Myoblots for the rapid evaluation of new treatments for myotonic dystrophy. (Q3171561)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3171561 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Myoblots for the rapid evaluation of new treatments for myotonic dystrophy. |
Project Q3171561 in Spain |
Statements
36,481.5 Euro
0 references
67,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 March 2022
0 references
ASOCIACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA BIOCRUCES
0 references
La distrofia miotónica es la enfermedad neuromuscular más habitual en adultos y su incidencia es aún mayor en España. Está causada por mutaciones (expansiones de repeticiones CTG) en la región UTR del gen DMPK. Estas expansiones son traducidas a RNA mutante que se acumula en agregados nucleares junto con otras proteínas, provocando una cascada de defectos del splicing de múltiples proteínas. No hay en estos momentos tratamiento para la enfermedad, y sólo un par de compuestos terapéuticos se han evaluado clínicamente, sin ofrecer los resultados esperados. Debido a las diferencias en el tamaño de las extensiones en distintos pacientes, es necesario evaluar compuestos potencialmente terapéuticos en cultivos derivados de pacientes, que permiten un número muy limitado de experimentos. Nuestro grupo tiene amplia experiencia en la evaluación de terapias avanzadas para enfermedades neuromusculares, en particular para la distrofia muscular de Duchenne. Con cultivos de estos pacientes, hemos desarrollado un nuevo método de screening (myoblot) que utiliza pocas células para cuantificar con precisión proteínas musculares y lo utilizamos en la evaluación de terapias. En este proyecto aspiramos a adaptar nuestro método a las proteínas alteradas en la distrofia miotónica para poder acelerar la evaluación preclínica de nuevos tratamientos. Asimismo, una vez desarrollado, utilizaremos los myoblots para caracterizar cultivos primarios de pacientes de DM1 y estudiar posibles variaciones en su respuesta a los tratamientos. (Spanish)
0 references
Myotonic dystrophy is the most common neuromuscular disease in adults and its incidence is even higher in Spain. It is caused by mutations (CTG repetition expansions) in the UTR region of the DMPK gene. These expansions are translated into mutant RNA that accumulates in nuclear aggregates along with other proteins, causing a cascade of splicing defects of multiple proteins. There is currently no treatment for the disease, and only a couple of therapeutic compounds have been clinically evaluated, without offering the expected results. Due to differences in extension size in different patients, it is necessary to evaluate potentially therapeutic compounds in patient-derived cultures, which allow a very limited number of experiments. Our group has extensive experience in evaluating advanced therapies for neuromuscular diseases, in particular for Duchenne’s muscular dystrophy. With cultures of these patients, we have developed a new method of screening (myoblot) that uses few cells to accurately quantify muscle proteins and use it in the evaluation of therapies. In this project we aim to adapt our method to the altered proteins in myotonic dystrophy in order to accelerate the preclinical evaluation of new treatments. Also, once developed, we will use myoblots to characterise primary cultures of DM1 patients and to study possible variations in their response to treatments. (English)
12 October 2021
0.1823538628482867
0 references
La dystrophie myotonique est la maladie neuromusculaire la plus fréquente chez l’adulte et son incidence est encore plus élevée en Espagne. Elle est causée par des mutations (expansions de répétition CTG) dans la région UTR du gène DMPK. Ces dilatations sont traduites en ARN mutant qui s’accumule dans des agrégats nucléaires avec d’autres protéines, provoquant une cascade de défauts d’épissage de plusieurs protéines. Il n’existe actuellement aucun traitement pour la maladie, et seulement quelques composés thérapeutiques ont été évalués cliniquement, sans offrir les résultats escomptés. En raison des différences de taille de l’extension chez les patients, il est nécessaire d’évaluer les composés potentiellement thérapeutiques dans les cultures dérivées du patient, ce qui permet un nombre très limité d’expériences. Notre groupe possède une vaste expérience dans l’évaluation de thérapies avancées pour les maladies neuromusculaires, en particulier pour la dystrophie musculaire de Duchenne. Avec les cultures de ces patients, nous avons développé une nouvelle méthode de dépistage (myoblot) qui utilise peu de cellules pour quantifier avec précision les protéines musculaires et l’utiliser dans l’évaluation des thérapies. Dans ce projet, nous visons à adapter notre méthode aux protéines altérées de la dystrophie myotonique afin d’accélérer l’évaluation préclinique de nouveaux traitements. De plus, une fois développés, nous utiliserons les myoblots pour caractériser les cultures primaires des patients DM1 et pour étudier les variations possibles de leur réponse aux traitements. (French)
4 December 2021
0 references
Myoton Dystrophie ist die häufigste neuromuskuläre Erkrankung bei Erwachsenen und ihre Inzidenz ist in Spanien sogar noch höher. Es wird durch Mutationen (CTG Wiederholungserweiterungen) in der UTR-Region des DMPK-Gens verursacht. Diese Erweiterungen werden in mutante RNA übersetzt, die sich zusammen mit anderen Proteinen in Kernaggregaten ansammelt, was zu einer Kaskade von Spleißfehlern mehrerer Proteine führt. Derzeit gibt es keine Behandlung für die Krankheit, und nur ein paar therapeutische Verbindungen wurden klinisch untersucht, ohne die erwarteten Ergebnisse zu liefern. Aufgrund der unterschiedlichen Erweiterungsgröße bei verschiedenen Patienten ist es notwendig, potenziell therapeutische Verbindungen in Patientenkulturen zu bewerten, die eine sehr begrenzte Anzahl von Experimenten ermöglichen. Unsere Gruppe verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Bewertung fortgeschrittener Therapien für neuromuskuläre Erkrankungen, insbesondere für die Muskeldystrophie von Duchenne. Mit Kulturen dieser Patienten haben wir eine neue Screening-Methode (Myoblot) entwickelt, die nur wenige Zellen verwendet, um Muskelproteine genau zu quantifizieren und bei der Bewertung von Therapien zu verwenden. In diesem Projekt wollen wir unsere Methode an die veränderten Proteine in der myotonischen Dystrophie anpassen, um die präklinische Bewertung neuer Behandlungen zu beschleunigen. Nach der Entwicklung werden wir Myoblots verwenden, um Primärkulturen von DM1-Patienten zu charakterisieren und mögliche Variationen ihres Ansprechens auf Behandlungen zu untersuchen. (German)
9 December 2021
0 references
Myotone dystrofie is de meest voorkomende neuromusculaire ziekte bij volwassenen en de incidentie ervan is nog hoger in Spanje. Het wordt veroorzaakt door mutaties (CTG herhalingsuitbreidingen) in het UTR-gebied van het DMPK-gen. Deze uitbreidingen worden vertaald in mutant RNA dat zich in nucleaire aggregaten samen met andere eiwitten accumuleert, veroorzakend een cascade van het verbinden van tekorten van meerdere eiwitten. Er is momenteel geen behandeling voor de ziekte, en slechts een paar therapeutische verbindingen zijn klinisch geëvalueerd, zonder de verwachte resultaten. Vanwege verschillen in uitbreidingsgrootte bij verschillende patiënten, is het noodzakelijk om potentieel therapeutische verbindingen in van de patiënt afgeleide culturen te evalueren, waardoor een zeer beperkt aantal experimenten mogelijk is. Onze groep heeft uitgebreide ervaring in het evalueren van geavanceerde therapieën voor neuromusculaire aandoeningen, in het bijzonder voor de spierdystrofie van Duchenne. Met culturen van deze patiënten hebben we een nieuwe screeningmethode (myoblot) ontwikkeld die weinig cellen gebruikt om spiereiwitten nauwkeurig te kwantificeren en te gebruiken bij de evaluatie van therapieën. In dit project streven we ernaar onze methode aan te passen aan de veranderde eiwitten in myotonische dystrofie om de preklinische evaluatie van nieuwe behandelingen te versnellen. Ook zullen we, eenmaal ontwikkeld, myoblots gebruiken om primaire culturen van DM1-patiënten te karakteriseren en mogelijke variaties in hun reactie op behandelingen te bestuderen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
La distrofia miotonica è la malattia neuromuscolare più comune negli adulti e la sua incidenza è ancora più alta in Spagna. È causata da mutazioni (espansioni di ripetizione del CTG) nella regione UTR del gene DMPK. Queste espansioni sono tradotte in RNA mutante che si accumula in aggregati nucleari insieme ad altre proteine, causando una cascata di difetti di splicing di proteine multiple. Attualmente non vi è alcun trattamento per la malattia e solo un paio di composti terapeutici sono stati valutati clinicamente, senza offrire i risultati attesi. A causa delle differenze nelle dimensioni di estensione nei diversi pazienti, è necessario valutare i composti potenzialmente terapeutici nelle colture derivate dal paziente, che consentono un numero molto limitato di esperimenti. Il nostro gruppo ha una vasta esperienza nella valutazione di terapie avanzate per le malattie neuromuscolari, in particolare per la distrofia muscolare di Duchenne. Con le colture di questi pazienti, abbiamo sviluppato un nuovo metodo di screening (myoblot) che utilizza poche cellule per quantificare accuratamente le proteine muscolari e utilizzarlo nella valutazione delle terapie. In questo progetto ci proponiamo di adattare il nostro metodo alle proteine alterate della distrofia miotonica al fine di accelerare la valutazione preclinica di nuovi trattamenti. Inoltre, una volta sviluppati, useremo i myoblot per caratterizzare le colture primarie di pazienti DM1 e per studiare possibili variazioni nella loro risposta ai trattamenti. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η μυωτονική δυστροφία είναι η πιο κοινή νευρομυϊκή νόσος στους ενήλικες και η συχνότητα εμφάνισής της είναι ακόμη υψηλότερη στην Ισπανία. Προκαλείται από μεταλλάξεις (επεκτάσεις επανάληψης CTG) στην περιοχή UTR του γονιδίου DMPK. Αυτές οι επεκτάσεις μεταφράζονται σε μεταλλαγμένο RNA που συσσωρεύεται σε πυρηνικά αδρανή μαζί με άλλες πρωτεΐνες, προκαλώντας μια σειρά ατελειών συζεύξεων πολλαπλών πρωτεϊνών. Επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία για τη νόσο, και μόνο μερικές θεραπευτικές ενώσεις έχουν αξιολογηθεί κλινικά, χωρίς να προσφέρουν τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Λόγω των διαφορών στο μέγεθος επέκτασης σε διάφορους ασθενείς, είναι απαραίτητο να αξιολογηθούν δυνητικά θεραπευτικές ενώσεις σε καλλιέργειες που προέρχονται από ασθενείς, οι οποίες επιτρέπουν πολύ περιορισμένο αριθμό πειραμάτων. Η ομάδα μας έχει μεγάλη εμπειρία στην αξιολόγηση προηγμένων θεραπειών για νευρομυϊκές παθήσεις, ιδιαίτερα για τη μυϊκή δυστροφία του Duchenne. Με καλλιέργειες αυτών των ασθενών, έχουμε αναπτύξει μια νέα μέθοδο διαλογής (myoblot) που χρησιμοποιεί λίγα κύτταρα για την ακριβή ποσοτικοποίηση των μυϊκών πρωτεϊνών και τη χρήση της στην αξιολόγηση των θεραπειών. Σε αυτό το έργο στοχεύουμε να προσαρμόσουμε τη μέθοδο μας στις τροποποιημένες πρωτεΐνες της μυοτονικής δυστροφίας, προκειμένου να επιταχύνουμε την προκλινική αξιολόγηση νέων θεραπειών. Επίσης, μόλις αναπτυχθεί, θα χρησιμοποιήσουμε myoblots για να χαρακτηρίσουμε πρωτογενείς καλλιέργειες των ασθενών DM1 και να μελετήσουμε πιθανές παραλλαγές στην απόκριση τους σε θεραπείες. (Greek)
18 August 2022
0 references
Myotonisk dystrofi er den mest almindelige neuromuskulære sygdom hos voksne, og forekomsten er endnu højere i Spanien. Det er forårsaget af mutationer (CTG gentagelse udvidelser) i UTR-regionen af DMPK genet. Disse udvidelser omsættes til mutant RNA, der akkumuleres i nukleare aggregater sammen med andre proteiner, hvilket forårsager en kaskade af splejsning defekter af flere proteiner. Der er i øjeblikket ingen behandling for sygdommen, og kun et par terapeutiske forbindelser er blevet klinisk evalueret, uden at give de forventede resultater. På grund af forskelle i udvidelsesstørrelse hos forskellige patienter er det nødvendigt at vurdere potentielt terapeutiske forbindelser i patientafledte kulturer, som tillader et meget begrænset antal forsøg. Vores gruppe har stor erfaring med at evaluere avancerede terapier for neuromuskulære sygdomme, især for Duchennes muskeldystrofi. Med kulturer af disse patienter, har vi udviklet en ny metode til screening (myoblot), der bruger få celler til præcist at kvantificere muskelproteiner og bruge det til evaluering af behandlinger. I dette projekt sigter vi mod at tilpasse vores metode til de ændrede proteiner i myotonisk dystrofi for at fremskynde den prækliniske evaluering af nye behandlinger. Også, når vi er udviklet, vil vi bruge myoblots til at karakterisere primære kulturer af DM1-patienter og til at studere mulige variationer i deres respons på behandlinger. (Danish)
18 August 2022
0 references
Myotoninen dystrofia on yleisin neuromuskulaarinen sairaus aikuisilla, ja sen esiintyvyys on vielä suurempi Espanjassa. Se johtuu mutaatioista (CTG-toiston laajennuksista) DMPK-geenin UTR-alueella. Nämä laajennukset muunnetaan mutanttiksi RNA:ksi, joka kertyy ydinaggregaatteihin yhdessä muiden proteiinien kanssa, mikä aiheuttaa useiden proteiinien yhdistäviä vikoja. Tällä hetkellä ei ole hoitoa tautiin, ja vain pari terapeuttista yhdistettä on arvioitu kliinisesti ilman odotettuja tuloksia. Koska laajennuksen koko vaihtelee eri potilailla, on tarpeen arvioida potentiaalisesti terapeuttisia yhdisteitä potilasperäisissä viljelmissä, jotka mahdollistavat hyvin rajallisen määrän kokeita. Ryhmällämme on laaja kokemus neuromuskulaaristen sairauksien kehittyneiden hoitojen arvioinnista, erityisesti Duchennen lihasdystrofiasta. Näiden potilaiden kulttuureilla olemme kehittäneet uuden seulontamenetelmän (myoblot), joka käyttää harvoja soluja lihasproteiinien tarkkaan kvantifioimiseen ja sen käyttämiseen hoitojen arvioinnissa. Tässä hankkeessa pyrimme mukauttamaan menetelmämme myotonisen dystrofian muuttuneisiin proteiineihin nopeuttaaksemme uusien hoitojen prekliinistä arviointia. Kun kehityksemme on kehitetty, käytämme myoblots-valmistetta DM1-potilaiden primaariviljelmien karakterisoimiseen ja hoitovasteen mahdollisten vaihteluiden tutkimiseen. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Distrofija mijotonika hija l-aktar marda newromuskolari komuni fl-adulti u l-inċidenza tagħha hija saħansitra ogħla fi Spanja. Huwa kkawżat minn mutazzjonijiet (espansjonijiet ta’ repetizzjoni ta’CTG) fir-reġjun UTR tal-ġene DMPK. Dawn l-espansjonijiet huma tradotti f’RNA mutanti li jakkumula f’aggregati nukleari flimkien ma’ proteini oħra, li jikkawża kaskata ta’ difetti f’biċċiet ta’ proteini multipli. Bħalissa m’hemm l-ebda kura għall-marda, u ftit komposti terapewtiċi biss ġew evalwati klinikament, mingħajr ma ġew offruti r-riżultati mistennija. Minħabba d-differenzi fid-daqs tal-estensjoni f’pazjenti differenti, huwa meħtieġ li jiġu evalwati komposti potenzjalment terapewtiċi f’kulturi derivati mill-pazjent, li jippermettu numru limitat ħafna ta’ esperimenti. Il-grupp tagħna għandu esperjenza estensiva fl-evalwazzjoni ta’ terapiji avvanzati għal mard newromuskolari, b’mod partikolari għal distrofija muskolari ta’ Duchenne. B’kulturi ta’ dawn il-pazjenti, żviluppajna metodu ġdid ta’ skrining (myoblot) li juża ftit ċelloli biex jikkwantifika b’mod preċiż il-proteini tal-muskoli u jużah fl-evalwazzjoni tat-terapiji. F’dan il-proġett għandna l-għan li nadattaw il-metodu tagħna għall-proteini mibdula fid-distrofija mijotonika sabiex naċċelleraw l-evalwazzjoni preklinika ta’ trattamenti ġodda. Ukoll, ladarba żviluppati, aħna se jużaw myoblots biex jikkaratterizzaw kulturi primarji ta ‘pazjenti DM1 u biex jistudjaw varjazzjonijiet possibbli fir-rispons tagħhom għal trattamenti. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Miotona distrofija ir visbiežāk sastopamā neiromuskulārā slimība pieaugušajiem, un tās sastopamība Spānijā ir vēl lielāka. To izraisa mutācijas (CTG atkārtošanās izplešanās) DMPK gēna UTR reģionā. Šie izplešanās izpaužas mutant RNS, kas uzkrājas kodolskopumos kopā ar citiem proteīniem, izraisot kaskādi splicing defektus vairākiem proteīniem. Pašlaik slimība nav ārstēta, un tikai pāris terapeitisko savienojumu ir klīniski novērtēti, nesniedzot gaidītos rezultātus. Tā kā dažādiem pacientiem ir atšķirības lieluma pagarinājumā, ir nepieciešams novērtēt potenciāli terapeitiskos savienojumus pacientu izcelsmes kultūrās, kas ļauj veikt ļoti ierobežotu eksperimentu skaitu. Mūsu grupai ir plaša pieredze neiromuskulāro slimību progresīvo terapiju novērtēšanā, jo īpaši Duchenne muskuļu distrofijā. Ar šo pacientu kultūrām mēs esam izstrādājuši jaunu skrīninga metodi (myoblot), kas izmanto maz šūnu, lai precīzi noteiktu muskuļu proteīnu daudzumu un izmantotu to terapijas novērtēšanā. Projekta mērķis ir pielāgot mūsu metodi miotoniskās distrofijas izmainītajām olbaltumvielām, lai paātrinātu jaunu ārstēšanas metožu preklīnisko novērtēšanu. Arī pēc izstrādes mēs izmantosim myoblots, lai raksturotu DM1 pacientu primārās kultūras un pētītu iespējamās atšķirības to atbildes reakcijā uz ārstēšanu. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Myotická dystrofia je najčastejšou neuromuskulárnou chorobou u dospelých a jej výskyt je ešte vyšší v Španielsku. Je spôsobená mutáciami (expanzia opakovania CTG) v oblasti UTR génu DMPK. Tieto expanzie sa premietli do mutantnej RNA, ktorá sa hromadí v jadrových agregátoch spolu s inými proteínmi, čo spôsobuje kaskádu splikovacích defektov viacerých proteínov. V súčasnosti neexistuje liečba ochorenia a len niekoľko terapeutických zlúčenín bolo klinicky vyhodnotených bez toho, aby ponúkli očakávané výsledky. Vzhľadom na rozdiely vo veľkosti rozšírenia u rôznych pacientov je potrebné vyhodnotiť potenciálne terapeutické zlúčeniny v kultúrach odvodených od pacienta, ktoré umožňujú veľmi obmedzený počet experimentov. Naša skupina má rozsiahle skúsenosti s hodnotením pokročilých terapií neuromuskulárnych ochorení, najmä Duchenneovej svalovej dystrofie. S kultúrami týchto pacientov sme vyvinuli novú metódu skríningu (myoblot), ktorá používa málo buniek na presné kvantifikáciu svalových bielkovín a ich použitie pri vyhodnocovaní terapií. V tomto projekte sa snažíme prispôsobiť našu metódu zmeneným proteínom v myotonickej dystrofii, aby sme urýchlili predklinické vyhodnocovanie nových liečebných postupov. Tiež, akonáhle sa vyvinul, budeme používať myoblots charakterizovať primárne kultúry pacientov DM1 a študovať možné odchýlky v ich odpovedi na liečbu. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is é dystrophy myotonic an galar neuromuscular is coitianta i ndaoine fásta agus tá a mhinicíocht níos airde fós sa Spáinn. Is é is cúis leis sócháin (leathnuithe athrá TCTG) i réigiún UTR an ghéine DMPK. Aistrítear na méaduithe seo go RNA mutant a charnann i gcomhiomláin núicléacha chomh maith le próitéiní eile, rud a fhágann go bhfuil cascáid de lochtanna splicing de próitéiní iolracha. Níl aon chóireáil ann faoi láthair don ghalar, agus ní dhearnadh ach cúpla comhdhúile teiripeacha a mheas go cliniciúil, gan na torthaí a bhfuiltear ag súil leo a thairiscint. Mar gheall ar dhifríochtaí i méid síneadh in othair éagsúla, is gá meastóireacht a dhéanamh ar chomhdhúile a d’fhéadfadh a bheith teiripeach i gcultúir a dhíorthaítear ó othair, rud a cheadaíonn líon an-teoranta de thurgnaimh. Tá taithí fhairsing ag ár ngrúpa ar ardteiripí le haghaidh galair neuromuscular a mheas, go háirithe le haghaidh diostróife mhatánach Duchenne. Le cultúir na n-othar seo, ní mór dúinn modh nua scagtha (myoblot) a fhorbairt a úsáideann cúpla cealla chun próitéiní muscle a chainníochtú go cruinn agus é a úsáid i meastóireacht teiripí. Sa tionscadal seo tá sé mar aidhm againn ár modh a chur in oiriúint do na próitéiní athraithe i dystrophy myotonic chun meastóireacht réamhchliniciúil ar chóireálacha nua a luathú. Chomh maith leis sin, nuair a fhorbrófar é, bainfimid úsáid as myoblots chun príomhchultúir na n-othar DM1 a thréithriú agus chun staidéar a dhéanamh ar éagsúlachtaí a d’fhéadfadh a bheith ann ina bhfreagairt ar chóireálacha. (Irish)
18 August 2022
0 references
Myotonická dystrofie je nejčastější neuromuskulární onemocnění u dospělých a jeho výskyt je ještě vyšší ve Španělsku. Je způsoben mutacemi (CTG opakované expanze) v oblasti UTR genu DMPK. Tyto expanze jsou přeměněny na mutant RNA, který se hromadí v jaderném agregátu spolu s dalšími bílkovinami, což způsobuje kaskádu spojujících se vady více proteinů. V současné době není léčba onemocnění, a pouze několik terapeutických sloučenin byly klinicky hodnoceny, aniž by nabídl očekávané výsledky. Vzhledem k rozdílům ve velikosti rozšíření u různých pacientů je nutné vyhodnotit potenciálně terapeutické sloučeniny v kulturách odvozených od pacientů, které umožňují velmi omezený počet experimentů. Naše skupina má rozsáhlé zkušenosti s hodnocením pokročilých terapií neuromuskulárních onemocnění, zejména u Duchenneovy svalové dystrofie. S kulturami těchto pacientů jsme vyvinuli novou metodu screeningu (myoblot), která využívá málo buněk k přesné kvantifikaci svalových proteinů a jejich použití při hodnocení terapií. Cílem tohoto projektu je přizpůsobit naši metodu změněným proteinům v myotonické dystrofii, abychom urychlili předklinické hodnocení nových léčebných postupů. Po vyvinutí budeme také používat myobloty k charakterizaci primárních kultur pacientů s DM1 a ke studiu možných variací v jejich reakci na léčbu. (Czech)
18 August 2022
0 references
A distrofia miotónica é a doença neuromuscular mais comum em adultos e a sua incidência é ainda maior em Espanha. É causada por mutações (expansões de repetição de CTG) na região UTR do gene DMPK. Estas expansões são traduzidas em ARN mutante que se acumula em agregados nucleares juntamente com outras proteínas, causando uma cascata de defeitos de emenda de múltiplas proteínas. Atualmente, não há tratamento para a doença, e apenas um par de compostos terapêuticos foram avaliados clinicamente, sem oferecer os resultados esperados. Devido às diferenças no tamanho da extensão em diferentes pacientes, é necessário avaliar compostos potencialmente terapêuticos em culturas derivadas de pacientes, que permitem um número muito limitado de experimentos. O nosso grupo tem uma vasta experiência na avaliação de terapias avançadas para doenças neuromusculares, em especial para a distrofia muscular de Duchenne. Com culturas destes pacientes, desenvolvemos um novo método de triagem (myoblot) que utiliza poucas células para quantificar com precisão as proteínas musculares e usá-lo na avaliação de terapias. Neste projeto pretendemos adaptar o nosso método às proteínas alteradas na distrofia miotónica de forma a acelerar a avaliação pré-clínica de novos tratamentos. Além disso, uma vez desenvolvidos, utilizaremos myoblots para caracterizar culturas primárias de doentes com DM1 e estudar possíveis variações na sua resposta aos tratamentos. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Müotooniline düstroofia on kõige levinum neuromuskulaarne haigus täiskasvanutel ja selle esinemissagedus on Hispaanias veelgi suurem. Seda põhjustavad DMPK geeni UTR-piirkonna mutatsioonid (CTG kordumised). Need laiendused teisendatakse mutantseks RNA-ks, mis koguneb tuumaagregaatidesse koos teiste valkudega, põhjustades mitme valgu spiraalsete defektide kaskaadi. Praegu haigust ei ravita ja kliiniliselt on hinnatud vaid paari terapeutilist ühendit, mis ei anna oodatud tulemusi. Kuna laiendi suurus on eri patsientidel erinev, on vaja hinnata potentsiaalseid terapeutilisi ühendeid patsiendist saadud kultuurides, mis võimaldavad väga piiratud arvu katseid. Meie grupil on ulatuslik kogemus neuromuskulaarsete haiguste kõrgtehnoloogiliste ravimeetodite, eriti Duchenne’i lihasdüstroofia hindamiseks. Nende patsientide kultuuridega oleme välja töötanud uue sõeluuringumeetodi (myoblot), mis kasutab väheseid rakke lihasvalkude täpseks kvantifitseerimiseks ja selle kasutamiseks ravimeetodite hindamisel. Selle projekti eesmärk on kohandada oma meetodit müotoonilise düstroofia muutunud valkudega, et kiirendada uute ravimeetodite prekliinilist hindamist. Samuti kasutame pärast väljaarendamist myoblots’i, et iseloomustada DM1-patsientide primaarkultuure ja uurida võimalikke erinevusi nende ravivastuses ravile. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A myotonic dystrophia a leggyakoribb neuromuszkuláris betegség felnőtteknél, és előfordulási gyakorisága Spanyolországban még magasabb. A DMPK gén UTR régiójában mutációk (CTG ismétlődések) okozzák. Ezeket a terjeszkedéseket mutáns RNS-ré alakítják át, amely más fehérjékkel együtt a nukleáris aggregátumokban halmozódik fel, ami több fehérjék splicing hibáinak kaszkádját okozza. Jelenleg nincs kezelés a betegség, és csak néhány terápiás vegyületet értékeltek klinikailag, anélkül, hogy a várt eredményeket. A különböző betegek méretének eltérései miatt szükség van a potenciálisan terápiás vegyületek értékelésére a betegből származó kultúrákban, amelyek nagyon korlátozott számú kísérletet tesznek lehetővé. Csoportunk kiterjedt tapasztalattal rendelkezik a neuromuszkuláris betegségek fejlett terápiáinak, különösen Duchenne izom disztrófiájának értékelésében. Ezeknek a betegeknek a kultúráival kifejlesztettünk egy új szűrési módszert (myoblot), amely kevés sejtet használ fel az izomfehérjék pontos mennyiségi meghatározására és a terápiák értékeléséhez. Ebben a projektben arra törekszünk, hogy módszerünket a miotoniás disztrófiában előforduló módosított fehérjékhez igazítsuk, hogy felgyorsítsuk az új kezelések preklinikai értékelését. Továbbá, miután kifejlesztettük, mioblotokat használunk a DM1 betegek elsődleges tenyészeteinek jellemzésére és a kezelésre adott válasz lehetséges variációinak tanulmányozására. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Миотоничната дистрофия е най-често срещаното невромускулно заболяване при възрастни и честотата му е още по-висока в Испания. Причинява се от мутации (CTG повторения) в UTR региона на гена DMPK. Тези разширения се превръщат в мутантна РНК, която се натрупва в ядрените агрегати заедно с други протеини, което води до каскада от снаждане на дефекти на множество протеини. Понастоящем няма лечение на заболяването и само няколко терапевтични съединения са клинично оценени, без да се предлагат очакваните резултати. Поради разликите в размера на разширението при различните пациенти е необходимо да се оценят потенциално терапевтичните съединения в културите, получени от пациента, които позволяват много ограничен брой експерименти. Нашата група има богат опит в оценяването на съвременни терапии за невромускулни заболявания, по-специално за мускулна дистрофия на Дюшен. С културите на тези пациенти разработихме нов метод за скрининг (myoblot), който използва няколко клетки за точно количествено определяне на мускулните протеини и го използва при оценката на терапиите. В този проект се стремим да адаптираме метода си към променените протеини в миотоновата дистрофия, за да ускорим предклиничната оценка на новите лечения. Също така, след като бъдат разработени, ще използваме myoblots, за да характеризираме първичните култури на пациенти с DM1 и да проучим възможните вариации в техния отговор на леченията. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Miotoninė distrofija yra dažniausia suaugusiųjų neuromuskulinė liga, o jos dažnis yra dar didesnis Ispanijoje. Tai sukelia mutacijos (CTG pasikartojimo išsiplėtimas) DMPK geno UTR srityje. Šie išsiplėtimai virsta mutantu RNR, kuris kaupiasi branduoliniuose agregatuose kartu su kitais baltymais ir sukelia kelių baltymų susiliejimo defektų pakopą. Šiuo metu nėra ligos gydymo, ir tik keletas gydomųjų junginių buvo kliniškai įvertinti, nesiūlant laukiamų rezultatų. Dėl skirtingo pailginimo dydžio skirtinguose pacientams būtina įvertinti galimai gydomuosius junginius iš paciento gautose kultūrose, kurios leidžia atlikti labai ribotą eksperimentų skaičių. Mūsų grupė turi didelę patirtį vertinant pažangius nervo ir raumenų ligų gydymo būdus, ypač Duchenne raumenų distrofijoje. Su šių pacientų kultūromis mes sukūrėme naują atrankos metodą (mioblot), kuris naudoja kelias ląsteles tiksliai kiekybiškai įvertinti raumenų baltymus ir jį naudoti gydymo vertinimui. Šiame projekte mes siekiame pritaikyti savo metodą prie pasikeitusių baltymų miotoninėje distrofijoje, kad pagreitintume naujų gydymo būdų ikiklinikinį įvertinimą. Be to, kai bus sukurta, mes naudosime myoblots, kad apibūdintume pirmines DM1 pacientų kultūras ir ištirtume galimus jų atsako į gydymą variantus. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Miotonska distrofija je najčešća neuromuskularna bolest u odraslih i njezina je učestalost još veća u Španjolskoj. Uzrokovana je mutacijama (CTG ponavljajućim ekspanzijama) u UTR području gena DMPK. Ove ekspanzije se prevode u mutant RNK koji se akumulira u nuklearnim agregatima zajedno s drugim proteinima, uzrokujući kaskadno spajanje oštećenja višestrukih proteina. Trenutno nema liječenja za bolest, a samo je nekoliko terapijskih spojeva klinički ocijenjeno, a da pritom nisu ponuđeni očekivani rezultati. Zbog razlika u proširenoj veličini kod različitih bolesnika, potrebno je procijeniti potencijalno terapijske spojeve u kulturama dobivenima od bolesnika, što omogućuje vrlo ograničen broj pokusa. Naša grupa ima bogato iskustvo u procjeni naprednih terapija za neuromuskularne bolesti, posebno za Duchenneovu mišićnu distrofiju. S kulturama ovih bolesnika razvili smo novu metodu probira (mioblot) koja koristi nekoliko stanica kako bi točno kvantificirala mišićne proteine i upotrijebila ga u procjeni terapija. U ovom projektu nastojimo prilagoditi metodu promijenjenim proteinima u miotonskoj distrofiji kako bismo ubrzali pretkliničku procjenu novih tretmana. Također, nakon što smo razvijeni, mioblots ćemo koristiti za karakterizaciju primarnih kultura DM1 pacijenata i za proučavanje mogućih varijacija u njihovom odgovoru na liječenje. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Myotonisk dystrofi är den vanligaste neuromuskulära sjukdomen hos vuxna och dess incidens är ännu högre i Spanien. Det orsakas av mutationer (CTG repetitionsexpansioner) i UTR-regionen av DMPK-genen. Dessa expansioner omvandlas till mutant RNA som ackumuleras i kärnaggregat tillsammans med andra proteiner, vilket orsakar en kaskad av skarvdefekter av flera proteiner. Det finns för närvarande ingen behandling för sjukdomen, och endast ett par terapeutiska föreningar har utvärderats kliniskt, utan att erbjuda de förväntade resultaten. På grund av skillnader i förlängningsstorlek hos olika patienter är det nödvändigt att utvärdera potentiellt terapeutiska föreningar i patienthärledda kulturer, vilket tillåter ett mycket begränsat antal experiment. Vår grupp har lång erfarenhet av att utvärdera avancerade terapier för neuromuskulära sjukdomar, särskilt för Duchennes muskeldystrofi. Med kulturer av dessa patienter har vi utvecklat en ny metod för screening (myoblot) som använder få celler för att exakt kvantifiera muskelproteiner och använda den i utvärderingen av terapier. I detta projekt strävar vi efter att anpassa vår metod till de förändrade proteinerna i myotonisk dystrofi för att påskynda den prekliniska utvärderingen av nya behandlingar. När vi väl har utvecklats kommer vi också att använda myoblots för att karakterisera primära kulturer av DM1-patienter och för att studera möjliga variationer i deras svar på behandlingar. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Distrofia miotonică este cea mai frecventă boală neuromusculară la adulți și incidența sa este chiar mai mare în Spania. Este cauzată de mutații (extincții de repetiție CTG) în regiunea UTR a genei DMPK. Aceste extinderi sunt traduse în ARN mutant care se acumulează în agregate nucleare împreună cu alte proteine, provocând o cascadă de defecte de îmbinare a mai multor proteine. În prezent nu există tratament pentru boală și doar câțiva compuși terapeutici au fost evaluați clinic, fără a oferi rezultatele așteptate. Datorită diferențelor în ceea ce privește dimensiunea extensiei la diferiți pacienți, este necesar să se evalueze compușii potențial terapeutici în culturile derivate din pacienți, care permit un număr foarte limitat de experimente. Grupul nostru are o vastă experiență în evaluarea terapiilor avansate pentru bolile neuromusculare, în special pentru distrofia musculară a lui Duchenne. Cu culturile acestor pacienți, am dezvoltat o nouă metodă de screening (mioblot) care utilizează puține celule pentru a cuantifica cu precizie proteinele musculare și pentru a o utiliza în evaluarea terapiilor. În acest proiect ne propunem să ne adaptăm metoda la proteinele modificate în distrofie miotonică pentru a accelera evaluarea preclinică a noilor tratamente. De asemenea, odată dezvoltat, vom folosi mioblots pentru a caracteriza culturile primare ale pacienților cu DM1 și pentru a studia posibilele variații ale răspunsului lor la tratamente. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Miotonična distrofija je najpogostejša živčnomišična bolezen pri odraslih in njena incidenca je še večja v Španiji. Povzročajo ga mutacije (razširitve ponavljanja CCTG) v regiji UTR gena DMPK. Te ekspanzije so prevedene v mutantno RNK, ki se kopiči v jedrskih agregatih skupaj z drugimi beljakovinami, kar povzroča kaskado mešanih napak več beljakovin. Trenutno ni zdravljenja za bolezen in le nekaj terapevtskih spojin je bilo klinično ovrednotenih, ne da bi ponudili pričakovane rezultate. Zaradi razlik v velikosti razširitve pri različnih bolnikih je treba oceniti potencialno terapevtske spojine v kulturah, pridobljenih iz bolnika, ki omogočajo zelo omejeno število poskusov. Naša skupina ima bogate izkušnje z ocenjevanjem naprednih terapij za živčnomišične bolezni, zlasti za Duchennovo mišično distrofijo. S kulturami teh bolnikov smo razvili novo metodo presejanja (mioblot), ki uporablja nekaj celic za natančno količinsko opredelitev mišičnih beljakovin in jo uporabi pri vrednotenju terapij. V tem projektu si prizadevamo prilagoditi našo metodo spremenjenim beljakovinam v miotonični distrofiji, da bi pospešili predklinično oceno novih zdravljenj. Ko bo razvit, bomo uporabili mioblote za karakterizacijo primarnih kultur bolnikov z DM1 in za preučevanje možnih variacij v njihovem odzivu na zdravljenje. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Dystrofia miotonowa jest najczęstszą chorobą nerwowo-mięśniową u dorosłych, a jej częstość występowania jest jeszcze wyższa w Hiszpanii. Jest on spowodowany mutacjami (rozszerzenia powtórzeń CCTG) w regionie UTR genu DMPK. Ekspansje te przekładają się na zmutowany RNA, który gromadzi się w agregatach nuklearnych wraz z innymi białkami, powodując kaskadę splicingu wad wielu białek. Obecnie nie ma leczenia choroby, a tylko kilka związków terapeutycznych zostało ocenionych klinicznie, nie oferując oczekiwanych rezultatów. Ze względu na różnice w wielkości rozszerzenia u różnych pacjentów, konieczne jest dokonanie oceny potencjalnie terapeutycznych związków w kulturach pochodzenia pacjentów, które pozwalają na bardzo ograniczoną liczbę eksperymentów. Nasza grupa posiada bogate doświadczenie w ocenie zaawansowanych terapii chorób nerwowo-mięśniowych, w szczególności dystrofii mięśni Duchenne’a. Dzięki kulturom tych pacjentów opracowaliśmy nową metodę badań przesiewowych (mioblot), która wykorzystuje kilka komórek do dokładnego oznaczania ilościowego białek mięśniowych i stosowania jej w ocenie terapii. W tym projekcie staramy się dostosować naszą metodę do zmienionych białek w dystrofii miotonicznej w celu przyspieszenia przedklinicznej oceny nowych zabiegów. Ponadto, po opracowaniu, będziemy używać myoblots do scharakteryzowania podstawowych kultur pacjentów DM1 i do badania możliwych zmian w ich odpowiedzi na leczenie. (Polish)
18 August 2022
0 references
Barakaldo
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI18_00114
0 references