MOLECULAR MECHANISMS OF TUMOR PROGRESSION IN MODELS OF NEOPLASMS INITIATED BY PTEN LOSS (Q3173314)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3173314 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MOLECULAR MECHANISMS OF TUMOR PROGRESSION IN MODELS OF NEOPLASMS INITIATED BY PTEN LOSS |
Project Q3173314 in Spain |
Statements
85,649.85 Euro
0 references
157,300.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
31 December 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE LERIDA
0 references
25071
0 references
PTEN SE ENCUENTRA ENTRE LOS 10 GENES SUPRESORES DE TUMOR MAS FRECUENTEMENTE MUTADOS EN TUMORES HUMANOS. LAS ALTERACIONES EN PTEN RESULTAN EN LA ACTIVACION EXCESIVA DE LA VIA PI3K/AKT, QUE PARTICIPA EN LA ADQUISICION DE MUCHAS DE LAS CARACTERISTICAS DEL FENOTIPO TUMORAL. ENTRE ESTAS CARACTERISTICAS, LA CAPACIDAD DE INVADIR LOS TEJIDOS COLINDANTES Y ESTABLECER METASTASIS A DISTANCIA ES LA MAS RELEVANTE DEL FENOTIPO MALIGNO. AUNQUE DIFERENTES MODELOS ANIMALES DEMUESTRAN QUE LA PERDIDA DE PTEN ES SUFICIENTE PARA INICIAR LA FORMACION DE NEOPLASIAS EN DIFERENTES TEJIDOS, LA ADQUISICION DE LA CAPACIDAD INVASIVA REQUIERE QUE SE PRODUZCAN ALTERACIONES O MUTACIONES ADICIONALES. LAS ALTERACIONES Y/O MECANISMOS MOLECULARES QUE PARTICIPAN EN LA TUMOROGENESIS INDUCIDA POR PERDIDA DE PTEN EN LA CAPACIDAD INVASIVA SON, TODAVIA, OBJETO DE CONTROVERSIA. ADEMAS, ESTOS MECANISMOS PUEDEN DIFERIR ENTRE TEJIDOS Y TENER DIFERENTE IMPACTO EN LA PROGRESION TUMORAL. ESTE PROYECTO SE CENTRA EN EL ESTUDIO DE DOS TIPOS DE NEOPLASIAS INICIADAS POR PERDIDA DE PTEN: EL CARCINOMA DE ENDOMETRIO Y LOS LINFOMAS DE CELULAS T, PARA LOS CUALES DISPONEMOS DE SENDOS MODELOS ANIMALES MODIFICADOS GENETICAMENTE. BASANDONOS EN RESULTADOS PREVIOS, EN LA PRIMERA FASE DEL PROYECTO ANALIZAREMOS LA CONTRIBUCION DE LA VIA TGF-/SMAD EN LA TUMOROGENESIS ENDOMETRIAL INICIADA POR PTEN. ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE ESTA VIA EN PROLIFERACION, RESISTENCIA A LA APOPTOSIS Y ADQUISICION DE CAPACIDAD INVASIVA. DEBIDO A QUE LA ADQUISICION DE LA CAPACIDAD DE METASTATIZAR ES UNO DE LOS PRINCIPALES PROBLEMAS DE LA PROGRESION TUMORAL, EN LA SEGUNDA PARTE DEL PROYECTO REALIZAREMOS UNA BUSQUEDA DE GENES QUE PUEDEN PARTICIPAR EN LA ADQUISICION DE ESTA CARACTERISTICA DEL FENOTIPO MALIGNO. PARA ELLO, REALIZAREMOS UN ANALISIS FUNCIONAL BASADO EN EL SISTEMA DE EDICION GENOMICA CRISPR/CAS9. UNA VEZ IDENTIFICADOS, ESTOS GENES SE VALIDARAN IN VITRO, MEDIANTE EL USO DE CULTIVOS TRIDIMENSIONALES DE CELULAS DE ENDOMETRIO DEFICIENTES EN PTEN E; IN VIVO, MEDIANTE EL USO DE UN MODELO DE RATON QUE PERMITE LA ESCISION CONDICIONAL-INDUCIBLE DE PTEN. FINALMENTE, ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE PTEN EN EL DESARROLLO DE LINFOMAS DE CELULAS T. MEDIANTE EL USO DE UN MODELO QUE PERMITE LA ESCISION DE PTEN ESPECIFICAMENTE EN CELULAS CD45 POSITIVAS DEL SISTEMA HEMATOPOYETICO, ANALIZAREMOS LOS MECANISMOS MOLECULARES Y LAS VIAS DE SEÑALIZACION POR LOS QUE LA PERDIDA DE PTEN RESULTA EN LA PROGRESION Y DIFERENCIACION DE LINFOMAS DE CELULAS T, PERO NO OTROS TIPOS DE NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS. (Spanish)
0 references
PTEN IS AMONG THE 10 MOST FREQUENTLY MUTATED TUMOR SUPPRESSOR GENES IN HUMAN TUMORS. ALTERATIONS IN PTEN RESULT IN THE OVERACTIVATION OF PI3K/AKT VIA, WHICH PARTICIPATES IN THE ACQUISITION OF MANY OF THE CHARACTERISTICS OF THE TUMOR PHENOTYPE. AMONG THESE CHARACTERISTICS, THE ABILITY TO INVADE ADJACENT TISSUES AND ESTABLISH DISTANT METATASIS IS THE MOST RELEVANT OF THE MALIGNANT PHENOTYPE. ALTHOUGH DIFFERENT ANIMAL MODELS SHOW THAT PTEN LOSS IS SUFFICIENT TO INITIATE THE FORMATION OF NEOPLASMS IN DIFFERENT TISSUES, THE ACQUISITION OF INVASIVE CAPACITY REQUIRES ADDITIONAL ALTERATIONS OR MUTATIONS. ALTERATIONS AND/OR MOLECULAR MECHANISMS INVOLVED IN PTEN LOSS-INDUCED TUMOROGENESIS IN INVASIVE CAPACITY ARE STILL CONTROVERSIAL. IN ADDITION, THESE MECHANISMS CAN DIFFER BETWEEN TISSUES AND HAVE A DIFFERENT IMPACT ON TUMOR PROGRESSION. THIS PROJECT FOCUSES ON THE STUDY OF TWO TYPES OF NEOPLASMS INITIATED BY PTEN LOSS: ENDOMETRIAL CARCINOMA AND T CELL LYMPHOMAS, FOR WHICH WE HAVE TWO GENETICALLY MODIFIED ANIMAL MODELS. BASED ON PREVIOUS RESULTS, IN THE FIRST PHASE OF THE PROJECT WE WILL ANALYSE THE CONTRIBUTION OF VIA TGF-/SMAD TO ENDOMETRIAL TUMOROGENESIS INITIATED BY PTEN. WE WILL STUDY THE ROLE OF THIS VIA IN PROLIFERATION, RESISTANCE TO APOPTOSIS AND ACQUISITION OF INVASIVE CAPACITY. BECAUSE THE ACQUISITION OF THE ABILITY TO METASTATISE IS ONE OF THE MAIN PROBLEMS OF TUMOR PROGRESSION, IN THE SECOND PART OF THE PROJECT WE WILL CONDUCT A SEARCH FOR GENES THAT CAN PARTICIPATE IN THE ACQUISITION OF THIS CHARACTERISTIC OF THE MALIGNANT PHENOTYPE. TO DO THIS, WE WILL PERFORM A FUNCTIONAL ANALYSIS BASED ON THE CRISPR/CAS9 GENOMIC EDITION SYSTEM. ONCE IDENTIFIED, THESE GENES WILL BE VALIDATED IN VITRO, USING THREE-DIMENSIONAL CULTURES OF ENDOMETRIAL CELLS DEFICIENT IN PTEN E; IN VIVO, BY USING A RATON MODEL THAT ALLOWS CONDITIONAL-INDUCIBLE PTEN ESCISION. FINALLY, WE WILL STUDY THE ROLE OF PTEN IN THE DEVELOPMENT OF T CELL LYMPHOMAS THROUGH THE USE OF A MODEL THAT ALLOWS PTEN ESCISION SPECIFICALLY IN CD45 POSITIVE CELLS OF THE HEMATOPOYETIC SYSTEM, WE WILL ANALYSE THE MOLECULAR MECHANISMS AND SIGNAGE PATHWAYS BY WHICH THE LOSS OF PTEN RESULTS IN THE PROGRESSION AND DIFFERENTIATION OF T CELL LYMPHOMAS, BUT NOT OTHER TYPES OF HAEMATOLOGIC NEOPLASMS. (English)
12 October 2021
0.3816422878304987
0 references
LE PTEN FAIT PARTIE DES 10 GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEURS LES PLUS FRÉQUEMMENT MUTÉS DANS LES TUMEURS HUMAINES. LES ALTÉRATIONS DU PTEN ENTRAÎNENT UNE SURACTIVATION DE PI3K/AKT VIA, QUI PARTICIPE À L’ACQUISITION DE NOMBREUSES CARACTÉRISTIQUES DU PHÉNOTYPE TUMORAL. PARMI CES CARACTÉRISTIQUES, LA CAPACITÉ D’ENVAHIR LES TISSUS ADJACENTS ET D’ÉTABLIR UN METATASIS ÉLOIGNÉ EST LE PHÉNOTYPE MALIGNE LE PLUS PERTINENT. BIEN QUE DIFFÉRENTS MODÈLES ANIMAUX MONTRENT QUE LA PERTE DE PTEN EST SUFFISANTE POUR INITIER LA FORMATION DE NÉOPLASMES DANS DIFFÉRENTS TISSUS, L’ACQUISITION D’UNE CAPACITÉ INVASIVE NÉCESSITE DES ALTÉRATIONS OU MUTATIONS SUPPLÉMENTAIRES. LES ALTÉRATIONS ET/OU LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES IMPLIQUÉS DANS LA TUMOROGENÈSE INDUITE PAR LA PERTE DE PTEN DANS LA CAPACITÉ INVASIVE SONT TOUJOURS CONTROVERSÉS. EN OUTRE, CES MÉCANISMES PEUVENT DIFFÉRER D’UN TISSU À L’AUTRE ET AVOIR UN IMPACT DIFFÉRENT SUR LA PROGRESSION TUMORALE. CE PROJET SE CONCENTRE SUR L’ÉTUDE DE DEUX TYPES DE NÉOPLASMES INITIÉS PAR LA PERTE DE PTEN: CARCINOME DE L’ENDOMÈTRE ET LYMPHOMES DES CELLULES T, POUR LESQUELS NOUS AVONS DEUX MODÈLES ANIMAUX GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS. SUR LA BASE DES RÉSULTATS PRÉCÉDENTS, DANS LA PREMIÈRE PHASE DU PROJET, NOUS ALLONS ANALYSER LA CONTRIBUTION DE VIA TGF-/SMAD À LA TUMOROGENÈSE ENDOMÉTRIALE INITIÉE PAR PTEN. NOUS ÉTUDIERONS LE RÔLE DE CE VIA DANS LA PROLIFÉRATION, LA RÉSISTANCE À L’APOPTOSE ET L’ACQUISITION DE CAPACITÉS ENVAHISSANTES. PARCE QUE L’ACQUISITION DE LA CAPACITÉ DE MÉTASTATISER EST L’UN DES PRINCIPAUX PROBLÈMES DE PROGRESSION TUMORALE, DANS LA DEUXIÈME PARTIE DU PROJET, NOUS MÈNERONS UNE RECHERCHE DE GÈNES QUI PEUVENT PARTICIPER À L’ACQUISITION DE CETTE CARACTÉRISTIQUE DU PHÉNOTYPE MALIGNE. POUR CE FAIRE, NOUS EFFECTUERONS UNE ANALYSE FONCTIONNELLE BASÉE SUR LE SYSTÈME D’ÉDITION GÉNOMIQUE CRISPR/CAS9. UNE FOIS IDENTIFIÉS, CES GÈNES SERONT VALIDÉS IN VITRO, EN UTILISANT DES CULTURES TRIDIMENSIONNELLES DE CELLULES ENDOMÉTRIALES DÉFICIENTES EN PTEN E; IN VIVO, EN UTILISANT UN MODÈLE RATON QUI PERMET UNE ESCISION PTENTE INDUCTIBLE CONDITIONNELLE. ENFIN, NOUS ÉTUDIERONS LE RÔLE DU PTEN DANS LE DÉVELOPPEMENT DES LYMPHOMES DES CELLULES T À L’AIDE D’UN MODÈLE QUI PERMET PTEN ESCISION SPÉCIFIQUEMENT DANS LES CELLULES CD45 POSITIVES DU SYSTÈME HEMATOPOYETIC, NOUS ALLONS ANALYSER LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES ET LES VOIES DE SIGNALISATION PAR LESQUELLES LA PERTE DE PTEN ENTRAÎNE LA PROGRESSION ET LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOMES DES CELLULES T, MAIS PAS D’AUTRES TYPES DE NÉOPLASMES HÉMATOLOGIQUES. (French)
4 December 2021
0 references
PTEN GEHÖRT ZU DEN 10 AM HÄUFIGSTEN MUTIERTEN TUMORSUPPRESSORGENEN BEI MENSCHLICHEN TUMOREN. VERÄNDERUNGEN IN PTEN FÜHREN ZUR ÜBERAKTIVIERUNG VON PI3K/AKT VIA, DIE AM ERWERB VIELER EIGENSCHAFTEN DES TUMORPHENOTYPS BETEILIGT IST. UNTER DIESEN EIGENSCHAFTEN IST DIE FÄHIGKEIT, BENACHBARTE GEWEBE EINZUDRINGEN UND WEIT ENTFERNTE METATASIS ZU ETABLIEREN, DAS RELEVANTESTE DES BÖSARTIGEN PHÄNOTYPS. OBWOHL VERSCHIEDENE TIERMODELLE ZEIGEN, DASS DER PTEN-VERLUST AUSREICHT, UM DIE BILDUNG VON NEOPLASMEN IN VERSCHIEDENEN GEWEBEN ZU BEGINNEN, ERFORDERT DER ERWERB DER INVASIVEN KAPAZITÄT ZUSÄTZLICHE VERÄNDERUNGEN ODER MUTATIONEN. VERÄNDERUNGEN UND/ODER MOLEKULARE MECHANISMEN, DIE AN DER PTEN-VERLUST-INDUZIERTEN TUMOROGENESE IN DER INVASIVEN KAPAZITÄT BETEILIGT SIND, SIND NACH WIE VOR UMSTRITTEN. DARÜBER HINAUS KÖNNEN DIESE MECHANISMEN ZWISCHEN GEWEBEN UNTERSCHEIDEN UND HABEN EINEN ANDEREN EINFLUSS AUF DIE TUMORPROGRESSION. DAS PROJEKT KONZENTRIERT SICH AUF DIE UNTERSUCHUNG VON ZWEI ARTEN VON NEOPLASMEN, DIE DURCH PTEN-VERLUST INITIIERT WURDEN: ENDOMETRIALKARZINOM UND T-ZELL-LYMPHOME, FÜR DIE WIR ZWEI GENETISCH VERÄNDERTE TIERMODELLE HABEN. BASIEREND AUF FRÜHEREN ERGEBNISSEN WERDEN WIR IN DER ERSTEN PHASE DES PROJEKTS DEN BEITRAG VON VIA TGF-/SMAD ZUR ENDOMETRIALEN TUMOROGENESE, DIE VON PTEN INITIIERT WURDE, ANALYSIEREN. WIR WERDEN DIE ROLLE DIESER DURCH DIE PROLIFERATION, DIE RESISTENZ GEGEN APOPTOSE UND DEN ERWERB INVASIVER KAPAZITÄTEN UNTERSUCHEN. DA DER ERWERB DER FÄHIGKEIT ZUR METASTATISIERUNG EINES DER HAUPTPROBLEME DES TUMORFORTSCHRITTS IST, WERDEN WIR IM ZWEITEN TEIL DES PROJEKTS EINE SUCHE NACH GENEN DURCHFÜHREN, DIE AM ERWERB DIESER EIGENSCHAFT DES BÖSARTIGEN PHÄNOTYPS TEILNEHMEN KÖNNEN. DAZU FÜHREN WIR EINE FUNKTIONSANALYSE AUF DER GRUNDLAGE DES GENOMISCHEN AUSGABESYSTEMS CRISPR/CAS9 DURCH. SOBALD DIESE GENE IDENTIFIZIERT WERDEN, WERDEN DIESE GENE IN VITRO VALIDIERT, WOBEI DREIDIMENSIONALE KULTUREN VON ENDOMETRIALZELLEN VERWENDET WERDEN, DIE IN PTEN E MANGELHAFT SIND; IN VIVO, INDEM EIN RATON-MODELL VERWENDET WIRD, DAS BEDINGT-INDUZIERBARE PTEN ESCISION ERMÖGLICHT. SCHLIESSLICH WERDEN WIR DIE ROLLE VON PTEN BEI DER ENTWICKLUNG VON T-ZELL-LYMPHOMEN DURCH DEN EINSATZ EINES MODELLS UNTERSUCHEN, DAS PTEN ESCISION SPEZIELL IN CD45-POSITIVEN ZELLEN DES HEMATOPOYETIC-SYSTEMS ERMÖGLICHT, WERDEN WIR DIE MOLEKULAREN MECHANISMEN UND SIGNAGEWEGE ANALYSIEREN, MIT DENEN DER VERLUST VON PTEN ZUR PROGRESSION UND DIFFERENZIERUNG VON T-ZELL-LYMPHOMEN FÜHRT, ABER NICHT ANDERE ARTEN VON HÄMATOLOGISCHEN NEOPLASMEN. (German)
9 December 2021
0 references
PTEN IS EEN VAN DE 10 MEEST GEMUTEERDE TUMOR SUPPRESSOR GENEN IN MENSELIJKE TUMOREN. VERANDERINGEN IN PTEN RESULTEREN IN DE OVERACTIVERING VAN PI3K/AKT VIA, DIE DEELNEEMT AAN DE VERWERVING VAN VEEL VAN DE KENMERKEN VAN HET TUMORFENOTYPE. ONDER DEZE KENMERKEN IS HET VERMOGEN OM AANGRENZENDE WEEFSELS BINNEN TE VALLEN EN VERRE METATASIS VAST TE STELLEN HET MEEST RELEVANTE VAN HET KWAADAARDIGE FENOTYPE. HOEWEL VERSCHILLENDE DIERMODELLEN AANTONEN DAT PTEN-VERLIES VOLDOENDE IS OM DE VORMING VAN NEOPLASMA’S IN VERSCHILLENDE WEEFSELS TE INITIËREN, VEREIST DE VERWERVING VAN INVASIEVE CAPACITEIT EXTRA VERANDERINGEN OF MUTATIES. VERANDERINGEN EN/OF MOLECULAIRE MECHANISMEN BETROKKEN BIJ PTEN-VERLIES-GEÏNDUCEERDE TUMOROGENESE IN INVASIEVE CAPACITEIT ZIJN NOG STEEDS CONTROVERSIEEL. BOVENDIEN KUNNEN DEZE MECHANISMEN VERSCHILLEN TUSSEN WEEFSELS EN EEN ANDER EFFECT HEBBEN OP TUMORPROGRESSIE. DIT PROJECT RICHT ZICH OP DE STUDIE VAN TWEE SOORTEN NEOPLASMA’S GEÏNITIEERD DOOR PTEN-VERLIES: ENDOMETRIUMCARCINOOM EN T-CELLYMFOOM, WAARVOOR WE TWEE GENETISCH GEMODIFICEERDE DIERMODELLEN HEBBEN. OP BASIS VAN EERDERE RESULTATEN ZULLEN WE IN DE EERSTE FASE VAN HET PROJECT DE BIJDRAGE ANALYSEREN VAN VIA TGF-/SMAD AAN ENDOMETRIUMTUMOROGENESE GEÏNITIEERD DOOR PTEN. WE ZULLEN DE ROL HIERVAN BESTUDEREN VIA PROLIFERATIE, RESISTENTIE TEGEN APOPTOSE EN HET VERWERVEN VAN INVASIEVE CAPACITEIT. OMDAT DE VERWERVING VAN HET VERMOGEN OM TE METASTATISEREN EEN VAN DE BELANGRIJKSTE PROBLEMEN VAN TUMORPROGRESSIE IS, ZULLEN WE IN HET TWEEDE DEEL VAN HET PROJECT ZOEKEN NAAR GENEN DIE KUNNEN DEELNEMEN AAN DE VERWERVING VAN DIT KENMERK VAN HET KWAADAARDIGE FENOTYPE. HIERVOOR ZULLEN WE EEN FUNCTIONELE ANALYSE UITVOEREN OP BASIS VAN HET CRISPR/CAS9 GENOMIC EDITION SYSTEEM. EENMAAL GEÏDENTIFICEERD, ZULLEN DEZE GENEN IN VITRO WORDEN GEVALIDEERD MET BEHULP VAN DRIEDIMENSIONALE CULTUREN VAN ENDOMETRIUMCELLEN DIE TEKORTSCHIETEN IN PTEN E; IN VIVO, MET BEHULP VAN EEN RATON MODEL DAT VOORWAARDELIJKE-INDUCEERBARE PTEN ESCISION MOGELIJK MAAKT. TEN SLOTTE ZULLEN WE DE ROL VAN PTEN IN DE ONTWIKKELING VAN T-CELLYMFOMEN BESTUDEREN DOOR HET GEBRUIK VAN EEN MODEL DAT PTEN ESCISION TOESTAAT SPECIFIEK IN CD45 POSITIEVE CELLEN VAN HET HEMATOPOYETIC-SYSTEEM, ZULLEN WE DE MOLECULAIRE MECHANISMEN EN SIGNALISATIEROUTES ANALYSEREN WAARDOOR HET VERLIES VAN PTEN RESULTEERT IN DE PROGRESSIE EN DIFFERENTIATIE VAN T-CELLYMFOMEN, MAAR NIET ANDERE SOORTEN HEMATOLOGISCHE NEOPLASMA’S. (Dutch)
17 December 2021
0 references
PTEN È TRA I 10 GENI SOPPRESSORI TUMORALI MUTATI PIÙ FREQUENTEMENTE NEI TUMORI UMANI. ALTERAZIONI IN PTEN CAUSANO L'ECCESSIVA ATTIVAZIONE DI PI3K/AKT TRAMITE, CHE PARTECIPA ALL'ACQUISIZIONE DI MOLTE DELLE CARATTERISTICHE DEL FENOTIPO TUMORALE. TRA QUESTE CARATTERISTICHE, LA CAPACITÀ DI INVADERE I TESSUTI ADIACENTI E DI STABILIRE METATASIS DISTANTI È LA PIÙ RILEVANTE DEL FENOTIPO MALIGNO. SEBBENE DIVERSI MODELLI ANIMALI MOSTRINO CHE LA PERDITA DI PTEN È SUFFICIENTE PER INIZIARE LA FORMAZIONE DI NEOPLASIE IN DIVERSI TESSUTI, L'ACQUISIZIONE DI CAPACITÀ INVASIVA RICHIEDE ULTERIORI ALTERAZIONI O MUTAZIONI. LE ALTERAZIONI E/O I MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI NELLA TUMOROGENESI INDOTTA DALLA PERDITA DI PTEN NELLA CAPACITÀ INVASIVA SONO ANCORA CONTROVERSI. INOLTRE, QUESTI MECCANISMI POSSONO DIFFERIRE TRA I TESSUTI E AVERE UN IMPATTO DIVERSO SULLA PROGRESSIONE DEL TUMORE. QUESTO PROGETTO SI CONCENTRA SULLO STUDIO DI DUE TIPI DI NEOPLASIE AVVIATE DALLA PERDITA DI PTEN: CARCINOMA ENDOMETRIALE E LINFOMI A CELLULE T, PER I QUALI ABBIAMO DUE MODELLI ANIMALI GENETICAMENTE MODIFICATI. SULLA BASE DEI RISULTATI PRECEDENTI, NELLA PRIMA FASE DEL PROGETTO ANALIZZEREMO IL CONTRIBUTO DI VIA TGF-/SMAD ALLA TUMOROGENESI ENDOMETRIALE AVVIATA DA PTEN. STUDIEREMO IL RUOLO DI QUESTO ATTRAVERSO LA PROLIFERAZIONE, LA RESISTENZA ALL'APOPTOSI E L'ACQUISIZIONE DI CAPACITÀ INVASIVE. POICHÉ L'ACQUISIZIONE DELLA CAPACITÀ DI METASTATIZZARE È UNO DEI PRINCIPALI PROBLEMI DELLA PROGRESSIONE TUMORALE, NELLA SECONDA PARTE DEL PROGETTO CONDURREMO UNA RICERCA DI GENI CHE POSSANO PARTECIPARE ALL'ACQUISIZIONE DI QUESTA CARATTERISTICA DEL FENOTIPO MALIGNO. PER FARE QUESTO, EFFETTUEREMO UN'ANALISI FUNZIONALE BASATA SUL SISTEMA DI EDIZIONE GENOMICA CRISPR/CAS9. UNA VOLTA IDENTIFICATI, QUESTI GENI SARANNO CONVALIDATI IN VITRO, UTILIZZANDO COLTURE TRIDIMENSIONALI DI CELLULE ENDOMETRIALI CARENTI NEL PTEN E; IN VIVO, UTILIZZANDO UN MODELLO RATON CHE CONSENTE L'ESISIONE PTEN INDUCIBILE CONDIZIONALE. INFINE, STUDIEREMO IL RUOLO DEL PTEN NELLO SVILUPPO DEI LINFOMI DELLE CELLULE T ATTRAVERSO L'USO DI UN MODELLO CHE CONSENTA PTEN ESCISION SPECIFICAMENTE NELLE CELLULE CD45 POSITIVE DEL SISTEMA HEMATOPOYETIC, ANALIZZEREMO I MECCANISMI MOLECOLARI E LE VIE DI SEGNALETICA ATTRAVERSO LE QUALI LA PERDITA DI PTEN DETERMINA LA PROGRESSIONE E LA DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOMI DELLE CELLULE T, MA NON ALTRI TIPI DI NEOPLASIE EMATOLOGICHE. (Italian)
16 January 2022
0 references
PTEN ON ÜKS 10 KÕIGE SAGEDAMINI MUTEERUNUD KASVAJA SUPRESSOR GEENID INIMESE KASVAJAD. MUUTUSED PTEN-IS PÕHJUSTAVAD PI3K/AKT ÜLEAKTIVEERIMIST, MIS OSALEB PALJUDE KASVAJA FENOTÜÜBI OMADUSTE OMANDAMISES. NENDE OMADUSTE HULGAS ON PAHALOOMULISE FENOTÜÜBI KÕIGE OLULISEM VÕIME TUNGIDA KÜLGNEVATESSE KUDEDESSE JA LUUA KAUGEID METATASISE. KUIGI ERINEVAD LOOMMUDELID NÄITAVAD, ET PTENI KADU ON PIISAV KASVAJATE TEKKE ALUSTAMISEKS ERINEVATES KUDEDES, NÕUAB INVASIIVSE VÕIMSUSE OMANDAMINE TÄIENDAVAID MUUTUSI VÕI MUTATSIOONE. MUUTUSED JA/VÕI MOLEKULAARMEHHANISMID, MIS ON SEOTUD PTEN-I KADUMISEST TINGITUD KASVAJATE INVASIIVSE VÕIMEKUSEGA, ON ENDISELT VASTUOLULISED. LISAKS VÕIVAD NEED MEHHANISMID KUDEDES ERINEDA JA MÕJUTADA KASVAJA PROGRESSEERUMIST. SEE PROJEKT KESKENDUB PTEN-I KADUMISEGA ALGATATUD KAHT TÜÜPI KASVAJATE UURIMISELE: ENDOMEETRIUMI KARTSINOOMID JA T-RAKULISED LÜMFOOMID, MILLE JAOKS MEIL ON KAKS GENEETILISELT MUUNDATUD LOOMAMUDELIT. VARASEMATE TULEMUSTE PÕHJAL ANALÜÜSIME PROJEKTI ESIMESES ETAPIS TGF-/SMADI PANUST PTENI ALGATATUD ENDOMEETRIUMI KASVAJASSE. ME UURIME SELLE ROLLI KAUDU PROLIFERATSIOONI, RESISTENTSUST APOPTOOSILE JA INVASIIVSETE VÕIMETE OMANDAMIST. KUNA METASTATISEERUMISE VÕIME OMANDAMINE ON KASVAJA PROGRESSEERUMISE ÜKS PEAMISI PROBLEEME, TEOSTAME PROJEKTI TEISES OSAS OTSIME GEENE, MIS VÕIVAD OSALEDA PAHALOOMULISE FENOTÜÜBI SELLE TUNNUSE OMANDAMISEL. SELLEKS TEOSTAME FUNKTSIONAALSE ANALÜÜSI, MIS PÕHINEB CRISPR/CAS9 GENOOMILISE VÄLJAANDE SÜSTEEMIL. KUI NEED GEENID ON IDENTIFITSEERITUD, VALIDEERITAKSE NEED IN VITRO, KASUTADES PTEN E DEFITSEERUNUD ENDOMEETRIUMI RAKKUDE KOLMEMÕÕTMELISI KULTUURE; IN VIVO, KASUTADES RATONI MUDELIT, MIS VÕIMALDAB TINGLIKULT INDUTSEERITAVAT PTEN ESCISION. LÕPUKS UURIME PTENI ROLLI T-RAKULISTE LÜMFOOMIDE ARENGUS, KASUTADES MUDELIT, MIS VÕIMALDAB PTEN ESCISION’I SPETSIAALSELT HEMATOPOYETIC SÜSTEEMI CD45 POSITIIVSETES RAKKUDES, ANALÜÜSIME MOLEKULAARMEHHANISME JA MÄRGISTUSRADASID, MILLE ABIL PTENI KADUMINE PÕHJUSTAB T-RAKKUDE LÜMFOOMIDE PROGRESSEERUMIST JA DIFERENTSEERUMIST, KUID MITTE MUUD TÜÜPI HEMATOLOOGILISTE KASVAJATE TEKET. (Estonian)
4 August 2022
0 references
PTEN YRA TARP 10 DAŽNIAUSIAI MUTAVUSIŲ NAVIKŲ SLOPINANČIŲ GENŲ ŽMOGAUS NAVIKŲ. PTEN POKYČIAI LEMIA PI3K/AKT PER PERAKTYVINIMĄ, KURIS DALYVAUJA ĮSIGYJANT DAUGELĮ NAVIKO FENOTIPO SAVYBIŲ. TARP ŠIŲ SAVYBIŲ GEBĖJIMAS ĮSIVERŽTI Į GRETIMUS AUDINIUS IR NUSTATYTI TOLIMUS METATASIS YRA SVARBIAUSIAS IŠ PIKTYBINIO FENOTIPO. NORS SKIRTINGI GYVŪNŲ MODELIAI RODO, KAD PTEN PRARADIMO PAKANKA PRADĖTI NAVIKŲ SUSIDARYMĄ SKIRTINGUOSE AUDINIUOSE, NORINT ĮGYTI INVAZINĮ PAJĖGUMĄ, REIKIA PAPILDOMŲ POKYČIŲ AR MUTACIJŲ. POKYČIAI IR (ARBA) MOLEKULINIAI MECHANIZMAI, SUSIJĘ SU PTEN SUKELTOS NAVIKOGENEZĖS INVAZINIU PAJĖGUMU, VIS DAR YRA PRIEŠTARINGI. BE TO, ŠIE MECHANIZMAI GALI SKIRTIS TARP AUDINIŲ IR TURI SKIRTINGĄ POVEIKĮ NAVIKO PROGRESAVIMUI. ŠIAME PROJEKTE DAUGIAUSIA DĖMESIO SKIRIAMA DVIEJŲ TIPŲ NAVIKŲ, KURIUOS INICIJAVO PTEN PRARADIMAS, TYRIMUI: ENDOMETRIUMO KARCINOMA IR T LĄSTELIŲ LIMFOMOS, KURIOMS TURIME DU GENETIŠKAI MODIFIKUOTUS GYVŪNŲ MODELIUS. REMDAMIESI ANKSTESNIAIS REZULTATAIS, PIRMAJAME PROJEKTO ETAPE ANALIZUOSIME PER TGF-/SMAD INDĖLĮ Į PTEN INICIJUOTĄ ENDOMETRIUMO NAVIKEZĘ. MES TIRSIME ŠIO VAIDMENS VAIDMENĮ PROLIFERACIJOS, ATSPARUMO APOPTOZĖS IR INVAZINIŲ PAJĖGUMŲ ĮSIGIJIMO SRITYSE. KADANGI GEBĖJIMO METASTATIZUOTI ĮGIJIMAS YRA VIENA IŠ PAGRINDINIŲ NAVIKO PROGRESAVIMO PROBLEMŲ, ANTROJE PROJEKTO DALYJE ATLIKSIME GENŲ, KURIE GALI DALYVAUTI ĮGYJANT ŠIĄ PIKTYBINIO FENOTIPO SAVYBĘ, PAIEŠKĄ. NORĖDAMI TAI PADARYTI, ATLIKSIME FUNKCINĘ ANALIZĘ, PAGRĮSTĄ CRISPR/CAS9 GENOMINIO LEIDIMO SISTEMA. KAI ŠIE GENAI BUS NUSTATYTI, JIE BUS PATVIRTINTI IN VITRO, NAUDOJANT TRIMAČIUS ENDOMETRIUMO LĄSTELIŲ, TURINČIŲ PTEN E, KULTŪRAS; IN VIVO, NAUDOJANT RATON MODELĮ, KURIS LEIDŽIA SĄLYGIŠKAI SUŽADINTI PTEN ESCISION. GALIAUSIAI, TIRSIME PTEN VAIDMENĮ KURIANT T LĄSTELIŲ LIMFOMAS, NAUDODAMI MODELĮ, LEIDŽIANTĮ PTEN ESCISION SPECIALIAI CD45 TEIGIAMOSE HEMATOPOYETIC SISTEMOS LĄSTELĖSE, ANALIZUOSIME MOLEKULINIUS MECHANIZMUS IR ŽENKLŲ KELIUS, KURIAIS PTEN PRARADIMAS LEMIA T LĄSTELIŲ LIMFOMOS PROGRESAVIMĄ IR DIFERENCIACIJĄ, BET NE KITŲ TIPŲ HEMATOLOGINIŲ NAVIKŲ. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
PTEN JE MEĐU 10 NAJČEŠĆE MUTIRANIH TUMORSKIH SUPRESOR GENA U LJUDSKIM TUMORIMA. PROMJENE U PTEN REZULTIRAJU PREKOMJERNOM AKTIVACIJOM PI3K/AKT PUTEM, KOJA SUDJELUJE U STJECANJU MNOGIH KARAKTERISTIKA TUMORSKOG FENOTIPA. MEĐU TIM KARAKTERISTIKAMA, SPOSOBNOST ULASKA U SUSJEDNA TKIVA I USPOSTAVLJANJA DALEKOG METATASIS-A NAJRELEVANTNIJA JE OD MALIGNOG FENOTIPA. IAKO RAZLIČITI ŽIVOTINJSKI MODELI POKAZUJU DA JE GUBITAK PTEN-A DOVOLJAN ZA POKRETANJE STVARANJA NEOPLAZMI U RAZLIČITIM TKIVIMA, STJECANJE INVAZIVNIH KAPACITETA ZAHTIJEVA DODATNE PROMJENE ILI MUTACIJE. PROMJENE I/ILI MOLEKULARNI MEHANIZMI UKLJUČENI U TUMOROGENEZU UZROKOVANU GUBITKOM PTEN-A U INVAZIVNOM KAPACITETU I DALJE SU KONTROVERZNI. OSIM TOGA, OVI MEHANIZMI MOGU SE RAZLIKOVATI IZMEĐU TKIVA I IMAJU DRUGAČIJI UTJECAJ NA PROGRESIJU TUMORA. OVAJ JE PROJEKT USMJEREN NA PROUČAVANJE DVIJU VRSTA NOVOTVORINA KOJE JE POKRENUO GUBITAK PTEN-A: KARCINOM ENDOMETRIJA I LIMFOM T STANICA, ZA KOJE IMAMO DVA GENETSKI MODIFICIRANA ŽIVOTINJSKA MODELA. NA TEMELJU PRETHODNIH REZULTATA, U PRVOJ FAZI PROJEKTA ANALIZIRAT ĆEMO DOPRINOS PUTEM TGF-/SMAD-A ENDOMETRIJSKOJ TUMOROGENEZI KOJU JE POKRENUO PTEN. PROUČAVAT ĆEMO ULOGU TOGA PUTEM ŠIRENJA, OTPORNOSTI NA APOPTOZU I STJECANJA INVAZIVNIH KAPACITETA. BUDUĆI DA JE STJECANJE SPOSOBNOSTI METASTATIZACIJE JEDAN OD GLAVNIH PROBLEMA PROGRESIJE TUMORA, U DRUGOM DIJELU PROJEKTA PROVEST ĆEMO POTRAGU ZA GENIMA KOJI MOGU SUDJELOVATI U STJECANJU OVE KARAKTERISTIKE MALIGNOG FENOTIPA. DA BISMO TO UČINILI, IZVRŠIT ĆEMO FUNKCIONALNU ANALIZU NA TEMELJU CRISPR/CAS9 GENOMSKOG IZDANJA SUSTAVA. NAKON ŠTO SE IDENTIFICIRAJU, TI GENI ĆE BITI VALIDIRANI IN VITRO, KORISTEĆI TRODIMENZIONALNE KULTURE ENDOMETRIJSKIH STANICA S NEDOSTATKOM U PTEN E; IN VIVO, POMOĆU RATON MODELA KOJI OMOGUĆUJE UVJETNO INDUCIRATI PTEN ESCISION. KONAČNO, PROUČAVAT ĆEMO ULOGU PTEN-A U RAZVOJU T-STANICA LIMFOMA KORIŠTENJEM MODELA KOJI OMOGUĆUJE PTEN ESCISION POSEBNO U CD45 POZITIVNIM STANICAMA HEMATOPOYETIC SUSTAVA, ANALIZIRAT ĆEMO MOLEKULARNE MEHANIZME I PUTEVE ZNAKOVA POMOĆU KOJIH GUBITAK PTEN-A REZULTIRA PROGRESIJOM I DIFERENCIJACIJOM LIMFOMA T STANICA, ALI NE I DRUGIH VRSTA HEMATOLOŠKIH NEOPLAZMI. (Croatian)
4 August 2022
0 references
PTEN ΕΊΝΑΙ ΑΠΌ ΤΑ 10 ΠΙΟ ΣΥΧΝΆ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΈΝΑ ΓΟΝΊΔΙΑ ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΏΝ ΌΓΚΩΝ ΣΕ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟΥΣ ΌΓΚΟΥΣ. ΑΛΛΑΓΈΣ ΣΕ PTEN ΈΧΟΥΝ ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΤΗΝ ΥΠΕΡΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ PI3K/AKT ΜΈΣΩ, Η ΟΠΟΊΑ ΣΥΜΜΕΤΈΧΕΙ ΣΤΗΝ ΑΠΌΚΤΗΣΗ ΠΟΛΛΏΝ ΑΠΌ ΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΆ ΤΟΥ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟΥ ΌΓΚΟΥ. ΜΕΤΑΞΎ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΏΝ, Η ΙΚΑΝΌΤΗΤΑ ΕΙΣΒΟΛΉΣ ΣΕ ΓΕΙΤΟΝΙΚΟΎΣ ΙΣΤΟΎΣ ΚΑΙ ΚΑΘΙΈΡΩΣΗΣ ΜΑΚΡΙΝΟΎ ΜΕΤΑΤΑΣΗΣ ΕΊΝΑΙ Ο ΠΙΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΣ ΑΠΌ ΤΟΝ ΚΑΚΟΉΘΗ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟ. ΑΝ ΚΑΙ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΖΏΩΝ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ Η ΑΠΏΛΕΙΑ PTEN ΕΊΝΑΙ ΕΠΑΡΚΉΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΈΝΑΡΞΗ ΤΟΥ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎ ΝΕΟΠΛΑΣΜΆΤΩΝ ΣΕ ΔΙΆΦΟΡΟΥΣ ΙΣΤΟΎΣ, Η ΑΠΌΚΤΗΣΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΉΣ ΙΚΑΝΌΤΗΤΑΣ ΑΠΑΙΤΕΊ ΠΡΌΣΘΕΤΕΣ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ Ή ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ. ΟΙ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΚΑΙ/Ή ΟΙ ΜΟΡΙΑΚΟΊ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΠΟΥ ΕΝΈΧΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΠΏΛΕΙΑ PTEN ΤΗΣ ΔΙΗΘΗΤΙΚΉΣ ΙΚΑΝΌΤΗΤΑΣ ΕΊΝΑΙ ΑΚΌΜΗ ΑΜΦΙΛΕΓΌΜΕΝΕΣ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΑΥΤΟΊ ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΔΙΑΦΈΡΟΥΝ ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΙΣΤΏΝ ΚΑΙ ΝΑ ΈΧΟΥΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΤΟΥ ΌΓΚΟΥ. ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΕΠΙΚΕΝΤΡΏΝΕΤΑΙ ΣΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΔΎΟ ΤΎΠΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΆΤΩΝ ΠΟΥ ΞΕΚΊΝΗΣΑΝ ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΠΏΛΕΙΑ PTEN: ΕΝΔΟΜΗΤΡΊΟΥ ΚΑΡΚΊΝΩΜΑ ΚΑΙ T ΛΕΜΦΏΜΑΤΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΓΙΑ ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΈΧΟΥΜΕ ΔΎΟ ΓΕΝΕΤΙΚΆ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΈΝΑ ΜΟΝΤΈΛΑ ΖΏΩΝ. ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΑ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ, ΣΤΗΝ ΠΡΏΤΗ ΦΆΣΗ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΗ ΣΥΜΒΟΛΉ ΤΗΣ ΜΈΣΩ ΤΟΥ TGF-/SMAD ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΚΉ ΤΟΥΜΟΓΕΝΝΗΣΊΑ ΠΟΥ ΞΕΚΊΝΗΣΕ ΑΠΌ ΤΟ PTEN. ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΑΥΤΟΎ ΜΈΣΩ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΎ, ΤΗΣ ΑΝΤΊΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΑΠΌΠΤΩΣΗ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΠΌΚΤΗΣΗΣ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΉΣ ΙΚΑΝΌΤΗΤΑΣ. ΕΠΕΙΔΉ Η ΑΠΌΚΤΗΣΗ ΤΗΣ ΙΚΑΝΌΤΗΤΑΣ ΜΕΤΑΣΤΑΤΟΠΟΊΗΣΗΣ ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΑΠΌ ΤΑ ΚΎΡΙΑ ΠΡΟΒΛΉΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΞΈΛΙΞΗΣ ΤΟΥ ΌΓΚΟΥ, ΣΤΟ ΔΕΎΤΕΡΟ ΜΈΡΟΣ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΘΑ ΔΙΕΝΕΡΓΉΣΟΥΜΕ ΜΙΑ ΑΝΑΖΉΤΗΣΗ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΣΥΜΜΕΤΆΣΧΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΠΌΚΤΗΣΗ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΟΎ ΤΟΥ ΚΑΚΟΉΘΗ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟΥ. ΓΙΑ ΝΑ ΓΊΝΕΙ ΑΥΤΌ, ΘΑ ΕΚΤΕΛΈΣΟΥΜΕ ΜΙΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉ ΑΝΆΛΥΣΗ ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΟ ΣΎΣΤΗΜΑ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΉΣ ΈΚΔΟΣΗΣ CRISPR/CAS9. ΜΕΤΆ ΤΗΝ ΤΑΥΤΟΠΟΊΗΣΉ ΤΟΥΣ, ΤΑ ΓΟΝΊΔΙΑ ΑΥΤΆ ΘΑ ΕΠΙΚΥΡΏΝΟΝΤΑΙ IN VITRO, ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΤΡΙΣΔΙΆΣΤΑΤΕΣ ΚΑΛΛΙΈΡΓΕΙΕΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΕΛΛΕΊΨΕΙΣ ΣΕ PTEN E· IN VIVO, ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΈΝΑ ΜΟΝΤΈΛΟ RATON ΠΟΥ ΕΠΙΤΡΈΠΕΙ ΥΠΌ ΌΡΟΥΣ ΕΠΑΓΩΓΙΚΌ PTEN ESCISION. ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΟΥ PTEN ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΩΝ ΛΕΜΦΩΜΆΤΩΝ T ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΧΡΉΣΗΣ ΕΝΌΣ ΜΟΝΤΈΛΟΥ ΠΟΥ ΕΠΙΤΡΈΠΕΙ PTEN ESCISION ΕΙΔΙΚΆ ΣΕ CD45 ΘΕΤΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΗΕΜΑΤΟΠΥΕΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ, ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΟΥΣ ΜΟΡΙΑΚΟΎΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΚΑΙ ΤΙΣ ΟΔΟΎΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΜΕ ΤΙΣ ΟΠΟΊΕΣ Η ΑΠΏΛΕΙΑ PTEN ΟΔΗΓΕΊ ΣΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΚΑΙ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΛΕΜΦΩΜΆΤΩΝ T ΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΑΛΛΆ ΌΧΙ ΆΛΛΩΝ ΤΎΠΩΝ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΏΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΆΤΩΝ. (Greek)
4 August 2022
0 references
PTEN PATRÍ MEDZI 10 NAJČASTEJŠIE MUTOVANÝCH NÁDOROVÝCH SUPRESOROVÝCH GÉNOV V ĽUDSKÝCH NÁDOROCH. ZMENY V PTEN VEDÚ K NADMERNEJ AKTIVÁCII PI3K/AKT CEZ, KTORÁ SA PODIEĽA NA AKVIZÍCII MNOHÝCH CHARAKTERISTÍK FENOTYPU NÁDORU. SPOMEDZI TÝCHTO CHARAKTERISTÍK JE NAJDÔLEŽITEJŠÍM Z MALÍGNEHO FENOTYPU SCHOPNOSŤ NAPADNÚŤ PRIĽAHLÉ TKANIVÁ A VYTVORIŤ VZDIALENÝ METATASIS. HOCI RÔZNE ZVIERACIE MODELY UKAZUJÚ, ŽE STRATA PTEN JE DOSTATOČNÁ NA ZAČATIE TVORBY NOVOTVAROV V RÔZNYCH TKANIVÁCH, ZÍSKANIE INVAZÍVNEJ KAPACITY SI VYŽADUJE ĎALŠIE ZMENY ALEBO MUTÁCIE. ZMENY A/ALEBO MOLEKULÁRNE MECHANIZMY, KTORÉ SA PODIEĽAJÚ NA INVAZÍVNEJ KAPACITE VYVOLANEJ STRATOU PTEN, SÚ STÁLE KONTROVERZNÉ. OKREM TOHO SA TIETO MECHANIZMY MÔŽU LÍŠIŤ MEDZI TKANIVAMI A MAJÚ ODLIŠNÝ VPLYV NA PROGRESIU NÁDORU. TENTO PROJEKT SA ZAMERIAVA NA ŠTÚDIU DVOCH TYPOV NOVOTVAROV INICIOVANÝCH STRATOU PTEN: ENDOMETRIÁLNY KARCINÓM A T BUNKOVÉ LYMFÓMY, PRE KTORÉ MÁME DVA GENETICKY MODIFIKOVANÉ ZVIERACIE MODELY. NA ZÁKLADE PREDCHÁDZAJÚCICH VÝSLEDKOV, V PRVEJ FÁZE PROJEKTU BUDEME ANALYZOVAŤ PRÍNOS PROSTREDNÍCTVOM TGF-/SMAD K ENDOMETRIÁLNEJ NÁDOROGENÉZE INICIOVANEJ PTEN. TÚTO ÚLOHU BUDEME SKÚMAŤ PROSTREDNÍCTVOM ŠÍRENIA, REZISTENCIE VOČI APOPTÓZE A ZÍSKAVANIA INVAZÍVNEJ KAPACITY. VZHĽADOM K TOMU, AKVIZÍCIA SCHOPNOSTI METASTATIZOVAŤ JE JEDNÝM Z HLAVNÝCH PROBLÉMOV PROGRESIE NÁDORU, V DRUHEJ ČASTI PROJEKTU BUDEME VYKONÁVAŤ HĽADANIE GÉNOV, KTORÉ SA MÔŽU PODIEĽAŤ NA AKVIZÍCII TEJTO CHARAKTERISTIKY MALÍGNEHO FENOTYPU. NA TENTO ÚČEL VYKONÁME FUNKČNÚ ANALÝZU ZALOŽENÚ NA SYSTÉME GENÓMOVEJ EDÍCIE CRISPR/CAS9. PO IDENTIFIKÁCII SA TIETO GÉNY VALIDUJÚ IN VITRO S POUŽITÍM TROJROZMERNÝCH KULTÚR ENDOMETRIÁLNYCH BUNIEK S NEDOSTATKOM PTEN E; IN VIVO, POMOCOU RATON MODELU, KTORÝ UMOŽŇUJE PODMIENENÉ INDUKČNÉ PTEN ESCISION. NAKONIEC, BUDEME ŠTUDOVAŤ ÚLOHU PTEN VO VÝVOJI T-BUNKOVÝCH LYMFÓMOV POMOCOU MODELU, KTORÝ UMOŽŇUJE PTEN ESCISION ŠPECIFICKY V CD45 POZITÍVNYCH BUNIEK HEMATOPOYETIC SYSTÉMU, BUDEME ANALYZOVAŤ MOLEKULÁRNE MECHANIZMY A SIGNAGE DRÁHY, POMOCOU KTORÝCH STRATA PTEN VEDIE K PROGRESII A DIFERENCIÁCII T-BUNKOVÝCH LYMFÓMOV, ALE NIE INÉ TYPY HEMATOLOGICKÝCH NEOPLAZMOV. (Slovak)
4 August 2022
0 references
PTEN ON YKSI 10 YLEISIMMIN MUTATOITUNUT KASVAIMEN SUPPRESSOR GEENEJÄ IHMISEN KASVAIMISSA. PTEN: N MUUTOKSET JOHTAVAT PI3K/AKT: N YLIAKTIVOINTIIN KAUTTA, JOKA OSALLISTUU MONIEN KASVAIMEN FENOTYYPIN OMINAISUUKSIEN HANKINTAAN. NÄIDEN OMINAISUUKSIEN JOUKOSSA KYKY TUNKEUTUA VIEREKKÄISIIN KUDOKSIIN JA PERUSTAA KAUKAINEN METATASIS ON MERKITTÄVIN PAHANLAATUINEN FENOTYYPPI. VAIKKA ERI ELÄINMALLIT OSOITTAVAT, ETTÄ PTEN-HÄVIÖ RIITTÄÄ ALOITTAMAAN KASVAINTEN MUODOSTUMISEN ERI KUDOKSISSA, INVASIIVISEN KAPASITEETIN HANKKIMINEN EDELLYTTÄÄ LISÄMUUTOKSIA TAI MUTAATIOITA. MUUTOKSET JA/TAI MOLEKYYLIMEKANISMIT, JOTKA LIITTYVÄT PTEN:N AIHEUTTAMAAN TUUMORIGENEESIIN INVASIIVISESSA KAPASITEETISSA, OVAT EDELLEEN KIISTANALAISIA. LISÄKSI NÄMÄ MEKANISMIT VOIVAT VAIHDELLA KUDOSTEN VÄLILLÄ JA NIILLÄ ON ERILAINEN VAIKUTUS KASVAIMEN ETENEMISEEN. TÄSSÄ HANKKEESSA KESKITYTÄÄN KAHDENTYYPPISIIN KASVAIMIIN, JOTKA ON KÄYNNISTETTY PTEN-MENETYKSEN VUOKSI: ENDOMETRIUMIN KARSINOOMAA JA T-SOLULYMFOOMAA, JOITA VARTEN MEILLÄ ON KAKSI GENEETTISESTI MUUNNETTUA ELÄINMALLIA. AIEMPIEN TULOSTEN PERUSTEELLA ANALYSOIMME HANKKEEN ENSIMMÄISESSÄ VAIHEESSA TGF-/SMAD-JÄRJESTELMÄN VAIKUTUSTA PTEN: N KÄYNNISTÄMÄÄN KOHDUN LIMAKALVON KASVAINGENEESIIN. TUTKIMME TÄMÄN ROOLIA LEVIÄMISEN, APOPTOOSIN VASTUSTUKSEN JA INVASIIVISTEN VALMIUKSIEN HANKKIMISEN KAUTTA. KOSKA HANKKIMINEN KYKY METASTATISOIDA ON YKSI TÄRKEIMMISTÄ ONGELMISTA KASVAIMEN ETENEMISTÄ, TOISESSA OSASSA PROJEKTIN TEEMME ETSIÄ GEENEJÄ, JOTKA VOIVAT OSALLISTUA HANKINTAAN TÄMÄN OMINAISUUDEN PAHANLAATUINEN FENOTYYPPI. TÄTÄ VARTEN TEEMME CRISPR/CAS9-GENOMIVERSIOJÄRJESTELMÄÄN PERUSTUVAN TOIMINNALLISEN ANALYYSIN. KUN NÄMÄ GEENIT ON TUNNISTETTU, NE VALIDOIDAAN IN VITRO KÄYTTÄEN PTEN E:SSÄ PUUTTEELLISIA ENDOMETRIUMIN SOLUVILJELMIÄ. IN VIVO, KÄYTTÄMÄLLÄ RATON-MALLIA, JOKA MAHDOLLISTAA EHDOLLISEN INDUKTIIVISEN PTEN ESCISIONIN. LOPUKSI TUTKIMME PTEN: N ROOLIA T-SOLULYMFOOMAN KEHITTÄMISESSÄ KÄYTTÄMÄLLÄ MALLIA, JOKA MAHDOLLISTAA PTEN ESCISIONIN ERITYISESTI HEMATOPOYETIC-JÄRJESTELMÄN CD45-POSITIIVISISSA SOLUISSA, ANALYSOIMME MOLEKYYLIMEKANISMIT JA OPASTEET, JOILLA PTEN: N MENETYS JOHTAA T-SOLULYMFOOMAN ETENEMISEEN JA ERIYTYMISEEN, MUTTA EI MUUNTYYPPISIIN HEMATOLOGISIIN KASVAIMIIN. (Finnish)
4 August 2022
0 references
PTEN JEST JEDNYM Z 10 NAJCZĘŚCIEJ ZMUTOWANYCH GENÓW TŁUMIĄCYCH NOWOTWORY W LUDZKICH NOWOTWORACH. ZMIANY W PTEN SKUTKUJĄ NADAKTYWACJĄ PI3K/AKT POPRZEZ, KTÓRA UCZESTNICZY W NABYWANIU WIELU CECH FENOTYPU NOWOTWORU. WŚRÓD TYCH CECH NAJISTOTNIEJSZYM Z FENOTYPU ZŁOŚLIWEGO JEST ZDOLNOŚĆ DO INWAZJI SĄSIEDNICH TKANEK I USTANOWIENIA ODLEGŁEGO METATASIS. CHOCIAŻ RÓŻNE MODELE ZWIERZĘCE WYKAZUJĄ, ŻE UTRATA PTEN JEST WYSTARCZAJĄCA DO ROZPOCZĘCIA POWSTAWANIA NOWOTWORÓW W RÓŻNYCH TKANKACH, UZYSKANIE ZDOLNOŚCI INWAZYJNEJ WYMAGA DODATKOWYCH ZMIAN LUB MUTACJI. NADAL KONTROWERSYJNE SĄ ZMIANY I/LUB MECHANIZMY MOLEKULARNE ZWIĄZANE Z NOWOTWOREM SPOWODOWANYM UTRATĄ PTEN W ZDOLNOŚCI INWAZYJNEJ. PONADTO MECHANIZMY TE MOGĄ RÓŻNIĆ SIĘ MIĘDZY TKANKAMI I MAJĄ INNY WPŁYW NA PROGRESJĘ NOWOTWORU. PROJEKT TEN KONCENTRUJE SIĘ NA BADANIU DWÓCH RODZAJÓW NOWOTWORÓW ZAINICJOWANYCH PRZEZ UTRATĘ PTEN: RAK ENDOMETRIUM I CHŁONIAKI Z KOMÓREK T, DLA KTÓRYCH MAMY DWA GENETYCZNIE ZMODYFIKOWANE MODELE ZWIERZĘCE. NA PODSTAWIE POPRZEDNICH WYNIKÓW, W PIERWSZEJ FAZIE PROJEKTU PRZEANALIZUJEMY WKŁAD TGF-/SMAD W GUZA ENDOMETRIUM ZAINICJOWANEGO PRZEZ PTEN. BĘDZIEMY BADAĆ ROLĘ TEGO POPRZEZ PROLIFERACJĘ, ODPORNOŚĆ NA APOPTOZĘ I NABYWANIE ZDOLNOŚCI INWAZYJNYCH. PONIEWAŻ NABYCIE ZDOLNOŚCI DO METASTATYZACJI JEST JEDNYM Z GŁÓWNYCH PROBLEMÓW PROGRESJI GUZA, W DRUGIEJ CZĘŚCI PROJEKTU PRZEPROWADZIMY POSZUKIWANIE GENÓW, KTÓRE MOGĄ UCZESTNICZYĆ W NABYWANIU TEJ CECHY FENOTYPU ZŁOŚLIWEGO. W TYM CELU PRZEPROWADZIMY ANALIZĘ FUNKCJONALNĄ OPARTĄ NA SYSTEMIE WYDANIA GENOMOWEGO CRISPR/CAS9. PO ZIDENTYFIKOWANIU GENY TE ZOSTANĄ ZWALIDOWANE IN VITRO Z WYKORZYSTANIEM TRÓJWYMIAROWYCH KULTUR KOMÓREK ENDOMETRIUM Z NIEDOBOREM W PTEN E; IN VIVO, ZA POMOCĄ MODELU RATON, KTÓRY POZWALA WARUNKOWO INDUKOWAĆ PTEN ESCISION. NA KONIEC ZBADAMY ROLĘ PTEN W ROZWOJU CHŁONIAKÓW Z KOMÓREK T POPRZEZ ZASTOSOWANIE MODELU, KTÓRY POZWALA PTEN ESCISION SZCZEGÓLNIE W KOMÓRKACH CD45 SYSTEMU HEMATOPOYETIC, PRZEANALIZUJEMY MECHANIZMY MOLEKULARNE I ŚCIEŻKI OZNAKOWANIA, DZIĘKI KTÓRYM UTRATA PTEN SKUTKUJE PROGRESJĄ I RÓŻNICOWANIEM CHŁONIAKÓW Z KOMÓREK T, ALE NIE INNYCH RODZAJÓW NOWOTWORÓW HEMATOLOGICZNYCH. (Polish)
4 August 2022
0 references
PTEN EGYIKE A 10 LEGGYAKRABBAN MUTÁLÓDOTT TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK AZ EMBERI DAGANATOK. A PTEN VÁLTOZÁSAI A PI3K/AKT TÚLAKTIVÁLÁSÁT EREDMÉNYEZIK, AMELY RÉSZT VESZ A TUMOR FENOTÍPUS SZÁMOS JELLEMZŐJÉNEK BESZERZÉSÉBEN. E JELLEMZŐK KÖZÜL A ROSSZINDULATÚ FENOTÍPUS KÖZÜL A SZOMSZÉDOS SZÖVETEK BEHATOLÁSÁNAK ÉS A TÁVOLI METATASIS LÉTREHOZÁSÁNAK KÉPESSÉGE A LEGRELEVÁNSABB. BÁR A KÜLÖNBÖZŐ ÁLLATMODELLEK AZT MUTATJÁK, HOGY A PTEN-VESZTESÉG ELEGENDŐ A KÜLÖNBÖZŐ SZÖVETEK DAGANATAINAK KIALAKULÁSÁHOZ, AZ INVAZÍV KAPACITÁS MEGSZERZÉSE TOVÁBBI VÁLTOZÁSOKAT VAGY MUTÁCIÓKAT IGÉNYEL. VÁLTOZÁSOK ÉS/VAGY MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSOK RÉSZT PTEN VESZTESÉG ÁLTAL KIVÁLTOTT TUMOROGENEZIS INVAZÍV KAPACITÁS MÉG MINDIG ELLENTMONDÁSOS. EZEN TÚLMENŐEN EZEK A MECHANIZMUSOK ELTÉRŐEK LEHETNEK A SZÖVETEK KÖZÖTT, ÉS ELTÉRŐ HATÁSSAL LEHETNEK A TUMOR PROGRESSZIÓJÁRA. EZ A PROJEKT A PTEN VESZTESÉGE ÁLTAL KEZDEMÉNYEZETT KÉT TÍPUSÚ DAGANAT TANULMÁNYOZÁSÁRA ÖSSZPONTOSÍT: ENDOMETRIUM KARCINÓMA ÉS T-SEJTES LIMFÓMA, AMELYRE KÉT GENETIKAILAG MÓDOSÍTOTT ÁLLATMODELLÜNK VAN. A KORÁBBI EREDMÉNYEK ALAPJÁN A PROJEKT ELSŐ SZAKASZÁBAN ELEMEZZÜK A TGF-/SMAD-ON KERESZTÜL A PTEN ÁLTAL KEZDEMÉNYEZETT ENDOMETRIUM TUMOROGENEZISHEZ VALÓ HOZZÁJÁRULÁSÁT. TANULMÁNYOZNI FOGJUK ENNEK SZEREPÉT A PROLIFERÁCIÓ, AZ APOPTÓZISSAL SZEMBENI REZISZTENCIA ÉS AZ INVAZÍV KAPACITÁS MEGSZERZÉSE TERÉN. MIVEL A METASTATIZÁLÓ KÉPESSÉG MEGSZERZÉSE A TUMOR PROGRESSZIÓJÁNAK EGYIK FŐ PROBLÉMÁJA, A PROJEKT MÁSODIK RÉSZÉBEN OLYAN GÉNEKET FOGUNK KERESNI, AMELYEK RÉSZT VEHETNEK A ROSSZINDULATÚ FENOTÍPUS E JELLEMZŐJÉNEK MEGSZERZÉSÉBEN. EHHEZ A CRISPR/CAS9 GENOMIC KIADÁS RENDSZERÉN ALAPULÓ FUNKCIONÁLIS ELEMZÉST VÉGZÜNK. AZ AZONOSÍTÁST KÖVETŐEN EZEKET A GÉNEKET IN VITRO VALIDÁLJÁK, A PTEN E-BEN HIÁNYOS ENDOMETRIUMSEJTEK HÁROMDIMENZIÓS TENYÉSZETEINEK FELHASZNÁLÁSÁVAL; IN VIVO, OLYAN RATON MODELL HASZNÁLATÁVAL, AMELY LEHETŐVÉ TESZI A FELTÉTELES INDUKÁLHATÓ PTEN ESCISION-T. VÉGÜL MEGVIZSGÁLJUK A PTEN SZEREPÉT A T-SEJTES LIMFÓMÁK FEJLESZTÉSÉBEN EGY OLYAN MODELL HASZNÁLATÁVAL, AMELY LEHETŐVÉ TESZI A PTEN ESCISION KIFEJEZETTEN A HEMATOPOYETIC RENDSZER CD45 POZITÍV SEJTJEIBEN, ELEMEZZÜK AZOKAT A MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSOKAT ÉS JELUTAKAT, AMELYEKKEL A PTEN ELVESZTÉSE A T-SEJTES LIMFÓMÁK PROGRESSZIÓJÁT ÉS DIFFERENCIÁLÓDÁSÁT EREDMÉNYEZI, DE NEM MÁS TÍPUSÚ HEMATOLÓGIAI DAGANATOKAT. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
PTEN PATŘÍ MEZI 10 NEJČASTĚJI MUTOVANÝCH NÁDOROVÝCH SUPRESOROVÝCH GENŮ V LIDSKÝCH NÁDORECH. ZMĚNY PTEN VEDOU K NADMĚRNÉ AKTIVACI PI3K/AKT PROSTŘEDNICTVÍM, KTERÁ SE PODÍLÍ NA ZÍSKÁNÍ MNOHA CHARAKTERISTIK NÁDOROVÉHO FENOTYPU. MEZI TĚMITO CHARAKTERISTIKAMI JE NEJRELEVANTNĚJŠÍ Z MALIGNÍHO FENOTYPU SCHOPNOST NAPADNOUT SOUSEDNÍ TKÁNĚ A VYTVOŘIT VZDÁLENÝ METATASIS. AČKOLI RŮZNÉ ZVÍŘECÍ MODELY UKAZUJÍ, ŽE ZTRÁTA PTEN POSTAČUJE K ZAHÁJENÍ TVORBY NOVOTVARŮ V RŮZNÝCH TKÁNÍCH, ZÍSKÁNÍ INVAZIVNÍ KAPACITY VYŽADUJE DALŠÍ ZMĚNY NEBO MUTACE. ZMĚNY A/NEBO MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY ZAPOJENÉ DO NÁDOROGENEZE VYVOLANÉ ZTRÁTOU PTEN V INVAZIVNÍ KAPACITĚ JSOU STÁLE KONTROVERZNÍ. KROMĚ TOHO SE TYTO MECHANISMY MOHOU LIŠIT MEZI TKÁNĚMI A MAJÍ JINÝ VLIV NA PROGRESI NÁDORU. TENTO PROJEKT SE ZAMĚŘUJE NA STUDIUM DVOU TYPŮ NOVOTVARŮ INICIOVANÝCH ZTRÁTOU PTEN: ENDOMETRIÁLNÍ KARCINOM A T-BUNĚČNÉ LYMFOMY, PRO KTERÉ MÁME DVA GENETICKY MODIFIKOVANÉ ZVÍŘECÍ MODELY. NA ZÁKLADĚ PŘEDCHOZÍCH VÝSLEDKŮ BUDEME V PRVNÍ FÁZI PROJEKTU ANALYZOVAT PŘÍNOS TGF-/SMAD K ENDOMETRIÁLNÍ TUMOROGENEZI INICIOVANÉ PTEN. BUDEME ZKOUMAT JEHO ROLI PROSTŘEDNICTVÍM PROLIFERACE, REZISTENCE VŮČI APOPTÓZE A ZÍSKÁNÍ INVAZIVNÍ KAPACITY. VZHLEDEM K TOMU, ZÍSKÁNÍ SCHOPNOSTI METASTATIZOVAT JE JEDNÍM Z HLAVNÍCH PROBLÉMŮ PROGRESE NÁDORU, VE DRUHÉ ČÁSTI PROJEKTU BUDEME PROVÁDĚT HLEDÁNÍ GENŮ, KTERÉ SE MOHOU PODÍLET NA ZÍSKÁNÍ TÉTO VLASTNOSTI MALIGNÍHO FENOTYPU. ZA TÍMTO ÚČELEM PROVEDEME FUNKČNÍ ANALÝZU ZALOŽENOU NA SYSTÉMU CRISPR/CAS9 GENOMOVÉ EDICE. JAKMILE BUDOU TYTO GENY IDENTIFIKOVÁNY, BUDOU VALIDOVÁNY IN VITRO ZA POUŽITÍ TROJROZMĚRNÝCH KULTUR ENDOMETRIÁLNÍCH BUNĚK S NEDOSTATKEM PTEN E; IN VIVO, POMOCÍ RATONOVA MODELU, KTERÝ UMOŽŇUJE PODMÍNEČNĚ INDUKOVATELNÝ PTEN ESCISION. NAKONEC BUDEME STUDOVAT ROLI PTEN VE VÝVOJI T-BUNĚČNÝCH LYMFOMŮ POMOCÍ MODELU, KTERÝ UMOŽŇUJE PTEN ESCISION SPECIFICKY V CD45 POZITIVNÍCH BUŇKÁCH SYSTÉMU HEMATOPOYETIC, BUDEME ANALYZOVAT MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY A SIGNAGE CESTY, KTERÝMI ZTRÁTA PTEN VEDE K PROGRESI A DIFERENCIACI T-BUNĚČNÝCH LYMFOMŮ, ALE NE JINÝCH TYPŮ HEMATOLOGICKÝCH NOVOTVARŮ. (Czech)
4 August 2022
0 references
PTEN IR VIENS NO 10 VISBIEŽĀK MUTĀCIJAS AUDZĒJS SUPRESOR GĒNI CILVĒKA AUDZĒJIEM. IZMAIŅAS PTEN IZRAISA PI3K/AKT PĀRAKTIVĀCIJU CAUR, KAS PIEDALĀS DAUDZU AUDZĒJA FENOTIPA ĪPAŠĪBU IEGĀDĒ. STARP ŠĪM ĪPAŠĪBĀM VISNOZĪMĪGĀKAIS NO ĻAUNDABĪGĀ FENOTIPA IR SPĒJA IEBRUKT BLAKUS ESOŠAJOS AUDOS UN IZVEIDOT TĀLU METATASIS. LAI GAN DAŽĀDI DZĪVNIEKU MODEĻI LIECINA, KA PTEN ZUDUMS IR PIETIEKAMS, LAI IEROSINĀTU AUDZĒJU VEIDOŠANOS DAŽĀDOS AUDOS, INVAZĪVAS KAPACITĀTES IEGŪŠANAI NEPIECIEŠAMAS PAPILDU IZMAIŅAS VAI MUTĀCIJAS. IZMAIŅAS UN/VAI MOLEKULĀRIE MEHĀNISMI, KAS SAISTĪTI AR PTEN IZRAISĪJUŠO AUDZĒJU INVAZĪVĀ SPĒJĀ, JOPROJĀM IR PRETRUNĪGI. TURKLĀT ŠIE MEHĀNISMI VAR ATŠĶIRTIES STARP AUDIEM UN IR ATŠĶIRĪGA IETEKME UZ AUDZĒJA PROGRESĒŠANU. ŠIS PROJEKTS IR VĒRSTS UZ PĒTĪJUMU PAR DIVU VEIDU AUDZĒJIEM, KO IEROSINA PTEN ZUDUMS: ENDOMETRIJA KARCINOMA UN T ŠŪNU LIMFOMAS, KURĀM MUMS IR DIVI ĢENĒTISKI MODIFICĒTI DZĪVNIEKU MODEĻI. PAMATOJOTIES UZ IEPRIEKŠĒJIEM REZULTĀTIEM, PROJEKTA PIRMAJĀ POSMĀ MĒS ANALIZĒSIM TGF-/SMAD IEGULDĪJUMU PTEN UZSĀKTAJĀ ENDOMETRIJA TUMOROĢENĒZI. MĒS PĒTĪSIM TĀ NOZĪMI IZPLATĪŠANĀ, REZISTENCĒ PRET APOPTOZI UN INVAZĪVĀS KAPACITĀTES IEGĀDĒ. TĀ KĀ METASTATIZĀCIJAS SPĒJAS IEGŪŠANA IR VIENA NO GALVENAJĀM AUDZĒJA PROGRESĒŠANAS PROBLĒMĀM, PROJEKTA OTRAJĀ DAĻĀ MĒS VEIKSIM GĒNU MEKLĒŠANU, KAS VAR PIEDALĪTIES ŠĪS ĻAUNDABĪGĀ FENOTIPA ĪPAŠĪBAS IEGĀDĒ. LAI TO IZDARĪTU, MĒS VEIKSIM FUNKCIONĀLU ANALĪZI, PAMATOJOTIES UZ CRISPR/CAS9 GENOMA IZDEVUMA SISTĒMU. TIKLĪDZ ŠIE GĒNI TIKS IDENTIFICĒTI, TOS VALIDĒS IN VITRO, IZMANTOJOT TRĪSDIMENSIJU KULTŪRAS ENDOMETRIJA ŠŪNĀS AR DEFICĪTU PTEN E; IN VIVO, IZMANTOJOT RATON MODELI, KAS ĻAUJ NOSACĪTI INDUCĒJAMU PTEN ESCISION. VISBEIDZOT, MĒS PĒTĪSIM PTEN LOMU T ŠŪNU LIMFOMU ATTĪSTĪBĀ, IZMANTOJOT MODELI, KAS ĻAUJ PTEN ESCISION ĪPAŠI HEMATOPOYETIC SISTĒMAS CD45 POZITĪVAJĀS ŠŪNĀS, MĒS ANALIZĒSIM MOLEKULĀROS MEHĀNISMUS UN ZĪMJU CEĻUS, AR KURIEM PTEN ZUDUMS IZRAISA T ŠŪNU LIMFOMU PROGRESĒŠANU UN DIFERENCIĀCIJU, BET NE CITA VEIDA HEMATOLOĢISKUS AUDZĒJUS. (Latvian)
4 August 2022
0 references
TÁ PTEN I MEASC NA GÉINTE 10 IS MINICE MUTATED MEALL FAOI CHOIS I SIADAÍ DAONNA. MAR THORADH AR ATHRUITHE AR PTEN DÉANTAR RÓ-GHNÍOMHACHTÚ PI3K/AKT TRÍ, A GHLACANN PÁIRT I SEALBHÚ GO LEOR DE SHAINTRÉITHE AN FHEINITÍOPA MEALL. I MEASC NA SAINTRÉITHE SEO, IS É AN CUMAS FÍOCHÁIN IN AICE LÁIMHE A IONRADH AGUS METATASIS I BHFAD I GCÉIN A BHUNÚ AN CEANN IS ÁBHARTHA DEN FHEINITÍOPA URCHÓIDEACH. CÉ GO LÉIRÍONN SAMHLACHA ÉAGSÚLA AINMHITHE GUR LEOR CAILLTEANAS PTEN CHUN FOIRMIÚ NEOPLASMAÍ I BHFÍOCHÁIN ÉAGSÚLA A THIONSCNAMH, TEASTAÍONN ATHRUITHE NÓ SÓCHÁIN BHREISE CHUN ACMHAINN IONRACH A FHÁIL. TÁ ATHRUITHE AGUS/NÓ MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA A BHFUIL BAINT ACU LE MEMOROGENESIS CAILLTEANAS-SPREAGTHA I DTOILLEADH IONRACH FÓS CONSPÓIDEACH. INA THEANNTA SIN, IS FÉIDIR LEIS NA MEICNÍOCHTAÍ SEO A BHEITH DIFRIÚIL IDIR FÍOCHÁIN AGUS TIONCHAR DIFRIÚIL A BHEITH ACU AR DHUL CHUN CINN MEALL. DÍRÍONN AN TIONSCADAL SEO AR STAIDÉAR A DHÉANAMH AR DHÁ CHINEÁL NEOPLASMAÍ A THIONSCAIN CAILLTEANAS PTEN: CARCINOMA ENDOMETRIAL AGUS LYMPHOMAS CILLE T, A BHFUIL DHÁ MHÚNLA AINMHITHE GÉINMHODHNAITHE AGAINN. BUNAITHE AR THORTHAÍ ROIMHE SEO, SA CHÉAD CHÉIM DEN TIONSCADAL DÉANFAIMID ANAILÍS AR AN MÉID A CHUIR TGF-/SMAD LE TUMOROGENESIS ENDOMETRIAL A THIONSCAIN PTEN. DÉANFAIMID STAIDÉAR AR RÓL SEO TRÍ IOMADÚ, FRITHSHEASMHACHT IN AGHAIDH APOPTOSIS AGUS ACMHAINN IONRACH A FHÁIL. TOISC GO BHFUIL FÁIL AN CHUMAIS CHUN METASTATISE AR CHEANN DE NA PRÍOMHFHADHBANNA A BHAINEANN LE DUL CHUN CINN MEALL, SA DARA CUID DEN TIONSCADAL DÉANFAIMID CUARDACH AR GHÉINTE A FHÉADFAIDH PÁIRT A GHLACADH I BHFÁIL AN TSAINTRÉITH SEO DEN FHÉINITÍOPA URCHÓIDEACH. CHUN SEO A DHÉANAMH, DÉANFAIMID ANAILÍS FHEIDHMIÚIL BUNAITHE AR CHÓRAS EAGRÁN GÉANÓMAÍOCH CRISPR/CAS9. NUAIR A AITHNÍTEAR IAD, DÉANFAR NA GÉINTE SEO A BHAILÍOCHTÚ IN VITRO, AG BAINT ÚSÁIDE AS CULTÚIR TRÍTHOISEACH DE CHEALLA ENDOMETRIAL EASNAMHACH I PTEN E; IN VIVO, TRÍ ÚSÁID A BHAINT AS SAMHAIL RATON A CHEADAÍONN PTEN ESCISION ATÁ SPREAGTHA GO COINNÍOLLACH. AR DEIREADH, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR RÓL PTEN I BHFORBAIRT LYMPHOMAS CILLE TRÍ ÚSÁID A BHAINT AS SAMHAIL A LIGEANN DO PTEN ESCISION GO SONRACH I GCEALLA DEARFACHA CD45 DEN CHÓRAS HEMATOPOYETIC, DÉANFAIMID ANAILÍS AR NA MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA AGUS NA CONAIRÍ COMHARTHAÍOCHTA TRÍNA MBÍONN CAILLTEANAS PTEN MAR THORADH AR DHUL CHUN CINN AGUS IDIRDHEALÚ LYMPHOMAS CILLE, ACH NÍ CINEÁLACHA EILE NEOPLASMAÍ HAEMATOLOGIC. (Irish)
4 August 2022
0 references
PTEN JE MED 10 NAJPOGOSTEJE MUTIRANIMI TUMORSKIMI SUPRESIVNIMI GENI V ČLOVEŠKIH TUMORJIH. SPREMEMBE PTEN POVZROČAJO PREKOMERNO AKTIVACIJO PI3K/AKT PREKO, KI SODELUJE PRI PRIDOBIVANJU ŠTEVILNIH ZNAČILNOSTI TUMOR FENOTIPA. MED TEMI ZNAČILNOSTMI JE SPOSOBNOST VDORA V SOSEDNJA TKIVA IN VZPOSTAVITVE ODDALJENEGA METATASIS NAJPOMEMBNEJŠA ZA MALIGNI FENOTIP. ČEPRAV RAZLIČNI ŽIVALSKI MODELI KAŽEJO, DA IZGUBA PTEN ZADOSTUJE ZA ZAČETEK NASTAJANJA NOVOTVORB V RAZLIČNIH TKIVIH, PRIDOBITEV INVAZIVNE ZMOGLJIVOSTI ZAHTEVA DODATNE SPREMEMBE ALI MUTACIJE. SPREMEMBE IN/ALI MOLEKULARNI MEHANIZMI, VKLJUČENI V INVAZIVNE SPOSOBNOSTI, POVZROČENE Z IZGUBO PTEN, SO ŠE VEDNO SPORNI. POLEG TEGA SE LAHKO TI MEHANIZMI RAZLIKUJEJO MED TKIVI IN IMAJO DRUGAČEN VPLIV NA NAPREDOVANJE TUMORJA. TA PROJEKT SE OSREDOTOČA NA PREUČEVANJE DVEH VRST NOVOTVORB, KI JIH JE SPROŽILA IZGUBA PTEN: KARCINOM ENDOMETRIJA IN LIMFOMI CELIC T, ZA KATERE IMAMO DVA GENSKO SPREMENJENA ŽIVALSKA MODELA. NA PODLAGI PREJŠNJIH REZULTATOV BOMO V PRVI FAZI PROJEKTA ANALIZIRALI PRISPEVEK TGF/SMAD K ENDOMETRIJSKI TUMOROGENEZI, KI JO JE ZAČEL PTEN. PREUČILI BOMO VLOGO TEGA PRI ŠIRJENJU, ODPORNOSTI PROTI APOPTOZI IN PRIDOBIVANJU INVAZIVNIH ZMOGLJIVOSTI. KER JE PRIDOBITEV SPOSOBNOSTI METASTATIZACIJE EDEN GLAVNIH PROBLEMOV NAPREDOVANJA TUMORJA, BOMO V DRUGEM DELU PROJEKTA IZVEDLI ISKANJE GENOV, KI LAHKO SODELUJEJO PRI PRIDOBIVANJU TE ZNAČILNOSTI MALIGNEGA FENOTIPA. V TA NAMEN BOMO IZVEDLI FUNKCIONALNO ANALIZO, KI TEMELJI NA SISTEMU GENOMSKE IZDAJE CRISPR/CAS9. KO BODO TI GENI IDENTIFICIRANI, BODO VALIDIRANI IN VITRO Z UPORABO TRIDIMENZIONALNIH KULTUR ENDOMETRIJSKIH CELIC, KI SO POMANJKLJIVE V PTEN E; IN VIVO, Z UPORABO MODELA RATON, KI OMOGOČA POGOJNO INDUCIBILNO PTEN ESCISION. NA KONCU BOMO PREUČILI VLOGO PTEN PRI RAZVOJU T CELIČNIH LIMFOMOV Z UPORABO MODELA, KI OMOGOČA PTEN ESCISION POSEBEJ V CD45 POZITIVNIH CELICAH HEMATOPOYETIC SISTEMA, ANALIZIRALI BOMO MOLEKULARNE MEHANIZME IN SIGNALNE POTI, S KATERIMI IZGUBA PTEN POVZROČI NAPREDOVANJE IN DIFERENCIACIJO T CELIČNIH LIMFOMOV, NE PA TUDI DRUGIH VRST HEMATOLOŠKIH NOVOTVORB. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
PTEN Е СРЕД 10-ТЕ НАЙ-ЧЕСТО МУТИРАЛИ ТУМОРНИ СУПРЕСОРНИ ГЕНИ В ЧОВЕШКИ ТУМОРИ. ПРОМЕНИТЕ В PTEN ВОДЯТ ДО СВРЪХАКТИВАЦИЯ НА PI3K/AKT ЧРЕЗ, КОЯТО УЧАСТВА В ПРИДОБИВАНЕТО НА МНОГО ОТ ХАРАКТЕРИСТИКИТЕ НА ТУМОРНИЯ ФЕНОТИП. СРЕД ТЕЗИ ХАРАКТЕРИСТИКИ, СПОСОБНОСТТА ЗА НАХЛУВАНЕ В СЪСЕДНИ ТЪКАНИ И СЪЗДАВАНЕ НА ОТДАЛЕЧЕНИ METATASIS Е НАЙ-ЗНАЧИМИЯТ ОТ ЗЛОКАЧЕСТВЕНИЯ ФЕНОТИП. ВЪПРЕКИ ЧЕ РАЗЛИЧНИТЕ ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ ПОКАЗВАТ, ЧЕ ЗАГУБАТА НА PTEN Е ДОСТАТЪЧНА ЗА ЗАПОЧВАНЕ НА ОБРАЗУВАНЕТО НА НЕОПЛАЗМИ В РАЗЛИЧНИ ТЪКАНИ, ПРИДОБИВАНЕТО НА ИНВАЗИВЕН КАПАЦИТЕТ ИЗИСКВА ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИЗМЕНЕНИЯ ИЛИ МУТАЦИИ. ВСЕ ОЩЕ СА СПОРНИ ИЗМЕНЕНИЯТА И/ИЛИ МОЛЕКУЛЯРНИТЕ МЕХАНИЗМИ, СВЪРЗАНИ С PTEN, ПРЕДИЗВИКАНА ОТ ЗАГУБА ТУМОРОГЕНЕЗА В ИНВАЗИВЕН КАПАЦИТЕТ. В ДОПЪЛНЕНИЕ, ТЕЗИ МЕХАНИЗМИ МОГАТ ДА СЕ РАЗЛИЧАВАТ МЕЖДУ ТЪКАНИТЕ И ИМАТ РАЗЛИЧНО ВЪЗДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ РАЗВИТИЕТО НА ТУМОРА. ТОЗИ ПРОЕКТ СЕ ФОКУСИРА ВЪРХУ ПРОУЧВАНЕТО НА ДВА ВИДА НЕОПЛАЗМИ, ИНИЦИИРАНИ ОТ ЗАГУБА НА PTEN: ЕНДОМЕТРИАЛЕН КАРЦИНОМ И Т-КЛЕТЪЧНИ ЛИМФОМИ, ЗА КОИТО ИМАМЕ ДВА ГЕНЕТИЧНО МОДИФИЦИРАНИ ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛА. ВЪЗ ОСНОВА НА ПРЕДИШНИ РЕЗУЛТАТИ, В ПЪРВАТА ФАЗА НА ПРОЕКТА ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ ПРИНОСА НА TGF-/SMAD КЪМ ЕНДОМЕТРИАЛНАТА ТУМОРОГЕНЕЗА, ИНИЦИИРАНА ОТ PTEN. ЩЕ ПРОУЧИМ РОЛЯТА НА ТОВА ЧРЕЗ РАЗПРОСТРАНЕНИЕ, РЕЗИСТЕНТНОСТ КЪМ АПОПТОЗА И ПРИДОБИВАНЕ НА ИНВАЗИВЕН КАПАЦИТЕТ. ТЪЙ КАТО ПРИДОБИВАНЕТО НА СПОСОБНОСТТА ЗА МЕТАСТАТИЗИРАНЕ Е ЕДИН ОТ ОСНОВНИТЕ ПРОБЛЕМИ НА ТУМОРНАТА ПРОГРЕСИЯ, ВЪВ ВТОРАТА ЧАСТ НА ПРОЕКТА ЩЕ ПРОВЕДЕМ ТЪРСЕНЕ НА ГЕНИ, КОИТО МОГАТ ДА УЧАСТВАТ В ПРИДОБИВАНЕТО НА ТАЗИ ХАРАКТЕРИСТИКА НА ЗЛОКАЧЕСТВЕНИЯ ФЕНОТИП. ЗА ДА НАПРАВИМ ТОВА, ЩЕ ИЗВЪРШИМ ФУНКЦИОНАЛЕН АНАЛИЗ ВЪЗ ОСНОВА НА ГЕНОМНАТА СИСТЕМА CRISPR/CAS9. СЛЕД КАТО БЪДАТ ИДЕНТИФИЦИРАНИ, ТЕЗИ ГЕНИ ЩЕ БЪДАТ ВАЛИДИРАНИ IN VITRO, КАТО СЕ ИЗПОЛЗВАТ ТРИИЗМЕРНИ КУЛТУРИ ОТ ЕНДОМЕТРИАЛНИ КЛЕТКИ С ДЕФИЦИТ НА PTEN E; IN VIVO, С ПОМОЩТА НА МОДЕЛ RATON, КОЙТО ПОЗВОЛЯВА УСЛОВНО-ИНДЮЦИИРУЕМ PTEN ESCISION. И НАКРАЯ, ЩЕ ПРОУЧИМ РОЛЯТА НА PTEN В РАЗВИТИЕТО НА Т-КЛЕТЪЧНИ ЛИМФОМИ ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕТО НА МОДЕЛ, КОЙТО ПОЗВОЛЯВА НА PTEN ESCISION СПЕЦИАЛНО В CD45 ПОЛОЖИТЕЛНИ КЛЕТКИ НА СИСТЕМАТА HEMATOPOYETIC, ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ МОЛЕКУЛЯРНИТЕ МЕХАНИЗМИ И ПЪТИЩАТА ЗА СИГНАЛИЗАЦИЯ, ЧРЕЗ КОИТО ЗАГУБАТА НА PTEN ВОДИ ДО ПРОГРЕСИЯ И ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА Т-КЛЕТЪЧНИ ЛИМФОМИ, НО НЕ И НА ДРУГИ ВИДОВЕ ХЕМАТОЛОГИЧНИ НЕОПЛАЗМИ. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
PTEN HUWA FOST L-10 ĠENI LI JRAŻŻNU T-TUMURI MUTATI L-AKTAR FREKWENTI FIT-TUMURI UMANI. TIBDIL FIL-PTEN JIRRIŻULTA F’ATTIVAZZJONI ŻEJDA TA’ PI3K/AKT PERMEZZ TA’ PI3K/AKT, LI TIPPARTEĊIPA FL-AKKWIST TA’ ĦAFNA MILL-KARATTERISTIĊI TAL-FENOTIP TAT-TUMUR. FOST DAWN IL-KARATTERISTIĊI, IL-ĦILA LI TINVADI TESSUTI LI JMISSU MA’ XULXIN U LI TISTABBILIXXI METATASIS’IL BOGĦOD HIJA L-AKTAR RILEVANTI MILL-FENOTIP MALINN. GĦALKEMM MUDELLI DIFFERENTI TA’ ANNIMALI JURU LI T-TELF TA’ PTEN HUWA BIŻŻEJJED BIEX TINBEDA L-FORMAZZJONI TA’ NEOPLAŻMI F’TESSUTI DIFFERENTI, L-AKKWIST TA’ KAPAĊITÀ INVAŻIVA JEĦTIEĠ TIBDIL JEW MUTAZZJONIJIET ADDIZZJONALI. L-ALTERAZZJONIJIET U/JEW IL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI INVOLUTI FIT-TUMURI KKAWŻATI MIT-TELF TA’ PTEN F’KAPAĊITÀ INVAŻIVA GĦADHOM KONTROVERSJALI. BARRA MINN HEKK, DAWN IL-MEKKANIŻMI JISTGĦU JVARJAW BEJN IT-TESSUTI U JKOLLHOM IMPATT DIFFERENTI FUQ IL-PROGRESSJONI TAT-TUMUR. DAN IL-PROĠETT JIFFOKA FUQ L-ISTUDJU TA’ ŻEWĠ TIPI TA’ NEOPLAŻMI MIBDIJA MIT-TELF TA’ PTEN: KARĊINOMA ENDOMETRIJALI U LIMFOMI TAĊ-ĊELLOLI T, LI GĦALIHOM GĦANDNA ŻEWĠ MUDELLI TA’ ANNIMALI MODIFIKATI ĠENETIKAMENT. ABBAŻI TA’ RIŻULTATI PREĊEDENTI, FL-EWWEL FAŻI TAL-PROĠETT SE NANALIZZAW IL-KONTRIBUT PERMEZZ TAT-TGF-/SMAD GĦAT-TUMUROĠENESI ENDOMETRIJALI MIBDIJA MINN PTEN. AĦNA SE NISTUDJAW IR-RWOL TA’ DAN PERMEZZ TAL-PROLIFERAZZJONI, IR-REŻISTENZA GĦALL-APOPTOSI U L-AKKWIST TA’ KAPAĊITÀ INVAŻIVA. MINĦABBA LI L-AKKWIST TAL-KAPAĊITÀ LI METASTATIZZA HIJA WAĦDA MILL-PROBLEMI EWLENIN TA ‘PROGRESSJONI TAT-TUMUR, FIT-TIENI PARTI TAL-PROĠETT AĦNA SE TWETTAQ TFITTXIJA GĦAL ĠENI LI JISTGĦU JIPPARTEĊIPAW FL-AKKWIST TA’ DIN IL-KARATTERISTIKA TAL-FENOTIP MALINN. BIEX NAGĦMLU DAN, SE NWETTQU ANALIŻI FUNZJONALI BBAŻATA FUQ IS-SISTEMA TA’ EDIZZJONI ĠENOMIĊI CRISPR/CAS9. LADARBA JIĠU IDENTIFIKATI, DAWN IL-ĠENI JIĠU VVALIDATI IN VITRO, BL-UŻU TA’ KULTURI TRIDIMENSJONALI TA’ ĊELLOLI ENDOMETRIJALI DEFIĊJENTI F’PTEN E; IN VIVO, BL-UŻU TA’ MUDELL RATON LI JIPPERMETTI ESCISION PTEN LI JISTA’ JIĠI INDUĊIBBLI B’MOD KONDIZZJONALI. FL-AĦĦAR NETT, SER NISTUDJAW IR-RWOL TA’ PTEN FL-IŻVILUPP TA’ LIMFOMI TAĊ-ĊELLOLI T PERMEZZ TAL-UŻU TA’ MUDELL LI JIPPERMETTI L-ESCISION PTEN SPEĊIFIKAMENT F’ĊELLOLI POŻITTIVI CD45 TAS-SISTEMA HEMATOPOYETIC, SER NANALIZZAW IL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI U S-SINJALI LI BIHOM IT-TELF TA’ PTEN JIRRIŻULTA FIL-PROGRESSJONI U D-DIFFERENZJAZZJONI TA’ LIMFOMI TAĊ-ĊELLOLI T, IŻDA MHUX TIPI OĦRA TA’ NEOPLAŻMI EMATOLOĠIĊI. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O PTEN está entre os 10 Génesis Supressores de Tumores Mais Frequentemente MUTADOS em Tumores Humanos. ALTERAÇÕES NO RESULTADO DA SUPERACTIVAÇÃO DA PI3K/AKT VIA, QUE PARTICIPA NA AQUISIÇÃO DE MUITAS CARACTERÍSTICAS DO FENÓTIPO TUMOR. Dentre estas características, a capacidade de invadir os tecidos acidentais e estabelecer metatases distantes é a mais relevante do fenótopo majoritário. Embora diferentes modelos animais demonstrem que a perda permanente é suficiente para iniciar a formação de neoplastias em diferentes tecidos, a aquisição de capacidade invasiva exige alterações ou mutações adicionais. ALTERAÇÕES E/OU MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS EM TUMOROGENESE INDUZIDA POR PERDAS PTEN EM CAPACIDADE INVASIVA AINDA SÃO CONTROVERSÍVEIS. Além disso, estes mecanismos podem variar entre os tecidos e ter um impacto diferente na progressão do tumor. O presente projecto centra-se no estudo de dois tipos de NEOPLASMOS iniciados por perda permanente: CARCINOMA E TELL LYMPHOMAS ENDOMETRIAIS, PARA OS QUAIS TEMOS DOIS MODELOS ANIMAIS GENETICAMENTE MODIFICADOS. Com base nos resultados anteriores, na primeira fase do projecto, analisaremos a contribuição do VIA TGF-/SMAD para a TUMOROGENESE ENDOMETRIAL iniciada pela PTEN. Estudaremos o papel desta via na promoção, resistência à apontose e aquisição de capacidade invasiva. Uma vez que a aquisição da capacidade de metastatização é um dos principais problemas de progressão do tumor, na segunda parte do projecto realizaremos uma pesquisa de genes que possam participar na aquisição desta característica do fenótipo principal. Para fazer isso, realizaremos uma análise funcional com base no sistema de edição genética CRISPR/CAS9. Uma vez identificados, estes genes serão validados em VITRO, utilizando três culturas dimensionais de células endócrinas deficientes em PTEN E; IN VIVO, através da utilização de um modelo de ratona que permite uma escolta PTEN condicional-indubitável. Finalmente, estudaremos o papel da pten no desenvolvimento dos linfomas celulares através da utilização de um modelo que permita a penteação específica em células positivas CD45 do sistema hematopoiético, analisaremos os mecanismos moleculares e os percursos de sinalização pelos quais a perda de resultados da pten na progressão e na diferenciação dos linfomas celulares, mas não outros tipos de neópulos hematológicos. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
PTEN ER BLANDT DE 10 HYPPIGST MUTEREDE TUMOR SUPPRESSOR GENER I MENNESKELIGE TUMORER. ÆNDRINGER I PTEN RESULTERER I OVERAKTIVERING AF PI3K/AKT VIA, SOM DELTAGER I ERHVERVELSEN AF MANGE AF EGENSKABERNE VED TUMORFÆNOTYPE. BLANDT DISSE EGENSKABER ER EVNEN TIL AT INVADERE TILSTØDENDE VÆV OG ETABLERE FJERNT METATASIS DEN MEST RELEVANTE AF DEN MALIGNE FÆNOTYPE. SELV OM FORSKELLIGE DYREMODELLER VISER, AT PTEN-TAB ER TILSTRÆKKELIGT TIL AT INDLEDE DANNELSEN AF NEOPLASMER I FORSKELLIGE VÆV, KRÆVER ERHVERVELSE AF INVASIV KAPACITET YDERLIGERE ÆNDRINGER ELLER MUTATIONER. ÆNDRINGER OG/ELLER MOLEKYLÆRE MEKANISMER, DER ER INVOLVERET I PTEN-TABSINDUCERET TUMOROGENESE I INVASIV KAPACITET, ER STADIG KONTROVERSIELLE. DERUDOVER KAN DISSE MEKANISMER VARIERE MELLEM VÆV OG HAVE EN ANDEN INDVIRKNING PÅ TUMORPROGRESSION. DETTE PROJEKT FOKUSERER PÅ UNDERSØGELSEN AF TO TYPER NEOPLASMER IVÆRKSAT AF PTEN-TAB: ENDOMETRIEKARCINOM OG T-CELLELYMFOMER, FOR HVILKE VI HAR TO GENETISK MODIFICEREDE DYREMODELLER. PÅ BAGGRUND AF TIDLIGERE RESULTATER VIL VI I PROJEKTETS FØRSTE FASE ANALYSERE BIDRAGET FRA VIA TGF-/SMAD TIL ENDOMETRIAL TUMOROGENESE IVÆRKSAT AF PTEN. VI VIL UNDERSØGE BETYDNINGEN AF DETTE VIA SPREDNING, RESISTENS OVER FOR APOPTOSE OG ERHVERVELSE AF INVASIV KAPACITET. FORDI ERHVERVELSEN AF EVNEN TIL AT METASTATISERE ER ET AF DE VIGTIGSTE PROBLEMER MED TUMORPROGRESSION, I ANDEN DEL AF PROJEKTET VIL VI FORETAGE EN SØGNING EFTER GENER, DER KAN DELTAGE I ERHVERVELSEN AF DENNE EGENSKAB VED DEN ONDARTEDE FÆNOTYPE. FOR AT GØRE DETTE, VIL VI UDFØRE EN FUNKTIONEL ANALYSE BASERET PÅ CRISPR/CAS9 GENOMISK UDGAVE SYSTEM. NÅR DISSE GENER ER IDENTIFICERET, VIL DE BLIVE VALIDERET IN VITRO VED HJÆLP AF TREDIMENSIONALE KULTURER AF ENDOMETRIECELLER, DER ER MANGELFULDE I PTEN E. IN VIVO, VED HJÆLP AF EN RATON MODEL, DER TILLADER BETINGET-INDUCERBAR PTEN ESCISION. ENDELIG VIL VI STUDERE PTEN'S ROLLE I UDVIKLINGEN AF T-CELLELYMFOMER VED HJÆLP AF EN MODEL, DER TILLADER PTEN ESCISION SPECIFIKT I CD45 POSITIVE CELLER I HEMATOPOYETIC-SYSTEMET, VIL VI ANALYSERE DE MOLEKYLÆRE MEKANISMER OG SKILTNINGSVEJE, HVORMED TABET AF PTEN RESULTERER I PROGRESSION OG DIFFERENTIERING AF T-CELLELYMFOMER, MEN IKKE ANDRE TYPER HÆMATOLOGISKE NEOPLASMER. (Danish)
4 August 2022
0 references
PTEN ESTE PRINTRE CELE 10 GENE SUPRESOARE TUMORALE CEL MAI FRECVENT MUTATE ÎN TUMORILE UMANE. MODIFICĂRI ÎN PTEN DUCE LA SUPRAACTIVAREA PI3K/AKT PRIN, CARE PARTICIPĂ LA ACHIZIȚIONAREA MULTORA DINTRE CARACTERISTICILE FENOTIPULUI TUMORAL. PRINTRE ACESTE CARACTERISTICI, CAPACITATEA DE A INVADA ȚESUTURILE ADIACENTE ȘI DE A STABILI METATASIS LA DISTANȚĂ ESTE CEA MAI RELEVANTĂ DINTRE FENOTIPUL MALIGN. DEȘI DIFERITE MODELE ANIMALE ARATĂ CĂ PIERDEREA DE PTEN ESTE SUFICIENTĂ PENTRU A INIȚIA FORMAREA DE NEOPLASME ÎN DIFERITE ȚESUTURI, DOBÂNDIREA CAPACITĂȚII INVAZIVE NECESITĂ MODIFICĂRI SAU MUTAȚII SUPLIMENTARE. MODIFICĂRILE ȘI/SAU MECANISMELE MOLECULARE IMPLICATE ÎN TUMOROGENEZA INDUSĂ DE PIERDERI PTEN ÎN CAPACITATEA INVAZIVĂ SUNT ÎNCĂ CONTROVERSATE. ÎN PLUS, ACESTE MECANISME POT DIFERI ÎNTRE ȚESUTURI ȘI AU UN IMPACT DIFERIT ASUPRA PROGRESIEI TUMORII. ACEST PROIECT SE AXEAZĂ PE STUDIUL A DOUĂ TIPURI DE NEOPLASME INIȚIATE DE PIERDEREA PTEN: CARCINOM ENDOMETRIAL ȘI LIMFOAME CU CELULE T, PENTRU CARE AVEM DOUĂ MODELE DE ANIMALE MODIFICATE GENETIC. PE BAZA REZULTATELOR ANTERIOARE, ÎN PRIMA FAZĂ A PROIECTULUI VOM ANALIZA CONTRIBUȚIA PRIN TGF-/SMAD LA TUMOROGENEZA ENDOMETRIALĂ INIȚIATĂ DE PTEN. VOM STUDIA ROLUL ACESTUI LUCRU PRIN PROLIFERARE, REZISTENȚĂ LA APOPTOZĂ ȘI DOBÂNDIREA DE CAPACITĂȚI INVAZIVE. DEOARECE ACHIZIȚIONAREA CAPACITĂȚII DE METASTATIZARE ESTE UNA DINTRE PRINCIPALELE PROBLEME ALE PROGRESIEI TUMORII, ÎN A DOUA PARTE A PROIECTULUI VOM EFECTUA O CĂUTARE A GENELOR CARE POT PARTICIPA LA ACHIZIȚIONAREA ACESTEI CARACTERISTICI A FENOTIPULUI MALIGN. PENTRU A FACE ACEST LUCRU, VOM EFECTUA O ANALIZĂ FUNCȚIONALĂ BAZATĂ PE SISTEMUL DE EDIȚIE GENOMICĂ CRISPR/CAS9. ODATĂ IDENTIFICATE, ACESTE GENE VOR FI VALIDATE IN VITRO, UTILIZÂND CULTURI TRIDIMENSIONALE DE CELULE ENDOMETRIALE DEFICITARE ÎN PTEN E; IN VIVO, PRIN UTILIZAREA UNUI MODEL RATON CARE PERMITE ESCISION PTEN INDUCTIBIL CONDIȚIONAT. ÎN CELE DIN URMĂ, VOM STUDIA ROLUL PTEN ÎN DEZVOLTAREA LIMFOAMELOR CU CELULE T PRIN UTILIZAREA UNUI MODEL CARE PERMITE ESCISION PTEN ÎN MOD SPECIFIC ÎN CELULELE CD45 POZITIVE ALE SISTEMULUI HEMATOPOYETIC, VOM ANALIZA MECANISMELE MOLECULARE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE PRIN CARE PIERDEREA PTEN DUCE LA PROGRESIA ȘI DIFERENȚIEREA LIMFOAMELOR CELULELOR T, DAR NU ȘI A ALTOR TIPURI DE NEOPLASME HEMATOLOGICE. (Romanian)
4 August 2022
0 references
PTEN ÄR BLAND DE 10 MEST MUTERADE TUMÖRSUPPRESSORGENER I MÄNSKLIGA TUMÖRER. FÖRÄNDRINGAR I PTEN RESULTERAR I ÖVERAKTIVERING AV PI3K/AKT VIA, SOM DELTAR I FÖRVÄRVET AV MÅNGA AV EGENSKAPERNA HOS TUMÖRFENOTYPEN. BLAND DESSA EGENSKAPER ÄR FÖRMÅGAN ATT INVADERA INTILLIGGANDE VÄVNADER OCH FASTSTÄLLA AVLÄGSNA METATASIS DEN MEST RELEVANTA AV DEN MALIGNA FENOTYPEN. ÄVEN OM OLIKA DJURMODELLER VISAR ATT PTEN-FÖRLUSTEN ÄR TILLRÄCKLIG FÖR ATT INITIERA BILDANDET AV NEOPLASMER I OLIKA VÄVNADER, KRÄVER FÖRVÄRV AV INVASIV KAPACITET YTTERLIGARE FÖRÄNDRINGAR ELLER MUTATIONER. FÖRÄNDRINGAR OCH/ELLER MOLEKYLÄRA MEKANISMER SOM ÄR INVOLVERADE I PTEN-FÖRLUSTINDUCERAD TUMÖROGENES I INVASIV KAPACITET ÄR FORTFARANDE KONTROVERSIELLA. DESSUTOM KAN DESSA MEKANISMER SKILJA SIG MELLAN VÄVNADER OCH HAR EN ANNAN INVERKAN PÅ TUMÖRPROGRESSION. DETTA PROJEKT FOKUSERAR PÅ STUDIEN AV TVÅ TYPER AV NEOPLASMER INITIERADE AV PTEN-FÖRLUST: ENDOMETRIECANCER OCH T CELLLYMFOM, FÖR VILKA VI HAR TVÅ GENETISKT MODIFIERADE DJURMODELLER. BASERAT PÅ TIDIGARE RESULTAT KOMMER VI I DEN FÖRSTA FASEN AV PROJEKTET ATT ANALYSERA BIDRAGET FRÅN VIA TGF-/SMAD TILL ENDOMETRIETUMOROGENES INITIERAT AV PTEN. VI KOMMER ATT STUDERA ROLLEN AV DETTA GENOM SPRIDNING, RESISTENS MOT APOPTOS OCH FÖRVÄRV AV INVASIV KAPACITET. EFTERSOM FÖRVÄRVET AV FÖRMÅGAN ATT METASTATISERA ÄR ETT AV DE STÖRSTA PROBLEMEN MED TUMÖRPROGRESSION, KOMMER VI I DEN ANDRA DELEN AV PROJEKTET ATT GENOMFÖRA ETT SÖKANDE EFTER GENER SOM KAN DELTA I FÖRVÄRVET AV DENNA EGENSKAP HOS DEN MALIGNA FENOTYPEN. FÖR ATT GÖRA DETTA KOMMER VI ATT UTFÖRA EN FUNKTIONELL ANALYS BASERAD PÅ CRISPR/CAS9 GENOMIC EDITION SYSTEM. NÄR GENERNA HAR IDENTIFIERATS KOMMER DE ATT VALIDERAS IN VITRO MED HJÄLP AV TREDIMENSIONELLA KULTURER AV ENDOMETRIECELLER SOM ÄR BRISTFÄLLIGA I PTEN E. IN VIVO, GENOM ATT ANVÄNDA EN RATON-MODELL SOM MÖJLIGGÖR VILLKORLIGT-INDUCIBLE PTEN ESCISION. SLUTLIGEN KOMMER VI ATT STUDERA PTEN:S ROLL I UTVECKLINGEN AV T-CELLSLYMFOM GENOM ANVÄNDNING AV EN MODELL SOM TILLÅTER PTEN ESCISION SPECIFIKT I CD45-POSITIVA CELLER I HEMATOPOYETIC-SYSTEMET, VI KOMMER ATT ANALYSERA DE MOLEKYLÄRA MEKANISMER OCH TECKENVÄGAR GENOM VILKA FÖRLUSTEN AV PTEN RESULTERAR I PROGRESSION OCH DIFFERENTIERING AV T-CELLSLYMFOM, MEN INTE ANDRA TYPER AV HEMATOLOGISKA NEOPLASMER. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Lleida
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-80157-R
0 references