Transgenic TCR for cancer immunotherapy strategies: Application to hepatocarcinoma (Q3169112)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3169112 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Transgenic TCR for cancer immunotherapy strategies: Application to hepatocarcinoma |
Project Q3169112 in Spain |
Statements
44,213.4 Euro
0 references
81,200.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 March 2022
0 references
FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
0 references
La inmunoterapia con linfocitos T (LTs) redirigidos con receptores de células T específicos de tumor podría ser un tratamiento efectivo para tumores resistentes a las terapias convencionales. Una diana interesante es Glipicán 3. GPC3 es indetectable en tejido normal adulto y se sobreexpresa en diversos tipos de tumores, incluido el hepatocarcinoma (HCC) (80%). Se han detectado LTs específicos de GPC3 en pacientes con HCC. El estudio de la respuesta T en estos pacientes permitiría identificar TCRs y/o epítopes de GPC3 relevantes para la terapia con TCRs. Debido a la tolerancia central y/o el estado de agotamiento de los LTs en los pacientes con cáncer, los TCRs que se identificasen en humanos podrían no tener la afinidad adecuada para la terapia con TCRs. Por ello, en este proyecto usaremos también el modelo murino HHD, que expresa HLA-A2 y no es tolerante a GPC3 humano. Mediante “NGS de single cell”, proponemos identificar TCRs específicos de GPC3 a partir de LTs de pacientes HLA-A2+ con HCC y de ratones HHD inmunizados con GPC3 humano. Se modificarán genéticamente LTs humanos con vectores que permitan la expresión de estos TCRs y se estudiará su actividad antitumoral in vitro e in vivo frente a líneas tumorales HLA-A2+GPC3+. Los TCR anti-GPC3 que se identificaran en este proyecto permitirían, en un futuro, llevar a cabo un ensayo clínico en pacientes HLA-A2+ con HCC y otros tipos de tumores GPC3+. (Spanish)
0 references
T-cell immunotherapy (LTs) redirected with tumor-specific T-cell receptors could be an effective treatment for tumors resistant to conventional therapies. An interesting target is Glipicán 3. GPC3 is undetectable in adult normal tissue and is overexpressed in various types of tumors, including hepatocarcinoma (HCC) (80 %). Specific LTs for GPC3 have been detected in patients with HCC. The T-response study in these patients would allow the identification of TCRs or epitopes of GPC3 relevant to TCR therapy. Due to the central tolerance or exhaustion status of the LTs in cancer patients, TCRs identified in humans may not have the appropriate affinity for TCR therapy. Therefore, in this project we will also use the murino HHD model, which expresses HLA-A2 and is not tolerant to human GPC3. Using “NGS single cell”, we propose to identify specific GPC3 TCRs from LTs of HLA-A2+ patients with HCC and HHD mice immunised with human GPC3. Human LTs will be genetically modified with vectors that allow the expression of these TCRs and their antitumor activity in vitro and in vivo against tumor lines HLA-A2+GPC3+ will be studied. The anti-GPC3 TCRs identified in this project would allow, in the future, a clinical trial in HLA-A2+ patients with HCC and other types of GPC3+ tumors. (English)
12 October 2021
0.7939105000535439
0 references
L’immunothérapie aux cellules T (LT) réorientée avec des récepteurs de cellules T spécifiques à la tumeur pourrait être un traitement efficace pour les tumeurs résistantes aux thérapies conventionnelles. Une cible intéressante est Glipicán 3. Le GPC3 est indétectable dans les tissus normaux adultes et est surexprimé dans divers types de tumeurs, y compris l’hépatocarcinome (HCC) (80 %). Des LT spécifiques pour la GPC3 ont été détectées chez des patients atteints de HCC. L’étude sur la réponse T chez ces patients permettrait d’identifier des TCR ou des épitopes du GPC3 pertinents pour le traitement par TCR. En raison de la tolérance centrale ou du statut d’épuisement des LT chez les patients atteints de cancer, les TCR identifiés chez l’homme peuvent ne pas avoir l’affinité appropriée pour le traitement par TCR. Par conséquent, dans ce projet, nous utiliserons également le modèle Murino HHD, qui exprime HLA-A2 et n’est pas tolérant à la GPC3 humaine. En utilisant «NGS single cell», nous proposons d’identifier des TCR GPC3 spécifiques chez les patients atteints de HLA-A2+ avec des souris HCC et HHD immunisées avec du GPC3 humain. Les LT humaines seront génétiquement modifiées avec des vecteurs qui permettent l’expression de ces TCR et leur activité antitumorale in vitro et in vivo contre les lignées tumorales HLA-A2+GPC3+ seront étudiées. Les TCR anti-GPC3 identifiés dans ce projet permettraient, à l’avenir, la réalisation d’un essai clinique chez des patients atteints de HLA-A2+ atteints de HCC et d’autres types de tumeurs GPC3+. (French)
4 December 2021
0 references
T-Zell-Immunotherapie (LTs), die mit Tumor-spezifischen T-Zell-Rezeptoren umgeleitet wird, könnte eine wirksame Behandlung von Tumoren sein, die gegen konventionelle Therapien resistent sind. Ein interessantes Ziel ist Glipicán 3. GPC3 ist im normalen Erwachsenengewebe nicht nachweisbar und wird bei verschiedenen Tumoren, einschließlich Hepatokarzinom (HCC) (80 %) überexprimiert. Bei Patienten mit HCC wurden spezifische LTs für GPC3 nachgewiesen. Die T-Response-Studie bei diesen Patienten würde die Identifizierung von TCR oder Epitopen von GPC3 ermöglichen, die für die TCR-Therapie relevant sind. Aufgrund der zentralen Toleranz oder des Erschöpfungsstatus der LT bei Krebspatienten können TCRs, die beim Menschen identifiziert wurden, möglicherweise nicht die geeignete Affinität für die TCR-Therapie aufweisen. Daher werden wir in diesem Projekt auch das Murino HHD-Modell verwenden, das HLA-A2 ausdrückt und gegenüber dem menschlichen GPC3 nicht tolerant ist. Mit „NGS-Einzelzelle“ schlagen wir vor, spezifische GPC3 TCRs von LTs von HLA-A2±Patienten mit HCC- und HHD-Mäusen zu identifizieren, die mit humanem GPC3 immunisiert wurden. Humane LTs werden genetisch verändert mit Vektoren, die die Expression dieser TCRs und ihrer Antitumoraktivität in vitro und in vivo gegen Tumorlinien HLA-A2+GPC3+ ermöglichen. Die in diesem Projekt identifizierten Anti-GPC3 TCRs würden künftig eine klinische Studie bei HLA-A2±Patienten mit HCC und anderen Arten von GPC3±Tumoren ermöglichen. (German)
9 December 2021
0 references
T-cel immunotherapie (LT’s) omgeleid met tumorspecifieke T-celreceptoren kan een effectieve behandeling zijn voor tumoren die bestand zijn tegen conventionele therapieën. Een interessant doelwit is Glipicán 3. GPC3 is niet detecteerbaar in volwassen normaal weefsel en is overexpressed in verschillende soorten tumoren, waaronder hepatocarcinoom (HCC) (80 %). Specifieke LTs voor GPC3 zijn gedetecteerd bij patiënten met HCC. Het T-responsonderzoek bij deze patiënten zou het mogelijk maken TCR’s of epitopen van GPC3 te identificeren die relevant zijn voor TCR-therapie. Als gevolg van de centrale tolerantie of uitputtingsstatus van de LT’s bij kankerpatiënten, kunnen TCR’s die bij mensen zijn geïdentificeerd, mogelijk niet de juiste affiniteit hebben voor TCR-therapie. Daarom zullen we in dit project ook het Murino HHD-model gebruiken, dat HLA-A2 uitdrukt en niet tolerant is voor menselijke GPC3. Met behulp van „NGS single cell”, stellen we voor om specifieke GPC3-TCR’s te identificeren van LTs van HLA-A2±patiënten met HCC- en HHD-muizen die geïmmuniseerd zijn met humaan GPC3. Menselijke LTs zullen genetisch worden gemodificeerd met vectoren die de expressie van deze TCR’s en hun antitumoractiviteit in vitro en in vivo tegen tumorlijnen HLA-A2+GPC3+ toestaan zullen worden bestudeerd. De anti-GPC3 TCR’s die in dit project worden geïdentificeerd, zouden in de toekomst een klinische studie mogelijk maken bij HLA-A2+ patiënten met HCC en andere soorten GPC3±tumoren. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'immunoterapia delle cellule T (LT) reindirizzata con i recettori delle cellule T specifiche del tumore potrebbe essere un trattamento efficace per i tumori resistenti alle terapie convenzionali. Un obiettivo interessante è Glipicán 3. GPC3 non è rilevabile nel tessuto normale adulto ed è sovraespressa in vari tipi di tumori, tra cui l'epatocarcinoma (HCC) (80 %). LT specifici per GPC3 sono stati rilevati in pazienti con HCC. Lo studio di risposta T in questi pazienti consentirebbe l'identificazione delle TCR o degli epitopi di GPC3 rilevanti per la terapia con TCR. A causa della tolleranza centrale o dello stato di esaurimento delle LT nei pazienti affetti da cancro, i TCR identificati nell'uomo potrebbero non avere l'affinità appropriata per la terapia con TCR. Pertanto, in questo progetto utilizzeremo anche il modello Murino HHD, che esprime HLA-A2 e non è tollerante per il GPC3 umano. Utilizzando "NGS single cell", proponiamo di identificare specifici TCR GPC3 da LT di pazienti HLA-A2+ con HCC e topi HHD immunizzati con GPC3 umano. Le LT umane saranno geneticamente modificate con vettori che permettono l'espressione di questi TCR e la loro attività antitumorale in vitro e in vivo contro le linee tumorali HLA-A2+GPC3+ sarà studiata. Le TCR anti-GPC3 identificate in questo progetto permetterebbero, in futuro, uno studio clinico in pazienti HLA-A2+ con HCC e altri tipi di tumori GPC3+. (Italian)
16 January 2022
0 references
T-κυτταρική ανοσοθεραπεία (LTs) ανακατευθύνεται με ειδικούς για όγκους T-κυτταρικούς υποδοχείς θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για όγκους ανθεκτικούς σε συμβατικές θεραπείες. Ένας ενδιαφέρον στόχος είναι ο Glipicán 3. Το GPC3 είναι μη ανιχνεύσιμο στον ενήλικο φυσιολογικό ιστό και υπερεκφράζεται σε διάφορους τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένου του ηπατοκαρκίνωμα (HCC) (80 %). Ειδικά LT για GPC3 έχουν ανιχνευθεί σε ασθενείς με HCC. Η μελέτη T- απόκρισης σε αυτούς τους ασθενείς θα επέτρεπε την ταυτοποίηση TCRs ή επιτοπίων της GPC3 που σχετίζονται με τη θεραπεία TCR. Λόγω της κεντρικής ανοχής ή της κατάστασης εξάντλησης των LT σε καρκινοπαθείς, οι TCR που εντοπίζονται στους ανθρώπους ενδέχεται να μην έχουν την κατάλληλη συγγένεια για τη θεραπεία με TCR. Ως εκ τούτου, σε αυτό το έργο θα χρησιμοποιήσουμε επίσης το μοντέλο Murino HHD, το οποίο εκφράζει το HLA-A2 και δεν είναι ανεκτικό στον άνθρωπο GPC3. Χρησιμοποιώντας «μονοκύτταρο NGS», προτείνουμε τον προσδιορισμό συγκεκριμένων TCR GPC3 από LT ασθενών HLA-A2+ με ποντίκια HCC και HHD ανοσοποιημένα με ανθρώπινη GPC3. Οι ανθρώπινοι LTs θα είναι γενετικά τροποποιημένοι με φορείς που επιτρέπουν την έκφραση αυτών των TCR και της αντικαρκινικής τους δραστηριότητας in vitro και in vivo κατά των καρκινικών γραμμών HLA-A2+GPC3+ θα μελετηθούν. Οι αντι-GPC3 TCR που προσδιορίζονται σε αυτό το έργο θα επιτρέψουν, στο μέλλον, μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς HLA-A2+ με HCC και άλλους τύπους όγκων GPC3+. (Greek)
18 August 2022
0 references
T-celleimmunterapi (LT'er) omdirigeret med tumorspecifikke T-cellereceptorer kunne være en effektiv behandling af tumorer, der er resistente over for konventionelle behandlinger. Et interessant mål er Glipicán 3. GPC3 er målbart i voksent normalt væv og er overudtrykt i forskellige typer tumorer, herunder hepatocarcinom (HCC) (80 %). Specifikke LT'er for GPC3 er blevet påvist hos patienter med HCC. T- responsstudiet med disse patienter vil gøre det muligt at identificere TCR eller epitoper af GPC3 relevant for TCR- behandling. På grund af den centrale tolerance eller udmattelsesstatus for LT'erne hos kræftpatienter har TCR'er, der er identificeret hos mennesker, muligvis ikke den passende affinitet til TCR-behandling. Derfor vil vi i dette projekt også bruge Murino HHD-modellen, som udtrykker HLA-A2 og ikke er tolerant over for human GPC3. Ved hjælp af "NGS enkeltcelle" foreslår vi at identificere specifikke GPC3 TCR'er fra LT'er hos HLA-A2±patienter med HCC- og HHD-mus, der er immuniseret med human GPC3. Humane LT'er vil blive genetisk modificeret med vektorer, der tillader ekspression af disse TCR'er og deres antitumoraktivitet in vitro og in vivo mod tumorlinjerne HLA-A2+GPC3+ vil blive undersøgt. De anti-GPC3 TCR, der er identificeret i dette projekt, vil i fremtiden muliggøre et klinisk forsøg med HLA-A2+ patienter med HCC og andre typer af GPC3+ tumorer. (Danish)
18 August 2022
0 references
T-soluimmunoterapia (LTs), joka ohjataan kasvaimille spesifisillä T-solureseptoreilla, voi olla tehokas hoito tavanomaisille hoidoille vastustuskykyisille kasvaimille. Mielenkiintoinen kohde on Glipicán 3. GPC3 ei ole havaittavissa aikuisen normaalissa kudoksessa ja se on yliilmaisu erityyppisissä kasvaimissa, mukaan lukien hepatokarsinooma (HCC) (80 %). HCC-potilailla on havaittu spesifisiä GPC3-sairauksia. Näiden potilaiden T- vastetutkimus mahdollistaisi TCR-hoidon kannalta merkityksellisten GPC3-epiteelien tai epitooppien tunnistamisen. Koska sairauspotilailla on keskeinen toleranssi tai uupumustila, ihmisillä tunnistetuilla TCR:illä ei välttämättä ole asianmukaista affiniteettia TCR-hoitoon. Siksi käytämme tässä hankkeessa myös Murino HHD -mallia, joka ilmaisee HLA-A2: n eikä ole suvaitsevainen ihmisen GPC3: lle. Käyttämällä ”NGS-yksisolu” ehdotamme spesifisten GPC3-TCR:ien tunnistamista HLA-A2±potilaista, joilla on HCC- ja HHD-hiiret, jotka on immunisoitu ihmisen GPC3: lla. Ihmisen LT:t muunnetaan geneettisesti vektoreilla, jotka mahdollistavat näiden TCR:ien ilmentymisen ja niiden kasvainvastaisen aktiivisuuden in vitro ja in vivo kasvainlinjoja vastaan HLA-A2 + GPC3+ tutkitaan. Tässä hankkeessa yksilöidyt GPC3-TCR-lääkkeet mahdollistaisivat tulevaisuudessa kliinisen tutkimuksen HLA-A2±potilailla, joilla oli HCC ja muuntyyppiset GPC3±kasvaimet. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Immunoterapija taċ-ċelluli T (LTs) ridiretta b’riċetturi taċ-ċelluli T speċifiċi għat-tumur tista’ tkun kura effettiva għal tumuri reżistenti għal terapiji konvenzjonali. Mira interessanti hija Glipicán 3. Il-GPC3 ma jistax jiġi osservat fit-tessut normali tal-adulti u huwa espress iżżejjed f’diversi tipi ta’ tumuri, inkluż epatokarċinoma (HCC) (80 %). LTs speċifiċi għal GPC3 instabu f’pazjenti b’HCC. L-istudju tar-rispons T f’dawn il-pazjenti jippermetti l-identifikazzjoni ta’ TCRs jew epitopi ta’ GPC3 rilevanti għat-terapija ta’ TCR. Minħabba t-tolleranza ċentrali jew l-istat ta’ eżawriment tal-LTs f’pazjenti bil-kanċer, it-TCRs identifikati fil-bnedmin jista’ ma jkollhomx l-affinità xierqa għat-terapija b’TCR. Għalhekk, f’dan il-proġett se nużaw ukoll il-mudell Murino HHD, li jesprimi HLA-A2 u mhuwiex tolleranti għall-GPC3 tal-bniedem. Bl-użu ta’ “NGS single cell”, nipproponu li jiġu identifikati TCRs speċifiċi ta’ GPC3 minn LTs ta’ pazjenti b’HLA-A2+ bi ġrieden HCC u HHD imlaqqma b’GPC3 uman. L-LTs umani ser jiġu modifikati ġenetikament b’vetturi li jippermettu l-espressjoni ta’ dawn it-TCRs u l-attività antitumorali tagħhom in vitro u in vivo kontra l-linji tat-tumur HLA-A2+GPC3+ ser jiġu studjati. It-TCRs anti-GPC3 identifikati f’dan il-proġett jippermettu, fil-futur, prova klinika f’pazjenti HLA-A2+ b’HCC u tipi oħra ta’ tumuri GPC3+. (Maltese)
18 August 2022
0 references
T-šūnu imūnterapija (LTs), kas novirzīta ar audzējiem specifiskiem T šūnu receptoriem, varētu būt efektīva pret parasto terapiju rezistentu audzēju ārstēšana. Interesants mērķis ir Glipicán 3. GPC3 ir nenosakāms pieaugušo normālos audos un ir pārmērīgi izteikts dažāda veida audzējiem, ieskaitot hepatokarcinomu (HCC) (80 %). Pacientiem ar HCC ir konstatēta specifiska TL GPC3 gadījumā. T atbildes reakcijas pētījums šiem pacientiem ļautu identificēt GPC3 TCR vai epitopus, kas attiecas uz TCR terapiju. Sakarā ar centrālo toleranci vai izsmelšanas statusu LT pacientiem vēža pacientiem, cilvēkiem identificētajiem TCR var nebūt atbilstošas afinitātes pret TCR terapiju. Tāpēc šajā projektā mēs izmantosim arī Murino HHD modeli, kas izsaka HLA-A2 un nav tolerants pret cilvēka GPC3. Izmantojot “NGS vienu šūnu”, mēs ierosinām noteikt specifiskus GPC3 TCR no HLA-A2+ pacientiem ar HCC un HHD pelēm, kas imunizētas ar cilvēka GPC3. Cilvēka LT tiks ģenētiski modificēts ar vektoriem, kas ļauj ekspresēt šos TCR un to pretvēža aktivitāti in vitro un in vivo pret audzēju līnijām HLA-A2+GPC3+ tiks pētīta. Šajā projektā noteiktie anti-GPC3 TCR nākotnē ļautu veikt klīnisku pētījumu HLA-A2+ pacientiem ar HCC un cita veida GPC3+ audzējiem. (Latvian)
18 August 2022
0 references
T-bunková imunoterapia (LT) presmerovaná s receptormi T-buniek špecifickými nádormi by mohla byť účinná liečba nádorov rezistentných voči konvenčným terapiám. Zaujímavým cieľom je Glipicán 3. GPC3 je nezistiteľný v normálnom tkanive dospelých a je nadmerne exprimovaný v rôznych typoch nádorov, vrátane hepatokarcinómu (HCC) (80 %). Špecifické LT pre GPC3 boli zistené u pacientov s HCC. Štúdia T-odpovede u týchto pacientov by umožnila identifikáciu TCR alebo epitopov GPC3 relevantných pre liečbu TCR. Vzhľadom na centrálnu toleranciu alebo stav vyčerpania LT u pacientov s rakovinou nemusia mať TCR identifikované u ľudí vhodnú afinitu k liečbe TCR. Preto v tomto projekte použijeme aj model Murino HHD, ktorý vyjadruje HLA-A2 a netoleruje ľudské GPC3. Pomocou „Jednobunkovej NFS“ navrhujeme identifikovať špecifické TCR GPC3 od LT pacientov s HLA-A2+ s HCC a HHD myšou imunizovanou ľudskou GPC3. Ľudské LTs budú geneticky modifikované vektormi, ktoré umožnia expresiu týchto TCR a ich protinádorovú aktivitu in vitro a in vivo proti nádorovým líniám HLA-A2+GPC3+. Anti-GPC3 TCR identifikované v tomto projekte by v budúcnosti umožnili klinické skúšanie u pacientov s HLA-A2+ s HCC a inými typmi nádorov GPC3+. (Slovak)
18 August 2022
0 references
D’fhéadfadh imdhíonteiripe T-cheall (LT) a atreoraíodh le gabhdóirí T-cheall meall-shonrach a bheith ina chóireáil éifeachtach do siadaí atá frithsheasmhach in aghaidh teiripí traidisiúnta. Is sprioc shuimiúil é Glipicán 3. Is GPC3 undetectable i fíochán gnáth do dhaoine fásta agus tá sé overexpressed i gcineálacha éagsúla de siadaí, lena n-áirítear hepatocarcinoma (HCC) (80 %). Braitheadh LTanna sonracha le haghaidh GPC3 in othair a bhfuil HCC acu. Leis an staidéar T-fhreagartha sna hothair sin, d’fhéadfaí TCRanna nó eipeatóip GPC3 a bhaineann le teiripe TCR a shainaithint. Mar gheall ar chaoinfhulaingt lárnach nó stádas ídithe na LTanna in othair ailse, d’fhéadfadh sé nach mbeadh cleamhnas iomchuí ag TCRanna a shainaithnítear i ndaoine le haghaidh teiripe TCR. Dá bhrí sin, sa tionscadal seo bainfimid úsáid freisin as an tsamhail murino HHD, a léiríonn HLA-A2 agus nach bhfuil sé fulangach do GPC3 daonna. Ag baint úsáide as “chill aonairNGS”, molaimid TCRanna GPC3 sonracha a aithint ó LTanna HLA-A2 + othair a bhfuil lucha HCC agus HHD imdhíonta le GPC3 daonna. Déanfar LTanna Daonna a mhodhnú go géiniteach le veicteoirí a cheadaíonn léiriú na TCRanna seo agus a ngníomhaíocht antitumor in vitro agus in vivo i gcoinne línte meall HLA-A2 + GPC3+ déanfar staidéar orthu. Leis na TCRanna frith-GPC3 a shainaithnítear sa tionscadal seo, d’fhéadfaí triail chliniciúil a dhéanamh amach anseo in othair HLA-A2+ le HCC agus cineálacha eile siadaí GPC3+. (Irish)
18 August 2022
0 references
T-buněčná imunoterapie (LTs) přesměrovaná s nádorově specifickými T-buněčnými receptory by mohla být účinnou léčbou nádorů rezistentních na konvenční terapie. Zajímavým cílem je Glipicán 3. GPC3 je nezjistitelná v normálních tkáních dospělých a je nadměrně vyjadřována v různých typech nádorů, včetně hepatokarcinomu (HCC) (80 %). Specifické LT pro GPC3 byly zjištěny u pacientů s HCC. Studie T-response u těchto pacientů by umožnila identifikaci TCR nebo epitopů GPC3 relevantních pro léčbu TCR. Vzhledem k centrální toleranci nebo vyčerpání u pacientů s nádorovým onemocněním nemusí mít TCR identifikované u lidí vhodnou afinitu k léčbě TCR. Proto v tomto projektu budeme také používat model Murino HHD, který vyjadřuje HLA-A2 a není tolerantní vůči lidskému GPC3. Pomocí „NGS single cell“ navrhujeme identifikovat specifické GPC3 TCR z LT pacientů HLA-A2+ s HCC a HHD myší imunizovaných lidským GPC3. Lidské LT budou geneticky modifikovány s vektory, které umožňují expresi těchto TCR a jejich protinádorovou aktivitu in vitro a in vivo proti nádorovým liniím HLA-A2+GPC3+. Anti-GPC3 TCR identifikované v tomto projektu by v budoucnu umožnily klinické hodnocení u pacientů s HLA- A2+ s HCC a dalšími typy GPC3+ nádorů. (Czech)
18 August 2022
0 references
A imunoterapia de células T (LTs) redirecionada com receptores de células T específicos do tumor pode ser um tratamento eficaz para tumores resistentes a terapias convencionais. Um alvo interessante é Glipicán 3. GPC3 é indetectável no tecido normal adulto e é sobre-expresso em vários tipos de tumores, incluindo hepatocarcinoma (HCC) (80%). Foram detectados LTs específicos para GPC3 em doentes com HCC. O estudo de T-resposta nestes doentes permitiria a identificação de TCRs ou epítopos de GPC3 relevantes para a terapêutica com TCR. Devido à tolerância central ou estado de exaustão dos LTs em pacientes com cancro, os TCRs identificados em seres humanos podem não ter a afinidade apropriada para a terapia de TCR. Portanto, neste projeto também utilizaremos o modelo murino HHD, que expressa HLA-A2 e não é tolerante ao GPC3 humano. Utilizando «célula única SNG», propomos a identificação de TCR GPC3 específicas de LT de doentes HLA-A2+ com ratinhos HCC e HHD imunizados com GPC3 humano. Os LTs humanos serão geneticamente modificados com vetores que permitem a expressão destes TCRs e a sua atividade antitumoral in vitro e in vivo contra as linhas tumorais HLA-A2+GPC3+ serão estudados. Os TCRs anti-GPC3 identificados neste projecto permitiriam, no futuro, um ensaio clínico em pacientes HLA-A2+ com HCC e outros tipos de tumores GPC3+. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Kasvajaspetsiifiliste T-rakkude retseptoritega ümbersuunatud T-rakkude immunoteraapia (LTs) võib olla efektiivne tavapärastele ravimeetoditele resistentsete kasvajate ravi. Huvitav sihtmärk on Glipicán 3. GPC3 ei ole tuvastatav täiskasvanute normaalses koes ja seda ekspresseeritakse üle eri tüüpi kasvajates, sealhulgas hepatokartsinoomis (HCC) (80 %). Hormonaalse kartsinoomiga patsientidel on täheldatud spetsiifilisi GPC3 lekeid. Nendel patsientidel läbi viidud T-vastuse uuring võimaldab kindlaks teha TCR-raviga seotud GPC3 TCR-id või epitoope. Vähipatsientide tsentraalse tolerantsuse või ammendumise tõttu ei pruugi inimestel tuvastatud TCR-il olla TCR-ravis sobivat afiinsust. Seetõttu kasutame selles projektis ka Murino HHD mudelit, mis väljendab HLA-A2 ja ei ole inimese GPC3 suhtes tolerantne. Kasutades „NGS ühe raku“, teeme ettepaneku teha kindlaks spetsiifilised GPC3 TCRid LTs HLA-A2+ patsientidel HCC ja HHD hiired immuniseeritud inimese GPC3. Inimese LT-d geneetiliselt muundatud vektoritega, mis võimaldavad nende TCRide ekspressiooni ja nende kasvajavastast aktiivsust in vitro ja in vivo kasvajaliinide vastu HLA-A2+GPC3+ uuritakse. Selles projektis kindlaks tehtud anti-GPC3 TCRid võimaldavad tulevikus teha kliinilist uuringut HLA-A2+ patsientidel, kellel on HCC ja muud tüüpi GPC3+ kasvajad. (Estonian)
18 August 2022
0 references
T-sejt immunterápia (LTs) átirányított tumor-specifikus T-sejt receptorok lehet egy hatékony kezelés daganatok rezisztens hagyományos terápiák. Érdekes célpont a Glipicán 3. A GPC3 nem észlelhető a felnőtt normál szövetben, és túl expresszálódik a különböző típusú daganatokban, beleértve a hepatocarcinómát (HCC) (80%). HCC-ben szenvedő betegeknél a GPC3-ra specifikus LT-értékeket mutattak ki. Az ilyen betegeknél végzett T-válasz vizsgálat lehetővé tenné a TCR-kezelés szempontjából releváns TCR-ek vagy a GPC3 epitópjainak azonosítását. Daganatos betegeknél az LT-k központi tolerancia vagy kimerültségi státusza miatt előfordulhat, hogy az embereknél azonosított TCR-ek nem rendelkeznek a megfelelő affinitással a TCR-kezeléshez. Ezért ebben a projektben a Murino HHD modellt is használjuk, amely kifejezi a HLA-A2-t, és nem tolerálja az emberi GPC3-at. Az „NGS egysejtes” használatával javasoljuk a humán GPC3-mal immunizált HCC- és HHD egerekben szenvedő HLA-A2+ betegek LT-jeiből származó specifikus GPC3 TCR-ek azonosítását. A humán LT-k genetikailag módosítottak lesznek olyan vektorokkal, amelyek lehetővé teszik ezeknek a TCR-eknek a kifejeződését, és a HLA-A2+ GPC3+ tumorvonalak ellen in vitro és in vivo tumorellenes aktivitásukat tanulmányozzák. Az ebben a projektben azonosított anti-GPC3 TCR-ek a jövőben lehetővé tennék a HCC-ben és más típusú GPC3+ tumorokban szenvedő HLA-A2+ betegek klinikai vizsgálatát. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Т-клетъчна имунотерапия (LTs), пренасочена с тумор-специфични Т-клетъчни рецептори, може да бъде ефективно лечение на тумори, устойчиви на конвенционални терапии. Интересна мишена е Глипикан 3. GPC3 е неоткриваем при възрастни нормална тъкан и е свръхизразен в различни видове тумори, включително хепатокарцином (HCC) (80 %). Специфични LT за GPC3 са открити при пациенти с HCC. Проучването за T- отговор при тези пациенти би позволило идентифицирането на TCR или епитопи на GPC3, свързани с TCR терапията. Поради централната поносимост или състоянието на изтощение на ЛТ при пациенти с рак, TCR, установени при хора, може да нямат подходящия афинитет към терапията с TCR. Ето защо в този проект ще използваме и модела Murino HHD, който изразява HLA-A2 и не е толерантен към човешкия GPC3. С помощта на „едноклетъчна СГС“ предлагаме да се идентифицират специфични GPC3 TCR от ЛТЛ на HLA-A2+ пациенти с HCC и HHD мишки, имунизирани с човешки GPC3. Човешки ЛТ ще бъдат генетично модифицирани с вектори, които позволяват експресията на тези TCRs и тяхната антитуморна активност in vitro и in vivo срещу туморни линии HLA-A2+GPC3+ ще бъдат проучени. Анти-GPC3 TCR, идентифицирани в този проект, ще позволят в бъдеще клинично изпитване при пациенти с HLA-A2+ с HCC и други видове GPC3+ тумори. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
T ląstelių imunoterapija (LT), nukreipta į naviko specifinius T-ląstelių receptorius, gali būti veiksmingas gydymas navikams, atspariems įprastinei terapijai. Įdomus taikinys yra Glipicįn 3. GPC3 yra neaptinkamas suaugusiųjų normaliame audinyje ir yra per daug išreikštas įvairių tipų navikais, įskaitant hepatokarcinomą (HCC) (80 %). Pacientams, sergantiems HCC, buvo nustatyti specifiniai GPC3 skirti LT. Šių pacientų T atsako tyrimas leistų nustatyti GPC3 TCR ar epitopus, susijusius su TCR terapija. Dėl vėžiu sergančių pacientų LKL centrinės tolerancijos ar išsekimo, žmonėms nustatyti TCR gali būti netinkami TCR gydymui. Todėl šiame projekte mes taip pat naudosime Murino HHD modelį, kuris išreiškia HLA-A2 ir netoleruoja žmogaus GPC3. Naudojant „NGS vieną ląstelę“, siūlome nustatyti specifinius GPC3 TCR iš HLA-A2+ pacientų, sergančių HCC ir HHD pelių, imunizuotų žmogaus GPC3. Žmogaus LT bus genetiškai modifikuoti vektoriais, kurie leidžia išreikšti šias TCR ir jų priešvėžinį aktyvumą in vitro ir in vivo prieš naviko linijas HLA-A2+GPC3+. Šiame projekte nustatyti anti-GPC3 TCR leistų ateityje atlikti klinikinį HLA-A2+ pacientų, sergančių HCC ir kitų tipų GPC3+ navikais, tyrimą. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Imunoterapija t-stanica (LT) preusmjerena s tumorskim receptorima T-stanica može biti učinkovit tretman za tumore otporne na konvencionalne terapije. Zanimljiva meta je Glipicán 3. GPC3 je nemjerljiv u normalnom tkivu odraslih i prekomjerno je izražen u različitim vrstama tumora, uključujući hepatokarcinom (HCC) (80 %). U bolesnika s HCC-om otkriveni su specifični LT-ovi za GPC3. Ispitivanje T-odgovora u tih bolesnika omogućilo bi identifikaciju TCR-a ili epitopa GPC3 relevantnih za terapiju TCR-om. Zbog središnjeg stanja tolerancije ili iscrpljenosti LT-ova u bolesnika s rakom, TCR-ovi identificirani u ljudi možda nemaju odgovarajuću afinitet za terapiju TCR-om. Stoga ćemo u ovom projektu koristiti i Murino HHD model, koji izražava HLA-A2 i nije tolerantan na ljudski GPC3. Koristeći „NGS jednu stanicu”, predlažemo da se identificiraju specifični GPC3 TCR-ovi iz LT-a HLA-A2+ bolesnika s HCC i HHD miševima imuniziranim ljudskim GPC3. Ljudski LT-ovi će biti genetski modificirani vektorima koji omogućuju ekspresiju tih TCR-ova i njihovu antitumorsku aktivnost in vitro i in vivo protiv tumorskih linija HLA-A2+GPC3+. TCR-ovi anti-GPC3 utvrđeni u ovom projektu omogućili bi, u budućnosti, kliničko ispitivanje u bolesnika s HLA-A2+ s HCC-om i drugim vrstama GPC3+ tumora. (Croatian)
18 August 2022
0 references
T-cellsimmunoterapi (LT) omdirigeras med tumörspecifika T-cellreceptorer kan vara en effektiv behandling för tumörer som är resistenta mot konventionella terapier. Ett intressant mål är Glipicán 3. GPC3 är omätbart i vuxen normal vävnad och överuttrycks i olika typer av tumörer, inklusive hepatocarcinom (HCC) (80 %). Specifika LTs för GPC3 har påvisats hos patienter med HCC. T-responsstudien på dessa patienter skulle göra det möjligt att identifiera TCR eller epitoper av GPC3 som är relevanta för TCR-behandling. På grund av den centrala toleransen eller utmattningsstatusen för LTs hos cancerpatienter kan det hända att TCR-värden som identifierats hos människa inte har lämplig affinitet för TCR-behandling. Därför kommer vi i detta projekt också att använda Murino HHD-modellen, som uttrycker HLA-A2 och inte är tolerant mot mänsklig GPC3. Med hjälp av ”NGS singelcell” föreslår vi att specifika GPC3 TCR från LTs för HLA-A2+ patienter med HCC och HHD möss immuniserade med human GPC3. Humana LTs kommer att modifieras genetiskt med vektorer som gör det möjligt att uttrycka dessa TCR och deras antitumöraktivitet in vitro och in vivo mot tumörlinjer HLA-A2+GPC3+ kommer att studeras. De anti-GPC3 TCR som identifierats i detta projekt skulle i framtiden möjliggöra en klinisk prövning av HLA-A2±patienter med HCC och andra typer av GPC3±tumörer. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Imunoterapia cu celule T (LT) redirecționată cu receptori specifici tumorii celulelor T ar putea fi un tratament eficient pentru tumori rezistente la terapiile convenționale. O țintă interesantă este Glipicán 3. GPC3 este nedetectabil în țesutul normal adult și este supraexprimat în diferite tipuri de tumori, inclusiv hepatocarcinom (HCC) (80 %). La pacienții cu HCC au fost detectate LT specifice pentru GPC3. Studiul privind răspunsul T la acești pacienți ar permite identificarea RCT sau a epitopilor GPC3 relevante pentru terapia TCR. Din cauza toleranței centrale sau a stării de epuizare a LT la pacienții cu cancer, este posibil ca TCR identificate la om să nu aibă afinitatea adecvată pentru terapia TCR. Prin urmare, în acest proiect vom folosi și modelul Murino HHD, care exprimă HLA-A2 și nu este tolerant la GPC3 uman. Folosind „celulă unică NNG”, propunem identificarea TCR specifice GPC3 din LT ale pacienților cu HLA-A2+ cu șoareci HCC și HHD imunizați cu GPC3 uman. LT umane vor fi modificate genetic cu vectori care permit exprimarea acestor TCR și activitatea lor antitumorală in vitro și in vivo împotriva liniilor tumorale HLA-A2+GPC3+ vor fi studiate. RCT anti-GPC3 identificate în acest proiect ar permite, în viitor, un studiu clinic la pacienții cu HLA-A2+ cu HCC și alte tipuri de tumori GPC3+. (Romanian)
18 August 2022
0 references
T-celična imunoterapija (LT), preusmerjena s tumorsko specifičnimi T-celičnimi receptorji, je lahko učinkovito zdravljenje tumorjev, odpornih na konvencionalne terapije. Zanimiva tarča je Glipicán 3. GPC3 ni mogoče zaznati pri odraslih normalnem tkivu in je prekomerno izražen v različnih vrstah tumorjev, vključno s hepatokarcinomom (HCC) (80 %). Specifične LT za GPC3 so odkrili pri bolnikih s HCC. Študija odziva T pri teh bolnikih bi omogočila določitev TCR ali epitopov GPC3, pomembnih za zdravljenje TCR. Zaradi centralnega prenašanja ali izčrpanosti LT-jev pri bolnikih z rakom TCR, ki so jih ugotovili pri ljudeh, morda nimajo ustrezne afinitete za zdravljenje s TCR. Zato bomo v tem projektu uporabili tudi model Murino HHD, ki izraža HLA-A2 in ni odporen na človeški GPC3. Z uporabo „enocelice NNGS“ predlagamo identifikacijo specifičnih TCR GPC3 iz LT bolnikov s HLA-A2+ s HCC in HHD miši, imuniziranih s humanim GPC3. Humane LT bodo gensko spremenjene z vektorji, ki omogočajo izražanje teh TCR in njihovo protitumorsko aktivnost in vitro in in vivo proti tumorskim linijam HLA-A2+GPC3+ bodo raziskani. TCR anti-GPC3, opredeljeni v tem projektu, bi v prihodnosti omogočili klinično preskušanje pri bolnikih s HLA-A2+ s HCC in drugimi vrstami tumorjev GPC3+. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Immunoterapia T-komórek (LTs) przekierowana z receptorami komórek T specyficznych dla nowotworów może być skutecznym leczeniem nowotworów opornych na konwencjonalne terapie. Interesującym celem jest Glipicán 3. GPC3 jest niewykrywalny w zdrowych tkankach dorosłych i jest nadekspresowany w różnych typach nowotworów, w tym w hepatocarcinoma (HCC) (80 %). U pacjentów z HCC wykryto specyficzne leki chorobotwórcze dla GPC3. Badanie T-response u tych pacjentów pozwoliłoby na identyfikację TCR lub epitopów GPC3 istotnych dla leczenia TCR. Ze względu na tolerancję centralną lub stan wyczerpania leków u pacjentów z rakiem, TCR zidentyfikowane u ludzi mogą nie mieć odpowiedniego powinowactwa do leczenia TCR. Dlatego w tym projekcie wykorzystamy również model Murino HHD, który wyraża HLA-A2 i nie toleruje ludzkiego GPC3. Za pomocą „NGS single cell” proponujemy zidentyfikowanie określonych TCR GPC3 od pacjentów z HLA-A2+ z HCC i HHD myszy uodpornionych ludzkim GPC3. Ludzkie LT będą modyfikowane genetycznie z wektorami, które umożliwiają ekspresję tych TCR i ich działanie przeciwnowotworowe in vitro i in vivo przeciwko linii nowotworowych HLA-A2+ GPC3+ będą badane. TCR anty-GPC3 zidentyfikowane w tym projekcie umożliwiłyby w przyszłości badanie kliniczne z udziałem pacjentów HLA-A2+ z HCC i innymi typami nowotworów GPC3+. (Polish)
18 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI18_00556
0 references