INMUNOVIROTERAPY AGAINST INFANTILE OSTEOSARCOMA (Q3166028)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3166028 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | INMUNOVIROTERAPY AGAINST INFANTILE OSTEOSARCOMA |
Project Q3166028 in Spain |
Statements
41,926.5 Euro
0 references
77,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 March 2022
0 references
FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
0 references
Planteamos el desarrollo de terapias avanzadas basadas en el uso de un adenovirus oncolítico, especialmente diseñado para infectar y replicarse en las células tumorales y modificados para expresar el ligando agonista 4-1BB, que activa a los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL), solo o en combinación con un anticuerpo anti PD-L1, que podría constituir una mejora significativa para el pronóstico y calidad de vida de los pacientes con osteosarcoma. Nuestra hipótesis ha sido formulada en base a un gran número de datos preliminares y a nuestra experiencia clínica. Planeamos testar nuestra hipótesis siguiendo los siguientes objetivos: 1. Valorar el efecto antitumoral de un virus Delta-24-RGD modificado para expresar la proteína ligando de 4-1BB (4-1BBL), que modula la función de las células inmunes en osteosarcoma pediátrico (Delta-24-ACT). Produciremos el virus modificado Delta-24-ACT para estimular la función de los linfocitos CD8+. Nuestra hipótesis de trabajo es que tras la infección las células tumorales expresarán el transgen 4-1BB, activando por tanto a los linfocitos TIL. La estimulación a través del receptor de 4-1BB puede ayudar a las CD8+ a superar el ambiente inmunosupresor dentro de la masa del tumor, lo que a su vez incrementará la respuesta inmune frente al tumor. Además, el virus se replicará y matará las células infectadas, expandiendo su progenie a las células tumorales circundantes. Objetivo 2. Evaluar el efecto antitumoral de virus Delta-24-ACT en combinación con anticuerpos que bloquean PD-L1. En este objetivo potenciaremos la eficacia del tratamiento con Delta-24-ACT al combinarlo con anticuerpos anti PD-L1 para atenuar las vías de señalización inmunosupresivas. Esperamos que la combinación de ambos tratamientos mostrará sinergia y conseguirá un efecto antitumoral superior. Objetivo 3. Caracterizar la respuesta inmune generada por el virus solo o en combinación con un anticuerpo antiPDL1 en modelos experimentales de osteosarcoma. (Spanish)
0 references
We propose the development of advanced therapies based on the use of an oncolytic adenovirus, specially designed to infect and replicate in tumor cells and modified to express the agonist ligand 4-1BB, which activates tumor infiltrating lymphocytes (TIL), alone or in combination with an anti-PD-L1 antibody, which could constitute a significant improvement in the prognosis and quality of life of patients with osteosarcoma. Our hypothesis has been formulated on the basis of a large number of preliminary data and our clinical experience. We plan to test our hypothesis by following the following objectives: 1. Assess the antitumor effect of a modified Delta-24-RGD virus to express the 4-1BB ligand protein (4-1BBL), which modulates the function of immune cells in pediatric osteosarcoma (Delta-24-ACT). We will produce the modified Delta-24-ACT virus to stimulate the function of CD8+ lymphocytes. Our working hypothesis is that after infection the tumor cells will express the transgene 4-1BB, thus activating the TIL lymphocytes. Stimulation through the 4-1BB receptor can help CD8+ overcome the immunosuppressive environment within the tumor mass, which in turn will increase the immune response to the tumor. In addition, the virus will replicate and kill infected cells, expanding its progeny to surrounding tumor cells. Objective 2. Evaluate the antitumor effect of Delta-24-ACT virus in combination with PD-L1 blocking antibodies. In this objective we will enhance the efficacy of Delta-24-ACT treatment by combining it with PD-L1 antibodies to attenuate immunosuppressive signaling pathways. We hope that the combination of both treatments will show synergy and achieve a superior antitumor effect. Objective 3. Characterise the immune response generated by the virus alone or in combination with an anti-PDL1 antibody in experimental models of osteosarcoma. (English)
12 October 2021
0.7087557587166542
0 references
Nous proposons le développement de thérapies avancées basées sur l’utilisation d’un adénovirus oncolytique, spécialement conçu pour infecter et répliquer dans les cellules tumorales et modifié pour exprimer le ligand agoniste 4-1BB, qui active les lymphocytes tumoraux infiltrants (TIL), seuls ou en association avec un anticorps anti-PD-L1, qui pourrait constituer une amélioration significative du pronostic et de la qualité de vie des patients atteints d’ostéosarcome. Notre hypothèse a été formulée sur la base d’un grand nombre de données préliminaires et de notre expérience clinique. Nous prévoyons de tester notre hypothèse en suivant les objectifs suivants: 1. Évaluer l’effet antitumoral d’un virus Delta-24-RGD modifié pour exprimer la protéine 4-1BB ligand (4-1BBL), qui module la fonction des cellules immunitaires dans l’ostéosarcome pédiatrique (Delta-24-ACT). Nous allons produire le virus Delta-24-ACT modifié pour stimuler la fonction des lymphocytes CD8+. Notre hypothèse de travail est qu’après l’infection, les cellules tumorales exprimeront le transgène 4-1BB, activant ainsi les lymphocytes TIL. La stimulation par le récepteur 4-1BB peut aider CD8+ à surmonter l’environnement immunosuppresseur dans la masse tumorale, ce qui augmentera la réponse immunitaire à la tumeur. En outre, le virus se reproduira et tuera les cellules infectées, étendant sa descendance aux cellules tumorales environnantes. Objectif 2. Évaluer l’effet antitumoral du virus Delta-24-ACT en association avec les anticorps bloquants de la PD-L1. Dans cet objectif, nous améliorerons l’efficacité du traitement Delta-24-ACT en le combinant avec des anticorps PD-L1 pour atténuer les voies de signalisation immunosuppressives. Nous espérons que la combinaison des deux traitements montrera une synergie et réalisera un effet antitumoral supérieur. Objectif 3. Caractériser la réponse immunitaire générée par le virus seul ou en association avec un anticorps anti-PDL1 dans des modèles expérimentaux de l’ostéosarcome. (French)
4 December 2021
0 references
Wir schlagen die Entwicklung fortschrittlicher Therapien vor, die auf der Verwendung eines onkolytischen Adenovirus basieren, das speziell entwickelt wurde, um in Tumorzellen zu infizieren und zu replizieren und modifiziert, um den Agonistenligand 4-1BB auszudrücken, der die Tumorinfiltrierung von Lymphozyten (TIL) allein oder in Kombination mit einem Anti-PD-L1-Antikörper aktiviert, was eine signifikante Verbesserung der Prognose und Lebensqualität von Patienten mit Osteosarkom darstellen könnte. Unsere Hypothese wurde auf der Grundlage einer Vielzahl von vorläufigen Daten und unserer klinischen Erfahrung formuliert. Wir planen, unsere Hypothese durch folgende Ziele zu testen: 1. Bewerten Sie die Antitumorwirkung eines modifizierten Delta-24-RGD-Virus, um das 4-1BB-Ligandprotein (4-1BBL) auszudrücken, das die Funktion von Immunzellen im pädiatrischen Osteosarkom (Delta-24-ACT) moduliert. Wir werden das modifizierte Delta-24-ACT Virus produzieren, um die Funktion von CD8+ Lymphozyten zu stimulieren. Unsere Arbeitshypothese ist, dass die Tumorzellen nach einer Infektion das Transgen 4-1BB ausdrücken und so die TIL-Lymphozyten aktivieren. Stimulation durch den 4-1BB-Rezeptor kann CD8+ helfen, die immunsuppressive Umgebung innerhalb der Tumormasse zu überwinden, was wiederum die Immunantwort auf den Tumor erhöht. Darüber hinaus wird das Virus infizierte Zellen replizieren und töten und seine Nachkommen zu umgebenden Tumorzellen erweitern. Ziel 2. Bewerten Sie die Antitumorwirkung des Delta-24-ACT-Virus in Kombination mit PD-L1 blockierenden Antikörpern. In diesem Ziel werden wir die Wirksamkeit der Delta-24-ACT-Behandlung verbessern, indem wir sie mit PD-L1-Antikörpern kombinieren, um immunsuppressive Signalwege abzuschwächen. Wir hoffen, dass die Kombination beider Behandlungen Synergie zeigen und eine überlegene Antitumorwirkung erzielen wird. Ziel 3. Charakterisieren Sie die Immunantwort, die vom Virus allein oder in Kombination mit einem Anti-PDL1-Antikörper in Versuchsmodellen des Osteosarcomas erzeugt wird. (German)
9 December 2021
0 references
Wij stellen de ontwikkeling van geavanceerde therapieën voor op basis van het gebruik van een oncolytisch adenovirus, speciaal ontworpen om tumorcellen te infecteren en te repliceren en aangepast om de agonist ligand 4-1BB uit te drukken, die tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) activeert, alleen of in combinatie met een anti-PD-L1-antilichaam, wat een significante verbetering van de prognose en levenskwaliteit van patiënten met osteosarcoom zou kunnen vormen. Onze hypothese is geformuleerd op basis van een groot aantal voorlopige gegevens en onze klinische ervaring. We zijn van plan om onze hypothese te testen door de volgende doelstellingen te volgen: 1. Beoordeel het antitumoreffect van een gemodificeerd Delta-24-RGD-virus om het 4-1BB ligand-eiwit (4-1BBL) uit te drukken, dat de functie van immuuncellen in pediatrische osteosarcoom (Delta-24-ACT) moduleert. We zullen het gemodificeerde Delta-24-ACT virus produceren om de functie van CD8+ lymfocyten te stimuleren. Onze werkhypothese is dat na infectie de tumorcellen het transgen 4-1BB zullen uitdrukken, waardoor de TIL-lymfocyten worden geactiveerd. Stimulatie door de 4-1BB-receptor kan CD8+ helpen de immunosuppressieve omgeving binnen de tumormassa te overwinnen, die op zijn beurt de immuunrespons op de tumor zal verhogen. Bovendien zal het virus geïnfecteerde cellen repliceren en doden, het uitbreiden van zijn nakomelingen tot de omringende tumorcellen. Doelstelling 2. Evalueer het antitumoreffect van het Delta-24-ACT-virus in combinatie met PD-L1 blokkerende antilichamen. In deze doelstelling zullen we de werkzaamheid van Delta-24-ACT-behandeling verbeteren door het te combineren met PD-L1 antilichamen om immunosuppressieve signalisatieroutes te verminderen. We hopen dat de combinatie van beide behandelingen synergie zal vertonen en een superieur antitumoreffect zal bereiken. Doelstelling 3. Karakteriseer de immuunrespons gegenereerd door het virus alleen of in combinatie met een anti-PDL1 antilichaam in experimentele modellen van osteosarcoom. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Proponiamo lo sviluppo di terapie avanzate basate sull'uso di un adenovirus oncolitico, appositamente progettato per infettare e replicare nelle cellule tumorali e modificato per esprimere il legante agonista 4-1BB, che attiva i linfociti tumorali infiltrati (TIL), da soli o in combinazione con un anticorpo anti-PD-L1, che potrebbe costituire un miglioramento significativo della prognosi e della qualità della vita dei pazienti affetti da osteosarcoma. La nostra ipotesi è stata formulata sulla base di un gran numero di dati preliminari e della nostra esperienza clinica. Abbiamo in programma di testare la nostra ipotesi seguendo i seguenti obiettivi: 1. Valutare l'effetto antitumorale di un virus Delta-24-RGD modificato per esprimere la proteina 4-1BB ligand (4-1BBL), che modula la funzione delle cellule immunitarie nell'osteosarcoma pediatrico (Delta-24-ACT). Produciamo il virus Delta-24-ACT modificato per stimolare la funzione dei linfociti CD8+. La nostra ipotesi di lavoro è che dopo l'infezione le cellule tumorali esprimano il transgene 4-1BB, attivando così i linfociti TIL. La stimolazione attraverso il recettore 4-1BB può aiutare CD8+ a superare l'ambiente immunosoppressivo all'interno della massa tumorale, che a sua volta aumenterà la risposta immunitaria al tumore. Inoltre, il virus replica e ucciderà le cellule infette, espandendo la sua progenie alle cellule tumorali circostanti. Obiettivo 2. Valutare l'effetto antitumorale del virus Delta-24-ACT in combinazione con anticorpi che bloccano la PD-L1. In questo obiettivo miglioreremo l'efficacia del trattamento Delta-24-ACT combinandolo con anticorpi PD-L1 per attenuare le vie di segnalazione immunosoppressive. Ci auguriamo che la combinazione di entrambi i trattamenti mostri sinergia e raggiunga un effetto antitumorale superiore. Obiettivo 3. Caratterizzare la risposta immunitaria generata dal virus da solo o in combinazione con un anticorpo anti-PDL1 in modelli sperimentali di osteosarcoma. (Italian)
16 January 2022
0 references
Teeme ettepaneku töötada välja uudsed ravimeetodid, mis põhinevad onkolüütilise adenoviiruse kasutamisel, mis on spetsiaalselt kavandatud kasvajarakkude nakatamiseks ja paljundamiseks ning mida on modifitseeritud agonisti ligandi 4–1BB ekspresseerimiseks, mis aktiveerib kasvaja infiltreerivad lümfotsüüdid (TIL) üksi või kombinatsioonis anti-PD-L1 antikehaga, mis võib oluliselt parandada osteosarkoomiga patsientide prognoosi ja elukvaliteeti. Meie hüpotees on koostatud paljude esialgsete andmete ja meie kliinilise kogemuse põhjal. Me kavatseme testida oma hüpoteesi, järgides järgmisi eesmärke: 1. Hinnata modifitseeritud delta-24-RGD viiruse kasvajavastast toimet, et ekspresseerida 4–1BB ligandivalku (4–1BBL), mis moduleerib immuunrakkude funktsiooni laste osteosarkoomis (Delta-24-ACT). Me toodame modifitseeritud Delta-24-ACT viirust, et stimuleerida CD8+ lümfotsüütide funktsiooni. Meie töö hüpotees on, et pärast nakatumist kasvajarakud väljendavad transgeeni 4–1BB, aktiveerides seega TIL lümfotsüüdid. Stimulatsiooni kaudu 4–1BB retseptori aitab CD8+ ületada immunosupressiivne keskkond kasvaja mass, mis omakorda suurendab immuunvastust kasvaja. Lisaks viirus paljuneb ja tapab nakatunud rakke, laiendades oma järglasi ümbritsevatele kasvajarakkudele. Eesmärk 2. Hinnata Delta-24-ACT viiruse kasvajavastast toimet kombinatsioonis PD-L1 blokeerivate antikehadega. Selle eesmärgi saavutamiseks suurendame Delta-24-ACT-ravi efektiivsust, kombineerides seda PD-L1 antikehadega, et nõrgendada immunosupressiivseid signaale. Loodame, et mõlema ravi kombinatsioon näitab sünergiat ja saavutab parema kasvajavastase toime. Eesmärk 3. Iseloomustada immuunvastust, mida tekitab viirus üksi või kombinatsioonis anti-PDL1 antikehaga osteosarkoomi eksperimentaalsetes mudelites. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Siūlome pažangiosios terapijos, pagrįstos onkolitinio adenoviruso, specialiai sukurto užkrėsti ir replikuoti naviko ląsteles ir modifikuotą, kad išreikštų agonistinį ligandą 4–1BB, kuris aktyvuoja naviko infiltruojančius limfocitus (TIL), vien arba kartu su anti-PD-L1 antikūnu, kuris gali žymiai pagerinti osteosarkoma sergančių pacientų prognozę ir gyvenimo kokybę, kūrimą. Mūsų hipotezė suformuluota remiantis daugybe preliminarių duomenų ir mūsų klinikinės patirties. Savo hipotezę planuojame išbandyti laikydamiesi šių tikslų: 1. Įvertinti modifikuoto Delta-24-RGD viruso priešvėžinį poveikį 4–1BB ligando baltymui (4–1BBL), kuris moduliuoja vaikų osteosarkomos (Delta-24-ACT) imuninių ląstelių funkciją. Mes gaminsime modifikuotą Delta-24-ACT virusą CD8+ limfocitų funkcijai stimuliuoti. Mūsų darbo hipotezė yra ta, kad po infekcijos naviko ląstelės bus išreikšti transgeną 4–1BB, tokiu būdu aktyvuojant TIL limfocitus. Stimuliavimas per 4–1BB receptorius gali padėti CD8+ įveikti imunosupresinę aplinką per naviko masę, o tai savo ruožtu padidins imuninį atsaką į naviką. Be to, virusas bus atkartoti ir nužudyti užkrėstas ląsteles, plėsti savo palikuonis į aplinkinių naviko ląstelių. 2 tikslas. Įvertinti Delta-24-ACT viruso priešvėžinį poveikį kartu su PD-L1 blokuojančiais antikūnais. Siekdami šio tikslo padidinsime gydymo Delta-24-ACT veiksmingumą, derindami jį su PD-L1 antikūnais, kad susilpnintume imunosupresinius signalinius kelius. Tikimės, kad abiejų gydymo būdų derinys parodys sinergiją ir pasieks geresnį priešvėžinį poveikį. 3 tikslas. Eksperimentiniuose osteosarkomos modeliuose apibūdinamas imuninis atsakas, kurį sukelia vien virusas arba kartu su anti-PDL1 antikūnu. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Predlažemo razvoj naprednih terapija na temelju uporabe onkolitičkog adenovirusa, posebno dizajniranog za infekciju i ponavljanje u tumorskim stanicama i modificiranih kako bi se izrazio agonist ligand 4 – 1BB, koji aktivira tumor infiltrirajući limfocite (TIL), sam ili u kombinaciji s anti-PD-L1 protutijelom, što bi moglo predstavljati značajno poboljšanje prognoze i kvalitete života bolesnika s osteosarkomom. Naša hipoteza je formulirana na temelju velikog broja preliminarnih podataka i našeg kliničkog iskustva. Planiramo testirati našu hipotezu slijedeći sljedeće ciljeve: 1. Procijeniti antitumorski učinak modificiranog Delta-24-RGD virusa kako bi se izrazio 4 – 1BB ligand protein (4 – 1BBL), koji modulira funkciju imunoloških stanica u pedijatrijskom osteosarkomu (Delta-24-ACT). Proizvodit ćemo modificirani Delta-24-ACT virus kako bismo stimulirali funkciju CD8+ limfocita. Naša radna hipoteza je da će nakon infekcije tumorske stanice izraziti transgen 4 – 1BB, čime se aktivira TIL limfociti. Stimulacija kroz 4 – 1BB receptor može pomoći CD8+ prevladati imunosupresivno okruženje unutar tumorske mase, što će zauzvrat povećati imunološki odgovor na tumor. Osim toga, virus će replicirati i ubiti zaražene stanice, proširivši svoje potomstvo na okolne tumorske stanice. Cilj 2. Procijeniti antitumorski učinak Delta-24-ACT virusa u kombinaciji s PD-L1 blokirajućim antitijelima. U tom ćemo cilju povećati učinkovitost liječenja Delta-24-ACT kombiniranjem s PD-L1 antitijelima na atenuirane imunosupresivne signalne putove. Nadamo se da će kombinacija oba tretmana pokazati sinergiju i postići superioran antitumorski učinak. Cilj 3. Karakterizirati imunološki odgovor koji stvara samo virus ili u kombinaciji s anti-PDL1 protutijelom u eksperimentalnim modelima osteosarkoma. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Προτείνουμε την ανάπτυξη προηγμένων θεραπειών με βάση τη χρήση ενός ογκολυτικού αδενοϊού, ειδικά σχεδιασμένων για να μολύνουν και να αναπαραχθούν σε καρκινικά κύτταρα και τροποποιημένες για να εκφράσουν τον αγωνιστή ligand 4-1BB, ο οποίος ενεργοποιεί τη διείσδυση όγκων στα λεμφοκύτταρα (TIL), μόνο ή σε συνδυασμό με αντισώματα αντι-PD-L1, τα οποία θα μπορούσαν να αποτελέσουν σημαντική βελτίωση της πρόγνωσης και της ποιότητας ζωής των ασθενών με οστεοσάρκωμα. Η υπόθεσή μας έχει διατυπωθεί με βάση ένα μεγάλο αριθμό προκαταρκτικών δεδομένων και την κλινική μας εμπειρία. Σχεδιάζουμε να δοκιμάσουμε την υπόθεσή μας ακολουθώντας τους ακόλουθους στόχους: 1. Αξιολογήστε την αντικαρκινική επίδραση ενός τροποποιημένου ιού Δέλτα-24-RGD για να εκφράσετε την πρωτεΐνη σύνδεσης 4-1BB (4-1BBL), η οποία διαμορφώνει τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στην παιδιατρική οστεοσάρκωμα (Delta-24-ACT). Θα παράγουμε τον τροποποιημένο ιό Delta-24-ACT για να διεγείρουμε τη λειτουργία των CD8+ λεμφοκυττάρων. Η υπόθεση εργασίας μας είναι ότι μετά τη μόλυνση τα καρκινικά κύτταρα θα εκφράσουν το transgene 4-1BB, ενεργοποιώντας έτσι τα λεμφοκύτταρα TIL. Η διέγερση μέσω του υποδοχέα 4-1BB μπορεί να βοηθήσει CD8+ να ξεπεράσει το ανοσοκατασταλτικό περιβάλλον μέσα στη μάζα όγκου, η οποία με τη σειρά της θα αυξήσει την ανοσολογική απόκριση στον όγκο. Επιπλέον, ο ιός θα αναπαραγάγει και θα σκοτώσει μολυσμένα κύτταρα, επεκτείνοντας τους απογόνους του στα γύρω καρκινικά κύτταρα. Στόχος 2. Αξιολογήστε την αντικαρκινική δράση του ιού Delta-24-ACT σε συνδυασμό με αντισώματα αποκλεισμού PD-L1. Σε αυτό το στόχο θα βελτιώσουμε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας Delta-24-ACT συνδυάζοντάς την με αντισώματα PD-L1 για τη μείωση των ανοσοκατασταλτικών οδών σηματοδότησης. Ελπίζουμε ότι ο συνδυασμός και των δύο θεραπειών θα δείξει συνέργεια και θα επιτύχει ένα ανώτερο αντικαρκινικό αποτέλεσμα. Στόχος 3. Χαρακτηρίζει την ανοσολογική απόκριση που παράγεται από τον ιό μόνο ή σε συνδυασμό με αντισώματα αντι-PDL1 σε πειραματικά μοντέλα οστεοσαρκώματος. (Greek)
4 August 2022
0 references
Navrhujeme vývoj pokrokových terapií založených na použití onkolytického adenovírusu špeciálne určeného na infikovanie a replikáciu v nádorových bunkách a modifikovaného tak, aby exprimoval agonistický ligand 4 – 1BB, ktorý aktivuje tumor infiltrujúce lymfocyty (TIL), samostatne alebo v kombinácii s anti-PD-L1 protilátkou, čo by mohlo predstavovať významné zlepšenie prognózy a kvality života pacientov s osteosarkómom. Naša hypotéza bola formulovaná na základe veľkého počtu predbežných údajov a našich klinických skúseností. Plánujeme otestovať našu hypotézu nasledovnými cieľmi: 1. Zhodnoťte protinádorový účinok modifikovaného vírusu delta-24-RGD na expresiu 4 – 1BB ligandového proteínu (4 – 1BBL), ktorý moduluje funkciu imunitných buniek pri pediatrickom osteosarkóme (Delta-24-ACT). Budeme produkovať modifikovaný vírus Delta-24-ACT na stimuláciu funkcie CD8+ lymfocytov. Naša pracovná hypotéza je, že po infekcii nádorové bunky exprimujú transgén 4 – 1BB, čím aktivujú TIL lymfocyty. Stimulácia cez receptor 4 – 1BB môže pomôcť CD8+ prekonať imunosupresívne prostredie v nádorovej hmote, čo následne zvýši imunitnú odpoveď na nádor. Okrem toho sa vírus replikuje a zabíja infikované bunky, rozširuje svoje potomstvo na okolité nádorové bunky. Cieľ 2. Vyhodnoťte protinádorový účinok vírusu Delta-24-ACT v kombinácii s protilátkami blokujúcimi PD-L1. V tomto cieli zvýšime účinnosť liečby Delta-24-ACT kombináciou s protilátkami PD-L1 na oslabenie imunosupresívnych signálnych ciest. Dúfame, že kombinácia oboch liečebných postupov ukáže synergiu a dosiahne lepší protinádorový účinok. Cieľ 3. Charakterizovať imunitnú odpoveď generovanú vírusom samotným alebo v kombinácii s protilátkou proti PDL1 na pokusných modeloch osteosarkómu. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Ehdotamme kehittyneitä hoitoja, jotka perustuvat onkolyyttisen adenoviruksen käyttöön, joka on erityisesti suunniteltu tartuttamaan ja replikoimaan kasvainsoluissa ja muunnettu ilmaisemaan agonistiligandia 4–1BB, joka aktivoi kasvaimiin soluttautuvia lymfosyyttejä (TIL), yksin tai yhdessä anti-PD-L1-vasta-aineen kanssa, mikä voi parantaa merkittävästi osteosarkoomaa sairastavien potilaiden ennustetta ja elämänlaatua. Olettamuksemme on laadittu lukuisten alustavien tietojen ja kliinisen kokemuksemme perusteella. Aiomme testata olettamustamme seuraamalla seuraavia tavoitteita: 1. Arvioidaan modifioidun Delta-24-RGD-viruksen kasvainvaikutusta ilmentämään 4–1BB:n ligandiproteiinia (4–1BBL), joka moduloi immuunisolujen toimintaa lasten osteosarkoomassa (Delta-24-ACT). Tuotamme modifioidun Delta-24-ACT-viruksen CD8±lymfosyyttien toiminnan stimuloimiseksi. Meidän työhypoteesi on, että infektion jälkeen kasvainsolut ilmentävät transgeenia 4–1BB, mikä aktivoi TIL-lymfosyytit. Stimulaatio 4–1BB-reseptorin kautta voi auttaa CD8+ voittamaan immunosuppressiivisen ympäristön kasvainmassassa, mikä puolestaan lisää immuunivastetta kasvaimelle. Lisäksi virus replikoituu ja tappaa tartunnan saaneita soluja, laajentaen jälkeläisensä ympäröiviin kasvainsoluihin. Tavoite 2. Arvioidaan Delta-24-ACT-viruksen ja PD-L1- salpaavien vasta-aineiden kasvainvasta-aineiden vaikutusta. Tässä tavoitteessa parannamme Delta-24-ACT-hoidon tehoa yhdistämällä se PD-L1-vasta-aineisiin immunosuppressiivisten signaalireittien vaimentamiseksi. Toivomme, että molempien hoitojen yhdistelmä osoittaa synergiaa ja saavuttaa ylivoimaisen kasvaimenvastaisen vaikutuksen. Tavoite 3. Luonnehditaan pelkän viruksen tuottamaa immuunivastetta tai yhdessä anti-PDL1-vasta-aineen kanssa osteosarkooman kokeellisissa malleissa. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Proponujemy opracowanie zaawansowanych terapii opartych na zastosowaniu adenowirusa onkolitycznego, specjalnie zaprojektowanego do infekcji i replikowania komórek nowotworowych i zmodyfikowanego w celu ekspresji agonisty ligandu 4-1BB, który aktywuje limfocyty infiltrujące nowotwór (TIL), samodzielnie lub w połączeniu z przeciwciałem anty-PD-L1, co może stanowić znaczącą poprawę rokowań i jakości życia pacjentów z mięsakiem osteosarcoma. Nasza hipoteza została sformułowana na podstawie dużej liczby wstępnych danych i naszego doświadczenia klinicznego. Planujemy przetestować naszą hipotezę poprzez następujące cele: 1. Ocenić działanie przeciwnowotworowe zmodyfikowanego wirusa Delta-24-RGD w celu ekspresji białka ligandowego 4-1BB (4-1BBL), który moduluje funkcję komórek odpornościowych w pediatrycznym mięsaku kostnym (Delta-24-ACT). Wyprodukujemy zmodyfikowany wirus Delta-24-ACT w celu stymulowania funkcji limfocytów CD8+. Nasza hipoteza pracy polega na tym, że po infekcji komórki nowotworowe będą wyrażać transgen 4-1BB, tym samym aktywując limfocyty TIL. Stymulacja poprzez receptor 4-1BB może pomóc CD8+ pokonać środowisko immunosupresyjne w masie guza, co z kolei zwiększy odpowiedź immunologiczną na guza. Ponadto wirus będzie replikować i zabijać zakażone komórki, rozszerzając potomstwo do otaczających komórek nowotworowych. Cel 2. Należy ocenić działanie przeciwnowotworowe wirusa Delta-24-ACT w połączeniu z przeciwciałami blokującymi PD-L1. W tym celu zwiększymy skuteczność leczenia Delta-24-ACT poprzez połączenie go z przeciwciałami PD-L1 w celu osłabienia dróg sygnalizacyjnych immunosupresyjnych. Mamy nadzieję, że połączenie obu zabiegów wykaże synergię i osiągnie doskonały efekt przeciwnowotworowy. Cel 3. Scharakteryzować odpowiedź immunologiczną wytwarzaną przez sam wirus lub w połączeniu z przeciwciałem anty-PDL1 w eksperymentalnych modelach mięsakakomięsaka. (Polish)
4 August 2022
0 references
Javasoljuk az onkolitikus adenovírus alkalmazásán alapuló fejlett terápiák fejlesztését, amelyet kifejezetten a tumorsejtek megfertőzésére és replikációjára terveztek, és amelyet úgy módosítottak, hogy kifejezze az agonista ligand 4–1BB-t, amely aktiválja a tumor infiltráló limfocitákat (TIL), önmagában vagy anti-PD-L1 antitesttel kombinálva, ami jelentős javulást jelenthet az osteosarcomában szenvedő betegek prognózisában és életminőségében. Hipotézisünket számos előzetes adat és klinikai tapasztalat alapján fogalmaztuk meg. Hipotézisünket a következő célok mentén kívánjuk tesztelni: 1. A módosított Delta-24-RGD vírus tumorellenes hatásának értékelése a 4–1BB ligand fehérje (4–1BBL) expresszálására, amely a gyermek oszteoszarkóma (Delta-24-ACT) immunsejtjeinek működését modulálja. Gyártjuk a módosított Delta-24-ACT vírust, hogy stimuláljuk a CD8+ limfociták működését. Munkahipotézisünk az, hogy a fertőzés után a tumorsejtek kifejezik a transzgén 4–1BB-t, így aktiválva a TIL limfocitákat. A 4–1BB receptoron keresztül történő stimuláció segíthet a CD8+ leküzdésében a tumor tömegében lévő immunszuppresszív környezetben, ami viszont növeli a tumorra adott immunválaszt. Ezen túlmenően a vírus replikálja és megöli a fertőzött sejteket, kiterjesztve utódait a környező tumorsejtekre. Célkitűzés Értékelje a Delta-24-ACT vírus és PD-L1 blokkoló antitestek kombinációjának tumorellenes hatását. Ebben a célkitűzésben növeljük a Delta-24-ACT kezelés hatásosságát PD-L1 antitestekkel kombinálva, hogy gyengítsük az immunszuppresszív jelátviteli útvonalakat. Reméljük, hogy a két kezelés kombinációja szinergiát mutat és kiváló tumorellenes hatást ér el. Célkitűzés Írja le a vírus által kiváltott immunválaszt önmagában vagy anti-PDL1 antitesttel kombinálva az osteosarcoma kísérleti modelljeiben. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Navrhujeme vývoj pokročilých terapií založených na použití onkolytického adenoviru, speciálně navrženého pro infikování a replikaci v nádorových buňkách a modifikovaných tak, aby vyjadřovaly agonistický ligand 4–1BB, který aktivuje nádorové infiltrační lymfocyty (TIL), samostatně nebo v kombinaci s protilátky protiPD-L1, což by mohlo představovat významné zlepšení prognózy a kvality života pacientů s osteosarkomem. Naše hypotéza byla formulována na základě velkého množství předběžných údajů a našich klinických zkušeností. Naše hypotéza plánujeme otestovat následujícími cíli: 1. Posoudit protinádorový účinek modifikovaného viru Delta-24-RGD pro expresi proteinu 4–1BB ligand (4–1BBL), který moduluje funkci imunitních buněk u pediatrického osteosarkomu (Delta-24-ACT). Vytvoříme modifikovaný virus Delta-24-ACT ke stimulaci funkce CD8+ lymfocytů. Naše pracovní hypotéza je, že po infekci nádorové buňky projeví transgen 4–1BB, čímž aktivují TIL lymfocyty. Stimulace přes receptor 4–1BB může pomoci CD8+ překonat imunosupresivní prostředí v nádorové hmotě, což zase zvýší imunitní odpověď na nádor. Kromě toho virus bude replikovat a zabít infikované buňky, rozšiřuje jeho potomstvo na okolní nádorové buňky. Cíl 2. Vyhodnoťte protinádorový účinek viru Delta-24-ACT v kombinaci s protilátky blokujícími PD-L1. V tomto cíli zvýšíme účinnost léčby Delta-24-ACT kombinací protilátek proti PD-L1 k oslabení imunosupresivních signálních cest. Doufáme, že kombinace obou léčebných postupů ukáže synergii a dosáhne vynikajícího protinádorového efektu. Cíl 3. Charakterizovat imunitní odpověď generovanou samotným virem nebo v kombinaci s protilátky protiPDL1 v experimentálních modelech osteosarkomu. (Czech)
4 August 2022
0 references
Mēs ierosinām izstrādāt progresīvu terapiju, pamatojoties uz onkolītisku adenovīrusu, kas īpaši izstrādāts, lai inficētu un replikātu audzēja šūnās, un modificēts, lai izteiktu agonistu ligandu 4–1BB, kas aktivizē audzēja infiltrējošos limfocītus (TIL), vienu pašu vai kombinācijā ar anti-PD-L1 antivielu, kas varētu ievērojami uzlabot osteosarkomas pacientu prognozi un dzīves kvalitāti. Mūsu hipotēze ir formulēta, pamatojoties uz daudziem sākotnējiem datiem un mūsu klīnisko pieredzi. Mēs plānojam pārbaudīt mūsu hipotēzi, sekojot šādiem mērķiem: 1. Novērtēt modificēta Delta-24-RGD vīrusa pretvēža iedarbību, lai ekspresētu 4–1BB liganda proteīnu (4–1BBL), kas modulē imūnšūnu funkciju pediatriskajā osteosarkomā (Delta-24-ACT). Mēs ražosim modificēto Delta-24-ACT vīrusu, lai stimulētu CD8+ limfocītu darbību. Mūsu darba hipotēze ir tāda, ka pēc infekcijas audzēja šūnas izteiks transgēnu 4–1BB, tādējādi aktivizējot TIL limfocītus. Stimulācija caur 4–1BB receptoriem var palīdzēt CD8+ pārvarēt imūnsupresīvo vidi audzēja masā, kas savukārt palielinās imūnreakciju uz audzēju. Turklāt vīruss būs replikāts un nogalināt inficētās šūnas, paplašinot savu pēcnācēju apkārtējo audzēja šūnām. Mērķis. Novērtēt Delta-24-ACT vīrusa pretvēža iedarbību kombinācijā ar PD-L1 bloķējošām antivielām. Lai sasniegtu šo mērķi, mēs uzlabosim Delta-24-ACT terapijas efektivitāti, kombinējot to ar PD-L1 antivielām, lai vājinātu imūnsupresīvos signālu ceļus. Mēs ceram, ka abu procedūru kombinācija parādīs sinerģiju un panāks izcilu pretvēža efektu. Mērķis. Raksturojiet vīrusa radīto imūnreakciju atsevišķi vai kombinācijā ar anti-PDL1 antivielu osteosarkomas eksperimentālos modeļos. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Molaimid forbairt ardteiripí bunaithe ar adenovirus oncolytic a úsáid, atá deartha go speisialta chun cealla meall a ionfhabhtú agus a mhacasamhlú agus a mhodhnú chun an ligand agonist 4-1BB a chur in iúl, rud a ghníomhachtaíonn meall insíothlú lymphocytes (TIL), ina n-aonar nó i gcomhcheangal le antashubstaint frith-PD-L1, a d’fhéadfadh a bheith ina bhfeabhas suntasach ar phrógnóis agus ar cháilíocht saoil othar le osteosarcoma. Tá ár hipitéis curtha le chéile ar bhonn líon mór de réamhshonraí agus ár dtaithí chliniciúil. Tá sé beartaithe againn ár hipitéis a thástáil trí na cuspóirí seo a leanas a leanúint: 1. Measúnú a dhéanamh ar éifeacht antitumor víreas modhnaithe Delta-24-RGD chun an phróitéin lig agus 4-1BB (4-1BBL) a chur in iúl, rud a mhodhnaíonn feidhm na gceall imdhíonachta in osteosarcoma péidiatraiceach (Delta-24-ACT). Cuirfimid víreas modhnaithe Delta-24-ACT ar fáil chun feidhm limficítí CD8+ a spreagadh. Is é ár hipitéis oibre go mbeidh tar éis ionfhabhtú na cealla meall in iúl an transgene 4-1BB, rud a activating na limficítí TIL. Is féidir le spreagadh tríd an gabhdóir 4-1BB cabhrú le CD8 + an timpeallacht imdhíonachta laistigh den mhais meall a shárú, rud a mhéadóidh an freagra imdhíonachta ar an meall. Ina theannta sin, déanfaidh an víreas cealla ionfhabhtaithe a mhacasamhlú agus a mharú, ag leathnú a sliocht go dtí cealla meall máguaird. Cuspóir 2. Meastóireacht a dhéanamh ar éifeacht antitumor víreas Delta-24-ACT i gcomhar le hantasubstaintí blocála PD-L1. Sa chuspóir sin, cuirfimid feabhas ar éifeachtúlacht chóireáil Delta-24-ACT trína chomhcheangal le hantasubstaintí PD-L1 chun conairí comharthaíochta imdhíonachta a mhaolú. Tá súil againn go mbeidh an meascán den dá chóireáil a thaispeáint sineirgíocht agus a bhaint amach éifeacht antitumor níos fearr. Cuspóir 3. An fhreagairt imdhíonachta a ghineann an víreas amháin a shaintréithriú nó i gcomhcheangal le frith-PDL1 antashubstaint i múnlaí turgnamhacha osteosarcoma. (Irish)
4 August 2022
0 references
Predlagamo razvoj naprednih terapij, ki temeljijo na uporabi onkolitičnega adenovirusa, posebej zasnovanega za okužbo in razmnoževanje v tumorskih celicah ter modificiranega za izražanje liganda agonista 4–1BB, ki aktivira tumorske infiltrirajoče limfocite (TIL), samostojno ali v kombinaciji z anti-PD-L1 protitelesom, kar bi lahko pomenilo pomembno izboljšanje prognoze in kakovosti življenja bolnikov z osteosarkomom. Naša hipoteza je bila oblikovana na podlagi velikega števila predhodnih podatkov in naših kliničnih izkušenj. Našo hipotezo nameravamo preizkusiti tako, da bomo sledili naslednjim ciljem: 1. Oceniti protitumorski učinek modificiranega virusa Delta-24- RGD za izražanje beljakovine ligand 4–1BB (4–1BBL), ki modulira delovanje imunskih celic pri pediatričnem osteosarkomu (Delta-24-ACT). Izdelali bomo modificiran virus Delta-24-ACT za spodbujanje delovanja CD8+ limfocitov. Naša delovna hipoteza je, da bodo po okužbi tumorske celice izražale transgen 4–1BB in tako aktivirale TIL limfocite. Stimulacija preko 4–1BB receptorja lahko pomaga CD8+ premagati imunosupresivno okolje v tumorski masi, kar bo povečalo imunski odziv na tumor. Poleg tega se bo virus razmnoževal in ubijal okužene celice, razširil svoje potomce na okoliške tumorske celice. Cilj št. 2. Ocenite protitumorski učinek virusa Delta-24-ACT v kombinaciji s protitelesi, ki zavirajo PD-L1. V ta namen bomo povečali učinkovitost zdravljenja z Delta-24-ACT tako, da ga kombiniramo s protitelesi PD-L1, da zmanjšamo imunosupresivne signalne poti. Upamo, da bo kombinacija obeh zdravljenj pokazala sinergijo in dosegla vrhunski protitumorski učinek. Cilj 3. V poskusnih modelih osteosarkoma označite imunski odziv, ki ga ustvari virus sam ali v kombinaciji z anti-PDL1 protitelesom. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Предлагаме разработването на съвременни терапии, базирани на употребата на онколитичен аденовирус, специално създаден да инфектира и възпроизвежда туморните клетки и модифициран да експресира агонист лиганд 4—1BB, който активира инфилтриращите туморни лимфоцити (TIL), самостоятелно или в комбинация с анти-PD-L1 антитяло, което може да представлява значително подобрение в прогнозата и качеството на живот на пациентите с остеосаркома. Нашата хипотеза е формулирана въз основа на голям брой предварителни данни и нашия клиничен опит. Планираме да тестваме нашата хипотеза, като следваме следните цели: 1. Оценява антитуморния ефект на модифициран Delta-24- RGD вирус, за да експресира протеина на лиганд 4—1BB (4—1BBL), който модулира функцията на имунните клетки в педиатричната остеосаркома (Delta-24-ACT). Ще произведем модифицирания Delta-24-ACT вирус, за да стимулираме функцията на CD8+ лимфоцитите. Нашата работна хипотеза е, че след инфекцията туморните клетки ще изразят трансгена 4—1BB, като по този начин активират ТИЛ лимфоцитите. Стимулирането чрез 4—1BB рецептора може да помогне на CD8+ да преодолее имуносупресивната среда в туморната маса, което от своя страна ще увеличи имунния отговор към тумора. Освен това вирусът ще възпроизведе и убие заразени клетки, разширявайки потомството си до околните туморни клетки. Цел 2. Оценете антитуморния ефект на Delta-24-ACT вирус в комбинация с PD-L1 блокиращи антитела. В тази цел ще подобрим ефикасността на лечението с Delta-24-ACT, като го комбинираме с PD-L1 антитела за отслабване на имуносупресивните сигнали. Надяваме се, че комбинацията от двете лечения ще покаже синергия и ще постигне по-добър антитуморен ефект. Цел 3. Характеризира се имунният отговор, генериран от вируса самостоятелно или в комбинация с анти-PDL1 антитяло в експериментални модели на остеосаркома. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Aħna nipproponu l-iżvilupp ta’ terapiji avvanzati bbażati fuq l-użu ta’ adenovirus onkolitiku, imfassal b’mod speċjali biex jinfetta u jirreplika fiċ-ċelloli tat-tumur u modifikat biex jesprimi l-ligand agonist 4–1BB, li jattiva l-limfoċiti li jinfiltraw it-tumuri (TIL), waħedhom jew flimkien ma’ antikorp anti-PD-L1, li jista’ jikkostitwixxi titjib sinifikanti fil-pronjożi u l-kwalità tal-ħajja ta’ pazjenti b’osteosarkoma. Ipoteżi tagħna ġiet ifformulata fuq il-bażi ta ‘numru kbir ta’ data preliminari u l-esperjenza klinika tagħna. Qed nippjanaw li nittestjaw l-ipoteżi tagħna billi nsegwu l-objettivi li ġejjin: 1. Evalwa l-effett kontra t-tumuri ta’ virus Delta-24-RGD modifikat biex jesprimi l-proteina ligand 4–1BB (4–1BBL), li timmodula l-funzjoni taċ-ċelloli immuni f’osteosarkoma pedjatrika (Delta-24-ACT). Aħna se nipproduċu l-virus Delta-24-ACT modifikat biex jistimula l-funzjoni tal-limfoċiti CD8+. Ipoteżi tax-xogħol tagħna hija li wara l-infezzjoni, iċ-ċelloli tat-tumur jesprimu t-transġene 4–1BB, u b’hekk jattivaw il-limfoċiti TIL. Stimulazzjoni permezz tar-riċettur 4–1BB tista’ tgħin lil CD8+ jegħleb l-ambjent immunosoppressiv fil-massa tat-tumur, li min-naħa tiegħu jżid ir-rispons immuni għat-tumur. Barra minn hekk, il-virus se jirreplika u joqtol ċelloli infettati, u jespandi l-wild tiegħu għaċ-ċelloli tat-tumur tal-madwar. Għan 2. Evalwa l-effett kontra t-tumur tal-virus Delta-24-ACT f’kombinazzjoni ma’ antikorpi li jimblokkaw PD-L1. F’dan l-għan se ntejbu l-effikaċja tal-kura b’Delta-24-ACT billi ngħaqqduha ma’ antikorpi PD-L1 biex innaqqsu r-rotot ta’ senjalazzjoni immunosoppressiva. Nittamaw li t-taħlita taż-żewġ trattamenti turi sinerġija u tikseb effett superjuri kontra t-tumuri. Għan 3. Tikkaratterizza r-rispons immuni ġġenerat mill-virus waħdu jew flimkien ma’ antikorp anti-PDL1 f’mudelli sperimentali ta’ osteosarkoma. (Maltese)
4 August 2022
0 references
Propomos o desenvolvimento de terapias avançadas baseadas no uso de um adenovírus oncolítico, especialmente concebido para infetar e replicar em células tumorais e modificado para expressar o ligante agonista 4-1BB, que ativa linfócitos infiltrantes tumorais (TIL), isoladamente ou em combinação com um anti-PD-L1, o que poderia constituir uma melhora significativa no prognóstico e qualidade de vida dos pacientes com osteossarcoma. Nossa hipótese foi formulada com base em um grande número de dados preliminares e nossa experiência clínica. Planejamos testar nossa hipótese seguindo os seguintes objetivos: 1. Avaliar o efeito antitumoral de um vírus Delta-24-RGD modificado para expressar a proteína ligante 4-1BB (4-1BBL), que modula a função das células imunes no osteossarcoma pediátrico (Delta-24-ACT). Produziremos o vírus Delta-24-ACT modificado para estimular a função dos linfócitos CD8+. Nossa hipótese de trabalho é que após a infeção as células tumorais expressarão o transgene 4-1BB, ativando assim os linfócitos TIL. A estimulação através do recetor 4-1BB pode ajudar o CD8+ a superar o ambiente imunossupressor dentro da massa tumoral, o que por sua vez aumentará a resposta imune ao tumor. Além disso, o vírus irá replicar e matar as células infetadas, expandindo sua descendência para células tumorais circundantes. Objetivo n.º 2. Avaliar o efeito antitumoral do vírus Delta-24-ACT em combinação com anticorpos bloqueadores da PD-L1. Neste objetivo, aumentaremos a eficácia do tratamento Delta-24-ACT combinando-o com anticorpos PD-L1 para atenuar as vias de sinalização imunossupressora. Esperamos que a combinação de ambos os tratamentos mostre sinergia e alcance um efeito antitumoral superior. Objetivo 3. Caracterizar a resposta imune gerada pelo vírus isoladamente ou em combinação com um anticorpo anti-PDL1 em modelos experimentais de osteossarcoma. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Vi foreslår udvikling af avancerede terapier baseret på anvendelse af en oncolytisk adenovirus, specielt designet til at inficere og replikere i tumorceller og modificeret til at udtrykke agonist ligand 4-1BB, som aktiverer tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), alene eller i kombination med et anti-PD-L1 antistof, hvilket kan udgøre en betydelig forbedring i prognosen og livskvaliteten for patienter med osteosarkom. Vores hypotese er formuleret på grundlag af en lang række foreløbige data og vores kliniske erfaring. Vi planlægger at teste vores hypotese ved at følge følgende mål: 1. Vurder antitumoreffekten af et modificeret Delta-24-RGD-virus for at udtrykke 4-1BB ligandprotein (4-1BBL), som modulerer immuncellers funktion i pædiatrisk osteosarkom (Delta-24-ACT). Vi vil producere den modificerede Delta-24-ACT-virus for at stimulere funktionen af CD8+ lymfocytter. Vores arbejdshypotese er, at tumorcellerne efter infektion vil udtrykke transgene 4-1BB og dermed aktivere TIL lymfocytter. Stimulering gennem 4-1BB-receptoren kan hjælpe CD8+ med at overvinde det immunsuppressive miljø i tumormassen, hvilket igen vil øge immunresponsen på tumoren. Derudover vil virussen replikere og dræbe inficerede celler, udvide sin afkom til omgivende tumorceller. Målsætning 2. Vurdere antitumoreffekten af Delta-24-ACT-virus i kombination med PD-L1-blokerende antistoffer. I dette mål vil vi øge effekten af Delta-24-ACT- behandling ved at kombinere det med PD-L1-antistoffer for at dæmpe immunsuppressive signalveje. Vi håber, at kombinationen af begge behandlinger vil vise synergi og opnå en overlegen antitumor effekt. Målsætning 3. Karakterisere det immunrespons, der genereres af virusset alene eller i kombination med et anti-PDL1-antistof i forsøgsmodeller af osteosarkom. (Danish)
4 August 2022
0 references
Propunem dezvoltarea de terapii avansate bazate pe utilizarea unui adenovirus oncolitic, special conceput pentru a infecta și replica în celulele tumorale și modificat pentru a exprima ligand agonist 4-1BB, care activează limfocitele infiltrate tumorale (TIL), singur sau în combinație cu un anticorp anti-PD-L1, care ar putea constitui o îmbunătățire semnificativă în prognosticul și calitatea vieții pacienților cu osteosarcom. Ipoteza noastră a fost formulată pe baza unui număr mare de date preliminare și a experienței noastre clinice. Intenționăm să ne testăm ipoteza urmând următoarele obiective: 1. Evaluați efectul antitumoral al unui virus Delta-24-RGD modificat pentru a exprima proteina ligand 4-1BB (4-1BBL), care modulează funcția celulelor imune în osteosarcomul pediatric (Delta-24-ACT). Vom produce virusul Delta-24-ACT modificat pentru a stimula funcția limfocitelor CD8+. Ipoteza noastră de lucru este că, după infecție, celulele tumorale vor exprima transgena 4-1BB, activând astfel limfocitele TIL. Stimularea prin receptorul 4-1BB poate ajuta CD8+ să depășească mediul imunosupresor din cadrul masei tumorale, care, la rândul său, va crește răspunsul imun la tumoră. În plus, virusul va replica și ucide celulele infectate, extinzându-și descendenții la celulele tumorale din jur. Obiectivul 2. Evaluați efectul antitumoral al virusului Delta-24-ACT în asociere cu anticorpii blocanți PD-L1. În acest obiectiv vom spori eficacitatea tratamentului Delta-24-ACT prin combinarea acestuia cu anticorpi PD-L1 pentru atenuarea căilor de semnalizare imunosupresoare. Sperăm că combinația ambelor tratamente va arăta sinergie și va atinge un efect antitumoral superior. Obiectivul 3. Se caracterizează răspunsul imun generat de virus în monoterapie sau în combinație cu un anticorp anti-PDL1 în modelele experimentale de osteosarcom. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Vi föreslår utveckling av avancerade terapier baserade på användning av ett onkolytiskt adenovirus, speciellt utformat för att infektera och replikera i tumörceller och modifieras för att uttrycka agonisten ligand 4–1BB, som aktiverar tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL), ensamt eller i kombination med en anti-PD-L1-antikropp, vilket kan utgöra en signifikant förbättring av prognos och livskvalitet för patienter med osteosarkom. Vår hypotes har formulerats på grundval av ett stort antal preliminära data och vår kliniska erfarenhet. Vi planerar att testa vår hypotes genom att följa följande mål: 1. Bedöm antitumöreffekten av ett modifierat Delta-24-RGD-virus för att uttrycka 4–1BB-ligandproteinet (4–1BBL), som modulerar immuncellernas funktion i pediatrisk osteosarkom (Delta-24-ACT). Vi kommer att producera det modifierade Delta-24-ACT-viruset för att stimulera funktionen hos CD8+ lymfocyter. Vår arbetshypotes är att efter infektion kommer tumörcellerna att uttrycka transgen 4–1BB, vilket aktiverar TIL-lymfocyterna. Stimulering genom 4–1BB-receptorn kan hjälpa CD8+ att övervinna den immunsuppressiva miljön i tumörmassan, vilket i sin tur kommer att öka immunsvaret mot tumören. Dessutom, viruset kommer att replikera och döda infekterade celler, utöka sin avkomma till omgivande tumörceller. Mål 2. Utvärdera antitumöreffekten av Delta-24-ACT-virus i kombination med PD-L1-blockerande antikroppar. I detta mål kommer vi att förbättra effekten av Delta-24-ACT-behandling genom att kombinera det med PD-L1-antikroppar för att dämpa immunsuppressiva signalvägar. Vi hoppas att kombinationen av båda behandlingarna kommer att visa synergi och uppnå en överlägsen antitumöreffekt. Mål 3. Karakterisera immunsvaret från viruset ensamt eller i kombination med en anti-PDL1-antikropp i experimentella osteosarkommodeller. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI18_00614
0 references