MHC A ÚSÁID. Taobh amuigh de raon an tionscadail seo, ligfidh an tsamhail seo dúinn, mar na samhlacha TCR agus BCR ANTI-PRPH, chun freagra na limficítí T agus B de FORMA deighilte nó comhpháirteach a bhunú (i TRANSGENIC BCR-TCR DOBLES)._x000D_ _x000D_ 3. TEIRIPE DO GHINIÚINT CEALLA TR1 IN VIVO AGUS FRITHDHÍLSE/COSC T1D. _x000D_ an ANRAPY LE TORS DNA CODIFICED do LIMP II comhleá go dtí 2.5MI PEPTIATE, A BHAINEANN LE LINFOCITTS MIMOTOPE TÁ BDC-2.5, TAR ÉIS HIGH HIGH EFICACE i láthair na huaire i PRÓITIÚIL NA DIABETES I Ratones NÍOS A DHÉANAMH. TÁIMID HYPOTHETISE GUR FÉIDIR LE CUIMSIÚ INTERLEUKINS AR NÓS IL-10 NÓ IL-27 CABHRÚ LE GINIÚINT CEALLA TR1 BEO. DÁ BHRÍ SIN, BEIDH VEICTEOIRÍ IONCHÓDÚ 2.5MI-LIMP II AGUS IL-10 NÓ IL-27 A GHINIÚINT AGUS LUCHA NOD CÓIREÁILTE CHUN COSC A CHUR NÓ A LEIGHEAS T1D I LUCHA NOD. _x000D_ _x000D_ 4. IS MINIC NACH BHFUIL TETRAMERS AICME II MHC AG FEIDHMIÚ LE HAGHAIDH STAINING CEALLA T CD4, MAR GHEALL AR AN AONTAS NA PEPTIDES I GCLÁRLANNA MHC ÉAGSÚLA. MOLAIMID AN FHADHB SEO A RÉITEACH AG BAINT ÚSÁIDE AS MAR SAMHAIL AG7, AN RANG II MHC NOD RATON ALLELE, TRÍ IONDUCHTÚ DROICHID SUILFÍD IDIR AN PEPTIDE ANCAIRE AGUS AN MHC A DHAINGNIÚ AN TAONTAS PEPTIDE I GCLÁR AMHÁIN. (Irish)
18 August 2022
0 references
DIABETES 1. TYPU (T1D) JE V SOUČASNÉ DOBĚ NEVYLÉČENÉ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ CHARAKTERIZOVANÉ ZTRÁTOU BETA BUNĚK PANCREATICAS, KTERÉ PRODUKUJÍ INZULIN. JAK T, TAK B LYMFOCYTY JSOU ZAPOJENY DO PATOGENEZE, AČKOLI MOLEKULÁRNÍ A BUNĚČNÉ DETERMINANTY ZAPOJENÉ DO JEJICH INTERAKCE NEJSOU ZNÁMY. NAVRHUJEME ANALYZOVAT PŮSOBENÍ A INTERAKCI T A B LYMFOCYTŮ NA DVA AUTOANTIGENY, PERIFERII A CHROMOGRANIN, V RATON KÝVNUTÍ, EXPERIMENTÁLNÍ MODEL T1D. Věříme, že toto OBJECTIVE RESOLUTION pomůže GENERACE NOVÉ terapeutické strategie pro PREVENCE A/nebo návrat DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Odpověď T A B ANTI-periferinových lymfocytů (PRPH)_x000D_ PRPH JE Autoantigen RECOGNISED velkým počtem samoreaktivních B lymfocytů v NOD Ratones. NEDÁVNO JSME VYTVOŘILI TRANSGENNÍ KRYSU S ANTI-PRPH B LYMFOCYTY (280IGHIGL-NOD). VÝSLEDKY UKAZUJÍ, ŽE NAVZDORY FENOTYPU ANERGIE B LYMFOCYTY MYŠÍ 280IGHIGL-NOD AKTIVUJÍ ANTI-PRPH EFEKTOR T LYMFOCYTY, COŽ ZPŮSOBUJE VÝZNAMNÉ ZRYCHLENÍ DEBUTU A ZVÝŠENÍ INCIDENCE ONEMOCNĚNÍ VE SROVNÁNÍ S NETRANSGENNÍMI MYŠÍMI. KROMĚ TOHO U NOD.PRPH-/- VADNÝCH MYŠÍ PRPH DOCHÁZÍ KE ZPOŽDĚNÍ V DEBUTU ONEMOCNĚNÍ, I KDYŽ S VÝSKYTEM PODOBNÉHO ONEMOCNĚNÍ JAKO RATON KÝVNUTÍ. NEDÁVNO JSME K URČENÍ T-REAKCE PROTI PRPH VYTVOŘILI KLONY T-LYMFOCYTŮ Z MYŠÍ 280IGHIGL-NOD. POMOCÍ PRPH SYNTETICKÝCH FRAGMENTŮ A PEPTIDŮ JSME IDENTIFIKOVALI DVA REAKTIVNÍ KLONY PROTI PERIFERINU. V TOMTO PROJEKTU NAVRHUJEME ANALYZOVAT KAPACITU DIABETOGENICA TĚCHTO DVOU KLONŮ, IDENTIFIKOVAT EPITOP PRPH, KTERÝ ROZPOZNÁVAJÍ, GENEROVAT TETRAMERY MHCII/PRPH, ANALYZOVAT FREKVENCI ANTI-PRPH T LYMFOCYTŮ U MYŠÍ 280IGHIGL-NOD A PŘIKYVOVAT A NAKONEC GENEROVAT ANTI-PRPH TRANSGENNÍ TCR MYŠI. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVNĚ VYTVOŘÍME ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGENNÍ BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE ROZPOZNÁN KLON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. VÝSKYT T1D A ČETNOST ANTI-CHGA T LYMFOCYTŮ SE MONITORUJÍ POMOCÍ TETRAMERŮ MHC TŘÍDY II. Kromě rozsahu tohoto projektu nám tento model umožní, jako modely TCR a BCR ANTI-PRPH, stanovit koopoluci odpovědi lymfocytů T a B oddělených nebo společných FORMA (v TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIE PRO GENEROVÁNÍ TR1 BUNĚK IN VIVO A REVERZE/PREVENCE T1D. _x000D_ THERAPY S DNA VECTORS CODIFICED PRO LIMP II fusioned to A 2.5MI PEPTIATE, A mimotope RECOGNISED byY LINFOCITTS T BDC-2.5, HAS demostrated HIGH HIGH EFICACE V naší LABORATORY V PŘÍPRAVĚ DIABETES v Ratones NOD. DOMNÍVÁME SE, ŽE ZAČLENĚNÍ INTERLEUKINŮ, JAKO JE IL-10 NEBO IL-27, MŮŽE POMOCI GENEROVÁNÍ ŽIVÝCH BUNĚK TR1. PROTO BUDOU GENEROVÁNY VEKTORY KÓDUJÍCÍ 2,5MI-LIMP II A IL-10 NEBO IL-27 A MYŠÍ BUDOU OŠETŘENY TAK, ABY ZABRÁNILY NEBO VYLÉČILY T1D U MYŠÍ. _x000D_ _x000D_ 4. MHC TETRAMERY TŘÍDY II ČASTO NEJSOU FUNKČNÍ PRO BARVENÍ CD4 T BUNĚK, A TO V DŮSLEDKU UNIE PEPTIDŮ V RŮZNÝCH REGISTRECH MHC. NAVRHUJEME TENTO PROBLÉM VYŘEŠIT POMOCÍ MODELU AG7, MHC TŘÍDY II, ALELY RATON RATON, INDUKCÍ SULFIDOVÝCH MOSTŮ MEZI UKOTVENÝM PEPTIDEM A MHC PRO ZAJIŠTĚNÍ PEPTIDOVÉHO SVAZU V JEDINÉM REGISTRU. (Czech)
18 August 2022
0 references
DIABETES DO TIPO 1 (T1D) É UMA DOENÇA DE AUTOIMUNA ATUALMENTE NÃO CUIDADA Caracterizada PELA PERDA DE CÉLULAS DE BETA PANCREATICAS QUE PRODUZEM INSULINA. Tanto os linfocitos T como os linfocitos B estão envolvidos na patogénese, apesar de não serem conhecidos os determinantes moleculares e celulares envolvidos na sua interacção. Propomo-nos analisar a ação e a interação dos linfocitos T e B contra dois autoantígenos, a periferia e a cromogrânia, na proporção de um modelo experimental de T1D. Acreditamos que a RESOLUÇÃO DO PRESENTE OBJETIVO contribuirá para a GERAÇÃO DE NOVAS ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS DE PREVENÇÃO E/OU DE REVERSÃO DE DOENÇAS._x000D_ _x000D_ 1. A resposta dos linfócitos T e B da ANTI-periferina (PRPH)_x000D_ PRPH é um autoantígeno reconhecido por um grande número de linfócitos B auto-reativos em RATONAS NOD. GERAMOS UMA TAXA TRANSGÉNICA DE LIMFOCITOS ANTI-PRPH B (280IGHIGL-NOD). Os resultados indicam que, apesar da presença de um fenótipo de anergia, os linfócitos B de MICE 280IGHIGL-NOD activam os linfócitos anti-PRPH, causando assim uma adesão significativa à dívida e um aumento da incidência da doença em relação ao nódulo não transgênico. Além disso, em NOD.PRPH-/- MÉDIA DEFICIENTE DE PRPH, há um atraso na resposta à doença, embora com uma incidência da doença semelhante à do RATON NOD. Recentemente, para determinar a resposta em T contra PRPH, obtivemos CLONAS DE T-LYMPHOCYTE a partir de MICE 280IGHIGL-NOD. Utilizando fragmentos sintéticos e péptidos, identificámos duas lentes reactivas contra a periferina. Neste projeto, propomos analisar a capacidade diabetogenética destas duas lâminas, identificar a EPITOPE PRPH que elas reconhecem, gerar tetramadores de MHCII/PRPH, analisar a frequência dos linfocitos anti-PRPH em MICE 280IGHIGL-NOD e NOD e, finalmente, gerar MICE ANTI-PRPH TRANSGENIC TCR. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVAMENTE, Iremos GERAR UM RATÃO BCR TRANSGÉNICO ANTI-CROMOGRÂNICO (CHGA), O AUTOANTIGENO RECONHECIDO PELO CLONE CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. A incidência dos linfócitos T1D e a frequência dos linfócitos anti-CHGA T serão controladas através da utilização de aparelhos da classe II MHC. Além do âmbito deste projeto, este modelo nos permitirá, como os modelos TCR e BCR ANTI-PRPH, estabelecer a copoluição da resposta dos linfócitos T e B de FORMA separada ou conjunta (em DOBLES TRANSGÉNICOS BCR-TCR)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIA PARA A GERAÇÃO DE CÉLULAS TR1 EM VIVO E A REVERSÃO/PREVENÇÃO DE T1D. _x000D_ A TERAPIA COM VECTORES DE ADN CODIFICADOS PARA O LIMPE II FUSIONADOS A UM PEPTIADO DE 2.5MI, UM MIMOTOPE RECONHECIDO PELOS LINFOCITTS T BDC-2.5, DEMOSTROU ELEVADA EFICIÊNCIA NO NOSSO LABORATÓRIO NA PREVENÇÃO DOS DIABÉTICOS EM RATONAS NOD. Hipotetizamos que a inclusão de interleucinas como a IL-10 ou a IL-27 possa ajudar a geração de células TR1 vivas. Por conseguinte, os VECTORES que CODIFICAM 2.5MI-LIMP II E IL-10 OU IL-27 SERÃO GERADOS E TRATADOS NOD MICE PARA PREVENIR OU CURAR T1D EM NOD MICE. _x000D_ _x000D_ 4. Os TETRAMADORES MHC DE CLASSE II NÃO SÃO frequentemente FUNCIONAIS PARA A CONSTITUIÇÃO DE CÉLULAS T CD4, DEVIDO À UNIÃO DE PEPTÍDEOS EM DIFERENTES REGISTOS MHC. Propomo-nos a resolver este problema usando o modelo AG7, o Alelo NOD RATON CLASSE II MHC, por integração de bisnagas de sulfeto entre o Peptide anexado e o MHC para garantir a união de Peptide em um único registro. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
TÜÜPI DIABEET (T1D) ON PRAEGU RAVIMATA AUTOIMMUUNHAIGUS, MIDA ISELOOMUSTAB INSULIINI TOOTVATE BEETARAKKUDE PANCREATICASE KADUMINE. PATOGENEESIS OSALEVAD NII T- KUI KA B-LÜMFOTSÜÜDID, KUIGI NENDE KOOSTOIMES OSALEVAD MOLEKULAARSED JA RAKULISED DETERMINANDID EI OLE TEADA. TEEME ETTEPANEKU ANALÜÜSIDA T- JA B-LÜMFOTSÜÜTIDE TOIMET JA KOOSTOIMET KAHE AUTOANTIGEENI, PERIFEERIA JA KROMOGRANIINI VASTU RATONI NOODIS, EKSPERIMENTAALSES MUDELIS T1D. Usume, et OBJEKTIVE RESOLUTION aitab uue terapeutilise strateegia üldistust ja/või pöördub tagasi DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. T JA B ANTI-peripheriinlümfotsüütide vastus (PRPH)_x000D_ PRPH IS Autoantigen RECOGNISED suure hulga isereaktiivsete B-lümfotsüütide poolt NOD Ratoonides. HILJUTI TEKITASIME ANTI-PRPH B LÜMFOTSÜÜTIDE TRANSGEENSE ROTI (280IGHIGL-NOD). TULEMUSED NÄITAVAD, ET VAATAMATA ANERGIA FENOTÜÜBILE AKTIVEERIVAD HIIRTE 280IGHIGL-NOD B-LÜMFOTSÜÜDID ANTI-PRPH-EFEKTOR-T-LÜMFOTSÜÜTE, PÕHJUSTADES SEEGA DEBÜÜDI OLULIST KIIRENEMIST JA HAIGUSE ESINEMISSAGEDUSE SUURENEMIST VÕRRELDES MITTETRANSGEENSETE NOODAHIIRTEGA. LISAKS ON NOD.PRPH-/- DEFEKTSETE PRPH HIIRTE PUHUL HAIGUSE DEBÜÜT VIIBINUD, KUIGI HAIGUSE ESINEMISSAGEDUS SARNANEB RATONI NOODAPÄRAGA. HILJUTI, ET MÄÄRATA T-VASTUS VASTU PRPH, OLEME LOONUD T-LÜMFOTSÜÜTIDE KLOONID HIIRTELT 280IGHIGL-NOD. PRPH SÜNTEETILISI FRAGMENTE JA PEPTIIDE KASUTADES OLEME TUVASTANUD KAKS REAGEERIVAT KLOONI PERIPHERIINI VASTU. SELLES PROJEKTIS TEEME ETTEPANEKU ANALÜÜSIDA NENDE KAHE KLOONI DIABETOGENICA SUUTLIKKUST, TEHA KINDLAKS NENDE POOLT ÄRATUNTAV PRPH EPITOOPI, GENEREERIDA MHCII/PRPH TETRAMEERE, ANALÜÜSIDA ANTI-PRPH T LÜMFOTSÜÜTIDE SAGEDUST HIIRTEL 280IGHIGL-NOD JA NOOGUTADA NING LÕPUKS LUUA ANTI-PRPH TRANSGEENSEID TCR HIIRI. _x000D_ _x000D_ 2. TEISE VÕIMALUSENA LOOME ANTI-CHROMOGRANIINI TRANSGEENSE BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE TUNNUSTATUD KLOON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. T1D ESINEMISSAGEDUST JA CHGA-VASTASTE T-LÜMFOTSÜÜTIDE ESINEMISSAGEDUST JÄLGITAKSE II KLASSI MHC TETRAMEERIDE ABIL. Lisaks selle projekti ulatusele võimaldab see mudel meil kui TCR- ja BCR ANTI-PRPH mudelitel kindlaks määrata eraldatud või liigendatud FORMA lümfotsüütide T- ja B-lümfotsüütide vastuse (TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. RAVI TR1 RAKKUDE LOOMISEKS IN VIVO JA T1D REVERSIOONIKS/ENNETAMISEKS. _x000D_ LIMP II CODIFIKATSIOONI DNA VEKTORID, mis on ühendatud 2,5MI PEPTIATE, Mimotope RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, mis on demonstratsiooniga HIGH HIGH EFICACE meie LABORATORYS DIABETES NOD-is. ME HYPOTHETISE, ET KAASAMINE INTERLEUKIINID NAGU IL-10 VÕI IL-27 VÕIB AIDATA PÕLVKONNA ELUS TR1 RAKUD. SEETÕTTU GENEREERITAKSE 2,5MI-LIMP II JA IL-10 VÕI IL-27 KODEERIVAD VEKTORID JA TÖÖDELDAKSE NOOGUHIIRI, ET VÄLTIDA VÕI RAVIDA T1D NOOGUHIIRTEL. _x000D_ _x000D_ 4. II KLASSI MHC TETRAMEERID EI TOIMI SAGELI CD4 T RAKKUDE VÄRVIMISEL, SEST PEPTIIDID ON LIIT ERI MHC REGISTRITES. TEEME ETTEPANEKU LAHENDADA SEE PROBLEEM, KASUTADES MUDELINA AG7, II KLASSI MHC NOD RATON ALLEELI, INDUTSEERIDES SULFIIDSILDU ANKURDATUD PEPTIIDI JA MHC VAHEL, ET KINDLUSTADA PEPTIIDLIIT ÜHTSESSE REGISTRISSE. (Estonian)
18 August 2022
0 references
AZ 1-ES TÍPUSÚ CUKORBETEGSÉG (T1D) JELENLEG NEM GYÓGYULT AUTOIMMUN BETEGSÉG, AMELYET AZ INZULINT TERMELŐ BÉTA-SEJTEK PANCREATICAS CSÖKKENÉSE JELLEMEZ. MIND A T, MIND A B LIMFOCITÁK RÉSZT VESZNEK A PATOGENEZISBEN, BÁR AZ INTERAKCIÓBAN RÉSZT VEVŐ MOLEKULÁRIS ÉS SEJTES MEGHATÁROZÓ TÉNYEZŐK NEM ISMERTEK. JAVASOLJUK, HOGY ELEMEZZÉK A T ÉS B LIMFOCITÁK HATÁSÁT ÉS KÖLCSÖNHATÁSÁT KÉT AUTOANTIGÉNNEL, A PERIFÉRIÁVAL ÉS A KROMOGRANINNAL SZEMBEN, A RATON BÓLINTÁSBAN, A T1D KÍSÉRLETI MODELLJÉBEN. Úgy véljük, hogy ez a CÉLKITŰZÉS segít az új terapeutikus stratégiák meghatározásában a PREVENTION ÉS/vagy a DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. A T ÉS B ANTI-peripherin limfociták (PRPH)_x000D_ PRPH válasza a NOD Ratones-ban nagyszámú önreaktív B limfociták által redukált autoantigén. NEMRÉG GENERÁLTUNK EGY TRANSZGENIKUS PATKÁNY ANTI-PRPH B LIMFOCITÁK (280IGHIGL-NOD). AZ EREDMÉNYEK AZT MUTATJÁK, HOGY AZ ANERGIA FENOTÍPUSA ELLENÉRE A 280IGHIGL-NOD EGEREK B LIMFOCITÁK AKTIVÁLJÁK AZ ANTI-PRPH EFFEKTOR T LIMFOCITÁKAT, AMI A DEBÜTÁLÁS JELENTŐS GYORSULÁSÁT ÉS A BETEGSÉG INCIDENCIÁJÁNAK NÖVEKEDÉSÉT OKOZZA A NEM TRANSZGENIKUS NOD EGEREKHEZ KÉPEST. EZENKÍVÜL A NOD.PRPH-/- HIBÁS PRPH EGEREKBEN KÉSLELTETIK A BETEGSÉG DEBÜTÁLÁSÁT, BÁR A BETEGSÉG INCIDENCIÁJA HASONLÓ A RATON NOD-ÉHOZ. A KÖZELMÚLTBAN, HOGY MEGÁLLAPÍTSUK A T-VÁLASZ PRPH-VAL SZEMBEN, T-LIMFOCITA KLÓNOKAT GENERÁLTUNK EGEREKBŐL 280IGHIGL-NOD. PRPH SZINTETIKUS TÖREDÉKEK ÉS PEPTIDEK SEGÍTSÉGÉVEL KÉT REAKTÍV KLÓNT AZONOSÍTOTTUNK A PERIPHERINNEL SZEMBEN. EBBEN A PROJEKTBEN E KÉT KLÓN DIABETOGENICA KAPACITÁSÁNAK ELEMZÉSÉT, AZ ÁLTALUK FELISMERT PRPH EPITÓPOK AZONOSÍTÁSÁT, AZ MHCII/PRPH TETRAMEREK ELŐÁLLÍTÁSÁT, AZ ANTI-PRPH LIMFOCITÁK GYAKORISÁGÁNAK ELEMZÉSÉT 280IGHIGL-NOD ÉS BÓLINTÁS EGEREKBEN, VÉGÜL ANTI-PRPH TRANSZGÉN TCR EGEREK GENERÁLÁSÁT JAVASOLJUK. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATÍV MEGOLDÁSKÉNT LÉTREHOZUNK EGY ANTI-KROMOGRANIN TRANSZGENIKUS BCR RATONT (CHGA), A CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO KLÓN ÁLTAL ELISMERT AUTOANTIGENE-T. A T1D ELŐFORDULÁSÁT ÉS AZ ANTI-CHGA T LIMFOCITÁK GYAKORISÁGÁT A II. OSZTÁLYÚ MHC TETRAMEREK ALKALMAZÁSÁVAL KELL ELLENŐRIZNI. A projekt hatókörén túl ez a modell lehetővé teszi számunkra, mint a TCR és BCR ANTI-PRPH modelleket, hogy létrehozzuk az elválasztott vagy közös FORMA T és B limfociták válaszának kopolációját (TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. A TR1 SEJTEK IN VIVO GENERÁCIÓJÁNAK KEZELÉSE ÉS A T1D REVERZIÓJA/MEGELŐZÉSE. _x000D_ A THERAPY WITH DNS VECTORS CODIFICED for LIMP II fúziós 2.5MI PEPTIATE, A mimotope RECOGNISED BINFOCITTS T BDC-2,5, demostálta a HIGH HIGH EFICACE A LIGH HIGH EFICACE A LABORATORY A minta a DIABETES A Ratones NOD. HISZÜNK ABBAN, HOGY AZ INTERLEUKINOK, PÉLDÁUL AZ IL-10 VAGY AZ IL-27 FELVÉTELE SEGÍTHET AZ ÉLŐ TR1 SEJTEK ELŐÁLLÍTÁSÁBAN. EZÉRT A 2.5MI-LIMP II-T ÉS AZ IL-10-ET VAGY AZ IL-27-ET KÓDOLÓ VEKTOROK KÉPZŐDNEK, ÉS BÓLINTANAK AZ EGEREK T1D MEGELŐZÉSÉRE VAGY GYÓGYÍTÁSÁRA. _x000D_ _x000D_ 4. A II. OSZTÁLYÚ MHC TETRAMEREK GYAKRAN NEM MŰKÖDNEK A CD4 T SEJTEK FESTÉSÉRE, MIVEL A KÜLÖNBÖZŐ MHC-NYILVÁNTARTÁSOKBAN LÉVŐ PEPTIDEK UNIÓJA. JAVASOLJUK, HOGY EZT A PROBLÉMÁT AZ AG7-ES MODELL, A II. OSZTÁLYÚ MHC RATON ALLÉL SEGÍTSÉGÉVEL OLDJUK MEG A SZULFIDHIDAK INDUKCIÓJÁVAL A LEHORGONYZOTT PEPTID ÉS AZ MHC KÖZÖTT, HOGY A PEPTIDUNIÓT EGYETLEN REGISZTERBEN RÖGZÍTSÉK. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
ДИАБЕТ ТИП 1 (T1D) Е ПОНАСТОЯЩЕМ НЕЛЕКУВАНО АВТОИМУННО ЗАБОЛЯВАНЕ, ХАРАКТЕРИЗИРАЩО СЕ СЪС ЗАГУБА НА БЕТА- КЛЕТКИ PANCREATICAS, КОИТО ПРОИЗВЕЖДАТ ИНСУЛИН. КАКТО Т, ТАКА И В ЛИМФОЦИТИТЕ УЧАСТВАТ В ПАТОГЕНЕЗАТА, ВЪПРЕКИ ЧЕ МОЛЕКУЛЯРНИТЕ И КЛЕТЪЧНИТЕ ДЕТЕРМИНАНТИ, УЧАСТВАЩИ В ТЯХНОТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, СА НЕИЗВЕСТНИ. ПРЕДЛАГАМЕ ДА АНАЛИЗИРАМЕ ДЕЙСТВИЕТО И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО НА T И B ЛИМФОЦИТИТЕ С ДВА АВТОАНТИГЕНА, ПЕРИФЕРИЯТА И ХРОМОГРАНИН, В РАТОН КИМ, ЕКСПЕРИМЕНТАЛЕН МОДЕЛ НА T1D. Вярваме, че РЕЗОЛЮЦИЯТА НА ОБЖИВИТЕЛИТЕ НА НОВИ терапевтични стратегии за ПРЕВЕНЦИЯ И/или завръщане DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Отговорът НА Т И БАНТИ-периферинови лимфоцити (PRPH)_x000D_ PRPH е автоантиген, РЕКОГНИЗиран от голям брой самоактивиращи се В лимфоцити в NOD Ratones. НАСКОРО СМЕ ГЕНЕРИРАЛИ ТРАНСГЕНЕН ПЛЪХ НА АНТИ-PRPH B ЛИМФОЦИТИ (280IGHIGL-NOD). РЕЗУЛТАТИТЕ ПОКАЗВАТ, ЧЕ ВЪПРЕКИ НАЛИЧИЕТО НА ФЕНОТИП НА АНЕРГИЯ, В ЛИМФОЦИТИТЕ НА МИШКИ 280IGHIGL- НОС АКТИВИРАТ АНТИ-PRPH ЕФЕКТОР T ЛИМФОЦИТИ, КАТО ПО ТОЗИ НАЧИН ВОДЯТ ДО ЗНАЧИТЕЛНО УСКОРЯВАНЕ НА ДЕБЮТА И УВЕЛИЧАВАНЕ НА ЧЕСТОТАТА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО В СРАВНЕНИЕ С НЕТРАНСГЕННИТЕ КИМНАЛИ МИШКИ. В ДОПЪЛНЕНИЕ, В NOD.PRPH-/- ДЕФЕКТНИ МИШКИ НА PRPH ИМА ЗАБАВЯНЕ НА ДЕБЮТА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО, ВЪПРЕКИ ЧЕ ЧЕСТОТАТА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО Е ПОДОБНА НА ТАЗИ НА RATON КИМА. НАСКОРО, ЗА ДА ОПРЕДЕЛИМ Т-ОТГОВОРА СРЕЩУ PRPH, НИЕ ГЕНЕРИРАХМЕ T-ЛИМФОЦИТНИ КЛОНИНГИ ОТ МИШКИ 280IGHIGL-NOD. ИЗПОЛЗВАЙКИ PRPH СИНТЕТИЧНИ ФРАГМЕНТИ И ПЕПТИДИ, ИДЕНТИФИЦИРАХМЕ ДВА РЕАКТИВНИ КЛОНИНГА СРЕЩУ ПЕРИФЕРИН. В ТОЗИ ПРОЕКТ ПРЕДЛАГАМЕ ДА СЕ АНАЛИЗИРА КАПАЦИТЕТЪТ DIABETOGENICA НА ТЕЗИ ДВА КЛОНИНГА, ДА СЕ ИДЕНТИФИЦИРА PRPH ЕПИТОПЪТ, КОЙТО ТЕ РАЗПОЗНАВАТ, ДА СЕ ГЕНЕРИРАТ ТЕТРАМЕРИ НА MHCII/PRPH, ДА СЕ АНАЛИЗИРА ЧЕСТОТАТА НА АНТИ-PRPH-Т ЛИМФОЦИТИТЕ В МИШКИ 280IGHIGL-NOD И КИМВАНЕ И НАКРАЯ ДА СЕ ГЕНЕРИРА АНТИ-PRPH ТРАНСГЕННИ TCR МИШКИ. _x000D_ _x000D_ 2. АЛТЕРНАТИВНО ЩЕ ГЕНЕРИРАМЕ АНТИ-ХРОМОГРАНИН ТРАНСГЕНЕН BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE, ПРИЗНАТ ОТ КЛОНИНГ CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. ЧЕСТОТАТА НА T1D И ЧЕСТОТАТА НА АНТИ-CHGA T ЛИМФОЦИТИТЕ СЕ НАБЛЮДАВАТ ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ТЕТРАМЕРИ ОТ КЛАС II MHC. Извън обхвата на този проект, този модел ще ни позволи, като модели TCR и BCR ANTI-PRPH, да установим ко-политуцията на отговора на лимфоцити Т и В на отделени или съвместни FORMA (в TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. ТЕРАПИЯ ЗА ГЕНЕРИРАНЕ НА TR1 КЛЕТКИ IN VIVO И РЕВЕРСИЯ/ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ НА T1D. _x000D_ ТЕРАПИЯ с ДНК VECTORS CODIFICED за LIMP II сливане до 2.5MI PEPTIATE, мимотоп РЕКОГНИЗЕН от LINFOCITTS T BDC-2.5, е демострирала високо висок ефикас в нашата лаборатория в подготовката на диабетите в ратоните NOD. НИЕ HYPOTHETISE, ЧЕ ВКЛЮЧВАНЕТО НА ИНТЕРЛЕВКИНИ КАТО IL-10 ИЛИ IL-27 МОЖЕ ДА ПОМОГНЕ ЗА ГЕНЕРИРАНЕТО НА ЖИВИ TR1 КЛЕТКИ. СЛЕДОВАТЕЛНО ВЕКТОРИ, КОДИРАЩИ 2.5MI-LIMP II И IL-10 ИЛИ IL-27, ЩЕ БЪДАТ ГЕНЕРИРАНИ И ЩЕ КИМНАТ МИШКИ, ТРЕТИРАНИ ЗА ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ ИЛИ ИЗЛЕКУВАНЕ НА T1D ПРИ КИМВАНЕ МИШКИ. _x000D_ _x000D_ 4. MHC ТЕТРАМЕРИТЕ ОТ КЛАС II ЧЕСТО НЕ СА ФУНКЦИОНАЛНИ ЗА ОЦВЕТЯВАНЕ НА CD4 T КЛЕТКИ, ПОРАДИ ФАКТА, ЧЕ СЪЮЗЪТ НА ПЕПТИДИТЕ В РАЗЛИЧНИ РЕГИСТРИ НА MHC. ПРЕДЛАГАМЕ ТОЗИ ПРОБЛЕМ ДА БЪДЕ РЕШЕН, КАТО СЕ ИЗПОЛЗВА КАТО МОДЕЛ AG7, АЛЕЛА КЛАС II MHC NOD RATON, ЧРЕЗ ИНДУКЦИЯ НА СУЛФИДНИ МОСТОВЕ МЕЖДУ ЗАКОТВЕНИЯ ПЕПТИД И MHC ЗА ОБЕЗПЕЧАВАНЕ НА ПЕПТИДНИЯ СЪЮЗ В ЕДИНЕН РЕГИСТЪР. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
1 TIPO DIABETAS (T1D) YRA ŠIUO METU NEIŠGYDOMA AUTOIMUNINĖ LIGA, KURIAI BŪDINGAS INSULINĄ GAMINANČIŲ BETA LĄSTELIŲ PANCREATICAS PRARADIMAS. TIEK T, TIEK B LIMFOCITAI DALYVAUJA PATOGENEZĖJE, NORS MOLEKULINIAI IR LĄSTELINIAI VEIKSNIAI, SUSIJĘ SU JŲ SĄVEIKA, YRA NEŽINOMI. SIŪLOME ANALIZUOTI T IR B LIMFOCITŲ VEIKIMĄ IR SĄVEIKĄ SU DVIEM AUTOANTIGENAIS – PERIFERIJA IR CHROMOGRANINU, RATON NOD, EKSPERIMENTINIU T1D MODELIU. Mes tikime, kad šis OBJECTIVE’S RESOLUTION padės naujų terapeutinių strategijų, skirtų PREVENCIJAi ir (arba) reversijai DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. T IR B ANTI-peripherino limfocitų (PRPH)_x000D_ PRPH atsakas yra autoantigenas, RECOGNISED, daug savarankiškai reaguojančių B limfocitų NOD Ratones. NESENIAI MES SUKŪRĖME TRANSGENINĘ ANTI-PRPH B LIMFOCITŲ (280IGIGL-NOD) ŽIURKĘ. REZULTATAI RODO, KAD, NEPAISANT ANERGIJOS FENOTIPO, PELIŲ 280IGHIGL MAZGELIŲ B LIMFOCITAI AKTYVUOJA ANTI-PRPH EFEKTO ARBA T LIMFOCITUS, TODĖL ŽYMIAI PAGREITĖJA DEBIUTAS IR PADIDĖJA LIGOS DAŽNIS, PALYGINTI SU NETRANSGENINĖMIS PELĖMIS. BE TO, NOD.PRPH-/- SU DEFEKTAIS PRPH PELIŲ DEBIUTAS VĖLUOJA, NORS LIGA PASIREIŠKIA PANAŠIAI KAIP RATON NOD. NESENIAI, SIEKIANT NUSTATYTI T-ATSAKĄ PRIEŠ PRPH, MES SUKŪRĖME T-LIMFOCITŲ KLONUS IŠ PELIŲ 280IGHIGL-NOD. NAUDOJANT PRPH SINTETINIUS FRAGMENTUS IR PEPTIDUS, MES NUSTATĖME DU REAKTYVIUS KLONUS PRIEŠ PERIPHERINĄ. ŠIAME PROJEKTE SIŪLOME ANALIZUOTI ŠIŲ DVIEJŲ KLONŲ DIABETOGENICA PAJĖGUMĄ, NUSTATYTI JŲ ATPAŽĮSTAMĄ PRPH EPITOPĄ, GENERUOTI MHCII/PRPH TETRAMERUS, ANALIZUOTI ANTI-PRPH T LIMFOCITŲ DAŽNĮ PELĖMS 280IGH-NOD IR NOD IR GALIAUSIAI SUKURTI ANTI-PRPH TRANSGENINES TCR PELIŲ. _x000D_ _x000D_ 2. TAIP PAT SUGENERUOSIME ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGENINĮ BCR RATON (CHGA), KURĮ ATPAŽĮSTA KLONAS CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. T1D DAŽNIS IR ANTI-CHGA T LIMFOCITŲ DAŽNIS STEBIMAS NAUDOJANT II KLASĖS MHC TETRAMERUS. Be šio projekto taikymo srities, šis modelis leis mums, kaip TCR ir BCR ANTI-PRPH modeliuose, nustatyti atskirtų arba jungtinių FORMA limfocitų T ir B atsakymą (TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. GYDYMAS TR1 LĄSTELIŲ SUSIDARYMUI IN VIVO IR T1D REVERSIJAI/PREVENCIJAI. _x000D_ THERAPY SU DNR VECTORS CODIFICED for LIMP II fusioned to A 2.5MI PEPTIATE, mimotope RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, HAS demostrated HIGH HIGH EFICACE mūsų LABORATORYJE PREVENCIJOS DIABETŲ NOD. MES HYPOTHETISE, KAD INTERLEUKINŲ, TOKIŲ KAIP IL-10 ARBA IL-27, ĮTRAUKIMAS GALI PADĖTI GYVŲ TR1 LĄSTELIŲ GENERAVIMUI. TODĖL BUS GENERUOJAMI VEKTORIAI, KODUOJANTYS 2.5MI-LIMP II IR IL-10 ARBA IL-27, IR KŪGINĖS PELĖS, GYDOMOS SIEKIANT UŽKIRSTI KELIĄ ARBA IŠGYDYTI T1D PELĖSE. _x000D_ _x000D_ 4. II KLASĖS MHC TETRAMERAI DAŽNAI NEVEIKIA CD4 T LĄSTELIŲ DAŽYMUI DĖL PEPTIDŲ SĄJUNGOS SKIRTINGUOSE MHC REGISTRUOSE. SIŪLOME IŠSPRĘSTI ŠIĄ PROBLEMĄ NAUDOJANT KAIP MODELĮ AG7, II KLASĖS MHC NOD RATON ALELĮ, ĮTRAUKIANT SULFIDINIUS TILTUS TARP INKARINIO PEPTIDO IR MHC, KAD PEPTIDŲ SĄJUNGA BŪTŲ APSAUGOTA VIENAME REGISTRE. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
DIJABETES TIPA 1 (T1D) TRENUTAČNO JE NEAKTIVIRANA AUTOIMUNA BOLEST KOJU KARAKTERIZIRA GUBITAK BETA STANICA PANCREATICAS KOJE PROIZVODE INZULIN. I LIMFOCITI T I B UKLJUČENI SU U PATOGENEZU IAKO MOLEKULARNE I STANIČNE DETERMINANTE UKLJUČENE U NJIHOVU INTERAKCIJU NISU POZNATE. PREDLAŽEMO ANALIZU DJELOVANJA I INTERAKCIJE LIMFOCITA T I B PROTIV DVA AUTOANTIGENA, PERIFERIJE I KROMOGRANINA, U RATON NOD, EKSPERIMENTALNOM MODELU T1D. Vjerujemo da će ova REZOLUCIJA OBJEKTA pomoći OPĆI NOVI terapeutske strategije za PREVENCIJE I/ILI vraćanje DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Odgovor T I B ANTI-periferin limfocita (PRPH)_x000D_ PRPH je autoantigen RECOGNISED od strane velikog broja samoreaktivnih B limfocita u NOD Ratones. NEDAVNO SMO GENERIRALI TRANSGENIČNOG ŠTAKORA ANTI-PRPH B LIMFOCITA (280IGHIGL-NOD). REZULTATI POKAZUJU DA, UNATOČ POKAZIVANJU FENOTIPA ANERGIJE, LIMFOCITI B MIŠEVA 280IGHIGL-NOD AKTIVIRAJU ANTI-PRPH EFEKTOR T LIMFOCITE, UZROKUJUĆI TAKO ZNAČAJNO UBRZANJE DEBIJA I POVEĆANJE INCIDENCIJE BOLESTI U USPOREDBI S MIŠEVIMA KOJI NISU TRANSGENI. OSIM TOGA, KOD NOD.PRPH-/- NEISPRAVNIH MIŠEVA PRPH-A DOŠLO JE DO KAŠNJENJA U DEBIJU BOLESTI IAKO JE INCIDENCIJA BOLESTI SLIČNA ONOJ KOD RATON KIMA. NEDAVNO SMO, KAKO BISMO UTVRDILI T-ODGOVOR NA PRPH, STVORILI KLONOVE T-LIMFOCITA IZ MIŠEVA 280IGHIGL-NOD. KORISTEĆI PRPH SINTETIČKE FRAGMENTE I PEPTIDE IDENTIFICIRALI SMO DVA REAKTIVNA KLONA PROTIV PERIFERINA. U OVOM PROJEKTU PREDLAŽEMO ANALIZU KAPACITETA DIABETOGENICA OVIH DVAJU KLONOVA, IDENTIFICIRANJE PRPH EPITOPA KOJE PREPOZNAJU, GENERIRANJE TETRAMERA MHCII/PRPH, ANALIZU UČESTALOSTI LIMFOCITA ANTI-PRPH T KOD MIŠEVA 280IGHIGL-NOD I KIM, TE KONAČNO GENERIRANJE ANTI-PRPH TRANSGENIČNIH TCR MIŠEVA. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVNO, MI ĆEMO GENERIRATI ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGENIC BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE PRIZNATA OD STRANE KLON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. INCIDENCIJA T1D I UČESTALOST LIMFOCITA ANTI-CHGA T PRATE SE UPOTREBOM TETRAMERA MHC KLASE II. Osim ovog projekta, ovaj model će nam, kao TCR i BCR ANTI-PRPH modeli, omogućiti da uspostavimo koopoluciju odgovora limfocita T i B odvojenih ili zajedničkih FORMA (u TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIJA ZA STVARANJE TR1 STANICA IN VIVO I REVERZIJU/SPRJEČAVANJE T1D-A. _x000D_ TheRAPY S DNA VECTORS CODIFICED za LIMP II fuziju na 2.5MI PEPTIATE, Mimotope RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, HAS demostrirao VISOKIH EFICACE u našoj LABORATORIJA U PREVENCIJU DIABETES U Ratones NOD. SMATRAMO DA UKLJUČIVANJE INTERLEUKINSA KAO ŠTO SU IL-10 ILI IL-27 MOŽE POMOĆI GENERACIJI ŽIVIH TR1 STANICA. STOGA ĆE SE GENERIRATI VEKTORI KOJI KODIRAJU 2,5MI-LIMP II I IL-10 ILI IL-27, A MIŠEVI KIMNUTI GLAVOM TRETIRAJU SE KAKO BI SE SPRIJEČILO ILI IZLIJEČILO T1D U MIŠEVA KIMANJA. _x000D_ _x000D_ 4. TETRAMERI II. KLASE ČESTO NISU FUNKCIONALNI ZA BOJENJE CD4 T STANICA ZBOG UNIJE PEPTIDA U RAZLIČITIM REGISTRIMA MHC-A. PREDLAŽEMO DA SE TAJ PROBLEM RIJEŠI POMOĆU MODELA AG7, MHC-A KLASE II NOD RATON ALELA, INDUKCIJOM MOSTOVA SULFIDA IZMEĐU USIDRENOG PEPTIDA I MHC-A KAKO BI SE OSIGURALA UNIJA PEPTIDA U JEDNOM REGISTRU. (Croatian)
18 August 2022
0 references
TYP 1-DIABETES (T1D) ÄR EN FÖR NÄRVARANDE OHÄRDAD AUTOIMMUN SJUKDOM SOM KÄNNETECKNAS AV FÖRLUST AV BETACELLER PANCREATICAS SOM PRODUCERAR INSULIN. BÅDE T- OCH B-LYMFOCYTER ÄR INVOLVERADE I PATOGENES ÄVEN OM DE MOLEKYLÄRA OCH CELLULÄRA DETERMINANTERNA SOM ÄR INVOLVERADE I DERAS INTERAKTION ÄR OKÄNDA. VI FÖRESLÅR ATT ANALYSERA VERKAN OCH INTERAKTIONEN AV T OCH B LYMFOCYTER MOT TVÅ AUTOANTIGENER, PERIFERIN OCH CHROMOGRANIN, I RATON NOD, EN EXPERIMENTELL MODELL AV T1D. Vi tror att denna lösning kommer att hjälpa GENERATION OF NEW terapeutiska strategier FÖR PREVENTION OCH/eller återgå DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Svar AV T OCH B ANTI-periferinlymfocyter (PRPH)_x000D_ PRPH ÄR A autoantigen ERKÄNNERs av ett stort antal självreaktiva B-lymfocyter i NOD Ratones. VI HAR NYLIGEN GENERERAT EN TRANSGEN RÅTTA AV ANTI-PRPH B-LYMFOCYTER (280IGHIGL-NOD). RESULTATEN TYDER PÅ ATT TROTS ATT DE VISADE EN FENOTYP AV ANERGI, AKTIVERAR B-LYMFOCYTERNA HOS MÖSS 280IGHIGL-NOD ANTI-PRPH-EFFEKTOR T LYMFOCYTER, VILKET ORSAKAR EN SIGNIFIKANT ACCELERATION AV DEBUTEN OCH EN ÖKNING AV INCIDENSEN AV SJUKDOMEN JÄMFÖRT MED ICKE-TRANSGENA NICKMÖSS. DESSUTOM, I NOD.PRPH-/- DEFEKT MÖSS AV PRPH DET FINNS EN FÖRDRÖJNING I DEBUTEN AV SJUKDOMEN, ÄVEN OM INCIDENSEN AV SJUKDOMEN LIKNAR DEN HOS RATON NOD. NYLIGEN, FÖR ATT BESTÄMMA T-RESPONSEN MOT PRPH, HAR VI GENERERAT T-LYMFOCYTKLONER FRÅN MÖSS 280IGHIGL-NOD. MED HJÄLP AV PRPH SYNTETISKA FRAGMENT OCH PEPTIDER HAR VI IDENTIFIERAT TVÅ REAKTIVA KLONER MOT PERIPHERIN. I DETTA PROJEKT FÖRESLÅR VI ATT ANALYSERA DIABETOGENICA KAPACITETEN HOS DESSA TVÅ KLONER, ATT IDENTIFIERA PRPH EPITOPE DE KÄNNER IGEN, ATT GENERERA TETRAMERER AV MHCII/PRPH, ATT ANALYSERA FREKVENSEN AV ANTI-PRPH T LYMFOCYTER I MÖSS 280IGHIGL-NOD OCH NICKA, OCH SLUTLIGEN ATT GENERERA ANTI-PRPH TRANSGENA TCR MÖSS. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIVT KOMMER VI ATT GENERERA EN ANTI-CHROMOGRANIN TRANSGEN BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE ERKÄND AV KLONEN CD4+ BDC-2,5 DIABETOGENICO. INCIDENSEN AV T1D OCH FREKVENSEN AV ANTI-CHGA-T-LYMFOCYTER SKA ÖVERVAKAS MED ANVÄNDNING AV KLASS II MHC-TETRAMERER. Utöver tillämpningsområdet för detta projekt kommer denna modell att göra det möjligt för oss, som TCR- och BCR ANTI-PRPH-modeller, att fastställa samopolutionen av svaret från lymfocyterna T och B av separerade eller gemensamma FORMA (i TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. BEHANDLING FÖR GENERERING AV TR1-CELLER IN VIVO OCH REVERSION/FÖREBYGGANDE AV T1D. _x000D_ TheRAPY MED DNA VECTORER CODIFICED FÖR LIMP II fusionerade till en 2.5MI PEPTIATE, En mimotope RECOGNISED av LINFOCITTS T BDC-2.5, HAS demostrated HIGH HIGHIGHICACE I VÅRA LABORATORY I PREVENTION AV DIABETES I Ratones NOD. VI HYPOTHETISER ATT INFÖRANDET AV INTERLEUKINER SOM IL-10 ELLER IL-27 KAN HJÄLPA TILL ATT GENERERA LEVANDE TR1-CELLER. DÄRFÖR GENERERAS VEKTORER SOM KODAR 2,5MI-LIMP II OCH IL-10 ELLER IL-27 OCH NICKMÖSS BEHANDLAS FÖR ATT FÖRHINDRA ELLER BOTA T1D HOS NICKMÖSS. _x000D_ _x000D_ 4. KLASS II MHC TETRAMERER ÄR OFTA INTE FUNKTIONELLA FÖR FÄRGNING AV CD4 T-CELLER, PÅ GRUND AV UNIONEN AV PEPTIDER I OLIKA MHC-REGISTER. VI FÖRESLÅR ATT DETTA PROBLEM SKA LÖSAS MED HJÄLP AV MODELL AG7, KLASS II MHC-NOD RATON ALLELE, GENOM INDUKTION AV SULFIDBROAR MELLAN DEN FÖRANKRADE PEPTIDEN OCH MHC FÖR ATT SÄKRA PEPTIDUNIONEN I ETT ENDA REGISTER. (Swedish)
18 August 2022
0 references
DIABETUL ZAHARAT DE TIP 1 (T1D) ESTE O BOALĂ AUTOIMUNĂ NECURATĂ, CARACTERIZATĂ PRIN PIERDEREA CELULELOR BETA PANCREATICAS CARE PRODUC INSULINĂ. ATÂT LIMFOCITELE T, CÂT ȘI B SUNT IMPLICATE ÎN PATOGENEZĂ, DEȘI NU SE CUNOSC FACTORII DETERMINANȚI MOLECULARI ȘI CELULARI IMPLICAȚI ÎN INTERACȚIUNEA LOR. NE PROPUNEM SĂ ANALIZĂM ACȚIUNEA ȘI INTERACȚIUNEA LIMFOCITELOR T ȘI B ÎMPOTRIVA A DOI AUTOANTIGENI, PERIFERIA ȘI CHROMOGRANINA, ÎN NODUL RATON, UN MODEL EXPERIMENTAL AL T1D. Credem că această REZOLUȚIE OBJECTIVE va ajuta la GENERAREA NOUĂ strategii terapeutice pentru PREVENȚIE ȘI/SAU inversarea DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Răspunsul limfocitelor T ȘI B ANTI-periferină (PRPH)_x000D_ PRPH este un medicament autoantigen RECUNOAȘTE de un număr mare de limfocite B autoreactive în NOD Ratones. AM GENERAT RECENT UN ȘOBOLAN TRANSGENIC DE LIMFOCITE ANTI-PRPH B (280IGHIGL-NOD). REZULTATELE INDICĂ FAPTUL CĂ, ÎN CIUDA FAPTULUI CĂ PREZINTĂ UN FENOTIP DE ANERGIE, LIMFOCITELE B ALE ȘOARECILOR 280IGIGL-NOD ACTIVEAZĂ LIMFOCITELE CU EFECT ANTI-PRPH, PROVOCÂND ASTFEL O ACCELERARE SEMNIFICATIVĂ A DEBUTULUI ȘI O CREȘTERE A INCIDENȚEI BOLII COMPARATIV CU ȘOARECII NETRANSGENICI DIN NOD. ÎN PLUS, ÎN NOD.PRPH-/- ȘOARECII CU DEFECTE DE PRPH EXISTĂ O ÎNTÂRZIERE ÎN DEBUTUL BOLII, DEȘI CU O INCIDENȚĂ A BOLII SIMILARĂ CU CEA A CAPULUI RATON. RECENT, PENTRU A DETERMINA RĂSPUNSUL T ÎMPOTRIVA PRPH, AM GENERAT CLONE T-LIMFOCITE DE LA ȘOARECI 280IGIGL-NOD. FOLOSIND FRAGMENTE SINTETICE PRPH ȘI PEPTIDE AM IDENTIFICAT DOUĂ CLONE REACTIVE ÎMPOTRIVA PERFERINEI. ÎN ACEST PROIECT NE PROPUNEM SĂ ANALIZĂM CAPACITATEA DIABETOGENICA A ACESTOR DOUĂ CLONE, SĂ IDENTIFICĂM EPITOPUL PRPH PE CARE ÎL RECUNOSC, SĂ GENERĂM TETRAMERI DE MHCII/PRPH, SĂ ANALIZĂM FRECVENȚA LIMFOCITELOR ANTI-PRPH LA ȘOARECI 280IGIGL-NOD ȘI DIN CAP ȘI, ÎN CELE DIN URMĂ, SĂ GENERĂM ȘOARECI TCR TRANSGENICI ANTI-PRPH. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATIV, VOM GENERA UN ANTI-CROMOGRANIN BCR RATON (CHGA), RECUNOSCUT DE CLONA CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. INCIDENȚA T1D ȘI FRECVENȚA LIMFOCITELOR ANTI-CHGA SE MONITORIZEAZĂ PRIN UTILIZAREA DE TETRAMERI MHC CLASA II. Dincolo de domeniul de aplicare al acestui proiect, acest model ne va permite, ca modele TCR și BCR ANTI-PRPH, să stabilim co-opoluția răspunsului limfocitelor T și B ale FORMA separate sau comune (în doblele TRANSGENIC BCR-TCR)._x000D_ _x000D_ _x000D_ 3. TERAPIA PENTRU GENERAREA CELULELOR TR1 IN VIVO ȘI REVERSIUNEA/PREVENIREA T1D. _x000D_ TheRAPY cu VECTORI DE ADN CODIFICAT pentru LIMP II fuzionat la un 2.5MI PEPTIATE, un mimotop recognoscibil de LINFOCITTS T BDC-2.5, a fost demostrat mare EFICACE ÎN LABORATORIA noastră în PREVENȚIA DIABETES ÎN Ratones NOD. NOI HYPOTHETITIZĂ CĂ INCLUDEREA DE INTERLEUKINS, CUM AR FI IL-10 SAU IL-27 POATE AJUTA GENERAREA DE CELULE TR1 VII. PRIN URMARE, VECTORII CARE CODIFICĂ 2.5MI-LIMP II ȘI IL-10 SAU IL-27 VOR FI GENERAȚI ȘI ȘOARECII DIN CAP VOR FI TRATAȚI PENTRU A PREVENI SAU VINDECA T1D LA ȘOARECII DIN CAP. _x000D_ _x000D_ 4. ADESEA, TETRAMERII MHC DIN CLASA II NU SUNT FUNCȚIONALI PENTRU COLORAREA CELULELOR CD4 T, DIN CAUZA UNIUNII DE PEPTIDE DIN DIFERITE REGISTRE MHC. PROPUNEM REZOLVAREA ACESTEI PROBLEME UTILIZÂND CA MODEL AG7, ALELELE RATON DIN CLASA II MHC NOD RATON, PRIN INDUCEREA PODURILOR SULFURICE ÎNTRE PEPTIDA ANCORATĂ ȘI MHC PENTRU A SECURIZA UNIUNEA PEPTIDELOR ÎNTR-UN SINGUR REGISTRU. (Romanian)
18 August 2022
0 references
SLADKORNA BOLEZEN TIPA 1 (T1D) JE TRENUTNO NEZDRAVLJENA AVTOIMUNSKA BOLEZEN, ZA KATERO JE ZNAČILNA IZGUBA BETA CELIC PANCREATICAS, KI PROIZVAJAJO INSULIN. LIMFOCITI T IN B SO VKLJUČENI V PATOGENEZO, ČEPRAV MOLEKULARNI IN CELIČNI DETERMINANTI, KI SODELUJEJO PRI NJUNEM MEDSEBOJNEM DELOVANJU, NISO ZNANI. PREDLAGAMO ANALIZO DELOVANJA IN INTERAKCIJE LIMFOCITOV T IN B Z DVEMA AVTOANTIGENOMA, PERIFERIJO IN KROMOGRANINOM, V RATONOVI KIKI, EKSPERIMENTALNEM MODELU T1D. Menimo, da bo ta RESOLUTION OBJEKTIVA pomagala pri pojasnjevanju novih terapevtskih strategij ZA PREVENCIJO IN/ali za vrnitev DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Odziv limfocitov T IN B ANTI-periferina (PRPH)_x000D_ PRPH je avtoantigen, RECOGNISED z velikim številom samoreaktivnih B limfocitov v NOD Ratones. PRED KRATKIM SMO USTVARILI TRANSGENO PODGANO ANTI-PRPH B LIMFOCITOV (280IGHIGL-NOD). REZULTATI KAŽEJO, DA KLJUB FENOTIPU ANERGIJE LIMFOCITI B MIŠI 280IGHIGL AKTIVIRAJO ANTI-PRPH EFEKTORSKE LIMFOCITE, KAR POVZROČA ZNATEN POSPEŠEK PRVENCA IN POVEČANJE INCIDENCE BOLEZNI V PRIMERJAVI Z NETRANSGENSKIMI MIŠMI. POLEG TEGA PRI NOD.PRPH/POMANJKLJIVIH MIŠIH PRPH PRIDE DO ZAKASNITVE PRVENCA BOLEZNI, ČEPRAV JE INCIDENCA BOLEZNI PODOBNA TISTI, KI JO JE POVZROČIL RATON. V ZADNJEM ČASU, DA BI DOLOČILI T-ODZIV PROTI PRPH, SMO USTVARILI T-LIMFOCITNE KLONE IZ MIŠ 280IGHIGL-NOD. Z UPORABO PRPH SINTETIČNIH FRAGMENTOV IN PEPTIDOV SMO IDENTIFICIRALI DVA REAKTIVNA KLONA PROTI PERIFERINU. V TEM PROJEKTU PREDLAGAMO ANALIZO ZMOGLJIVOSTI DIABETOGENICA TEH DVEH KLONOV, IDENTIFIKACIJO EPITOPOV PRPH, KI JIH PREPOZNAJO, GENERIRANJE TETRAMEROV MHCII/PRPH, ANALIZO POGOSTOSTI ANTI-PRPH LIMFOCITOV PRI MIŠIH 280IGHIGL-NOD IN KIMA TER KONČNO GENERIRANJE ANTI-PRPH TRANSGENSKIH TCR MIŠI. _x000D_ _x000D_ 2. DRUGA MOŽNOST JE, DA USTVARIMO ANTI-KROMOGRANINSKI TRANSGENI BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE, KI GA PRIZNAVA KLON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. POJAVNOST T1D IN POGOSTNOST LIMFOCITOV ANTI-CHGA T SE SPREMLJA Z UPORABO TETRAMEROV MHC RAZREDA II. Poleg obsega tega projekta nam bo ta model kot modela TCR in BCR ANTI-PRPH omogočil, da določimo so-opolacijo odgovora limfocitov T in B ločenih ali skupnih FORMA (v TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIJA ZA GENERIRANJE CELIC TR1 IN VIVO TER REVERZIJA/PREPREČEVANJE T1D. _x000D_ TheRAPY Z DNA VECTORS CODIFICED ZA LIMP II zlita v 2.5MI PEPTIATE, mimotope, PRIČAKOVNO Z LINFOCITTS T BDC-2.5, Je demostated HIGH HIGH EFICACE v naši LABORATORIJA V PREVENCI DIEBETES v Ratones NOD. MI HYPOTHETISE, DA VKLJUČITEV INTERLEVKINOV, KOT STA IL-10 ALI IL-27, LAHKO POMAGA PRI USTVARJANJU ŽIVIH CELIC TR1. ZATO BODO USTVARJENI VEKTORJI, KI KODIRAJO 2,5MI-LIMP II IN IL-10 ALI IL-27, MIŠI PA BODO ZDRAVLJENE TAKO, DA BODO PREPREČILE ALI OZDRAVILE T1D PRI MIŠIH, KI SE ZDRAVIJO. _x000D_ _x000D_ 4. TETRAMERI MHC RAZREDA II POGOSTO NE DELUJEJO ZA OBARVANJE CELIC CD4 T ZARADI ZVEZE PEPTIDOV V RAZLIČNIH REGISTRIH MHC. PREDLAGAMO, DA SE TA PROBLEM REŠI Z UPORABO MODELA AG7, RAZREDA II MHC NOD RATON ALELA, Z INDUKCIJO SULFIDNIH MOSTOV MED ZASIDRANIM PEPTIDOM IN MHC, DA BI ZAŠČITILI PEPTIDNO ZVEZO V ENOTNEM REGISTRU. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
CUKRZYCA TYPU 1 (T1D) JEST OBECNIE NIEUTWARDZONĄ CHOROBĄ AUTOIMMUNOLOGICZNĄ CHARAKTERYZUJĄCĄ SIĘ UTRATĄ KOMÓREK BETA PANCREATICAS WYTWARZAJĄCYCH INSULINĘ. ZARÓWNO LIMFOCYTY T, JAK I B SĄ ZAANGAŻOWANE W PATOGENEZĘ, CHOCIAŻ DETERMINANTY MOLEKULARNE I KOMÓRKOWE BIORĄCE UDZIAŁ W ICH INTERAKCJI SĄ NIEZNANE. PROPONUJEMY ANALIZĘ DZIAŁANIA I INTERAKCJI LIMFOCYTÓW T I B Z DWOMA AUTOANTYGENAMI, PERYFERIAMI I CHROMOGRANINEM, W UKNIENIU RATONA, EKSPERYMENTALNYM MODELEM T1D. Wierzymy, że to OBJECTIVE’S RESOLUTION przyczyni się do GENERACJI NOWYCH strategii terapeutycznych DO PREVENCJI I/OR cofania DISEASE._x000D_ _x000D_ 1. Odpowiedź limfocytów T I B ANTI-peryferyny (PRPH)_x000D_ PRPH JEST Autoantygen RECOGNISED przez dużą liczbę samoreaktywnych limfocytów B w ratonach NOD. NIEDAWNO WYGENEROWALIŚMY TRANSGENICZNY SZCZUR LIMFOCYTÓW ANTY-PRPH B (280IGHIGL-NOD). WYNIKI WSKAZUJĄ, ŻE POMIMO WYKAZANIA FENOTYPU BEZWŁADNOŚCI LIMFOCYTY B MYSZY 280IGHIGL-NOD AKTYWUJĄ ANTY-PRPH EFEKTOR LIMFOCYTÓW T, POWODUJĄC W TEN SPOSÓB ZNACZNE PRZYSPIESZENIE DEBIUTU I WZROST CZĘSTOŚCI WYSTĘPOWANIA CHOROBY W PORÓWNANIU Z NIETRANSGENICZNYMI MYSZAMI NODOWYMI. PONADTO U NOD.PRPH-/- WADLIWE MYSZY PRPH WYSTĘPUJE OPÓŹNIENIE W ZADEBIUTOWANIU CHOROBY, CHOCIAŻ CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA CHOROBY JEST PODOBNA DO TEJ, W KTÓREJ WYSTĘPUJE UKŁON RATONA. OSTATNIO, ABY OKREŚLIĆ ODPOWIEDŹ T NA PRPH, WYGENEROWALIŚMY KLONY T-LIMFOCYTÓW Z MYSZY 280IGHIGL-NOD. UŻYWAJĄC SYNTETYCZNYCH FRAGMENTÓW PRPH I PEPTYDÓW ZIDENTYFIKOWALIŚMY DWA REAKTYWNE KLONY PRZECIWKO PERYFERYNIE. W RAMACH TEGO PROJEKTU PROPONUJEMY PRZEANALIZOWANIE ZDOLNOŚCI DIABETOGENICA TYCH DWÓCH KLONÓW, ZIDENTYFIKOWANIE ROZPOZNANEGO PRZEZ NIE EPITOPU PRPH, GENEROWANIE TETRAMERÓW MHCII/PRPH, ANALIZĘ CZĘSTOTLIWOŚCI LIMFOCYTÓW ANTY-PRPH T U MYSZY 280IGHIGL-NOD I KIWNIĘCIE, A TAKŻE GENEROWANIE TRANSGENICZNYCH MYSZY TCR ANTY-PRPH. _x000D_ _x000D_ 2. ALTERNATYWNIE WYGENERUJEMY ANTY-CHROMOGRANIN TRANSGENICZNY BCR RATON (CHGA), AUTOANTIGENE ROZPOZNANY PRZEZ KLON CD4+ BDC-2.5 DIABETOGENICO. CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA T1D I CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA LIMFOCYTÓW ANTY-CHGA T MONITORUJE SIĘ POPRZEZ STOSOWANIE TETRAMERÓW MHC KLASY II. Poza zakresem tego projektu model ten pozwoli nam, jako modele TCR i BCR ANTI-PRPH, ustalić współopolucję odpowiedzi limfocytów T i B z oddzielonych lub wspólnych FORMA (w TRANSGENIC BCR-TCR dobles)._x000D_ _x000D_ 3. TERAPIA WYTWARZANIA KOMÓREK TR1 IN VIVO ORAZ REWERSJI/ZAPOBIEGANIA T1D. _x000D_ THERAPY Z WYDARZENIEM DNA zapisanym do LIMP II połączonego z 2,5MI PEPTIATE, A mimotopem RECOGNISED BY LINFOCITTS T BDC-2.5, Zdemonstrował HIGH HIGH HIGH EFICACE IN OUR LABORATORY IN THE PREVENTION OF THE DIABETES in Ratones NOD. MY HYPOTHETISE, ŻE WŁĄCZENIE INTERLEUKINS TAKICH JAK IL-10 LUB IL-27 MOŻE POMÓC W GENEROWANIU ŻYWYCH KOMÓREK TR1. W ZWIĄZKU Z TYM WEKTORY KODUJĄCE 2,5MI-LIMP II I IL-10 LUB IL-27 BĘDĄ GENEROWANE, A MYSZ NOD ZOSTANIE PODDANY LECZENIU W CELU ZAPOBIEGANIA LUB WYLECZENIA T1D U MYSZY NOD. _x000D_ _x000D_ 4. TETRAMERY MHC KLASY II CZĘSTO NIE DZIAŁAJĄ W CELU BARWIENIA KOMÓREK CD4 T, ZE WZGLĘDU NA UNIĘ PEPTYDÓW W RÓŻNYCH REJESTRACH MHC. PROPONUJEMY ROZWIĄZANIE TEGO PROBLEMU ZA POMOCĄ ALLELU RATONA AG7, KLASY II MHC, POPRZEZ INDUKCJĘ MOSTÓW SIARCZKOWYCH MIĘDZY ZAKOTWICZONYM PEPTYDEM A MHC W CELU ZABEZPIECZENIA UNII PEPTYDOWEJ W JEDNYM REJESTRZE. (Polish)
18 August 2022
0 references
Lleida
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-77227-R
0 references