Development of human models of childhood acute megakaryoblastic leukemias based on human pluripotent cells for the identification of new therapeutic targets (Q3179299)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3179299 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Development of human models of childhood acute megakaryoblastic leukemias based on human pluripotent cells for the identification of new therapeutic targets |
Project Q3179299 in Spain |
Statements
53,209.88 Euro
0 references
66,050.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 March 2018
0 references
FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
0 references
La Leucemia Megacarioblástica Aguda (AMKL) es una enfermedad genética compleja, más frecuente en niños que en adultos, que se caracteriza por la acumulación de megacarioblastos inmaduros en la medula ósea y trombocitopenia. Las AMKL pediátricas se clasifican en dos subtipos: Las AMKL asociadas a Síndrome de Down (DS AMKL) con buen prognosis; y las AMKL no asociadas a Síndrome de Down (non-DS AMKL), una forma más agresiva de la leucemia con una mortalidad cercana al 80%. Los pacientes con non-DS AMKL presentan alteraciones cromosómicas que resultan en la expresión de proteínas de fusión oncogénicas. En estos niños la leucemia aparece muy temprano, indicando que estas translocaciones ocurren in utero durante la gestación. Proponemos generar modelos humanos de la non-DS AMKL pediátrica basados en células madre pluripotentes humanas (hPSCs). Las hPSC tienen la habilidad de proliferar indefinidamente en estado indiferenciado, y son capaces de diferenciar a cualquier tejido, incluyendo el linaje megacariopoyético. Pretendemos simular la adquisición de las alteraciones genéticas características de la non-DS AMKL en hPSC. También pretendemos obtener AMKL-iPSC mediante la reprogramación de blastos de pacientes que incorporan ya todas las alteraciones genéticas necesarias para desarrollar la leucemia. Subsecuentemente, usando un sistema in vitro de diferenciación que recapitula la megacaripoyesis embrionaria humana, compararemos la diferenciación de hPSC control y AMKL hPSC, analizaremos en qué momento la diferenciación falla y los mecanismos moleculares implicados. Nuestro objetivo final con este modelo humano de AMKL pediátrica es el identificar nuevas estrategias terapéuticas para tratar a los niños que padecen esta leucemia letal. (Spanish)
0 references
Acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) is a complex genetic disease, more common in children than in adults, characterised by the accumulation of immature megakaryoblasts in bone marrow and thrombocytopenia. Paediatric AMKLs are classified into two subtypes: AMKL associated with Down syndrome (DS AMKL) with good prognosis; and AMKLs not associated with Down syndrome (non-DS AMKL), a more aggressive form of leukemia with a mortality of around 80 %. Patients with AMKL non-DS have chromosomal alterations resulting in the expression of oncogenic fusion proteins. In these children leukemia appears very early, indicating that these translocations occur in utero during pregnancy. We propose to generate human models of pediatric AMKL non-DS based on human pluripotent stem cells (hPSCs). HPSCs have the ability to proliferate indefinitely in an undifferentiated state, and are able to differentiate any tissue, including the megakaryopoietic lineage. We intend to simulate the acquisition of genetic alterations characteristic of non-DS AMKL in HPSC. We also intend to obtain AMKL-iPSC by reprogramming blasts from patients that already incorporate all the genetic alterations necessary to develop leukemia. Subsequently, using an in vitro differentiation system that recapitulates human embryonic megacaripoyesis, we will compare the differentiation of HPSC control and AMKL HPSC, we will analyse when the differentiation fails and the molecular mechanisms involved. Our ultimate goal with this pediatric AMKL human model is to identify new therapeutic strategies to treat children suffering from lethal leukemia. (English)
12 October 2021
0.6291592265780535
0 references
La leucémie megakaryoblastique aiguë (AMKL) est une maladie génétique complexe, plus fréquente chez les enfants que chez l’adulte, caractérisée par l’accumulation de mégakaryoblastes immatures dans la moelle osseuse et la thrombocytopénie. Les AMKL pédiatriques sont classées en deux sous-types: AMKL associé au syndrome de Down (DS AMKL) avec un bon pronostic; et les AMKL non associés au syndrome de Down (non-DS AMKL), une forme plus agressive de leucémie avec une mortalité d’environ 80 %. Les patients atteints d’AMKL non-DS présentent des altérations chromosomiques entraînant l’expression de protéines de fusion oncogéniques. Chez ces enfants, la leucémie apparaît très tôt, ce qui indique que ces translocations se produisent in utero pendant la grossesse. Nous proposons de générer des modèles humains d’AMKL pédiatrique non-DS basés sur des cellules souches pluripotentes humaines (hPSC). Les HPSC ont la capacité de proliférer indéfiniment dans un état indifférencié, et sont capables de différencier n’importe quel tissu, y compris la lignée megakaryopoiétique. Nous avons l’intention de simuler l’acquisition d’altérations génétiques caractéristiques d’AMKL non-DS dans HPSC. Nous avons également l’intention d’obtenir AMKL-iPSC en reprogrammant des souffles de patients qui intègrent déjà toutes les altérations génétiques nécessaires au développement de la leucémie. Par la suite, à l’aide d’un système de différenciation in vitro qui récapitule la mégacaripoïèse embryonnaire humaine, nous comparerons la différenciation du contrôle HPSC et AMKL HPSC, nous allons analyser lorsque la différenciation échoue et les mécanismes moléculaires impliqués. Notre objectif ultime avec ce modèle humain AMKL pédiatrique est d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les enfants souffrant de leucémie létale. (French)
4 December 2021
0 references
Akute Megakaryoblastische Leukämie (AMKL) ist eine komplexe genetische Erkrankung, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen ist und durch die Ansammlung unreifer Megakaryoblasten in Knochenmark und Thrombozytopenie gekennzeichnet ist. Pädiatrische AMKL sind in zwei Unterarten unterteilt: AMKL assoziiert mit Down-Syndrom (DS AMKL) mit guter Prognose; und AMKLs nicht mit Down-Syndrom (non-DS AMKL), einer aggressiveren Form von Leukämie mit einer Sterblichkeit von rund 80 % assoziiert. Patienten mit AMKL-Nicht-DS haben chromosomale Veränderungen, die zur Expression von onkogenen Fusionsproteinen führen. Bei diesen Kindern erscheint Leukämie sehr früh, was darauf hindeutet, dass diese Translokationen in Utero während der Schwangerschaft auftreten. Wir schlagen vor, menschliche Modelle von pädiatrischen AMKL non-DS basierend auf menschlichen pluripotenten Stammzellen (hPSCs) zu generieren. HPSCs haben die Fähigkeit, sich unbegrenzt in einem undifferenzierten Zustand zu vermehren und sind in der Lage, jedes Gewebe, einschließlich der megakaryopoetischen Linie, zu unterscheiden. Wir wollen den Erwerb genetischer Veränderungen, die für nicht-DS AMKL in HPSC charakteristisch sind, simulieren. Wir beabsichtigen auch, AMKL-iPSC zu erhalten, indem wir Strahlen von Patienten neu programmieren, die bereits alle genetischen Veränderungen enthalten, die für die Entwicklung von Leukämie notwendig sind. Mit Hilfe eines In-vitro-Differenzierungssystems, das menschliche embryonale Megacaripoyese rekapituliert, werden wir die Differenzierung von HPSC Control und AMKL HPSC vergleichen, wenn die Differenzierung scheitert und die beteiligten molekularen Mechanismen. Unser oberstes Ziel mit diesem pädiatrischen AMKL Humanmodell ist es, neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Kindern, die an tödlicher Leukämie leiden, zu identifizieren. (German)
9 December 2021
0 references
Acute megakaryoblastische leukemie (AMKL) is een complexe genetische ziekte, die vaker voorkomt bij kinderen dan bij volwassenen, gekenmerkt door de accumulatie van onrijpe megakaryoblasten in beenmerg en trombocytopenie. Pediatrische AMKL’s worden ingedeeld in twee subtypes: AMKL geassocieerd met Down syndroom (DS AMKL) met goede prognose; en AMKLs niet geassocieerd met Down syndroom (non-DS AMKL), een agressievere vorm van leukemie met een sterfte van ongeveer 80 %. Patiënten met AMKL non-DS hebben chromosomale veranderingen die resulteren in de expressie van oncogene fusie-eiwitten. Bij deze kinderen lijkt leukemie zeer vroeg, wat erop wijst dat deze translocaties optreden in utero tijdens de zwangerschap. We stellen voor om menselijke modellen van pediatrische AMKL non-DS te genereren op basis van menselijke pluripotente stamcellen (hPSC’s). HPSC’s hebben het vermogen om zich voor onbepaalde tijd in een ongedifferentieerde staat te verspreiden en zijn in staat om elk weefsel te onderscheiden, inclusief de megakaryopoietische afstamming. We zijn van plan de verwerving van genetische veranderingen die kenmerkend zijn voor niet-DS AMKL in HPSC te simuleren. We zijn ook van plan om AMKL-iPSC te verkrijgen door ontploffingen te herprogrammeren van patiënten die al alle genetische veranderingen bevatten die nodig zijn om leukemie te ontwikkelen. Vervolgens, met behulp van een in vitro differentiatiesysteem dat menselijke embryonale megacaripoyese recapituleert, zullen we de differentiatie van HPSC-controle en AMKL HPSC vergelijken, zullen we analyseren wanneer de differentiatie mislukt en de betrokken moleculaire mechanismen. Ons uiteindelijke doel met dit pediatrische AMKL menselijk model is het identificeren van nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van kinderen die lijden aan dodelijke leukemie. (Dutch)
17 December 2021
0 references
La leucemia megakaryoblastica acuta (AMKL) è una malattia genetica complessa, più comune nei bambini che negli adulti, caratterizzata dall'accumulo di megakaryoblasts immaturi nel midollo osseo e nella trombocitopenia. Gli AMKL pediatrici sono classificati in due sottotipi: AMKL associato alla sindrome di Down (DS AMKL) con buona prognosi; e AMKL non associati alla sindrome di Down (non-DS AMKL), una forma più aggressiva di leucemia con una mortalità di circa l'80 %. I pazienti con AMKL non-DS presentano alterazioni cromosomiche che portano all'espressione di proteine oncogeniche di fusione. In questi bambini la leucemia appare molto presto, indicando che queste traslocazioni si verificano in utero durante la gravidanza. Proponiamo di generare modelli umani di AMKL pediatrici non-DS basati su cellule staminali pluripotenti umane (hPSC). Gli hPSC hanno la capacità di proliferare indefinitamente in uno stato indifferenziato e sono in grado di differenziare qualsiasi tessuto, compreso il lignaggio megakaryopoietico. Intendiamo simulare l'acquisizione di alterazioni genetiche caratteristiche di non-DS AMKL in HPSC. Intendiamo anche ottenere AMKL-iPSC riprogrammando le esplosioni da pazienti che già incorporano tutte le alterazioni genetiche necessarie per sviluppare la leucemia. Successivamente, utilizzando un sistema di differenziazione in vitro che ricapitola la megacaripoyesi embrionale umana, confrontiamo la differenziazione del controllo HPSC e dell'AMKL HPSC, analizzeremo quando la differenziazione fallisce e i meccanismi molecolari coinvolti. Il nostro obiettivo finale con questo modello umano pediatrico AMKL è quello di identificare nuove strategie terapeutiche per trattare i bambini affetti da leucemia letale. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η οξεία μεγακαρυοβλαστική λευχαιμία (AMKL) είναι μια σύνθετη γενετική νόσος, πιο συχνή στα παιδιά από ό, τι σε ενήλικες, που χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση ανώριμων μεγκακαρυοβλάστων στο μυελό των οστών και θρομβοπενία. Τα παιδιατρικά AMKL ταξινομούνται σε δύο υποτύπους: AMKL που σχετίζεται με σύνδρομο Down (DS AMKL) με καλή πρόγνωση. και AMKLs που δεν σχετίζονται με το σύνδρομο Down (μη DS AMKL), μια πιο επιθετική μορφή λευχαιμίας με θνησιμότητα περίπου 80 %. Οι ασθενείς με AMKL non-DS έχουν χρωμοσωμικές αλλοιώσεις που έχουν ως αποτέλεσμα την έκφραση ογκογόνων πρωτεϊνών σύντηξης. Σε αυτά τα παιδιά λευχαιμία εμφανίζεται πολύ νωρίς, υποδεικνύοντας ότι αυτές οι μετατοπίσεις εμφανίζονται στη μήτρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Προτείνουμε τη δημιουργία ανθρώπινων μοντέλων παιδιατρικής AMKL μη-DS με βάση ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (hPSCs). Τα hPSC έχουν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται επ’ αόριστον σε αδιαφοροποίητη κατάσταση, και είναι σε θέση να διαφοροποιούν κάθε ιστό, συμπεριλαμβανομένης της μεγακαρυοποιητικής γενεαλογίας. Σκοπεύουμε να προσομοιώσουμε την απόκτηση των γενετικών αλλοιώσεων χαρακτηριστικές των μη-DS AMKL στην HPSC. Σκοπεύουμε επίσης να αποκτήσουμε AMKL-iPSC αναπρογραμματίζοντας εκρήξεις από ασθενείς που ήδη ενσωματώνουν όλες τις γενετικές αλλαγές που απαιτούνται για την ανάπτυξη λευχαιμίας. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας ένα in vitro σύστημα διαφοροποίησης που ανακεφαλαιώνει την ανθρώπινη εμβρυϊκή μεγακαριπόγεια, θα συγκρίνουμε τη διαφοροποίηση του ελέγχου HPSC και της AMKL HPSC, θα αναλύσουμε πότε η διαφοροποίηση αποτυγχάνει και τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται. Απώτερος στόχος μας με αυτό το παιδικό μοντέλο AMKL είναι να εντοπίσουμε νέες θεραπευτικές στρατηγικές για τη θεραπεία των παιδιών που πάσχουν από θανατηφόρα λευχαιμία. (Greek)
18 August 2022
0 references
Akut megakaryoblastic leukæmi (AMKL) er en kompleks genetisk sygdom, mere almindelig hos børn end hos voksne, karakteriseret ved akkumulering af umodne megakaryoblaster i knoglemarv og trombocytopeni. Pædiatriske AMKL'er er klassificeret i to undertyper: AMKL forbundet med Downs syndrom (DS AMKL) med god prognose; og AMKL'er, der ikke er forbundet med Downs syndrom (ikke-DS AMKL), en mere aggressiv form for leukæmi med en dødelighed på omkring 80 %. Patienter med AMKL ikke- DS har kromosomale ændringer, hvilket resulterer i ekspression af onkogene fusionsproteiner. Hos disse børn forekommer leukæmi meget tidligt, hvilket indikerer, at disse translokationer forekommer i utero under graviditet. Vi foreslår at generere humane modeller af pædiatrisk AMKL ikke-DS baseret på humane pluripotente stamceller (hPSC'er). HPSC'er har evnen til at formere sig på ubestemt tid i en udifferentieret tilstand, og er i stand til at differentiere ethvert væv, herunder den megakaryopoietiske slægt. Vi har til hensigt at simulere erhvervelsen af genetiske ændringer, der er karakteristiske for ikke-DS AMKL i HPSC. Vi har også til hensigt at opnå AMKL-iPSC ved at omprogrammere eksplosioner fra patienter, der allerede indarbejder alle de genetiske ændringer, der er nødvendige for at udvikle leukæmi. Efterfølgende, ved hjælp af et in vitro-differentieringssystem, der opsummerer humant embryonisk megacaripoyesis, vil vi sammenligne differentieringen af HPSC-kontrol og AMKL HPSC, vi vil analysere, når differentieringen mislykkes, og de molekylære mekanismer involveret. Vores ultimative mål med denne pædiatriske AMKL menneskelige model er at identificere nye terapeutiske strategier til behandling af børn, der lider af dødelig leukæmi. (Danish)
18 August 2022
0 references
Akuutti megakaryoblastinen leukemia (AMKL) on monimutkainen geneettinen sairaus, joka on yleisempi lapsilla kuin aikuisilla ja jolle on ominaista kypsymättömien megakaryoblastien kertyminen luuytimeen ja trombosytopeniaan. Pediatriset AMKL:t luokitellaan kahteen alatyyppiin: AMKL liittyy Downin oireyhtymään (DS AMKL), jolla on hyvä ennuste; ja AMKL:t eivät liity Downin oireyhtymään (non-DS AMKL), joka on aggressiivisempi leukemian muoto, jonka kuolleisuus on noin 80 %. Potilailla, joilla ei ole AMKL:ää, on kromosomimuutoksia, jotka johtavat onkogeenisten fuusioproteiinien ilmentymiseen. Näillä lapsilla leukemia näkyy hyvin varhaisessa vaiheessa, mikä viittaa siihen, että nämä translokaatiot esiintyvät kohdussa raskauden aikana. Ehdotamme ihmismallien tuottamista lasten AMKL:stä, ei-DS:stä, joka perustuu ihmisen pluripotenttikantasoluihin (hPSC). HPSC: llä on kyky lisääntyä määräämättömäksi ajaksi erittelemättömässä tilassa, ja ne pystyvät erottamaan minkä tahansa kudoksen, mukaan lukien megakaryopoietic lineage. Aiomme simuloida ei-DS AMKL:lle ominaisten geneettisten muutosten hankintaa HPSC: ssä. Aiomme myös saada AMKL-iPSC: n uudelleenohjelmoimalla räjäytykset potilailta, jotka jo sisältävät kaikki leukemian kehittämiseen tarvittavat geneettiset muutokset. Tämän jälkeen vertaamme HPSC-kontrollin ja AMKL HPSC:n eriyttämistä käyttämällä in vitro -erotusjärjestelmää, joka yhdistää ihmisalkion megakaripoyeesin, ja analysoimme, milloin eriyttäminen epäonnistuu ja molekyylimekanismit ovat mukana. Perimmäinen tavoitteemme tällä lasten AMKL ihmisen mallilla on tunnistaa uusia terapeuttisia strategioita tappavasta leukemiasta kärsivien lasten hoitoon. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Lewkimja megakarjoblastika akuta (AMKL) hija marda ġenetika kumplessa, aktar komuni fit-tfal milli fl-adulti, ikkaratterizzata mill-akkumulazzjoni ta’ megakarjoblasti immaturi fil-mudullun u tromboċitopenija. L-AMKLs pedjatriċi huma kklassifikati f’żewġ sottotipi: AMKL assoċjat mas-sindrome ta’ Down (DS AMKL) bi pronjosi tajba; u AMKLs mhux assoċjati mas-sindromu Down (non-DS AMKL), forma aktar aggressiva ta’ lewkimja b’mortalità ta’ madwar 80 %. Pazjenti b’AMKL non-DS għandhom tibdil fil-kromożomi li jirriżulta fl-espressjoni ta’ proteini onkoġeniċi tal-fużjoni. F’dawn it-tfal il-lewkimja tidher kmieni ħafna, li jindika li dawn it-traslokazzjonijiet iseħħu fl-utru waqt it-tqala. Aħna nipproponu li niġġeneraw mudelli umani ta’ AMKL mhux DS pedjatriċi bbażati fuq ċelloli staminali pluripotenti tal-bniedem (hPSCs). L-HPSCs għandhom il-kapaċità li jipproliferaw indefinittivament fi stat mhux differenzjat, u jistgħu jiddifferenzjaw kwalunkwe tessut, inkluż in-nisel megakarjopojetiku. Għandna l-intenzjoni li jissimulaw l-akkwist ta ‘alterazzjonijiet ġenetiċi karatteristika ta’ non-DS AMKL fl HPSC. Għandna wkoll il-ħsieb li niksbu AMKL-iPSC billi nipprogrammaw mill-ġdid blasts minn pazjenti li diġà jinkorporaw l-alterazzjonijiet ġenetiċi kollha meħtieġa biex jiżviluppaw il-lewkimja. Sussegwentement, bl-użu ta’ sistema ta’ differenzjazzjoni in vitro li tirkapitula l-megakaripjeżi embrijonika umana, aħna se nqabblu d-differenzjazzjoni tal-kontroll tal-HPSC u l-AMKL HPSC, aħna se nanalizzaw meta d-differenzjazzjoni tfalli u l-mekkaniżmi molekulari involuti. L-għan aħħari tagħna ma ‘dan il-mudell uman AMKL pedjatrika huwa li jiġu identifikati strateġiji terapewtiċi ġodda għall-kura tat-tfal li jbatu minn lewkimja letali. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Akūta megakarioblastiska leikēmija (AMKL) ir sarežģīta ģenētiska slimība, kas biežāk sastopama bērniem nekā pieaugušajiem, ko raksturo nenobriedušu megakarioblastu uzkrāšanās kaulu smadzenēs un trombocitopēnija. Pediatriskie AMKL ir iedalīti divos apakštipos: AMKL, kas saistīts ar Dauna sindromu (DS AMKL) ar labu prognozi; un AMKLs nav saistīts ar Dauna sindromu (ne-DS AMKL), agresīvāka leikēmijas forma ar mirstību aptuveni 80 %. Pacientiem ar AMKL ne-DS ir hromosomu izmaiņas, kas izraisa onkogēnu saplūšanas proteīnu ekspresiju. Šiem bērniem leikēmija parādās ļoti agri, norādot, ka šīs translokācijas notiek dzemdē grūtniecības laikā. Mēs ierosinām radīt pediatrisko AMKL ne-DS cilvēka modeļus, pamatojoties uz cilvēka pluripotentajām cilmes šūnām (hPSC). HPSC ir spēja izplatīties uz nenoteiktu laiku nediferencētā stāvoklī, un tie spēj atšķirt jebkuru audu, ieskaitot megakariopoētisko ciltsrakstu. Mēs plānojam simulēt tādu ģenētisko izmaiņu iegūšanu, kas raksturīgas ne-DS AMKL HPSC. Mēs arī plānojam iegūt AMKL-iPSC, pārplānojot blastus no pacientiem, kas jau ietver visas ģenētiskās izmaiņas, kas nepieciešamas, lai attīstītu leikēmiju. Pēc tam, izmantojot in vitro diferenciācijas sistēmu, kas rezumē cilvēka embrionālo megakaripoēzi, mēs salīdzināsim HPSC kontroles un AMKL HPSC diferenciāciju, mēs analizēsim, kad diferenciācija neizdodas un molekulārie mehānismi. Mūsu galvenais mērķis ar šo pediatrisko AMKL cilvēka modeli ir noteikt jaunas terapeitiskās stratēģijas, lai ārstētu bērnus, kas cieš no letālas leikēmijas. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Akútna megakaryoblastic leukémia (AMKL) je komplexné genetické ochorenie, častejšie u detí ako u dospelých, charakterizované hromadením nezrelých megakaryoblastov v kostnej dreni a trombocytopénii. Pediatrické AMKL sa klasifikujú do dvoch podtypov: AMKL spojený s Downovým syndrómom (DS AMKL) s dobrou prognózou; a AMKL, ktoré nie sú spojené s Downovým syndrómom (non-DS AMKL), agresívnejšou formou leukémie s úmrtnosťou približne 80 %. Pacienti s AMKL non-DS majú chromozómové zmeny vedúce k expresii onkogénnych fúznych proteínov. U týchto detí leukémia sa objaví veľmi skoro, čo naznačuje, že tieto translokácie sa vyskytujú v maternici počas tehotenstva. Navrhujeme vytvoriť ľudské modely pediatrických AMKL non-DS založené na ľudských pluripotentných kmeňových bunkách (hPSC). HPSC majú schopnosť množiť sa neobmedzene v nediferencovanom stave a sú schopné rozlišovať akékoľvek tkanivo vrátane megakaryopoetického rodu. Plánujeme simulovať získavanie genetických zmien charakteristických pre non-DS AMKL v HPSC. Máme tiež v úmysle získať AMKL-iPSC preprogramovaním blastov od pacientov, ktorí už obsahujú všetky genetické zmeny potrebné na rozvoj leukémie. Následne pomocou systému diferenciácie in vitro, ktorý rekapituluje ľudskú embryonálnu megakaripoyázu, porovnáme diferenciáciu HPSC kontroly a AMKL HPSC, budeme analyzovať, kedy diferenciácia zlyhá a príslušné molekulárne mechanizmy. Naším konečným cieľom s týmto pediatrickým AMKL ľudským modelom je identifikovať nové terapeutické stratégie na liečbu detí trpiacich smrteľnou leukémiou. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is galar géiniteach casta é leuceemia megakaryoblastic géarmhíochaine (AMKL), atá níos coitianta i leanaí ná i measc daoine fásta, arb iad is sainairíonna carnadh megakaryoblasts neamhaibí i smior cnámh agus thrombocytopenia. Aicmítear AMKLanna péidiatraiceacha in dhá fhochineál: AMKL a bhaineann le Siondróm Down (DS AMKL) le prognóis mhaith; agus AMKLanna nach mbaineann le Siondróm Down (neamh-DS AMKL), foirm leoicéime níos ionsaitheach le mortlaíocht de thart ar 80 %. Othair a bhfuil AMKL neamh-DS bhfuil athruithe chromosomal mar thoradh ar an abairt próitéiní comhleá oncogenic. Is cosúil go bhfuil na leukemia leanaí seo an-luath, rud a léiríonn go dtarlaíonn na haistrithe seo i utero le linn toirchis. Molaimid múnlaí daonna de neamh-DS péidiatraiceach AMKL a ghiniúint bunaithe ar ghaschealla ilchumhachtacha daonna (hPSCanna). HPSCs bhfuil an cumas a proliferate ar feadh tréimhse éiginnte i stát neamhdhifreáilte, agus go bhfuil siad in ann idirdhealú a dhéanamh ar aon fíochán, lena n-áirítear an lineage megakaryopoietic. Tá sé ar intinn againn a insamhladh a fháil ar athruithe géiniteacha tréith de neamh-DS AMKL i HPSC. Tá sé ar intinn againn freisin AMKL-iPSC a fháil trí phléascáin a athchlárú ó othair a chuimsíonn na hathruithe géiniteacha is gá chun leoicéime a fhorbairt cheana féin. Ina dhiaidh sin, ag baint úsáide as córas difreála in vitro a dhéanann recapitulates megacaripoyesis suthacha daonna, déanfaimid comparáid idir an difreáil idir rialú HPSC agus AMKL HPSC, déanfaimid anailís nuair a theipeann ar an difreáil agus na meicníochtaí móilíneacha atá i gceist. Is é ár gcuspóir deiridh leis an múnla daonna péidiatraiceach AMKL straitéisí teiripeacha nua a aithint chun leanaí atá ag fulaingt ó leoicéime marfach a chóireáil. (Irish)
18 August 2022
0 references
Akutní megakaryoblastická leukémie (AMKL) je komplexní genetické onemocnění, častější u dětí než u dospělých, charakterizované hromaděním nezralých megakaryoblastů v kostní dřeni a trombocytopenii. Pediatrické AMKL jsou rozděleny do dvou podtypů: AMKL spojené s Downovým syndromem (DS AMKL) s dobrou prognózou; a AMKL, které nejsou spojeny s Downovým syndromem (non-DS AMKL), agresivnější formou leukémie s úmrtností kolem 80 %. Pacienti s AMKL non-DS mají chromozomální změny vedoucí k expresi onkogenních fúzních proteinů. U těchto dětí se objeví leukémie velmi brzy, což naznačuje, že tyto translokace se vyskytují v děloze během těhotenství. Navrhujeme vytvořit lidské modely pediatrických AMKL non-DS založených na lidských pluripotentních kmenových buňkách (hPSC). HPSC mají schopnost množit se na dobu neurčitou v nediferencovaném stavu a jsou schopny rozlišovat jakoukoli tkáň, včetně megakaryopoetické linie. Máme v úmyslu simulovat získání genetických změn charakteristických pro non-DS AMKL v HPSC. Máme také v úmyslu získat AMKL-iPSC přeprogramováním výbuchů od pacientů, kteří již obsahují všechny genetické změny nezbytné k rozvoji leukémie. Následně pomocí diferenciačního systému in vitro, který rekapituluje lidskou embryonální megakaripoézu, porovnáme diferenciaci HPSC kontroly a AMKL HPSC, budeme analyzovat, když diferenciace selže a molekulární mechanismy. Naším konečným cílem s tímto pediatrickým modelem AMKL je identifikovat nové terapeutické strategie pro léčbu dětí trpících smrtící leukémií. (Czech)
18 August 2022
0 references
A leucemia megacarioblástica aguda (AMKL) é uma doença genética complexa, mais comum em crianças do que em adultos, caracterizada pela acumulação de megacarioblastos imaturos na medula óssea e trombocitopenia. Os AMKL pediátricos são classificados em dois subtipos: AMKL associado à síndrome de Down (DS AMKL) com bom prognóstico; e AMKLs não associados com a síndrome de Down (não-DS AMKL), uma forma mais agressiva de leucemia com uma mortalidade de cerca de 80 %. Os doentes com AMKL não-DS apresentam alterações cromossómicas que resultam na expressão de proteínas de fusão oncogénicas. Nestas crianças, a leucemia aparece muito cedo, indicando que essas translocações ocorrem no útero durante a gravidez. Propomo-nos a gerar modelos humanos de AMKL não-DS pediátrico com base em células estaminais pluripotentes humanas (hPSCs). Os HPSCs têm a capacidade de proliferar indefinidamente em um estado indiferenciado e são capazes de diferenciar qualquer tecido, incluindo a linhagem megacariopoiética. Pretende-se simular a aquisição de alterações genéticas características de AMKL não-DS no HPSC. Pretendemos também obter AMKL-iPSC através da reprogramação de blastos de pacientes que já incorporam todas as alterações genéticas necessárias para desenvolver leucemia. Posteriormente, utilizando um sistema de diferenciação in vitro que recapitula a megacaripoiese embrionária humana, compararemos a diferenciação do controlo do HPSC e do AMKL HPSC, analisaremos quando a diferenciação falha e os mecanismos moleculares envolvidos. O nosso objectivo final com este modelo humano AMKL pediátrico é identificar novas estratégias terapêuticas para tratar crianças que sofrem de leucemia letal. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Äge megakarüoblastne leukeemia (AMKL) on keeruline geneetiline haigus, mida esineb sagedamini lastel kui täiskasvanutel, mida iseloomustab ebaküpsete megakaryoblastide akumuleerumine luuüdis ja trombotsütopeenia. Pediaatrilised AMKL-id liigitatakse kahte alatüüpi: Hea prognoosiga Downi sündroomiga (DS AMKL) seotud AMKL; ja AMKL-id, mis ei ole seotud Downi sündroomiga (mitte-DS AMKL), mis on leukeemia agressiivsem vorm, suremusega umbes 80 %. AMKL-i mitte-DS-iga patsientidel esinevad kromosoomimuutused, mille tulemuseks on onkogeensete fusioonivalkude ekspressioon. Nendel lastel ilmneb leukeemia väga varakult, mis näitab, et need translokatsioonid esinevad raseduse ajal emakas. Teeme ettepaneku luua inimese laste AMKL-i mitte-DS mudelid, mis põhinevad inimese pluripotentsetel tüvirakkudel (hPSC). HPSC-del on võime levida määramata ajaks eristamata olekus ja nad suudavad diferentseerida mis tahes kudesid, sealhulgas megakarüopoeetilise suguliini. Kavatseme simuleerida mitte-DS AMKL-ile omaste geneetiliste muutuste omandamist HPSC-s. Samuti kavatseme saada AMKL-iPSC, programmeerides blastid patsientidelt, kes juba sisaldavad kõiki leukeemia tekkeks vajalikke geneetilisi muutusi. Seejärel, kasutades in vitro diferentseerimise süsteemi, mis võtab kokku inimese embrüonaalse megakaripoyeesi, võrdleme HPSC kontrolli ja AMKL HPSC diferentseerimist, analüüsime, millal diferentseerimine ebaõnnestub ja sellega seotud molekulaarmehhanismid. Meie lõppeesmärk selle pediaatrilise AMKL inimese mudeliga on teha kindlaks uued ravistrateegiad surmava leukeemia all kannatavate laste raviks. (Estonian)
18 August 2022
0 references
Az akut megakaryoblasticus leukaemia (AMKL) összetett genetikai betegség, amely gyermekeknél gyakoribb, mint felnőtteknél, és amelyet éretlen megakaryoblastok felhalmozódása jellemez a csontvelőben és a thrombocytopeniában. A gyermekgyógyászati AMKL-ok két altípusba sorolhatók: A Down-szindrómához (DS AMKL) társuló AMKL jó prognózissal; és AMKL-k nem társulnak Down-szindróma (nem-DS AMKL), egy agresszívebb formája leukémia, halálozása körülbelül 80%. Az AMKL nem-DS-ben szenvedő betegeknél olyan kromoszóma-elváltozások jelentkeznek, amelyek az onkogén fúziós fehérjék expresszióját eredményezik. Ezeknél a gyermekeknél a leukémia nagyon korán jelenik meg, ami azt jelzi, hogy ezek a transzlokációk terhesség alatt a méhben fordulnak elő. Javasoljuk, hogy humán pluripotens őssejteken (hPSC) alapuló gyermekgyógyászati AMKL nem-DS-modelleket állítsunk elő. A HPSC-k képesek határozatlan ideig terjedni egy differenciálatlan állapotban, és képesek megkülönböztetni bármely szövetet, beleértve a megakaryopoitikus vonalat is. Szándékunkban áll szimulálni a HPSC-ben a nem DS AMKL-re jellemző genetikai változások megszerzését. Az AMKL-iPSC-t a leukémia kialakulásához szükséges összes genetikai elváltozást már magában foglaló betegek blasztjainak átprogramozásával is meg kívánjuk szerezni. Ezt követően az emberi embrionális megacaripoyesist összefoglaló in vitro differenciáló rendszer segítségével összehasonlítjuk a HPSC kontroll és az AMKL HPSC differenciálódását, elemezzük, ha a differenciálás sikertelen és a molekuláris mechanizmusok. Végső célunk ezzel a gyermekgyógyászati AMKL emberi modellel, hogy új terápiás stratégiákat azonosítsunk a halálos leukémiában szenvedő gyermekek kezelésére. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Острата мегакариобластна левкемия (AMKL) е комплексно генетично заболяване, по-често при деца, отколкото при възрастни, характеризиращо се с натрупване на незрели мегакариобласти в костния мозък и тромбоцитопения. Педиатричните AMKL се класифицират в два подтипа: AMKL, свързан със синдрома на Даун (DS AMKL) с добра прогноза; и AMKL, които не са свързани със синдрома на Даун (не-DS AMKL), по-агресивна форма на левкемия със смъртност от около 80 %. Пациентите с AMKL не-DS имат хромозомни изменения, водещи до експресия на онкогенните сливащи се протеини. При тези деца левкемията се появява много рано, което показва, че тези транслокации се появяват в матката по време на бременност. Предлагаме да се създадат човешки модели на педиатрични AMKL, не-DS, базирани на човешки плурипотентни стволови клетки (HPSCs). HPSCs имат способността да се размножават за неопределено време в недиференцирано състояние и могат да диференцират всяка тъкан, включително мегакариопоетичната линия. Възнамеряваме да симулираме придобиването на генетични промени, характерни за не-DS AMKL в HPSC. Ние също така възнамеряваме да получим AMKL-iPSC чрез препрограмиране на взривове от пациенти, които вече включват всички генетични промени, необходими за развитието на левкемия. Впоследствие, използвайки система за инвитро диференциация, която рекапитулира човешката ембрионна мегакарипоеза, ще сравним диференциацията на HPSC контрола и AMKL HPSC, ще анализираме кога диференциацията се провали и съответните молекулярни механизми. Нашата крайна цел с този педиатричен AMKL човешки модел е да идентифицираме нови терапевтични стратегии за лечение на деца, страдащи от смъртоносна левкемия. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Ūminė megakarioblastinė leukemija (AMKL) yra sudėtinga genetinė liga, dažnesnė vaikams nei suaugusiems, kuriai būdingas nesubrendusių megakarioblastų kaupimasis kaulų čiulpuose ir trombocitopenija. Vaikų AMKL skirstomi į du potipius: AMKL, susijęs su Dauno sindromu (DS AMKL) su gera prognoze; ir AMKL, nesusijęs su Dauno sindromu (ne DS AMKL), agresyvesnė leukemijos forma, kurios mirtingumas yra apie 80 %. Pacientams, sergantiems AMKL be DS, pasireiškia chromosomų pakitimai, dėl kurių atsiranda onkogeninių sulietų baltymų ekspresija. Šiems vaikams leukemija pasirodo labai anksti, o tai rodo, kad šios translokacijos atsiranda gimdoje nėštumo metu. Siūlome sukurti žmogaus modelius vaikų AMKL ne-DS remiantis žmogaus pluripotentinių kamieninių ląstelių (žPSC). HPSC gali daugintis neribotą laiką nediferencijuotoje būsenoje ir gali diferencijuoti bet kokį audinį, įskaitant megakariopoetinę liniją. Ketiname imituoti genetinių pakitimų, būdingų ne-DS AMKL HPSC, įsigijimą. Mes taip pat ketiname gauti AMKL-iPSC perprogramuojant blastus iš pacientų, kurie jau apima visus genetinius pokyčius, reikalingus leukemijai vystyti. Vėliau, naudodami in vitro diferenciacijos sistemą, kuri apibendrina žmogaus embrioninę megacaripoyezę, palyginsime HPSC kontrolės ir AMKL HPSC diferenciaciją, analizuosime, kai diferenciacija nepavyksta ir molekuliniai mechanizmai dalyvauja. Mūsų galutinis tikslas su šiuo pediatriniu AMKL žmogaus modeliu yra nustatyti naujas terapines strategijas, skirtas gydyti vaikus, sergančius mirtina leukemija. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Akutna megakaryoblastic leukemija (AMKL) je složena genetska bolest, češća u djece nego u odraslih, koju karakterizira nakupljanje nezrelih megakaryoblastova u koštanoj srži i trombocitopeniji. Pedijatrijski AMKL-ovi razvrstavaju se u dva podtipa: AMKL povezan s Downovim sindromom (DS AMKL) s dobrom prognozom; i AMKL-ovi koji nisu povezani s Downovim sindromom (ne-DS AMKL), agresivnijim oblikom leukemije sa smrtnošću od oko 80 %. Bolesnici s AMKL non-DS imaju kromosomske promjene koje rezultiraju ekspresijom onkogenih fuzijskih proteina. U ove djece leukemija se pojavljuje vrlo rano, što ukazuje na to da se ove translokacije javljaju u maternici tijekom trudnoće. Predlažemo da se generiraju ljudski modeli pedijatrijskih AMKL non-DS na temelju ljudskih pluripotentnih matičnih stanica (hPSC). HPSC-ovi imaju sposobnost širenja na neodređeno vrijeme u nediferenciranom stanju i mogu razlikovati bilo koje tkivo, uključujući megakaryopoietičku lozu. Namjeravamo simulirati stjecanje genetskih promjena karakterističnih za ne-DS AMKL u HPSC-u. Također namjeravamo dobiti AMKL-iPSC reprogramiranjem eksplozija od pacijenata koji već uključuju sve genetske promjene potrebne za razvoj leukemije. Nakon toga, koristeći in vitro diferencijacijski sustav koji rekapitulira ljudsku embrionalnu megakaripoyezu, usporedit ćemo diferencijaciju HPSC kontrole i AMKL HPSC, analizirat ćemo kada diferencijacija ne uspije i molekularni mehanizmi uključeni. Naš krajnji cilj s ovim pedijatrijskim AMKL ljudskim modelom je identificirati nove terapeutske strategije za liječenje djece koja pate od smrtonosne leukemije. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Akut megakaryoblastic leukemi (AMKL) är en komplex genetisk sjukdom, vanligare hos barn än hos vuxna, som kännetecknas av ackumulering av omogna megakaryoblaster i benmärg och trombocytopeni. BarnamKL:er är indelade i två undertyper: AMKL associerad med Downs syndrom (DS AMKL) med god prognos; och AMKL som inte förknippas med Downs syndrom (non-DS AMKL), en mer aggressiv form av leukemi med en dödlighet på cirka 80 %. Patienter med AMKL icke-DS har kromosomförändringar som resulterar i uttryck av onkogena fusionsproteiner. Hos dessa barn uppträder leukemi mycket tidigt, vilket tyder på att dessa translokationer förekommer i utero under graviditeten. Vi föreslår att skapa mänskliga modeller av barn AMKL icke-DS baserade på mänskliga pluripotenta stamceller (hPSC). HPSC:er har förmågan att föröka sig på obestämd tid i ett odifferentierat tillstånd, och kan differentiera vilken vävnad som helst, inklusive den megakaryopoietiska härstamningen. Vi avser att simulera förvärvet av genetiska förändringar som är karakteristiska för icke-DS AMKL i HPSC. Vi har också för avsikt att få AMKL-iPSC genom omprogrammering av blaster från patienter som redan innehåller alla genetiska förändringar som krävs för att utveckla leukemi. Därefter, med hjälp av ett in vitro-differentieringssystem som sammanfattar mänsklig embryonal megacaripoyesis, kommer vi att jämföra differentieringen av HPSC-kontroll och AMKL HPSC, vi kommer att analysera när differentieringen misslyckas och de molekylära mekanismerna som är inblandade. Vårt yttersta mål med denna pediatriska AMKL mänskliga modell är att identifiera nya terapeutiska strategier för att behandla barn som lider av dödlig leukemi. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Leucemia megakarioblastică acută (AMKL) este o boală genetică complexă, mai frecventă la copii decât la adulți, caracterizată prin acumularea megacarioblastelor imature în măduva osoasă și trombocitopenia. AMKL-urile pediatrice sunt clasificate în două subtipuri: AMKL asociat cu sindromul Down (DS AMKL) cu prognostic bun; și AMKL-uri neasociate cu sindromul Down (non-DS AMKL), o formă mai agresivă de leucemie cu o mortalitate de aproximativ 80 %. Pacienții cu AMKL non-DS prezintă modificări cromozomiale care au dus la exprimarea proteinelor de fuziune oncogenică. La acești copii, leucemia apare foarte devreme, indicând faptul că aceste translocări apar în utero în timpul sarcinii. Propunem generarea de modele umane de non-DS AMKL pediatrice pe baza celulelor stem pluripotente umane (hPSC). HPSC au capacitatea de a prolifera pe termen nelimitat într-o stare nediferențiată și sunt capabili să diferențieze orice țesut, inclusiv linia megakaryopoietică. Intenționăm să simulăm achiziționarea modificărilor genetice caracteristice AMKL non-DS în HPSC. De asemenea, intenționăm să obținem AMKL-iPSC prin reprogramarea exploziilor de la pacienții care încorporează deja toate modificările genetice necesare pentru a dezvolta leucemia. Ulterior, folosind un sistem de diferențiere in vitro care recapitulează megacaripoyeza embrionară umană, vom compara diferențierea controlului HPSC și AMKL HPSC, vom analiza momentul în care diferențierea eșuează și mecanismele moleculare implicate. Scopul nostru final cu acest model uman AMKL pediatric este de a identifica noi strategii terapeutice pentru tratarea copiilor care suferă de leucemie letală. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Akutna megakaroblastna levkemija (AMKL) je kompleksna genetska bolezen, pogostejša pri otrocih kot pri odraslih, za katero je značilno kopičenje nezrelih megakararyoblastov v kostnem mozgu in trombocitopeniji. Pediatrični AMKL so razvrščeni v dva podtipa: AMKL, povezan z Downovim sindromom (DS AMKL) z dobro prognozo; in AMKLs, ki niso povezani z Downovim sindromom (ne-DS AMKL), agresivnejšo obliko levkemije s približno 80-odstotno umrljivostjo. Bolniki z AMKL ne-DS imajo kromosomske spremembe, ki povzročijo izražanje onkogenih fuzijskih beljakovin. Pri teh otrocih se levkemija pojavi zelo zgodaj, kar kaže, da se te translokacije pojavijo v maternici med nosečnostjo. Predlagamo, da ustvarite človeške modele pediatričnih AMKL non-DS, ki temeljijo na človeških pluripotentnih matičnih celicah (hPSC). HPSC imajo sposobnost, da se razmnožujejo za nedoločen čas v nediferenciranem stanju in lahko razlikujejo katero koli tkivo, vključno z megakarionopoetsko linijo. Želimo simulirati pridobivanje genskih sprememb, značilnih za ne-DS AMKL v HPSC. Prav tako nameravamo pridobiti AMKL-iPSC z reprogramiranjem blastov bolnikov, ki že vključujejo vse genetske spremembe, potrebne za razvoj levkemije. Kasneje, z uporabo in vitro diferenciacijskega sistema, ki rekapitulira človeške embrionalne megakaripoyeze, bomo primerjali diferenciacijo kontrole HPSC in AMKL HPSC, analizirali bomo, kdaj diferenciacija ne uspe in vključene molekularne mehanizme. Naš končni cilj s tem pediatričnim modelom AMKL je opredeliti nove terapevtske strategije za zdravljenje otrok, ki trpijo zaradi smrtonosne levkemije. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Ostra białaczka megakaryoblastyczna (AMKL) jest złożoną chorobą genetyczną, częstszą u dzieci niż u dorosłych, charakteryzującą się gromadzeniem niedojrzałych megakaryoblastów w szpiku kostnym i trombocytopenii. Pediatryczne AMKL dzieli się na dwa podtypy: AMKL związany z zespołem Downa (DS AMKL) z dobrą prognozą; i AMKL nie związane z zespołem Downa (non-DS AMKL), bardziej agresywną postacią białaczki o śmiertelności około 80 %. U pacjentów z AMKL non-DS występują zmiany chromosomalne powodujące ekspresję onkogennych białek fuzji. U tych dzieci białaczka pojawia się bardzo wcześnie, co wskazuje na to, że translokacje te występują w macicy w czasie ciąży. Proponujemy generowanie ludzkich modeli pediatrycznych AMKL non-DS opartych na ludzkich pluripotentnych komórkach macierzystych (hPSC). HPSC mają zdolność do rozmnażania się na czas nieokreślony w stanie niezróżnicowanym i są w stanie odróżnić dowolną tkankę, w tym linię megakaryopoetyczną. Zamierzamy symulować nabycie zmian genetycznych charakterystycznych dla nie-DS AMKL w HPSC. Zamierzamy również uzyskać AMKL-iPSC poprzez przeprogramowanie wybuchów od pacjentów, które już zawierają wszystkie zmiany genetyczne niezbędne do rozwoju białaczki. Następnie, stosując system różnicowania in vitro, który podsumowuje megakaripoyezę embrionalną człowieka, porównamy zróżnicowanie kontroli HPSC i AMKL HPSC, przeanalizujemy, gdy rozróżnienie zawiedzie i mechanizmy molekularne. Naszym ostatecznym celem w tym modelu pediatrycznym AMKL jest określenie nowych strategii terapeutycznych w leczeniu dzieci cierpiących na śmiertelną białaczkę. (Polish)
18 August 2022
0 references
Granada
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI14_01412
0 references