INTERACTION MECHANISMS BETWEEN METAL COMPLEXES OF RU(II), PT(II), IR(III) AND RH(III) WITH PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS, IN THE ABSENCE AND PRESENCE OF UV-VIS RADIATION (Q3172983)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3172983 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | INTERACTION MECHANISMS BETWEEN METAL COMPLEXES OF RU(II), PT(II), IR(III) AND RH(III) WITH PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS, IN THE ABSENCE AND PRESENCE OF UV-VIS RADIATION |
Project Q3172983 in Spain |
Statements
36,236.47 Euro
0 references
66,550.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 August 2018
0 references
UNIVERSIDAD DE BURGOS
0 references
9071
0 references
DESARROLLAR UN AGENTE ANTITUMORAL REQUIERE UN SOLIDO CONOCIMIENTO DE LA ESTRUCTURA DEL AGENTE, DE LA BIOMOLECULA CON LA QUE INTERACCIONA (ADN, ARN, PROTEINA, ETC) Y DE LAS BASES MOLECULARES DE LA INTERACCION Y DE LA ACTIVIDAD DEL AGENTE. HACE YA MAS DE MEDIO SIGLO, SCATCHARD AFIRMO QUE PARA ENTENDER LOS FUNDAMENTOS DE LA INTERACCION ADN-DROGA HAY QUE RESPONDER A LAS PREGUNTAS: ¿COMO? ¿DONDE? ¿CON CUANTA AFINIDAD? ¿POR QUE?. ESTAS PREGUNTAS SIGUEN VIGENTES Y DEBEN SER RESPONDIDAS PARA CUALQUIER SISTEMA BIOMOLECULA-DROGA. LOS COMPUESTOS DE COORDINACION REPRESENTAN UNA DE LAS MAS SATISFACTORIAS APLICACIONES DE LA QUIMICA BIOINORGANICA ACTUAL. EN EL SUBPROYECTO 2 ESTUDIAREMOS LA INTERACCION, FRENTE A DISTINTAS DIANAS BIOLOGICAS, DE UNA SERIE DE COMPLEJOS METALICOS DE RU(II), PT(II), IR(III) Y RH(III) CUYO IC50 INDIQUE BUENA ACTIVIDAD ANTIPROLIFERATIVA,. ESTOS COMPLEJOS PUEDEN INTERACCIONAR CON ADN, PARA LOS DE PT(II) Y RU(II) ES INTERACCION PREFERENTE, MIENTRAS QUE LA MAYORIA DE LOS DE IR(III) Y RH (III) (DE ESTOS AUN HAY POCOS ESTUDIOS) SON MULTIDIANA. ESTUDIAREMOS SU MECANISMO DE ACCION CON ADN NATURAL (CTDNA) Y SU AFINIDAD POR DISTINTAS SECUENCIAS, COMO ADENINA-TIMINA Y GUANINA-CITOSINA, YA QUE LA ESPECIFICIDAD ES DE INTERES BIOLOGICO. CON ADN PLASMIDICO ESTUDIAREMOS LA ACCION INHIBIDORA FRENTE A LAS TOPOISOMERAS I Y II, ESPECIALMENTE IMPORTANTE EN TUMORES PROLIFERATIVOS DEBIDO A LA RAPIDA DIVISON CELULAR. CON ALGUNOS COMPLEJOS DISEÑADOS AL EFECTO ESTUDIAREMOS LA INTERACCION CON G-CUADRUPLEX, ESTRUCTURAS DE ADN QUE CADA DIA ADQUIEREN MAYOR RELEVANCIA AL ESTAR PRESENTES EN MILES DE PROMOTORES DE GENES, AFECTANDO DIRECTAMENTE A SU EXPRESION. LOS COMPLEJOS QUE MUESTREN SELECTIVIDAD, ES DECIR, ESTABILIZADORES DE LA G-CUADRUPLEX QUE NO INTERACCIONEN CON LA DUPLEX, SERAN ESTUDIADOS COMO INHIBIDORES DE LA TELOMERASA. LA INHIBICION DE ESTE ENZIMA PROVOCA LA SENESCENCIA CELULAR Y, FINALMENTE, LA APOPTOSIS DE LA CELULA TUMORAL, DE AHI EL INTERES POR ENCONTRAR COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA TELOMERASA. LOS COMPUESTOS MULTIDIANA SON DE CRECIENTE INTERES FARMACOLOGICO, PUESTO QUE ALGUNOS COMPLEJOS METALICOS INTERACCIONAN CON PROTEINAS, ESTUDIAREMOS LA INTERACCION CON LAS SEROPROTEINAS TRANSPORTADORAS ALBUMINA Y APOTRANSFERRINA. UN CAPITULO IMPORTANTE LO CONSTITUYE EL EFECTO DE DETERMINADA RADIACION UV-VIS SOBRE LOS COMPLEJOS, POR UN LADO, Y EN PRESENCIA DE ADN, POR OTRO. ALGUNOS DE ESTOS COMPLEJOS, PRINCIPALMENTE DE RU(II) Y PT(II), MELLAN EL ADN MEDIANTE PROCESOS DE FOTODINAMICA CLASICA. LOS DE IR(III) PUEDEN FORMAR RADICALES, INCLUSO EN LA OSCURIDAD, Y ADUCTOS MEDIANTE PROCESOS FOTODINAMICOS NO CLASICOS, LOS DE RH(III) NO SON BIEN CONOCIDOS. SI RESULTA POSIBLE, INVESTIGAREMOS TAMBIEN EL EFECTO DE LA RADIACION SOBRE LAS PROTEINAS. EL DESARROLLO DEL SUBPROYECTO 2 REQUIERE DIFERENTES TECNICAS, DISPONIBLES EN EL LABORATORIO DEL GRUPO. ESTAS SON COMPLEMENTARIAS ENTRE SI Y PERMITEN CONOCER LA CINETICA Y EL MECANISMO DE LA INTERACCION ASI COMO MEDIR LAS ENERGIAS INVOLUCRADAS. EL CONJUNTO DE DATOS NOS PERMITIRA CONSTRUIR EL MODELO DE INTERACCION QUE APORTE RESPUESTA A LAS DIFERENTES PREGUNTAS. LOS CV DE LOS INVESTIGADORES ACREDITAN EXPERIENCIA PARA LLEVARLO A CABO CON EXITO. LA COLABORACION INICIADA CON EL PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) MUESTRA LA IMPORTANCIA DE LOS ESTUDIOS QUIMICOS PARA INTERPRETAR LOS RESULTADOS BIOLOGICOS. LA FARMACEUTICA GLAXOSMITH KLINE HA MANIFESTANDO SU APOYO E INTERES POR LA INVESTIGACION DEL PROYECTO. (Spanish)
0 references
DEVELOPING AN ANTITUMORAL AGENT REQUIRES A SOLID KNOWLEDGE OF THE STRUCTURE OF THE AGENT, OF THE BIOMOLECULE WITH WHICH IT INTERACTS (DNA, RNA, PROTEIN, ETC.) AND OF THE MOLECULAR BASES OF INTERACTION AND AGENT ACTIVITY. MORE THAN HALF A CENTURY AGO, SCATCHARD STATED THAT IN ORDER TO UNDERSTAND THE FUNDAMENTALS OF DNA-DRUG INTERACTION, WE MUST ANSWER THE QUESTIONS: WHAT’S IT LIKE? WHERE'D YOU GO? HOW MUCH AFFINITY? WHY? THESE QUESTIONS REMAIN VALID AND MUST BE ANSWERED FOR ANY BIOMOLECULA-DRUG SYSTEM. COORDINATION COMPOUNDS REPRESENT ONE OF THE MOST SATISFACTORY APPLICATIONS OF THE CURRENT BIOINORGANIC CHEMISTRY. IN SUB-PROJECT 2 WE WILL STUDY THE INTERACTION, AGAINST DIFFERENT BIOLOGICAL TARGETS, OF A SERIES OF METAL COMPLEXES OF RU(II), PT(II), IR(III) AND RH(III) WHOSE IC50 INDICATES GOOD ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITY. THESE COMPLEXES CAN INTERACT WITH DNA, FOR THOSE OF PT(II) AND RU(II) IS PREFERENTIAL INTERACTION, WHILE THE MAJORITY OF THOSE OF IR(III) AND RH (III) (OF THESE THERE ARE STILL FEW STUDIES) ARE MULTI-DAY. WE WILL STUDY ITS MECHANISM OF ACTION WITH NATURAL DNA (CTDNA) AND ITS AFFINITY FOR DIFFERENT SEQUENCES, SUCH AS ADENINE-TYMINE AND GUANINE-CYTOSINE, SINCE THE SPECIFICITY IS OF BIOLOGICAL INTEREST. WITH PLASMIDICO DNA WE WILL STUDY INHIBITORY ACTION AGAINST TOPOISOMERS I AND II, ESPECIALLY IMPORTANT IN PROLIFERATIVE TUMORS DUE TO RAPID CELL DIVISON. WITH SOME COMPLEXES DESIGNED FOR THIS PURPOSE WE WILL STUDY THE INTERACTION WITH G-CUADRUPLEX, DNA STRUCTURES THAT BECOME MORE RELEVANT EVERY DAY BY BEING PRESENT IN THOUSANDS OF GENE PROMOTERS, DIRECTLY AFFECTING THEIR EXPRESSION. COMPLEXES THAT SHOW SELECTIVITY, I.E. G-CUADRUPLEX STABILISERS THAT DO NOT INTERACT WITH THE DUPLEX, WILL BE STUDIED AS TELOMERASE INHIBITORS. INHIBITION OF THIS ENZYME CAUSES CELLULAR SENESCENCE AND, FINALLY, TUMOR CELL APOPTOSIS, HENCE INTEREST IN FINDING TELOMERASE INHIBITOR COMPOUNDS. MULTIDIAN COMPOUNDS ARE OF INCREASING PHARMACOLOGICAL INTEREST, SINCE SOME METAL COMPLEXES INTERACT WITH PROTEINS, WE WILL STUDY THE INTERACTION WITH THE ALBUMIN AND APOTRANSFERRIN TRANSPORTING SEROPROTEINS. AN IMPORTANT CAPITLE IS THE EFFECT OF CERTAIN UV-VIS RADIATION ON THE COMPLEXES, ON THE ONE HAND, AND IN THE PRESENCE OF DNA, ON THE OTHER. SOME OF THESE COMPLEXES, MAINLY RU(II) AND PT(II), DENSE DNA BY CLASSICAL PHOTODYNAMIC PROCESSES. THOSE OF GO(III) CAN FORM RADICALS, EVEN IN THE DARK, AND ADDUCTS BY NON-CLASSIC PHOTODYMAMIC PROCESSES, THOSE OF RH(III) ARE NOT WELL KNOWN. IF POSSIBLE, WE WILL ALSO INVESTIGATE THE EFFECT OF RADIATION ON PROTEINS. THE DEVELOPMENT OF SUBPROJECT 2 REQUIRES DIFFERENT TECHNIQUES, AVAILABLE IN THE LABORATORY OF THE GROUP. THESE ARE COMPLEMENTARY TO EACH OTHER AND ALLOW KNOWING THE KINETICS AND THE MECHANISM OF INTERACTION AS WELL AS MEASURING THE ENERGIES INVOLVED. THE DATA SET WILL ALLOW US TO BUILD THE INTERACTION MODEL THAT PROVIDES ANSWERS TO THE DIFFERENT QUESTIONS. THE CVS OF THE RESEARCHERS DEMONSTRATE EXPERIENCE TO CARRY OUT IT SUCCESSFULLY. THE COLLABORATION INITIATED WITH PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) SHOWS THE IMPORTANCE OF CHEMICAL STUDIES IN INTERPRETING BIOLOGICAL RESULTS. THE PHARMACEUTICAL GLAXOSMITH KLINE HAS EXPRESSED ITS SUPPORT AND INTEREST IN THE RESEARCH OF THE PROJECT. (English)
12 October 2021
0.1916325548546476
0 references
LE DÉVELOPPEMENT D’UN AGENT ANTITUMORAL NÉCESSITE UNE SOLIDE CONNAISSANCE DE LA STRUCTURE DE L’AGENT, DE LA BIOMOLÉCULE AVEC LAQUELLE IL INTERAGIT (ADN, ARN, PROTÉINES, ETC.) ET DES BASES MOLÉCULAIRES DE L’INTERACTION ET DE L’ACTIVITÉ DE L’AGENT. IL Y A PLUS D’UN DEMI-SIÈCLE, SCATCHARD A DÉCLARÉ QUE POUR COMPRENDRE LES FONDEMENTS DE L’INTERACTION ADN-DROGUE, NOUS DEVONS RÉPONDRE AUX QUESTIONS SUIVANTES: QU’EST-CE QUE C’EST? OÙ ES-TU ALLÉ? COMBIEN D’AFFINITÉ? POURQUOI? CES QUESTIONS RESTENT VALABLES ET DOIVENT RECEVOIR UNE RÉPONSE POUR TOUT SYSTÈME DE MÉDICAMENTS BIOMOLECULA. LES COMPOSÉS DE COORDINATION REPRÉSENTENT L’UNE DES APPLICATIONS LES PLUS SATISFAISANTES DE LA CHIMIE BIOINORGANIQUE ACTUELLE. DANS LE SOUS-PROJET 2, NOUS ÉTUDIERONS L’INTERACTION, AVEC DIFFÉRENTES CIBLES BIOLOGIQUES, D’UNE SÉRIE DE COMPLEXES MÉTALLIQUES DE RU(II), PT(II), IR(III) ET RH(III) DONT LA CI50 INDIQUE UNE BONNE ACTIVITÉ ANTI-PROLIFÉRATIVE. CES COMPLEXES PEUVENT INTERAGIR AVEC L’ADN, CAR CEUX DU PT(II) ET DU RU(II) SONT DES INTERACTIONS PRÉFÉRENTIELLES, TANDIS QUE LA MAJORITÉ DE CEUX DE L’IR(III) ET DE L’HR (III) (DONT IL Y A ENCORE PEU D’ÉTUDES) SONT MULTIJOURS. NOUS ÉTUDIERONS SON MÉCANISME D’ACTION AVEC L’ADN NATUREL (ADNCT) ET SON AFFINITÉ POUR DIFFÉRENTES SÉQUENCES, TELLES QUE L’ADÉNINE-TYMINE ET LA GUANINE-CYTOSINE, CAR LA SPÉCIFICITÉ EST D’INTÉRÊT BIOLOGIQUE. AVEC L’ADN PLASMIDICO, NOUS ÉTUDIERONS L’ACTION INHIBITRICE CONTRE TOPOISOMERS I ET II, PARTICULIÈREMENT IMPORTANTE DANS LES TUMEURS PROLIFÉRATIVES DUES À LA DIVISION CELLULAIRE RAPIDE. AVEC CERTAINS COMPLEXES CONÇUS À CET EFFET, NOUS ÉTUDIERONS L’INTERACTION AVEC G-CUADRUPLEX, STRUCTURES D’ADN QUI DEVIENNENT PLUS PERTINENTES CHAQUE JOUR EN ÉTANT PRÉSENTS DANS DES MILLIERS DE PROMOTEURS DE GÈNES, AFFECTANT DIRECTEMENT LEUR EXPRESSION. LES COMPLEXES QUI MONTRENT UNE SÉLECTIVITÉ, LES STABILISANTS I.E. G-CUADRUPLEX QUI N’INTERAGISSENT PAS AVEC LE DUPLEX, SERONT ÉTUDIÉS COMME INHIBITEURS DE LA TÉLOMÉRASE. L’INHIBITION DE CETTE ENZYME PROVOQUE LA SÉNESCENCE CELLULAIRE ET, ENFIN, L’APOPTOSE DES CELLULES TUMORALES, D’OÙ L’INTÉRÊT À TROUVER DES COMPOSÉS INHIBITEURS DE LA TÉLOMÉRASE. LES COMPOSÉS MULTIDIAN PRÉSENTENT UN INTÉRÊT PHARMACOLOGIQUE CROISSANT, PUISQUE CERTAINS COMPLEXES MÉTALLIQUES INTERAGISSENT AVEC LES PROTÉINES, NOUS ÉTUDIERONS L’INTERACTION AVEC L’ALBUMINE ET L’APOTRANSFERRIN TRANSPORTANT SEROPROTEINS. UN CAPITLE IMPORTANT EST L’EFFET DE CERTAINS RAYONNEMENTS UV-VIS SUR LES COMPLEXES, D’UNE PART, ET EN PRÉSENCE D’ADN, D’AUTRE PART. CERTAINS DE CES COMPLEXES, PRINCIPALEMENT RU(II) ET PT(II), DE L’ADN DENSE PAR DES PROCESSUS PHOTODYNAMIQUES CLASSIQUES. CEUX DE GO(III) PEUVENT FORMER DES RADICAUX, MÊME DANS L’OBSCURITÉ, ET DES ADDUITS PAR DES PROCESSUS PHOTODYMAMIQUES NON CLASSIQUES, CEUX DE RH(III) NE SONT PAS BIEN CONNUS. SI POSSIBLE, NOUS ÉTUDIERONS ÉGALEMENT L’EFFET DU RAYONNEMENT SUR LES PROTÉINES. LE DÉVELOPPEMENT DU SOUS-PROJET 2 NÉCESSITE DIFFÉRENTES TECHNIQUES, DISPONIBLES DANS LE LABORATOIRE DU GROUPE. CEUX-CI SONT COMPLÉMENTAIRES LES UNS AUX AUTRES ET PERMETTENT DE CONNAÎTRE LA CINÉTIQUE ET LE MÉCANISME D’INTERACTION AINSI QUE DE MESURER LES ÉNERGIES IMPLIQUÉES. L’ENSEMBLE DE DONNÉES NOUS PERMETTRA DE CONSTRUIRE LE MODÈLE D’INTERACTION QUI FOURNIT DES RÉPONSES AUX DIFFÉRENTES QUESTIONS. LES CV DES CHERCHEURS DÉMONTRENT DE L’EXPÉRIENCE POUR LE MENER À BIEN. LA COLLABORATION INITIÉE AVEC LE PROFESSEUR F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) MONTRE L’IMPORTANCE DES ÉTUDES CHIMIQUES DANS L’INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS BIOLOGIQUES. LA SOCIÉTÉ PHARMACEUTIQUE GLAXOSMITH KLINE A EXPRIMÉ SON SOUTIEN ET SON INTÉRÊT POUR LA RECHERCHE DU PROJET. (French)
4 December 2021
0 references
DIE ENTWICKLUNG EINES ANTITUMORALISCHEN MITTELS ERFORDERT EIN FUNDIERTES WISSEN ÜBER DIE STRUKTUR DES WIRKSTOFFS, DAS BIOMOLEKÜLE, MIT DEM ES INTERAGIERT (DNA, RNA, PROTEIN USW.) UND ÜBER DIE MOLEKULAREN GRUNDLAGEN DER INTERAKTION UND DER AGENTENAKTIVITÄT. VOR MEHR ALS EINEM HALBEN JAHRHUNDERT SAGTE SCATCHARD, DASS WIR, UM DIE GRUNDLAGEN DER DNA-DROGEN-INTERAKTION ZU VERSTEHEN, DIE FRAGEN BEANTWORTEN MÜSSEN: WIE IST ES? WO BIST DU HIN? WIE VIEL AFFINITÄT? WARUM? DIESE FRAGEN BLEIBEN GÜLTIG UND MÜSSEN FÜR JEDES BIOMOLECULA-DROGENSYSTEM BEANTWORTET WERDEN. KOORDINATIONSVERBINDUNGEN STELLEN EINE DER ZUFRIEDEN STELLENDSTEN ANWENDUNGEN DER AKTUELLEN BIOINORGANISCHEN CHEMIE DAR. IM TEILPROJEKT 2 UNTERSUCHEN WIR DIE WECHSELWIRKUNG MIT VERSCHIEDENEN BIOLOGISCHEN ZIELEN EINER REIHE VON METALLKOMPLEXEN VON RU(II), PT(II), IR(III) UND RH(III), DEREN IC50 AUF EINE GUTE ANTIPROLIFERATIVE AKTIVITÄT HINDEUTET. DIESE KOMPLEXE KÖNNEN MIT DER DNA INTERAGIEREN, DENN DIE VON PT(II) UND RU(II) SIND BEVORZUGTE WECHSELWIRKUNGEN, WÄHREND DIE MEISTEN VON IR(III) UND RH (III) (DAVON GIBT ES NOCH WENIGE STUDIEN) MEHRTÄGIGE. WIR WERDEN SEINEN WIRKMECHANISMUS MIT DER NATÜRLICHEN DNA (CTDNA) UND IHRER AFFINITÄT FÜR VERSCHIEDENE SEQUENZEN, WIE ADENIN-TYMINE UND GUANIN-CYTOSIN, UNTERSUCHEN, DA DIE SPEZIFITÄT VON BIOLOGISCHEM INTERESSE IST. MIT PLASMIDICO DNA WERDEN WIR HEMMENDE WIRKUNG GEGEN TOPOISOMERS I UND II UNTERSUCHEN, BESONDERS WICHTIG BEI PROLIFERATIVEN TUMOREN DURCH SCHNELLE ZELLDIVERSISON. MIT EINIGEN ZU DIESEM ZWECK KONZIPIERTEN KOMPLEXEN WERDEN WIR DIE WECHSELWIRKUNG MIT G-CUADRUPLEX UNTERSUCHEN, DNA-STRUKTUREN, DIE TÄGLICH RELEVANTER WERDEN, INDEM SIE IN TAUSENDEN VON GENFÖRDERERN ANWESEND SIND UND IHRE EXPRESSION DIREKT BEEINFLUSSEN. KOMPLEXE, DIE SELEKTIVITÄT ZEIGEN, I.E. G-CUADRUPLEX STABILISATOREN, DIE NICHT MIT DEM DUPLEX INTERAGIEREN, WERDEN ALS TELOMERASEINHIBITOREN UNTERSUCHT. HEMMUNG DIESES ENZYMS VERURSACHT ZELLULÄRE SENSESZENZ UND SCHLIESSLICH TUMORZELL-APOPTOSE, DAHER INTERESSE DARAN, TELOMERASE-HEMMERVERBINDUNGEN ZU FINDEN. MULTIDIAN-VERBINDUNGEN SIND VON WACHSENDEM PHARMAKOLOGISCHEN INTERESSE, DA EINIGE METALLKOMPLEXE MIT PROTEINEN INTERAGIEREN, WERDEN WIR DIE WECHSELWIRKUNG MIT DEM ALBUMIN UND APOTRANSFERRIN TRANSPORTING SEROPROTEINS UNTERSUCHEN. EIN WICHTIGES KAPITEL IST DIE WIRKUNG BESTIMMTER UV-VIS-STRAHLUNG AUF DIE KOMPLEXE EINERSEITS UND IN GEGENWART VON DNA ANDERERSEITS. EINIGE DIESER KOMPLEXE, HAUPTSÄCHLICH RU(II) UND PT(II), DICHTE DNA DURCH KLASSISCHE PHOTODYNAMISCHE PROZESSE. DIEJENIGEN VON GO(III) KÖNNEN RADIKALE BILDEN, AUCH IM DUNKELN, UND ADDUKTE DURCH NICHT-KLASSISCHE PHOTODYMAMISCHE PROZESSE, DIE VON RH(III) SIND NICHT BEKANNT. WENN MÖGLICH, WERDEN WIR AUCH DIE WIRKUNG VON STRAHLUNG AUF PROTEINE UNTERSUCHEN. DIE ENTWICKLUNG DES TEILPROJEKTS 2 ERFORDERT VERSCHIEDENE TECHNIKEN, DIE IM LABOR DER GRUPPE VERFÜGBAR SIND. DIESE ERGÄNZEN SICH GEGENSEITIG UND ERMÖGLICHEN ES, DIE KINETIK UND DEN MECHANISMUS DER INTERAKTION ZU KENNEN UND DIE BETEILIGTEN ENERGIEN ZU MESSEN. DER DATENSATZ ERMÖGLICHT ES UNS, DAS INTERAKTIONSMODELL ZU ENTWICKELN, DAS ANTWORTEN AUF DIE VERSCHIEDENEN FRAGEN LIEFERT. DIE LEBENSLÄUFE DER FORSCHER ZEIGEN ERFAHRUNG, UM SIE ERFOLGREICH DURCHZUFÜHREN. DIE MIT PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) INITIIERTE ZUSAMMENARBEIT ZEIGT DIE BEDEUTUNG CHEMISCHER STUDIEN FÜR DIE INTERPRETATION BIOLOGISCHER ERGEBNISSE. DAS PHARMAUNTERNEHMEN GLAXOSMITH KLINE HAT SEINE UNTERSTÜTZUNG UND SEIN INTERESSE AN DER FORSCHUNG DES PROJEKTS ZUM AUSDRUCK GEBRACHT. (German)
9 December 2021
0 references
HET ONTWIKKELEN VAN EEN ANTITUMORAAL MIDDEL VEREIST EEN SOLIDE KENNIS VAN DE STRUCTUUR VAN HET AGENS, VAN HET BIOMOLECULE WAARMEE HET INTERAGEERT (DNA, RNA, EIWIT, ENZ.) EN VAN DE MOLECULAIRE BASIS VAN INTERACTIE EN AGENTACTIVITEIT. MEER DAN EEN HALVE EEUW GELEDEN VERKLAARDE SCATCHARD DAT OM DE BASISPRINCIPES VAN DNA-DRUGSINTERACTIE TE BEGRIJPEN, WE DE VRAGEN MOETEN BEANTWOORDEN: HOE IS HET? WAAR BEN JE HEEN GEGAAN? HOEVEEL AFFINITEIT? WAAROM? DEZE VRAGEN BLIJVEN GELDIG EN MOETEN WORDEN BEANTWOORD VOOR ELK BIOMOLECULA-DRUGSSYSTEEM. COÖRDINATIEVERBINDINGEN VORMEN EEN VAN DE MEEST BEVREDIGENDE TOEPASSINGEN VAN DE HUIDIGE BIO-INORGANISCHE CHEMIE. IN SUBPROJECT 2 BESTUDEREN WE DE INTERACTIE, TEGEN VERSCHILLENDE BIOLOGISCHE DOELEN, VAN EEN REEKS METAALCOMPLEXEN VAN RU(II), PT(II), IR(III) EN RH(III) WAARVAN IC50 EEN GOEDE ANTIPROLIFERATIEVE ACTIVITEIT AANGEEFT. DEZE COMPLEXEN KUNNEN INTERAGEREN MET DNA, VOOR DIE VAN PT(II) EN RU(II) IS VOORKEURSINTERACTIE, TERWIJL DE MEERDERHEID VAN DIE VAN IR(III) EN RH (III) (VAN DEZE ZIJN ER NOG WEINIG STUDIES) MEERDAAGSE ZIJN. WE ZULLEN ZIJN WERKINGSMECHANISME BESTUDEREN MET NATUURLIJK DNA (CTDNA) EN ZIJN AFFINITEIT VOOR VERSCHILLENDE SEQUENTIES, ZOALS ADENINE-TYMINE EN GUANINE-CYTOSINE, AANGEZIEN DE SPECIFICITEIT VAN BIOLOGISCH BELANG IS. MET PLASMIDICO DNA BESTUDEREN WE REMMENDE WERKING TEGEN TOPOISOMERS I EN II, VOORAL BELANGRIJK IN PROLIFERATIEVE TUMOREN ALS GEVOLG VAN SNELLE CEL DIVISON. MET ENKELE COMPLEXEN DIE VOOR DIT DOEL ZIJN ONTWORPEN, BESTUDEREN WE DE INTERACTIE MET G-CUADRUPLEX, DNA-STRUCTUREN DIE ELKE DAG RELEVANTER WORDEN DOOR AANWEZIG TE ZIJN IN DUIZENDEN GENPROMOTOREN, DIE HUN EXPRESSIE RECHTSTREEKS BEÏNVLOEDEN. COMPLEXEN DIE SELECTIVITEIT VERTONEN, I.E. G-CUADRUPLEX-STABILISATOREN DIE GEEN INTERACTIE HEBBEN MET DE DUPLEX, ZULLEN WORDEN ONDERZOCHT ALS TELOMERASEREMMERS. REMMING VAN DIT ENZYM VEROORZAAKT CELLULAIRE SENESCENTIE EN, TEN SLOTTE, TUMORCELAPOPTOSE, VANDAAR INTERESSE IN HET VINDEN VAN TELOMERASEREMMERVERBINDINGEN. MULTIDIAN-VERBINDINGEN ZIJN VAN TOENEMEND FARMACOLOGISCH BELANG, AANGEZIEN SOMMIGE METAALCOMPLEXEN MET EIWITTEN INTERAGEREN, ZULLEN WE DE INTERACTIE MET ALBUMINE EN APOTRANSFERRIN DIE SEROPROTEINS VERVOEREN, BESTUDEREN. EEN BELANGRIJKE CAPITLE IS HET EFFECT VAN BEPAALDE UV-VIS STRALING OP DE COMPLEXEN, ENERZIJDS, EN IN DE AANWEZIGHEID VAN DNA, ANDERZIJDS. SOMMIGE VAN DEZE COMPLEXEN, VOORNAMELIJK RU(II) EN PT(II), DICHT DNA DOOR KLASSIEKE FOTODYNAMISCHE PROCESSEN. DIE VAN GO(III) KUNNEN RADICALEN VORMEN, ZELFS IN HET DONKER, EN ADDUCTEN DOOR NIET-KLASSIEKE FOTODYMAMISCHE PROCESSEN, DIE VAN RH(III) ZIJN NIET BEKEND. INDIEN MOGELIJK ZULLEN WE OOK HET EFFECT VAN STRALING OP EIWITTEN ONDERZOEKEN. DE ONTWIKKELING VAN SUBPROJECT 2 VEREIST VERSCHILLENDE TECHNIEKEN DIE BESCHIKBAAR ZIJN IN HET LABORATORIUM VAN DE GROEP. DEZE VULLEN ELKAAR AAN EN MAKEN HET MOGELIJK DE KINETIEK EN HET MECHANISME VAN INTERACTIE TE KENNEN EN DE BETROKKEN ENERGIEËN TE METEN. DE DATASET ZAL ONS IN STAAT STELLEN OM HET INTERACTIEMODEL TE BOUWEN DAT ANTWOORDEN BIEDT OP DE VERSCHILLENDE VRAGEN. DE CV’S VAN DE ONDERZOEKERS TONEN ERVARING AAN OM DEZE MET SUCCES UIT TE VOEREN. DE SAMENWERKING MET PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) TOONT HET BELANG VAN CHEMISCHE STUDIES AAN VOOR DE INTERPRETATIE VAN BIOLOGISCHE RESULTATEN. DE FARMACEUTISCHE GLAXOSMITH KLINE HEEFT ZIJN STEUN EN BELANGSTELLING GETOOND VOOR HET ONDERZOEK VAN HET PROJECT. (Dutch)
17 December 2021
0 references
LO SVILUPPO DI UN AGENTE ANTITUMORALE RICHIEDE UNA SOLIDA CONOSCENZA DELLA STRUTTURA DELL'AGENTE, DELLA BIOMOLECOLA CON CUI INTERAGISCE (DNA, RNA, PROTEINA, ECC.) E DELLE BASI MOLECOLARI DELL'INTERAZIONE E DELL'ATTIVITÀ DEGLI AGENTI. PIÙ DI MEZZO SECOLO FA, SCATCHARD HA DICHIARATO CHE PER CAPIRE I FONDAMENTI DELL'INTERAZIONE DNA-DROGA, DOBBIAMO RISPONDERE ALLE DOMANDE: COM'È? DOVE SEI ANDATO? QUANTA AFFINITÀ? PERCHE'? QUESTE DOMANDE RIMANGONO VALIDE E DEVONO ESSERE RISOLTE PER QUALSIASI SISTEMA DI FARMACI BIOMOLECULA. I COMPOSTI DI COORDINAMENTO RAPPRESENTANO UNA DELLE APPLICAZIONI PIÙ SODDISFACENTI DELL'ATTUALE CHIMICA BIOINORGANICA. NEL SOTTOPROGETTO 2 STUDIEREMO L'INTERAZIONE, RISPETTO A DIVERSI OBIETTIVI BIOLOGICI, DI UNA SERIE DI COMPLESSI METALLICI DI RU(II), PT(II), IR(III) E RH(III) LA CUI IC50 INDICA UNA BUONA ATTIVITÀ ANTIPROLIFERATIVA. QUESTI COMPLESSI POSSONO INTERAGIRE CON IL DNA, PER QUELLI DI PT(II) E RU(II) È UN'INTERAZIONE PREFERENZIALE, MENTRE LA MAGGIOR PARTE DI QUELLI DI IR(III) E RH (III) (DI QUESTI SONO ANCORA POCHI STUDI) SONO MULTIGIORNALIERI. STUDIEREMO IL SUO MECCANISMO D'AZIONE CON DNA NATURALE (CTDNA) E LA SUA AFFINITÀ PER DIVERSE SEQUENZE, COME L'ADENINA-TYMINE E LA GUANINA-CITOSINA, POICHÉ LA SPECIFICITÀ È DI INTERESSE BIOLOGICO. CON PLASMIDICO DNA STUDIEREMO L'AZIONE INIBITORIA CONTRO TOPOISOMERS I E II, PARTICOLARMENTE IMPORTANTE NEI TUMORI PROLIFERATIVI A CAUSA DI DIVISON A CELLULE RAPIDE. CON ALCUNI COMPLESSI PROGETTATI PER QUESTO SCOPO STUDIEREMO L'INTERAZIONE CON G-CUADRUPLEX, STRUTTURE DEL DNA CHE DIVENTANO OGNI GIORNO PIÙ RILEVANTI ESSENDO PRESENTI IN MIGLIAIA DI PROMOTORI GENICI, INFLUENZANDO DIRETTAMENTE LA LORO ESPRESSIONE. I COMPLESSI CHE MOSTRANO SELETTIVITÀ, CIOÈ GLI STABILIZZATORI G-CUADRUPLEX CHE NON INTERAGISCONO CON IL DUPLEX, SARANNO STUDIATI COME INIBITORI DELLA TELOMERASI. L'INIBIZIONE DI QUESTO ENZIMA PROVOCA LA SENESCENZA CELLULARE E, INFINE, L'APOPTOSI DELLE CELLULE TUMORALI, QUINDI L'INTERESSE A TROVARE COMPOSTI INIBITORI DELLA TELOMERASI. I COMPOSTI MULTIDIAN SONO DI CRESCENTE INTERESSE FARMACOLOGICO, POICHÉ ALCUNI COMPLESSI METALLICI INTERAGISCONO CON LE PROTEINE, STUDIEREMO L'INTERAZIONE CON L'ALBUMINA E APOTRANSFERRIN TRASPORTANDO SEROPROTEIN. UN CAPITELLO IMPORTANTE È L'EFFETTO DI CERTE RADIAZIONI UV-VIS SUI COMPLESSI, DA UN LATO, E IN PRESENZA DI DNA, DALL'ALTRO. ALCUNI DI QUESTI COMPLESSI, PRINCIPALMENTE RU(II) E PT(II), DENSI DNA MEDIANTE PROCESSI FOTODINAMICI CLASSICI. QUELLI DI GO(III) POSSONO FORMARE RADICALI, ANCHE AL BUIO, E GLI ADDOTTI DA PROCESSI FOTODIMAMICI NON CLASSICI, QUELLI DI RH(III) NON SONO BEN NOTI. SE POSSIBILE, ESAMINEREMO ANCHE L'EFFETTO DELLE RADIAZIONI SULLE PROTEINE. LO SVILUPPO DEL SOTTOPROGETTO 2 RICHIEDE TECNICHE DIVERSE, DISPONIBILI NEL LABORATORIO DEL GRUPPO. QUESTI SONO COMPLEMENTARI L'UNO ALL'ALTRO E PERMETTONO DI CONOSCERE LA CINETICA E IL MECCANISMO DI INTERAZIONE E MISURARE LE ENERGIE COINVOLTE. IL SET DI DATI CI PERMETTERÀ DI COSTRUIRE IL MODELLO DI INTERAZIONE CHE FORNISCE RISPOSTE ALLE DIVERSE DOMANDE. I CV DEI RICERCATORI DIMOSTRANO L'ESPERIENZA NECESSARIA PER REALIZZARLO CON SUCCESSO. LA COLLABORAZIONE AVVIATA CON IL PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) DIMOSTRA L'IMPORTANZA DEGLI STUDI CHIMICI NELL'INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI BIOLOGICI. IL FARMACEUTICO GLAXOSMITH KLINE HA ESPRESSO IL SUO SOSTEGNO E INTERESSE PER LA RICERCA DEL PROGETTO. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΕΝΌΣ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΟΎ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ ΑΠΑΙΤΕΊ ΜΙΑ ΣΤΑΘΕΡΉ ΓΝΏΣΗ ΤΗΣ ΔΟΜΉΣ ΤΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ, ΤΟΥ ΒΙΟΜΟΡΊΟΥ ΜΕ ΤΟ ΟΠΟΊΟ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆ (DNA, RNA, ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ Κ.ΛΠ.) ΚΑΙ ΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΏΝ ΒΆΣΕΩΝ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ. ΠΡΙΝ ΑΠΌ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΟ ΑΠΌ ΜΙΣΌ ΑΙΏΝΑ, Ο SCATCHARD ΔΉΛΩΣΕ ΌΤΙ ΓΙΑ ΝΑ ΚΑΤΑΝΟΉΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΒΑΣΙΚΈΣ ΑΡΧΈΣ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ DNA-ΝΑΡΚΩΤΙΚΏΝ, ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΑΠΑΝΤΉΣΟΥΜΕ ΣΤΙΣ ΕΡΩΤΉΣΕΙΣ: ΠΏΣ ΕΊΝΑΙ; ΠΟΎ ΠΉΓΕΣ; ΠΌΣΗ ΣΥΓΓΈΝΕΙΑ; ΓΙΑ ΠΟΙΟ ΛΌΓΟ; ΟΙ ΕΡΩΤΉΣΕΙΣ ΑΥΤΈΣ ΠΑΡΑΜΈΝΟΥΝ ΈΓΚΥΡΕΣ ΚΑΙ ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΑΠΑΝΤΗΘΟΎΝ ΓΙΑ ΟΠΟΙΟΔΉΠΟΤΕ ΣΎΣΤΗΜΑ ΦΑΡΜΆΚΩΝ BIOMOLECULA. ΟΙ ΕΝΏΣΕΙΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΎ ΑΠΟΤΕΛΟΎΝ ΜΊΑ ΑΠΌ ΤΙΣ ΠΙΟ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΤΙΚΈΣ ΕΦΑΡΜΟΓΈΣ ΤΗΣ ΤΡΈΧΟΥΣΑΣ ΒΙΟΑΝΌΡΓΑΝΗΣ ΧΗΜΕΊΑΣ. ΣΤΟ ΥΠΟΈΡΓΟ 2 ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ, ΈΝΑΝΤΙ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΏΝ ΣΤΌΧΩΝ, ΜΙΑΣ ΣΕΙΡΆΣ ΜΕΤΑΛΛΙΚΏΝ ΣΥΜΠΛΟΚΏΝ RU(II), PT(II), IR(III) ΚΑΙ RH(III), ΤΩΝ ΟΠΟΊΩΝ Η IC50 ΥΠΟΔΕΙΚΝΎΕΙ ΚΑΛΉ ΑΝΤΙ-ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΉ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ. ΑΥΤΆ ΤΑ ΣΎΜΠΛΟΚΑ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΜΕ ΤΟ DNA, ΓΙΑ ΤΑ ΣΎΜΠΛΟΚΑ PT(II) ΚΑΙ RU(II) ΕΊΝΑΙ ΠΡΟΝΟΜΙΑΚΉ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ, ΕΝΏ Η ΠΛΕΙΟΝΌΤΗΤΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ IR(III) ΚΑΙ RH (III) (ΑΠΌ ΑΥΤΆ ΕΞΑΚΟΛΟΥΘΟΎΝ ΝΑ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΛΊΓΕΣ ΜΕΛΈΤΕΣ) ΕΊΝΑΙ ΠΟΛΥΉΜΕΡΕΣ. ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΌ ΔΡΆΣΗΣ ΤΟΥ ΜΕ ΤΟ ΦΥΣΙΚΌ DNA (CTDNA) ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΓΓΈΝΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΊΕΣ, ΌΠΩΣ Η ΑΔΕΝΊΝΗ-ΤΥΜΙΝΗ ΚΑΙ Η ΓΟΥΑΝΊΝΗ-ΚΥΤΟΣΊΝΗ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ Η ΙΔΙΑΙΤΕΡΌΤΗΤΑ ΕΊΝΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΉΣ ΣΗΜΑΣΊΑΣ. ΜΕ ΤΟ PLASMIDICO DNA ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΉ ΔΡΆΣΗ ΚΑΤΆ ΤΩΝ TOPOISOMERS I ΚΑΙ II, ΙΔΙΑΊΤΕΡΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΉ ΣΕ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΎΣ ΌΓΚΩΝ ΛΌΓΩ ΤΟΥ ΓΡΉΓΟΡΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ DIVISON. ΜΕ ΟΡΙΣΜΈΝΑ ΣΥΓΚΡΟΤΉΜΑΤΑ ΣΧΕΔΙΑΣΜΈΝΑ ΓΙΑ ΤΟ ΣΚΟΠΌ ΑΥΤΌ ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΜΕ ΤΟ G-CUADRUPLEX, ΔΟΜΈΣ DNA ΠΟΥ ΓΊΝΟΝΤΑΙ ΌΛΟ ΚΑΙ ΠΙΟ ΣΥΝΑΦΕΊΣ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΆ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΣΕ ΧΙΛΙΆΔΕΣ ΥΠΟΚΙΝΗΤΈΣ ΓΟΝΙΔΊΩΝ, ΕΠΗΡΕΆΖΟΝΤΑΣ ΆΜΕΣΑ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΉ ΤΟΥΣ. ΣΎΜΠΛΟΚΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΌΤΗΤΑ, I.E. G-CUADRUPLEX ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΤΈΣ ΠΟΥ ΔΕΝ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΜΕ ΤΟ DUPLEX, ΘΑ ΜΕΛΕΤΗΘΟΎΝ ΩΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΤΕΛΟΜΕΡΆΣΗΣ. Η ΑΝΑΣΤΟΛΉ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΕΝΖΎΜΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΓΉΡΑΝΣΗ ΚΑΙ, ΤΈΛΟΣ, ΑΠΌΠΤΩΣΗ ΤΩΝ ΌΓΚΩΝ, ΕΞ ΟΥ ΚΑΙ ΤΟ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΎΡΕΣΗ ΕΝΏΣΕΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΈΩΝ ΤΕΛΟΜΕΡΆΣΗΣ. ΟΙ ΕΝΏΣΕΙΣ MULTIDIAN ΑΥΞΆΝΟΥΝ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΌ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΟΡΙΣΜΈΝΑ ΜΕΤΑΛΛΙΚΆ ΣΎΜΠΛΟΚΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΜΕ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΑΛΒΟΥΜΊΝΗ ΚΑΙ ΤΟ APOTRANSFERRIN ΠΟΥ ΜΕΤΑΦΈΡΟΥΝ SEROPROTEINS. ΜΙΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΉ ΠΡΩΤΕΎΟΥΣΑ ΕΊΝΑΙ Η ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΟΡΙΣΜΈΝΩΝ UV-VIS ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΊΑΣ ΣΤΑ ΣΎΜΠΛΟΚΑ, ΑΦΕΝΌΣ, ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΤΟΥ DNA, ΑΦΕΤΈΡΟΥ. ΜΕΡΙΚΆ ΑΠΌ ΑΥΤΆ ΤΑ ΣΎΜΠΛΟΚΑ, ΚΥΡΊΩΣ RU(II) ΚΑΙ PT(II), ΠΥΚΝΌ DNA ΜΕ ΚΛΑΣΣΙΚΈΣ ΦΩΤΟΔΥΝΑΜΙΚΈΣ ΔΙΕΡΓΑΣΊΕΣ. ΕΚΕΊΝΟΙ ΤΗΣ GO(III) ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΣΧΗΜΑΤΊΣΟΥΝ ΡΙΖΟΣΠΆΣΤΕΣ, ΑΚΌΜΗ ΚΑΙ ΣΤΟ ΣΚΟΤΆΔΙ, ΚΑΙ ΟΙ ΠΡΟΣΘΉΚΕΣ ΑΠΌ ΜΗ ΚΛΑΣΣΙΚΈΣ ΦΩΤΟΔΥΜΑΜΙΚΈΣ ΔΙΕΡΓΑΣΊΕΣ, ΑΥΤΈΣ ΤΟΥ RH(III) ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΓΝΩΣΤΈΣ. ΑΝ ΕΊΝΑΙ ΔΥΝΑΤΌΝ, ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΤΗΝ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΊΑΣ ΣΤΙΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ. Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΥΠΟΈΡΓΟΥ 2 ΑΠΑΙΤΕΊ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΤΕΧΝΙΚΈΣ, ΔΙΑΘΈΣΙΜΕΣ ΣΤΟ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΟ ΤΗΣ ΟΜΆΔΑΣ. ΑΥΤΆ ΕΊΝΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΆ ΜΕΤΑΞΎ ΤΟΥΣ ΚΑΙ ΕΠΙΤΡΈΠΟΥΝ ΤΗ ΓΝΏΣΗ ΤΗΣ ΚΙΝΗΤΙΚΉΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΤΗ ΜΈΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΏΝ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ. ΤΟ ΣΎΝΟΛΟ ΔΕΔΟΜΈΝΩΝ ΘΑ ΜΑΣ ΕΠΙΤΡΈΨΕΙ ΝΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΜΕ ΤΟ ΜΟΝΤΈΛΟ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΈΧΕΙ ΑΠΑΝΤΉΣΕΙΣ ΣΤΙΣ ΔΙΆΦΟΡΕΣ ΕΡΩΤΉΣΕΙΣ. ΤΑ ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΆ ΣΗΜΕΙΏΜΑΤΑ ΤΩΝ ΕΡΕΥΝΗΤΏΝ ΑΠΟΔΕΙΚΝΎΟΥΝ ΤΗΝ ΠΕΊΡΑ ΤΟΥΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΤΥΧΉ ΥΛΟΠΟΊΗΣΉ ΤΗΣ. Η ΣΥΝΕΡΓΑΣΊΑ ΠΟΥ ΞΕΚΊΝΗΣΕ ΜΕ ΤΟΝ ΚΑΘΗΓΗΤΉ F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) ΚΑΤΑΔΕΙΚΝΎΕΙ ΤΗ ΣΗΜΑΣΊΑ ΤΩΝ ΧΗΜΙΚΏΝ ΜΕΛΕΤΏΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΡΜΗΝΕΊΑ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΏΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ. Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΉ GLAXOSMITH KLINE ΈΧΕΙ ΕΚΦΡΆΣΕΙ ΤΗΝ ΥΠΟΣΤΉΡΙΞΉ ΤΗΣ ΚΑΙ ΤΟ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ ΤΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΈΡΕΥΝΑ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ. (Greek)
18 August 2022
0 references
UDVIKLING AF ET ANTITUMORALT MIDDEL KRÆVER ET SOLIDT KENDSKAB TIL STOFFETS STRUKTUR, DEN BIOMOLEKYLE, SOM DET INTERAGERER MED (DNA, RNA, PROTEIN OSV.), OG OM DE MOLEKYLÆRE BASER FOR INTERAKTION OG AGENSAKTIVITET. FOR MERE END ET HALVT ÅRHUNDREDE SIDEN SAGDE SCATCHARD, AT FOR AT FORSTÅ DE GRUNDLÆGGENDE ELEMENTER I DNA-NARKOTIKA INTERAKTION, SKAL VI BESVARE SPØRGSMÅLENE: HVORDAN ER DET? HVOR ER DU HENNE? HVOR MEGET AFFINITET? HVORFOR? DISSE SPØRGSMÅL FORBLIVER GYLDIGE OG SKAL BESVARES FOR ALLE BIOMOLECULA-NARKOTIKASYSTEMER. KOORDINERINGSFORBINDELSER ER EN AF DE MEST TILFREDSSTILLENDE ANVENDELSER AF DEN NUVÆRENDE BIOUORGANISKE KEMI. I DELPROJEKT 2 VIL VI UNDERSØGE SAMSPILLET, I FORHOLD TIL FORSKELLIGE BIOLOGISKE MÅL, AF EN RÆKKE METALKOMPLEKSER AF RU(II), PT(II), IR(III) OG RH(III), HVIS IC50 INDIKERER GOD ANTI-PROLIFERATIV AKTIVITET. DISSE KOMPLEKSER KAN INTERAGERE MED DNA, FOR DEM AF PT(II) OG RU(II) ER PRÆFERENTIEL INTERAKTION, MENS STØRSTEDELEN AF DEM I IR(III) OG RH (III) (HERAF ER DER STADIG FÅ UNDERSØGELSER) ER MULTI-DAG. VI VIL STUDERE DENS VIRKNINGSMEKANISME MED NATURLIGT DNA (CTDNA) OG DETS AFFINITET FOR FORSKELLIGE SEKVENSER, SÅSOM ADENIN-TYMINE OG GUANIN-CYTOSIN, DA SPECIFICITETEN ER AF BIOLOGISK INTERESSE. MED PLASMIDICO DNA VIL VI UNDERSØGE HÆMMENDE VIRKNING MOD TOPOISOMERS I OG II, ISÆR VIGTIGT I PROLIFERATIVE TUMORER PÅ GRUND AF HURTIG CELLE DIVISON. MED NOGLE KOMPLEKSER, DER ER DESIGNET TIL DETTE FORMÅL, VIL VI STUDERE INTERAKTIONEN MED G-CUADRUPLEX, DNA-STRUKTURER, DER BLIVER MERE RELEVANTE HVER DAG VED AT VÆRE TIL STEDE I TUSINDVIS AF GENPROMOTORER, HVILKET DIREKTE PÅVIRKER DERES UDTRYK. KOMPLEKSER, DER VISER SELEKTIVITET, I.E. G-CUADRUPLEX STABILISATORER, DER IKKE INTERAGERER MED DUPLEX, VIL BLIVE UNDERSØGT SOM TELOMERASEHÆMMERE. HÆMNING AF DETTE ENZYM FORÅRSAGER CELLULÆR SENESCENCE OG ENDELIG TUMORCELLEAPOPTOSE, DERMED INTERESSE I AT FINDE TELOMERASEHÆMMER FORBINDELSER. MULTIDIAN-FORBINDELSER ER AF STIGENDE FARMAKOLOGISK INTERESSE, DA NOGLE METALKOMPLEKSER INTERAGERER MED PROTEINER, VIL VI UNDERSØGE INTERAKTIONEN MED ALBUMIN OG APOTRANSFERRIN TRANSPORTERENDE SEROPROTEINS. EN VIGTIG KAPITLE ER VIRKNINGEN AF VISSE UV-VIS STRÅLING PÅ KOMPLEKSERNE, PÅ DEN ENE SIDE, OG I NÆRVÆR AF DNA, PÅ DEN ANDEN SIDE. NOGLE AF DISSE KOMPLEKSER, HOVEDSAGELIG RU(II) OG PT(II), TÆT DNA VED KLASSISKE FOTODYNAMISKE PROCESSER. DE AF GO(III) KAN DANNE RADIKALER, SELV I MØRKE, OG ADDUKTER VED IKKE-KLASSISKE FOTODYMAMISKE PROCESSER, DEM AF RH(III) ER IKKE VELKENDTE. HVIS DET ER MULIGT, VIL VI OGSÅ UNDERSØGE VIRKNINGEN AF STRÅLING PÅ PROTEINER. UDVIKLINGEN AF DELPROJEKT 2 KRÆVER FORSKELLIGE TEKNIKKER, DER ER TILGÆNGELIGE I GRUPPENS LABORATORIUM. DISSE SUPPLERER HINANDEN OG GØR DET MULIGT AT KENDE KINETIKKEN OG INTERAKTIONSMEKANISMEN SAMT MÅLE DE INVOLVEREDE ENERGIER. DATASÆTTET VIL GØRE DET MULIGT FOR OS AT OPBYGGE DEN INTERAKTIONSMODEL, DER GIVER SVAR PÅ DE FORSKELLIGE SPØRGSMÅL. FORSKERNES CV'ER VISER ERFARING MED AT UDFØRE DET MED SUCCES. SAMARBEJDET MED PROFESSOR F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) VISER BETYDNINGEN AF KEMISKE UNDERSØGELSER I FORTOLKNINGEN AF BIOLOGISKE RESULTATER. DET FARMACEUTISKE GLAXOSMITH KLINE HAR GIVET UDTRYK FOR SIN STØTTE OG INTERESSE I PROJEKTETS FORSKNING. (Danish)
18 August 2022
0 references
ANTITUMORAALISEN AINEEN KEHITTÄMINEN EDELLYTTÄÄ VANKKAA TIETOA AINEEN RAKENTEESTA, BIOMOLEKYYLISTÄ, JONKA KANSSA SE ON VUOROVAIKUTUKSESSA (DNA, RNA, PROTEIINI JNE.) SEKÄ VUOROVAIKUTUKSEN JA AINEEN AKTIIVISUUDEN MOLEKYYLIEMÄKSISTÄ. YLI PUOLI VUOSISATAA SITTEN SCATCHARD TOTESI, ETTÄ DNA:N JA HUUMEIDEN VÄLISEN VUOROVAIKUTUKSEN PERUSTEKIJÖIDEN YMMÄRTÄMISEKSI MEIDÄN ON VASTATTAVA KYSYMYKSIIN: MILLAISTA SE ON? MINNE SINÄ MENIT? KUINKA PALJON AFFINITEETTIA? MIKSI? NÄMÄ KYSYMYKSET OVAT EDELLEEN PÄTEVIÄ, JA NIIHIN ON VASTATTAVA BIOMOLECULA-LÄÄKEJÄRJESTELMÄN OSALTA. KOORDINOINTIYHDISTEET OVAT YKSI NYKYISEN BIOEPÄORGAANISEN KEMIAN TYYDYTTÄVIMMISTÄ SOVELLUKSISTA. ALAHANKKEESSA 2 TUTKITAAN RU(II-, PT(II-, IR(III)- JA RH(III)-METALLIKOMPLEKSEJA, JOIDEN IC50-ARVO VIITTAA HYVÄÄN ANTIPROLIFERATIIVISEEN AKTIIVISUUTEEN. NÄMÄ KOMPLEKSIT VOIVAT OLLA VUOROVAIKUTUKSESSA DNA:N KANSSA, SILLÄ PT(II)- JA RU(II)-YHDISTEET OVAT ENSISIJAISIA YHTEISVAIKUTUKSIA, KUN TAAS SUURIN OSA IR(III)- JA RH (III)-YHDISTEISTÄ (JOISTA ON VIELÄ VÄHÄN TUTKIMUKSIA) ON USEAN PÄIVÄN AJAN. TUTKIMME SEN VAIKUTUSMEKANISMIA LUONNOLLISEN DNA:N (CTDNA) KANSSA JA SEN AFFINITEETTIA ERI SEKVENSSEILLE, KUTEN ADENIINI-TYMINELLE JA GUANIINI-SYTOSIINILLE, KOSKA SPESIFISYYS ON BIOLOGISESTI KIINNOSTAVA. PLASMIDICO DNA: LLA TUTKIMME ESTÄVÄÄ VAIKUTUSTA TOPOISOMERS I JA II: IIN, ERITYISEN TÄRKEÄÄ PROLIFERATIIVISISSA KASVAIMISSA NOPEAN SOLUJEN DIVISONIN VUOKSI. JOITAKIN TÄHÄN TARKOITUKSEEN SUUNNITELTUJA KOMPLEKSEJA TUTKIMME VUOROVAIKUTUSTA G-CUADRUPLEXIN KANSSA, DNA-RAKENTEITA, JOTKA TULEVAT MERKITYKSELLISEMMIKSI PÄIVITTÄIN OLEMALLA LÄSNÄ TUHANSIA GEENIPROMOOTTORIT, JOTKA VAIKUTTAVAT SUORAAN NIIDEN ILMENTYMISEEN. SELEKTIIVISYYTTÄ OSOITTAVIA KOMPLEKSEJA, I.E. G-CUADRUPLEX STABILISAATTOREITA, JOTKA EIVÄT OLE VUOROVAIKUTUKSESSA DUPLEXIN KANSSA, TUTKITAAN TELOMERAASIN ESTÄJINÄ. TÄMÄN ENTSYYMIN ESTYMINEN AIHEUTTAA SOLUJEN AISTIMISTA JA LOPUKSI KASVAINSOLUJEN APOPTOOSIA, JOTEN KIINNOSTUS TELOMERAASIN ESTÄJIEN YHDISTEIDEN LÖYTÄMISEEN. MULTIDIAN-YHDISTEET LISÄÄVÄT FARMAKOLOGISTA KIINNOSTUSTA, KOSKA JOTKUT METALLIKOMPLEKSIT OVAT VUOROVAIKUTUKSESSA PROTEIINIEN KANSSA, TUTKIMME VUOROVAIKUTUSTA ALBUMIININ JA APOTRANSFERRININ KANSSA, JOTKA KULJETTAVAT SEROPROTEINEJA. TÄRKEÄ PÄÄMAJA ON TIETYN UV-VIS-SÄTEILYN VAIKUTUS KOMPLEKSEIHIN, TOISAALTA DNA:N LÄSNÄ OLLESSA. OSA NÄISTÄ KOMPLEKSEISTA, PÄÄASIASSA RU(II) JA PT(II), TIHEÄ DNA KLASSISEN FOTODYNAAMISTEN PROSESSIEN AVULLA. NE GO(III) VOIVAT MUODOSTAA RADIKAALEJA, JOPA PIMEÄSSÄ, JA ADDUCTS BY NON-KLASSINEN FOTODYMAMIC PROSESSIT, RH(III) EIVÄT OLE TUNNETTUJA. JOS MAHDOLLISTA, TUTKIMME MYÖS SÄTEILYN VAIKUTUSTA PROTEIINEIHIN. OSAHANKKEEN 2 KEHITTÄMINEN EDELLYTTÄÄ ERILAISIA TEKNIIKOITA, JOTKA OVAT SAATAVILLA RYHMÄN LABORATORIOSSA. NE TÄYDENTÄVÄT TOISIAAN JA MAHDOLLISTAVAT KINETIIKAN JA VUOROVAIKUTUKSEN MEKANISMIN TUNTEMISEN SEKÄ NIIHIN LIITTYVIEN ENERGIOIDEN MITTAAMISEN. AINEISTON AVULLA VOIMME RAKENTAA VUOROVAIKUTUSMALLIN, JOKA TARJOAA VASTAUKSIA ERI KYSYMYKSIIN. TUTKIJOIDEN ANSIOLUETTELOT OSOITTAVAT KOKEMUSTA SEN ONNISTUNEESTA SUORITTAMISESTA. PROFESSORI F. DOMINGUEZ DEL CIMUSIN (USC) KANSSA ALOITETTU YHTEISTYÖ OSOITTAA KEMIALLISTEN TUTKIMUSTEN MERKITYKSEN BIOLOGISTEN TULOSTEN TULKINNASSA. LÄÄKE GLAXOSMITH KLINE ON ILMAISSUT TUKENSA JA KIINNOSTUKSENSA HANKKEEN TUTKIMUKSEEN. (Finnish)
18 August 2022
0 references
L-IŻVILUPP TA’ AĠENT ANTITUMORALI JEĦTIEĠ GĦARFIEN SOLIDU TAL-ISTRUTTURA TAL-AĠENT, TAL-BIJOMOLEKULA LI JINTERAĠIXXI MIEGĦU (DNA, RNA, PROTEINA, EĊĊ.) U TAL-BAŻIJIET MOLEKULARI TAL-INTERAZZJONI U L-ATTIVITÀ TAL-AĠENT. AKTAR MINN NOFS SEKLU ILU, SCATCHARD QALET LI SABIEX NIFHMU L-ELEMENTI FUNDAMENTALI TAL-INTERAZZJONI BEJN ID-DNA U D-DROGA, IRRIDU NWIEĠBU L-MISTOQSIJIET: X’S HUWA SIMILI? FEJN D INTI TMUR? KEMM AFFINITÀ? GĦALIEX? DAWN IL-MISTOQSIJIET JIBQGĦU VALIDI U GĦANDHOM JITWIEĠBU GĦAL KWALUNKWE SISTEMA TA’ MEDIĊINA BIOMOLECULA. IL-KOMPOSTI TA’ KOORDINAZZJONI JIRRAPPREŻENTAW WAĦDA MILL-APPLIKAZZJONIJIET L-AKTAR SODISFAĊENTI TAL-KIMIKA BIJOINORGANIKA ATTWALI. FIS-SOTTOPROĠETT 2 SE NISTUDJAW L-INTERAZZJONI, KONTRA MIRI BIJOLOĠIĊI DIFFERENTI, TA’ SERJE TA’ KUMPLESSI TAL-METALL TA’ RU(II), PT(II), IR(III) U RH(III) LI L-IC50 TAGĦHOM TINDIKA ATTIVITÀ ANTIPROLIFERATTIVA TAJBA. DAWN IL-KUMPLESSI JISTGĦU JINTERAĠIXXU MAD-DNA, GĦAL DAWK TA’ PT(II) U RU(II) HIJA INTERAZZJONI PREFERENZJALI, FILWAQT LI L-MAĠĠORANZA TA’ DAWK TA’ IR(III) U RH (III) (MINN DAWN GĦAD HEMM FTIT STUDJI) HUMA MULTI-DAY. SER NISTUDJAW IL-MEKKANIŻMU TA’ AZZJONI TIEGĦU B’DNA NATURALI (CTDNA) U L-AFFINITÀ TIEGĦU GĦAL SEKWENZI DIFFERENTI, BĦAL ADENINE-TYMINE U GUANINE-CYTOSINE, PERESS LI L-ISPEĊIFIĊITÀ HIJA TA’ INTERESS BIJOLOĠIKU. B’PLASMIDICO DNA SER NISTUDJAW L-AZZJONI INIBITORJA KONTRA TOPOISOMERS I U II, SPEĊJALMENT IMPORTANTI F’TUMURI PROLIFERATTIVI MINĦABBA DIVISON RAPIDU TAĊ-ĊELLULI. B’XI KUMPLESSI MFASSLA GĦAL DAN IL-GĦAN AĦNA SE TISTUDJA L-INTERAZZJONI MA ‘G-CUADRUPLEX, L-ISTRUTTURI TAD-DNA LI JSIRU AKTAR RILEVANTI KULJUM BILLI JKUNU PREŻENTI F’ELUF TA’ PROMOTURI TAL-ĠENI, LI JAFFETTWAW DIRETTAMENT L-ESPRESSJONI TAGĦHOM. KUMPLESSI LI JURU SELETTIVITÀ, STABILIZZATURI I. E. G-CUADRUPLEX LI MA JINTERAĠIXXUX MA’ DUPLEX, SE JIĠU STUDJATI BĦALA INIBITURI TA’ TELOMERASE. L-INIBIZZJONI TA’ DIN L-ENZIMA TIKKAWŻA SENEXXENZA ĊELLULARI U, FL-AĦĦAR NETT, APOPTOŻI TAĊ-ĊELLULI TAT-TUMUR, U B’HEKK INTERESS BIEX JINSTABU KOMPOSTI TAL-INIBITURI TA’ TELOMERASE. IL-KOMPOSTI MULTIDIAN HUMA TA’ INTERESS FARMAKOLOĠIKU DEJJEM AKBAR, PERESS LI XI KUMPLESSI TAL-METALL JINTERAĠIXXU MAL-PROTEINI, AĦNA SE NISTUDJAW L-INTERAZZJONI MAL-ALBUMINA U APOTRANSFERRIN LI JITTRASPORTAW SEROPROTEINS. CAPITLE IMPORTANTI HUWA L-EFFETT TA ‘ĊERTA RADJAZZJONI UV-VIS FUQ IL-KUMPLESSI, MINN NAĦA WAĦDA, U FIL-PREŻENZA TA’ DNA, MIN-NAĦA L-OĦRA. UĦUD MINN DAWN IL-KUMPLESSI, PRINĊIPALMENT RU(II) U PT(II), DNA DENS PERMEZZ TA ‘PROĊESSI FOTODINAMIĊI KLASSIĊI. DAWK TA ‘GO(III) JISTGĦU JIFFURMAW RADIKALI, ANKE FID-DLAM, U ADDUCTS PERMEZZ TA’ PROĊESSI FOTODYMAMIC MHUX KLASSIĊI, DAWK TA ‘RH(III) MHUMIEX MAGĦRUFA SEW. JEKK IKUN POSSIBBLI, AĦNA SE TINVESTIGA WKOLL L-EFFETT TAR-RADJAZZJONI FUQ IL-PROTEINI. L-IŻVILUPP TAS-SOTTOPROĠETT 2 JEĦTIEĠ TEKNIKI DIFFERENTI, DISPONIBBLI FIL-LABORATORJU TAL-GRUPP. DAWN HUMA KOMPLEMENTARI GĦAL XULXIN U JIPPERMETTU L-GĦARFIEN TAL-KINETIKA U L-MEKKANIŻMU TA’ INTERAZZJONI KIF UKOLL IL-KEJL TAL-ENERĠIJI INVOLUTI. IS-SETT TAD-DATA SE JIPPERMETTILNA NIBNU L-MUDELL TA’ INTERAZZJONI LI JIPPROVDI TWEĠIBIET GĦALL-MISTOQSIJIET DIFFERENTI. IS-CVS TAR-RIĊERKATURI JURU ESPERJENZA BIEX IWETTQUHA B’SUĊĊESS. IL-KOLLABORAZZJONI MIBDIJA MAL-PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) TURI L-IMPORTANZA TA’ STUDJI KIMIĊI FL-INTERPRETAZZJONI TAR-RIŻULTATI BIJOLOĠIĊI. IL-FARMAĊEWTIKA GLAXOSMITH KLINE ESPRIMIET L-APPOĠĠ U L-INTERESS TAGĦHA FIR-RIĊERKA TAL-PROĠETT. (Maltese)
18 August 2022
0 references
LAI IZSTRĀDĀTU PRETVĒŽA LĪDZEKLI, IR NEPIECIEŠAMAS PAMATĪGAS ZINĀŠANAS PAR LĪDZEKĻA STRUKTŪRU, PAR BIOMOLEKULU, AR KURU TAS MIJIEDARBOJAS (DNS, RNS, PROTEĪNS UTT.), UN PAR MIJIEDARBĪBAS MOLEKULĀRAJĀM BĀZĒM UN AĢENTA AKTIVITĀTI. VAIRĀK NEKĀ PIRMS PUSGADSIMTA SCATCHARD PAZIŅOJA, KA, LAI IZPRASTU DNS UN NARKOTIKU MIJIEDARBĪBAS PAMATUS, MUMS IR JĀATBILD UZ JAUTĀJUMIEM: KĀ TAS PATĪK? KURP TU EJ? CIK DAUDZ AFINITĀTE? KĀPĒC? ŠIE JAUTĀJUMI PALIEK SPĒKĀ, UN UZ TIEM JĀATBILD ATTIECĪBĀ UZ JEBKURU BIOMOLECULA-NARKOTIKU SISTĒMU. KOORDINĀCIJAS SAVIENOJUMI IR VIENS NO VISAPMIERINOŠĀKAJIEM PAŠREIZĒJĀS BIONEORGANISKĀS ĶĪMIJAS PIELIETOJUMIEM. APAKŠPROJEKTĀ TIKS PĒTĪTA VAIRĀKU RU(II), PT(II), IR(III) UN RH(III) METĀLU KOMPLEKSU MIJIEDARBĪBA AR DAŽĀDIEM BIOLOĢISKAJIEM MĒRĶIEM, KURU IC50 NORĀDA UZ LABU ANTIPROLIFERATĪVO AKTIVITĀTI. ŠIE KOMPLEKSI VAR MIJIEDARBOTIES AR DNS, PT(II) UN RU(II) KOMPLEKSIEM IR PREFERENCIĀLA MIJIEDARBĪBA, SAVUKĀRT LIELĀKĀ DAĻA IR(III) UN RH (III) (NO TIEM JOPROJĀM IR MAZ PĒTĪJUMU) IR VAIRĀKAS DIENAS. MĒS PĒTĪSIM TĀ DARBĪBAS MEHĀNISMU AR DABISKO DNS (CTDNS) UN TĀ AFINITĀTI PRET DAŽĀDĀM SEKVENCĒM, PIEMĒRAM, ADENĪNU-TYMINE UN GUANĪNA-CITOZĪNU, JO SPECIFIKA IR BIOLOĢISKA INTERESE. AR PLASMIDICO DNS MĒS PĒTĪSIM INHIBĒJOŠU IEDARBĪBU PRET TOPOISOMERS I UN II, KAS IR ĪPAŠI SVARĪGI PROLIFERATĪVAJIEM AUDZĒJIEM SAKARĀ AR STRAUJU ŠŪNU DIVISONU. AR DAŽIEM KOMPLEKSIEM, KAS IZSTRĀDĀTI ŠIM NOLŪKAM, MĒS PĒTĪSIM MIJIEDARBĪBU AR G-CUADRUPLEX, DNS STRUKTŪRĀM, KAS KĻŪST SVARĪGĀKAS KATRU DIENU, KLĀT TŪKSTOŠIEM GĒNU VEICINĀTĀJU, TIEŠI IETEKMĒJOT TO IZPAUSMI. KOMPLEKSI, KAS UZRĀDA SELEKTIVITĀTI, I.E. G-CUADRUPLEX STABILIZATORI, KAS MIJIEDARBOJAS AR DUPLEX, TIKS PĒTĪTI KĀ TELOMERĀZES INHIBITORI. ŠĪ ENZĪMA INHIBĪCIJA IZRAISA ŠŪNU SENESCENCES UN, VISBEIDZOT, AUDZĒJA ŠŪNU APOPTOZI, TĀDĒJĀDI INTERESI ATRAST TELOMERĀZES INHIBITORU SAVIENOJUMUS. MULTIDIAN SAVIENOJUMI PALIELINA FARMAKOLOĢISKO INTERESI, JO DAŽI METĀLU KOMPLEKSI MIJIEDARBOJAS AR OLBALTUMVIELĀM, MĒS PĒTĪSIM MIJIEDARBĪBU AR ALBUMĪNU UN APOTRANSFERRIN, KAS TRANSPORTĒ SEROPROTEINS. SVARĪGS KAPITLIS IR DAŽU UV-VIS STAROJUMA IETEKME UZ KOMPLEKSIEM, NO VIENAS PUSES, UN DNS KLĀTBŪTNĒ, NO OTRAS PUSES. DAŽI NO ŠIEM KOMPLEKSIEM, GALVENOKĀRT RU(II) UN PT(II), BLĪVA DNS AR KLASISKU FOTODINAMISKU PROCESU PALĪDZĪBU. TIE NO GO(III) VAR VEIDOT RADIKĀĻUS, PAT TUMSĀ, UN ADDUCTS AR NE-KLASISKIEM PHOTODYMAMIC PROCESIEM, TIE NO RH(III) NAV LABI ZINĀMS. JA IESPĒJAMS, MĒS ARĪ PĒTĪSIM STAROJUMA IETEKMI UZ OLBALTUMVIELĀM. APAKŠPROJEKTA IZSTRĀDEI NEPIECIEŠAMAS DAŽĀDAS METODES, KAS PIEEJAMAS GRUPAS LABORATORIJĀ. TIE PAPILDINA VIENS OTRU UN ĻAUJ ZINĀT KINĒTIKU UN MIJIEDARBĪBAS MEHĀNISMU, KĀ ARĪ IZMĒRĪT IESAISTĪTO ENERĢIJU. DATU KOPA ĻAUS MUMS IZVEIDOT MIJIEDARBĪBAS MODELI, KAS SNIEDZ ATBILDES UZ DAŽĀDIEM JAUTĀJUMIEM. PĒTNIEKU CV IR PIEREDZE, KAS ĻAUJ TO VEIKSMĪGI ĪSTENOT. SADARBĪBA AR PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) PARĀDA ĶĪMISKO PĒTĪJUMU NOZĪMI BIOLOĢISKO REZULTĀTU INTERPRETĀCIJĀ. FARMĀCIJAS GLAXOSMITH KLINE IR IZTEIKUSI SAVU ATBALSTU UN INTERESI PAR PROJEKTA IZPĒTI. (Latvian)
18 August 2022
0 references
VÝVOJ ANTITUMORÁLNEHO ČINIDLA SI VYŽADUJE SOLÍDNU ZNALOSŤ ŠTRUKTÚRY ČINIDLA, BIOMOLEKULY, S KTOROU INTERAGUJE (DNA, RNA, PROTEÍN ATĎ.) A MOLEKULÁRNYCH BÁZ INTERAKCIE A AKTIVITY PÔVODCU. SCATCHARD PRED VIAC AKO POLSTOROČÍM UVIEDOL, ŽE AK CHCEME POCHOPIŤ ZÁKLADY INTERAKCIE DNA A DROG, MUSÍME ODPOVEDAŤ NA OTÁZKY: AKÉ TO JE? KAM SI ŠIEL? KOĽKO AFINITY? PREČO? TIETO OTÁZKY ZOSTÁVAJÚ PLATNÉ A MUSIA BYŤ ZODPOVEDANÉ PRE AKÝKOĽVEK SYSTÉM BIOMOLECULA-DRUG. KOORDINAČNÉ ZLÚČENINY PREDSTAVUJÚ JEDNU Z NAJUSPOKOJIVEJŠÍCH APLIKÁCIÍ SÚČASNEJ BIOANORGANICKEJ CHÉMIE. V PODPROJEKTE 2 BUDEME SKÚMAŤ INTERAKCIU, S RÔZNYMI BIOLOGICKÝMI CIEĽMI, SÉRIE KOVOVÝCH KOMPLEXOV RU(II), PT(II), IR(III) A RH(III), KTORÝCH IC50 INDIKUJE DOBRÚ ANTIPROLIFERAČNÚ AKTIVITU. TIETO KOMPLEXY MÔŽU INTERAGOVAŤ S DNA, PRE PT(II) A RU(II) JE PREFERENČNÁ INTERAKCIA, ZATIAĽ ČO VÄČŠINA KOMPLEXOV IR(III) A RH (III) (Z NICH JE STÁLE MÁLO ŠTÚDIÍ) JE VIACDŇOVÁ. BUDEME SKÚMAŤ JEHO MECHANIZMUS ÚČINKU S PRIRODZENOU DNA (CTDNA) A JEHO AFINITU K RÔZNYM SEKVENCIÁM, AKO JE ADENÍN-TYMINE A GUANÍN-CYTOZÍN, PRETOŽE ŠPECIFICKOSŤ JE BIOLOGICKÁ. S PLASMIDICO DNA BUDEME ŠTUDOVAŤ INHIBIČNÝ ÚČINOK PROTI TOPOISOMERS I A II, OBZVLÁŠŤ DÔLEŽITÉ U PROLIFERATÍVNYCH NÁDOROV V DÔSLEDKU RÝCHLEHO ROZDELENIA BUNIEK. S NIEKTORÝMI KOMPLEXMI NAVRHNUTÝMI NA TENTO ÚČEL BUDEME ŠTUDOVAŤ INTERAKCIU S G-CUADRUPLEX, DNA ŠTRUKTÚRAMI, KTORÉ SA STÁVAJÚ RELEVANTNEJŠÍMI KAŽDÝ DEŇ TÝM, ŽE SÚ PRÍTOMNÉ V TISÍCOCH PROMÓTOROV GÉNOV, KTORÉ PRIAMO OVPLYVŇUJÚ ICH EXPRESIU. KOMPLEXY, KTORÉ VYKAZUJÚ SELEKTIVITU, I.E. G-CUADRUPLEX STABILIZÁTORY, KTORÉ NEINTERAGUJÚ S DUPLEXOM, SA BUDÚ SKÚMAŤ AKO INHIBÍTORY TELOMERÁZY. INHIBÍCIA TOHTO ENZÝMU SPÔSOBUJE BUNKOVÚ SENESCENCIU A NAKONIEC APOPTÓZU NÁDOROVÝCH BUNIEK, A PRETO ZÁUJEM O NÁJDENIE ZLÚČENÍN INHIBÍTOROV TELOMERÁZY. MULTIDIAN ZLÚČENINY MAJÚ RASTÚCI FARMAKOLOGICKÝ ZÁUJEM, PRETOŽE NIEKTORÉ KOVOVÉ KOMPLEXY INTERAGUJÚ S PROTEÍNMI, BUDEME ŠTUDOVAŤ INTERAKCIU S ALBUMÍNOM A APOTRANSFERRIN TRANSPORTUJÚCI SEROPROTEINS. DÔLEŽITÝM KAPITLOM JE ÚČINOK URČITÉHO UV ŽIARENIA NA KOMPLEXY NA JEDNEJ STRANE A V PRÍTOMNOSTI DNA NA STRANE DRUHEJ. NIEKTORÉ Z TÝCHTO KOMPLEXOV, NAJMÄ RU(II) A PT(II), HUSTÁ DNA KLASICKÝMI FOTODYNAMICKÝMI PROCESMI. TIE GO(III) MÔŽU TVORIŤ RADIKÁLY, A TO AJ V TME, A ADUKTY NEKLASICKÝMI FOTODYMICKÝMI PROCESMI, TIE RH(III) NIE SÚ DOBRE ZNÁME. AK JE TO MOŽNÉ, BUDEME TIEŽ SKÚMAŤ VPLYV ŽIARENIA NA PROTEÍNY. VÝVOJ DIELČIEHO PROJEKTU 2 SI VYŽADUJE RÔZNE TECHNIKY, KTORÉ SÚ K DISPOZÍCII V LABORATÓRIU SKUPINY. TIE SA NAVZÁJOM DOPĹŇAJÚ A UMOŽŇUJÚ POZNAŤ KINETIKU A MECHANIZMUS INTERAKCIE, AKO AJ MERANIE PRÍSLUŠNÝCH ENERGIÍ. SÚBOR ÚDAJOV NÁM UMOŽNÍ VYTVORIŤ MODEL INTERAKCIE, KTORÝ POSKYTUJE ODPOVEDE NA RÔZNE OTÁZKY. ŽIVOTOPISY VÝSKUMNÝCH PRACOVNÍKOV PREUKAZUJÚ SKÚSENOSTI S ICH ÚSPEŠNOSŤOU. SPOLUPRÁCA S PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) UKAZUJE VÝZNAM CHEMICKÝCH ŠTÚDIÍ PRI INTERPRETÁCII BIOLOGICKÝCH VÝSLEDKOV. FARMACEUTICKÝ GLAXOSMITH KLINE VYJADRIL SVOJU PODPORU A ZÁUJEM O VÝSKUM PROJEKTU. (Slovak)
18 August 2022
0 references
CHUN GNÍOMHAIRE ANTITUMORAL A FHORBAIRT, TEASTAÍONN EOLAS LÁIDIR AR STRUCHTÚR AN GHNÍOMHAIRE, AR AN MBITHMHÓILÍN LENA N-IDIRGHNÍOMHAÍONN SÉ (DNA, RNA, PRÓITÉIN, ETC.) AGUS AR BHUNÁITEANNA MÓILÍNEACHA IDIRGHNÍOMHAÍOCHTA AGUS GNÍOMHAÍOCHTA GNÍOMHAIRE. NÍOS MÓ NÁ LEATHCHÉAD BLIAIN Ó SHIN, DÚIRT SCATCHARD GO GCAITHFIDH MUID NA CEISTEANNA A FHREAGAIRT CHUN BUNPHRIONSABAIL IDIRGHNÍOMHAÍOCHT DNA-DRUGAÍ A THUISCINT: CAD IS MAITH LEIS? CÁ BHFUIL TÚ AG DUL? CÉ MHÉAD CLEAMHNAS? CÉN FÁTH? TÁ NA CEISTEANNA SIN BAILÍ FÓS AGUS NÍ MÓR IAD A FHREAGAIRT D’AON CHÓRAS DRUGAÍ BIOMOLECULA. TÁ COMHDHÚILE COMHORDAITHE AR CHEANN DE NA FEIDHMEANNA IS SÁSÚLA DEN CHEIMIC BHITHORGÁNACH REATHA. I BHFO-THIONSCADAL 2 DÉANFAIMID STAIDÉAR AR AN IDIRGHNÍOMHAÍOCHT, I GCOINNE SPRIOCANNA BITHEOLAÍOCHA ÉAGSÚLA, SRAITH DE COIMPLÉISC MIOTAIL RU (II), PT (II), IR (III) AGUS RH (III) A LÉIRÍONN A IC50 GNÍOMHAÍOCHT FRITH-PROLIFERATIVE MAITH. IS FÉIDIR LEIS NA COIMPLÉISC IDIRGHNÍOMHÚ LE DNA, DÓIBH SIÚD DE PT(II) AGUS RU(II) IS IDIRGHNÍOMHÚ FABHRACH, CÉ GO BHFUIL AN CHUID IS MÓ DE NA IR(III) AGUS RH (III) (DE NA STAIDÉIR SEO FÓS BEAG) IL-LÁ. DÉANFAIMID STAIDÉAR AR A MHEICNÍOCHT GNÍOMHAÍOCHTA LE DNA NÁDÚRTHA (CTDNA) AGUS A CLEAMHNAS DO SHEICHIMH ÉAGSÚLA, MAR SHAMPLA ADENINE-TYMINE AGUS GUANINE-CYTOSINE, ÓS RUD É GO BHFUIL SPÉIS BITHEOLAÍOCH AG AN SAINIÚLACHT. LE DNA PLASMIDICO DÉANFAIMID STAIDÉAR AR GHNÍOMH COISCTHEACH I GCOINNE TOPOISOMERS I AGUS II, GO HÁIRITHE TÁBHACHTACH I SIADAÍ PROLIFERATIVE MAR GHEALL AR DIVISON CILLE TAPA. LE ROINNT COIMPLÉISC ATÁ DEARTHA CHUN NA CRÍCHE SEO DÉANFAIMID STAIDÉAR AR AN IDIRGHNÍOMHAÍOCHT LE G-CUADRUPLEX, STRUCHTÚIR DNA A THAGANN CHUN BHEITH NÍOS ÁBHARTHA GACH LÁ TRÍ BHEITH I LÁTHAIR SNA MÍLTE TIONSCNÓIRÍ GÉINE, A THÉANN I BHFEIDHM GO DÍREACH AR A LÉIRIÚ. COIMPLÉISC A LÉIRÍONN ROGHNAÍOCHT, COBHSAITHEOIRÍ I.E. G-CUADRUPLEX NACH N-IDIRGHNÍOMHAÍONN LEIS AN DÉPHLÉACSACH, DÉANFAR STAIDÉAR ORTHU MAR CHOSCAIRÍ TELOMERASE. CÚISEANNA COSC A CHUR AR AN EINSÍM SEO SENESCENCE CHEALLACHA AGUS, AR DEIREADH, APOPTOSIS CILLE MEALL, DÁ BHRÍ SIN LEAS I AIMSIÚ COMHDHÚILE INHIBITOR TELOMERASE. TÁ COMHDHÚILE MULTIDIAN AR LEAS CÓGASEOLAÍOCHTA A MHÉADÚ, ÓS RUD É GO N-IDIRGHNÍOMHAÍONN ROINNT COIMPLÉISC MIOTAIL LE PRÓITÉINÍ, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR AN IDIRGHNÍOMHAÍOCHT LEIS AN ALBAM AGUS APOTRANSFERRIN AG IOMPAR SEROPROTEINS. IS É AN CAPITLE TÁBHACHTACH AN ÉIFEACHT RADAÍOCHT UV-VIS ÁIRITHE AR NA COIMPLÉISC, AR THAOBH AMHÁIN, AGUS I LÁTHAIR DNA, AR AN TAOBH EILE. TÁ CUID DE NA COIMPLÉISC SEO, DEN CHUID IS MÓ RU (II) AGUS PT (II), DNA DLÚTH AG PRÓISIS PHOTODYNAMIC CLASAICEACH. IS FÉIDIR LE DUL(III) FRÉAMHACHA A FHOIRMIÚ, FIÚ SA DORCHADAS, AGUS ADDUCTS AG PRÓISIS PHOTODYMAMIC NEAMH-CLASAICEACH, NÍL EOLAS MAITH ORTHU SIÚD DE RH(III). MÁS FÉIDIR, DÉANFAIMID IMSCRÚDÚ FREISIN AR ÉIFEACHT NA RADAÍOCHTA AR PHRÓITÉINÍ. ÉILÍONN FORBAIRT FOTHIONSCADAL 2 TEICNÍCÍ ÉAGSÚLA, ATÁ AR FÁIL I SAOTHARLANN AN GHRÚPA. TÁ SIAD SEO COMHLÁNTACH LENA CHÉILE AGUS TUGANN SIAD DEIS DO NA CINÉITICÍ AGUS DON MHEICNÍOCHT IDIRGHNÍOMHAÍOCHTA CHOMH MAITH LEIS NA FUINNIMH ATÁ I GCEIST A THOMHAS. CUIRFIDH AN TACAR SONRAÍ AR ÁR GCUMAS AN TSAMHAIL IDIRGHNÍOMHAÍOCHTA A THÓGÁIL A THUGANN FREAGRAÍ AR NA CEISTEANNA ÉAGSÚLA. LÉIRÍONN CVS NA DTAIGHDEOIRÍ TAITHÍ CHUN É A CHUR I GCRÍCH GO RATHÚIL. LÉIRÍONN AN COMHOIBRIÚ A TIONSCNAÍODH LEIS AN OLLAMH F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) AN TÁBHACHT A BHAINEANN LE STAIDÉIR CHEIMICEACHA MAIDIR LE TORTHAÍ BITHEOLAÍOCHA A LÉIRMHÍNIÚ. LÉIRIGH AN GLAXOSMITH CÓGAISÍOCHTA KLINE A THACAÍOCHT AGUS A SPÉIS I DTAIGHDE AN TIONSCADAIL. (Irish)
18 August 2022
0 references
VÝVOJ PROTINÁDOROVÉHO ČINIDLA VYŽADUJE SOLIDNÍ ZNALOST STRUKTURY ČINIDLA, BIOMOLEKULY, SE KTEROU INTERAGUJE (DNA, RNA, PROTEIN ATD.) A MOLEKULÁRNÍCH BÁZÍ INTERAKCE A AKTIVITY ČINIDLA. PŘED VÍCE NEŽ PŮLSTOLETÍM SCATCHARD PROHLÁSIL, ŽE ABYCHOM POCHOPILI ZÁKLADY INTERAKCE MEZI DNA A DROGAMI, MUSÍME ODPOVĚDĚT NA OTÁZKY: JAKÉ TO JE? KAM JSI ŠEL? JAK MOC AFINITY? PROČ? TYTO OTÁZKY ZŮSTÁVAJÍ V PLATNOSTI A MUSÍ BÝT ZODPOVĚZENY PRO JAKÝKOLI SYSTÉM BIOMOLECULA. KOORDINAČNÍ SLOUČENINY PŘEDSTAVUJÍ JEDNU Z NEJUSPOKOJIVĚJŠÍCH APLIKACÍ SOUČASNÉ BIOINORGANICKÉ CHEMIE. V DÍLČÍM PROJEKTU 2 SE BUDEME ZABÝVAT INTERAKCÍ ŘADY KOVOVÝCH KOMPLEXŮ RU(II), PT(II), IR(III) A RH(III), JEJICHŽ IC50 INDIKUJE DOBROU ANTIPROLIFERATIVNÍ AKTIVITU, S RŮZNÝMI BIOLOGICKÝMI CÍLI. TYTO KOMPLEXY MOHOU INTERAGOVAT S DNA, PRO KOMPLEXY PT(II) A RU(II) JSOU PREFERENČNÍ INTERAKCE, ZATÍMCO VĚTŠINA INTERAKCÍ IR(III) A RH (III) (Z NICH STÁLE EXISTUJE JEN MÁLO STUDIÍ) JE VÍCEDENNÍ. BUDEME ZKOUMAT JEHO MECHANISMUS ÚČINKU S PŘÍRODNÍ DNA (CTDNA) A JEJÍ AFINITU K RŮZNÝM SEKVENCÍM, JAKO JE ADENIN-TYMINE A GUANIN-CYTOSIN, PROTOŽE SPECIFIČNOST JE BIOLOGICKÉHO ZÁJMU. S PLASMIDICO DNA BUDEME STUDOVAT INHIBIČNÍ AKCE PROTI TOPOISOMERS I A II, ZVLÁŠTĚ DŮLEŽITÉ U PROLIFERATIVNÍCH NÁDORŮ DÍKY RYCHLÉ BUŇCE DIVISON. S NĚKTERÝMI KOMPLEXY NAVRŽENÝMI PRO TENTO ÚČEL BUDEME STUDOVAT INTERAKCI S G-CUADRUPLEX, DNA STRUKTUR, KTERÉ SE STÁVAJÍ RELEVANTNĚJŠÍ KAŽDÝ DEN TÍM, ŽE JSOU PŘÍTOMNY V TISÍCÍCH GENOVÝCH PROMOTÉRŮ, KTERÉ PŘÍMO OVLIVŇUJÍ JEJICH EXPRESE. KOMPLEXY, KTERÉ VYKAZUJÍ SELEKTIVITU, I.E. G-CUADRUPLEX STABILIZÁTORY, KTERÉ NEINTERAGUJÍ S DUPLEXEM, BUDOU ZKOUMÁNY JAKO INHIBITORY TELOMERÁZY. INHIBICE TOHOTO ENZYMU ZPŮSOBUJE BUNĚČNOU SENESCENCE A NAKONEC APOPTÓZU NÁDOROVÝCH BUNĚK, A PROTO ZÁJEM O NALEZENÍ SLOUČENIN INHIBITORŮ TELOMERÁZY. MULTIDIAN SLOUČENINY JSOU VE STÁLE VĚTŠÍM FARMAKOLOGICKÉM ZÁJMU, PROTOŽE NĚKTERÉ KOVOVÉ KOMPLEXY INTERAGUJÍ S PROTEINY, BUDEME STUDOVAT INTERAKCI S ALBUMINEM A APOTRANSFERRIN TRANSPORTUJÍCÍ SEROPROTEIN. DŮLEŽITÝM CAPITLEM JE VLIV URČITÉHO ZÁŘENÍ UV-VIS NA KOMPLEXY NA JEDNÉ STRANĚ A V PŘÍTOMNOSTI DNA NA STRANĚ DRUHÉ. NĚKTERÉ Z TĚCHTO KOMPLEXŮ, ZEJMÉNA RU(II) A PT(II), HUSTÁ DNA KLASICKÝMI FOTODYNAMICKÝMI PROCESY. TY Z GO(III) MOHOU TVOŘIT RADIKÁLY, A TO I VE TMĚ, A ADUKTY NEKLASICKÝCH FOTODYMAMICKÝCH PROCESŮ, TY RH(III) NEJSOU DOBŘE ZNÁMY. POKUD JE TO MOŽNÉ, BUDEME TAKÉ ZKOUMAT VLIV ZÁŘENÍ NA BÍLKOVINY. VÝVOJ DÍLČÍHO PROJEKTU 2 VYŽADUJE RŮZNÉ TECHNIKY, KTERÉ JSOU K DISPOZICI V LABORATOŘI SKUPINY. TY SE NAVZÁJEM DOPLŇUJÍ A UMOŽŇUJÍ ZNÁT KINETIKU A MECHANISMUS INTERAKCE, JAKOŽ I MĚŘENÍ ZAPOJENÝCH ENERGIÍ. SOUBOR ÚDAJŮ NÁM UMOŽNÍ VYTVOŘIT MODEL INTERAKCE, KTERÝ POSKYTUJE ODPOVĚDI NA RŮZNÉ OTÁZKY. ŽIVOTOPISY VÝZKUMNÝCH PRACOVNÍKŮ UKAZUJÍ ZKUŠENOSTI S JEJICH ÚSPĚŠNÝM PROVEDENÍM. SPOLUPRÁCE S PROF. F. DOMINGUEZEM DEL CIMUSEM (USC) UKAZUJE VÝZNAM CHEMICKÝCH STUDIÍ PRO INTERPRETACI BIOLOGICKÝCH VÝSLEDKŮ. FARMACEUTICKÝ GLAXOSMITH KLINE VYJÁDŘIL SVOU PODPORU A ZÁJEM O VÝZKUM PROJEKTU. (Czech)
18 August 2022
0 references
O DESENVOLVIMENTO DE UM AGENTE ANTITUMORAL EXIGE UM CONHECIMENTO SÓLIDO DA ESTRUTURA DO AGENTE, DO BIOMOLECULO COM O QUAL INTERACTA (ADN, ARN, PROTEÍNAS, ETC.) E DAS BASES MOLECULARES DA INTERACÇÃO E DA ATIVIDADE DO AGENTE. Mais de metade de um século atrás, SCATCHARD afirmou que, a fim de compreender os fundamentos da interação ADN-DRUG, devemos responder às perguntas: Como é? Para onde foste? QUAL A SUA AFINIDADE? Porquê? Estas questões permanecem válidas e devem ser respondidas por qualquer sistema de biomolécula-drogas. COMPOSTOS DE COORDENAÇÃO REPRESENTAM UMA DAS APLICAÇÕES MAIS SATISFATÓRIAS DA QUÍMICA BIOINORGÂNICA ACTUAL. No SUBPROJETO 2, estudaremos a interação, contra diferentes objetivos biológicos, de uma série de componentes metálicos de RU(II), PT(II), IR(III) e RH(III), cuja IC50 indica uma boa atividade antiproliferativa. Estes componentes podem interagir com o ADN, pois os de PT(II) e RU(II) são de interacção preferencial, enquanto a maioria dos de IR(III) e RH (III) (dos quais ainda há alguns estudos) são multi-dia. Estudaremos o seu mecanismo de acção com ADN natural (CTDNA) e a sua adequação a diferentes sequências, como a adenina-timina e a guanina-citosina, uma vez que a especificidade é de interesse biológico. Com o ADN de Plasmídico, estudaremos a ação inibitória contra os topoisómeros I e II, especialmente importantes em tubos proliferativos devido ao divisônio de células ácidas. Com alguns módulos concebidos para este fim, estudaremos a interação com o G-CUADRUPLEX, estruturas de ADN que se tornam mais relevantes todos os dias ao estarem presentes em milhares de promotores genéticos, afetando diretamente a sua expressão. COMPLEXOS COM SELECTIVIDADE, I.E. ESTABILIZADORES G-CUADRUPLEX QUE NÃO INTERACTAM COM O DUPLEX, SERÃO ESTABILIZADOS COMO INIBITORES DE TELOMÉRIA. A inibição deste ENZYME causa a SENESCÊNCIA CELULAR e, finalmente, a APOPTOSE da CÉLULA DO TUMOR, HENCE o interesse em encontrar compostos do inibidor da telomerase. COMPOSTOS MULTIDIANOS ESTÃO A AUMENTAR O INTERESSE FARMACOLÓGICO, DESDE QUE ALGUNS METAIS COMPLEXAM A INTERAÇÃO COM PROTEÍNAS, ESTUDAMOS A INTERACÇÃO COM AS SEROPROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE ALBUMINA E APOTRANSFERRINA. Um capital importante é o efeito de certas radiações UV-VIS nos componentes, por um lado, e na presença de ADN, por outro. Alguns destes componentes, principalmente RU(II) e PT(II), densificam o ADN através de processos fotodinâmicos clássicos. Os de GO(III) podem formar raios, mesmo na escuridão, e adições por processos fotodinâmicos não-clássicos, os de RH(III) não são bem conhecidos. Se possível, investigaremos também o efeito da radiação nas proteínas. O DESENVOLVIMENTO DO SUBPROJETO 2 REQUERE TÉCNICAS DIFERENTES, DISPONÍVEIS NO LABORATÓRIO DO GRUPO. Estes são complementares uns dos outros e permitem conhecer os cinéticos e o mecanismo de interação, bem como medir as energias envolvidas. O conjunto de dados nos permitirá construir o modelo de interação que fornece respostas às diferentes perguntas. O CV dos investigadores demonstra a experiência para realizá-lo com sucesso. A COLABORAÇÃO INICIADA COM O PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) DESTACA A IMPORTÂNCIA DOS ESTUDOS QUÍMICOS NA INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS BIOLÓGICOS. A KLINE DE GLAXÓSMITO FARMACÊUTICO MANIFESTOU O SEU APOIO E INTERESSE NA INVESTIGAÇÃO DO PROJECTO. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
KASVAJAVASTASE AINE VÄLJATÖÖTAMINE NÕUAB TUGEVAID TEADMISI AINE STRUKTUURIST, BIOMOLEKULIST, MILLEGA SEE SUHTLEB (DNA, RNA, VALK JNE) NING KOOSTOIME JA AINE AKTIIVSUSE MOLEKULAARSETEST ALUSTEST. ROHKEM KUI POOL SAJANDIT TAGASI VÄITIS SCATCHARD, ET DNA-RAVIMITE KOOSTOIME PÕHIALUSTE MÕISTMISEKS PEAME VASTAMA JÄRGMISTELE KÜSIMUSTELE: KUIDAS SEE ON? KUHU SA LÄKSID? KUI PALJU AFIINSUST? MIKS? NEED KÜSIMUSED JÄÄVAD KEHTIMA JA NEILE TULEB VASTATA IGA BIOMOLECULA-RAVIMISÜSTEEMI PUHUL. KOORDINATSIOONIÜHENDID ON ÜKS PRAEGUSE BIOANORGAANILISE KEEMIA KÕIGE RAHULDAVAMAID RAKENDUSI. ALLPROJEKTIS 2 UURIME ERINEVATE BIOLOOGILISTE SIHTMÄRKIDE VASTASTIKMÕJU RU(II), PT(II), IR(III) JA RH(III) METALLIKOMPLEKSIDE SEERIAGA, MILLE IC50 NÄITAB HEAD PROLIFERATIIVSET AKTIIVSUST. NEED KOMPLEKSID VÕIVAD MÕJUTADA DNA-D, SEST PT(II) JA RU(II) KOMPLEKSID ON EELISTATUD KOOSTOIMED, SAMAS KUI ENAMIK IR(III) JA RH (III) (NEIST ON VEEL VÄHE UURINGUID) ON MITMEPÄEVANE. UURIME SELLE TOIMEMEHHANISMI LOODUSLIKU DNAGA (CTDNA) JA SELLE AFIINSUST ERINEVATE JÄRJESTUSTE SUHTES, NAGU ADENIIN-TYMINE JA GUANIIN-TSÜTOSIIN, KUNA SPETSIIFILISUS ON BIOLOOGILISE TÄHTSUSEGA. PLASMIDICO DNAGA UURIME INHIBEERIVAT TOIMET TOPOISOMERS I JA II VASTU, ERITI OLULINE PROLIFERATIIVSETE KASVAJATE TÕTTU KIIRE RAKUDIVISONI TÕTTU. SELLEKS OTSTARBEKS LOODUD KOMPLEKSIDEGA UURIME INTERAKTSIOONI G-CUADRUPLEXIGA, DNA STRUKTUURE, MIS MUUTUVAD IGA PÄEV ASJAKOHASEMAKS, OLLES TUHANDETES GEENIDE PROMOOTORITES, MIS MÕJUTAVAD OTSESELT NENDE EKSPRESSIOONI. TELOMERAASI INHIBIITORITENA UURITAKSE KOMPLEKSE, MIS NÄITAVAD SELEKTIIVSUST, ST G-CUADRUPLEXI STABILISAATOREID, MILLEL PUUDUB KOOSTOIME DUPLEKSIGA. SELLE ENSÜÜMI INHIBEERIMINE PÕHJUSTAB RAKULIST VANANEMIST JA LÕPUKS KASVAJARAKKUDE APOPTOOSI, SEEGA HUVI TELOMERAASI INHIBIITORITE LEIDMISE VASTU. MULTIDIAN ÜHENDID ON KASVAV FARMAKOLOOGILINE HUVI, SEST MÕNED METALLI KOMPLEKSID SUHELDA VALKUDEGA, ME UURIME KOOSTOIME ALBUMIINI JA APOTRANSFERRIN TRANSPORTIMINE SEROPROTEINS. OLULINE KAPSEL ON TEATUD UV-VIS KIIRGUSE MÕJU KOMPLEKSIDELE ÜHELT POOLT JA DNA JUURESOLEKUL TEISELT POOLT. MÕNED NEIST KOMPLEKSIDEST, PEAMISELT RU(II) JA PT(II), TIHE DNA KLASSIKALISE FOTODÜNAAMIKA PROTSESSIDEGA. NEED GO(III) VÕIVAD MOODUSTADA RADIKAALE, ISEGI PIMEDAS, JA ADDUCTS MITTEKLASSIKALISTE FOTODÜMAEMILISTE PROTSESSIDE, RH(III) OMAD EI OLE HÄSTI TEADA. VÕIMALUSE KORRAL UURIME KA KIIRGUSE MÕJU VALKUDELE. ALLPROJEKTI 2 VÄLJATÖÖTAMINE NÕUAB ERINEVAID MEETODEID, MIS ON KÄTTESAADAVAD RÜHMA LABORIS. NEED TÄIENDAVAD ÜKSTEIST JA VÕIMALDAVAD TEADA KINEETIKAT JA KOOSTOIMEMEHHANISMI NING MÕÕTA ASJAOMASEID ENERGIAID. ANDMEKOGUM VÕIMALDAB MEIL LUUA INTERAKTSIOONIMUDELI, MIS ANNAB VASTUSED ERINEVATELE KÜSIMUSTELE. TEADLASTE ELULOOKIRJELDUSED NÄITAVAD KOGEMUSI SELLE EDUKAKS LÄBIVIIMISEKS. KOOSTÖÖ PROFESSOR F. DOMINGUEZ DEL CIMUSEGA (USC) NÄITAB KEEMILISTE UURINGUTE TÄHTSUST BIOLOOGILISTE TULEMUSTE TÕLGENDAMISEL. RAVIMI GLAXOSMITH KLINE ON VÄLJENDANUD TOETUST JA HUVI PROJEKTI TEADUSUURINGUTE VASTU. (Estonian)
18 August 2022
0 references
AZ ANTITUMORÁLIS SZER KIFEJLESZTÉSE MEGKÖVETELI AZ ÁGENS SZERKEZETÉNEK, A VELE KÖLCSÖNHATÁSBAN LÉVŐ BIOMOLEKULÁNAK (DNS, RNS, FEHÉRJE STB.), VALAMINT AZ INTERAKCIÓ ÉS AZ ÁGENS AKTIVITÁS MOLEKULÁRIS BÁZISAINAK ALAPOS ISMERETÉT. TÖBB MINT FÉL ÉVSZÁZADDAL EZELŐTT SCATCHARD KIJELENTETTE, HOGY A DNS-GYÓGYSZER KÖLCSÖNHATÁS ALAPJAINAK MEGÉRTÉSE ÉRDEKÉBEN VÁLASZOLNUNK KELL A KÉRDÉSEKRE: MILYEN ÉRZÉS? HOVÁ TŰNTÉL? MENNYI AFFINITÁS? MIÉRT? – MIÉRT? EZEK A KÉRDÉSEK TOVÁBBRA IS ÉRVÉNYESEK, ÉS AZOKAT A BIOMOLECULA-GYÓGYSZEREK BÁRMELYIKÉRE MEG KELL VÁLASZOLNI. A KOORDINÁCIÓS VEGYÜLETEK A JELENLEGI BIOINORGANIKUS KÉMIA EGYIK LEGKIELÉGÍTŐBB ALKALMAZÁSÁT JELENTIK. A 2. ALPROJEKTBEN MEGVIZSGÁLJUK A RU(II), PT(II), IR(III) ÉS RH(III) FÉMKOMPLEXEK KÜLÖNBÖZŐ BIOLÓGIAI CÉLOKKAL VALÓ KÖLCSÖNHATÁSÁT, AMELYEK IC50 JÓ ANTIPROLIFERATÍV AKTIVITÁST JELEZNEK. EZEK A KOMPLEXEK KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPHETNEK A DNS-SEL, MIVEL A PT(II) ÉS A RU(II) A PREFERENCIÁLIS KÖLCSÖNHATÁS, MÍG AZ IR(III) ÉS AZ RH (III) TÖBBSÉGE (EZEK KÖZÜL MÉG KEVÉS VIZSGÁLAT VAN) TÖBBNAPOS. A TERMÉSZETES DNS (CTDNS) HATÁSMECHANIZMUSÁT ÉS A KÜLÖNBÖZŐ SZEKVENCIÁKHOZ VALÓ AFFINITÁSÁT, PÉLDÁUL AZ ADENIN-TYMINE-T ÉS A GUANIN-CITOZINT VIZSGÁLJUK, MIVEL A SPECIFIKUSSÁG BIOLÓGIAI SZEMPONTBÓL FONTOS. A PLASMIDICO DNS-SEL A TOPOISOMERS I ÉS II ELLENI GÁTLÓ HATÁST TANULMÁNYOZZUK, AMELY KÜLÖNÖSEN FONTOS A GYORS SEJTELTÉRÉS MIATT PROLIFERATÍV DAGANATOKBAN. AZ ERRE A CÉLRA TERVEZETT KOMPLEXEKKEL TANULMÁNYOZZUK A G-CUADRUPLEX-SZEL VALÓ KÖLCSÖNHATÁST, A DNS-STRUKTÚRÁKAT, AMELYEK NAPRÓL NAPRA RELEVÁNSABBÁ VÁLNAK AZÁLTAL, HOGY GÉNPROMÓTEREK EZREIBEN JELEN VANNAK, ÉS KÖZVETLENÜL BEFOLYÁSOLJÁK AZOK KIFEJEZŐDÉSÉT. A SZELEKTIVITÁST MUTATÓ KOMPLEXEKET, AZAZ A DUPLEX-SZEL NEM KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPŐ G-CUADRUPLEX STABILIZÁTOROKAT TELOMERÁZ INHIBITORKÉNT FOGJÁK VIZSGÁLNI. ENNEK AZ ENZIMNEK A GÁTLÁSA CELLULÁRIS SZENESZÁCIÓT ÉS VÉGÜL TUMORSEJT APOPTÓZIST OKOZ, EZÉRT ÉRDEKLŐDIK A TELOMERÁZ-GÁTLÓ VEGYÜLETEK MEGTALÁLÁSÁBAN. A MULTIDIAN VEGYÜLETEK NÖVEKVŐ FARMAKOLÓGIAI ÉRDEKLŐDÉST MUTATNAK, MIVEL EGYES FÉMKOMPLEXEK KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPNEK A FEHÉRJÉKKEL, AZ ALBUMINNAL ÉS AZ APOTRANSFERRIN SEROPROTEINS TRANSZPORTERREL VALÓ KÖLCSÖNHATÁST TANULMÁNYOZZUK. EGY FONTOS KAPITLE AZ EGYES UV-VIS SUGÁRZÁS HATÁSA EGYRÉSZT A KOMPLEXEKRE, MÁSRÉSZT A DNS JELENLÉTÉBEN. E KOMPLEXEK NÉMELYIKE, FŐKÉNT RU(II) ÉS PT(II) KLASSZIKUS FOTODINAMIKAI FOLYAMATOK RÉVÉN SŰRŰ DNS. A GO(III) RADIKÁLISOKAT ALKOTHAT, MÉG SÖTÉTBEN IS, ÉS A NEM KLASSZIKUS FOTODIMÁMIKUS FOLYAMATOK, AZ RH(III) NEM ISMERTEK. HA LEHETSÉGES, MEGVIZSGÁLJUK A SUGÁRZÁS FEHÉRJÉKRE GYAKOROLT HATÁSÁT IS. A 2. ALPROJEKT FEJLESZTÉSE A CSOPORT LABORATÓRIUMÁBAN RENDELKEZÉSRE ÁLLÓ KÜLÖNBÖZŐ TECHNIKÁKAT IGÉNYEL. EZEK KIEGÉSZÍTIK EGYMÁST, ÉS LEHETŐVÉ TESZIK A KINETIKA ÉS A KÖLCSÖNHATÁS MECHANIZMUSÁNAK MEGISMERÉSÉT, VALAMINT A FELHASZNÁLT ENERGIÁK MÉRÉSÉT. AZ ADATKÉSZLET LEHETŐVÉ TESZI SZÁMUNKRA, HOGY KIALAKÍTSUK AZ INTERAKCIÓS MODELLT, AMELY VÁLASZT AD A KÜLÖNBÖZŐ KÉRDÉSEKRE. A KUTATÓK ÖNÉLETRAJZAI AZT MUTATJÁK, HOGY TAPASZTALATOT SZEREZTEK A SIKERES KIVITELEZÉSHEZ. A PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUSSZAL (USC) KEZDEMÉNYEZETT EGYÜTTMŰKÖDÉS AZT MUTATJA, HOGY A KÉMIAI VIZSGÁLATOK MENNYIRE FONTOSAK A BIOLÓGIAI EREDMÉNYEK ÉRTELMEZÉSÉBEN. A GLAXOSMITH KLINE GYÓGYSZERIPAR KIFEJEZTE TÁMOGATÁSÁT ÉS ÉRDEKLŐDÉSÉT A PROJEKT KUTATÁSA IRÁNT. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
РАЗРАБОТВАНЕТО НА АНТИТУМОРНО СРЕДСТВО ИЗИСКВА СОЛИДНИ ПОЗНАНИЯ ЗА СТРУКТУРАТА НА АГЕНТА, ЗА БИОМОЛЕКУЛАТА, С КОЯТО ТОЙ ВЗАИМОДЕЙСТВА (ДНК, РНК, ПРОТЕИН И ДР.) И ЗА МОЛЕКУЛЯРНИТЕ ОСНОВИ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО И АКТИВНОСТТА НА АГЕНТА. ПРЕДИ ПОВЕЧЕ ОТ ПОЛОВИН ВЕК СКАТВАРД ЗАЯВИ, ЧЕ ЗА ДА РАЗБЕРЕМ ОСНОВИТЕ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО ДНК-ЛЕКАРСТВО, ТРЯБВА ДА ОТГОВОРИМ НА ВЪПРОСИТЕ: КАКВО Е УСЕЩАНЕТО? КЪДЕ ОТИДЕ? КОЛКО АФИНИТЕТ? ЗАЩО? ЗАЩО? ТЕЗИ ВЪПРОСИ ОСТАВАТ ВАЛИДНИ И ТРЯБВА ДА СЕ ОТГОВОРИ ЗА ВСЯКА СИСТЕМА ЗА ЛЕКАРСТВА BIOMOLECULA. КООРДИНАЦИОННИТЕ СЪЕДИНЕНИЯ ПРЕДСТАВЛЯВАТ ЕДНО ОТ НАЙ-ЗАДОВОЛИТЕЛНИТЕ ПРИЛОЖЕНИЯ НА НАСТОЯЩАТА БИОНЕОРГАНИЧНА ХИМИЯ. В ПОДПРОЕКТ 2 ЩЕ ПРОУЧИМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО, СРЕЩУ РАЗЛИЧНИ БИОЛОГИЧНИ ЦЕЛИ, НА СЕРИЯ ОТ МЕТАЛНИ КОМПЛЕКСИ ОТ RU(II), PT(II), IR(III) И RH(III), ЧИИТО IC50 ПОКАЗВА ДОБРА АНТИПРОЛИФЕРАТИВНА АКТИВНОСТ. ТЕЗИ КОМПЛЕКСИ МОГАТ ДА ВЗАИМОДЕЙСТВАТ С ДНК, ЗА ТЕЗИ НА PT(II) И RU(II) Е ПРЕФЕРЕНЦИАЛНО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, ДОКАТО ПО-ГОЛЯМАТА ЧАСТ ОТ ТЕЗИ НА IR(III) И RH (III) (ОТ ТЯХ ВСЕ ОЩЕ ИМА МАЛКО ПРОУЧВАНИЯ) СА МНОГОДНЕВНИ. ЩЕ ПРОУЧИМ НЕГОВИЯ МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ С ЕСТЕСТВЕНА ДНК (CTDNA) И НЕГОВИЯ АФИНИТЕТ КЪМ РАЗЛИЧНИ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ, КАТО АДЕНИН-TYMINE И ГУАНИН-ЦИТОЗИН, ТЪЙ КАТО СПЕЦИФИКАТА Е ОТ БИОЛОГИЧЕН ИНТЕРЕС. С PLASMIDICO ДНК ЩЕ ИЗСЛЕДВАМЕ ИНХИБИРАЩОТО ДЕЙСТВИЕ СРЕЩУ TOPOISOMERS I И II, ОСОБЕНО ВАЖНО ПРИ ПРОЛИФЕРАТИВНИ ТУМОРИ, ДЪЛЖАЩИ СЕ НА БЪРЗОТО КЛЕТЪЧНО DIVISON. С НЯКОИ КОМПЛЕКСИ, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ТАЗИ ЦЕЛ, ЩЕ ПРОУЧИМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО С G-CUADRUPLEX, ДНК СТРУКТУРИ, КОИТО СТАВАТ ВСЕ ПО-ПОДХОДЯЩИ ВСЕКИ ДЕН, КАТО ПРИСЪСТВАТ В ХИЛЯДИ ГЕННИ ПРОМОТОРИ, ПРЯКО ЗАСЯГАЩИ ТЯХНАТА ЕКСПРЕСИЯ. КОМПЛЕКСИ, КОИТО ПОКАЗВАТ СЕЛЕКТИВНОСТ, I.E. G-CUADRUPLEX СТАБИЛИЗАТОРИ, КОИТО НЕ ВЗАИМОДЕЙСТВАТ С ДУПЛЕКСА, ЩЕ БЪДАТ ПРОУЧЕНИ КАТО ТЕЛОМЕРАЗНИ ИНХИБИТОРИ. ИНХИБИРАНЕТО НА ТОЗИ ЕНЗИМ ПРИЧИНЯВА КЛЕТЪЧНО СТАРЕЕНЕ И, НАКРАЯ, ТУМОРНА КЛЕТЪЧНА АПОПТОЗА, СЛЕДОВАТЕЛНО ИНТЕРЕС КЪМ НАМИРАНЕТО НА ТЕЛОМЕРАЗНИ ИНХИБИТОРНИ СЪЕДИНЕНИЯ. MULTIDIAN СЪЕДИНЕНИЯТА СА С НАРАСТВАЩ ФАРМАКОЛОГИЧЕН ИНТЕРЕС, ТЪЙ КАТО НЯКОИ МЕТАЛНИ КОМПЛЕКСИ ВЗАИМОДЕЙСТВАТ С ПРОТЕИНИТЕ, ЩЕ ПРОУЧИМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО С АЛБУМИНА И APOTRANSFERRIN, ТРАНСПОРТИРАЩИ SEROPROTEINS. ВАЖЕН КАПИТУЛ Е ЕФЕКТЪТ НА НЯКОИ UV-VIS РАДИАЦИЯ ВЪРХУ КОМПЛЕКСИТЕ, ОТ ЕДНА СТРАНА, И В ПРИСЪСТВИЕТО НА ДНК, ОТ ДРУГА. НЯКОИ ОТ ТЕЗИ КОМПЛЕКСИ, ГЛАВНО RU(II) И PT(II), ГЪСТА ДНК ЧРЕЗ КЛАСИЧЕСКИ ФОТОДИНАМИЧНИ ПРОЦЕСИ. ТЕЗИ НА GO(III) МОГАТ ДА ОБРАЗУВАТ РАДИКАЛИ, ДОРИ И В ТЪМНОТО, И АДУКТИ ОТ НЕКЛАСИЧЕСКИ ФОТОДИМАМИЧНИ ПРОЦЕСИ, ТЕЗИ НА RH(III) НЕ СА ДОБРЕ ПОЗНАТИ. АКО Е ВЪЗМОЖНО, ЩЕ ПРОУЧИМ ЕФЕКТА НА РАДИАЦИЯТА ВЪРХУ ПРОТЕИНИТЕ. РАЗРАБОТВАНЕТО НА ПОДПРОЕКТ 2 ИЗИСКВА РАЗЛИЧНИ ТЕХНИКИ, НАЛИЧНИ В ЛАБОРАТОРИЯТА НА ГРУПАТА. ТЕ СЕ ДОПЪЛВАТ ВЗАИМНО И ПОЗВОЛЯВАТ ПОЗНАВАНЕ НА КИНЕТИКАТА И МЕХАНИЗМА НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, КАКТО И ИЗМЕРВАНЕ НА УЧАСТВАЩИТЕ ЕНЕРГИИ. НАБОРЪТ ОТ ДАННИ ЩЕ НИ ПОЗВОЛИ ДА ИЗГРАДИМ МОДЕЛА НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, КОЙТО ДАВА ОТГОВОРИ НА РАЗЛИЧНИТЕ ВЪПРОСИ. АВТОБИОГРАФИИТЕ НА ИЗСЛЕДОВАТЕЛИТЕ ДЕМОНСТРИРАТ ОПИТ ЗА УСПЕШНОТО МУ ИЗПЪЛНЕНИЕ. ЗАПОЧНАТОТО СЪТРУДНИЧЕСТВО С ПРОФ. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) ПОКАЗВА ЗНАЧЕНИЕТО НА ХИМИЧЕСКИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ИНТЕРПРЕТИРАНЕ НА БИОЛОГИЧНИТЕ РЕЗУЛТАТИ. ФАРМАЦЕВТИЧНАТА GLAXOSMITH KLINE Е ИЗРАЗИЛА СВОЯТА ПОДКРЕПА И ИНТЕРЕС КЪМ ИЗСЛЕДВАНЕТО НА ПРОЕКТА. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
NORINT SUKURTI PRIEŠNAVIKINĮ AGENTĄ, REIKIA TURĖTI TVIRTŲ ŽINIŲ APIE AGENTO STRUKTŪRĄ, BIOMOLEKULĘ, SU KURIA JIS SĄVEIKAUJA (DNR, RNR, BALTYMAS IR KT.), TAIP PAT APIE SĄVEIKOS IR AGENTO AKTYVUMO MOLEKULINES BAZES. DAUGIAU NEI PRIEŠ PUSĘ ŠIMTMEČIO SCATCHARD TEIGĖ, KAD NORĖDAMI SUPRASTI DNR IR NARKOTIKŲ SĄVEIKOS PAGRINDUS, TURIME ATSAKYTI Į KLAUSIMUS: KAS TAI? KUR TU EINI? KIEK AFINITETO? KODĖL? ŠIE KLAUSIMAI TEBEGALIOJA IR Į JUOS TURI BŪTI ATSAKYTA BET KOKIAI BIOMOLECULA VAISTŲ SISTEMAI. KOORDINACINIAI JUNGINIAI YRA VIENAS IŠ TINKAMIAUSIŲ DABARTINĖS BIOINORGANINĖS CHEMIJOS PANAUDOJIMO BŪDŲ. 2 PROJEKTO DALYJE TIRSIME RU (II), PT(II), IR(III) IR RH(III) IR RH(III) METALO KOMPLEKSŲ, KURIŲ IC50 RODO GERĄ ANTIPROLIFERACINĮ AKTYVUMĄ, SĄVEIKĄ SU SKIRTINGAIS BIOLOGINIAIS TIKSLAIS. ŠIE KOMPLEKSAI GALI SĄVEIKAUTI SU DNR, PT(II) IR RU(II) YRA LENGVATINĖ SĄVEIKA, O DAUGUMA IR(III) IR RH (III) (IŠ JŲ VIS DAR YRA NEDAUG) YRA DAUGIADIENIAI. MES TIRSIME JO VEIKIMO MECHANIZMĄ SU NATŪRALIA DNR (CTDNR) IR JO AFINITETĄ SKIRTINGOMS SEKOMS, TOKIOMS KAIP ADENINAS-TYMINE IR GUANINO CITOZINAS, NES SPECIFIŠKUMAS YRA BIOLOGIŠKAI SVARBUS. SU PLASMIDICO DNR MES TIRSIME SLOPINAMĄJĮ POVEIKĮ PRIEŠ TOPOISOMERS I IR II, YPAČ SVARBU PROLIFERACINIŲ NAVIKŲ DĖL GREITO LĄSTELIŲ DIVISON. SU KAI KURIAIS KOMPLEKSAIS, SUKURTAIS ŠIAM TIKSLUI, MES TIRSIME SĄVEIKĄ SU G-CUADRUPLEX, DNR STRUKTŪROMIS, KURIOS TAMPA AKTUALESNĖS KIEKVIENĄ DIENĄ, NES YRA TŪKSTANČIAIS GENŲ PRODUKTORIŲ, TIESIOGIAI VEIKIANČIŲ JŲ EKSPRESIJĄ. KOMPLEKSAI, PASIŽYMINTYS SELEKTYVUMU, I.E. G-CUADRUPLEX STABILIZATORIAI, KURIE NEVEIKIA SU DUPLEX, BUS TIRIAMI KAIP TELOMERAZĖS INHIBITORIAI. ŠIO FERMENTO SLOPINIMAS SUKELIA LĄSTELIŲ SENĖJIMĄ IR, GALIAUSIAI, NAVIKO LĄSTELIŲ APOPTOZĘ, TODĖL SUSIDOMĖJIMAS TELOMERAZĖS INHIBITORIŲ JUNGINIŲ PAIEŠKA. MULTIDIAN JUNGINIAI KELIA VIS DIDESNĮ FARMAKOLOGINĮ SUSIDOMĖJIMĄ, NES KAI KURIE METALŲ KOMPLEKSAI SĄVEIKAUJA SU BALTYMAIS, MES TIRSIME SĄVEIKĄ SU ALBUMINU IR APOTRANSFERRIN TRANSPORTAVIMU SEROPROTEINS. SVARBUS KAPILIARAS YRA TAM TIKRŲ UV SPINDULIŲ POVEIKIS KOMPLEKSAMS, VIENA VERTUS, IR, KITA VERTUS, ESANT DNR. KAI KURIE IŠ ŠIŲ KOMPLEKSŲ, DAUGIAUSIA RU(II) IR PT(II), YRA TANKŪS DNR KLASIKINIAIS FOTODINAMINIAIS PROCESAIS. TIE GO(III) GALI FORMUOTI RADIKALUS, NET TAMSOJE, IR ADUKTAI NEKLASIKINIŲ FOTODINAMINIŲ PROCESŲ, TIE IŠ RH(III) NĖRA GERAI ŽINOMI. JEI ĮMANOMA, MES TAIP PAT TIRSIME RADIACIJOS POVEIKĮ BALTYMAMS. 2 PROJEKTO DALIES PARENGIMUI REIKALINGI SKIRTINGI METODAI, PRIEINAMI GRUPĖS LABORATORIJOJE. JIE PAPILDO VIENAS KITĄ IR LEIDŽIA ŽINOTI KINETIKĄ IR SĄVEIKOS MECHANIZMĄ, TAIP PAT IŠMATUOTI DALYVAUJANČIAS ENERGIJAS. DUOMENŲ RINKINYS LEIS MUMS SUKURTI SĄVEIKOS MODELĮ, KURIS PATEIKIA ATSAKYMUS Į ĮVAIRIUS KLAUSIMUS. MOKSLININKŲ GYVENIMO APRAŠYMAI PARODO, KAIP SĖKMINGAI JUOS ĮGYVENDINTI. SU PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) PRADĖTAS BENDRADARBIAVIMAS RODO CHEMINIŲ TYRIMŲ SVARBĄ AIŠKINANT BIOLOGINIUS REZULTATUS. FARMACIJOS GLAXOSMITH KLINE IŠREIŠKĖ SAVO PARAMĄ IR SUSIDOMĖJIMĄ PROJEKTO MOKSLINIŲ TYRIMŲ. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
RAZVOJ ANTITUMORNOG AGENSA ZAHTIJEVA DOBRO POZNAVANJE STRUKTURE AGENSA, BIOMOLEKULE S KOJOM DJELUJE (DNK, RNK, PROTEINA ITD.) I MOLEKULARNE BAZE INTERAKCIJE I AKTIVNOSTI AGENSA. PRIJE VIŠE OD POLA STOLJEĆA SCATCHARD JE IZJAVIO DA, KAKO BISMO RAZUMJELI OSNOVE INTERAKCIJE DNK-LIJEKA, MORAMO ODGOVORITI NA PITANJA: KAKAV JE TO OSJEĆAJ? GDJE SI OTIŠAO? KOLIKO AFINITETA? ŠTO JE TO? TA SU PITANJA I DALJE VALJANA I NA NJIH SE MORA ODGOVORITI ZA BILO KOJI SUSTAV BIOMOLECULA-LIJEK. KOORDINACIJSKI SPOJEVI PREDSTAVLJAJU JEDNU OD NAJZADOVOLJAVAJUĆIH PRIMJENA TRENUTNE BIOANORGANSKE KEMIJE. U PODPROJEKTU 2 PROUČAVAT ĆEMO INTERAKCIJU, S RAZLIČITIM BIOLOŠKIM CILJEVIMA, NIZA METALNIH KOMPLEKSA RU(II), PT(II), IR(III) I RH(III) ČIJI IC50 UKAZUJE NA DOBRU ANTIPROLIFERATIVNU AKTIVNOST. TI KOMPLEKSI MOGU KOMUNICIRATI S DNK-OM, ZA ONE PT(II) I RU(II) JE POVLAŠTENA INTERAKCIJA, DOK JE VEĆINA ONIH IR(III) I RH (III) (OD KOJIH JOŠ UVIJEK POSTOJI MALO ISPITIVANJA) VIŠEDNEVNA. PROUČIT ĆEMO NJEGOV MEHANIZAM DJELOVANJA S PRIRODNOM DNA (CTDNA) I NJEGOVU AFINITET ZA RAZLIČITE SEKVENCE, KAO ŠTO SU ADENIN-TYMINE I GVANININ-CITOZIN, BUDUĆI DA JE SPECIFIČNOST OD BIOLOŠKOG INTERESA. UZ PLASMIDICO DNK PROUČAVAT ĆEMO INHIBICIJSKO DJELOVANJE PROTIV TOPOISOMERS I I II, POSEBNO VAŽNO KOD PROLIFERATIVNIH TUMORA ZBOG BRZOG DIVISONA STANICA. UZ NEKE KOMPLEKSE DIZAJNIRANE ZA TU SVRHU PROUČAVAT ĆEMO INTERAKCIJU S G-CUADRUPLEXOM, DNA STRUKTURAMA KOJE POSTAJU SVE ZNAČAJNIJE SVAKI DAN PRISUTNOŠĆU U TISUĆAMA PROMOTORA GENA, ŠTO IZRAVNO UTJEČE NA NJIHOV IZRAZ. KOMPLEKSI KOJI POKAZUJU SELEKTIVNOST, I.E. G-CUADRUPLEX STABILIZATORI KOJI NE DJELUJU S DUPLEXOM, ISPITAT ĆE SE KAO INHIBITORI TELOMERAZE. INHIBICIJA OVOG ENZIMA UZROKUJE STANIČNU OSJETLJIVOST I, KONAČNO, APOPTOZU TUMORSKIH STANICA, STOGA INTERES ZA PRONALAŽENJE SPOJEVA INHIBITORA TELOMERAZE. MULTIDIAN SPOJEVI SU OD SVE VEĆEG FARMAKOLOŠKOG INTERESA, BUDUĆI DA NEKI METALNI KOMPLEKSI DJELUJU S PROTEINIMA, PROUČAVAT ĆEMO INTERAKCIJU S ALBUMINOM I APOTRANSFERRIN TRANSPORTOM SEROPROTEINS. VAŽAN KAPITL JE UČINAK ODREĐENOG UV-VIS ZRAČENJA NA KOMPLEKSE, S JEDNE STRANE, I U PRISUTNOSTI DNK, S DRUGE STRANE. NEKI OD OVIH KOMPLEKSA, UGLAVNOM RU(II) I PT(II), GUSTA DNK KLASIČNIM FOTODINAMIČKIM PROCESIMA. ONI GO(III) MOGU FORMIRATI RADIKALE, ČAK I U MRAKU, I ADDUKTI NEKLASIČNIM FOTODIMIČKIM PROCESIMA, ONI RH(III) NISU DOBRO POZNATI. AKO JE MOGUĆE, TAKOĐER ĆEMO ISTRAŽITI UTJECAJ ZRAČENJA NA PROTEINE. RAZVOJ POTPROJEKTA 2 ZAHTIJEVA RAZLIČITE TEHNIKE DOSTUPNE U LABORATORIJU SKUPINE. ONI SE MEĐUSOBNO NADOPUNJUJU I OMOGUĆUJU POZNAVANJE KINETIKE I MEHANIZMA INTERAKCIJE, KAO I MJERENJE UKLJUČENIH ENERGIJA. SKUP PODATAKA OMOGUĆIT ĆE NAM DA IZGRADIMO MODEL INTERAKCIJE KOJI PRUŽA ODGOVORE NA RAZLIČITA PITANJA. ŽIVOTOPISI ISTRAŽIVAČA POKAZUJU ISKUSTVO DA GA USPJEŠNO PROVEDU. SURADNJA ZAPOČETA S PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) POKAZUJE VAŽNOST KEMIJSKIH STUDIJA U TUMAČENJU BIOLOŠKIH REZULTATA. FARMACEUTSKI GLAXOSMITH KLINE IZRAZIO JE SVOJU POTPORU I INTERES ZA ISTRAŽIVANJE PROJEKTA. (Croatian)
18 August 2022
0 references
FÖR ATT UTVECKLA ETT ANTITUMORALT MEDEL KRÄVS EN GEDIGEN KUNSKAP OM AGENSETS STRUKTUR, OM DEN BIOMOLEKYL MED VILKEN DEN INTERAGERAR (DNA, RNA, PROTEIN, ETC.) OCH OM DE MOLEKYLÄRA BASERNA FÖR INTERAKTION OCH AGENSAKTIVITET. FÖR MER ÄN ETT HALVT SEKEL SEDAN SADE SCATCHARD ATT VI FÖR ATT FÖRSTÅ GRUNDERNA I DNA-LÄKEMEDELSINTERAKTIONEN MÅSTE SVARA PÅ FRÅGORNA: HUR ÄR DET? VART TOG DU VÄGEN? HUR MYCKET AFFINITET? VARFÖR DÅ? DESSA FRÅGOR ÄR FORTFARANDE GILTIGA OCH MÅSTE BESVARAS FÖR ALLA BIOMOLECULA-LÄKEMEDELSSYSTEM. KOORDINATIONSFÖRENINGAR ÄR EN AV DE MEST TILLFREDSSTÄLLANDE TILLÄMPNINGARNA AV DEN NUVARANDE BIOOORGANISKA KEMIN. I DELPROJEKT 2 KOMMER VI ATT STUDERA INTERAKTIONEN, MOT OLIKA BIOLOGISKA MÅL, AV EN SERIE METALLKOMPLEX AV RU(II), PT(II), IR(III) OCH RH(III) VARS IC50 INDIKERAR GOD ANTI-PROLIFERATIV AKTIVITET. DESSA KOMPLEX KAN INTERAGERA MED DNA, FÖR DE AV PT(II) OCH RU(II) ÄR PRIORITERAD INTERAKTION, MEDAN MAJORITETEN AV DEM AV IR(III) OCH RH (III) (AV DESSA FINNS FORTFARANDE FÅ STUDIER) ÄR FLERA DAGAR. VI KOMMER ATT STUDERA DESS VERKNINGSMEKANISM MED NATURLIGT DNA (CTDNA) OCH DESS AFFINITET FÖR OLIKA SEKVENSER, SÅSOM ADENIN-TYMINE OCH GUANIN-CYTOSIN, EFTERSOM SPECIFICITETEN ÄR AV BIOLOGISKT INTRESSE. MED PLASMIDICO DNA KOMMER VI ATT STUDERA HÄMMANDE VERKAN MOT TOPOISOMERS I OCH II, SÄRSKILT VIKTIGT I PROLIFERATIVA TUMÖRER PÅ GRUND AV SNABBCELL DIVISON. MED NÅGRA KOMPLEX DESIGNADE FÖR DETTA ÄNDAMÅL KOMMER VI ATT STUDERA INTERAKTIONEN MED G-CUADRUPLEX, DNA-STRUKTURER SOM BLIR MER RELEVANTA VARJE DAG GENOM ATT VARA NÄRVARANDE I TUSENTALS GENPROMOTORER, SOM DIREKT PÅVERKAR DERAS UTTRYCK. KOMPLEX SOM VISAR SELEKTIVITET, I.E. G-CUADRUPLEX STABILISATORER SOM INTE INTERAGERAR MED DUPLEX, KOMMER ATT STUDERAS SOM TELOMERASHÄMMARE. HÄMNING AV DETTA ENZYM ORSAKAR CELLULÄR SENESCENS OCH SLUTLIGEN TUMÖRCELL APOPTOS, DÄRAV INTRESSE FÖR ATT HITTA TELOMERASHÄMMARE FÖRENINGAR. MULTIDIAN-FÖRENINGAR ÄR AV ÖKANDE FARMAKOLOGISKT INTRESSE, EFTERSOM VISSA METALLKOMPLEX INTERAGERAR MED PROTEINER, KOMMER VI ATT STUDERA INTERAKTIONEN MED ALBUMINET OCH APOTRANSFERRIN SOM TRANSPORTERAR SEROPROTEINS. EN VIKTIG KAPITEL ÄR EFFEKTEN AV VISS UV-VIS-STRÅLNING PÅ KOMPLEXEN, Å ENA SIDAN, OCH I NÄRVARO AV DNA, Å ANDRA SIDAN. NÅGRA AV DESSA KOMPLEX, FRÄMST RU(II) OCH PT(II), TÄT DNA GENOM KLASSISKA FOTODYNAMISKA PROCESSER. DE AV GO(III) KAN BILDA RADIKALER, ÄVEN I MÖRKRET, OCH ADDUKTER GENOM ICKE-KLASSISKA FOTODYMAMISKA PROCESSER, RH(III) ÄR INTE VÄL KÄNDA. OM MÖJLIGT KOMMER VI OCKSÅ ATT UNDERSÖKA STRÅLNINGENS EFFEKT PÅ PROTEINER. UTVECKLINGEN AV DELPROJEKT 2 KRÄVER OLIKA TEKNIKER, TILLGÄNGLIGA I GRUPPENS LABORATORIUM. DESSA KOMPLETTERAR VARANDRA OCH GÖR DET MÖJLIGT ATT KÄNNA TILL KINETIKEN OCH MEKANISMEN FÖR INTERAKTION SAMT ATT MÄTA DE ENERGIER SOM ÄR INBLANDADE. DATAMÄNGDEN GÖR DET MÖJLIGT FÖR OSS ATT BYGGA DEN INTERAKTIONSMODELL SOM GER SVAR PÅ DE OLIKA FRÅGORNA. FORSKARNAS MERITFÖRTECKNINGAR VISAR ATT DE HAR ERFARENHET AV ATT GENOMFÖRA DEN FRAMGÅNGSRIKT. DET SAMARBETE SOM INLETTS MED PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) VISAR BETYDELSEN AV KEMISKA STUDIER FÖR ATT TOLKA BIOLOGISKA RESULTAT. LÄKEMEDLET GLAXOSMITH KLINE HAR UTTRYCKT SITT STÖD OCH INTRESSE FÖR FORSKNINGEN I PROJEKTET. (Swedish)
18 August 2022
0 references
DEZVOLTAREA UNUI AGENT ANTITUMORAL NECESITĂ O CUNOAȘTERE SOLIDĂ A STRUCTURII AGENTULUI, A BIOMOLECULEI CU CARE INTERACȚIONEAZĂ (ADN, ARN, PROTEINE ETC.) ȘI A BAZELOR MOLECULARE ALE INTERACȚIUNII ȘI ACTIVITĂȚII AGENTULUI. CU MAI MULT DE O JUMĂTATE DE SECOL ÎN URMĂ, SCATCHARD A DECLARAT CĂ, PENTRU A ÎNȚELEGE FUNDAMENTELE INTERACȚIUNII ADN-DROG, TREBUIE SĂ RĂSPUNDEM LA ÎNTREBĂRI: CUM ȚI SE PARE? UNDE TE-AI DUS? CÂT DE MULT AFINITATE? DE CE? DE CE? ACESTE ÎNTREBĂRI RĂMÂN VALABILE ȘI TREBUIE SĂ PRIMEASCĂ RĂSPUNSURI PENTRU ORICE SISTEM BIOMOLECULA-MEDICAMENT. COMPUȘII DE COORDONARE REPREZINTĂ UNA DINTRE CELE MAI SATISFĂCĂTOARE APLICAȚII ALE CHIMIEI BIOANORGANICE ACTUALE. ÎN SUBPROIECTUL 2 VOM STUDIA INTERACȚIUNEA, CU DIFERITE ȚINTE BIOLOGICE, A UNEI SERII DE COMPLEXE METALICE DE RU(II), PT(II), IR(III) ȘI RH(III) AL CĂROR IC50 INDICĂ O BUNĂ ACTIVITATE ANTIPROLIFERATIVĂ. ACESTE COMPLEXE POT INTERACȚIONA CU ADN-UL, PENTRU CELE DE PT(II) ȘI RU(II) ESTE INTERACȚIUNE PREFERENȚIALĂ, ÎN TIMP CE MAJORITATEA CELOR DE IR(III) ȘI RH (III) (DINTRE ACESTEA EXISTĂ ÎNCĂ PUȚINE STUDII) SUNT MAI MULTE ZILE. VOM STUDIA MECANISMUL SĂU DE ACȚIUNE CU ADN-UL NATURAL (CTADN) ȘI AFINITATEA SA PENTRU DIFERITE SECVENȚE, CUM AR FI ADENINĂ-TYMINE ȘI GUANINĂ-CITOZINĂ, DEOARECE SPECIFICITATEA ESTE DE INTERES BIOLOGIC. CU ADN-UL PLASMIDICO VOM STUDIA ACȚIUNEA INHIBITORIE ÎMPOTRIVA TOPOISOMERS I ȘI II, DEOSEBIT DE IMPORTANTĂ ÎN TUMORILE PROLIFERATIVE DATORATE DIVIZIEI CELULARE RAPIDE. CU UNELE COMPLEXE CONCEPUTE ÎN ACEST SCOP VOM STUDIA INTERACȚIUNEA CU G-CUADRUPLEX, STRUCTURI ADN CARE DEVIN MAI RELEVANTE ÎN FIECARE ZI PRIN PREZENȚA ÎN MII DE PROMOTORI GENETICI, AFECTÂND DIRECT EXPRESIA ACESTORA. COMPLEXELE CARE PREZINTĂ SELECTIVITATE, STABILIZATORII I.E. G-CUADRUPLEX CARE NU INTERACȚIONEAZĂ CU DUPLEX, VOR FI STUDIAȚI CA INHIBITORI AI TELOMERAZEI. INHIBAREA ACESTEI ENZIME DETERMINĂ SENESCENȚA CELULARĂ ȘI, ÎN CELE DIN URMĂ, APOPTOZA CELULARĂ TUMORALĂ, DE AICI INTERESUL DE A GĂSI COMPUȘI INHIBITORI AI TELOMERAZEI. COMPUȘII MULTIDIAN SUNT DE INTERES FARMACOLOGIC TOT MAI MARE, DEOARECE UNELE COMPLEXE METALICE INTERACȚIONEAZĂ CU PROTEINELE, VOM STUDIA INTERACȚIUNEA CU ALBUMINA ȘI SEROPROTEIN TRANSPORTOARE APOTRANSFERRIN. O CAPITLĂ IMPORTANTĂ ESTE EFECTUL ANUMITOR RADIAȚII UV-VIZUALE ASUPRA COMPLEXELOR, PE DE O PARTE, ȘI ÎN PREZENȚA ADN-ULUI, PE DE ALTĂ PARTE. UNELE DINTRE ACESTE COMPLEXE, ÎN PRINCIPAL RU(II) ȘI PT(II), ADN DENS PRIN PROCESE FOTODINAMICE CLASICE. CEI DE GO(III) POT FORMA RADICALI, CHIAR ȘI ÎN ÎNTUNERIC, ȘI ADDUCTELE PRIN PROCESE FOTODINAMICE NECLASICE, CELE ALE RH(III) NU SUNT BINE CUNOSCUTE. DACĂ ESTE POSIBIL, VOM INVESTIGA, DE ASEMENEA, EFECTUL RADIAȚIILOR ASUPRA PROTEINELOR. DEZVOLTAREA SUBPROIECTULUI 2 NECESITĂ TEHNICI DIFERITE, DISPONIBILE ÎN LABORATORUL GRUPULUI. ACESTEA SUNT COMPLEMENTARE ȘI PERMIT CUNOAȘTEREA CINETICĂI ȘI A MECANISMULUI DE INTERACȚIUNE, PRECUM ȘI MĂSURAREA ENERGIILOR IMPLICATE. SETUL DE DATE NE VA PERMITE SĂ CONSTRUIM MODELUL DE INTERACȚIUNE CARE OFERĂ RĂSPUNSURI LA DIFERITELE ÎNTREBĂRI. CV-URILE CERCETĂTORILOR DEMONSTREAZĂ EXPERIENȚĂ PENTRU A EFECTUA CU SUCCES. COLABORAREA INIȚIATĂ CU PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) DEMONSTREAZĂ IMPORTANȚA STUDIILOR CHIMICE ÎN INTERPRETAREA REZULTATELOR BIOLOGICE. PRODUSUL FARMACEUTIC GLAXOSMITH KLINE ȘI-A EXPRIMAT SPRIJINUL ȘI INTERESUL PENTRU CERCETAREA PROIECTULUI. (Romanian)
18 August 2022
0 references
RAZVOJ PROTITUMORSKEGA SREDSTVA ZAHTEVA DOBRO POZNAVANJE STRUKTURE SREDSTVA, BIOMOLEKULE, S KATERO DELUJE (DNK, RNK, BELJAKOVIN ITD.), IN MOLEKULSKIH BAZ INTERAKCIJE IN AKTIVNOSTI AGENTA. PRED VEČ KOT POL STOLETJA JE SCATCHARD IZJAVIL, DA MORAMO ZA RAZUMEVANJE TEMELJEV INTERAKCIJE MED DNK IN DROGAMI ODGOVORITI NA VPRAŠANJA: KAKO TI JE VŠEČ? KAM SI ŠEL? KOLIKO AFINITETE? ZAKAJ? TA VPRAŠANJA OSTAJAJO VELJAVNA IN JIH JE TREBA ODGOVORITI ZA KATERI KOLI SISTEM DROG BIOMOLECULA. KOORDINACIJSKE SPOJINE SO ENA IZMED NAJBOLJ ZADOVOLJIVIH APLIKACIJ SEDANJE BIOANORGANSKE KEMIJE. V PODPROJEKTU 2 BOMO PREUČILI INTERAKCIJO, PROTI RAZLIČNIM BIOLOŠKIM CILJEM, SERIJE KOVINSKIH KOMPLEKSOV RU(II), PT(II), IR(III) IN RH(III), KATERIH IC50 KAŽE NA DOBRO ANTIPROLIFERATIVNO AKTIVNOST. TI KOMPLEKSI LAHKO MEDSEBOJNO DELUJEJO Z DNA, SAJ JE INTERAKCIJA PT(II) IN RU(II) PREDNOSTNA, MEDTEM KO JE VEČINA KOMPLEKSOV IR(III) IN RH (III) (OD TEH JE ŠE VEDNO MALO ŠTUDIJ) VEČDNEVNIH. PREUČILI BOMO NJEGOV MEHANIZEM DELOVANJA Z NARAVNO DNK (CTDNA) IN NJENO AFINITETO ZA RAZLIČNA ZAPOREDJA, KOT STA ADENIN-TYMINE IN GVANIN-CITOZIN, SAJ JE SPECIFIČNOST BIOLOŠKEGA POMENA. S PLASMIDICO DNA BOMO PREUČEVALI ZAVIRALNO DELOVANJE PROTI TOPOISOMERS I IN II, ŠE POSEBEJ POMEMBNO PRI PROLIFERATIVNIH TUMORJIH ZARADI HITRE CELIČNE DIVISON. Z NEKATERIMI KOMPLEKSI, OBLIKOVANIMI V TA NAMEN, BOMO PREUČILI INTERAKCIJO Z G-CUADRUPLEX-OM, DNK STRUKTURAMI, KI VSAK DAN POSTANEJO BOLJ RELEVANTNE, SAJ SO PRISOTNE V TISOČIH PROMOTORJEV GENOV, KAR NEPOSREDNO VPLIVA NA NJIHOVO IZRAŽANJE. KOMPLEKSI, KI KAŽEJO SELEKTIVNOST, SE BODO PROUČEVALI KOT ZAVIRALCI TELOMERAZE I.E. G-CUADRUPLEX STABILIZATORJI, KI NE VPLIVAJO NA DUPLEX. INHIBICIJA TEGA ENCIMA POVZROČA CELIČNO SENCO IN KONČNO APOPTOZO TUMORSKIH CELIC, S ČIMER SE ZANIMA ISKANJE INHIBITORNIH SPOJIN TELOMERAZE. MULTIDIAN SPOJINE SO VEDNO BOLJ FARMAKOLOŠKO ZANIMIVE, KER NEKATERI KOVINSKI KOMPLEKSI MEDSEBOJNO DELUJEJO Z BELJAKOVINAMI, BOMO PREUČILI INTERAKCIJO Z ALBUMINOM IN APOTRANSFERRIN-OM, KI PRENAŠA SEROPROTEINS. POMEMBEN KAPITEL JE UČINEK DOLOČENEGA UV-VIS SEVANJA NA KOMPLEKSE NA ENI STRANI IN V PRISOTNOSTI DNK NA DRUGI STRANI. NEKATERI OD TEH KOMPLEKSOV, PREDVSEM RU(II) IN PT(II), GOSTA DNK S KLASIČNIMI FOTODINAMIČNIMI PROCESI. GO(III) LAHKO TVORIJO RADIKALE, TUDI V TEMI, IN ADUKTI Z NEKLASICNIMI FOTODINAMIČNIMI PROCESI, TISTI RH(III) NISO DOBRO ZNANI. ČE JE MOGOČE, BOMO RAZISKALI TUDI UČINEK SEVANJA NA BELJAKOVINE. ZA RAZVOJ PODPROJEKTA 2 SO POTREBNE RAZLIČNE TEHNIKE, KI SO NA VOLJO V LABORATORIJU SKUPINE. TI SE MEDSEBOJNO DOPOLNJUJEJO IN OMOGOČAJO POZNAVANJE KINETIKE IN MEHANIZMA INTERAKCIJE TER MERJENJE VKLJUČENIH ENERGIJ. PODATKOVNI NIZ NAM BO OMOGOČIL IZGRADNJO MODELA INTERAKCIJE, KI ZAGOTAVLJA ODGOVORE NA RAZLIČNA VPRAŠANJA. ŽIVLJENJEPISI RAZISKOVALCEV KAŽEJO IZKUŠNJE ZA USPEŠNO IZVEDBO. SODELOVANJE, KI SE JE ZAČELO S PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC), KAŽE NA POMEN KEMIJSKIH ŠTUDIJ PRI INTERPRETACIJI BIOLOŠKIH REZULTATOV. FARMACEVTSKI GLAXOSMITH KLINE JE IZRAZIL PODPORO IN ZANIMANJE ZA RAZISKAVE PROJEKTA. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
OPRACOWANIE ŚRODKA PRZECIWNOWOTWOROWEGO WYMAGA SOLIDNEJ WIEDZY NA TEMAT STRUKTURY CZYNNIKA, BIOCZĄSTECZKI, Z KTÓRĄ ODDZIAŁUJE (DNA, RNA, BIAŁKA, ITP.) ORAZ MOLEKULARNYCH PODSTAW INTERAKCJI I DZIAŁANIA CZYNNIKA. PONAD PÓŁ WIEKU TEMU SCATCHARD STWIERDZIŁ, ŻE ABY ZROZUMIEĆ PODSTAWY INTERAKCJI DNA Z LEKAMI, MUSIMY ODPOWIEDZIEĆ NA PYTANIA: JAK TO JEST? GDZIE SIĘ PODZIEWAŁEŚ? ILE POWINOWACTWA? DLACZEGO? PYTANIA TE POZOSTAJĄ AKTUALNE I MUSZĄ ZOSTAĆ UDZIELONE NA POTRZEBY KAŻDEGO SYSTEMU BIOMOLECULA-NARKOTYKOWEGO. ZWIĄZKI KOORDYNACYJNE STANOWIĄ JEDNO Z NAJBARDZIEJ ZADOWALAJĄCYCH ZASTOSOWAŃ OBECNEJ CHEMII BIOINORGANICZNEJ. W PODPROJEKTIE 2 ZBADAMY INTERAKCJE Z RÓŻNYMI CELAMI BIOLOGICZNYMI SERII KOMPLEKSÓW METALI RU(II), PT(II), IR(III) I RH(III), KTÓRYCH IC50 WSKAZUJE NA DOBRĄ AKTYWNOŚĆ ANTYPROLIFERACYJNĄ. KOMPLEKSY TE MOGĄ WCHODZIĆ W INTERAKCJE Z DNA, W PRZYPADKU PT(II) I RU(II) SĄ INTERAKCJAMI PREFERENCYJNYMI, PODCZAS GDY WIĘKSZOŚĆ Z NICH IR(III) I RH (III) (Z KTÓRYCH NADAL JEST NIEWIELE BADAŃ) JEST WIELODNIOWA. ZBADAMY JEGO MECHANIZM DZIAŁANIA Z NATURALNYM DNA (CTDNA) I JEGO POWINOWACTWO DO RÓŻNYCH SEKWENCJI, TAKICH JAK ADENINA-TYMINE I GUANINA-CYTOZYNA, PONIEWAŻ SPECYFIKA MA ZNACZENIE BIOLOGICZNE. Z PLASMIDICO DNA BĘDZIEMY BADAĆ HAMUJĄCE DZIAŁANIE PRZECIWKO TOPOISOMERS I I II, SZCZEGÓLNIE WAŻNE W GUZACH PROLIFERACYJNYCH Z POWODU SZYBKIEGO DIVISON KOMÓREK. Z NIEKTÓRYMI KOMPLEKSAMI ZAPROJEKTOWANYMI DO TEGO CELU BĘDZIEMY BADAĆ INTERAKCJE Z G-CUADRUPLEX, STRUKTURAMI DNA, KTÓRE STAJĄ SIĘ BARDZIEJ ISTOTNE KAŻDEGO DNIA, SĄ OBECNE W TYSIĄCACH PROMOTORÓW GENÓW, BEZPOŚREDNIO WPŁYWAJĄC NA ICH EKSPRESJĘ. KOMPLEKSY, KTÓRE WYKAZUJĄ SELEKTYWNOŚĆ, I.E. G-CUADRUPLEX STABILIZATORY, KTÓRE NIE WCHODZĄ W INTERAKCJE Z DUPLEX, BĘDĄ BADANE JAKO INHIBITORY TELOMERAZY. HAMOWANIE TEGO ENZYMU POWODUJE STARZENIE SIĘ KOMÓREK I WRESZCIE APOPTOZĘ KOMÓREK NOWOTWOROWYCH, STĄD ZAINTERESOWANIE ZNALEZIENIEM ZWIĄZKÓW INHIBITORÓW TELOMERAZY. ZWIĄZKI MULTIDIAN MAJĄ CORAZ WIĘKSZE ZAINTERESOWANIE FARMAKOLOGICZNE, PONIEWAŻ NIEKTÓRE KOMPLEKSY METALI WCHODZĄ W INTERAKCJE Z BIAŁKAMI, ZBADAMY INTERAKCJE Z ALBUMINĄ I TRANSPORTEM SEROPROTEIN APOTRANSFERRIN. WAŻNYM KAPITLE JEST WPŁYW NIEKTÓRYCH PROMIENIOWANIA UV-VIS NA KOMPLEKSY, Z JEDNEJ STRONY, I W OBECNOŚCI DNA, Z DRUGIEJ. NIEKTÓRE Z TYCH KOMPLEKSÓW, GŁÓWNIE RU(II) I PT(II), GĘSTE DNA W KLASYCZNYCH PROCESACH FOTODYNAMICZNYCH. TE Z GO(III) MOGĄ TWORZYĆ RODNIKI, NAWET W CIEMNOŚCI, A ADDUKTY PRZEZ NIEKLASYCZNE PROCESY FOTODYMICZNE, TE Z RH(III) NIE SĄ DOBRZE ZNANE. JEŚLI TO MOŻLIWE, ZBADAMY RÓWNIEŻ WPŁYW PROMIENIOWANIA NA BIAŁKA. OPRACOWANIE PODPROJEKTU 2 WYMAGA RÓŻNYCH TECHNIK DOSTĘPNYCH W LABORATORIUM GRUPY. SĄ ONE KOMPLEMENTARNE WOBEC SIEBIE I POZWALAJĄ NA POZNANIE KINETYKI I MECHANIZMU INTERAKCJI, A TAKŻE POMIAR ZAANGAŻOWANYCH ENERGII. ZESTAW DANYCH POZWOLI NAM ZBUDOWAĆ MODEL INTERAKCJI, KTÓRY ZAPEWNIA ODPOWIEDZI NA RÓŻNE PYTANIA. ŻYCIORYSY BADACZY WYKAZUJĄ DOŚWIADCZENIE, ABY Z POWODZENIEM JE ZREALIZOWAĆ. WSPÓŁPRACA ZAINICJOWANA Z PROF. F. DOMINGUEZ DEL CIMUS (USC) POKAZUJE ZNACZENIE BADAŃ CHEMICZNYCH W INTERPRETACJI WYNIKÓW BIOLOGICZNYCH. FIRMA FARMACEUTYCZNA GLAXOSMITH KLINE WYRAZIŁA SWOJE POPARCIE I ZAINTERESOWANIE BADANIAMI NAD PROJEKTEM. (Polish)
18 August 2022
0 references
Burgos
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
CTQ2014-58812-C2-2-R
0 references