INAPPROPRIATE ACTIVATION OF THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR: PATHOPHYSIOLOGY AND MECHANISMS (Q3171608)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3171608 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | INAPPROPRIATE ACTIVATION OF THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR: PATHOPHYSIOLOGY AND MECHANISMS |
Project Q3171608 in Spain |
Statements
194,955.2 Euro
0 references
242,000.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
0 references
38071
0 references
EL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES (MR) ES UN RECEPTOR NUCLEAR QUE TRANSDUCE LOS EFECTOS DE LA ALDOSTERONA, UNA HORMONA ESTEROIDEA PRODUCIDA EN LA CORTEZA ADRENAL. SU PAPEL MEJOR CARACTERIZADO CONSISTE EN AUMENTAR LA REABSORCION DE NA+ Y LA EXCRECION DE K+ Y H+ EN LA NEFRONA DISTAL, SIENDO CLAVE PARA LA HOMEOSTASIS DEL FLUIDO EXTRACELULAR Y PRESION ARTERIAL. MR TIENE ADEMAS MULTIPLES FUNCIONES EN OTROS TEJIDOS NO RELACIONADOS DIRECTAMENTE CON LA HOMEOSTASIS DEL FLUIDO EXTRACELULAR Y PUEDE EJERCER COMO MEDIADOR DE LAS ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES, HORMONAS SIMILARES A LA ALDOSTERONA PERO CON UN PAPEL FISIOLOGICO MUY DIFERENTE. LA ACTIVACION EXCESIVA DE MR, YA SEA POR AUMENTO DE NIVELES CIRCULANTES DE CORTICOSTEROIDES O BIEN POR ALTERACION EN MECANISMOS DE CONTROL DEL RECEPTOR, RESULTAN GENERALMENTE EN EFECTOS ADVERSOS PARA LA ESTRUCTURA Y FUNCION DE DISTINTOS ORGANOS Y TEJIDOS. MR TIENE UNA IMPORTANTE ACCION PRO-FIBROTICA Y PRO-INFLAMATORIA EN LOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR Y RENAL, INDEPENDIENTE DE SUS EFECTOS SOBRE LA PRESION ARTERIAL. RECIENTEMENTE, SE HA COMPROBADO QUE MR ES UN FACTOR IMPORTANTE EN LA MODULACION DEL METABOLISMO; SU SOBREACTIVACION CONDUCE AL DESARROLLO DE OBESIDAD Y SINDROME METABOLICO, QUE JUNTO CON LA HIPERTENSION, SON LOS PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DAÑO RENAL. POR OTRA PARTE, EL ANTAGONISMO FARMACOLOGICO DE MR PUEDE CONDUCIR A PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA HOMEOSTASIS DE ELECTROLITOS, EN PARTICULAR HIPERPOTASEMIA. EL CONOCIMIENTO DE LOS GENES DIANA MEDIADORES DE LOS EFECTOS DELETEREOS DE MR ES TODAVIA FRAGMENTARIA. DESDE UN PUNTO DE VISTA PRACTICO, LA IDENTIFICACION DE GENES DIANA QUE SEAN MEDIADORES DE VARIOS DE LOS EFECTOS NEGATIVOS DE MR SIMULTANEAMENTE ES DE ESPECIAL IMPORTANCIA PARA IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EFICIENTES EN EL TRATAMIENTO DE ESTE CONJUNTO DE SITUACIONES CRONICAS QUE CONDUCEN A UN AUMENTO EN EL RIESGO CARDIOVASCULAR, LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE A NIVEL MUNDIAL. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS EN PRIMER LUGAR ESTUDIAR EL PAPEL (SGK1), UN GEN DIANA DE MR , COMO MEDIADOR EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSION, SINDROME METABOLICO Y DAÑO RENAL (OBJETIVO 1). ASI MISMO, PLANTEAMOS IDENTIFICAR OTROS DETERMINANTES MOLECULARES DE LA RESPUESTA CARDIOVASCULAR A LA ENFERMEDAD RENAL CRONICA. CONCRETAMENTE, ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE HNRNPA2/B1 EN LA ALTERACION COORDINADA DE LA EXPRESION DE MR Y DE SUS CANALES IONICOS DIANA EN CELULAS DEL MUSCULO LISO VASCULAR Y EL ENDOTELIO SOMETIDAS A CONDICIONES DE UREMIA (OBJETIVO 2). POR ULTIMO, PROFUNDIZAREMOS EN DOS ASPECTOS QUE CREEMOS QUE SON IMPORTANTES EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR A NIVEL CELULAR Y MOLECULAR (OBJETIVO 3): A) EL PAPEL DE LA FORMACION DE COMPLEJOS CITOSOLICOS DE SEÑALIZACION DEPENDIENTE DE MR; B) LA DETECCION DE CAMBIOS CONFORMACIONALES ESPECIFICOS DE LIGANDO EN ESTE RECEPTOR. EN SU CONJUNTO, ESTE PROYECTO EMPLEA UNA APROXIMACION MULTIDISCIPLINAR PARA ESTUDIAR DISTINTOS NIVELES DE ORGANIZACION BIOLOGICA Y AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE COMO LA ACTIVACION INAPROPIADA DE MR PRODUCE SUS DISTINTOS EFECTOS A TRAVES DE GENES DIANA CONCRETOS. EL TRASLADO DE ESTE CONOCIMIENTO SE REALIZARA EN DOS DIRECCIONES: DIRIGIR EL DISEÑO DE FARMACOS ENCAMINADOS A MODULAR MR DE FORMA SELECTIVA Y POR OTRO LADO IDENTIFICAR POSIBLES DIANAS TERAPEUTICAS QUE PERMITAN RESTRINGIR EL ANTAGONISMO DE MR A UNA COMBINACION DE EFECTOS CONCRETOS QUE DE FORMA SINERGICA ATENUEN EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. (Spanish)
0 references
THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR (MR) IS A NUCLEAR RECEPTOR THAT TRANSDUCES THE EFFECTS OF ALDOSTERONE, A STEROID HORMONE PRODUCED IN THE ADRENAL CORTEX. ITS BEST CHARACTERISED ROLE IS TO INCREASE NA+ REABSORPTION AND EXCRETION OF K+ AND H+ IN DISTAL NEPHRON, BEING KEY TO THE HOMEOSTASIS OF EXTRACELLULAR FLUID AND ARTERIAL PRESSURE. MR HAS MULTIPLE FUNCTIONS IN OTHER TISSUES NOT DIRECTLY RELATED TO THE HOMEOSTASIS OF EXTRACELLULAR FLUID AND CAN ACT AS A MEDIATOR OF THE ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS, HORMONES SIMILAR TO ALDOSTERONE BUT WITH A VERY DIFFERENT PHYSIOLOGICAL ROLE. EXCESSIVE ACTIVATION OF MR, EITHER BY INCREASING CIRCULATING LEVELS OF CORTICOSTEROIDS OR BY ALTERING RECEPTOR CONTROL MECHANISMS, USUALLY RESULTS IN ADVERSE EFFECTS ON THE STRUCTURE AND FUNCTION OF DIFFERENT ORGANS AND TISSUES. MR HAS AN IMPORTANT PRO-PHYBROTIC AND PRO-INFLAMMATORY ACTION IN THE CARDIOVASCULAR AND RENAL SYSTEMS, INDEPENDENT OF ITS EFFECTS ON ARTERIAL PRESSURE. MR HAS RECENTLY BEEN FOUND TO BE AN IMPORTANT FACTOR IN METABOLISM MODULATION; ITS SOBREACTIVEATION LEADS TO THE DEVELOPMENT OF OBESITY AND METABOLIC SYNDROME, WHICH TOGETHER WITH HYPERTENSION, ARE THE MAIN RISK FACTORS FOR THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE AND KIDNEY DAMAGE. MOREOVER, MR’S PHARMACOLOGICAL ANTAGONISM MAY LEAD TO PROBLEMS RELATED TO ELECTROLYTE HOMEOSTASIS, IN PARTICULAR HYPERKALAEMIA. THE KNOWLEDGE OF DIANA GENES MEDIATING MR’S DELETEREO EFFECTS IS STILL FRAGMENTARY. FROM A PRACTICAL POINT OF VIEW, THE IDENTIFICATION OF DIANA GENES THAT MEDIATE SEVERAL OF MR’S NEGATIVE EFFECTS SIMULTANEOUSLY IS OF PARTICULAR IMPORTANCE TO IDENTIFY NEW EFFECTIVE THERAPEUTIC TARGETS IN THE TREATMENT OF THIS SET OF CHRONIC SITUATIONS THAT LEAD TO AN INCREASE IN CARDIOVASCULAR RISK, THE LEADING CAUSE OF DEATH WORLDWIDE. IN THIS PROJECT WE PROPOSE FIRST OF ALL TO STUDY THE ROLE (SGK1), A MR DIANA GENE, AS A MEDIATOR IN THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION, METABOLIC SYNDROME AND KIDNEY DAMAGE (OBJECTIVE 1). LIKEWISE, WE PROPOSE TO IDENTIFY OTHER MOLECULAR DETERMINANTS OF CARDIOVASCULAR RESPONSE TO CHRONIC KIDNEY DISEASE. SPECIFICALLY, WE WILL STUDY THE ROLE OF HNRNPA2/B1 IN THE COORDINATED ALTERATION OF MR’S EXPRESSION AND ITS DIANA IONIC CHANNELS IN SMOOTH VASCULAR MUSCLE CELLS AND ENDOTHELIUM SUBJECT TO UEMIA CONDITIONS (OBJECTIVE 2). FINALLY, WE WILL EXPLORE TWO ASPECTS THAT WE BELIEVE ARE IMPORTANT IN THE ACTIVATION OF THE RECEPTOR AT THE CELLULAR AND MOLECULAR LEVEL (OBJECTIVE 3): A) THE ROLE OF THE FORMATION OF MR-DEPENDENT CYTOSOLIC SIGNAGE COMPLEXES; B) THE DETECTION OF SPECIFIC CONFORMATIONAL CHANGES OF LIGAND IN THIS RECEPTOR. AS A WHOLE, THIS PROJECT EMPLOYS A MULTIDISCIPLINARY APPROACH TO STUDY DIFFERENT LEVELS OF BIOLOGICAL ORGANISATION AND ADVANCE KNOWLEDGE OF HOW MR’S INAPPROPRIATE ACTIVATION PRODUCES ITS DIFFERENT EFFECTS THROUGH SPECIFIC DIANA GENES. THE TRANSFER OF THIS KNOWLEDGE WILL TAKE PLACE IN TWO DIRECTIONS: DIRECT THE DESIGN OF PHARMACOS AIMED AT MODULATING MR SELECTIVELY AND ON THE OTHER HAND IDENTIFY POSSIBLE THERAPEUTIC TARGETS THAT ALLOW RESTRICTING MR’S ANTAGONISM TO A COMBINATION OF CONCRETE EFFECTS THAT ATTENUATE THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE IN A SYNERGISTIC WAY. (English)
12 October 2021
0.1701058719251429
0 references
LE RÉCEPTEUR MINÉRALOCORTICOÏDE (MR) EST UN RÉCEPTEUR NUCLÉAIRE QUI TRANSDUIT LES EFFETS DE L’ALDOSTÉRONE, UNE HORMONE STÉROÏDE PRODUITE DANS LE CORTEX SURRÉNALIEN. SON RÔLE LE MIEUX CARACTÉRISÉ EST D’AUGMENTER LA RÉABSORPTION ET L’EXCRÉTION NA+ DE K+ ET H+ DANS LE NÉPHRON DISTAL, ÉTANT LA CLÉ DE L’HOMÉOSTASIE DU LIQUIDE EXTRACELLULAIRE ET DE LA PRESSION ARTÉRIELLE. M. A DE MULTIPLES FONCTIONS DANS D’AUTRES TISSUS NON DIRECTEMENT LIÉS À L’HOMÉOSTASIE DU LIQUIDE EXTRACELLULAIRE ET PEUT AGIR EN TANT QUE MÉDIATEUR DES ACTIONS DES GLUCOCORTICOÏDES, HORMONES SIMILAIRES À L’ALDOSTÉRONE MAIS AYANT UN RÔLE PHYSIOLOGIQUE TRÈS DIFFÉRENT. L’ACTIVATION EXCESSIVE DE M., SOIT EN AUGMENTANT LES TAUX CIRCULANTS DE CORTICOSTÉROÏDES, SOIT EN MODIFIANT LES MÉCANISMES DE CONTRÔLE DES RÉCEPTEURS, ENTRAÎNE GÉNÉRALEMENT DES EFFETS NÉFASTES SUR LA STRUCTURE ET LE FONCTIONNEMENT DE DIFFÉRENTS ORGANES ET TISSUS. M. A UNE ACTION PRO-PHYBROTIC ET PRO-INFLAMMATOIRE IMPORTANTE DANS LES SYSTÈMES CARDIOVASCULAIRE ET RÉNAL, INDÉPENDAMMENT DE SES EFFETS SUR LA PRESSION ARTÉRIELLE. M. A RÉCEMMENT ÉTÉ CONSIDÉRÉ COMME UN FACTEUR IMPORTANT DANS LA MODULATION DU MÉTABOLISME; SA SOBREACTIVEATION CONDUIT AU DÉVELOPPEMENT DE L’OBÉSITÉ ET DU SYNDROME MÉTABOLIQUE, QUI, AVEC L’HYPERTENSION, SONT LES PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE DE DÉVELOPPEMENT DE MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET DE LÉSIONS RÉNALES. EN OUTRE, L’ANTAGONISME PHARMACOLOGIQUE DE M. PEUT ENTRAÎNER DES PROBLÈMES LIÉS À L’HOMÉOSTASIE ÉLECTROLYTIQUE, EN PARTICULIER L’HYPERKALIÉMIE. LA CONNAISSANCE DES GÈNES DIANA MÉDIANT LES EFFETS DE MR’S DELETEREO EST ENCORE FRAGMENTAIRE. D’UN POINT DE VUE PRATIQUE, L’IDENTIFICATION DES GÈNES DIANA QUI ASSURENT SIMULTANÉMENT LA MÉDIATION DE PLUSIEURS EFFETS NÉGATIFS DE M. EST PARTICULIÈREMENT IMPORTANTE POUR IDENTIFIER DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES EFFICACES DANS LE TRAITEMENT DE CET ENSEMBLE DE SITUATIONS CHRONIQUES QUI ENTRAÎNENT UNE AUGMENTATION DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE, LA PRINCIPALE CAUSE DE DÉCÈS DANS LE MONDE. DANS CE PROJET, NOUS PROPOSONS TOUT D’ABORD D’ÉTUDIER LE RÔLE (SGK1), UN GÈNE DE M. DIANA, EN TANT QUE MÉDIATEUR DANS LE DÉVELOPPEMENT DE L’HYPERTENSION, DU SYNDROME MÉTABOLIQUE ET DES LÉSIONS RÉNALES (OBJECTIF 1). DE MÊME, NOUS PROPOSONS D’IDENTIFIER D’AUTRES DÉTERMINANTS MOLÉCULAIRES DE LA RÉPONSE CARDIOVASCULAIRE AUX MALADIES RÉNALES CHRONIQUES. PLUS PRÉCISÉMENT, NOUS ÉTUDIERONS LE RÔLE DU HNRNPA2/B1 DANS L’ALTÉRATION COORDONNÉE DE L’EXPRESSION DE M. ET DE SES CANAUX IONIQUES DIANA DANS LES CELLULES MUSCULAIRES VASCULAIRES LISSES ET L’ENDOTHÉLIUM SOUMIS À DES CONDITIONS UEMIA (OBJECTIF 2). ENFIN, NOUS EXPLORERONS DEUX ASPECTS QUI, SELON NOUS, SONT IMPORTANTS DANS L’ACTIVATION DU RÉCEPTEUR AU NIVEAU CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE (OBJECTIF 3): A) LE RÔLE DE LA FORMATION DE COMPLEXES DE SIGNALISATION CYTOSOLIQUES DÉPENDANTS DE M.; B) LA DÉTECTION DE CHANGEMENTS CONFORMATIONNELS SPÉCIFIQUES DU LIGAND DANS CE RÉCEPTEUR. DANS L’ENSEMBLE, CE PROJET UTILISE UNE APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE POUR ÉTUDIER DIFFÉRENTS NIVEAUX D’ORGANISATION BIOLOGIQUE ET FAIRE PROGRESSER LES CONNAISSANCES SUR LA FAÇON DONT L’ACTIVATION INAPPROPRIÉE DE M.'S PRODUIT SES DIFFÉRENTS EFFETS À TRAVERS DES GÈNES DIANA SPÉCIFIQUES. LE TRANSFERT DE CES CONNAISSANCES SE FERA DANS DEUX DIRECTIONS: DIRIGER LA CONCEPTION DE PHARMACOS VISANT À MODULER M. DE MANIÈRE SÉLECTIVE ET, D’AUTRE PART, IDENTIFIER D’ÉVENTUELS OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES PERMETTANT DE LIMITER L’ANTAGONISME DE M. À UNE COMBINAISON D’EFFETS CONCRETS QUI ATTÉNUENT LE DÉVELOPPEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES DE MANIÈRE SYNERGIQUE. (French)
4 December 2021
0 references
DER MINERALOKORTICOID-REZEPTOR (MR) IST EIN KERNREZEPTOR, DER DIE WIRKUNGEN VON ALDOSTERON, EINEM STEROIDHORMON IN DER NEBENNIERENRINDE, UMWANDELT. SEINE AM BESTEN CHARAKTERISIERTE ROLLE BESTEHT DARIN, DIE NA+ REABSORPTION UND AUSSCHEIDUNG VON K+ UND H+ IN DISTALEM NEPHRON ZU ERHÖHEN, WAS ENTSCHEIDEND FÜR DIE HOMÖOSTASE VON EXTRAZELLULÄREM FLÜSSIGKEITS- UND ARTERIELLEN DRUCK IST. HERR HAT MEHRERE FUNKTIONEN IN ANDEREN GEWEBEN, DIE NICHT DIREKT MIT DER HOMÖOSTASE VON EXTRAZELLULÄRER FLÜSSIGKEIT ZUSAMMENHÄNGEN, UND KANN ALS VERMITTLER DER HANDLUNGEN VON GLUKOKORTIKOIDEN, HORMONEN ÄHNLICH ALDOSTERON, ABER MIT EINER SEHR UNTERSCHIEDLICHEN PHYSIOLOGISCHEN ROLLE HANDELN. ÜBERMÄSSIGE AKTIVIERUNG VON MR, ENTWEDER DURCH ERHÖHUNG DER ZIRKULATION VON KORTIKOSTEROIDEN ODER DURCH VERÄNDERUNG DER REZEPTORKONTROLLMECHANISMEN, FÜHRT IN DER REGEL ZU NEGATIVEN AUSWIRKUNGEN AUF DIE STRUKTUR UND FUNKTION DER VERSCHIEDENEN ORGANE UND GEWEBE. HERR HAT EINE WICHTIGE PRO-PHYBROTIC UND PRO-INFLAMMATORISCHE WIRKUNG IN DEN HERZ-KREISLAUF- UND NIERENSYSTEMEN, UNABHÄNGIG VON SEINEN AUSWIRKUNGEN AUF DEN ARTERIELLEN DRUCK. HERR WURDE KÜRZLICH ALS WICHTIGER FAKTOR FÜR DIE MODULATION DES STOFFWECHSELS FESTGESTELLT; SEINE SOBREACTIVEATION FÜHRT ZUR ENTWICKLUNG VON FETTLEIBIGKEIT UND STOFFWECHSELSYNDROM, DIE ZUSAMMEN MIT BLUTHOCHDRUCK DIE HAUPTRISIKOFAKTOREN FÜR DIE ENTWICKLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN UND NIERENSCHÄDEN SIND. DARÜBER HINAUS KANN DER PHARMAKOLOGISCHE ANTAGONISMUS VON HERRN HERRN ZU PROBLEMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER ELEKTROLYT-HOMÖOSTASE, INSBESONDERE DER HYPERKALIÄMIE, FÜHREN. DIE KENNTNIS DER DIANA-GENE, DIE HERRN DELETEREO-EFFEKTE VERMITTELN, IST NACH WIE VOR FRAGMENTARISCH. AUS PRAKTISCHER SICHT IST DIE IDENTIFIZIERUNG VON DIANA-GENEN, DIE MEHRERE NEGATIVE EFFEKTE VON HERRN GLEICHZEITIG VERMITTELN, VON BESONDERER BEDEUTUNG, UM NEUE WIRKSAME THERAPEUTISCHE ZIELE BEI DER BEHANDLUNG DIESER REIHE CHRONISCHER SITUATIONEN ZU IDENTIFIZIEREN, DIE ZU EINEM ANSTIEG DES HERZ-KREISLAUF-RISIKOS FÜHREN, DER WELTWEIT FÜHRENDEN TODESURSACHE. IN DIESEM PROJEKT SCHLAGEN WIR ZUNÄCHST VOR, DIE ROLLE (SGK1), EIN GEN VON HERRN DIANA ALS VERMITTLER BEI DER ENTWICKLUNG VON BLUTHOCHDRUCK, STOFFWECHSELSYNDROM UND NIERENSCHÄDEN (ZIEL 1) ZU UNTERSUCHEN. EBENSO SCHLAGEN WIR VOR, ANDERE MOLEKULARE DETERMINANTEN DER KARDIOVASKULÄREN REAKTION AUF CHRONISCHE NIERENERKRANKUNGEN ZU IDENTIFIZIEREN. INSBESONDERE WERDEN WIR DIE ROLLE VON HNRNPA2/B1 BEI DER KOORDINIERTEN VERÄNDERUNG DES MR’S-AUSDRUCKS UND SEINER DIANA-IONENKANÄLE IN GLATTEN GEFÄSSMUSKELZELLEN UND ENDOTHEL UNTER UEMIA-BEDINGUNGEN UNTERSUCHEN (ZIEL 2). SCHLIESSLICH WERDEN WIR ZWEI ASPEKTE UNTERSUCHEN, DIE WIR FÜR DIE AKTIVIERUNG DES REZEPTORS AUF ZELLULÄRER UND MOLEKULARER EBENE FÜR WICHTIG HALTEN (ZIEL 3): A) DIE ROLLE DER BILDUNG DER VON HERRN ABHÄNGIGEN ZYTOSOLISCHEN SIGNAGE-KOMPLEXE; B) DER NACHWEIS SPEZIFISCHER EXTERIEURIVER VERÄNDERUNGEN VON LIGANDEN IN DIESEM REZEPTOR. INSGESAMT VERFOLGT DIESES PROJEKT EINEN MULTIDISZIPLINÄREN ANSATZ, UM VERSCHIEDENE EBENEN BIOLOGISCHER ORGANISATION ZU UNTERSUCHEN UND WISSEN DARÜBER ZU ENTWICKELN, WIE DIE UNANGEMESSENE AKTIVIERUNG VON HERRN’S SEINE UNTERSCHIEDLICHEN WIRKUNGEN DURCH SPEZIFISCHE DIANA-GENE HERVORRUFT. DER TRANSFER DIESES WISSENS ERFOLGT IN ZWEI RICHTUNGEN: DIE KONZEPTION VON PHARMACOS ZUR SELEKTIVEN MODULATION VON HERRN ZU LEITEN UND ANDERERSEITS MÖGLICHE THERAPEUTISCHE ZIELE ZU ERMITTELN, DIE ES ERMÖGLICHEN, DEN ANTAGONISMUS VON HERRN AUF EINE KOMBINATION KONKRETER EFFEKTE ZU BESCHRÄNKEN, DIE DIE ENTWICKLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN AUF SYNERGISTISCHE WEISE MILDERN. (German)
9 December 2021
0 references
DE MINERALOCORTICOID RECEPTOR (MR) IS EEN NUCLEAIRE RECEPTOR DIE DE EFFECTEN TRANSDUCEERT VAN ALDOSTERON, EEN STEROÏDE HORMOON GEPRODUCEERD IN DE BIJNIERSCHORS. DE BEST GEKARAKTERISEERDE ROL IS OM NA+ REABSORPTIE EN UITSCHEIDING VAN K+ EN H+ IN DISTALE NEFRON TE VERHOGEN, DE SLEUTEL TOT DE HOMEOSTASE VAN EXTRACELLULAIRE VLOEISTOF EN ARTERIËLE DRUK. DE HEER HEEFT MEERDERE FUNCTIES IN ANDERE WEEFSELS NIET DIRECT GERELATEERD AAN DE HOMEOSTASE VAN EXTRACELLULAIRE VLOEISTOF EN KAN FUNGEREN ALS EEN BEMIDDELAAR VAN DE ACTIES VAN GLUCOCORTICOÏDEN, HORMONEN VERGELIJKBAAR MET ALDOSTERON, MAAR MET EEN HEEL ANDERE FYSIOLOGISCHE ROL. OVERMATIGE ACTIVERING VAN MR, HETZIJ DOOR HET VERHOGEN VAN DE CIRCULERENDE NIVEAUS VAN CORTICOSTEROÏDEN, HETZIJ DOOR HET WIJZIGEN VAN RECEPTORCONTROLEMECHANISMEN, RESULTEERT GEWOONLIJK IN NEGATIEVE EFFECTEN OP DE STRUCTUUR EN FUNCTIE VAN VERSCHILLENDE ORGANEN EN WEEFSELS. DE HEER HEEFT EEN BELANGRIJKE PRO-PHYBROTIC EN PRO-INFLAMMATOIRE WERKING IN DE CARDIOVASCULAIRE EN NIERSYSTEMEN, ONAFHANKELIJK VAN DE EFFECTEN ERVAN OP DE ARTERIËLE DRUK. DE HEER IS ONLANGS EEN BELANGRIJKE FACTOR IN DE METABOLISMEMODULATIE GEBLEKEN; DE SOBREACTIVEATION LEIDT TOT DE ONTWIKKELING VAN OBESITAS EN METABOOL SYNDROOM, DIE SAMEN MET HYPERTENSIE, DE BELANGRIJKSTE RISICOFACTOREN VOOR DE ONTWIKKELING VAN HART- EN VAATZIEKTEN EN NIERBESCHADIGING ZIJN. BOVENDIEN KAN HET FARMACOLOGISCH ANTAGONISME VAN DE HEER LEIDEN TOT PROBLEMEN IN VERBAND MET ELEKTROLYTHOMEOSTASE, MET NAME HYPERKALIËMIE. DE KENNIS VAN DIANA GENEN DIE DE HEER DELETEREO EFFECTEN BEMIDDELEN IS NOG STEEDS FRAGMENTARISCH. VANUIT PRAKTISCH OOGPUNT IS DE IDENTIFICATIE VAN DIANA-GENEN DIE GELIJKTIJDIG VERSCHILLENDE NEGATIEVE EFFECTEN VAN DE HEER BEMIDDELEN, VAN BIJZONDER BELANG VOOR HET IDENTIFICEREN VAN NIEUWE EFFECTIEVE THERAPEUTISCHE DOELEN BIJ DE BEHANDELING VAN DEZE REEKS CHRONISCHE SITUATIES DIE LEIDEN TOT EEN TOENAME VAN HET CARDIOVASCULAIRE RISICO, DE BELANGRIJKSTE DOODSOORZAAK WERELDWIJD. IN DIT PROJECT STELLEN WE ALLEREERST VOOR OM DE ROL (SGK1) TE BESTUDEREN, EEN MR DIANA GEN, ALS BEMIDDELAAR IN DE ONTWIKKELING VAN HYPERTENSIE, METABOLE SYNDROOM EN NIERSCHADE (DOELSTELLING 1). OOK STELLEN WIJ VOOR OM ANDERE MOLECULAIRE DETERMINANTEN VAN CARDIOVASCULAIRE REACTIE OP CHRONISCHE NIERZIEKTE TE IDENTIFICEREN. IN HET BIJZONDER ZULLEN WE DE ROL VAN HNRNPA2/B1 BESTUDEREN IN DE GECOÖRDINEERDE WIJZIGING VAN MR’S EXPRESSIE EN ZIJN DIANA IONISCHE KANALEN IN GLADDE VASCULAIRE SPIERCELLEN EN ENDOTHEEL ONDER UEMIA VOORWAARDEN (DOELSTELLING 2). TOT SLOT ZULLEN WE TWEE ASPECTEN ONDERZOEKEN DIE VOLGENS ONS BELANGRIJK ZIJN BIJ DE ACTIVERING VAN DE RECEPTOR OP CELLULAIR EN MOLECULAIR NIVEAU (DOELSTELLING 3): A) DE ROL VAN DE VORMING VAN MR-DEPENDENT CYTOSOLIC SIGNAGE COMPLEXEN; B) DE DETECTIE VAN SPECIFIEKE CONFORMATIONELE VERANDERINGEN VAN LIGAND IN DEZE RECEPTOR. ALS GEHEEL GEBRUIKT DIT PROJECT EEN MULTIDISCIPLINAIRE AANPAK OM VERSCHILLENDE NIVEAUS VAN BIOLOGISCHE ORGANISATIE TE BESTUDEREN EN KENNIS TE BEVORDEREN VAN HOE MR’S ONGEPASTE ACTIVERING ZIJN VERSCHILLENDE EFFECTEN VEROORZAAKT DOOR SPECIFIEKE DIANA GENEN. DE OVERDRACHT VAN DEZE KENNIS VINDT PLAATS IN TWEE RICHTINGEN: LEID HET ONTWERP VAN PHARMACOS GERICHT OP HET MODULEREN VAN MR SELECTIEF EN AAN DE ANDERE KANT HET IDENTIFICEREN VAN MOGELIJKE THERAPEUTISCHE DOELEN DIE HET MOGELIJK MAKEN HET ANTAGONISME VAN DE HEER TE BEPERKEN TOT EEN COMBINATIE VAN CONCRETE EFFECTEN DIE DE ONTWIKKELING VAN HART- EN VAATZIEKTEN OP EEN SYNERGETISCHE MANIER VERMINDEREN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IL RECETTORE MINERALCORTICOIDE (MR) È UN RECETTORE NUCLEARE CHE TRASDUCE GLI EFFETTI DELL'ALDOSTERONE, UN ORMONE STEROIDEO PRODOTTO NELLA CORTECCIA SURRENALE. IL SUO RUOLO MIGLIORE È QUELLO DI AUMENTARE IL NA+ RIASSORBIMENTO E L'ESCREZIONE DI K+ E H+ NEL NEPHRON DISTALE, ESSENDO LA CHIAVE PER L'OMEOSTASI DI FLUIDO EXTRACELLULARE E PRESSIONE ARTERIOSA. MR HA MOLTEPLICI FUNZIONI IN ALTRI TESSUTI NON DIRETTAMENTE CORRELATI ALL'OMEOSTASI DEL FLUIDO EXTRACELLULARE E PUÒ FUNGERE DA MEDIATORE DELLE AZIONI DEI GLUCOCORTICOIDI, ORMONI SIMILI ALL'ALDOSTERONE MA CON UN RUOLO FISIOLOGICO MOLTO DIVERSO. L'ECCESSIVA ATTIVAZIONE DI MR, AUMENTANDO I LIVELLI DI CIRCOLAZIONE DEI CORTICOSTEROIDI O ALTERANDO I MECCANISMI DI CONTROLLO DEI RECETTORI, DI SOLITO COMPORTA EFFETTI AVVERSI SULLA STRUTTURA E SULLA FUNZIONE DEI DIVERSI ORGANI E TESSUTI. MR HA UN'IMPORTANTE AZIONE PRO-FIBROTICA E PRO-INFIAMMATORIA NEI SISTEMI CARDIOVASCOLARI E RENALI, INDIPENDENTEMENTE DAI SUOI EFFETTI SULLA PRESSIONE ARTERIOSA. IL SIG. È STATO RECENTEMENTE RITENUTO UN FATTORE IMPORTANTE NELLA MODULAZIONE DEL METABOLISMO; LA SUA SOBREACTIVEATION PORTA ALLO SVILUPPO DI OBESITÀ E SINDROME METABOLICA, CHE INSIEME ALL'IPERTENSIONE SONO I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI E DANNI AI RENI. INOLTRE, L'ANTAGONISMO FARMACOLOGICO DEL SIG. PUÒ PORTARE A PROBLEMI LEGATI ALL'OMEOSTASI ELETTROLITICA, IN PARTICOLARE ALL'IPERKALIEMIA. LA CONOSCENZA DEI GENI DIANA CHE MEDIANO GLI EFFETTI DI MR'S DELETEREO È ANCORA FRAMMENTARIA. DA UN PUNTO DI VISTA PRATICO, L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI DIANA CHE MEDIANO CONTEMPORANEAMENTE DIVERSI EFFETTI NEGATIVI DEL SIGNOR È DI PARTICOLARE IMPORTANZA PER INDIVIDUARE NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI EFFICACI NEL TRATTAMENTO DI QUESTO INSIEME DI SITUAZIONI CRONICHE CHE PORTANO AD UN AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE, LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTE A LIVELLO MONDIALE. IN QUESTO PROGETTO PROPONIAMO INNANZITUTTO DI STUDIARE IL RUOLO (SGK1), UN GENE MR DIANA, COME MEDIATORE NELLO SVILUPPO DI IPERTENSIONE, SINDROME METABOLICA E DANNI AI RENI (OBIETTIVO 1). ALLO STESSO MODO, PROPONIAMO DI IDENTIFICARE ALTRI DETERMINANTI MOLECOLARI DELLA RISPOSTA CARDIOVASCOLARE ALLA MALATTIA RENALE CRONICA. NELLO SPECIFICO, STUDIEREMO IL RUOLO DI HNRNPA2/B1 NELL'ALTERAZIONE COORDINATA DELL'ESPRESSIONE MR'S E DEI SUOI CANALI IONICI DIANA IN CELLULE MUSCOLARI VASCOLARI LISCE E ENDOTELIO SOGGETTO ALLE CONDIZIONI UEMIA (OBIETTIVO 2). INFINE, ESAMINEREMO DUE ASPETTI CHE RITENIAMO IMPORTANTI NELL'ATTIVAZIONE DEL RECETTORE A LIVELLO CELLULARE E MOLECOLARE (OBIETTIVO 3): A) IL RUOLO DELLA FORMAZIONE DI COMPLESSI DI SEGNALETICA CITOSOLICA DIPENDENTI; B) L'INDIVIDUAZIONE DI CAMBIAMENTI CONFORMAZIONALI SPECIFICI DEL LIGANDO IN QUESTO RECETTORE. NEL SUO COMPLESSO, QUESTO PROGETTO UTILIZZA UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE PER STUDIARE DIVERSI LIVELLI DI ORGANIZZAZIONE BIOLOGICA E FAR PROGREDIRE LA CONOSCENZA DI COME L'ATTIVAZIONE INAPPROPRIATA DEL SIGNOR PRODUCE I SUOI DIVERSI EFFETTI ATTRAVERSO SPECIFICI GENI DIANA. IL TRASFERIMENTO DI QUESTE CONOSCENZE AVVERRÀ IN DUE DIREZIONI: DIRIGERE IL DISEGNO DELLA FARMACOS VOLTO A MODULARE SELETTIVAMENTE IL SIG. E, D'ALTRO CANTO, INDIVIDUARE POSSIBILI OBIETTIVI TERAPEUTICI CHE CONSENTANO DI LIMITARE L'ANTAGONISMO DEL SIG. AD UNA COMBINAZIONE DI EFFETTI CONCRETI CHE ATTENUANO LO SVILUPPO DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI IN MODO SINERGICO. (Italian)
16 January 2022
0 references
Ο MINERALOCORTICOID ΥΠΟΔΟΧΈΑΣ (Κ.) ΕΊΝΑΙ ΈΝΑΣ ΠΥΡΗΝΙΚΌΣ ΥΠΟΔΟΧΈΑΣ ΠΟΥ ΜΕΤΑΜΟΡΦΏΝΕΙ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΌΝΗΣ, ΜΙΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΉΣ ΟΡΜΌΝΗ ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΕΤΑΙ ΣΤΟΝ ΕΠΙΝΕΦΡΊΔΙΟ ΦΛΟΙΌ. Ο ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΤΕΡΟΣ ΡΌΛΟΣ ΤΟΥ ΕΊΝΑΙ Η ΑΎΞΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΡΡΌΦΗΣΗΣ ΚΑΙ ΑΠΈΚΚΡΙΣΗΣ ΤΟΥ Κ+ ΚΑΙ ΤΟΥ H+ ΣΤΟ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΌ ΝΕΦΡΌΝΙΟ, ΠΟΥ ΕΊΝΑΙ ΤΟ ΚΛΕΙΔΊ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΜΟΙΌΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΥΓΡΟΎ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΉΣ ΠΊΕΣΗΣ. Ο Κ. ΈΧΕΙ ΠΟΛΛΑΠΛΈΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ ΣΕ ΆΛΛΟΥΣ ΙΣΤΟΎΣ ΠΟΥ ΔΕΝ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΆΜΕΣΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΜΟΙΌΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΥΓΡΟΎ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΝΕΡΓΉΣΕΙ ΩΣ ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΗΤΉΣ ΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΏΝ ΤΩΝ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΏΝ, ΟΡΜΌΝΕΣ ΠΑΡΌΜΟΙΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΛΔΟΣΤΕΡΌΝΗ ΑΛΛΆ ΜΕ ΠΟΛΎ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΌ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΌ ΡΌΛΟ. Η ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΉ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ MR, ΕΊΤΕ ΜΕ ΤΗΝ ΑΎΞΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΈΔΩΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΊΑΣ ΤΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΏΝ ΕΊΤΕ ΜΕ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΏΝ ΕΛΈΓΧΟΥ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ, ΈΧΕΙ ΣΥΝΉΘΩΣ ΑΡΝΗΤΙΚΈΣ ΕΠΙΠΤΏΣΕΙΣ ΣΤΗ ΔΟΜΉ ΚΑΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΤΩΝ ΔΙΑΦΌΡΩΝ ΟΡΓΆΝΩΝ ΚΑΙ ΙΣΤΏΝ. Ο Κ. ΈΧΕΙ ΜΙΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΉ ΥΠΈΡ-ΦΥΒΡΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗ ΔΡΆΣΗ ΣΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΆ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΆ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ, ΑΝΕΞΆΡΤΗΤΑ ΑΠΌ ΤΙΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΉ ΠΊΕΣΗ. ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΔΙΑΠΙΣΤΏΘΗΚΕ ΌΤΙ Ο Κ. ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ ΣΤΗ ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ· Η ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΤΟΥ ΟΔΗΓΕΊ ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΊΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΎ ΣΥΝΔΡΌΜΟΥ, ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΜΑΖΊ ΜΕ ΤΗΝ ΥΠΈΡΤΑΣΗ, ΕΊΝΑΙ ΟΙ ΚΎΡΙΟΙ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΎΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΏΝ ΠΑΘΉΣΕΩΝ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΉΣ ΒΛΆΒΗΣ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, Ο ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΌΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΌΣ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΟΔΗΓΉΣΕΙ ΣΕ ΠΡΟΒΛΉΜΑΤΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΟΜΟΙΌΣΤΑΣΗ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΏΝ, ΙΔΊΩΣ ΤΗΝ ΥΠΕΡΚΑΛΙΑΙΜΊΑ. Η ΓΝΏΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΤΗΣ ΝΤΑΪΆΝΑ ΠΟΥ ΜΕΣΟΛΑΒΟΎΝ ΣΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΤΟΥ Κ. DELETEREO ΕΊΝΑΙ ΑΚΌΜΑ ΑΠΟΣΠΑΣΜΑΤΙΚΉ. ΑΠΌ ΠΡΑΚΤΙΚΉ ΆΠΟΨΗ, Ο ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ DIANA ΠΟΥ ΜΕΣΟΛΑΒΟΎΝ ΤΑΥΤΌΧΡΟΝΑ ΣΕ ΠΟΛΛΈΣ ΑΡΝΗΤΙΚΈΣ ΕΠΙΠΤΏΣΕΙΣ ΤΟΥ M. M. ΕΊΝΑΙ ΙΔΙΑΊΤΕΡΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌ ΝΈΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΏΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΏΝ ΣΤΌΧΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΣΥΝΌΛΟΥ ΧΡΌΝΙΩΝ ΚΑΤΑΣΤΆΣΕΩΝ ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΎΝ ΣΕ ΑΎΞΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΎ ΚΙΝΔΎΝΟΥ, ΠΟΥ ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΤΗΝ ΚΎΡΙΑ ΑΙΤΊΑ ΘΑΝΆΤΟΥ ΠΑΓΚΟΣΜΊΩΣ. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΠΡΏΤΑ ΑΠ’ ΌΛΑ ΝΑ ΜΕΛΕΤΗΘΕΊ Ο ΡΌΛΟΣ (SGK1), ΈΝΑ ΓΟΝΊΔΙΟ Κ. DIANA, ΩΣ ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΗΤΉΣ ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΥΠΈΡΤΑΣΗΣ, ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΎ ΣΥΝΔΡΌΜΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΉΣ ΒΛΆΒΗΣ (ΣΤΌΧΟΣ 1). ΟΜΟΊΩΣ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΟΎΝ ΆΛΛΟΙ ΜΟΡΙΑΚΟΊ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΉΣ ΑΝΤΑΠΌΚΡΙΣΗΣ ΣΕ ΧΡΌΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΉ ΝΌΣΟ. ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΑ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΟΥ HNRNPA2/B1 ΣΤΗ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΈΝΗ ΜΕΤΑΒΟΛΉ ΤΗΣ ΈΚΦΡΑΣΗΣ ΤΟΥ Κ. ΚΑΙ ΤΩΝ ΙΟΝΤΙΚΏΝ ΔΙΑΎΛΩΝ ΤΗΣ DIANA ΣΕ ΛΕΊΑ ΑΓΓΕΙΑΚΆ ΜΥΪΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΕΝΔΟΘΉΛΙΟ ΥΠΌ ΣΥΝΘΉΚΕΣ UEMIA (ΣΤΌΧΟΣ 2). ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΟΥΜΕ ΔΎΟ ΠΤΥΧΈΣ ΠΟΥ ΠΙΣΤΕΎΟΥΜΕ ΌΤΙ ΕΊΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΈΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΈΑ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΌ ΕΠΊΠΕΔΟ (ΣΤΌΧΟΣ 3): Α) Ο ΡΌΛΟΣ ΤΟΥ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΏΜΕΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΣΥΛΙΚΏΝ ΣΥΓΚΡΟΤΗΜΆΤΩΝ ΣΉΜΑΝΣΗΣ Κ.Λ.Π. Β) ΤΗΝ ΑΝΊΧΝΕΥΣΗ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΏΝ ΔΙΆΠΛΑΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΈΣΜΟΥ ΣΕ ΑΥΤΌΝ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΈΑ. ΣΤΟ ΣΎΝΟΛΌ ΤΟΥ, ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΊ ΜΙΑ ΔΙΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΉ ΠΡΟΣΈΓΓΙΣΗ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΕΠΙΠΈΔΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΉΣ ΟΡΓΆΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΡΟΏΘΗΣΗ ΤΗΣ ΓΝΏΣΗΣ ΤΟΥ ΤΡΌΠΟΥ ΜΕ ΤΟΝ ΟΠΟΊΟ Η ΑΚΑΤΆΛΛΗΛΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ Κ. ΠΑΡΆΓΕΙ ΤΑ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΆ ΤΗΣ ΜΈΣΩ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΤΗΣ DIANA. Η ΜΕΤΑΦΟΡΆ ΤΩΝ ΓΝΏΣΕΩΝ ΑΥΤΏΝ ΘΑ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΕΊ ΠΡΟΣ ΔΎΟ ΚΑΤΕΥΘΎΝΣΕΙΣ: ΝΑ ΚΑΤΕΥΘΎΝΕΙ ΤΟΝ ΣΧΕΔΙΑΣΜΌ ΤΗΣ PHARMACOS ΜΕ ΣΚΟΠΌ ΤΗΝ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ Κ. ΚΑΙ, ΑΦΕΤΈΡΟΥ, ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΣΕΙ ΠΙΘΑΝΟΎΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΠΟΥ ΕΠΙΤΡΈΠΟΥΝ ΤΟΝ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΌ ΤΟΥ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΎ ΤΟΥ M. ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ ΠΟΥ ΑΜΒΛΎΝΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΏΝ ΠΑΘΉΣΕΩΝ ΜΕ ΣΥΝΕΡΓΙΣΤΙΚΌ ΤΡΌΠΟ. (Greek)
18 August 2022
0 references
MINERALOCORTICOID RECEPTOR (MR) ER EN NUKLEAR RECEPTOR, DER TRANSDUCERER VIRKNINGERNE AF ALDOSTERON, ET STEROID HORMON PRODUCERET I BINYREBARKEN. DENS BEDST KARAKTERISEREDE ROLLE ER AT ØGE NA+ REABSORPTION OG UDSKILLELSE AF K+ OG H+ I DISTAL NEPHRON, HVILKET ER NØGLEN TIL HOMEOSTASE AF EKSTRACELLULÆR VÆSKE OG ARTERIELT TRYK. MR HAR FLERE FUNKTIONER I ANDRE VÆV, DER IKKE DIREKTE ER RELATERET TIL HOMØOSTASE AF EKSTRACELLULÆR VÆSKE OG KAN FUNGERE SOM MÆGLER AF GLUKOKORTIKOIDER, HORMONER LIGNER ALDOSTERON, MEN MED EN MEGET ANDEN FYSIOLOGISK ROLLE. OVERDREVEN AKTIVERING AF MR, ENTEN VED AT ØGE CIRKULERENDE NIVEAUER AF KORTIKOSTEROIDER ELLER VED AT ÆNDRE RECEPTORKONTROLMEKANISMER, RESULTERER NORMALT I NEGATIVE VIRKNINGER PÅ FORSKELLIGE ORGANERS OG VÆVS STRUKTUR OG FUNKTION. MR. HAR EN VIGTIG PRO-PHYBROTIC OG PRO-INFLAMMATORISK VIRKNING I KARDIOVASKULÆRE OG RENALE SYSTEMER, UAFHÆNGIG AF DETS VIRKNINGER PÅ ARTERIELT TRYK. HR. HAR FOR NYLIG VIST SIG AT VÆRE EN VIGTIG FAKTOR I METABOLISMEMODULATION; DENS SOBREACTIVEATION FØRER TIL UDVIKLING AF FEDME OG METABOLISK SYNDROM, SOM SAMMEN MED HYPERTENSION ER DE VIGTIGSTE RISIKOFAKTORER FOR UDVIKLING AF HJERTE-KAR-SYGDOMME OG NYRESKADER. DESUDEN KAN HR.'S'S FARMAKOLOGISKE ANTAGONISME FØRE TIL PROBLEMER I FORBINDELSE MED ELEKTROLYTHOMØOSTASE, NAVNLIG HYPERKALIÆMI. KENDSKABET TIL DIANA-GENER, DER FORMIDLER MR'S DELETEREO EFFEKTER, ER STADIG FRAGMENTARISK. UD FRA ET PRAKTISK SYNSPUNKT ER IDENTIFIKATIONEN AF DIANA-GENER, DER FORMIDLER FLERE AF HR'S NEGATIVE VIRKNINGER SAMTIDIGT, AF SÆRLIG BETYDNING FOR AT IDENTIFICERE NYE EFFEKTIVE TERAPEUTISKE MÅL I BEHANDLINGEN AF DETTE SÆT KRONISKE SITUATIONER, DER FØRER TIL EN STIGNING I DEN KARDIOVASKULÆRE RISIKO, SOM ER DEN STØRSTE DØDSÅRSAG PÅ VERDENSPLAN. I DETTE PROJEKT FORESLÅR VI FØRST OG FREMMEST AT UNDERSØGE ROLLEN (SGK1), ET HR. DIANA-GEN, SOM MÆGLER I UDVIKLINGEN AF HYPERTENSION, METABOLISK SYNDROM OG NYRESKADER (MÅL 1). LIGELEDES FORESLÅR VI AT IDENTIFICERE ANDRE MOLEKYLÆRE DETERMINANTER FOR KARDIOVASKULÆR RESPONS PÅ KRONISK NYRESYGDOM. KONKRET VIL VI UNDERSØGE HNRNPA2/B1'S ROLLE I DEN KOORDINEREDE ÆNDRING AF MR'S UDTRYK OG DETS DIANA IONISKE KANALER I GLATTE VASKULÆRE MUSKELCELLER OG ENDOTHELIUM UNDERLAGT UEMIA BETINGELSER (MÅL 2). ENDELIG VIL VI UNDERSØGE TO ASPEKTER, SOM VI MENER ER VIGTIGE FOR AKTIVERINGEN AF RECEPTOREN PÅ CELLULÆRT OG MOLEKYLÆRT NIVEAU (MÅL 3): A) ROLLEN AF DANNELSEN AF MR-AFHÆNGIGE CYTOSOLIC SKILTNING KOMPLEKSER; B) PÅVISNING AF SPECIFIKKE KROPSLIGE ÆNDRINGER AF LIGAND I DENNE RECEPTOR. SOM HELHED ANVENDER DETTE PROJEKT EN TVÆRFAGLIG TILGANG TIL AT UNDERSØGE FORSKELLIGE NIVEAUER AF BIOLOGISK ORGANISATION OG FREMME VIDEN OM, HVORDAN MR'S UPASSENDE AKTIVERING PRODUCERER SINE FORSKELLIGE VIRKNINGER GENNEM SPECIFIKKE DIANA GENER. OVERFØRSLEN AF DENNE VIDEN FINDER STED I TO RETNINGER: DIRIGERE UDFORMNINGEN AF PHARMACOS, DER HAR TIL FORMÅL AT MODULERE HR. MARTINS SELEKTIVT OG PÅ DEN ANDEN SIDE IDENTIFICERE MULIGE TERAPEUTISKE MÅL, DER GØR DET MULIGT AT BEGRÆNSE HR.'S ANTAGONISME TIL EN KOMBINATION AF KONKRETE VIRKNINGER, DER SVÆKKER UDVIKLINGEN AF HJERTE-KAR-SYGDOMME PÅ EN SYNERGISTISK MÅDE. (Danish)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOIDIRESEPTORI (MR) ON YDINRESEPTORI, JOKA SIIRTÄÄ LISÄMUNUAISEN AIVOKUORESSA TUOTETUN STEROIDIHORMONIN, ALDOSTERONIN, VAIKUTUKSIA. SEN PARHAITEN TUNNETTU ROOLI ON LISÄTÄ NA + REABSORPTIOTA JA ERITTYMISTÄ K+ JA H+ DISTAALIN NEFRONIIN, JOKA ON AVAIN SOLUNULKOISEN NESTEEN JA VALTIMOPAINEEN HOMEOSTAASIIN. MR ON USEITA TOIMINTOJA MUISSA KUDOKSISSA, JOTKA EIVÄT LIITY SUORAAN HOMEOSTAASIIN SOLUNULKOISEN NESTEEN JA VOI TOIMIA VÄLITTÄJÄNÄ TOIMIEN GLUKOKORTIKOIDIT, HORMONIT SAMANLAISIA KUIN ALDOSTERONI MUTTA JOILLA ON HYVIN ERILAINEN FYSIOLOGINEN ROOLI. HERRAN LIIALLINEN AKTIVOITUMINEN JOKO LISÄÄMÄLLÄ KORTIKOSTEROIDIEN PITOISUUTTA TAI MUUTTAMALLA RESEPTORIN SÄÄTÖMEKANISMEJA AIHEUTTAA YLEENSÄ HAITALLISIA VAIKUTUKSIA ERI ELINTEN JA KUDOSTEN RAKENTEESEEN JA TOIMINTAAN. HÄNELLÄ ON TÄRKEÄ PHYBROTIC-MYÖNTEINEN JA TULEHDUSTA EDISTÄVÄ VAIKUTUS SYDÄN- JA MUNUAISJÄRJESTELMISSÄ RIIPPUMATTA SEN VAIKUTUKSISTA VALTIMOIDEN PAINEESEEN. HÄNEN ON ÄSKETTÄIN TODETTU OLEVAN TÄRKEÄ TEKIJÄ AINEENVAIHDUNNAN MUKAUTTAMISESSA; SEN SOBREACTIVEATION JOHTAA LIHAVUUDEN JA METABOLISEN OIREYHTYMÄN KEHITTYMISEEN, JOTKA YHDESSÄ VERENPAINETAUDIN KANSSA OVAT TÄRKEIMMÄT SYDÄN- JA VERISUONITAUTIEN JA MUNUAISVAURIOIDEN KEHITTYMISEN RISKITEKIJÄT. LISÄKSI FARMAKOLOGINEN ANTAGONISMI VOI AIHEUTTAA ONGELMIA, JOTKA LIITTYVÄT ELEKTROLYYTTIEN HOMEOSTAASIIN, ERITYISESTI HYPERKALEMIAAN. TIEDOT DIANA GEENIEN VÄLITTÄJÄNÄ MR’S DELETEREO VAIKUTUKSIA ON EDELLEEN HAJANAISTA. KÄYTÄNNÖN KANNALTA ON ERITYISEN TÄRKEÄÄ TUNNISTAA DIANA-GEENIT, JOTKA VÄLITTÄVÄT SAMANAIKAISESTI USEITA KIELTEISIÄ VAIKUTUKSIA, JOTTA VOIDAAN TUNNISTAA UUSIA TEHOKKAITA HOITOKOHTEITA NÄIDEN KROONISTEN TILANTEIDEN HOIDOSSA, JOTKA LISÄÄVÄT SYDÄN- JA VERISUONIRISKIÄ, JOKA ON JOHTAVA KUOLINSYY MAAILMANLAAJUISESTI. TÄSSÄ HANKKEESSA EHDOTAMME ENSINNÄKIN DIANA-GEENIN (SGK1), ROOLIN TUTKIMISTA VERENPAINETAUDIN, METABOLISEN OIREYHTYMÄN JA MUNUAISVAURIOIDEN (TAVOITE 1) KEHITTYMISEN VÄLITTÄJÄNÄ. SAMOIN EHDOTAMME MUIDEN SYDÄN- JA VERISUONIVASTEESEEN LIITTYVIEN MOLEKYYLIEN MÄÄRITTÄMISTÄ KROONISEEN MUNUAISSAIRAUTEEN. TUTKIMME ERITYISESTI HNRNPA2/B1:N ROOLIA MR’S-ILMAISUN JA SEN DIANA IONIC -KANAVIEN KOORDINOIDUSSA MUUTTAMISESSA SILEÄSSÄ VERISUONTEN LIHASSOLUISSA JA ENDOTEELISSÄ UEMIA-OLOSUHTEISSA (TAVOITE 2). LOPUKSI TARKASTELEMME KAHTA NÄKÖKOHTAA, JOIDEN USKOMME OLEVAN TÄRKEITÄ RESEPTORIN AKTIVOINNISSA SOLU- JA MOLEKYYLITASOLLA (TAVOITE 3): A) MR-RIIPPUVIEN SYTOSOLIKYLTTIKOMPLEKSIEN MUODOSTUMISEN ROOLI; B) LIGANDIN SPESIFISTEN LIHAKKUUSMUUTOSTEN HAVAITSEMINEN TÄSSÄ RESEPTORISSA. KOKONAISUUTENA TÄSSÄ HANKKEESSA KÄYTETÄÄN MONIALAISTA LÄHESTYMISTAPAA BIOLOGISEN JÄRJESTÄYTYMISEN ERI TASOJEN TUTKIMISEEN JA TIEDON LISÄÄMISEEN SIITÄ, MITEN MR’S:N SOPIMATON AKTIVOINTI TUOTTAA ERILAISIA VAIKUTUKSIA TIETTYJEN DIANA-GEENIEN AVULLA. TÄTÄ TIETOA SIIRRETÄÄN KAHTEEN SUUNTAAN: OHJAA LÄÄKEAINEIDEN SUUNNITTELUA, JONKA TARKOITUKSENA ON MUKAUTTAA HERRA VALIKOIVASTI, JA TOISAALTA TUNNISTAA MAHDOLLISET TERAPEUTTISET KOHTEET, JOIDEN AVULLA VOIDAAN RAJOITTAA HÄNEN VASTAHAKOISUUTTAAN KONKREETTISIIN VAIKUTUKSIIN, JOTKA HEIKENTÄVÄT SYDÄN- JA VERISUONITAUTIEN KEHITTYMISTÄ SYNERGISTISESTI. (Finnish)
18 August 2022
0 references
IR-RIĊETTUR MINERALOKORTIKOJD (MR) HUWA RIĊETTUR NUKLEARI LI JITTRASDUĊI L-EFFETTI TA’ ALDOSTERONE, ORMON STEROJDI PRODOTT FIL-KORTIĊI ADRENALI. IR-RWOL L-AĦJAR TIEGĦU HUWA LI JŻID L-ASSORBIMENT MILL-ĠDID NA+ U L-ESKREZZJONI TA ‘K+ U H+ FIN-NEFRAL DISTAL, LI HUWA ESSENZJALI GĦALL-OMEOSTASI TAL-FLUWIDU EXTRAĊELLULARI U L-PRESSJONI ARTERJALI. MR GĦANDU FUNZJONIJIET MULTIPLI F’TESSUTI OĦRA LI MHUMIEX DIRETTAMENT RELATATI MAL-OMEOSTASI TA’ FLUWIDU EKSTRAĊELLULARI U JISTA’ JAĠIXXI BĦALA MEDJATUR TAL-AZZJONIJIET TA’ GLUKOKORTIKOJDI, ORMONI SIMILI GĦAL ALDOSTERONE IŻDA BI RWOL FIŻJOLOĠIKU DIFFERENTI ĦAFNA. ATTIVAZZJONI EĊĊESSIVA TAS-SUR, JEW BILLI ŻŻID IL-LIVELLI TA’ KORTIKOSTEROJDI LI JIĊĊIRKOLAW JEW BILLI TBIDDEL IL-MEKKANIŻMI TAL-KONTROLL TAR-RIĊETTUR, NORMALMENT TIRRIŻULTA F’EFFETTI AVVERSI FUQ L-ISTRUTTURA U L-FUNZJONI TA’ ORGANI U TESSUTI DIFFERENTI. MR GĦANDU AZZJONI IMPORTANTI PRO-PHYBROTIC U PRO-INFJAMMATORJA FIS-SISTEMI KARDJOVASKULARI U RENALI, INDIPENDENTEMENT MILL-EFFETTI TIEGĦU FUQ IL-PRESSJONI ARTERJALI. IS-SUR REĊENTEMENT INSTAB LI HUWA FATTUR IMPORTANTI FIL-MODULAZZJONI TAL-METABOLIŻMU; SOBREACTIVEATION TAGĦHA TWASSAL GĦALL-IŻVILUPP TA ‘L-OBEŻITÀ U S-SINDROMU METABOLIKU, LI FLIMKIEN MA’ PRESSJONI GĦOLJA, HUMA L-FATTURI TA ‘RISKJU EWLENIN GĦALL-IŻVILUPP TA’ MARD KARDJOVASKULARI U ĦSARA FIL-KLIEWI. BARRA MINN HEKK, L-ANTAGONIŻMU FARMAKOLOĠIKU MR’S JISTA’ JWASSAL GĦAL PROBLEMI RELATATI MAL-OMEOSTAŻI TAL-ELETTROLITI, B’MOD PARTIKOLARI L-IPERKALEMIJA. L-GĦARFIEN TAL-ĠENI DIANA MEDJAZZJONI EFFETTI SUR’S DELETEREO GĦADU FRAMMENTARJU. MINN PERSPETTIVA PRATTIKA, L-IDENTIFIKAZZJONI TAL-ĠENI DIANA LI JIMMEDJAW DIVERSI EFFETTI NEGATTIVI TAS-SUR FL-ISTESS ĦIN HIJA TA’ IMPORTANZA PARTIKOLARI BIEX JIĠU IDENTIFIKATI MIRI TERAPEWTIĊI EFFETTIVI ĠODDA FIT-TRATTAMENT TA’ DAN IS-SETT TA’ SITWAZZJONIJIET KRONIĊI LI JWASSLU GĦAL ŻIEDA FIR-RISKJU KARDJOVASKULARI, IL-KAWŻA EWLENIJA TAL-MEWT MADWAR ID-DINJA. F’DAN IL-PROĠETT AĦNA NIPPROPONU L-EWWEL NETT LI JIĠI STUDJAT IR-RWOL (SGK1), ĠENE TAS-SUR DIANA, BĦALA MEDJATUR FL-IŻVILUPP TAL-IPERTENSJONI, IS-SINDROMU METABOLIKU U L-ĦSARA FIL-KLIEWI (OBJETTIV 1). BL-ISTESS MOD, AĦNA NIPPROPONU LI JIĠU IDENTIFIKATI DETERMINANTI MOLEKULARI OĦRA TAR-RISPONS KARDJOVASKULARI GĦALL-MARD KRONIKU TAL-KLIEWI. B’MOD SPEĊIFIKU, SE NISTUDJAW IR-RWOL TA’ HNRNPA2/B1 FIT-TIBDIL KOORDINAT TAL-ESPRESSJONI TAS-SUR U L-KANALI JONIĊI DIANA TAGĦHA FIĊ-ĊELLOLI TAL-MUSKOLI VASKULARI LIXXI U L-ENDOTELJU SOĠĠETT GĦALL-KUNDIZZJONIJIET UEMIA (OBJETTIV 2). FL-AĦĦAR NETT, AĦNA SE TESPLORA ŻEWĠ ASPETTI LI AĦNA NEMMNU HUMA IMPORTANTI FL-ATTIVAZZJONI TAR-RIĊETTUR FIL-LIVELL ĊELLULARI U MOLEKULARI (OBJETTIV 3): A) IR-RWOL TAL-FORMAZZJONI TA’ KUMPLESSI TA’ SINJALI ĊITOSOLIĊI DIPENDENTI FUQ IS-SUR; B) L-ISKOPERTA TA’ BIDLIET KONFORMAZZJONALI SPEĊIFIĊI TA’ LIGAND F’DAN IR-RIĊETTUR. B’MOD ĠENERALI, DAN IL-PROĠETT JUŻA APPROĊĊ MULTIDIXXIPLINARI BIEX JISTUDJA LIVELLI DIFFERENTI TA’ ORGANIZZAZZJONI BIJOLOĠIKA U JAVVANZA L-GĦARFIEN DWAR KIF L-ATTIVAZZJONI MHUX XIERQA TAS-SUR TIPPRODUĊI L-EFFETTI DIFFERENTI TAGĦHA PERMEZZ TA’ ĠENI DIANA SPEĊIFIĊI. IT-TRASFERIMENT TA’ DAN L-GĦARFIEN SE JSIR F’ŻEWĠ DIREZZJONIJIET: JIDDERIEĠI D-DISINN TAL-FARMAKOS BIL-GĦAN LI JIMMODULA S-SUR B’MOD SELETTIV U MIN-NAĦA L-OĦRA JIDENTIFIKA MIRI TERAPEWTIĊI POSSIBBLI LI JIPPERMETTU LI L-ANTAGONIŻMU TAS-SUR JIĠI RISTRETT GĦAL TAĦLITA TA’ EFFETTI KONKRETI LI JNAQQSU L-IŻVILUPP TAL-MARD KARDJOVASKULARI B’MOD SINERĠISTIKU. (Maltese)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOĪDU RECEPTORS (MR) IR KODOLRECEPTORS, KAS TRANSDUCĒ ALDOSTERONA — STEROĪDO HORMONA VIRSNIERU GAROZĀ — IEDARBĪBU. TĀS VISLABĀK RAKSTUROTĀ LOMA IR PALIELINĀT NA+ REABSORBCIJU UN K+ UN H+ IZDALĪŠANOS DISTĀLAJĀ NEFRĀNĀ, KAS IR EKSTRACELULĀRĀ ŠĶIDRUMA UN ARTERIĀLĀ SPIEDIENA HOMEOSTĀZES GALVENAIS FAKTORS. M. IR VAIRĀKAS FUNKCIJAS CITOS AUDOS, KAS NAV TIEŠI SAISTĪTI AR EKSTRACELULĀRĀ ŠĶIDRUMA HOMEOSTĀZI, UN VIŅŠ VAR DARBOTIES KĀ GLIKOKORTIKOĪDU, HORMONU, KAS LĪDZĪGI ALDOSTERONAM, DARBĪBU STARPNIEKS, BET AR ĻOTI ATŠĶIRĪGU FIZIOLOĢISKO LOMU. PĀRMĒRĪGA MR AKTIVĀCIJA, VAI NU PALIELINOT CIRKULĒJOŠO KORTIKOSTEROĪDU LĪMENI, VAI MAINOT RECEPTORU KONTROLES MEHĀNISMUS, PARASTI NEGATĪVI IETEKMĒ DAŽĀDU ORGĀNU UN AUDU STRUKTŪRU UN DARBĪBU. MR IR SVARĪGA PHYBROTIC UN PRETIEKAISUMA IEDARBĪBA SIRDS UN ASINSVADU UN NIERU SISTĒMĀ NEATKARĪGI NO TĀ IETEKMES UZ ARTERIĀLO SPIEDIENU. NESEN TIKA KONSTATĒTS, KA M. IR SVARĪGS FAKTORS METABOLISMA MODULĀCIJĀ; TĀS SOBREACTIVEATION IZRAISA APTAUKOŠANĀS UN VIELMAIŅAS SINDROMA ATTĪSTĪBU, KAS KOPĀ AR HIPERTENSIJU IR GALVENIE RISKA FAKTORI SIRDS UN ASINSVADU SLIMĪBU UN NIERU BOJĀJUMU ATTĪSTĪBAI. TURKLĀT FARMAKOLOĢISKAIS ANTAGONISMS VAR RADĪT PROBLĒMAS, KAS SAISTĪTAS AR ELEKTROLĪTU HOMEOSTĀZI, JO ĪPAŠI HIPERKALIĒMIJU. ZINĀŠANAS PAR DIĀNAS GĒNIEM, KAS IR STARPNIEKI M. DELETEREO EFEKTIEM, JOPROJĀM IR FRAGMENTĀRAS. NO PRAKTISKĀ VIEDOKĻA, LAI NOTEIKTU JAUNUS EFEKTĪVUS TERAPEITISKOS MĒRĶUS, ĀRSTĒJOT ŠO HRONISKO SITUĀCIJU KOPUMU, KAS IZRAISA KARDIOVASKULĀRO RISKU, KAS IR GALVENAIS NĀVES CĒLONIS VISĀ PASAULĒ, IR ĪPAŠI SVARĪGI IDENTIFICĒT DIANA GĒNUS, KAS VIENLAIKUS IZRAISA VAIRĀKAS NEGATĪVAS SEKAS. ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS IEROSINĀM VISPIRMS IZPĒTĪT LOMU (SGK1), DIANA GĒNU, KĀ STARPNIEKU HIPERTENSIJAS, METABOLISKĀ SINDROMA UN NIERU BOJĀJUMU ATTĪSTĪBĀ (1. MĒRĶIS). TĀPAT MĒS IEROSINĀM NOTEIKT CITUS MOLEKULĀROS NOTEICOŠOS FAKTORUS KARDIOVASKULĀRAI REAKCIJAI UZ HRONISKU NIERU SLIMĪBU. KONKRĒTI, MĒS PĒTĪSIM HNRNPA2/B1 LOMU KOORDINĒTAJĀ IZTEIKSMES MODIFIKĀCIJĀ UN TĀS DIANA JONU KANĀLOS GLUDĀS ASINSVADU MUSKUĻU ŠŪNĀS UN ENDOTĒLIJĀ, UZ KURIEM ATTIECAS UEMIA NOSACĪJUMI (2. MĒRĶIS). VISBEIDZOT, MĒS IZPĒTĪSIM DIVUS ASPEKTUS, KAS, MŪSUPRĀT, IR SVARĪGI RECEPTORU AKTIVIZĒŠANAI ŠŪNU UN MOLEKULĀRĀ LĪMENĪ (3. MĒRĶIS): A) NO MR-ATKARĪGO CITOZOLISKO ZĪMJU KOMPLEKSU IZVEIDES LOMA; B) SPECIFISKU UZBŪVES IZMAIŅU NOTEIKŠANA ŠAJĀ RECEPTORĀ. KOPUMĀ ŠAJĀ PROJEKTĀ TIEK IZMANTOTA DAUDZDISCIPLĪNU PIEEJA, LAI PĒTĪTU DAŽĀDUS BIOLOĢISKĀS ORGANIZĀCIJAS LĪMEŅUS UN UZLABOTU ZINĀŠANAS PAR TO, KĀ NEATBILSTOŠA AKTIVĀCIJA MR’S RADA DAŽĀDAS SEKAS, IZMANTOJOT SPECIFISKUS DIĀNAS GĒNUS. ŠO ZINĀŠANU NODOŠANA NOTIKS DIVOS VIRZIENOS: VIRZĪT PHARMACOS DIZAINU, KURA MĒRĶIS IR SELEKTĪVI MODULĒT MR, UN, NO OTRAS PUSES, IDENTIFICĒT IESPĒJAMOS TERAPEITISKOS MĒRĶUS, KAS ĻAUJ IEROBEŽOT ANTAGONISMU AR KONKRĒTU IEDARBĪBU, KAS SINERĢISKĀ VEIDĀ MAZINA SIRDS UN ASINSVADU SLIMĪBU ATTĪSTĪBU. (Latvian)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOIDNÝ RECEPTOR (MR) JE JADROVÝ RECEPTOR, KTORÝ PRENÁŠA ÚČINKY ALDOSTERÓNU, STEROIDNÉHO HORMÓNU PRODUKOVANÉHO V KÔRE NADOBLIČIEK. JEHO NAJLEPŠIE CHARAKTERIZOVANOU ÚLOHOU JE ZVÝŠIŤ NA+ REABSORPCIU A VYLUČOVANIE K+ A H+ V DISTÁLNOM NEFRÓNE, ČO JE KĽÚČOM K HOMEOSTÁZE EXTRACELULÁRNEJ TEKUTINY A ARTERIÁLNEHO TLAKU. MR MÁ VIACERO FUNKCIÍ V INÝCH TKANIVÁCH, KTORÉ PRIAMO NESÚVISIA S HOMEOSTÁZOU EXTRACELULÁRNEJ TEKUTINY A MÔŽE PÔSOBIŤ AKO SPROSTREDKOVATEĽ ÚČINKOV GLUKOKORTIKOIDOV, HORMÓNOV PODOBNÝCH ALDOSTERÓNU, ALE S VEĽMI ODLIŠNOU FYZIOLOGICKOU ÚLOHOU. NADMERNÁ AKTIVÁCIA MR, BUĎ ZVÝŠENÍM CIRKULUJÚCICH HLADÍN KORTIKOSTEROIDOV ALEBO ZMENOU MECHANIZMOV KONTROLY RECEPTOROV, ZVYČAJNE VEDIE K NEPRIAZNIVÝM ÚČINKOM NA ŠTRUKTÚRU A FUNKCIU RÔZNYCH ORGÁNOV A TKANÍV. PÁN MÁ DÔLEŽITÝ PRO-PHYBROTIC A PROZÁPALOVÝ ÚČINOK V KARDIOVASKULÁRNOM A RENÁLNOM SYSTÉME, NEZÁVISLE OD JEHO ÚČINKOV NA ARTERIÁLNY TLAK. PÁN BOL NEDÁVNO POVAŽOVANÝ ZA DÔLEŽITÝ FAKTOR MODULÁCIE METABOLIZMU; JEHO SOBREACTIVEATION VEDIE K ROZVOJU OBEZITY A METABOLICKÉHO SYNDRÓMU, KTORÉ SÚ SPOLU S HYPERTENZIOU HLAVNÝMI RIZIKOVÝMI FAKTORMI ROZVOJA KARDIOVASKULÁRNYCH OCHORENÍ A POŠKODENIA OBLIČIEK. OKREM TOHO FARMAKOLOGICKÝ ANTAGONIZMUS PÁNA MÔŽE VIESŤ K PROBLÉMOM SÚVISIACIM S ELEKTROLYTOVOU HOMEOSTÁZOU, NAJMÄ HYPERKALIÉMIOU. VEDOMOSTI O GÉNOCH DIANY, KTORÉ SPROSTREDKÚVAJÚ MR’S DELETEREO ÚČINKY, SÚ STÁLE FRAGMENTÁRNE. Z PRAKTICKÉHO HĽADISKA JE IDENTIFIKÁCIA GÉNOV DIANY, KTORÉ SÚČASNE SPROSTREDKÚVAJÚ VIACERÉ NEGATÍVNE ÚČINKY PÁNA, MIMORIADNE DÔLEŽITÁ NA IDENTIFIKÁCIU NOVÝCH ÚČINNÝCH TERAPEUTICKÝCH CIEĽOV PRI LIEČBE TOHTO SÚBORU CHRONICKÝCH SITUÁCIÍ, KTORÉ VEDÚ K ZVÝŠENIU KARDIOVASKULÁRNEHO RIZIKA, KTORÉ JE HLAVNOU PRÍČINOU SMRTI NA CELOM SVETE. V TOMTO PROJEKTE NAVRHUJEME NAJPRV PRESKÚMAŤ ÚLOHU (SGK1), GÉN PÁNA DIANU, AKO MEDIÁTORA VO VÝVOJI HYPERTENZIE, METABOLICKÉHO SYNDRÓMU A POŠKODENIA OBLIČIEK (CIEĽ 1). PODOBNE NAVRHUJEME IDENTIFIKOVAŤ ĎALŠIE MOLEKULÁRNE DETERMINANTY KARDIOVASKULÁRNEJ ODPOVEDE NA CHRONICKÉ OCHORENIE OBLIČIEK. KONKRÉTNE BUDEME SKÚMAŤ ÚLOHU HNRNPA2/B1 PRI KOORDINOVANEJ ZMENE PREJAVU PÁNA A JEHO IÓNOVÝCH KANÁLOV DIANA V BUNKÁCH HLADKÉHO CIEVNEHO SVALU A ENDOTELU, KTORÉ PODLIEHAJÚ PODMIENKAM UEMIA (CIEĽ 2). NAKONIEC PRESKÚMAME DVA ASPEKTY, KTORÉ POVAŽUJEME ZA DÔLEŽITÉ PRI AKTIVÁCII RECEPTORA NA BUNKOVEJ A MOLEKULÁRNEJ ÚROVNI (CIEĽ 3): A) ÚLOHA VYTVÁRANIA KOMPLEXOV CYTOSÓLOVÝCH ZNAČIEK ZÁVISLÝCH OD PÁNA; B) ZISTENIE ŠPECIFICKÝCH KONFORMAČNÝCH ZMIEN LIGANDU V TOMTO RECEPTORE. TENTO PROJEKT AKO CELOK VYUŽÍVA MULTIDISCIPLINÁRNY PRÍSTUP K ŠTÚDIU RÔZNYCH ÚROVNÍ BIOLOGICKEJ ORGANIZÁCIE A ZÍSKAVA POZNATKY O TOM, AKO NEVHODNÁ AKTIVÁCIA PÁNA SPÔSOBUJE PROSTREDNÍCTVOM ŠPECIFICKÝCH GÉNOV DIANY RÔZNE ÚČINKY. PRENOS TÝCHTO POZNATKOV SA USKUTOČNÍ V DVOCH SMEROCH: USMERNIŤ NÁVRH FARMACEUTICKÝCH VÝROBKOV ZAMERANÝ NA SELEKTÍVNU MODULÁCIU PÁNA A NA DRUHEJ STRANE IDENTIFIKOVAŤ MOŽNÉ TERAPEUTICKÉ CIELE, KTORÉ UMOŽŇUJÚ OBMEDZIŤ ANTAGONIZMUS PÁNA NA KOMBINÁCIU KONKRÉTNYCH ÚČINKOV, KTORÉ SYNERGICKÝM SPÔSOBOM ZMIERŇUJÚ VÝVOJ KARDIOVASKULÁRNYCH OCHORENÍ. (Slovak)
18 August 2022
0 references
IS GABHDÓIR NÚICLÉACH É AN GABHDÓIR MINERALOCORTICOID (MR) A THRASNAÍONN ÉIFEACHTAÍ ALDOSTERONE, HORMÓN STEROID A THÁIRGTEAR SA CORTEX ADRENAL. IS É AN RÓL IS FEARR ATÁ AIGE NÁ REABSORPTION AGUS EISFHEARADH K+ AGUS H+ A MHÉADÚ I NEPHRON DISTAL, A BHEITH RÍTHÁBHACHTACH DO HOMEOSTASIS SREABHACH EXTRACELLULAR AGUS BRÚ ARTERIAL. TÁ FEIDHMEANNA ÉAGSÚLA AG AN UASAL I BHFÍOCHÁIN EILE NACH MBAINEANN GO DÍREACH LE HOMEOSTASIS SREABHACH EXTRACELLULAR AGUS IS FÉIDIR LEIS GNÍOMHÚ MAR IDIRGHABHÁLAÍ AR GHNÍOMHARTHA GLUCOCORTICOIDS, HORMÓIN COSÚIL LE ALDOSTERONE ACH LE RÓL FISEOLAÍOCH AN-DIFRIÚIL. BÍONN ÉIFEACHTAÍ DÍOBHÁLACHA AR STRUCHTÚR AGUS AR FHEIDHM NA N-ORGÁN AGUS NA BHFÍOCHÁN ÉAGSÚIL MAR THORADH AR GHNÍOMHACHTÚ IOMARCACH AN UASAIL, TRÍ LEIBHÉIL CORTICOSTEROIDS A SCAIPTEAR NÓ TRÍ MHEICNÍOCHTAÍ RIALAITHE GABHDÓRA A ATHRÚ. TÁ GNÍOMH TÁBHACHTACH PRO-PHYBROTIC AGUS PRO-INFLAMMATORY AG AN UASAL SNA CÓRAIS CHARDASHOITHÍOCHA AGUS DUÁNACHA, NEAMHSPLEÁCH AR A ÉIFEACHTAÍ AR BHRÚ ARTAIREACH. FUARTHAS AMACH LE DÉANAÍ GUR FACHTÓIR TÁBHACHTACH É AN TUASAL I MODHNÚ MEITIBILEACHTA; MAR THORADH AR A SOBREACTIVEATION TÁ FORBAIRT OTRACHT AGUS SIONDRÓM MEITIBILEACH, ARB IAD, MAR AON LE HIPIRTHEANNAS, NA PRÍOMHFHACHTÓIRÍ RIOSCA CHUN GALAR CARDASHOITHÍOCH AGUS DAMÁISTE DUÁIN A FHORBAIRT. THAIRIS SIN, D’FHÉADFADH FADHBANNA A BHAINEANN LE HOMEOSTASIS LEICTRILÍT, GO HÁIRITHE HYPERKALAEMIA, A BHEITH MAR THORADH AR FHRITHCHINÍOCHAS CÓGASEOLAÍOCHTA AN UASAIL. TÁ AN T-EOLAS AR GHÉINTE DIANA IDIRGHABHÁIL ÉIFEACHTAÍ DELETEREO MR FÓS ILROINNTE. Ó THAOBH PRAITICIÚIL DE, TÁ TÁBHACHT AR LEITH AG BAINT LE SAINAITHINT GÉINTE DIANA A DHÉANANN IDIRGHABHÁIL AR ROINNT DE NA HÉIFEACHTAÍ DIÚLTACHA ATÁ AG AN UASAL AG AN AM CÉANNA CHUN SPRIOCANNA TEIRIPEACHA ÉIFEACHTACHA NUA A SHAINAITHINT I GCÓIREÁIL AN TACAIR SEO DE CHÁSANNA AINSEALACHA AS A DTAGANN MÉADÚ AR RIOSCA CARDASHOITHÍOCH, AN CHÚIS IS MÓ LE BÁS AR FUD AN DOMHAIN. SA TIONSCADAL SEO MOLAIMID AR AN GCÉAD DUL SÍOS CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR AN RÓL (SGK1), AN TUASAL DIANA GÉINE, MAR IDIRGHABHÁLAÍ I BHFORBAIRT HIPIRTHEANNAS, SIONDRÓM MEITIBILEACH AGUS DAMÁISTE DUÁIN (CUSPÓIR 1). MAR AN GCÉANNA, MOLAIMID DEITÉARMANAINT MHÓILÍNEACH EILE DE FHREAGAIRT CARDASHOITHÍOCH AR GHALAR DUÁIN AINSEALACH A AITHINT. GO SONRACH, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR RÓL HNRNPA2/B1 MAIDIR LE HATHRÚ COMHORDAITHE AR LÉIRIÚ AN UASAIL AGUS AR A CHAINÉIL IANACHA DIANA I GCEALLA MATÁIN SOITHÍOCH RÉIDH AGUS IN ENDOTHELIUM FAOI RÉIR CHOINNÍOLLACHA UEMIA (CUSPÓIR 2). AR DEIREADH, DÉANFAIMID INIÚCHADH AR DHÁ GHNÉ A CHREIDIMID A BHEITH TÁBHACHTACH I NGNÍOMHACHTÚ AN GHABHDÓRA AR AN LEIBHÉAL CEALLACH AGUS MÓILÍNEACH (CUSPÓIR 3): A) AN RÓL ATÁ AG BUNÚ COIMPLÉISC CHOMHARTHAÍOCHTA CITOSOLIC ATÁ SPLEÁCH AR AN UASAL; B) ATHRUITHE COMHRÉIREACHTA SONRACHA LIGAND SA GHABHDÓIR SEO A BHRATH. INA IOMLÁINE, FOSTAÍONN AN TIONSCADAL SEO CUR CHUIGE ILDISCIPLÍNEACH CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR LEIBHÉIL ÉAGSÚLA EAGRAÍOCHTA BITHEOLAÍOCHTA AGUS EOLAS A CHUR CHUN CINN AR CONAS A THÁIRGEANN GNÍOMHACHTÚ MÍCHUÍ A ÉIFEACHTAÍ ÉAGSÚLA TRÍ GHÉINTE DIANA AR LEITH. DÉANFAR AN T-EOLAS SEO A AISTRIÚ IN DHÁ THREO: DEARADH PHARMACOS A STIÚRADH ATÁ DÍRITHE AR AN UASAL A MHODHNÚ GO ROGHNACH AGUS AR AN TAOBH EILE SPRIOCANNA TEIRIPEACHA A D’FHÉADFADH A BHEITH ANN A SHAINAITHINT LENA BHFÉADFAR SRIAN A CHUR LE HANTAGONISM AN UASAIL GO MEASCÁN D’ÉIFEACHTAÍ NITHIÚLA A MHAOLAÍONN FORBAIRT GALAIR CHARDASHOITHÍOCH AR BHEALACH SINEIRGISTEACH. (Irish)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOIDNÍ RECEPTOR (MR) JE JADERNÝ RECEPTOR, KTERÝ INTERPRETUJE ÚČINKY ALDOSTERONU, STEROIDNÍHO HORMONU PRODUKOVANÉHO V KŮŘE NADLEDVIN. JEHO NEJLEPŠÍ CHARAKTERISTICKOU ÚLOHOU JE ZVÝŠIT NA+ REABSORPCI A VYLUČOVÁNÍ K+ A H+ V DISTÁLNÍM NEFRONU, COŽ JE KLÍČEM K HOMEOSTÁZE EXTRACELULÁRNÍ TEKUTINY A ARTERIÁLNÍHO TLAKU. PAN MÁ MNOHO FUNKCÍ V JINÝCH TKÁNÍCH, KTERÉ PŘÍMO NESOUVISÍ S HOMEOSTÁZOU EXTRACELULÁRNÍ TEKUTINY, A MŮŽE PŮSOBIT JAKO ZPROSTŘEDKOVATEL PŮSOBENÍ GLUKOKORTIKOIDŮ, HORMONŮ PODOBNÝCH ALDOSTERONU, ALE S VELMI ODLIŠNOU FYZIOLOGICKOU ROLÍ. NADMĚRNÁ AKTIVACE PANA, BUĎ ZVÝŠENÍM CIRKULAČNÍCH HLADIN KORTIKOSTEROIDŮ NEBO ZMĚNOU MECHANISMŮ KONTROLY RECEPTORŮ, OBVYKLE VEDE K NEPŘÍZNIVÝM ÚČINKŮM NA STRUKTURU A FUNKCI RŮZNÝCH ORGÁNŮ A TKÁNÍ. PAN MÁ DŮLEŽITÝ PRO-PHYBROTIC A PROZÁNĚTLIVÝ ÚČINEK V KARDIOVASKULÁRNÍM A RENÁLNÍM SYSTÉMU, NEZÁVISLE NA JEHO ÚČINCÍCH NA ARTERIÁLNÍ TLAK. NEDÁVNO BYLO ZJIŠTĚNO, ŽE PAN JE DŮLEŽITÝM FAKTOREM PRO MODULACI METABOLISMU; JEHO SOBREACTIVEATION VEDE K ROZVOJI OBEZITY A METABOLICKÉHO SYNDROMU, KTERÉ SPOLU S HYPERTENZÍ JSOU HLAVNÍMI RIZIKOVÝMI FAKTORY PRO ROZVOJ KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ A POŠKOZENÍ LEDVIN. NAVÍC FARMAKOLOGICKÝ ANTAGONISMUS MŮŽE VÉST K PROBLÉMŮM SPOJENÝM S ELEKTROLYTOVOU HOMEOSTÁZOU, ZEJMÉNA S HYPERKALEMIÍ. ZNALOST GENŮ DIANY, KTERÉ ZPROSTŘEDKOVÁVAJÍ MR’S DELETEREO ÚČINKY, JE STÁLE FRAGMENTÁRNÍ. Z PRAKTICKÉHO HLEDISKA MÁ IDENTIFIKACE GENŮ DIANA, KTERÉ SOUČASNĚ ZPROSTŘEDKOVÁVAJÍ NĚKOLIK NEGATIVNÍCH ÚČINKŮ PANA, ZVLÁŠTNÍ VÝZNAM PRO URČENÍ NOVÝCH ÚČINNÝCH LÉČEBNÝCH CÍLŮ PŘI LÉČBĚ TOHOTO SOUBORU CHRONICKÝCH SITUACÍ, KTERÉ VEDOU KE ZVÝŠENÍ KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA, HLAVNÍ PŘÍČINY ÚMRTÍ NA CELÉM SVĚTĚ. V TOMTO PROJEKTU NAVRHUJEME NEJPRVE STUDOVAT ROLI (SGK1), GEN PANA DIANY, JAKO PROSTŘEDNÍKA VE VÝVOJI HYPERTENZE, METABOLICKÉHO SYNDROMU A POŠKOZENÍ LEDVIN (CÍL 1). STEJNĚ TAK NAVRHUJEME IDENTIFIKOVAT DALŠÍ MOLEKULÁRNÍ DETERMINANTY KARDIOVASKULÁRNÍ REAKCE NA CHRONICKÉ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN. KONKRÉTNĚ BUDEME ZKOUMAT ÚLOHU HNRNPA2/B1 V KOORDINOVANÉ ZMĚNĚ EXPRESE PANA A JEHO DIANA IONTOVÝCH KANÁLŮ V HLADKÝCH CÉVNÍCH SVALOVÝCH BUŇKÁCH A ENDOTELIU PODLÉHAJÍCÍCH PODMÍNKÁM UEMIA (CÍL 2). NAKONEC PROZKOUMÁME DVA ASPEKTY, O KTERÝCH SE DOMNÍVÁME, ŽE JSOU DŮLEŽITÉ PRO AKTIVACI RECEPTORU NA BUNĚČNÉ A MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI (CÍL 3): A) ÚLOHA TVORBY KOMPLEXŮ CYTOSOLICKÝCH SIGNAGE ZÁVISLÝCH NA MR; B) DETEKCE SPECIFICKÝCH KONFORMAČNÍCH ZMĚN LIGANDU V TOMTO RECEPTORU. TENTO PROJEKT JAKO CELEK VYUŽÍVÁ MULTIDISCIPLINÁRNÍ PŘÍSTUP KE STUDIU RŮZNÝCH ÚROVNÍ BIOLOGICKÉ ORGANIZACE A K PROHLOUBENÍ ZNALOSTÍ O TOM, JAK NEVHODNÁ AKTIVACE PANA VEDE K RŮZNÝM ÚČINKŮM PROSTŘEDNICTVÍM SPECIFICKÝCH GENŮ DIANA. PŘEDÁVÁNÍ TĚCHTO ZNALOSTÍ BUDE PROBÍHAT DVĚMA SMĚRY: ŘÍDIT KONCEPCI SPOLEČNOSTI PHARMACOS, JEJÍMŽ CÍLEM JE SELEKTIVNĚ UPRAVIT PANA, A NA DRUHÉ STRANĚ URČIT MOŽNÉ TERAPEUTICKÉ CÍLE, KTERÉ UMOŽŇUJÍ OMEZIT ANTAGONISMUS P.A. NA KOMBINACI KONKRÉTNÍCH ÚČINKŮ, KTERÉ ZMÍRŇUJÍ VÝVOJ KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ SYNERGICKÝM ZPŮSOBEM. (Czech)
18 August 2022
0 references
O RECETOR MINERALOCORTICOIDE (MR) É UM RECETOR NUCLEAR QUE TRANSDUZ OS EFEITOS DA ALDOSTERONA, UMA HORMONA ESTEROIDE PRODUZIDA NO CÓRTEX ADRENAL. SEU PAPEL MAIS BEM CARACTERIZADO É AUMENTAR A REABSORÇÃO E EXCREÇÃO DE NA+ E K+ E H+ NO NEFRO DISTAL, SENDO FUNDAMENTAL PARA A HOMEOSTASE DO LÍQUIDO EXTRACELULAR E DA PRESSÃO ARTERIAL. O SR. TEM MÚLTIPLAS FUNÇÕES EM OUTROS TECIDOS NÃO DIRETAMENTE RELACIONADOS COM A HOMEOSTASE DO FLUIDO EXTRACELULAR E PODE ATUAR COMO MEDIADOR DAS AÇÕES DE GLUCOCORTICOIDES, HORMÔNIOS SEMELHANTES À ALDOSTERONA, MAS COM UM PAPEL FISIOLÓGICO MUITO DIFERENTE. A ATIVAÇÃO EXCESSIVA DE MR, SEJA AUMENTANDO OS NÍVEIS CIRCULANTES DE CORTICOSTEROIDES OU ALTERANDO OS MECANISMOS DE CONTROLE DOS RECETORES, GERALMENTE RESULTA EM EFEITOS ADVERSOS NA ESTRUTURA E NA FUNÇÃO DE DIFERENTES ÓRGÃOS E TECIDOS. O SR. TEM UMA IMPORTANTE AÇÃO PRÓ-PHYBROTIC E PRÓ-INFLAMATÓRIA NOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL, INDEPENDENTEMENTE DOS SEUS EFEITOS SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL. O SR. FOI RECENTEMENTE CONSIDERADO UM FATOR IMPORTANTE NA MODULAÇÃO DO METABOLISMO; SUA SOBREACTIVEAÇÃO LEVA AO DESENVOLVIMENTO DE OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA, QUE JUNTAMENTE COM A HIPERTENSÃO, SÃO OS PRINCIPAIS FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES E DANOS RENAIS. ALÉM DISSO, O ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO DO SR. PODE LEVAR A PROBLEMAS RELACIONADOS COM A HOMEOSTASE ELETROLÍTICA, EM PARTICULAR A HIPERCALIEMIA. O CONHECIMENTO DOS GENES DIANA QUE MEDIAM OS EFEITOS DO SR. DELETEREO AINDA É FRAGMENTÁRIO. DO PONTO DE VISTA PRÁTICO, A IDENTIFICAÇÃO DE GENES DIANA QUE MEDIAM VÁRIOS EFEITOS NEGATIVOS DO SR. SIMULTANEAMENTE É DE PARTICULAR IMPORTÂNCIA PARA IDENTIFICAR NOVOS ALVOS TERAPÊUTICOS EFETIVOS NO TRATAMENTO DESTE CONJUNTO DE SITUAÇÕES CRÔNICAS QUE LEVAM A UM AUMENTO DO RISCO CARDIOVASCULAR, A PRINCIPAL CAUSA DE MORTE EM TODO O MUNDO. NESTE PROJETO PROPOMOS, EM PRIMEIRO LUGAR, ESTUDAR O PAPEL (SGK1), UM GENE SR. DIANA, COMO MEDIADOR NO DESENVOLVIMENTO DA HIPERTENSÃO, SÍNDROME METABÓLICA E DANOS RENAIS (OBJETIVO 1). DA MESMA FORMA, PROPOMOS IDENTIFICAR OUTROS DETERMINANTES MOLECULARES DA RESPOSTA CARDIOVASCULAR À DOENÇA RENAL CRÔNICA. ESPECIFICAMENTE, ESTUDAREMOS O PAPEL DO HNRNPA2/B1 NA ALTERAÇÃO COORDENADA DA EXPRESSÃO DO SR. E SEUS CANAIS IÔNICOS DE DIANA EM CÉLULAS MUSCULARES VASCULARES LISAS E ENDOTÉLIO SUJEITOS A CONDIÇÕES UEMIA (OBJETIVO 2). FINALMENTE, EXPLORAREMOS DOIS ASPETOS QUE ACREDITAMOS SEREM IMPORTANTES NA ATIVAÇÃO DO RECETOR A NÍVEL TELEMÓVEL E MOLECULAR (OBJETIVO 3): A) O PAPEL DA FORMAÇÃO DE COMPLEXOS DE SINALIZAÇÃO CITOSÓLICA DEPENDENTES DO SR; B) A DETEÇÃO DE ALTERAÇÕES CONFORMACIONAIS ESPECÍFICAS DO LIGANTE NESTE RECETOR. COMO UM TODO, ESTE PROJETO EMPREGA UMA ABORDAGEM MULTIDISCIPLINAR PARA ESTUDAR DIFERENTES NÍVEIS DE ORGANIZAÇÃO BIOLÓGICA E AVANÇAR O CONHECIMENTO DE COMO A ATIVAÇÃO INADEQUADA DO SR. PRODUZ SEUS DIFERENTES EFEITOS ATRAVÉS DE GENES ESPECÍFICOS DE DIANA. A TRANSFERÊNCIA DESTES CONHECIMENTOS TERÁ LUGAR EM DUAS DIREÇÕES: DIRECIONAR O DESENHO DOS PHARMACOS COM O OBJETIVO DE MODULAR O SR. SELETIVAMENTE E, POR OUTRO LADO, IDENTIFICAR POSSÍVEIS ALVOS TERAPÊUTICOS QUE PERMITAM RESTRINGIR O ANTAGONISMO DO SR. A UMA COMBINAÇÃO DE EFEITOS CONCRETOS QUE ATENUAM O DESENVOLVIMENTO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES DE FORMA SINÉRGICA. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOIDRETSEPTORI (MR) ON TUUMARETSEPTORI, MIS TRANSDUTSEERIB TOIME ALDOSTEROON, STEROIDHORMOONI TOODETUD NEERUPEALISTE KOORES. KÕIGE PAREMINI ISELOOMUSTATUD ROLL ON SUURENDADA NA+ REABSORPTSIOONI JA ERITUMIST K+ JA H+ DISTAALSE NEFRONIGA, MIS ON RAKUVÄLISE VEDELIKU JA ARTERIAALSE RÕHU HOMEOSTAASI VÕTI. HR ON MITMEID FUNKTSIOONE TEISTES KUDEDES, MIS EI OLE OTSESELT SEOTUD HOMEOSTAASI EKSTRATSELLULAARSE VEDELIKU JA VÕIB TOIMIDA VAHENDAJANA TOIMEID GLÜKOKORTIKOIDID, HORMOONE SARNANEB ALDOSTEROON, KUID VÄGA ERINEVA FÜSIOLOOGILISE ROLLI. HR LIIGNE AKTIVEERIMINE, SUURENDADES KAS TSIRKULEERIVAT KORTIKOSTEROIDIDE TASET VÕI MUUTES RETSEPTORI KONTROLLIMEHHANISME, PÕHJUSTAB TAVALISELT KAHJULIKKU MÕJU ERINEVATE ELUNDITE JA KUDEDE STRUKTUURILE JA FUNKTSIOONILE. HR.-L ON OLULINE PHYBROTIC’U PRO- JA PÕLETIKUVASTANE TOIME KARDIOVASKULAARSES JA NEERUSÜSTEEMIS, SÕLTUMATA SELLE MÕJUST ARTERIAALSELE RÕHULE. HILJUTI LEITI, ET HR ON OLULINE TEGUR AINEVAHETUSE ÜMBERSUUNAMISEL; SELLE SOBREACTIVEATION PÕHJUSTAB RASVUMISE JA METABOOLSE SÜNDROOMI TEKET, MIS KOOS HÜPERTENSIOONIGA ON PEAMISED SÜDAME-VERESOONKONNA HAIGUSTE JA NEERUKAHJUSTUSTE TEKKE RISKITEGURID. LISAKS VÕIB HR. FARMAKOLOOGILINE ANTAGONISM PÕHJUSTADA ELEKTROLÜÜTIDE HOMÖOSTAASIGA SEOTUD PROBLEEME, ERITI HÜPERKALEEMIAT. TEADMISED DIANA GEENIDEST, MIS VAHENDAVAD MR’S DELETEREO EFEKTE, ON ENDISELT KILLUSTUNUD. PRAKTILISEST VAATEPUNKTIST ON SELLISTE DIANA GEENIDE KINDLAKSTEGEMINE, MIS VAHENDAVAD SAMAAEGSELT MITUT HR NEGATIIVSET MÕJU, ERITI OLULINE, ET MÄÄRATA KINDLAKS UUED TÕHUSAD RAVIEESMÄRGID NENDE KROONILISTE OLUKORDADE RAVIS, MIS TOOVAD KAASA SÜDAME-VERESOONKONNA RISKI SUURENEMISE, MIS ON PEAMINE SURMAPÕHJUS KOGU MAAILMAS. SELLES PROJEKTIS TEEME KÕIGEPEALT ETTEPANEKU UURIDA HR DIANA GEENI ROLLI (SGK1) VAHENDAJANA HÜPERTENSIOONI, METABOOLSE SÜNDROOMI JA NEERUKAHJUSTUSE TEKKIMISEL (1. EESMÄRK). SAMUTI TEEME ETTEPANEKU TEHA KINDLAKS MUUD MOLEKULAARSED TEGURID KARDIOVASKULAARSE RAVIVASTUSE KROONILISELE NEERUHAIGUSELE. TÄPSEMALT UURIME HNRNPA2/B1 ROLLI HR’S EKSPRESSIOONI JA SELLE DIANA IOONKANALITE KOORDINEERITUD MUUTMISEL SILEDAS VERESOONTE LIHASRAKKUDES JA ENDOTEELIS UEMIA TINGIMUSTES (2. EESMÄRK). LÕPUKS UURIME KAHTE ASPEKTI, MIS MEIE ARVATES ON OLULISED RETSEPTORI AKTIVEERIMISEL RAKU- JA MOLEKULAARSEL TASANDIL (3. EESMÄRK): A) HR-SÕLTUVATE TSÜTOSOOLSETE MÄRGISTUSKOMPLEKSIDE MOODUSTAMISE ROLL; B) SELLE RETSEPTORI LIGANDI ERILISTE KONFORMATSIOONIMUUTUSTE AVASTAMINE. TERVIKUNA KASUTAB SEE PROJEKT MULTIDISTSIPLINAARSET LÄHENEMISVIISI, ET UURIDA BIOLOOGILISE KORRALDUSE ERI TASANDEID JA EDENDADA TEADMISI SELLE KOHTA, KUIDAS MR’S SOBIMATU AKTIVEERIMINE TEKITAB OMA ERINEVAID MÕJUSID KONKREETSETE DIANA GEENIDE KAUDU. TEADMISTE EDASIANDMINE TOIMUB KAHES SUUNAS: JUHTIDA PHARMACOSI ÜLESEHITUST, MILLE EESMÄRK ON MUUTA HR. SELEKTIIVSELT, JA TEISEST KÜLJEST TEHA KINDLAKS VÕIMALIKUD RAVIEESMÄRGID, MIS VÕIMALDAVAD PIIRATA G. ANTAGONISMI KONKREETSETE MÕJUDE KOMBINATSIOONIGA, MIS NÕRGENDAVAD SÜNERGILISEL VIISIL SÜDAME-VERESOONKONNA HAIGUSTE ARENGUT. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A MINERALOKORTIKOID RECEPTOR (MR) EGY NUKLEÁRIS RECEPTOR, AMELY ÁTALAKÍTJA AZ ALDOSZTERON, A MELLÉKVESEKÉREGBEN TERMELT SZTEROID HORMON HATÁSÁT. A LEGJOBBAN JELLEMZETT SZEREPE, HOGY NÖVELJE AZ NA+ REABSZORPCIÓT ÉS A K+ ÉS H+ KIVÁLASZTÁSÁT DISZTÁLIS NEPHRONBAN, AMI KULCSFONTOSSÁGÚ AZ EXTRACELLULÁRIS FOLYADÉK ÉS AZ ARTÉRIÁS NYOMÁS HOMEOSZTÁZISÁHOZ. MR. TÖBB FUNKCIÓVAL RENDELKEZIK MÁS SZÖVETEKBEN, AMELYEK NEM KAPCSOLÓDNAK KÖZVETLENÜL AZ EXTRACELLULÁRIS FOLYADÉK HOMEOSZTÁZISÁHOZ, ÉS MEDIÁTORKÉNT JÁRHATNAK EL A GLÜKOKORTIKOIDOK, AZ ALDOSZTERONHOZ HASONLÓ HORMONOK, DE NAGYON ELTÉRŐ FIZIOLÓGIAI SZEREPÜKBEN. A MR. TÚLZOTT AKTIVÁLÁSA, AKÁR A KORTIKOSZTEROIDOK KERINGŐ SZINTJÉNEK NÖVELÉSÉVEL, AKÁR A RECEPTOR KONTROLLMECHANIZMUSÁNAK MÓDOSÍTÁSÁVAL, ÁLTALÁBAN KÁROS HATÁST GYAKOROL A KÜLÖNBÖZŐ SZERVEK ÉS SZÖVETEK SZERKEZETÉRE ÉS MŰKÖDÉSÉRE. MR. FONTOS PRO-PHYBROTIC ÉS GYULLADÁSCSÖKKENTŐ HATÁSA VAN A SZÍV- ÉS ÉRRENDSZERI ÉS VESERENDSZERBEN, FÜGGETLENÜL ANNAK AZ ARTÉRIÁS NYOMÁSRA GYAKOROLT HATÁSÁTÓL. A KÖZELMÚLTBAN MEGÁLLAPÍTÁST NYERT, HOGY MR. FONTOS TÉNYEZŐ AZ ANYAGCSERE-MODULÁCIÓBAN; A SOBREACTIVEATION AZ ELHÍZÁS ÉS A METABOLIKUS SZINDRÓMA KIALAKULÁSÁHOZ VEZET, AMELYEK A MAGAS VÉRNYOMÁSSAL EGYÜTT A SZÍV- ÉS ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK ÉS A VESEKÁROSODÁS KIALAKULÁSÁNAK FŐ KOCKÁZATI TÉNYEZŐI. EZENKÍVÜL A MR’S FARMAKOLÓGIAI ANTAGONIZMUSA AZ ELEKTROLIT HOMEOSZTÁZISSAL KAPCSOLATOS PROBLÉMÁKHOZ, KÜLÖNÖSEN HIPERKALÉMIÁHOZ VEZETHET. A MR’S DELETEREO HATÁSAIT KÖZVETÍTŐ DIANA GÉNEK ISMERETE MÉG MINDIG TÖREDÉKES. GYAKORLATI SZEMPONTBÓL KÜLÖNÖSEN FONTOS AZON DIANA GÉNEK AZONOSÍTÁSA, AMELYEK EGYIDEJŰLEG TÖBB NEGATÍV HATÁST IS KÖZVETÍTENEK, KÜLÖNÖSEN FONTOS AZ ÚJ HATÉKONY TERÁPIÁS CÉLOK AZONOSÍTÁSA E KRÓNIKUS HELYZETEK KEZELÉSE SORÁN, AMELYEK VILÁGSZERTE A SZÍV- ÉS ÉRRENDSZERI KOCKÁZATOK NÖVEKEDÉSÉHEZ VEZETNEK, AMI A HALÁL VEZETŐ OKA. EBBEN A PROJEKTBEN ELŐSZÖR A MAGAS VÉRNYOMÁS, A METABOLIKUS SZINDRÓMA ÉS A VESEKÁROSODÁS KIALAKULÁSÁBAN JÁTSZOTT KÖZVETÍTŐ SZEREPÉT (SGK1), DIANA GÉNT JAVASOLJUK (1. CÉLKITŰZÉS). HASONLÓKÉPPEN AZT JAVASOLJUK, HOGY AZONOSÍTSÁK A KRÓNIKUS VESEBETEGSÉGRE ADOTT KARDIOVASZKULÁRIS VÁLASZ EGYÉB MOLEKULÁRIS MEGHATÁROZÓIT. KONKRÉTAN A HNRNPA2/B1 SZEREPÉT FOGJUK TANULMÁNYOZNI A MR’S EXPRESSZIÓJÁNAK ÉS DIANA IONOS CSATORNÁINAK ÖSSZEHANGOLT MEGVÁLTOZTATÁSÁBAN A SIMA VASZKULÁRIS IZOMSEJTEKBEN ÉS AZ ENDOTHELIUMBAN, AMELYRE UEMIA FELTÉTELEK VONATKOZNAK (2. CÉLKITŰZÉS). VÉGEZETÜL MEGVIZSGÁLUNK KÉT OLYAN SZEMPONTOT, AMELYEK VÉLEMÉNYÜNK SZERINT FONTOSAK A RECEPTOR CELLULÁRIS ÉS MOLEKULÁRIS SZINTEN TÖRTÉNŐ AKTIVÁLÁSÁBAN (3. CÉLKITŰZÉS): A) A MR-DEPENDENT CITOSZOLIKUS JELZŐKOMPLEXEK KIALAKULÁSÁNAK SZEREPE; B) A LIGAND SPECIFIKUS KONFORMÁCIÓS VÁLTOZÁSAINAK KIMUTATÁSA EBBEN A RECEPTORBAN. ÖSSZESSÉGÉBEN EZ A PROJEKT MULTIDISZCIPLINÁRIS MEGKÖZELÍTÉST ALKALMAZ A BIOLÓGIAI SZERVEZET KÜLÖNBÖZŐ SZINTJEINEK TANULMÁNYOZÁSÁRA ÉS ANNAK MEGISMERTETÉSÉRE, HOGY A MR’S NEM MEGFELELŐ AKTIVÁLÁSA HOGYAN FEJTI KI A KÜLÖNBÖZŐ HATÁSAIT A DIANA GÉNEKEN KERESZTÜL. E TUDÁS ÁTADÁSÁRA KÉT IRÁNYBAN KERÜL SOR: IRÁNYÍTSA A PHARMACOS TERVÉT, AMELYNEK CÉLJA, HOGY SZELEKTÍVEN MÓDOSÍTSA M.–T, ÉS MÁSRÉSZRŐL AZONOSÍTSA AZOKAT A LEHETSÉGES TERÁPIÁS CÉLOKAT, AMELYEK LEHETŐVÉ TESZIK, HOGY A MR.-FÉLE ANTAGONIZMUST OLYAN KONKRÉT HATÁSOK KOMBINÁCIÓJÁRA KORLÁTOZZÁK, AMELYEK SZINERGIKUS MÓDON ENYHÍTIK A SZÍV- ÉS ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁT. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНИЯТ РЕЦЕПТОР (MR) Е ЯДРЕН РЕЦЕПТОР, КОЙТО ПРЕОБРАЗУВА ЕФЕКТИТЕ НА АЛДОСТЕРОН, СТЕРОИДЕН ХОРМОН, ПРОИЗВЕЖДАН В НАДБЪБРЕЧНАТА КОРА. НАЙ-ДОБРЕ ХАРАКТЕРИЗИРАНАТА МУ РОЛЯ Е ДА УВЕЛИЧИ НА + РЕАБСОРБЦИЯТА И ЕКСКРЕЦИЯТА НА К+ И H+ В ДИСТАЛЕН НЕФРОН, КОЕТО Е КЛЮЧЪТ КЪМ ХОМЕОСТАЗАТА НА ИЗВЪНКЛЕТЪЧНАТА ТЕЧНОСТ И АРТЕРИАЛНОТО НАЛЯГАНЕ. Г-Н ИМА МНОЖЕСТВО ФУНКЦИИ В ДРУГИ ТЪКАНИ, КОИТО НЕ СА ПРЯКО СВЪРЗАНИ С ХОМЕОСТАЗАТА НА ИЗВЪНКЛЕТЪЧНАТА ТЕЧНОСТ И МОЖЕ ДА ДЕЙСТВА КАТО ПОСРЕДНИК НА ДЕЙСТВИЯТА НА ГЛЮКОКОРТИКОИДИ, ХОРМОНИ, ПОДОБНИ НА АЛДОСТЕРОН, НО С МНОГО РАЗЛИЧНА ФИЗИОЛОГИЧНА РОЛЯ. ПРЕКОМЕРНОТО АКТИВИРАНЕ НА Г-Н, ИЛИ ЧРЕЗ УВЕЛИЧАВАНЕ НА ЦИРКУЛИРАЩИТЕ НИВА НА КОРТИКОСТЕРОИДИ, ИЛИ ЧРЕЗ ПРОМЯНА НА МЕХАНИЗМИТЕ ЗА КОНТРОЛ НА РЕЦЕПТОРИТЕ, ОБИКНОВЕНО ВОДИ ДО НЕБЛАГОПРИЯТНИ ЕФЕКТИ ВЪРХУ СТРУКТУРАТА И ФУНКЦИЯТА НА РАЗЛИЧНИТЕ ОРГАНИ И ТЪКАНИ. Г-Н ИМА ВАЖНО ПРО-PHYBROTIC И ПРОВЪЗПАЛИТЕЛНО ДЕЙСТВИЕ В СЪРДЕЧНО-СЪДОВАТА И БЪБРЕЧНАТА СИСТЕМА, НЕЗАВИСИМО ОТ ЕФЕКТИТЕ МУ ВЪРХУ АРТЕРИАЛНОТО НАЛЯГАНЕ. НАСКОРО БЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ Г-Н Е ВАЖЕН ФАКТОР ЗА МОДУЛАЦИЯТА НА МЕТАБОЛИЗМА; НЕГОВАТА SOBREACTIVEATION ВОДИ ДО РАЗВИТИЕ НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И МЕТАБОЛИТЕН СИНДРОМ, КОИТО ЗАЕДНО С ХИПЕРТОНИЯ СА ОСНОВНИТЕ РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА РАЗВИТИЕТО НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ И УВРЕЖДАНЕ НА БЪБРЕЦИТЕ. ОСВЕН ТОВА ФАРМАКОЛОГИЧНИЯТ АНТАГОНИЗЪМ НА Г-Н МОЖЕ ДА ДОВЕДЕ ДО ПРОБЛЕМИ, СВЪРЗАНИ С ЕЛЕКТРОЛИТНА ХОМЕОСТАЗА, ПО-СПЕЦИАЛНО ХИПЕРКАЛИЕМИЯ. ПОЗНАВАНЕТО НА ГЕНИТЕ НА DIANA, КОИТО ПОСРЕДНИЧАТ ЗА ЕФЕКТИТЕ НА Г-Н DELETEREO, ВСЕ ОЩЕ Е ФРАГМЕНТИРАНО. ОТ ПРАКТИЧЕСКА ГЛЕДНА ТОЧКА ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА ГЕНИ DIANA, КОИТО ЕДНОВРЕМЕННО ПОСРЕДНИЧАТ НА НЯКОЛКО ОТ ОТРИЦАТЕЛНИТЕ ЕФЕКТИ НА Г‑Н, Е ОТ ОСОБЕНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА НОВИ ЕФЕКТИВНИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ТОЗИ НАБОР ОТ ХРОНИЧНИ СИТУАЦИИ, КОИТО ВОДЯТ ДО УВЕЛИЧАВАНЕ НА СЪРДЕЧНОСЪДОВИЯ РИСК, ВОДЕЩА ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ В СВЕТОВЕН МАЩАБ. В ТОЗИ ПРОЕКТ ПРЕДЛАГАМЕ ПРЕДИ ВСИЧКО ДА СЕ ПРОУЧИ РОЛЯТА (SGK1), ГЕН DIANA, КАТО ПОСРЕДНИК В РАЗВИТИЕТО НА ХИПЕРТОНИЯ, МЕТАБОЛИТЕН СИНДРОМ И УВРЕЖДАНЕ НА БЪБРЕЦИТЕ (ЦЕЛ 1). ПО СЪЩИЯ НАЧИН НИЕ ПРЕДЛАГАМЕ ДА СЕ ИДЕНТИФИЦИРАТ ДРУГИ МОЛЕКУЛЯРНИ ДЕТЕРМИНАНТИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИЯ ОТГОВОР НА ХРОНИЧНО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ. ПО-КОНКРЕТНО, ЩЕ ПРОУЧИМ РОЛЯТА НА HNRNPA2/B1 В КООРДИНИРАНОТО ИЗМЕНЕНИЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА Г-Н И НЕГОВИТЕ DIANA ЙОННИ КАНАЛИ В ГЛАДКИ СЪДОВИ МУСКУЛНИ КЛЕТКИ И ЕНДОТЕЛИУМ ПРИ СПАЗВАНЕ НА УСЛОВИЯТА НА UEMIA (ЦЕЛ 2). И НАКРАЯ, ЩЕ ПРОУЧИМ ДВА АСПЕКТА, КОИТО СМЯТАМЕ, ЧЕ СА ВАЖНИ ЗА АКТИВИРАНЕТО НА РЕЦЕПТОРА НА КЛЕТЪЧНО И МОЛЕКУЛНО НИВО (ЦЕЛ 3): А) РОЛЯТА НА ФОРМИРАНЕТО НА Г-Н-ЗАВИСИМИ ЦИТОЗОЛИ; Б) ОТКРИВАНЕТО НА СПЕЦИФИЧНИ КОНФОРМАЦИОННИ ПРОМЕНИ НА ЛИГАНДА В ТОЗИ РЕЦЕПТОР. КАТО ЦЯЛО ТОЗИ ПРОЕКТ ИЗПОЛЗВА МУЛТИДИСЦИПЛИНАРЕН ПОДХОД ЗА ИЗУЧАВАНЕ НА РАЗЛИЧНИ НИВА НА БИОЛОГИЧНА ОРГАНИЗАЦИЯ И ПОДОБРЯВАНЕ НА ПОЗНАНИЯТА ЗА ТОВА КАК НЕПРАВИЛНОТО АКТИВИРАНЕ НА Г-Н Г-Н ПРОИЗВЕЖДА РАЗЛИЧНИ ЕФЕКТИ ЧРЕЗ СПЕЦИФИЧНИ ГЕНИ DIANA. ПРЕДАВАНЕТО НА ТЕЗИ ЗНАНИЯ ЩЕ СЕ ИЗВЪРШВА В ДВЕ ПОСОКИ: НАСОЧВАНЕ НА ДИЗАЙНА НА ФАРМАКОКИТЕ, НАСОЧЕН КЪМ ИЗБИРАТЕЛНО МОДУЛИРАНЕ НА Г-Н И, ОТ ДРУГА СТРАНА, ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА ВЪЗМОЖНИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ, КОИТО ПОЗВОЛЯВАТ ОГРАНИЧАВАНЕ НА АНТАГОНИЗМА НА Г-Н’S ДО КОМБИНАЦИЯ ОТ КОНКРЕТНИ ЕФЕКТИ, КОИТО СМЕКЧАВАТ РАЗВИТИЕТО НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПО СИНЕРГИЧЕН НАЧИН. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOIDŲ RECEPTORIUS (MR) YRA BRANDUOLINIS RECEPTORIUS, KURIS PERDUODA ALDOSTERONO, STEROIDINIO HORMONO, GAMINAMO ANTINKSČIŲ ŽIEVĖJE, POVEIKĮ. JO GERIAUSIAI BŪDINGAS VAIDMUO YRA PADIDINTI NA+ REABSORBCIJĄ IR K+ IR H+ IŠSISKYRIMĄ DISTALINIAME NEFRONE, KURIS YRA RAKTAS Į EKSTRALĄSTELINIO SKYSČIO HOMEOSTAZĘ IR ARTERINĮ SPAUDIMĄ. J. TURI DAUG FUNKCIJŲ KITUOSE AUDINIUOSE, KURIE NĖRA TIESIOGIAI SUSIJĘ SU EKSTRALĄSTELINIO SKYSČIO HOMEOSTAZE, IR GALI VEIKTI KAIP GLIUKOKORTIKOIDŲ, HORMONŲ, PANAŠIŲ Į ALDOSTERONĄ, BET TURINČIŲ LABAI SKIRTINGĄ FIZIOLOGINĮ VAIDMENĮ, VEIKSMŲ TARPININKAS. PERNELYG DIDELIS P. AKTYVAVIMAS, DIDINANT KORTIKOSTEROIDŲ CIRKULIACIJĄ ARBA KEIČIANT RECEPTORIŲ KONTROLĖS MECHANIZMUS, PAPRASTAI SUKELIA NEIGIAMĄ POVEIKĮ ĮVAIRIŲ ORGANŲ IR AUDINIŲ STRUKTŪRAI IR FUNKCIJAI. J. TURI SVARBŲ PRO-PHYBROTIC IR UŽDEGIMINĮ POVEIKĮ ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ BEI INKSTŲ SISTEMOMS, NEPRIKLAUSOMAI NUO JO POVEIKIO ARTERINIAM SPAUDIMUI. NESENIAI NUSTATYTA, KAD J. P. YRA SVARBUS MEDŽIAGŲ APYKAITOS MODULIAVIMO VEIKSNYS; JO SOBREACTIVEATION SUKELIA NUTUKIMO IR METABOLINIO SINDROMO VYSTYMĄSI, KURIS KARTU SU HIPERTENZIJA YRA PAGRINDINIAI ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ LIGŲ IR INKSTŲ PAŽEIDIMO RIZIKOS VEIKSNIAI. BE TO, FARMAKOLOGINIS ANTAGONIZMAS GALI SUKELTI PROBLEMŲ, SUSIJUSIŲ SU ELEKTROLITŲ HOMEOSTAZE, YPAČ HIPERKALEMIJA. ŽINIOS APIE DIANA GENUS, TARPININKAUJANČIAS P.’S DELETEREO EFEKTAMS, VIS DAR YRA FRAGMENTIŠKOS. PRAKTINIU POŽIŪRIU DIANA GENŲ, KURIE TUO PAČIU METU TARPININKAUJA KELETĄ NEIGIAMŲ PASEKMIŲ, NUSTATYMAS YRA YPAČ SVARBUS SIEKIANT NUSTATYTI NAUJUS VEIKSMINGUS GYDYMO TIKSLUS GYDANT ŠIAS LĖTINES SITUACIJAS, DĖL KURIŲ PADIDĖJA KARDIOVASKULINĖ RIZIKA, O TAI YRA PAGRINDINĖ MIRTIES PRIEŽASTIS VISAME PASAULYJE. ŠIAME PROJEKTE PIRMIAUSIA SIŪLOME IŠTIRTI VAIDMENĮ (SGK1), A. DIANA GENĄ, KAIP TARPININKO HIPERTENZIJOS, METABOLINIO SINDROMO IR INKSTŲ PAŽEIDIMO VYSTYMOSI SRITYJE (1 TIKSLAS). TAIP PAT SIŪLOME NUSTATYTI KITUS ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ SISTEMOS ATSAKO Į LĖTINĘ INKSTŲ LIGĄ MOLEKULINIUS VEIKSNIUS. KONKREČIAI, MES IŠNAGRINĖSIME HNRNPA2/B1 VAIDMENĮ KOORDINUOTUOSE P.’S IŠRAIŠKOS IR JOS DIANA JONINIŲ KANALŲ PAKEITIMUOSE LYGIŲJŲ KRAUJAGYSLIŲ RAUMENŲ LĄSTELĖSE IR ENDOTELYJE, KURIEMS TAIKOMOS UEMIA SĄLYGOS (2 TIKSLAS). GALIAUSIAI IŠNAGRINĖSIME DU ASPEKTUS, KURIE, MŪSŲ MANYMU, YRA SVARBŪS AKTYVUOJANT RECEPTORIUS LĄSTELIŲ IR MOLEKULINIU LYGIU (3 TIKSLAS): A) NUO P. PRIKLAUSOMŲ CITOZOLIO ŽENKLŲ KOMPLEKSŲ FORMAVIMO VAIDMUO; B) SPECIFINIŲ LIGANDO RAUMENINGUMO POKYČIŲ ŠIAME RECEPTORYJE APTIKIMAS. APSKRITAI ŠIAME PROJEKTE TAIKOMAS DAUGIADALYKIS POŽIŪRIS SIEKIANT IŠTIRTI ĮVAIRIUS BIOLOGINIO ORGANIZAVIMO LYGMENIS IR GILINTI ŽINIAS APIE TAI, KAIP J. S. NETINKAMAS AKTYVAVIMAS SUKELIA SKIRTINGUS JO EFEKTUS NAUDOJANT SPECIFINIUS DIANA GENUS. ŠIOS ŽINIOS BUS PERDUODAMOS DVIEM KRYPTIMIS: NURODYTI FARMAKOS KONCEPCIJĄ, KURIA SIEKIAMA PASIRINKTINAI MODULIUOTI J. P., IR, KITA VERTUS, NUSTATYTI GALIMUS TERAPINIUS TIKSLUS, KURIE LEISTŲ APRIBOTI J.’S ANTAGONIZMĄ IKI KONKRETAUS POVEIKIO, KURIS SINERGETIŠKAI SILPNINA ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ LIGŲ VYSTYMĄSI, DERINIO. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOIDNI RECEPTOR (MR) JE NUKLEARNI RECEPTOR KOJI TRANSDUCIRA UČINKE ALDOSTERONA, STEROIDNOG HORMONA PROIZVEDENOG U NADBUBREŽNOM KORTEKSU. NJEGOVA NAJBOLJE KARAKTERIZIRANA ULOGA JE POVEĆATI NA+ REAPSORPCIJU I IZLUČIVANJE K+ I H+ U DISTALNOM NEFRU, ŠTO JE KLJUČ HOMEOSTAZE IZVANSTANIČNE TEKUĆINE I ARTERIJSKOG TLAKA. MR IMA VIŠESTRUKE FUNKCIJE U DRUGIM TKIVIMA KOJE NISU IZRAVNO POVEZANE S HOMEOSTAZOM IZVANSTANIČNE TEKUĆINE I MOŽE DJELOVATI KAO POSREDNIK DJELOVANJA GLUKOKORTIKOIDA, HORMONA SLIČNIH ALDOSTERONU, ALI S VRLO RAZLIČITOM FIZIOLOŠKOM ULOGOM. PREKOMJERNA AKTIVACIJA GOSPODINA, BILO POVEĆANJEM CIRKULIRAJUĆIH RAZINA KORTIKOSTEROIDA ILI PROMJENOM MEHANIZAMA KONTROLE RECEPTORA, OBIČNO DOVODI DO ŠTETNIH UČINAKA NA STRUKTURU I FUNKCIJU RAZLIČITIH ORGANA I TKIVA. G. IMA VAŽAN PRO-PHYBROTIC I PROUPALNO DJELOVANJE U KARDIOVASKULARNOM I BUBREŽNOM SUSTAVU, NEOVISNO O NJEGOVIM UČINCIMA NA ARTERIJSKI TLAK. NEDAVNO JE UTVRĐENO DA JE GOSPODIN VAŽAN ČIMBENIK U MODULACIJI METABOLIZMA; NJEGOVA SOBREACTIVEATION DOVODI DO RAZVOJA PRETILOSTI I METABOLIČKOG SINDROMA, KOJI SU ZAJEDNO S HIPERTENZIJOM GLAVNI FAKTORI RIZIKA ZA RAZVOJ KARDIOVASKULARNIH BOLESTI I OŠTEĆENJA BUBREGA. OSIM TOGA, FARMAKOLOŠKI ANTAGONIZAM MOŽE DOVESTI DO PROBLEMA POVEZANIH S HOMEOSTAZOM ELEKTROLITA, OSOBITO HIPERKALIJEMIJOM. POZNAVANJE DIANA GENA KOJI POSREDUJU G. DELETEREO EFEKTIMA JE JOŠ UVIJEK FRAGMENTARNO. S PRAKTIČNOG STAJALIŠTA, IDENTIFIKACIJA DIANA GENA KOJI ISTODOBNO POSREDUJU U NEKOLIKO G.-OVIH NEGATIVNIH UČINAKA OD POSEBNE JE VAŽNOSTI ZA UTVRĐIVANJE NOVIH UČINKOVITIH TERAPIJSKIH CILJEVA U LIJEČENJU TOG SKUPA KRONIČNIH SITUACIJA KOJE DOVODE DO POVEĆANJA KARDIOVASKULARNOG RIZIKA, VODEĆEG UZROKA SMRTI DILJEM SVIJETA. U OVOM PROJEKTU PREDLAŽEMO PRIJE SVEGA PROUČAVANJE ULOGE (SGK1), G. DIANA GENA, KAO POSREDNIKA U RAZVOJU HIPERTENZIJE, METABOLIČKOG SINDROMA I OŠTEĆENJA BUBREGA (CILJ 1). ISTO TAKO, PREDLAŽEMO DA SE IDENTIFICIRAJU DRUGE MOLEKULARNE DETERMINANTE KARDIOVASKULARNOG ODGOVORA NA KRONIČNU BOLEST BUBREGA. KONKRETNO, PROUČAVAT ĆEMO ULOGU HNRNPA2/B1 U KOORDINIRANOJ PROMJENI IZRAZA GOSPODINA I NJEGOVIH DIANA IONSKIH KANALA U GLATKIM VASKULARNIM MIŠIĆNIM STANICAMA I ENDOTELU PODLOŽNO UVJETIMA UEMIA (CILJ 2). KONAČNO, ISTRAŽIT ĆEMO DVA ASPEKTA ZA KOJA VJERUJEMO DA SU VAŽNI ZA AKTIVACIJU RECEPTORA NA STANIČNOJ I MOLEKULARNOJ RAZINI (CILJ 3): A) ULOGA STVARANJA G. OVISNIH CITOZOLNIH SIGNALNIH KOMPLEKSA; B) OTKRIVANJE SPECIFIČNIH KONFORMACIJSKIH PROMJENA LIGANDA U OVOM RECEPTORU. U CJELINI, OVAJ PROJEKT PRIMJENJUJE MULTIDISCIPLINARNI PRISTUP PROUČAVANJU RAZLIČITIH RAZINA BIOLOŠKE ORGANIZACIJE I UNAPREĐUJE ZNANJE O TOME KAKO MR’S NEPRIMJERENA AKTIVACIJA PROIZVODI SVOJE RAZLIČITE UČINKE PUTEM SPECIFIČNIH DIANA GENA. PRIJENOS TOG ZNANJA ODVIJAT ĆE SE U DVA SMJERA: USMJERAVA DIZAJN PHARMACOSA USMJEREN NA SELEKTIVNU PRILAGODBU M.-A I, S DRUGE STRANE, UTVRĐUJE MOGUĆE TERAPIJSKE CILJEVE KOJI OMOGUĆUJU OGRANIČAVANJE ANTAGONIZMA S.-A NA KOMBINACIJU KONKRETNIH UČINAKA KOJI SMANJUJU RAZVOJ KARDIOVASKULARNIH BOLESTI NA SINERGISTIČKI NAČIN. (Croatian)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTICOIDRECEPTORN (MR) ÄR EN NUKLEÄR RECEPTOR SOM ÖVERFÖR EFFEKTERNA AV ALDOSTERON, ETT STEROIDHORMON SOM PRODUCERAS I BINJUREBARKEN. DESS BÄST KARAKTÄRISERADE ROLL ÄR ATT ÖKA NA+ REABSORPTION OCH UTSÖNDRING AV K+ OCH H+ I DISTAL NEPHRON, SOM ÄR NYCKELN TILL HOMEOSTASEN AV EXTRACELLULÄR VÄTSKA OCH ARTERIELLT TRYCK. MR HAR FLERA FUNKTIONER I ANDRA VÄVNADER SOM INTE ÄR DIREKT RELATERADE TILL DEN EXTRACELLULÄRA VÄTSKANS HOMEOSTAS OCH KAN FUNGERA SOM MEDLARE AV GLUKOKORTIKOIDERS HANDLINGAR, HORMONER SOM LIKNAR ALDOSTERON MEN MED EN MYCKET ANNAN FYSIOLOGISK ROLL. ÖVERDRIVEN AKTIVERING AV MR, ANTINGEN GENOM ATT ÖKA CIRKULERANDE NIVÅER AV KORTIKOSTEROIDER ELLER GENOM ATT ÄNDRA RECEPTORKONTROLLMEKANISMER, RESULTERAR VANLIGTVIS I NEGATIVA EFFEKTER PÅ STRUKTUREN OCH FUNKTIONEN HOS OLIKA ORGAN OCH VÄVNADER. MR HAR EN VIKTIG PRO-PHYBROTIC OCH PRO-INFLAMMATORISK VERKAN I KARDIOVASKULÄRA OCH RENALA SYSTEM, OBEROENDE AV DESS EFFEKTER PÅ ARTERIELLT TRYCK. HAN HAR NYLIGEN BEFUNNITS VARA EN VIKTIG FAKTOR FÖR METABOLISMMODULERING. DESS SOBREACTIVEATION LEDER TILL UTVECKLING AV FETMA OCH METABOLISKT SYNDROM, SOM TILLSAMMANS MED HYPERTONI ÄR DE FRÄMSTA RISKFAKTORERNA FÖR UTVECKLING AV HJÄRT-KÄRLSJUKDOM OCH NJURSKADA. DESSUTOM KAN FARMAKOLOGISK ANTAGONISM LEDA TILL PROBLEM RELATERADE TILL ELEKTROLYT HOMEOSTAS, SÄRSKILT HYPERKALEMI. KUNSKAPEN OM DIANAGENER SOM FÖRMEDLAR MR’S DELETEREO-EFFEKTER ÄR FORTFARANDE FRAGMENTARISK. UR PRAKTISK SYNVINKEL ÄR IDENTIFIERINGEN AV DIANA-GENER SOM FÖRMEDLAR FLERA AV HANS NEGATIVA EFFEKTER SAMTIDIGT AV SÄRSKILD BETYDELSE FÖR ATT IDENTIFIERA NYA EFFEKTIVA TERAPEUTISKA MÅL VID BEHANDLINGEN AV DENNA UPPSÄTTNING KRONISKA SITUATIONER SOM LEDER TILL EN ÖKAD KARDIOVASKULÄR RISK, DEN FRÄMSTA DÖDSORSAKEN I VÄRLDEN. I DETTA PROJEKT FÖRESLÅR VI FÖRST OCH FRÄMST ATT STUDERA ROLLEN (SGK1), EN MR DIANA-GEN, SOM MEDLARE I UTVECKLINGEN AV HYPERTONI, METABOLISKT SYNDROM OCH NJURSKADA (MÅL 1). PÅ SAMMA SÄTT FÖRESLÅR VI ATT MAN IDENTIFIERAR ANDRA MOLEKYLÄRA BESTÄMNINGSFAKTORER FÖR KARDIOVASKULÄRA REAKTIONER PÅ KRONISK NJURSJUKDOM. NÄRMARE BESTÄMT KOMMER VI ATT STUDERA HNRNPA2/B1:S ROLL I DEN SAMORDNADE FÖRÄNDRINGEN AV MR’S-UTTRYCKET OCH DESS DIANAJONISKA KANALER I SLÄTA KÄRLMUSKELCELLER OCH ENDOTEL SOM OMFATTAS AV UEMIA-FÖRHÅLLANDEN (MÅL 2). SLUTLIGEN KOMMER VI ATT UNDERSÖKA TVÅ ASPEKTER SOM VI ANSER ÄR VIKTIGA FÖR AKTIVERINGEN AV RECEPTORN PÅ CELL- OCH MOLEKYLÄR NIVÅ (MÅL 3): A) ROLLEN FÖR BILDANDET AV MR-BEROENDE CYTOSOLISKA TECKENKOMPLEX, B) DETEKTERING AV SPECIFIKA KONFORMATIONSFÖRÄNDRINGAR AV LIGAND I DENNA RECEPTOR. SOM HELHET ANVÄNDER DETTA PROJEKT ETT TVÄRVETENSKAPLIGT TILLVÄGAGÅNGSSÄTT FÖR ATT STUDERA OLIKA NIVÅER AV BIOLOGISK ORGANISATION OCH ÖKA KUNSKAPEN OM HUR MR’S OLÄMPLIG AKTIVERING GER SINA OLIKA EFFEKTER GENOM SPECIFIKA DIANAGENER. ÖVERFÖRINGEN AV DENNA KUNSKAP KOMMER ATT SKE I TVÅ RIKTNINGAR: RIKTA UTFORMNINGEN AV FARMAKOPÉER SOM SYFTAR TILL ATT MODULERA HERR SELEKTIVT OCH Å ANDRA SIDAN IDENTIFIERA MÖJLIGA TERAPEUTISKA MÅL SOM GÖR DET MÖJLIGT ATT BEGRÄNSA HANS ANTAGONISM TILL EN KOMBINATION AV KONKRETA EFFEKTER SOM DÄMPAR UTVECKLINGEN AV HJÄRT- OCH KÄRLSJUKDOMAR PÅ ETT SYNERGISTISKT SÄTT. (Swedish)
18 August 2022
0 references
RECEPTORUL MINERALOCORTICOID (MR) ESTE UN RECEPTOR NUCLEAR CARE TRADUCE EFECTELE ALDOSTERONULUI, UN HORMON STEROID PRODUS ÎN CORTEXUL SUPRARENAL. ROLUL SĂU CEL MAI BINE CARACTERIZAT ESTE DE A CREȘTE REABSORBȚIA NA+ ȘI EXCREȚIA K+ ȘI H+ ÎN NEFRONUL DISTAL, FIIND CHEIA HOMEOSTAZEI FLUIDULUI EXTRACELULAR ȘI A PRESIUNII ARTERIALE. DOMNUL ARE FUNCȚII MULTIPLE ÎN ALTE ȚESUTURI CARE NU SUNT DIRECT LEGATE DE HOMEOSTAZIA LICHIDULUI EXTRACELULAR ȘI POATE ACȚIONA CA MEDIATOR AL ACȚIUNILOR GLUCOCORTICOIDELOR, HORMONI SIMILARI CU ALDOSTERONUL, DAR CU UN ROL FIZIOLOGIC FOARTE DIFERIT. ACTIVAREA EXCESIVĂ A DLUI, FIE PRIN CREȘTEREA NIVELURILOR CIRCULANTE DE CORTICOSTEROIZI, FIE PRIN MODIFICAREA MECANISMELOR DE CONTROL AL RECEPTORILOR, ARE DE OBICEI EFECTE ADVERSE ASUPRA STRUCTURII ȘI FUNCȚIEI DIFERITELOR ORGANE ȘI ȚESUTURI. DOMNUL ARE O IMPORTANTĂ ACȚIUNE PRO-PHYBROTIC ȘI PRO-INFLAMATOARE ÎN SISTEMUL CARDIOVASCULAR ȘI RENAL, INDEPENDENT DE EFECTELE SALE ASUPRA PRESIUNII ARTERIALE. RECENT, DL A FOST CONSIDERAT UN FACTOR IMPORTANT ÎN MODULAREA METABOLISMULUI; SOBREACTIVA SA DUCE LA DEZVOLTAREA OBEZITĂȚII ȘI A SINDROMULUI METABOLIC, CARE, ÎMPREUNĂ CU HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ, SUNT PRINCIPALII FACTORI DE RISC PENTRU DEZVOLTAREA BOLILOR CARDIOVASCULARE ȘI A LEZIUNILOR RENALE. ÎN PLUS, ANTAGONISMUL FARMACOLOGIC AL DOMNULUI POATE CONDUCE LA PROBLEME LEGATE DE HOMEOSTAZIA ELECTROLITICĂ, ÎN SPECIAL HIPERKALIEMIA. CUNOAȘTEREA GENELOR DIANA CARE MEDIAZĂ EFECTELE DELETEREO ALE DOMNULUI ESTE ÎNCĂ FRAGMENTARĂ. DIN PUNCT DE VEDERE PRACTIC, IDENTIFICAREA GENELOR DIANEI CARE MEDIAZĂ SIMULTAN MAI MULTE EFECTE NEGATIVE ALE DOMNULUI ARE O IMPORTANȚĂ DEOSEBITĂ PENTRU IDENTIFICAREA UNOR NOI OBIECTIVE TERAPEUTICE EFICIENTE ÎN TRATAMENTUL ACESTUI SET DE SITUAȚII CRONICE CARE CONDUC LA O CREȘTERE A RISCULUI CARDIOVASCULAR, PRINCIPALA CAUZĂ A DECESULUI LA NIVEL MONDIAL. ÎN ACEST PROIECT PROPUNEM ÎN PRIMUL RÂND STUDIEREA ROLULUI (SGK1), GENA DOMNULUI DIANA, CA MEDIATOR ÎN DEZVOLTAREA HIPERTENSIUNII ARTERIALE, A SINDROMULUI METABOLIC ȘI A LEZIUNILOR RENALE (OBIECTIVUL 1). DE ASEMENEA, PROPUNEM IDENTIFICAREA ALTOR FACTORI DETERMINANȚI MOLECULARI AI RĂSPUNSULUI CARDIOVASCULAR LA BOALA RENALĂ CRONICĂ. ÎN MOD SPECIFIC, VOM STUDIA ROLUL HNRNPA2/B1 ÎN MODIFICAREA COORDONATĂ A EXPRESIEI MR’S ȘI A CANALELOR SALE IONICE DIANA ÎN CELULELE MUSCULARE VASCULARE NETEDE ȘI ENDOTELIUL SUPUS CONDIȚIILOR UEMIA (OBIECTIVUL 2). ÎN CELE DIN URMĂ, VOM EXPLORA DOUĂ ASPECTE CARE CREDEM CĂ SUNT IMPORTANTE ÎN ACTIVAREA RECEPTORULUI LA NIVEL CELULAR ȘI MOLECULAR (OBIECTIVUL 3): A) ROLUL FORMĂRII COMPLEXELOR DE SEMNALIZARE CITOSOLICĂ DEPENDENTE DE DL; B) DETECTAREA MODIFICĂRILOR SPECIFICE CONFORMATIONALE ALE LIGANDULUI ÎN ACEST RECEPTOR. ÎN ANSAMBLU, ACEST PROIECT UTILIZEAZĂ O ABORDARE MULTIDISCIPLINARĂ PENTRU A STUDIA DIFERITE NIVELURI DE ORGANIZARE BIOLOGICĂ ȘI PENTRU A AVANSA CUNOȘTINȚELE DESPRE MODUL ÎN CARE ACTIVAREA NECORESPUNZĂTOARE A DLUI’S PRODUCE EFECTELE SALE DIFERITE PRIN GENE SPECIFICE DIANA. TRANSFERUL ACESTOR CUNOȘTINȚE VA AVEA LOC ÎN DOUĂ DIRECȚII: SĂ DIRECȚIONEZE CONCEPȚIA FARMACOS CARE VIZEAZĂ MODULAREA SELECTIVĂ A DOMNULUI ȘI, PE DE ALTĂ PARTE, SĂ IDENTIFICE POSIBILE OBIECTIVE TERAPEUTICE CARE SĂ PERMITĂ LIMITAREA ANTAGONISMULUI DOMNULUI S LA O COMBINAȚIE DE EFECTE CONCRETE CARE ATENUEAZĂ DEZVOLTAREA BOLILOR CARDIOVASCULARE ÎNTR-UN MOD SINERGIC. (Romanian)
18 August 2022
0 references
MINERALOKORTIKOIDNI RECEPTOR (MR) JE JEDRSKI RECEPTOR, KI POVZROČA UČINKE ALDOSTERONA, STEROIDNEGA HORMONA, KI NASTAJA V NADLEDVIČNI SKORJI. NJEGOVA NAJBOLJ ZNAČILNA VLOGA JE POVEČATI NA+ REABSORPCIJO IN IZLOČANJE K+ IN H+ V DISTALNI NEFRON, KI JE KLJUČ DO HOMEOSTAZE ZUNAJCELIČNE TEKOČINE IN ARTERIJSKEGA TLAKA. GOSPOD IMA VEČ FUNKCIJ V DRUGIH TKIVIH, KI NISO NEPOSREDNO POVEZANA Z HOMEOSTAZO ZUNAJCELIČNE TEKOČINE IN LAHKO DELUJE KOT POSREDNIK DELOVANJA GLUKOKORTIKOIDOV, HORMONOV, PODOBNIH ALDOSTERONU, VENDAR Z ZELO DRUGAČNO FIZIOLOŠKO VLOGO. PREKOMERNA AKTIVACIJA G, BODISI S POVEČANJEM RAVNI KORTIKOSTEROIDOV V OBTOKU BODISI S SPREMINJANJEM MEHANIZMOV ZA NADZOR RECEPTORJEV, OBIČAJNO POVZROČI NEŽELENE UČINKE NA STRUKTURO IN DELOVANJE RAZLIČNIH ORGANOV IN TKIV. GOSPOD IMA POMEMBNO PRO-PHYBROTIC IN PROVNETNO DELOVANJE V KARDIOVASKULARNEM IN LEDVIČNEM SISTEMU, NEODVISNO OD NJEGOVIH UČINKOV NA ARTERIJSKI TLAK. NEDAVNO JE BILO UGOTOVLJENO, DA JE GOSPOD POMEMBEN DEJAVNIK PRI PRESNOVI MODULACIJE; NJEGOVA SOBREAKTIVACIJA VODI K RAZVOJU DEBELOSTI IN METABOLIČNEGA SINDROMA, KI STA SKUPAJ S HIPERTENZIJO GLAVNA DEJAVNIKA TVEGANJA ZA RAZVOJ BOLEZNI SRCA IN OŽILJA TER POŠKODBE LEDVIC. POLEG TEGA LAHKO NJEGOV FARMAKOLOŠKI ANTAGONIZEM POVZROČI TEŽAVE, POVEZANE Z HOMEOSTAZO ELEKTROLITOV, ZLASTI HIPERKALIEMIJO. POZNAVANJE DIANINIH GENOV, KI POSREDUJEJO UČINKE G. DELETEREA, JE ŠE VEDNO RAZDROBLJENO. S PRAKTIČNEGA VIDIKA JE OPREDELITEV DIANSKIH GENOV, KI HKRATI POSREDUJEJO VEČ NEGATIVNIH UČINKOV, ŠE POSEBEJ POMEMBNA ZA OPREDELITEV NOVIH UČINKOVITIH TERAPEVTSKIH CILJEV PRI ZDRAVLJENJU TE VRSTE KRONIČNIH SITUACIJ, KI VODIJO DO POVEČANJA KARDIOVASKULARNEGA TVEGANJA, KI JE GLAVNI VZROK SMRTI PO VSEM SVETU. V TEM PROJEKTU PREDLAGAMO, DA SE NAJPREJ PREUČI VLOGA GENA G. DIANE (SGK1) KOT POSREDNIKA PRI RAZVOJU HIPERTENZIJE, PRESNOVNEGA SINDROMA IN OKVARE LEDVIC (CILJ 1). PRAV TAKO PREDLAGAMO IDENTIFIKACIJO DRUGIH MOLEKULARNIH DETERMINANT KARDIOVASKULARNEGA ODZIVA NA KRONIČNO LEDVIČNO BOLEZEN. NATANČNEJE, PREUČILI BOMO VLOGO HNRNPA2/B1 PRI KOORDINIRANI SPREMEMBI IZRAŽANJA GOSPODA IN NJEGOVIH DIANA IONSKIH KANALOV V GLADKIH VASKULARNIH MIŠIČNIH CELICAH IN ENDOTELIJU POD POGOJI UEMIA (CILJ 2). NA KONCU BOMO RAZISKALI DVA VIDIKA, ZA KATERA MENIMO, DA STA POMEMBNA PRI AKTIVACIJI RECEPTORJA NA CELIČNI IN MOLEKULARNI RAVNI (CILJ 3): A) VLOGO OBLIKOVANJA OD GOSPODA ODVISNIH CITOSOLSKIH OZNAČEVALNIH KOMPLEKSOV; B) ODKRIVANJE SPECIFIČNIH KONFORMACIJSKIH SPREMEMB LIGANDA V TEM RECEPTORJU. TA PROJEKT KOT CELOTA UPORABLJA MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K PREUČEVANJU RAZLIČNIH RAVNI BIOLOŠKE ORGANIZACIJE IN IZBOLJŠANJU ZNANJA O TEM, KAKO NEPRIMERNA AKTIVACIJA G. PRENOS TEGA ZNANJA BO POTEKAL V DVEH SMEREH: USMERITI OBLIKOVANJE FARMAKOSA, KATEREGA NAMEN JE SELEKTIVNO MODULIRATI GOSPODA, IN PO DRUGI STRANI OPREDELITI MOŽNE TERAPEVTSKE CILJE, KI OMOGOČAJO OMEJITEV ANTAGONIZMA G. NA KOMBINACIJO KONKRETNIH UČINKOV, KI SINERGISTIČNO ZMANJŠUJEJO RAZVOJ BOLEZNI SRCA IN OŽILJA. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
RECEPTOR MINERALOKORTYKOSTEROIDOWY (MR) JEST RECEPTOREM JĄDROWYM, KTÓRY PRZENIKA DZIAŁANIE ALDOSTERONU, HORMONU STEROIDOWEGO WYTWARZANEGO W KORY NADNERCZY. JEGO NAJLEPIEJ SCHARAKTERYZOWANĄ ROLĄ JEST ZWIĘKSZENIE REABSORPCJI NA+ I WYDALANIA K+ I H+ W NERRONIE DYSTALNYM, CO JEST KLUCZEM DO HOMEOSTAZY PŁYNU POZAKOMÓRKOWEGO I CIŚNIENIA TĘTNICZEGO. PAN PEŁNI WIELE FUNKCJI W INNYCH TKANKACH NIEZWIĄZANYCH BEZPOŚREDNIO Z HOMEOSTAZĄ PŁYNU POZAKOMÓRKOWEGO I MOŻE DZIAŁAĆ JAKO MEDIATOR DZIAŁAŃ GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW, HORMONÓW PODOBNYCH DO ALDOSTERONU, ALE PEŁNIĄCYCH BARDZO INNĄ ROLĘ FIZJOLOGICZNĄ. NADMIERNA AKTYWACJA PANA, CZY TO POPRZEZ ZWIĘKSZENIE KRĄŻĄCEGO POZIOMU KORTYKOSTEROIDÓW, ALBO POPRZEZ ZMIANĘ MECHANIZMÓW KONTROLI RECEPTORÓW, ZAZWYCZAJ POWODUJE NIEKORZYSTNE SKUTKI DLA STRUKTURY I FUNKCJI RÓŻNYCH NARZĄDÓW I TKANEK. PAN MA WAŻNE DZIAŁANIE PRO-PHYBROTIC I PRO-ZAPALNE W UKŁADZIE SERCOWO-NACZYNIOWYM I NERKOWYM, NIEZALEŻNIE OD JEGO WPŁYWU NA CIŚNIENIE TĘTNICZE. PAN POSEŁ ZOSTAŁ NIEDAWNO UZNANY ZA WAŻNY CZYNNIK MODULACJI METABOLIZMU; JEGO SOBREAKTYWANIE PROWADZI DO ROZWOJU OTYŁOŚCI I ZESPOŁU METABOLICZNEGO, KTÓRE WRAZ Z NADCIŚNIENIEM SĄ GŁÓWNYMI CZYNNIKAMI RYZYKA ROZWOJU CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA I USZKODZENIA NEREK. PONADTO ANTAGONIZM FARMAKOLOGICZNY P.A. MOŻE PROWADZIĆ DO PROBLEMÓW ZWIĄZANYCH Z HOMEOSTAZĄ ELEKTROLITOWĄ, W SZCZEGÓLNOŚCI Z HIPERKALIEMIĄ. WIEDZA O GENACH DIANY POŚREDNICZĄCYCH W EFEKTACH MR’S DELETEREO JEST WCIĄŻ FRAGMENTARYCZNA. Z PRAKTYCZNEGO PUNKTU WIDZENIA IDENTYFIKACJA GENÓW DIANY, KTÓRE JEDNOCZEŚNIE POŚREDNICZĄ W KILKU NEGATYWNYCH SKUTKACH PANA, MA SZCZEGÓLNE ZNACZENIE DLA OKREŚLENIA NOWYCH SKUTECZNYCH CELÓW TERAPEUTYCZNYCH W LECZENIU TEGO ZESTAWU PRZEWLEKŁYCH SYTUACJI, KTÓRE PROWADZĄ DO ZWIĘKSZENIA RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO, WIODĄCEJ PRZYCZYNY ZGONÓW NA ŚWIECIE. W TYM PROJEKCIE PROPONUJEMY PRZEDE WSZYSTKIM ZBADANIE ROLI (SGK1), GENU PANA DIANY, JAKO MEDIATORA W ROZWOJU NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO, ZESPOŁU METABOLICZNEGO I USZKODZENIA NEREK (CEL 1). PODOBNIE, PROPONUJEMY ZIDENTYFIKOWAĆ INNE MOLEKULARNE WYZNACZNIKI ODPOWIEDZI SERCOWO-NACZYNIOWEJ NA PRZEWLEKŁĄ CHOROBĘ NEREK. W SZCZEGÓLNOŚCI ZBADAMY ROLĘ HNRNPA2/B1 W SKOORDYNOWANEJ ZMIANIE EKSPRESJI PANA I JEGO KANAŁÓW JONOWYCH DIANA W GŁADKICH KOMÓRKACH MIĘŚNI NACZYNIOWYCH I ŚRÓDBŁONKA Z ZASTRZEŻENIEM WARUNKÓW UEMIA (CEL 2). WRESZCIE ZBADAMY DWA ASPEKTY, KTÓRE NASZYM ZDANIEM SĄ WAŻNE DLA AKTYWACJI RECEPTORA NA POZIOMIE KOMÓRKOWYM I MOLEKULARNYM (CEL 3): A) ROLA TWORZENIA ZALEŻNYCH OD PANA KOMPLEKSÓW CYTOSOLICZNYCH; B) WYKRYWANIE SPECYFICZNYCH ZMIAN KONFORMACYJNYCH LIGANDU W TYM RECEPTORZE. OGÓLNIE RZECZ BIORĄC, PROJEKT TEN OPIERA SIĘ NA MULTIDYSCYPLINARNYM PODEJŚCIU DO BADANIA RÓŻNYCH POZIOMÓW ORGANIZACJI BIOLOGICZNEJ I ZDOBYWANIU WIEDZY NA TEMAT TEGO, W JAKI SPOSÓB NIEODPOWIEDNIA AKTYWACJA PANA PANA WYWOŁUJE RÓŻNE EFEKTY ZA POMOCĄ OKREŚLONYCH GENÓW DIANY. PRZEKAZANIE TEJ WIEDZY ODBĘDZIE SIĘ W DWÓCH KIERUNKACH: KIEROWANIE PROJEKTEM PHARMACOS, KTÓREGO CELEM JEST SELEKTYWNA MODULACJA PANA, A Z DRUGIEJ STRONY OKREŚLENIE MOŻLIWYCH CELÓW TERAPEUTYCZNYCH, KTÓRE POZWALAJĄ OGRANICZYĆ ANTAGONIZM M.S. DO POŁĄCZENIA KONKRETNYCH SKUTKÓW, KTÓRE ŁAGODZĄ ROZWÓJ CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA W SPOSÓB SYNERGICZNY. (Polish)
18 August 2022
0 references
San Cristóbal de La Laguna
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
BFU2016-78374-R
0 references