METHYLMALONIC ACIDEMIA: IDENTIFICATION OF RESPONSIBLE GENES, GENERATION OF CELL MODELS OF DISEASE AND RESEARCH IN THERAPIES. (Q3175938)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3175938 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | METHYLMALONIC ACIDEMIA: IDENTIFICATION OF RESPONSIBLE GENES, GENERATION OF CELL MODELS OF DISEASE AND RESEARCH IN THERAPIES. |
Project Q3175938 in Spain |
Statements
37,026.0 Euro
0 references
68,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2014
0 references
31 March 2017
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID
0 references
El proyecto pretende por una parte mejorar y racionalizar el diagnóstico de la aciduria metilmalónica aislada (MMA) y combinada con homocistinuria (MMACH) mediante la utilización de la secuenciación masiva de exomas para identificar mutaciones en genes conocidos y para identificar genes y mutaciones nuevos causantes de enfermedad en pacientes diagnosticados bioquímicamente de aciduria metilmalónica combinada con homocistinuria. Por otra parte pretendemos diferenciar a neuronas y células hepáticas iPS reprogramadas a partir de fibroblastos de pacientes con MMA de varios grupos de complementación (MUT, MMAB y MMACHC) con el propósito de profundizar en los estudios de disfunción mitocondrial asociada a la enfermedad en tejidos más relevantes y como modelos para descubrir y desarrollar nuevos fármacos aplicables al tratamiento de la MMA. Se pretende avanzar en el desarrollo de chaperonas farmacológicas aplicables a mutaciones desestabilizantes identificadas en los genes MMAB y MUT y estudiar su efecto sinérgico con la vitamina B12. En el caso de la MMAB ya hemos generado una prueba de concepto que demuestra que la enfermedad se podría tratar con chaperonas y pretendemos continuar para poder llegar a su aplicación clínica y en el caso de la MUT pretendemos buscar fármacos con una tecnología computacional SEE-Tx™ que posteriromente se evaluarán en modelos biológicos adecuados. El proyecto se completará con el reposicionamiento de fármacos que permite la identificación de nuevos usos para fármacos ya existentes en el mercado. Para ello se analizará la recuperación de la disfunción mitocondrial en lineas celulares con MMA. (Spanish)
0 references
The project aims to improve and rationalise the diagnosis of isolated methylmalonic aciduria (MMA) and combined with homocystinuria (MMACH) by using the massive sequencing of exomas to identify mutations in known genes and to identify new genes and mutations causing disease in patients biochemically diagnosed with methylmalonic aciduria combined with homocystinuria. On the other hand, we intend to differentiate neurons and iPS liver cells reprogrammed from fibroblasts of patients with MMA from various complementation groups (MUT, MMAB and MMACHC) in order to deepen studies of mitochondrial disease-associated dysfunction in more relevant tissues and as models for discovering and developing new drugs applicable to the treatment of MMA. The aim is to advance the development of pharmacological chaperonas applicable to destabilising mutations identified in the MMAB and MUT genes and to study their synergistic effect with vitamin B12. In the case of MMAB we have already generated a proof of concept that demonstrates that the disease could be treated with chaperonas and we intend to continue in order to reach its clinical application and in the case of MUT we intend to look for drugs with a computational technology SEE-Tx▷ that will be subsequently evaluated in appropriate biological models. The project will be completed with the repositioning of drugs that allows the identification of new uses for drugs already existing on the market. To do this, the recovery of mitochondrial dysfunction in cell lines with MMA will be analysed. (English)
12 October 2021
0.7530112187866561
0 references
Le projet vise à améliorer et rationaliser le diagnostic de l’acidurie méthylmalonique isolée (MMA) et combinée à l’homocystinurie (MMach) en utilisant le séquençage massif des exomes pour identifier les mutations dans les gènes connus et identifier de nouveaux gènes et mutations causant une maladie chez les patients atteints d’acidurie méthylmalonique associée à l’homocystinurie biochimique. D’autre part, nous avons l’intention de différencier les neurones et les cellules hépatiques iPS reprogrammées des fibroblastes de patients atteints de MMA de différents groupes de complémentation (MUT, MMAB et MMACHC) afin d’approfondir les études sur les dysfonctionnements liés à la maladie mitochondriale dans des tissus plus pertinents et en tant que modèles pour la découverte et le développement de nouveaux médicaments applicables au traitement de la MMA. L’objectif est de faire progresser le développement de chaperonas pharmacologiques applicables aux mutations déstabilisantes identifiées dans les gènes MMAB et MUT et d’étudier leur effet synergique avec la vitamine B12. Dans le cas de MMAB, nous avons déjà produit une preuve de concept qui démontre que la maladie pourrait être traitée avec des chaperonas et nous avons l’intention de continuer à atteindre son application clinique et dans le cas de MUT, nous avons l’intention de rechercher des médicaments avec une technologie de calcul SEE-Tx' qui sera ensuite évalué dans des modèles biologiques appropriés. Le projet sera complété par le repositionnement des médicaments qui permettent d’identifier de nouvelles utilisations des médicaments déjà présents sur le marché. Pour ce faire, la récupération du dysfonctionnement mitochondrial dans les lignées cellulaires avec le MMA sera analysée. (French)
4 December 2021
0 references
Das Projekt zielt darauf ab, die Diagnose isolierter Methylmalonsäureurie (MMA) zu verbessern und zu rationalisieren und kombiniert mit Homocystinurie (MMach) durch die massive Sequenzierung von Exomen, um Mutationen in bekannten Genen zu identifizieren und neue Gene und Mutationen zu identifizieren, die Krankheit bei Patienten verursachen, die biochemisch mit Methylmalonsäureurie diagnostiziert werden, kombiniert mit Homocystinurie. Andererseits wollen wir Neuronen und iPS Leberzellen aus Fibroblasten von MMA-Patienten aus verschiedenen Komplementierungsgruppen (MUT, MMAB und MMACHC) unterscheiden, um die Studien über mitochondriale Dysfunktion in relevanteren Geweben und als Modelle für die Entdeckung und Entwicklung neuer Arzneimittel für die Behandlung von MMA zu vertiefen. Ziel ist es, die Entwicklung pharmakologischer Chaperonas für destabilisierende Mutationen, die in den MMAB- und MUT-Genen identifiziert wurden, voranzutreiben und deren synergistische Wirkung mit Vitamin B12 zu untersuchen. Im Falle von MMAB haben wir bereits einen Konzeptnachweis erstellt, der zeigt, dass die Krankheit mit Chaperonas behandelt werden kann, und wir beabsichtigen, weiterzuführen, um ihre klinische Anwendung zu erreichen, und im Falle von MUT wollen wir nach Medikamenten mit einer Rechentechnologie suchen SEE-Tx▷, die anschließend in geeigneten biologischen Modellen bewertet wird. Das Projekt wird mit der Neupositionierung von Arzneimitteln abgeschlossen, die die Identifizierung neuer Verwendungszwecke für bereits auf dem Markt befindliche Arzneimittel ermöglicht. Dazu wird die Genesung der mitochondrialen Dysfunktion in Zelllinien mit MMA analysiert. (German)
9 December 2021
0 references
Het project is gericht op het verbeteren en rationaliseren van de diagnose van geïsoleerde methylmalonic acidurie (MMA) en gecombineerd met homocystinuria (MMach) door de massale sequencing van exoma’s te gebruiken om mutaties in bekende genen te identificeren en nieuwe genen en mutaties te identificeren die ziekte veroorzaken bij patiënten die biochemisch gediagnosticeerd zijn met methylmalonic aciduria in combinatie met homocystinuria. Anderzijds zijn we van plan neuronen en iPS levercellen geherprogrammeerd te onderscheiden van fibroblasten van patiënten met MMA van verschillende complementatiegroepen (MUT, MMAB en MMACHC) om onderzoek naar mitochondriale ziektegerelateerde disfunctie in meer relevante weefsels te verdiepen en als modellen voor het ontdekken en ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen die van toepassing zijn op de behandeling van MMA. Het doel is de ontwikkeling van farmacologische chaperona’s die van toepassing zijn op destabiliserende mutaties die in de MMAB- en MUT-genen worden geïdentificeerd, te bevorderen en hun synergetische effect met vitamine B12 te bestuderen. In het geval van MMAB hebben we al een proof of concept gegenereerd dat aantoont dat de ziekte met chaperona’s kan worden behandeld en we zijn van plan om door te gaan om de klinische toepassing ervan te bereiken en in het geval van MUT zijn we van plan om geneesmiddelen te zoeken met een rekentechnologie SEE-Txр die vervolgens zal worden geëvalueerd in geschikte biologische modellen. Het project zal worden afgerond met de herpositionering van geneesmiddelen die het mogelijk maken nieuwe vormen van drugsgebruik vast te stellen die reeds op de markt aanwezig zijn. Om dit te doen, zal het herstel van mitochondriale disfunctie in cellijnen met MMA worden geanalyseerd. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il progetto mira a migliorare e razionalizzare la diagnosi dell'aciduria metilmalonica isolata (MMA) e combinata con l'omocistinuria (MMach) utilizzando il sequenziamento massiccio degli esomi per identificare le mutazioni in geni noti e per identificare nuovi geni e mutazioni che causano malattie in pazienti biochimicamente diagnosticati con aciduria metilmalonica combinata con omocistinuria. D'altra parte, intendiamo differenziare i neuroni e le cellule epatiche iPS riprogrammate dai fibroblasti di pazienti con MMA da vari gruppi di complementazione (MUT, MMAB e MMACHC) al fine di approfondire gli studi sulla disfunzione associata alla malattia mitocondriale in tessuti più rilevanti e come modelli per la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci applicabili al trattamento della MMA. L'obiettivo è quello di promuovere lo sviluppo delle chaperonas farmacologiche applicabili alle mutazioni destabilizzanti identificate nei geni MMAB e MUT e di studiarne l'effetto sinergico con la vitamina B12. Nel caso di MMAB abbiamo già generato una prova di concetto che dimostra che la malattia potrebbe essere trattata con chaperonas e intendiamo continuare per raggiungere la sua applicazione clinica e nel caso del MUT intendiamo cercare farmaci con una tecnologia computazionale SEE-Tx¼ che saranno successivamente valutati in modelli biologici appropriati. Il progetto sarà completato con il riposizionamento dei farmaci che consente l'identificazione di nuovi usi per i farmaci già esistenti sul mercato. Per fare questo, verrà analizzato il recupero della disfunzione mitocondriale nelle linee cellulari con MMA. (Italian)
16 January 2022
0 references
Στόχος του έργου είναι η βελτίωση και ο εξορθολογισμός της διάγνωσης της απομονωμένης μεθυλομηλονικής οξείας (MMA) και σε συνδυασμό με την ομοκυστινουρία (MMach) με τη χρήση της μαζικής αλληλουχίας των εξωμάτων για τον εντοπισμό μεταλλάξεων σε γνωστά γονίδια και για τον εντοπισμό νέων γονιδίων και μεταλλάξεων που προκαλούν νόσο σε ασθενείς βιοχημικώς διαγνωσμένους με μεθυλομηλονική οξουρία σε συνδυασμό με ομοκυστινουρία. Από την άλλη πλευρά, σκοπεύουμε να διαφοροποιήσουμε τους νευρώνες και τα ηπατικά κύτταρα iPS που επαναπρογραμματίζονται από ινοβλάστες ασθενών με MMA από διάφορες ομάδες συμπλήρωσης (MUT, MMAB και MMACHC) προκειμένου να εμβαθυνθούν οι μελέτες της δυσλειτουργίας που σχετίζεται με μιτοχονδριακή νόσο σε πιο σχετικούς ιστούς και ως μοντέλα για την ανακάλυψη και την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που εφαρμόζονται στη θεραπεία της ΜΜΑ. Στόχος είναι η προώθηση της ανάπτυξης φαρμακολογικών συνοδών που εφαρμόζονται σε αποσταθεροποιητικές μεταλλάξεις που προσδιορίζονται στα γονίδια MMAB και MUT και η μελέτη της συνεργιστικής τους επίδρασης με τη βιταμίνη B12. Στην περίπτωση του MMAB έχουμε ήδη δημιουργήσει μια απόδειξη της έννοιας που αποδεικνύει ότι η νόσος θα μπορούσε να θεραπευτεί με chaperonas και σκοπεύουμε να συνεχίσουμε για να φτάσουμε στην κλινική εφαρμογή της και στην περίπτωση της MUT σκοπεύουμε να αναζητήσουμε φάρμακα με υπολογιστική τεχνολογία SEE-Tx επιτέλους, τα οποία στη συνέχεια θα αξιολογηθούν σε κατάλληλα βιολογικά μοντέλα. Το έργο θα ολοκληρωθεί με την επανατοποθέτηση φαρμάκων που θα επιτρέπει τον εντοπισμό νέων χρήσεων φαρμάκων που ήδη υπάρχουν στην αγορά. Για να γίνει αυτό, θα αναλυθεί η αποκατάσταση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε κυτταρικές σειρές με MMA. (Greek)
18 August 2022
0 references
Projektet har til formål at forbedre og rationalisere diagnosen af isoleret methylmalonsyreuri (MMA) og kombineret med homocystinuri (MMach) ved at anvende den massive sekventering af exomer til at identificere mutationer i kendte gener og identificere nye gener og mutationer, der forårsager sygdom hos patienter, der biokemisk diagnosticeres med methylmalonsyreuri kombineret med homocystinuri. På den anden side har vi til hensigt at skelne neuroner og iPS-leverceller fra fibroblaster hos patienter med MMA fra forskellige komplementeringsgrupper (MUT, MMAB og MMACHC) for at uddybe undersøgelserne af mitokondriesygdomsrelateret dysfunktion i mere relevante væv og som modeller for at opdage og udvikle nye lægemidler, der kan anvendes til behandling af MMA. Målet er at fremme udviklingen af farmakologiske chaperonaer, der kan anvendes på destabiliserende mutationer, der er identificeret i MMAB- og MUT-gener, og at undersøge deres synergistiske effekt med vitamin B12. I tilfælde af MMAB har vi allerede genereret et bevis for koncept, der viser, at sygdommen kunne behandles med chaperonas, og vi agter at fortsætte for at nå sin kliniske anvendelse og i tilfælde af MUT vi har til hensigt at kigge efter lægemidler med en beregningsmæssig teknologi SEE-Txű, der efterfølgende vil blive evalueret i passende biologiske modeller. Projektet vil blive afsluttet med omlægning af narkotika, der gør det muligt at identificere nye anvendelser af lægemidler, der allerede findes på markedet. For at gøre dette vil genoprettelsen af mitokondrisk dysfunktion i cellelinjer med MMA blive analyseret. (Danish)
18 August 2022
0 references
Hankkeen tavoitteena on parantaa ja järkeistää eristetyn metyylimalonihappourian (MMA) ja yhdistettynä homokystinuriaan (MMach) tehtävää diagnoosia käyttämällä eksoomien massiivista sekvensointia tunnettujen geenien mutaatioiden tunnistamiseksi ja taudin aiheuttavien uusien geenien ja mutaatioiden tunnistamiseksi potilailla, joilla on biokemiallinen diagnosoitu metyylimalonihappouria yhdistettynä homokystinuriaan. Toisaalta aiomme erottaa neuronit ja iPS-maksasolut, jotka on ohjelmoitu uudelleen MMA-potilaiden fibroblasteista, eri täydentävyysryhmistä (MUT, MMAB ja MMACHC), jotta voidaan syventää mitokondrioiden sairauteen liittyvää toimintahäiriötä koskevia tutkimuksia merkityksellisemmissä kudoksissa ja malleina löytää ja kehittää uusia lääkkeitä, joita sovelletaan MMA:n hoitoon. Tavoitteena on edistää MMAB- ja MUT-geeneissä havaittuihin epävakautta aiheuttaviin mutaatioihin soveltuvien farmakologisten chaperonien kehittymistä ja tutkia niiden synergiavaikutusta B12-vitamiinilla. MMAB:n tapauksessa olemme jo tuottaneet todisteen konseptista, joka osoittaa, että tautia voidaan hoitaa chaperonasilla, ja aiomme jatkaa sen kliiniseen sovellukseen pääsemiseksi, ja MUT:n tapauksessa aiomme etsiä lääkkeitä laskennallisella tekniikalla SEE-Txς, joka myöhemmin arvioidaan asianmukaisissa biologisissa malleissa. Hanke saatetaan päätökseen huumeiden uudelleen sijoittamisella, jonka avulla voidaan tunnistaa markkinoilla jo olevien lääkkeiden uudet käyttötarkoitukset. Tätä varten analysoidaan mitokondrioiden toimintahäiriöiden palautumista MMA:n solulinjoissa. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Il-proġett għandu l-għan li jtejjeb u jirrazzjonalizza d-dijanjożi tal-aċurja metilmalonika iżolata (MMA) u kkombinat mal-omoċistinurja (MMach) bl-użu tas-sekwenzjar massiv ta’ eżoma biex jiġu identifikati mutazzjonijiet f’ġeni magħrufa u biex jiġu identifikati ġeni u mutazzjonijiet ġodda li jikkawżaw mard f’pazjenti dijanjostikati b’mod bijokimiku b’aċidità metilmalonika flimkien ma’ omoċistinurja. Min-naħa l-oħra, biħsiebna niddifferenzjaw in-newroni u ċ-ċelloli tal-fwied iPS ipprogrammati mill-ġdid minn fibroblasti ta’ pazjenti b’MMA minn diversi gruppi ta’ komplementazzjoni (MUT, MMAB u MMACHC) sabiex napprofondixxu l-istudji ta’ disfunzjoni assoċjata ma’ mard mitokondrijali f’tessuti aktar rilevanti u bħala mudelli għall-iskoperta u l-iżvilupp ta’ mediċini ġodda applikabbli għall-kura ta’ MMA. L-għan huwa li jiġi avvanzat l-iżvilupp ta’ kaperonas farmakoloġiċi applikabbli għal mutazzjonijiet destabbilizzanti identifikati fil-ġeni MMAB u MUT u li jiġi studjat l-effett sinerġistiku tagħhom bil-vitamina B12. Fil-każ ta ‘MMAB aħna diġà ġġenerajna prova ta’ kunċett li juri li l-marda tista ‘tiġi ttrattata b’chaperonas u għandna l-intenzjoni li nkomplu sabiex nilħqu l-applikazzjoni klinika tagħha u fil-każ ta’ MUT għandna l-intenzjoni li nfittxu drogi b’teknoloġija komputazzjonali SEE-Txı li sussegwentement se jiġu evalwati f’mudelli bijoloġiċi xierqa. Il-proġett se jitlesta bil-pożizzjonament mill-ġdid tad-drogi li jippermetti l-identifikazzjoni ta’ użi ġodda għal drogi li diġà jeżistu fis-suq. Biex isir dan, se jiġi analizzat l- irkupru ta ‘disfunzjoni mitokondrijali f’ linji ta’ ċelloli bl- MMA. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Projekta mērķis ir uzlabot un racionalizēt izolētas metilmalonacidūrijas (MMA) diagnostiku un apvienot ar homocistinūriju (MMach), izmantojot eksomu masveida sekvencēšanu, lai identificētu mutācijas zināmos gēnos un identificētu jaunus gēnus un mutācijas, kas izraisa slimību pacientiem, kuriem bioķīmiski diagnosticēta metilmalona acidūrija apvienojumā ar homocistinūriju. No otras puses, mēs plānojam atšķirt neironus un iPS aknu šūnas, kas pārprogrammētas no fibroblastiem pacientiem ar MMA no dažādām komplementācijas grupām (MUT, MMAB un MMACHC), lai padziļinātu ar mitohondriju slimību saistītās disfunkcijas pētījumus atbilstošākos audos un kā modeļus jaunu zāļu atklāšanai un izstrādei, kas piemērojamas MMA ārstēšanai. Mērķis ir veicināt tādu farmakoloģisko chaperonas attīstību, kas piemērojamas MMAB un MUT gēnos identificētām destabilizējošām mutācijām, un izpētīt to sinerģisko iedarbību ar B12 vitamīnu. MMAB gadījumā mēs jau esam izveidojuši koncepcijas pierādījumu, kas pierāda, ka slimību var ārstēt ar chaperonas, un mēs plānojam turpināt, lai sasniegtu tās klīnisko pielietojumu, un MUT gadījumā mēs plānojam meklēt zāles ar skaitļošanas tehnoloģiju SEE-Txť, kas pēc tam tiks novērtētas atbilstošos bioloģiskos modeļos. Projekts tiks pabeigts ar narkotiku pārvietošanu, kas ļauj identificēt tirgū jau esošo narkotiku jaunus lietošanas veidus. Lai to izdarītu, tiks analizēta mitohondriju disfunkcijas atjaunošanās šūnu līnijās ar MMA. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Cieľom projektu je zlepšiť a racionalizovať diagnostiku izolovanej metylmalónovej acidúrie (MMA) v kombinácii s homocystinúriou (MMach) použitím masívneho sekvenovania exómov na identifikáciu mutácií v známych génoch a na identifikáciu nových génov a mutácií spôsobujúcich ochorenie u pacientov biochemicky diagnostikovaných s metylmalónovou acidúriou v kombinácii s homocystinúriou. Na druhej strane máme v úmysle odlíšiť neuróny a iPS pečeňové bunky preprogramované od fibroblastov pacientov s MMA z rôznych komplementačných skupín (MUT, MMAB a MMACHC) s cieľom prehĺbiť štúdie dysfunkcie spojenej s mitochondriálnym ochorením v relevantnejších tkanivách a ako modely na objavovanie a vývoj nových liekov použiteľných na liečbu MMA. Cieľom je urýchliť vývoj farmakologických chaperonov použiteľných na destabilizačné mutácie identifikované v génoch MMAB a MUT a študovať ich synergický účinok s vitamínom B12. V prípade MMAB sme už vytvorili dôkaz o koncepcii, ktorá preukazuje, že choroba môže byť liečená chaperonami a máme v úmysle pokračovať, aby sme dosiahli jej klinickú aplikáciu a v prípade MUT máme v úmysle hľadať lieky s výpočtovou technológiou SEE-Tx, ktoré budú následne vyhodnotené vo vhodných biologických modeloch. Projekt bude dokončený premiestnením liekov, ktoré umožnia identifikáciu nových spôsobov použitia liekov, ktoré už existujú na trhu. Na tento účel sa bude analyzovať obnova mitochondriálnej dysfunkcie v bunkových líniách s MMA. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is é is aidhm don tionscadal feabhas a chur ar an diagnóis a dhéantar ar aigéad meitilemalónach (MMA) agus é a réasúnú agus é a chomhcheangal le homocystinuria (MMACH) trí sheicheamhú ollmhór exoma a úsáid chun sócháin i ngéinte aitheanta a shainaithint agus chun géinte agus sócháin nua is cúis le galar in othair a ndéantar diagnóis bhithcheimiceach orthu le aciduria meitilmalónach in éineacht le homocystinuria a shainaithint. Ar an láimh eile, tá sé ar intinn againn idirdhealú a dhéanamh ar néaróin agus cealla ae iPS athchláraithe ó fibroblasts na n-othar a bhfuil MMA ó ghrúpaí comhlántacha éagsúla (MUT, MMAB agus MMACHC) d’fhonn staidéir ar mhífheidhmiú a bhaineann le galar mitochondrial a dhoimhniú i bhfíocháin níos ábhartha agus mar shamhlacha chun drugaí nua is infheidhme maidir le cóireáil MMA a fhionnadh agus a fhorbairt. Is é an aidhm forbairt chaperonas cógaseolaíochta is infheidhme maidir le sócháin dhíchobhsaithe a aithnítear i géinte MMAB agus MUT a chur chun cinn agus staidéar a dhéanamh ar a n-éifeacht sineirgisteach le vitimín B12. I gcás MMAB tá cruthúnas coincheapa cruthaithe againn cheana féin a léiríonn go bhféadfaí cóireáil a dhéanamh ar an ngalar le chaperonas agus tá sé ar intinn againn leanúint ar aghaidh chun a chur i bhfeidhm cliniciúil a bhaint amach agus i gcás MUT tá sé ar intinn againn drugaí a lorg le teicneolaíocht ríomhaireachtúil SEE-Tx Críochnófar an tionscadal le hathshuíomh drugaí a fhágann gur féidir úsáidí nua a aithint le haghaidh drugaí atá ar an margadh cheana féin. Chun seo a dhéanamh, déanfar anailís ar athshlánú mífheidhmiú mitochondrial i línte cille le MMA. (Irish)
18 August 2022
0 references
Cílem projektu je zlepšit a racionalizovat diagnózu izolované methylmalónové acidurie (MMA) a v kombinaci s homocystinurií (MMach) pomocí masivního sekvenování exomů k identifikaci mutací ve známých genech a k identifikaci nových genů a mutací způsobujících onemocnění u pacientů biochemicky diagnostikovaných s methylmalónovou acidurií v kombinaci s homocystinuriem. Na druhé straně máme v úmyslu odlišit neurony a iPS jaterní buňky přeprogramované z fibroblastů pacientů s MMA od různých komplementačních skupin (MUT, MMAB a MMACHC) s cílem prohloubit studie dysfunkce spojené s mitochondriální chorobou v relevantnějších tkáních a jako modely pro objevování a vývoj nových léků použitelných pro léčbu MMA. Cílem je pokročit ve vývoji farmakologických chaperonů použitelných na destabilizující mutace identifikované v genech MMAB a MUT a studovat jejich synergický účinek s vitaminem B12. V případě MMAB jsme již vytvořili důkaz koncepce, který dokazuje, že nemoc by mohla být léčena chaperonas a máme v úmyslu pokračovat v dosažení jeho klinické aplikace a v případě MUT máme v úmyslu hledat léky s výpočetní technologií SEE-Tx▷, která bude následně hodnocena ve vhodných biologických modelech. Projekt bude dokončen přemístěním léků, které umožní identifikaci nových způsobů užívání léků, které již existují na trhu. Za tímto účelem bude analyzováno obnovení mitochondriální dysfunkce v buněčných liniích s MMA. (Czech)
18 August 2022
0 references
O projeto visa melhorar e racionalizar o diagnóstico de acidúria metilmalónica isolada (MMA) e combinada com homocistinúria (MMACH), utilizando a sequenciação maciça de exomas para identificar mutações em genes conhecidos e identificar novos genes e mutações causadoras de doenças em doentes bioquimicamente diagnosticados com acidúria metilmalónica combinada com homocistinúria. Por outro lado, pretendemos diferenciar neurónios e células hepáticas iPS reprogramadas de fibroblastos de pacientes com MMA de vários grupos de complementação (MUT, MMAB e MMACHC), a fim de aprofundar os estudos da disfunção associada à doença mitocondrial em tecidos mais relevantes e como modelos para descobrir e desenvolver novos medicamentos aplicáveis ao tratamento da MMA. O objetivo é avançar no desenvolvimento de chaperonas farmacológicas aplicáveis a mutações desestabilizadoras identificadas nos genes MMAB e MUT e estudar seu efeito sinérgico com a vitamina B12. No caso do MMAB já geramos uma prova de conceito que demonstra que a doença pode ser tratada com chaperonas e pretendemos continuar a fim de alcançar sua aplicação clínica e no caso do MUT pretendemos procurar medicamentos com tecnologia computacional SEE-Tx▷ que serão posteriormente avaliados em modelos biológicos adequados. O projeto será concluído com o reposicionamento de fármacos que permita a identificação de novos usos para fármacos já existentes no mercado. Para isso, analisar-se-á a recuperação da disfunção mitocondrial em linhagens celulares com MMA. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Projekti eesmärk on parandada ja ratsionaliseerida isoleeritud metüülmaloonhappeuuria (MMA) diagnoosimist ning kombineerida seda homotsüstinuuriaga (MMach), kasutades eksoomide massilist järjestamist, et teha kindlaks mutatsioonid teadaolevates geenides ning teha kindlaks haigust põhjustavad uued geenid ja mutatsioonid patsientidel, kellel on biokeemiliselt diagnoositud metüülmaloonhapeuuria ja homotsüstinuuria. Teisest küljest kavatseme eristada neuroniid ja iPS-i maksarakke, mis on ümberprogrammeeritud erinevate komplementatsioonirühmade (MUT, MMAB ja MMACHC) patsientide fibroblastidest, et süvendada mitokondriaalse haigusega seotud düsfunktsiooni uuringuid asjakohasemates kudedes ning mudelitena MMA raviks kasutatavate uute ravimite avastamiseks ja väljatöötamiseks. Eesmärk on edendada MMAB- ja MUT-geenides tuvastatud destabiliseerivate mutatsioonide suhtes kohaldatavate farmakoloogiliste chaperonade arengut ning uurida nende sünergilist toimet B12-vitamiiniga. MMAB puhul oleme juba loonud tõendi kontseptsiooni kohta, mis näitab, et haigust saab ravida chaperonas’ega, ja me kavatseme jätkata selle kliinilise kasutamise saavutamiseks ning MUTi puhul kavatseme otsida narkootikume, millel on arvutuslik tehnoloogia SEE-Tx, mida seejärel hinnatakse asjakohastes bioloogilistes mudelites. Projekt viiakse lõpule ravimite positsioneerimisega, mis võimaldab tuvastada turul juba olemasolevate uimastite uusi kasutusviise. Selleks analüüsitakse MMAga mitokondriaalse düsfunktsiooni taastumist rakuliinides. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A projekt célja az izolált metilmalonsavuria (MMA) és a homocisztinuriával (MMach) kombinált diagnózis javítása és racionalizálása azáltal, hogy az exómák masszív szekvenálását az ismert gének mutációinak azonosítására, valamint a homocisztinuriával biokémiailag diagnosztizált metilmalonsavuria betegséget okozó új gének és mutációk azonosítására használják. Másrészt a különböző komplementációs csoportokból (MUT, MMAB és MMACHC) származó, MMA-ban szenvedő betegek fibroblasztjaitól (MUT, MMAB és MMACHC) átprogramozott neuronok és iPS májsejtek megkülönböztetésére törekszünk annak érdekében, hogy elmélyítsük a mitokondriális betegséggel összefüggő diszfunkciós vizsgálatokat a relevánsabb szövetekben, és modellként szolgáljunk az MMA kezelésére alkalmazható új gyógyszerek felfedezésére és kifejlesztésére. A cél az MMAB és a MUT génekben azonosított destabilizáló mutációkra alkalmazható farmakológiai chaperonas kialakulásának előmozdítása, valamint a B12-vitaminnal való szinergikus hatásuk tanulmányozása. Az MMAB esetében már létrehoztunk egy olyan fogalmi bizonyítékot, amely bizonyítja, hogy a betegséget gardrónával lehet kezelni, és folytatni kívánjuk annak klinikai alkalmazását, és a MUT esetében a SEE-Tx▷ számítási technológiával rendelkező gyógyszereket kívánunk keresni, amelyeket ezt követően megfelelő biológiai modellekben értékelünk. A projekt a kábítószerek olyan újrapozicionálásával zárul, amely lehetővé teszi a már forgalomban lévő kábítószerek új felhasználási módjainak azonosítását. Ehhez elemezni kell a mitokondriális diszfunkció helyreállítását a sejtvonalakban az MMA-val. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Проектът има за цел да подобри и рационализира диагностицирането на изолирана метилмалонова киселинаурия (ММА) и съчетана с хомоцистинурия (MMach) чрез използване на масивна секвениране на екзоми за идентифициране на мутации в известни гени и за идентифициране на нови гени и мутации, причиняващи заболяване при пациенти с биохимична диагноза с метилмалонова ацидурия, комбинирана с хомоцистинурия. От друга страна, възнамеряваме да разграничим невроните и iPS чернодробните клетки, препрограмирани от фибробластите на пациенти с ММА от различни групи на комплементация (MUT, MMAB и MMACHC), за да задълбочим проучванията на митохондриалната дисфункция, свързана с болестта, в по-съответните тъкани и като модели за откриване и разработване на нови лекарства, приложими за лечението на ММА. Целта е да се ускори развитието на фармакологичните придружители, приложими за дестабилизиращите мутации, идентифицирани в гените MMAB и MUT, и да се проучи техният синергичен ефект с витамин В12. В случая на MMAB вече сме създали доказателство за концепция, която показва, че болестта може да бъде лекувана с придружители и възнамеряваме да продължим, за да достигнем клиничното му приложение, а в случая на MUT възнамеряваме да търсим лекарства с изчислителна технология SEE-Tx-, които впоследствие ще бъдат оценени в подходящи биологични модели. Проектът ще бъде завършен с препозиционирането на лекарства, което позволява идентифицирането на нови употреби на лекарства, които вече съществуват на пазара. За тази цел ще бъде анализирано възстановяването на митохондриалната дисфункция в клетъчните линии с ММА. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Projekto tikslas – pagerinti ir racionalizuoti izoliuotos metilmalono acidurijos (MMA) diagnozę ir kartu su homocistinurija (MMach) taikant masinę egzomų seką, siekiant nustatyti žinomų genų mutacijas ir nustatyti naujus genus ir mutacijas, sukeliančias ligas pacientams, kuriems biochemiškai diagnozuota metilmaloninė acidurija kartu su homocistinurija. Kita vertus, mes ketiname atskirti neuronus ir iPS kepenų ląsteles iš naujo užprogramuotų MMA sergančių pacientų fibroblastų iš įvairių komplementų grupių (MUT, MMAB ir MMACHC) siekiant pagilinti su mitochondrijų liga susijusios disfunkcijos tyrimus aktualesniuose audiniuose ir kaip naujų vaistų, taikomų MMA gydymui, nustatymo ir kūrimo modelius. Siekiama paspartinti farmakologinių chaperonų, taikomų destabilizuojančioms mutacijoms, nustatytoms MMAB ir MUT genuose, kūrimą ir ištirti jų sinergetinį poveikį su vitaminu B12. MMAB atveju mes jau sukūrėme koncepcijos įrodymą, kuris įrodo, kad liga gali būti gydoma chaperonais, ir mes ketiname tęsti savo klinikinį taikymą, o MUT atveju mes ketiname ieškoti vaistų su skaičiavimo technologija SEE-Tx↑, kurie vėliau bus įvertinti atitinkamuose biologiniuose modeliuose. Projektas bus baigtas perskirstant narkotikus, kad būtų galima nustatyti naujus jau rinkoje esančių vaistų naudojimo būdus. Norėdami tai padaryti, bus analizuojamas mitochondrijų disfunkcijos atsigavimas ląstelių linijose su MMA. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Cilj projekta je poboljšati i racionalizirati dijagnozu izolirane metilmalonske acidurije (MMA) i kombinirati s homocystinuria (MMach) korištenjem masivnog sekvenciranja eksoma kako bi se identificirale mutacije u poznatih gena i identificirali novi geni i mutacije koje uzrokuju bolest u bolesnika s biokemijskim dijagnozom metilmalonske acidurije u kombinaciji s homocistinurijem. S druge strane, namjeravamo razlikovati neurone i iPS jetrene stanice reprogramirane od fibroblasta bolesnika s MMA iz različitih komplementacijskih skupina (MUT, MMAB i MMACHC) kako bismo produbili studije disfunkcije povezane s mitohondrijskom bolešću u relevantnijim tkivima i kao modeli za otkrivanje i razvoj novih lijekova primjenjivih na liječenje MMA. Cilj je unaprijediti razvoj farmakoloških chaperona primjenjivih na destabilizirajuće mutacije identificirane u MMAB i MUT genima te proučiti njihov sinergistički učinak s vitaminom B12. U slučaju MMAB-a već smo izradili dokaz koncepta koji pokazuje da se bolest može liječiti chaperonama i namjeravamo nastaviti kako bismo došli do njegove kliničke primjene, a u slučaju MUT-a namjeravamo tražiti lijekove s računalnom tehnologijom SEE-Tx' koja će se naknadno vrednovati u odgovarajućim biološkim modelima. Projekt će biti dovršen premještanjem lijekova koji omogućuju identifikaciju novih uporaba lijekova koji već postoje na tržištu. Da biste to učinili, analizirat će se oporavak mitohondrijske disfunkcije u staničnim linijama s MMA. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Projektet syftar till att förbättra och rationalisera diagnosen av isolerad metylmalon aciduri (MMA) och kombineras med homocystinuri (MMach) genom att använda den massiva sekvenseringen av exom för att identifiera mutationer i kända gener och identifiera nya gener och mutationer som orsakar sjukdom hos patienter som biokemiskt diagnostiserats med metylmalonsyrauri i kombination med homocystinuri. Å andra sidan avser vi att skilja neuroner och iPS-leverceller omprogrammerade från fibroblaster hos patienter med MMA från olika komplementeringsgrupper (MUT, MMAB och MMACHC) för att fördjupa studier av mitokondriell sjukdomsrelaterad dysfunktion i mer relevanta vävnader och som modeller för att upptäcka och utveckla nya läkemedel som är tillämpliga på behandling av MMA. Syftet är att främja utvecklingen av farmakologiska chaperonas som är tillämpliga på destabiliserande mutationer som identifierats i MMAB- och MUT-generna och att studera deras synergistiska effekt med vitamin B12. I fallet MMAB har vi redan genererat ett konceptbevis som visar att sjukdomen kan behandlas med chaperonas och vi har för avsikt att fortsätta för att nå sin kliniska tillämpning och i fallet MUT har vi för avsikt att leta efter läkemedel med en beräkningsteknik SEE-Tx, som därefter kommer att utvärderas i lämpliga biologiska modeller. Projektet kommer att slutföras med en ompositionering av läkemedel som gör det möjligt att identifiera nya användningsområden för läkemedel som redan finns på marknaden. För att göra detta kommer återhämtningen av mitokondriell dysfunktion i cellinjer med MMA att analyseras. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Proiectul își propune să îmbunătățească și să raționalizeze diagnosticul aciduriei metilmalonice izolate (MMA) și combinat cu homocistinuria (MMach) prin utilizarea secvențierii masive a exoamelor pentru a identifica mutațiile genelor cunoscute și pentru a identifica noi gene și mutații care cauzează boli la pacienții diagnosticați biochimic cu acidurie metilmalonică combinată cu homocistinurie. Pe de altă parte, intenționăm să diferențiem neuronii și celulele hepatice iPS reprogramate de fibroblastele pacienților cu MMA de la diferite grupuri de complementare (MUT, MMAB și MMACHC) pentru a aprofunda studiile disfuncției asociate bolii mitocondriale în țesuturile mai relevante și ca modele pentru descoperirea și dezvoltarea de noi medicamente aplicabile tratamentului MMA. Scopul este de a avansa dezvoltarea însoțitorilor farmacologici aplicabili mutațiilor destabilizatoare identificate în genele MMAB și MUT și de a studia efectul sinergic al acestora cu vitamina B12. În cazul MMAB am generat deja o dovadă a conceptului care demonstrează că boala ar putea fi tratată cu chaperonas și intenționăm să continuăm pentru a ajunge la aplicarea clinică, iar în cazul MUT intenționăm să căutăm medicamente cu o tehnologie de calcul SEE-Tx, care vor fi ulterior evaluate în modele biologice adecvate. Proiectul va fi finalizat cu repoziționarea medicamentelor care permit identificarea de noi utilizări ale medicamentelor deja existente pe piață. Pentru a face acest lucru, se va analiza recuperarea disfuncției mitocondriale în liniile celulare cu MMA. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Cilj projekta je izboljšati in racionalizirati diagnozo izolirane metilmalonske acidurije (MMA) in kombinirati s homocistinurijo (MMach) z uporabo masivnega zaporedja eksomov za identifikacijo mutacij v znanih genih in opredelitev novih genov in mutacij, ki povzročajo bolezen pri bolnikih z biokemično diagnozo metilmalonski aciduriji v kombinaciji s homocistinurijo. Po drugi strani pa nameravamo razlikovati nevrone in reprogramirane jetrne celice iPS od fibroblastov bolnikov z MMA iz različnih komplementacijskih skupin (MUT, MMAB in MMACHC), da bi poglobili študije disfunkcij, povezanih z mitohondrialno boleznijo, v bolj relevantnih tkivih in kot modele za odkrivanje in razvoj novih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje MMA. Cilj je pospešiti razvoj farmakoloških saperon, ki se uporabljajo za destabilizirajoče mutacije, opredeljene v genih MMAB in MUT, ter preučiti njihov sinergijski učinek z vitaminom B12. V primeru MMAB smo že ustvarili dokaz o konceptu, ki dokazuje, da se bolezen lahko zdravi s saperonami in nameravamo nadaljevati, da bi dosegli njeno klinično uporabo, v primeru MUT pa nameravamo iskati zdravila z računalniško tehnologijo SEE-Txт, ki bo nato ocenjena v ustreznih bioloških modelih. Projekt bo zaključen s ponovno postavitvijo zdravil, ki omogoča prepoznavanje novih uporab drog, ki že obstajajo na trgu. V ta namen bo analizirano okrevanje mitohondrijske disfunkcije v celičnih linijah z MMA. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Projekt ma na celu poprawę i racjonalizację diagnozy izolowanej kwasicy metylomalonowej (MMA) w połączeniu z homocystinurią (MMach) poprzez zastosowanie masowego sekwencjonowania egzomatów w celu identyfikacji mutacji w znanych genach oraz identyfikacji nowych genów i mutacji powodujących choroby u pacjentów biochemicznie zdiagnozowanych kwasicy metylomalonowej w połączeniu z homocystynurią. Z drugiej strony, zamierzamy odróżnić neurony i komórki wątroby iPS przeprogramowane od fibroblastów pacjentów z MMA z różnych grup uzupełniających (MUT, MMAB i MMACHC) w celu pogłębienia badań zaburzeń związanych z chorobą mitochondrialną w bardziej istotnych tkankach oraz jako modele odkrywania i opracowywania nowych leków stosowanych w leczeniu MMA. Celem jest przyspieszenie rozwoju przyzwoitek farmakologicznych mających zastosowanie do destabilizujących mutacji zidentyfikowanych w genach MMAB i MUT oraz zbadanie ich efektu synergicznego z witaminą B12. W przypadku MMAB wypracowaliśmy już dowód koncepcji, który pokazuje, że choroba może być leczona przyzwoitkami i zamierzamy kontynuować, aby osiągnąć jej zastosowanie kliniczne, a w przypadku MUT zamierzamy szukać leków z technologią obliczeniową SEE-Tx, która zostanie następnie oceniona w odpowiednich modelach biologicznych. Projekt zostanie zakończony relokacją leków, która umożliwi identyfikację nowych zastosowań leków już istniejących na rynku. W tym celu zostanie przeanalizowane odzyskiwanie dysfunkcji mitochondrialnej w liniach komórkowych z MMA. (Polish)
18 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI13_01239
0 references