LIPIDIC ENVIRONMENT AND PROGRESSION OF HEPATIC DISEASE: A METABOLIC ROLE FOR THE TRANSCRIPTION FACTOR E2F2 (Q3165781)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3165781 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | LIPIDIC ENVIRONMENT AND PROGRESSION OF HEPATIC DISEASE: A METABOLIC ROLE FOR THE TRANSCRIPTION FACTOR E2F2 |
Project Q3165781 in Spain |
Statements
92,238.3 Euro
0 references
169,400.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2019
0 references
30 June 2022
0 references
UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA
0 references
EL AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE LA OBESIDAD SUPONE UN FACTOR DE RIESGO DE PADECER DIFERENTES TIPOS DE CANCER, INCLUIDO EL CANCER DE HIGADO. ALREDEDOR DEL 60-80% DE LOS PACIENTES OBESOS SUFREN ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICA (EHGNA) QUE PUEDE PROGRESAR A CIRROSIS Y/O CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC). ADEMAS, EL CHC TAMBIEN PUEDE DESARROLLARSE EN AUSENCIA DE CIRROSIS HEPATICA Y LA INCIDENCIA EN HIGADOS SIN FIBROSIS ES MAYOR EN EL SINDROME METABOLICO Y EHGNA. SEGUN LOS DATOS DE REGISTROS EN LOS ESTADOS UNIDOS, EL CHC IMPULSADO POR EHGNA SE ASOCIA CON UN TIEMPO DE SUPERVIVENCIA MAS CORTO Y UN ESTADIO TUMORAL MAS AVANZADO. NO SOLO ESTO, LA ESTEATOSIS EN LA EHGNA SE HA RELACIONADO CON UNA MAYOR METASTASIS DE CANCER DE COLON EN HIGADO, QUE ES LA CAUSA MAS COMUN DE MORTALIDAD POR CANCER COLORRECTAL. EL MICROAMBIENTE MAS SUSCEPTIBLE Y LAS ANOMALIAS METABOLICAS RELACIONADAS CON LA OBESIDAD, INDEPENDIENTEMENTE DE LA CIRROSIS, PARECEN INICIAR EL PROCESO NEOPLASICO HEPATICO DURANTE LA OBESIDAD. ADEMAS, LA EHGNA SE HA CONSIDERADO PREDICTORA DE RECURRENCIA LOCAL DESPUES DE LA RESECCION DE LA METASTASIS HEPATICA COLORRECTAL. NO SE SABE MUCHO SOBRE EL MECANISMO POR EL CUAL LA EHGNA PODRIA PROPORCIONAR EL AMBIENTE PARA LA CARCINOGENESIS HEPATICA, PERO EL ENTORNO RICO EN LIPIDOS Y LA ALTERACION EN EL METABOLISMO DE LIPIDOS PODRIAN ESTAR JUGANDO UN PAPEL FUNDAMENTAL. AUNQUE SE HAN PROPUESTO NUMEROSOS FARMACOS PARA LA CARCINOGENESIS HEPATICA Y VARIAS NUEVAS MOLECULAS SE ESTAN SOMETIENDO A ENSAYOS CLINICOS PARA EL TRATAMIENTO DE EHGNA, TODAVIA SE NECESITAN ENCONTRAR TRATAMIENTOS EFECTIVOS. LA FAMILIA DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION E2F JUEGA UN PAPEL ESENCIAL EN LA SUPERVIVENCIA Y LA PROLIFERACION. HOY EN DIA SE SABE QUE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION E2F PUEDEN ACTUAR COMO ACTIVADORES O INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR DEPENDIENDO DEL CONTEXTO. DE HECHO, EL FACTOR DE TRANSCRIPCION E2F2 SE HA DESCRITO COMO UN PROMOTOR O UN SUPRESOR TUMORAL DEPENDIENDO DEL TIPO DE CANCER. HEMOS ENCONTRADO PREVIAMENTE QUE EL FACTOR DE TRANSCRIPCION E2F2 ES UN IMPULSOR METABOLICO EN EL DESARROLLO DE LA EHGNA Y LA PROGRESION A CHC. TAMBIEN DESCUBRIMOS QUE LA DEFICIENCIA EN E2F2 PROTEGE FRENTE EL DESARROLLO DE EHGNA Y LA PROGRESION A CHC Y QUE E2F2 EJERCE UN DOBLE CONTROL METABOLICO; CONTROLA LA SINTESIS DE TRIGLICERIDOS (TG) Y LA BETA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS. SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS MEDIANTE LOS CUALES CONTROLA LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS Y EL AMBIENTE RICO EN LIPIDOS QUE PROMUEVE EL DESARROLLO DE CHC AUN NO SE CONOCEN POR COMPLETO. ADEMAS, DADO QUE E2F2 PUEDE ACTUAR COMO PROMOTOR O SUPRESOR TUMORAL, ES DE GRAN RELEVANCIA INVESTIGAR LOS MECANISMOS PROTECTORES QUE SE ACTIVAN CUANDO E2F2 ESTA AUSENTE EN EL CONTEXTO DE LA ENFERMEDAD HEPATICA. POR LO TANTO, CON EL OBJETIVO PRINCIPAL DE COMPRENDER EL EFECTO QUE UN AMBIENTE ENRIQUECIDO EN LIPIDOS PUEDE EJERCER SOBRE LA EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD HEPATICA, Y CON EL FIN DE ENCONTRAR DIANAS TERAPEUTICAS, EL PROYECTO SE CENTRA EN DOS EJES PRINCIPALES: 1) INVESTIGAR COMO UN REMODELADO DIRIGIDO EN EL METABOLISMO LIPIDICO PUEDE REVERTIR EL ALMACENAMIENTO DE LIPIDOS, EL DESARROLLO DE LA EHGNA Y SU PROGRESION A CHC, CON ESPECIAL INTERES EN EL ROL QUE EJERCE E2F2 Y SUS DIANAS; 2) INVESTIGAR EL PAPEL QUE EL ENTORNO RICO EN LIPIDOS EN HIGADO EJERCE SOBRE LA IMPLANTACION Y EL CRECIMIENTO DE LA METASTASIS DEL CARCINOMA DE COLON, CON UN ENFOQUE ESPECIAL EN EL FACTOR DE TRANSCRIPCION E2F2. (Spanish)
0 references
THE INCREASE PREVALENCE OF OBESITY HAS LED TO INCREASED RISK OF DIFFERENT CANCER TYPES INCLUDING LIVER CANCERS. AROUND 60-80% OF OBESE PATIENTS SUFFER FROM NON-ALCOHOLIC LIVER DISEASE (NAFLD) THAT MAY PROGRESS TO CIRRHOSIS AND/OR HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC). EVEN MORE, HCC MAY ALSO DEVELOP IN THE ABSENCE OF LIVER CIRRHOSIS AND THE INCIDENCE IN LIVERS WITHOUT FIBROSIS IS HIGHER IN THE METABOLIC SYNDROME AND NAFLD. ACCORDING TO DATA FROM REGISTRIES IN THE UNITED STATES, NAFLD-DRIVEN HCC IS ASSOCIATED WITH SHORTER SURVIVAL TIME AND MORE ADVANCED TUMOR STAGE. NOT ONLY THIS, THE STEATOSIS IN NAFLD HAS BEEN RELATED WITH HIGHER METASTASIS IN LIVER DURING COLON CANCER, WHICH IS THE MOST COMMON CAUSE OF COLORECTAL CANCER MORTALITY. THE MORE SUSCEPTIBLE MICROENVIRONMENT AND THE OBESITY-RELATED METABOLIC ABNORMALITIES, INDEPENDENTLY FROM CIRRHOSIS, SEEM TO INITIATE THE HEPATIC NEOPLASTIC PROCESS DURING OBESITY. BESIDES, NAFLD HAS BEEN CONSIDERED A PREDICTOR OF LOCAL RECURRENCE FOLLOWING RESECTION OF COLORECTAL LIVER METASTASIS. NOT MUCH IS KNOWN ABOUT THE MECHANISM BY WHICH NAFLD COULD PROVIDE THE ENVIRONMENT FOR LIVER CARCINOGENESIS BUT THE LIPID-RICH ENVIRONMENT AND THE DISRUPTION IN LIPID METABOLISM COULD BE PLAYING A ROLE. ALTHOUGH NUMEROUS DRUGS HAVE BEEN PROPOSED FOR LIVER CARCINOGENESIS AND SEVERAL NEW MOLECULES ARE BEING UNDER CLINICAL TRIALS, THERE IS STILL NO AVAILABLE TREATMENT FOR NAFLD OR FOR SEVERAL CANCER TYPES. THE E2F TRANSCRIPTION FACTOR FAMILY PLAYS AN ESSENTIAL ROLE IN SURVIVAL AND PROLIFERATION. NOWADAYS, IT IS KNOWN THAT E2F TRANSCRIPTION FACTORS CAN ACT AS ACTIVATORS OR INHIBITORS OF CELL CYCLE DEPENDING ON THE CONTEXT. IN FACT, THE E2F2 TRANSCRIPTION FACTOR HAS BEEN DESCRIBED AS A PROMOTER OR A SUPPRESSOR OF TUMORS, DEPENDING ON THE CANCER TYPE. WE HAVE PREVIOUSLY FOUND THAT E2F2 TRANSCRIPTION FACTOR IS A METABOLIC DRIVER IN NAFLD DEVELOPMENT AND PROGRESSION TO HCC. WE ALSO FOUND THAT E2F2 DEFICIENCY PROTECTS FROM NAFLD DEVELOPMENT AND PROGRESSION TO HCC AND THAT E2F2 PLAYS A DUAL METABOLIC EFFECT; IT CONTROLS TRIGLYCERIDE (TG) SYNTHESIS AND FATTY ACID BETA OXIDATION. HOWEVER, THE MECHANISMS BY WHICH IT CONTROLS FATTY ACID BETA OXIDATION AND THE LIPID-RICH ENVIRONMENT PROMOTING HCC DEVELOPMENT IS STILL NOT FULLY UNDERSTOOD. BESIDES, GIVEN THAT E2F2 CAN ACT AS A PROMOTER OR A SUPPRESSOR OF TUMORS, IT IS OF HIGH RELEVANCE TO INVESTIGATE THE PROTECTIVE MECHANISMS THAT ACTIVATE WHEN E2F2 IS ABSENT IN THE CONTEXT OF LIVER DISEASE. THEREFORE, WITH THE MAIN OBJECTIVE OF UNDERSTANDING THE EFFECT THAT AN ENVIRONMENT ENRICHED IN LIPIDS CAN EXERT ON LIVER DISEASE PROGRESSION, AND IN ORDER TO FIND THERAPEUTIC TARGETS, THIS PROJECT FOCUSES ON TWO MAIN AXES: 1) INVESTIGATE HOW A TARGETED REWIRING IN LIPID METABOLISM CAN REVERSE THE LIPID STORAGE AND NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD) DEVELOPMENT AND PROGRESSION TO HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC), WITH SPECIAL INTEREST IN THE ROLE PLAYED BY E2F2 AND ITS TARGETS; 2) INVESTIGATE THE ROLE THAT THE LIVER LIPID-RICH ENVIRONMENT EXERTS ON THE IMPLANTATION AND GROWTH OF COLON CARCINOMA METASTASIS, WITH A FOCUS ON E2F2 TRANSCRIPTION FACTOR. (English)
0.9475622215037904
0 references
L’AUGMENTATION DE LA PRÉVALENCE DE L’OBÉSITÉ EST UN FACTEUR DE RISQUE POUR DIFFÉRENTS TYPES DE CANCER, Y COMPRIS LE CANCER DU FOIE. ENVIRON 60 À 80 % DES PATIENTS OBÈSES SOUFFRENT D’UNE STÉATOSE HÉPATIQUE NON ALCOOLIQUE (NFSD) QUI PEUT ÉVOLUER VERS LA CIRRHOSE ET/OU LE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE (CHC). EN OUTRE, LE CHC PEUT ÉGALEMENT SE DÉVELOPPER EN L’ABSENCE DE CIRRHOSE HÉPATIQUE ET L’INCIDENCE DANS LE FOIE SANS FIBROSE EST PLUS ÉLEVÉE DANS LE SYNDROME MÉTABOLIQUE ET L’EHGNA. SELON LES DONNÉES ENREGISTRÉES AUX ÉTATS-UNIS, LE CHC PILOTÉ PAR L’EHGNA EST ASSOCIÉ À UN TEMPS DE SURVIE PLUS COURT ET À UN STADE DE TUMEUR PLUS AVANCÉ. NON SEULEMENT CELA, LA STÉATOSE DANS L’EHGNA A ÉTÉ ASSOCIÉE À UNE AUGMENTATION DU CANCER MÉTASTATIQUE DU CÔLON DU FOIE, QUI EST LA CAUSE LA PLUS FRÉQUENTE DE MORTALITÉ PAR CANCER COLORECTAL. LES ANOMALIES MICROENVIRONNEMENTALES ET MÉTABOLIQUES LES PLUS SENSIBLES LIÉES À L’OBÉSITÉ, INDÉPENDAMMENT DE LA CIRRHOSE, SEMBLENT INITIER LE PROCESSUS NÉOPLASIQUE HÉPATIQUE PENDANT L’OBÉSITÉ. EN OUTRE, L’EHGNA A ÉTÉ CONSIDÉRÉ COMME UN PRÉDICTEUR DE RÉCURRENCE LOCALE APRÈS LA RÉSECTION DE METATASIS HÉPATIQUES COLORECTAUX. ON NE SAIT PAS GRAND-CHOSE DU MÉCANISME PAR LEQUEL L’EHGNA POURRAIT FOURNIR L’ENVIRONNEMENT POUR LA CANCÉROGÉNÈSE HÉPATIQUE, MAIS L’ENVIRONNEMENT RICHE EN LIPIDES ET L’ALTÉRATION DU MÉTABOLISME LIPIDIQUE POURRAIENT JOUER UN RÔLE FONDAMENTAL. BIEN QUE DE NOMBREUX PHARMACOS AIENT ÉTÉ PROPOSÉS POUR LA CANCÉROGÉNÈSE HÉPATIQUE ET QUE PLUSIEURS NOUVELLES MOLÉCULES FASSENT L’OBJET D’ESSAIS CLINIQUES POUR LE TRAITEMENT DE L’EHGNA, DES TRAITEMENTS EFFICACES SONT ENCORE NÉCESSAIRES. LA FAMILLE DES FACTEURS DE TRANSCRIPTION E2F JOUE UN RÔLE ESSENTIEL DANS LA SURVIE ET LA PROLIFÉRATION. AUJOURD’HUI, ON SAIT QUE LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION E2F PEUVENT AGIR EN TANT QU’ACTIVATEURS OU INHIBITEURS DU CYCLE CELLULAIRE SELON LE CONTEXTE. EN FAIT, LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION E2F2 A ÉTÉ DÉCRIT COMME UN PROMOTEUR DE TUMEUR OU UN SUPPRESSEUR SELON LE TYPE DE CANCER. NOUS AVONS DÉJÀ CONSTATÉ QUE LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION E2F2 EST UN MOTEUR MÉTABOLIQUE DANS LE DÉVELOPPEMENT DE L’EHGNA ET LA PROGRESSION VERS LE CHC. NOUS AVONS ÉGALEMENT CONSTATÉ QUE LA CARENCE EN E2F2 PROTÈGE CONTRE LE DÉVELOPPEMENT DE L’EHGNA ET LA PROGRESSION DU CHC ET QUE L’E2F2 EXERCE UN DOUBLE CONTRÔLE MÉTABOLIQUE; CONTRÔLE LA SYNTHÈSE DES TRIGLYCÉRIDES (TG) ET L’OXYDATION BÊTA DES ACIDES GRAS. CEPENDANT, LES MÉCANISMES PAR LESQUELS IL CONTRÔLE L’OXYDATION DES ACIDES GRAS ET L’ENVIRONNEMENT RICHE EN LIPIDES QUI FAVORISE LE DÉVELOPPEMENT DU CHC NE SONT PAS ENCORE PLEINEMENT CONNUS. EN OUTRE, COMME L’E2F2 PEUT AGIR EN TANT QUE PROMOTEUR OU SUPPRESSEUR DE TUMEURS, IL EST TRÈS IMPORTANT D’ÉTUDIER LES MÉCANISMES DE PROTECTION QUI SONT ACTIVÉS LORSQUE L’E2F2 EST ABSENT DANS LE CONTEXTE D’UNE MALADIE HÉPATIQUE. PAR CONSÉQUENT, AVEC L’OBJECTIF PRINCIPAL DE COMPRENDRE L’EFFET QU’UN ENVIRONNEMENT ENRICHI EN LIPIDES PEUT AVOIR SUR L’ÉVOLUTION DES MALADIES HÉPATIQUES, ET AFIN DE TROUVER DES CIBLES THÉRAPEUTIQUES, LE PROJET SE CONCENTRE SUR DEUX AXES PRINCIPAUX: 1) ÉTUDIER COMMENT UN REMODELAGE CIBLÉ DU MÉTABOLISME LIPIDIQUE PEUT INVERSER LE STOCKAGE DES LIPIDES, LE DÉVELOPPEMENT DE L’EHGNA ET SA PROGRESSION VERS LE CHC, AVEC UN INTÉRÊT PARTICULIER POUR LE RÔLE DE L’E2F2 ET SES CIBLES; 2) ÉTUDIER LE RÔLE QUE JOUE L’ENVIRONNEMENT RICHE EN LIPIDES HÉPATIQUES DANS L’IMPLANTATION ET LA CROISSANCE DU CARCINOME DU CÔLON METATASIS, EN METTANT PARTICULIÈREMENT L’ACCENT SUR LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION E2F2. (French)
4 December 2021
0 references
DIE ERHÖHUNG DER PRÄVALENZ VON FETTLEIBIGKEIT IST EIN RISIKOFAKTOR FÜR VERSCHIEDENE KREBSARTEN, EINSCHLIESSLICH LEBERKREBS. ETWA 60-80 % DER FETTLEIBIGEN PATIENTEN LEIDEN AN NICHT-ALKOHOLISCHER FETTLEBERERKRANKUNG (NFSD), DIE ZU ZIRRHOSE UND/ODER LEBERZELLKARZINOM (CHC) FORTSCHREITEN KANN. DARÜBER HINAUS KANN SICH CHC AUCH OHNE LEBERZIRRHOSE ENTWICKELN UND DIE INZIDENZ IN LEBERN OHNE FIBROSE IST BEIM METABOLISCHEN SYNDROM UND EHGNA HÖHER. LAUT REKORDDATEN IN DEN VEREINIGTEN STAATEN IST EHGNA-GESTEUERTER CHC MIT KÜRZERER ÜBERLEBENSZEIT UND EINEM FORTGESCHRITTENEREN TUMORSTADIUM ASSOZIIERT. NICHT NUR DIE STEATOSE IN EHGNA WURDE MIT EINEM ERHÖHTEN METASTASIERENDEN KREBS DES LEBERKOLBENS IN VERBINDUNG GEBRACHT, DER DIE HÄUFIGSTE URSACHE FÜR DIE MORTALITÄT VON DARMKREBS IST. DIE EMPFINDLICHSTEN MIKROUMGEBUNGEN UND STOFFWECHSELANOMALIEN IM ZUSAMMENHANG MIT FETTLEIBIGKEIT, UNABHÄNGIG VON ZIRRHOSE, SCHEINEN DEN HEPATISCHEN NEOPLASISCHEN PROZESS WÄHREND DER ADIPOSITAS ZU INITIIEREN. DARÜBER HINAUS WURDE EHGNA ALS VORHERSAGER DES LOKALEN WIEDERAUFTRETENS NACH RESEKTION DER KOLOREKTALEN HEPATISCHEN METATASIS ANGESEHEN. ES IST NICHT VIEL ÜBER DEN MECHANISMUS BEKANNT, MIT DEM EHGNA DIE UMWELT FÜR HEPATISCHE KARZINOGENESE BIETEN KÖNNTE, ABER DIE LIPIDREICHE UMGEBUNG UND VERÄNDERUNG DES LIPIDSTOFFWECHSELS KÖNNTEN EINE GRUNDLEGENDE ROLLE SPIELEN. OBWOHL ZAHLREICHE PHARMAKOS FÜR DIE LEBERKARZINOGENESE VORGESCHLAGEN WURDEN UND MEHRERE NEUE MOLEKÜLE KLINISCHE STUDIEN ZUR BEHANDLUNG VON EHGNA DURCHLAUFEN, SIND NOCH WIRKSAME BEHANDLUNGEN ERFORDERLICH. DIE E2F-TRANSKRIPTIONSFAKTORFAMILIE SPIELT EINE WESENTLICHE ROLLE BEI ÜBERLEBEN UND PROLIFERATION. HEUTE IST BEKANNT, DASS E2F TRANSKRIPTIONSFAKTOREN JE NACH KONTEXT ALS AKTIVATOREN ODER INHIBITOREN DES ZELLZYKLUS FUNGIEREN KÖNNEN. IN DER TAT WURDE DER TRANSKRIPTIONSFAKTOR E2F2 JE NACH KREBSART ALS TUMORFÖRDERER ODER SUPPRESSOR BESCHRIEBEN. WIR HABEN BISHER FESTGESTELLT, DASS DER TRANSKRIPTIONSFAKTOR E2F2 EIN METABOLISCHER TREIBER BEI DER ENTWICKLUNG VON EHGNA UND DER PROGRESSION ZU CHC IST. DER HOF STELLTE FERNER FEST, DASS E2F2-MANGEL GEGEN EHGNA-ENTWICKLUNG UND CHC PROGRESSION SCHÜTZT UND DASS E2F2 EINE DOPPELTE METABOLISCHE KONTROLLE AUSÜBT; KONTROLLIERT DIE SYNTHESE VON TRIGLYCERIDEN (TG) UND BETAOXIDATION VON FETTSÄUREN. DIE MECHANISMEN, MIT DENEN SIE DIE OXIDATION VON FETTSÄUREN UND DIE LIPIDREICHE UMGEBUNG STEUERT, DIE DIE ENTWICKLUNG VON CHC FÖRDERN, SIND JEDOCH NOCH NICHT VOLLSTÄNDIG BEKANNT. DA E2F2 ALS TUMORFÖRDERER ODER SUPPRESSOR FUNGIEREN KANN, IST ES VON GROSSER BEDEUTUNG, DIE SCHUTZMECHANISMEN ZU UNTERSUCHEN, DIE AKTIVIERT WERDEN, WENN E2F2 IM ZUSAMMENHANG MIT LEBERERKRANKUNGEN FEHLT. MIT DEM HAUPTZIEL, ZU VERSTEHEN, WELCHE AUSWIRKUNGEN EINE AN LIPIDEN ANGEREICHERTE UMGEBUNG AUF DIE ENTWICKLUNG DER LEBERERKRANKUNG HABEN KANN, UND UM THERAPEUTISCHE ZIELE ZU FINDEN, KONZENTRIERT SICH DAS PROJEKT AUF ZWEI HAUPTACHSEN: 1) UNTERSUCHUNG, WIE EINE GEZIELTE UMGESTALTUNG DES LIPIDSTOFFWECHSELS DIE LIPIDSPEICHERUNG, DIE ENTWICKLUNG VON EHGNA UND SEINE WEITERENTWICKLUNG ZU CHC UMKEHREN KANN, MIT BESONDEREM INTERESSE AN DER ROLLE VON E2F2 UND SEINEN ZIELEN; 2) UNTERSUCHEN SIE DIE ROLLE, DIE DIE REICHE UMGEBUNG IN LEBERFETTEN SPIELT BEI DER IMPLANTATION UND WACHSTUM VON KOLONKARZINOM METATASIS, MIT EINEM BESONDEREN FOKUS AUF DEN TRANSKRIPTIONSFAKTOR E2F2. (German)
9 December 2021
0 references
HET VERHOGEN VAN DE PREVALENTIE VAN OBESITAS IS EEN RISICOFACTOR VOOR VERSCHILLENDE SOORTEN KANKER, WAARONDER LEVERKANKER. ONGEVEER 60-80 % VAN DE ZWAARLIJVIGE PATIËNTEN LIJDT AAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE (NFSD) DIE KAN LEIDEN TOT CIRROSE EN/OF HEPATOCELLULAIR CARCINOOM (CHC). BOVENDIEN KAN CHC ZICH OOK ONTWIKKELEN IN AFWEZIGHEID VAN LEVERCIRROSE EN IS DE INCIDENTIE IN LEVERS ZONDER FIBROSE HOGER BIJ METABOLE SYNDROOM EN EHGNA. VOLGENS RECORDGEGEVENS IN DE VERENIGDE STATEN, WORDT EHGNA-AANGEDREVEN CHC GEASSOCIEERD MET KORTERE OVERLEVINGSTIJD EN EEN MEER GEVORDERD TUMORSTADIUM. NIET ALLEEN DIT, IS STEATOSE IN EHGNA GEASSOCIEERD MET VERHOOGDE GEMETASTASEERDE KANKER VAN DE LEVERDARM, DIE DE MEEST VOORKOMENDE OORZAAK VAN COLORECTALE KANKERSTERFTE IS. DE MEEST GEVOELIGE MICROOMGEVING EN METABOLE AFWIJKINGEN IN VERBAND MET OBESITAS, ONGEACHT CIRROSE, LIJKEN HET HEPATISCHE NEOPLASISCHE PROCES TIJDENS OBESITAS TE STARTEN. DAARNAAST IS EHGNA BESCHOUWD ALS EEN VOORSPELLER VAN LOKALE HERHALING NA RESECTIE VAN COLORECTALE LEVER METATASIS. ER IS NIET VEEL BEKEND OVER HET MECHANISME WAARMEE EHGNA HET MILIEU VOOR LEVERKANKER KAN BIEDEN, MAAR DE LIPIDENRIJKE OMGEVING EN DE VERANDERING IN LIPIDEMETABOLISME KUNNEN EEN FUNDAMENTELE ROL SPELEN. HOEWEL TAL VAN PHARMACOS ZIJN VOORGESTELD VOOR HEPATISCHE CARCINOGENESE EN VERSCHILLENDE NIEUWE MOLECULEN KLINISCHE PROEVEN ONDERGAAN VOOR DE BEHANDELING VAN EHGNA, ZIJN EFFECTIEVE BEHANDELINGEN NOG STEEDS NODIG. DE E2F TRANSCRIPTIE FACTOR FAMILIE SPEELT EEN ESSENTIËLE ROL IN OVERLEVING EN PROLIFERATIE. VANDAAG IS HET BEKEND DAT E2F-TRANSCRIPTIEFACTOREN KUNNEN HANDELEN ALS ACTIVATOREN OF REMMERS VAN DE CELCYCLUS, AFHANKELIJK VAN DE CONTEXT. IN FEITE IS DE TRANSCRIPTIEFACTOR E2F2 BESCHREVEN ALS EEN TUMORBEVORDERAAR OF SUPPRESSOR, AFHANKELIJK VAN HET TYPE KANKER. WE HEBBEN EERDER GEVONDEN DAT DE TRANSCRIPTIEFACTOR E2F2 EEN METABOLE BESTUURDER IS IN DE ONTWIKKELING VAN EHGNA EN PROGRESSIE NAAR CHC. WE CONSTATEERDEN OOK DAT E2F2-DEFICIËNTIE BESCHERMT TEGEN EHGNA-ONTWIKKELING EN CHC-PROGRESSIE EN DAT E2F2 DUBBELE METABOLE CONTROLE UITOEFENT; REGELT DE SYNTHESE VAN TRIGLYCERIDEN (TG) EN BÈTA-OXIDATIE VAN VETZUREN. DE MECHANISMEN WAARMEE DE OXIDATIE VAN VETZUREN EN DE VETRIJKE OMGEVING DIE DE ONTWIKKELING VAN CHC BEVORDERT, WORDEN BEHEERST, ZIJN ECHTER NOG NIET VOLLEDIG BEKEND. BOVENDIEN, AANGEZIEN E2F2 KAN FUNGEREN ALS EEN TUMOR PROMOTOR OF SUPPRESSOR, IS HET VAN GROOT BELANG OM DE BESCHERMENDE MECHANISMEN TE ONDERZOEKEN DIE WORDEN GEACTIVEERD WANNEER E2F2 AFWEZIG IS IN DE CONTEXT VAN LEVERZIEKTE. DAAROM, MET DE BELANGRIJKSTE DOELSTELLING VAN HET BEGRIJPEN VAN HET EFFECT DAT EEN OMGEVING VERRIJKT MET LIPIDEN KAN HEBBEN OP DE EVOLUTIE VAN LEVERZIEKTE, EN OM THERAPEUTISCHE DOELEN TE VINDEN, RICHT HET PROJECT ZICH OP TWEE HOOFDASSEN: 1) ONDERZOEKEN HOE EEN GERICHTE REMODELLERING IN LIPIDEMETABOLISME DE OPSLAG VAN LIPIDEN, DE ONTWIKKELING VAN EHGNA EN ZIJN PROGRESSIE TOT CHC KAN OMKEREN, MET SPECIALE AANDACHT VOOR DE ROL VAN E2F2 EN ZIJN DOELEN; 2) ONDERZOEK NAAR DE ROL DIE DE RIJKE OMGEVING IN LEVERLIPIDEN SPEELT IN DE IMPLANTATIE EN GROEI VAN COLONCARCINOOM METATASIS, MET EEN SPECIALE FOCUS OP DE TRANSCRIPTIEFACTOR E2F2. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'AUMENTO DELLA PREVALENZA DELL'OBESITÀ È UN FATTORE DI RISCHIO PER DIVERSI TIPI DI CANCRO, COMPRESO IL CANCRO AL FEGATO. CIRCA IL 60-80 % DEI PAZIENTI OBESI SOFFRE DI MALATTIE EPATICHE GRASSE NON ALCOLICHE (NFSD) CHE POSSONO PROGREDIRE VERSO LA CIRROSI E/O IL CARCINOMA EPATOCELLULARE (CHC). INOLTRE, IL CHC PUÒ SVILUPPARSI ANCHE IN ASSENZA DI CIRROSI EPATICA E L'INCIDENZA NEL FEGATO SENZA FIBROSI È PIÙ ELEVATA NELLA SINDROME METABOLICA E NELL'EHGNA. SECONDO I DATI REGISTRATI NEGLI STATI UNITI, IL CHC GUIDATO DALL'EHGNA È ASSOCIATO A TEMPI DI SOPRAVVIVENZA PIÙ BREVI E A UNO STADIO TUMORALE PIÙ AVANZATO. NON SOLO, LA STEATOSI NELL'EHGNA È STATA ASSOCIATA AD UN AUMENTO DEL CANCRO METASTATICO DEL COLON EPATICO, CHE È LA CAUSA PIÙ COMUNE DI MORTALITÀ DEL CANCRO DEL COLON-RETTO. LE ANOMALIE MICROAMBIENTALI E METABOLICHE PIÙ SENSIBILI LEGATE ALL'OBESITÀ, INDIPENDENTEMENTE DALLA CIRROSI, SEMBRANO INIZIARE IL PROCESSO NEOPLASICO EPATICO DURANTE L'OBESITÀ. INOLTRE, L'EHGNA È STATO CONSIDERATO UN PREDITTORE DELLA RICORRENZA LOCALE DOPO LA RESEZIONE DI METATASIS EPATICO COLORETTALE. NON SI SA MOLTO DEL MECCANISMO ATTRAVERSO IL QUALE L'EHGNA POTREBBE FORNIRE L'AMBIENTE PER LA CANCEROGENESI EPATICA, MA L'AMBIENTE RICCO DI LIPIDI E L'ALTERAZIONE DEL METABOLISMO LIPIDICO POTREBBERO SVOLGERE UN RUOLO FONDAMENTALE. SEBBENE SIANO STATE PROPOSTE NUMEROSE FARMACOS PER LA CANCEROGENESI EPATICA E DIVERSE NUOVE MOLECOLE SONO IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA PER IL TRATTAMENTO DELL'EHGNA, SONO ANCORA NECESSARI TRATTAMENTI EFFICACI. LA FAMIGLIA DI FATTORI DI TRASCRIZIONE E2F SVOLGE UN RUOLO ESSENZIALE NELLA SOPRAVVIVENZA E NELLA PROLIFERAZIONE. OGGI È NOTO CHE I FATTORI DI TRASCRIZIONE E2F POSSONO AGIRE COME ATTIVATORI O INIBITORI DEL CICLO CELLULARE A SECONDA DEL CONTESTO. INFATTI, IL FATTORE DI TRASCRIZIONE E2F2 È STATO DESCRITTO COME UN PROMOTORE DEL TUMORE O SOPPRESSORE A SECONDA DEL TIPO DI CANCRO. IN PRECEDENZA ABBIAMO SCOPERTO CHE IL FATTORE DI TRASCRIZIONE E2F2 È UN FATTORE METABOLICO NELLO SVILUPPO DELL'EHGNA E NELLA PROGRESSIONE AL CHC. LA CORTE HA INOLTRE RISCONTRATO CHE LA CARENZA DI E2F2 PROTEGGE DALLO SVILUPPO DELL'EHGNA E DALLA PROGRESSIONE DEL CHC E CHE L'E2F2 ESERCITA UN DOPPIO CONTROLLO METABOLICO; CONTROLLA LA SINTESI DEI TRIGLICERIDI (TG) E BETA OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI. TUTTAVIA, I MECCANISMI CON CUI CONTROLLA L'OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI E L'AMBIENTE RICCO DI LIPIDI CHE FAVORISCE LO SVILUPPO DEL CHC NON SONO ANCORA PIENAMENTE NOTI. INOLTRE, POICHÉ L'E2F2 PUÒ AGIRE COME PROMOTORE O SOPPRESSORE DEL TUMORE, È DI GRANDE IMPORTANZA INDAGARE I MECCANISMI PROTETTIVI CHE SI ATTIVANO QUANDO L'E2F2 È ASSENTE NEL CONTESTO DELLA MALATTIA EPATICA. PERTANTO, CON L'OBIETTIVO PRINCIPALE DI COMPRENDERE L'EFFETTO CHE UN AMBIENTE ARRICCHITO DI LIPIDI PUÒ AVERE SULL'EVOLUZIONE DELLA MALATTIA EPATICA, E AL FINE DI TROVARE OBIETTIVI TERAPEUTICI, IL PROGETTO SI CONCENTRA SU DUE ASSI PRINCIPALI: 1) STUDIARE COME UN RIMODELLAMENTO MIRATO NEL METABOLISMO LIPIDICO POSSA INVERTIRE LO STOCCAGGIO DEI LIPIDI, LO SVILUPPO DELL'EHGNA E LA SUA PROGRESSIONE AL CHC, CON PARTICOLARE INTERESSE PER IL RUOLO DI E2F2 E I SUOI OBIETTIVI; 2) STUDIARE IL RUOLO CHE IL RICCO AMBIENTE NEI LIPIDI EPATICI SVOLGE NELL'IMPIANTO E NELLA CRESCITA DEL CARCINOMA DEL COLON METATASIS, CON PARTICOLARE ATTENZIONE AL FATTORE DI TRASCRIZIONE E2F2. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η ΑΎΞΗΣΗ ΤΟΥ ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΎ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΊΑΣ ΈΧΕΙ ΟΔΗΓΉΣΕΙ ΣΕ ΑΥΞΗΜΈΝΟ ΚΊΝΔΥΝΟ ΔΙΑΦΌΡΩΝ ΤΎΠΩΝ ΚΑΡΚΊΝΟΥ, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΩΝ ΤΩΝ ΚΑΡΚΊΝΩΝ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ. ΠΕΡΊΠΟΥ ΤΟ 60-80 % ΤΩΝ ΠΑΧΎΣΑΡΚΩΝ ΑΣΘΕΝΏΝ ΠΆΣΧΟΥΝ ΑΠΌ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΉ ΗΠΑΤΙΚΉ ΝΌΣΟ (NAFLD), Η ΟΠΟΊΑ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΞΕΛΙΧΘΕΊ ΣΕ ΚΊΡΡΩΣΗ ΚΑΙ/Ή ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΚΑΡΚΊΝΩΜΑ (HCC). ΑΚΌΜΗ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΟ, HCC ΜΠΟΡΕΊ ΕΠΊΣΗΣ ΝΑ ΑΝΑΠΤΥΧΘΕΊ ΣΕ ΠΕΡΊΠΤΩΣΗ ΑΠΟΥΣΊΑΣ ΚΊΡΡΩΣΗΣ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ ΚΑΙ Η ΣΥΧΝΌΤΗΤΑ ΕΜΦΆΝΙΣΗΣ ΣΕ ΣΥΚΏΤΙΑ ΧΩΡΊΣ ΊΝΩΣΗ ΕΊΝΑΙ ΥΨΗΛΌΤΕΡΗ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΌ ΣΎΝΔΡΟΜΟ ΚΑΙ NAFLD. ΣΎΜΦΩΝΑ ΜΕ ΣΤΟΙΧΕΊΑ ΑΠΌ ΤΑ ΜΗΤΡΏΑ ΣΤΙΣ ΗΝΩΜΈΝΕΣ ΠΟΛΙΤΕΊΕΣ, ΤΟ HCC ΜΕ ΓΝΏΜΟΝΑ ΤΟ NAFLD ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΜΕ ΜΙΚΡΌΤΕΡΟ ΧΡΌΝΟ ΕΠΙΒΊΩΣΗΣ ΚΑΙ ΠΙΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΈΝΟ ΣΤΆΔΙΟ ΌΓΚΟΥ. ΌΧΙ ΜΌΝΟ ΑΥΤΌ, Η ΣΤΕΆΤΩΣΗ ΣΤΟ NAFLD ΈΧΕΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΤΕΊ ΜΕ ΥΨΗΛΌΤΕΡΗ ΜΕΤΆΣΤΑΣΗ ΣΤΟ ΉΠΑΡ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ ΤΟΥ ΠΑΧΈΟΣ ΕΝΤΈΡΟΥ, Ο ΟΠΟΊΟΣ ΕΊΝΑΙ Η ΣΥΝΗΘΈΣΤΕΡΗ ΑΙΤΊΑ ΤΗΣ ΘΝΗΣΙΜΌΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΠΑΧΈΟΣ ΕΝΤΈΡΟΥ. ΤΑ ΠΙΟ ΕΥΑΊΣΘΗΤΑ ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΚΑΙ ΟΙ ΣΧΕΤΙΖΌΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΊΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΈΣ ΑΝΩΜΑΛΊΕΣ, ΑΝΕΞΆΡΤΗΤΑ ΑΠΌ ΤΗΝ ΚΊΡΡΩΣΗ, ΦΑΊΝΕΤΑΙ ΝΑ ΞΕΚΙΝΟΎΝ ΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΉ ΝΕΟΠΛΑΣΤΙΚΉ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΊΑΣ. ΕΚΤΌΣ ΑΥΤΟΎ, ΤΟ NAFLD ΈΧΕΙ ΘΕΩΡΗΘΕΊ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΌΣ ΤΗΣ ΤΟΠΙΚΉΣ ΥΠΟΤΡΟΠΉΣ ΜΕΤΆ ΤΗΝ ΕΚΤΟΜΉ ΤΗΣ ΟΡΘΟΚΟΛΙΚΉΣ ΜΕΤΆΣΤΑΣΗΣ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ. ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΠΟΛΛΆ ΓΝΩΣΤΆ ΓΙΑ ΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΌ ΜΕ ΤΟΝ ΟΠΟΊΟ ΤΟ NAFLD ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΕ ΝΑ ΠΡΟΣΦΈΡΕΙ ΤΟ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΑΡΚΙΝΟΓΈΝΕΣΗ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ, ΑΛΛΆ ΤΟ ΠΛΟΎΣΙΟ ΣΕ ΛΙΠΊΔΙΑ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΚΑΙ Η ΔΙΑΤΑΡΑΧΉ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΊΩΝ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΣΟΥΝ ΚΆΠΟΙΟ ΡΌΛΟ. ΠΑΡΆ ΤΟ ΓΕΓΟΝΌΣ ΌΤΙ ΈΧΟΥΝ ΠΡΟΤΑΘΕΊ ΠΟΛΛΆ ΦΆΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΑΡΚΙΝΟΓΈΝΕΣΗ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ ΚΑΙ ΠΟΛΛΆ ΝΈΑ ΜΌΡΙΑ ΒΡΊΣΚΟΝΤΑΙ ΥΠΌ ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΔΟΚΙΜΈΣ, ΕΞΑΚΟΛΟΥΘΕΊ ΝΑ ΜΗΝ ΥΠΆΡΧΕΙ ΔΙΑΘΈΣΙΜΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΓΙΑ ΤΟ NAFLD Ή ΓΙΑ ΔΙΆΦΟΡΟΥΣ ΤΎΠΟΥΣ ΚΑΡΚΊΝΟΥ. Η ΟΙΚΟΓΈΝΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ E2F ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΖΕΙ ΟΥΣΙΑΣΤΙΚΌ ΡΌΛΟ ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΚΑΙ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ. ΣΉΜΕΡΑ, ΕΊΝΑΙ ΓΝΩΣΤΌ ΌΤΙ ΟΙ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ E2F ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΉΣΟΥΝ ΩΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΈΣ Ή ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΚΎΚΛΟΥ ΑΝΆΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ. ΣΤΗΝ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ, Ο ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ E2F2 ΈΧΕΙ ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΊ ΩΣ ΥΠΟΚΙΝΗΤΉΣ Ή ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΌΣ ΤΩΝ ΌΓΚΩΝ, ΑΝΆΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟΝ ΤΎΠΟ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ. ΈΧΟΥΜΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ ΔΙΑΠΙΣΤΏΣΕΙ ΌΤΙ Ο ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ E2F2 ΕΊΝΑΙ ΈΝΑΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΌΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ NAFLD ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΣΕ HCC. ΔΙΑΠΙΣΤΏΣΑΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΌΤΙ Η ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ ΤΟΥ E2F2 ΠΡΟΣΤΑΤΕΎΕΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΤΟΥ NAFLD ΣΕ HCC ΚΑΙ ΌΤΙ ΤΟ E2F2 ΈΧΕΙ ΔΙΠΛΌ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ· ΕΛΈΓΧΕΙ ΤΗ ΣΎΝΘΕΣΗ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΊΩΝ (TG) ΚΑΙ ΤΗ ΒΉΤΑ ΟΞΕΊΔΩΣΗ ΛΙΠΑΡΏΝ ΟΞΈΩΝ. ΩΣΤΌΣΟ, ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΜΕ ΤΟΥΣ ΟΠΟΊΟΥΣ ΕΛΈΓΧΕΙ ΤΗ ΒΉΤΑ ΟΞΕΊΔΩΣΗ ΛΙΠΑΡΏΝ ΟΞΈΩΝ ΚΑΙ ΤΟ ΠΛΟΎΣΙΟ ΣΕ ΛΙΠΊΔΙΑ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΠΟΥ ΠΡΟΩΘΕΊ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ HCC ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΑΚΌΜΗ ΠΛΉΡΩΣ ΚΑΤΑΝΟΗΤΟΊ. ΕΚΤΌΣ ΑΥΤΟΎ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΤΟ E2F2 ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΝΕΡΓΉΣΕΙ ΩΣ ΥΠΟΚΙΝΗΤΉΣ Ή ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΌΣ ΤΩΝ ΌΓΚΩΝ, ΈΧΕΙ ΜΕΓΆΛΗ ΣΗΜΑΣΊΑ ΝΑ ΔΙΕΡΕΥΝΗΘΟΎΝ ΟΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΊ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΎΝΤΑΙ ΌΤΑΝ ΤΟ E2F2 ΑΠΟΥΣΙΆΖΕΙ ΣΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΚΉΣ ΝΌΣΟΥ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΜΕ ΚΎΡΙΟ ΣΤΌΧΟ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΌΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΑΣΚΉΣΕΙ ΈΝΑ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΕΜΠΛΟΥΤΙΣΜΈΝΟ ΣΤΑ ΛΙΠΊΔΙΑ ΣΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΚΉΣ ΝΌΣΟΥ, ΚΑΙ ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΒΡΕΘΟΎΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΊ ΣΤΌΧΟΙ, ΤΟ ΠΑΡΌΝ ΠΡΌΓΡΑΜΜΑ ΕΠΙΚΕΝΤΡΏΝΕΤΑΙ ΣΕ ΔΎΟ ΚΎΡΙΟΥΣ ΆΞΟΝΕΣ: 1) ΕΡΕΥΝΉΣΤΕ ΠΏΣ ΜΙΑ ΣΤΟΧΕΥΜΈΝΗ ΕΠΑΝΑΚΑΛΩΔΊΩΣΗ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΊΩΝ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΑΝΤΙΣΤΡΈΨΕΙ ΤΗΝ ΑΠΟΘΉΚΕΥΣΗ ΛΙΠΙΔΊΩΝ ΚΑΙ ΤΗ ΜΗ-ΑΛΚΟΟΛΙΚΉ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΛΙΠΑΡΉΣ ΗΠΑΤΙΚΉΣ ΝΌΣΟΥ (NAFLD) ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΡΌΟΔΟ ΣΤΟ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΚΑΡΚΊΝΩΜΑ (HCC), ΜΕ ΙΔΙΑΊΤΕΡΟ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ ΓΙΑ ΤΟ ΡΌΛΟ ΠΟΥ ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΖΕΙ ΤΟ E2F2 ΚΑΙ ΟΙ ΣΤΌΧΟΙ ΤΟΥ. 2) ΝΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΕΙ ΤΟ ΡΌΛΟ ΠΟΥ ΑΣΚΕΊ ΤΟ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΠΛΟΎΣΙΟ ΣΕ ΗΠΑΤΙΚΆ ΛΙΠΊΔΙΑ ΣΤΗΝ ΕΜΦΎΤΕΥΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΜΕΤΆΣΤΑΣΗΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΩΜΑ ΤΟΥ ΠΑΧΈΟΣ ΕΝΤΈΡΟΥ, ΜΕ ΈΜΦΑΣΗ ΣΤΟΝ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ E2F2. (Greek)
18 August 2022
0 references
DEN ØGEDE FOREKOMST AF FEDME HAR FØRT TIL ØGET RISIKO FOR FORSKELLIGE KRÆFTTYPER, HERUNDER LEVERKRÆFT. OMKRING 60-80 % AF DE OVERVÆGTIGE PATIENTER LIDER AF IKKE- ALKOHOLISK LEVERSYGDOM (NAFLD), SOM KAN UDVIKLE SIG TIL CIRROSE OG/ELLER HEPATOCELLULÆRT KARCINOM (HCC). ENDNU MERE KAN HCC OGSÅ UDVIKLE SIG I FRAVÆR AF LEVERCIRROSE, OG FOREKOMSTEN I LEVER UDEN FIBROSE ER HØJERE I METABOLISK SYNDROM OG NAFLD. IFØLGE DATA FRA REGISTRE I USA, NAFLD-DREVET HCC ER FORBUNDET MED KORTERE OVERLEVELSESTID OG MERE AVANCERET TUMOR FASE. IKKE KUN DETTE, STEATOSE I NAFLD ER BLEVET BESLÆGTET MED HØJERE METASTASE I LEVEREN UNDER TYKTARMSKRÆFT, SOM ER DEN MEST ALMINDELIGE ÅRSAG TIL KOLOREKTAL KRÆFTDØDELIGHED. JO MERE MODTAGELIGE MIKROMILJØER OG FEDMERELATEREDE METABOLISKE ABNORMITETER, UAFHÆNGIGT AF CIRROSE, SYNES AT INDLEDE DEN HEPATISKE NEOPLASTISKE PROCES UNDER FEDME. DESUDEN ER NAFLD BLEVET BETRAGTET SOM EN PRÆDIKTOR FOR LOKAL TILBAGEFALD EFTER RESEKTION AF KOLOREKTAL LEVERMETASTASER. DER VIDES IKKE MEGET OM DEN MEKANISME, HVORMED NAFLD KAN GIVE MILJØET FOR KRÆFTFREMKALDENDE LEVER, MEN DET LIPIDRIGE MILJØ OG FORSTYRRELSERNE I LIPIDMETABOLISMEN KAN SPILLE EN ROLLE. SELV OM TALRIGE LÆGEMIDLER ER BLEVET FORESLÅET FOR LEVER CARCINOGENESE OG FLERE NYE MOLEKYLER ER UNDER KLINISKE FORSØG, ER DER STADIG INGEN TILGÆNGELIG BEHANDLING FOR NAFLD ELLER FOR FLERE KRÆFTTYPER. E2F'S TRANSSKRIPTIONSFAKTORFAMILIE SPILLER EN AFGØRENDE ROLLE FOR OVERLEVELSE OG SPREDNING. I DAG ER DET KENDT, AT E2F TRANSSKRIPTIONSFAKTORER KAN FUNGERE SOM AKTIVATORER ELLER HÆMMERE AF CELLECYKLUS AFHÆNGIGT AF KONTEKSTEN. FAKTISK ER E2F2 TRANSKRIPTIONSFAKTOREN BLEVET BESKREVET SOM EN PROMOTOR ELLER EN SUPPRESSOR AF TUMORER, AFHÆNGIGT AF KRÆFTTYPEN. VI HAR TIDLIGERE FUNDET, AT E2F2 TRANSSKRIPTIONSFAKTOR ER EN METABOLISK DRIVER I NAFLD UDVIKLING OG PROGRESSION TIL HCC. VI KONSTATEREDE OGSÅ, AT E2F2-MANGEL BESKYTTER MOD NAFLD'S UDVIKLING OG UDVIKLING TIL HCC, OG AT E2F2 SPILLER EN DOBBELT METABOLISK EFFEKT. DEN KONTROLLERER TRIGLYCERIDSYNTESE (TG) OG BETAOXIDATION AF FEDTSYRER. DE MEKANISMER, HVORMED DEN KONTROLLERER FEDTSYRE BETAOXIDATION OG DET LIPIDRIGE MILJØ, DER FREMMER UDVIKLINGEN AF HCC, ER IMIDLERTID STADIG IKKE FULDT UD FORSTÅET. DESUDEN, DA E2F2 KAN FUNGERE SOM EN PROMOTOR ELLER EN SUPPRESSOR AF TUMORER, ER DET AF STOR RELEVANS AT UNDERSØGE DE BESKYTTENDE MEKANISMER, DER AKTIVERES, NÅR E2F2 ER FRAVÆRENDE I FORBINDELSE MED LEVERSYGDOM. DERFOR, MED DET PRIMÆRE FORMÅL AT FORSTÅ DEN EFFEKT, SOM ET MILJØ BERIGET MED LIPIDER KAN UDØVE PÅ LEVERSYGDOM PROGRESSION, OG FOR AT FINDE TERAPEUTISKE MÅL, DETTE PROJEKT FOKUSERER PÅ TO HOVEDAKSER: 1) UNDERSØGE, HVORDAN EN MÅLRETTET REWIRING I LIPID METABOLISME KAN VENDE LIPID OPBEVARING OG IKKE-ALKOHOLISK FED LEVERSYGDOM (NAFLD) UDVIKLING OG PROGRESSION TIL HEPATOCELLULÆRT CARCINOM (HCC), MED SÆRLIG INTERESSE FOR DEN ROLLE, SOM E2F2 OG DETS MÅL; 2) UNDERSØGE DEN ROLLE, SOM LEVEREN LIPID-RIGE MILJØ UDØVER PÅ IMPLANTATION OG VÆKST AF KOLON CARCINOM METASTASE, MED FOKUS PÅ E2F2 TRANSKRIPTION FAKTOR. (Danish)
18 August 2022
0 references
LIIKALIHAVUUDEN YLEISTYMINEN ON LISÄNNYT ERI SYÖPÄTYYPPIEN, KUTEN MAKSASYÖPIEN, RISKIÄ. NOIN 60–80 % LIHAVISTA POTILAISTA KÄRSII ALKOHOLITTOMASTA MAKSASAIRAUDESTA (NAFLD), JOKA SAATTAA KEHITTYÄ KIRROOSIN JA/TAI HEPATOSELLULAARISEN KARSINOOMAN (HCC) HOITOON. VIELÄ ENEMMÄN, HCC VOI KEHITTYÄ MYÖS ILMAN MAKSAKIRROOSI JA ESIINTYVYYS MAKSASSA ILMAN FIBROOSIA ON SUUREMPI METABOLISEN OIREYHTYMÄN JA NAFLD. TIETOJEN MUKAAN REKISTEREISTÄ YHDYSVALLOISSA, NAFLD-OHJATTU HCC LIITTYY LYHYEMPI ELOONJÄÄMISAIKA JA KEHITTYNEEMPI KASVAIN VAIHEESSA. TÄMÄN LISÄKSI NAFLD: N STEATOOSI ON LIITTYNYT PAKSUSUOLEN SYÖVÄN AIKANA MAKSASSA OLEVAAN METASTAASIIN, JOKA ON YLEISIN KOLOREKTAALISYÖPÄKUOLLEISUUDEN SYY. HERKEMPI MIKROYMPÄRISTÖ JA LIHAVUUTEEN LIITTYVÄT METABOLISET POIKKEAVUUDET KIRROOSISTA RIIPPUMATTA NÄYTTÄVÄT ALOITTAVAN MAKSAN NEOPLASTISEN PROSESSIN LIHAVUUDEN AIKANA. LISÄKSI NAFLD:TÄ ON PIDETTY PAIKALLISEN UUSIUTUMISEN ENNUSTAJANA KOLOREKTAALIMAKSAN ETÄPESÄKKEEN RESEKTION JÄLKEEN. PALJONKAAN EI TIEDETÄ MEKANISMISTA, JOLLA NAFLD VOISI TARJOTA YMPÄRISTÖN MAKSAN KARSINOGEENISILLE TEKIJÖILLE, MUTTA LIPIDIPITOINEN YMPÄRISTÖ JA LIPIDIAINEENVAIHDUNNAN HÄIRIÖT VOIVAT OLLA MUKANA. VAIKKA MAKSAN KARSINOGEENISEEN VAIKUTUKSEEN ON EHDOTETTU LUKUISIA LÄÄKKEITÄ JA USEITA UUSIA MOLEKYYLEJÄ ON PARHAILLAAN KLIINISTEN TUTKIMUSTEN KOHTEENA, NAFLD: LLE TAI USEILLE SYÖPÄTYYPEILLE EI OLE VIELÄKÄÄN SAATAVILLA HOITOA. E2F-TRANSKRIPTIOTEKIJÄPERHEELLÄ ON KESKEINEN ROOLI SELVIYTYMISESSÄ JA LEVIÄMISESSÄ. NYKYÄÄN TIEDETÄÄN, ETTÄ E2F TRANSKRIPTIOTEKIJÄT VOIVAT TOIMIA AKTIVAATTOREINA TAI SOLUSYKLIN ESTÄJINÄ KONTEKSTISTA RIIPPUEN. ITSE ASIASSA, E2F2 TRANSKRIPTIO TEKIJÄ ON KUVATTU PROMOOTTORI TAI VAIMENTAJA KASVAIMIA, RIIPPUEN SYÖPÄTYYPPI. OLEMME AIEMMIN HAVAINNEET, ETTÄ E2F2-TRANSKRIPTIOTEKIJÄ ON METABOLINEN TEKIJÄ NAFLD: N KEHITYKSESSÄ JA ETENEMISESSÄ HCC: ÄÄN. TILINTARKASTUSTUOMIOISTUIN HAVAITSI MYÖS, ETTÄ E2F2-PUUTOS SUOJAA NAFLD:N KEHITTYMISELTÄ JA ETENEMISELTÄ HCC:HEN JA ETTÄ E2F2:LLA ON KAKSINKERTAINEN METABOLINEN VAIKUTUS; SE HALLITSEE TRIGLYSERIDIEN (TG) SYNTEESIÄ JA RASVAHAPPOJEN BEETAHAPETUSTA. MEKANISMEJA, JOILLA SE HALLITSEE RASVAHAPPOJEN BEETAHAPETUSTA JA RASVAPITOISTA YMPÄRISTÖÄ, JOKA EDISTÄÄ HCC:N KEHITTÄMISTÄ, EI KUITENKAAN VIELÄ TÄYSIN YMMÄRRETÄ. LISÄKSI, KOSKA E2F2 VOI TOIMIA KASVAINTEN PROMOOTTORINA TAI VAIMENTAJANA, ON ERITTÄIN TÄRKEÄÄ TUTKIA SUOJAMEKANISMEJA, JOTKA AKTIVOITUVAT, KUN E2F2 EI OLE MAKSASAIRAUDEN YHTEYDESSÄ. SIKSI PÄÄTAVOITTEENA ON YMMÄRTÄÄ, ETTÄ LIPIDEILLÄ RIKASTETTU YMPÄRISTÖ VOI VAIKUTTAA MAKSASAIRAUDEN ETENEMISEEN, JA TERAPEUTTISTEN TAVOITTEIDEN LÖYTÄMISEKSI TÄSSÄ HANKKEESSA KESKITYTÄÄN KAHTEEN PÄÄAKSELIIN: 1) TUTKIA, MITEN RASVA-AINEENVAIHDUNNAN KOHDENNETTU UUDELLEENJOHDOTUS VOI KÄÄNTÄÄ LIPIDIVARASTON JA ALKOHOLITTOMAN RASVAISEN MAKSASAIRAUDEN (NAFLD) KEHITYKSEN JA ETENEMISEN HEPATOSELLULAARISEKSI KARSINOOMAAN (HCC), JA ERITYISTÄ KIINNOSTUSTA E2F2:N JA SEN TAVOITTEIDEN ROOLIIN; 2) TUTKIA MAKSAN LIPIDIPITOISEN YMPÄRISTÖN VAIKUTUSTA PAKSUSUOLEN KARSINOOMAN ETÄPESÄKKEEN IMPLANTAATIOON JA KASVUUN KESKITTYEN E2F2-TRANSKRIPTIOTEKIJÄÄN. (Finnish)
18 August 2022
0 references
IŻ-ŻIEDA FIL-PREVALENZA TAL-OBEŻITÀ WASSLET GĦAL ŻIEDA FIR-RISKJU TA’ TIPI DIFFERENTI TA’ KANĊER INKLUŻ KANĊERS TAL-FWIED. MADWAR 60–80 % TAL-PAZJENTI ĦOXNIN IŻŻEJJED IBATU MINN MARD TAL-FWIED MHUX ALKOĦOLIKU (NAFLD) LI JISTA’ JAVVANZA GĦAL ĊIRROŻI U/JEW KARĊINOMA EPATOĊELLULARI (HCC). AKTAR MINN HEKK, HCC JISTA’ JIŻVILUPPA WKOLL FIN-NUQQAS TA’ ĊIRROŻI TAL-FWIED U L-INĊIDENZA FIL-FWIED MINGĦAJR FIBROŻI HIJA OGĦLA FIS-SINDROMU METABOLIKU U NAFLD. SKONT ID-DATA MIR-REĠISTRI FL-ISTATI UNITI, L-HCC XPRUNAT MILL-NAFLD HUWA ASSOĊJAT MA’ ŻMIEN IQSAR TA’ SOPRAVIVENZA U STADJU TAT-TUMUR AKTAR AVVANZAT. MHUX DAN BISS, L-ISTEATOŻI FL-NAFLD KIENET RELATATA MA’ METASTASI OGĦLA FIL-FWIED WAQT IL-KANĊER TAL-KOLON, LI HIJA L-AKTAR KAWŻA KOMUNI TA’ MORTALITÀ MILL-KANĊER KOLORETTALI. IL-MIKROAMBJENT AKTAR SUXXETTIBBLI U L-ANORMALITAJIET METABOLIĊI RELATATI MA’ L-OBEŻITÀ, INDIPENDENTEMENT MIĊ-ĊIRROŻI, JIDHRU LI JIBDEW IL-PROĊESS NEOPLASTIKU TAL-FWIED WAQT L-OBEŻITÀ. BARRA MINN HEKK, NAFLD ĠIE KKUNSIDRAT BĦALA TBASSIR TA’ RIKORRENZA LOKALI WARA R-RESEZZJONI TA’ METASTASI TAL-FWIED TAL-KOLON U TAR-REKTUM. MHUX ĦAFNA HUWA MAGĦRUF DWAR IL-MEKKANIŻMU LI BIH NAFLD JISTA ‘JIPPROVDI L-AMBJENT GĦALL-KARĊINOĠENISI TAL-FWIED IŻDA L-AMBJENT B’ĦAFNA LIPIDI U T-TFIXKIL FIL-METABOLIŻMU TAL-LIPIDI JISTA’ JKOLLU RWOL. GĦALKEMM ĠEW PROPOSTI BOSTA MEDIĊINI GĦALL-KARĊINOĠENISI TAL-FWIED U DIVERSI MOLEKULI ĠODDA QED ISIRU TAĦT PROVI KLINIĊI, GĦAD M’HEMM L-EBDA TRATTAMENT DISPONIBBLI GĦAL NAFLD JEW GĦAL DIVERSI TIPI TA’ KANĊER. IL-FAMILJA TAL-FATTUR TAT-TRASKRIZZJONI TAL-E2F GĦANDHA RWOL ESSENZJALI FIS-SOPRAVIVENZA U L-PROLIFERAZZJONI. ILLUM IL-ĠURNATA, HUWA MAGĦRUF LI L-FATTURI TAT-TRASKRIZZJONI TAL-E2F JISTGĦU JAĠIXXU BĦALA ATTIVATURI JEW INIBITURI TAĊ-ĊIKLU TAĊ-ĊELLOLI SKONT IL-KUNTEST. FIL-FATT, IL-FATTUR TAT-TRASKRIZZJONI E2F2 ĠIE DESKRITT BĦALA PROMOTUR JEW SOPPRESSUR TAT-TUMURI, SKONT IT-TIP TA’ KANĊER. PREĊEDENTEMENT, AĦNA SIBNA LI L-FATTUR TAT-TRASKRIZZJONI TAL-E2F2 HUWA FATTUR METABOLIKU FL-IŻVILUPP TAL-NAFLD U L-PROGRESSJONI GĦALL-HCC. AĦNA SIBNA WKOLL LI D-DEFIĊJENZA TAL-E2F2 TIPPROTEĠI MILL-IŻVILUPP U L-PROGRESSJONI TAL-NAFLD GĦALL-HCC U LI L-E2F2 GĦANDU EFFETT METABOLIKU DOPPJU; DAN JIKKONTROLLA S-SINTESI TAT-TRIGLIĊERIDI (TG) U L-OSSIDAZZJONI TAL-AĊIDU BETA XAĦMI. MADANKOLLU, IL-MEKKANIŻMI LI BIHOM TIKKONTROLLA L-OSSIDAZZJONI BETA TAL-AĊIDU XAĦMI U L-AMBJENT B’ĦAFNA LIPIDI LI JIPPROMWOVU L-IŻVILUPP TAL-HCC GĦADHOM MHUMIEX MIFHUMA GĦAL KOLLOX. BARRA MINN HEKK, MINĦABBA LI L-E2F2 JISTA’ JAĠIXXI BĦALA PROMOTUR JEW SOPPRESSUR TAT-TUMURI, HUWA TA’ RILEVANZA KBIRA LI JIĠU INVESTIGATI L-MEKKANIŻMI PROTETTIVI LI JATTIVAW META L-E2F2 IKUN ASSENTI FIL-KUNTEST TAL-MARD TAL-FWIED. GĦALHEKK, BL-OBJETTIV EWLIENI LI JINFTIEHEM L-EFFETT LI AMBJENT ARRIKKIT FIL-LIPIDI JISTA’ JEŻERĊITA FUQ IL-PROGRESSJONI TAL-MARD TAL-FWIED, U SABIEX JINSTABU MIRI TERAPEWTIĊI, DAN IL-PROĠETT JIFFOKA FUQ ŻEWĠ ASSI EWLENIN: 1) TINVESTIGA KIF TIDWIR MILL-ĠDID IMMIRAT FIL-METABOLIŻMU TAL-LIPIDI JISTA’ JREĠĠA’ LURA L-ĦAŻNA TAL-LIPIDI U L-IŻVILUPP TAL-MARD TAL-FWIED XAĦMI MHUX ALKOĦOLIKU (NAFLD) U L-PROGRESSJONI GĦAL KARĊINOMA EPATOĊELLULARI (HCC), B’INTERESS SPEĊJALI FIR-RWOL TAL-E2F2 U L-MIRI TIEGĦU; 2) TINVESTIGA R-RWOL LI L-AMBJENT LI FIH ĦAFNA LIPIDI FIL-FWIED JEŻERĊITA FUQ L-IMPJANTAZZJONI U T-TKABBIR TAL-METASTASI TAL-KARĊINOMA TAL-KOLON, B’ENFASI FUQ IL-FATTUR TAT-TRASKRIZZJONI E2F2. (Maltese)
18 August 2022
0 references
APTAUKOŠANĀS IZPLATĪBAS PALIELINĀŠANĀS IR PALIELINĀJUSI RISKU SASLIMT AR DAŽĀDIEM VĒŽA VEIDIEM, TOSTARP AKNU VĒZI. APTUVENI 60–80 % PACIENTU AR APTAUKOŠANOS IR BEZALKOHOLISKA AKNU SLIMĪBA (NAFLD), KAS VAR PROGRESĒT LĪDZ CIROZEI UN/VAI HEPATOCELULĀRAI KARCINOMAI (HCC). VĒL VAIRĀK, HCC VAR ATTĪSTĪTIES ARĪ TAD, JA NAV AKNU CIROZES, UN SASTOPAMĪBA AKNĀS BEZ FIBROZES IR LIELĀKA VIELMAIŅAS SINDROMĀ UN NAFLD. SASKAŅĀ AR DATIEM NO REĢISTRIEM AMERIKAS SAVIENOTAJĀS VALSTĪS, NAFLD ORIENTĒTU HCC IR SAISTĪTA AR ĪSĀKU DZĪVILDZI UN VAIRĀK UZLABOTA AUDZĒJA STADIJĀ. NE TIKAI TAS, STEATOZE NAFLD IR SAISTĪTA AR AUGSTĀKU METASTĀZES AKNĀS RESNĀS ZARNAS VĒŽA LAIKĀ, KAS IR VISBIEŽĀKAIS CĒLONIS KOLOREKTĀLĀ VĒŽA MIRSTĪBU. JO JUTĪGĀKA MIKROVIDE UN AR APTAUKOŠANOS SAISTĪTĀS VIELMAIŅAS ANOMĀLIJAS NEATKARĪGI NO CIROZES, ŠĶIET, SĀK AKNU NEOPLASTISKO PROCESU APTAUKOŠANĀS LAIKĀ. TURKLĀT NAFLD TIEK UZSKATĪTS PAR VIETĒJĀS ATKĀRTOŠANĀS PROGNOZĒTĀJU PĒC KOLOREKTĀLO AKNU METASTĀŽU REZEKCIJAS. NAV DAUDZ ZINĀMS PAR MEHĀNISMU, AR KURU NAFLD VARĒTU NODROŠINĀT VIDI AKNU KANCEROĢENĒZEI, BET NOZĪME VARĒTU BŪT AR LIPĪDIEM BAGĀTAJAI VIDEI UN LIPĪDU METABOLISMA TRAUCĒJUMIEM. LAI GAN DAUDZAS ZĀLES IR IEROSINĀTAS AKNU KANCEROĢENĒZES UN VAIRĀKAS JAUNAS MOLEKULAS IR SASKAŅĀ AR KLĪNISKIEM PĒTĪJUMIEM, JOPROJĀM NAV PIEEJAMA ĀRSTĒŠANA NAFLD VAI VAIRĀKIEM VĒŽA VEIDIEM. E2F TRANSKRIPCIJAS FAKTORA ĢIMENEI IR BŪTISKA NOZĪME IZDZĪVOŠANĀ UN PROLIFERĀCIJĀ. MŪSDIENĀS IR ZINĀMS, KA E2F TRANSKRIPCIJAS FAKTORI VAR DARBOTIES KĀ ŠŪNU CIKLA AKTIVATORI VAI INHIBITORI ATKARĪBĀ NO KONTEKSTA. FAKTISKI E2F2 TRANSKRIPCIJAS FAKTORS IR APRAKSTĪTS KĀ VEICINĀTĀJS VAI AUDZĒJU NOMĀCĒJS ATKARĪBĀ NO VĒŽA VEIDA. MĒS JAU IEPRIEKŠ ESAM ATKLĀJUŠI, KA E2F2 TRANSKRIPCIJAS FAKTORS IR VIELMAIŅAS VIRZĪTĀJSPĒKS NAFLD ATTĪSTĪBĀ UN PROGRESĒŠANĀ UZ HCC. MĒS ARĪ KONSTATĒJĀM, KA E2F2 DEFICĪTS PASARGĀ NO NAFLD ATTĪSTĪBAS UN PROGRESĒŠANAS PAR HCC UN KA E2F2 IR DIVĒJĀDA METABOLISKA IEDARBĪBA; TĀ KONTROLĒ TRIGLICERĪDU (TG) SINTĒZI UN TAUKSKĀBJU BETA OKSIDĀCIJU. TOMĒR MEHĀNISMI, AR KURIEM TĀ KONTROLĒ TAUKSKĀBJU BETA OKSIDĀCIJU UN LIPĪDU BAGĀTU VIDI, KAS VEICINA HCC ATTĪSTĪBU, JOPROJĀM NAV PILNĪBĀ IZPRASTI. TURKLĀT, ŅEMOT VĒRĀ TO, KA E2F2 VAR DARBOTIES KĀ AUDZĒJU VEICINĀTĀJS VAI NOMĀCĒJS, IR ĻOTI SVARĪGI IZPĒTĪT AIZSARGMEHĀNISMUS, KAS AKTIVIZĒJAS, JA E2F2 NAV AKNU SLIMĪBAS KONTEKSTĀ. TĀPĒC AR GALVENO MĒRĶI SAPRAST, KĀ VIDE, KAS BAGĀTINĀTA AR LIPĪDIEM, VAR IEDARBOTIES UZ AKNU SLIMĪBU PROGRESĒŠANU, UN, LAI ATRASTU TERAPEITISKOS MĒRĶUS, ŠIS PROJEKTS KONCENTRĒJAS UZ DIVĀM GALVENAJĀM ASĪM: 1) IZPĒTĪT, KĀ MĒRĶTIECĪGA REINSTALĀCIJA LIPĪDU METABOLISMĀ VAR MAINĪT LIPĪDU UZGLABĀŠANU UN BEZALKOHOLISKO TAUKAINO AKNU SLIMĪBU (NAFLD) ATTĪSTĪBU UN PROGRESĒŠANU LĪDZ HEPATOCELULĀRAI KARCINOMAI (HCC), ĪPAŠU INTERESI PAR E2F2 LOMU UN TĀ MĒRĶIEM; 2) IZPĒTĪT LOMU, KO AKNU LIPĪDU BAGĀTA VIDE IEDARBOJAS UZ RESNĀS ZARNAS KARCINOMAS METASTĀŽU IMPLANTĀCIJU UN AUGŠANU, KONCENTRĒJOTIES UZ E2F2 TRANSKRIPCIJAS FAKTORU. (Latvian)
18 August 2022
0 references
ZVÝŠENIE PREVALENCIE OBEZITY VIEDLO K ZVÝŠENÉMU RIZIKU RÔZNYCH TYPOV RAKOVINY VRÁTANE RAKOVINY PEČENE. PRIBLIŽNE 60 – 80 % OBÉZNYCH PACIENTOV TRPÍ NEALKOHOLICKÝM OCHORENÍM PEČENE (NAFLD), KTORÉ MÔŽE PROGRESOVAŤ DO CIRHÓZY A/ALEBO HEPATOCELULÁRNEHO KARCINÓMU (HCC). EŠTE VIAC, HCC SA MÔŽE VYVINÚŤ AJ PRI ABSENCII CIRHÓZY PEČENE A VÝSKYT V PEČENI BEZ FIBRÓZY JE VYŠŠÍ V METABOLICKOM SYNDRÓME A NAFLD. PODĽA ÚDAJOV Z REGISTROV V SPOJENÝCH ŠTÁTOCH, NAFLD-RIADENÝ HCC JE SPOJENÁ S KRATŠOU DOBOU PREŽITIA A POKROČILEJŠIE ŠTÁDIUM NÁDORU. NIELEN TO, STEATÓZA V NAFLD BOLA SPOJENÁ S VYŠŠÍMI METASTÁZAMI V PEČENI POČAS RAKOVINY HRUBÉHO ČREVA, ČO JE NAJČASTEJŠOU PRÍČINOU ÚMRTNOSTI KOLOREKTÁLNEHO KARCINÓMU. ZDÁ SA, ŽE NÁCHYLNEJŠIE MIKROPROSTREDIE A METABOLICKÉ ABNORMALITY SÚVISIACE S OBEZITOU, NEZÁVISLE OD CIRHÓZY, INICIUJÚ PEČEŇOVÝ NEOPLASTICKÝ PROCES POČAS OBEZITY. OKREM TOHO, NAFLD BOL POVAŽOVANÝ ZA PREDIKTOR LOKÁLNEJ RECIDÍVY PO RESEKCII KOLOREKTÁLNYCH PEČEŇOVÝCH METASTÁZ. NIE JE VEĽA ZNÁME O MECHANIZME, KTORÝM NAFLD MÔŽE POSKYTNÚŤ PROSTREDIE PRE KARCINOGENÉZU PEČENE, ALE MÔŽE HRAŤ ÚLOHU PROSTREDIE BOHATÉ NA LIPIDY A NARUŠENIE METABOLIZMU LIPIDOV. HOCI MNOHÉ LIEKY BOLI NAVRHNUTÉ PRE KARCINOGENÉZU PEČENE A NIEKOĽKO NOVÝCH MOLEKÚL JE V KLINICKÝCH ŠTÚDIÁCH, STÁLE NIE JE K DISPOZÍCII ŽIADNA LIEČBA NAFLD ALEBO PRE NIEKOĽKO TYPOV RAKOVINY. SKUPINA PREPISNÝCH FAKTOROV E2F ZOHRÁVA ZÁSADNÚ ÚLOHU PRI PREŽITÍ A ŠÍRENÍ. V SÚČASNOSTI JE ZNÁME, ŽE E2F TRANSKRIPČNÉ FAKTORY MÔŽU PÔSOBIŤ AKO AKTIVÁTORY ALEBO INHIBÍTORY BUNKOVÉHO CYKLU V ZÁVISLOSTI OD KONTEXTU. V SKUTOČNOSTI, E2F2 TRANSKRIPČNÝ FAKTOR BOL OPÍSANÝ AKO PROMÓTOR ALEBO SUPRESOR NÁDOROV, V ZÁVISLOSTI OD TYPU RAKOVINY. V MINULOSTI SME ZISTILI, ŽE E2F2 TRANSKRIPČNÝ FAKTOR JE METABOLICKÝM HNACÍM MOTOROM PRI VÝVOJI NAFLD A PROGRESII DO HCC. ZISTILI SME TIEŽ, ŽE NEDOSTATOK E2F2 CHRÁNI PRED VÝVOJOM A PROGRESIOU NAFLD NA HCC A ŽE E2F2 MÁ DVOJITÝ METABOLICKÝ ÚČINOK; KONTROLUJE SYNTÉZU TRIGLYCERIDOV (TG) A OXIDÁCIU BETA MASTNÝCH KYSELÍN. MECHANIZMY, KTORÝMI RIADI OXIDÁCIU BETA MASTNÝCH KYSELÍN A PROSTREDIE BOHATÉ NA LIPIDY PODPORUJÚCE VÝVOJ HCC, VŠAK STÁLE NIE SÚ ÚPLNE POCHOPENÉ. OKREM TOHO, VZHĽADOM NA TO, ŽE E2F2 MÔŽE PÔSOBIŤ AKO PROMÓTOR ALEBO SUPRESOR NÁDOROV, JE VEĽMI DÔLEŽITÉ PRESKÚMAŤ OCHRANNÉ MECHANIZMY, KTORÉ SA AKTIVUJÚ, KEĎ E2F2 CHÝBA V SÚVISLOSTI S OCHORENÍM PEČENE. PRETO S HLAVNÝM CIEĽOM POCHOPIŤ, AKÝ VPLYV MÔŽE MAŤ PROSTREDIE OBOHATENÉ O LIPIDY NA PROGRESIU OCHORENIA PEČENE, A S CIEĽOM NÁJSŤ TERAPEUTICKÉ CIELE SA TENTO PROJEKT ZAMERIAVA NA DVE HLAVNÉ OSI: 1) SKÚMAŤ, AKO CIELENÉ PREPÁJANIE METABOLIZMU LIPIDOV MÔŽE ZVRÁTIŤ UKLADANIE LIPIDOV A VÝVOJ A PROGRESIU OCHORENIA PEČENE BEZ OBSAHU ALKOHOLU (NAFLD) DO HEPATOCELULÁRNEHO KARCINÓMU (HCC), S OSOBITNÝM ZÁUJMOM O ÚLOHU, KTORÚ ZOHRÁVA E2F2 A JEHO CIELE; 2) SKÚMAŤ ÚLOHU, KTORÚ PROSTREDIE BOHATÉ NA PEČEŇ PÔSOBÍ NA IMPLANTÁCIU A RAST METASTÁZ KARCINÓMU HRUBÉHO ČREVA SO ZAMERANÍM NA TRANSKRIPČNÝ FAKTOR E2F2. (Slovak)
18 August 2022
0 references
MAR THORADH AR AN MÉADÚ AR LEITHEADÚLACHT AN MHURTAILL, TÁ BAOL NÍOS MÓ ANN GO MBEIDH CINEÁLACHA ÉAGSÚLA AILSE ANN LENA N-ÁIRÍTEAR AILSÍ AE. TÁ GALAR AE NEAMH-MHEISCIÚIL (NAFLD) AG THART AR 60-80 % D’OTHAIR OTRACH A D’FHÉADFADH DUL CHUN CINN GO DTÍ CIORÓIS AGUS/NÓ CARCINOMA HEPATOCELLULAR (HCC). FIÚ AMHÁIN NÍOS MÓ, IS FÉIDIR HCC A FHORBAIRT FREISIN IN ÉAGMAIS CIRRHOSIS AE AGUS IS É AN MINICÍOCHT IN AE GAN FIOBRÓIS NÍOS AIRDE SA SIONDRÓM MEITIBILEACH AGUS NAFLD. DE RÉIR SONRAÍ Ó CHLÁRLANNA SNA STÁIT AONTAITHE, TÁ BAINT AG HCC NAFLD-TIOMÁINTE LE HAM MARTHANAIS NÍOS GIORRA AGUS CÉIM MEALL NÍOS AIRDE. NÍ AMHÁIN SIN, TÁ BAINT AG AN STEATOSIS I NAFLD LE METASTASIS NÍOS AIRDE IN AE LE LINN AILSE AN CHOLÚIN, ARB É AN CHÚIS IS COITIANTA LE MORTLAÍOCHT AILSE CHOLAIREICTEACH. IS COSÚIL GO DTIONSCNAÍONN AN MICREA-CHOMHSHAOL NÍOS SO-GHABHÁLACHA AGUS NA MÍNORMÁLTACHTAÍ MEITIBILEACH A BHAINEANN LE MURTALL, GO NEAMHSPLEÁCH Ó CHIORRÓIS, AN PRÓISEAS NEOPLAISTEACH HEPATIC LE LINN OTRACHT. THAIRIS SIN, MEASADH GO RAIBH NAFLD INA THUARTHÓIR AR ATARLÚ ÁITIÚIL TAR ÉIS ATHDHÉANAMH METASTASIS AE COLORECTAL. NÍL MÓRÁN AR EOLAS FAOIN SÁSRA TRÍNA BHFÉADFADH NAFLD AN TIMPEALLACHT A SHOLÁTHAR DO CHARCANAIGINÍ AE ACH D’FHÉADFADH RÓL A BHEITH AG AN TIMPEALLACHT SAIBHIR LIPID AGUS AN CUR ISTEACH AR MHEITIBILEACHT LIPID. CÉ GUR MOLADH GO LEOR DRUGAÍ DO CHARCANAIGINÍ AE AGUS GO BHFUIL ROINNT MÓILÍNÍ NUA FAOI THRIALACHA CLINICIÚLA, NÍL AON CHÓIREÁIL AR FÁIL FÓS DO NAFLD NÁ DO ROINNT CINEÁLACHA AILSE. TÁ RÓL RÍTHÁBHACHTACH AG TEAGHLACH FACHTÓIR TRAS-SCRÍOFA E2F I MARTHANAS AGUS I LEATHADH. FAOI LÁTHAIR, TÁ SÉ AR EOLAS GUR FÉIDIR LE FACHTÓIRÍ TRAS-SCRÍOFA E2F GNÍOMHÚ MAR ACTIVATORS NÓ INHIBITORS TIMTHRIALL CILLE AG BRATH AR AN GCOMHTHÉACS. GO DEIMHIN, TÁ CUR SÍOS DÉANTA AR FHACHTÓIR TRAS-SCRÍOFA E2F2 MAR THIONSCNÓIR NÓ MAR SHOCHTÓIR SIADAÍ, AG BRATH AR AN GCINEÁL AILSE. TÁIMID TAR ÉIS A FUARTHAS AMACH ROIMHE SEO GO BHFUIL FACHTÓIR TRAS-SCRÍBHINN E2F2 TIOMÁNAÍ MEITIBILEACH I BHFORBAIRT NAFLD AGUS DUL CHUN CINN GO HCC. FUAIREAMAR AMACH FREISIN GO GCOSNAÍONN EASNAMH E2F2 Ó FHORBAIRT NAFLD AGUS DUL CHUN CINN GO HCC AGUS GO BHFUIL ÉIFEACHT MEITIBILEACH DÉACH AG E2F2; RIALAÍONN SÉ SINTÉIS TRÍGHLICRÍDÍ (TG) AGUS OCSAÍDIÚ BÉITE AIGÉAD SAILLEACH. MAR SIN FÉIN, NÍL TUISCINT IOMLÁN FÓS AR NA MEICNÍOCHTAÍ TRÍNA RIALAÍONN SÉ OCSAÍDIÚ BÉITE AIGÉID SHAILLIGH AGUS AN TIMPEALLACHT SAIBHIR LIPID A CHUIREANN FORBAIRT HCC CHUN CINN. THAIRIS SIN, ÓS RUD É GUR FÉIDIR LE E2F2 GNÍOMHÚ MAR THIONSCNÓIR NÓ MAR SHOCHTÓIR SIADAÍ, TÁ SÉ THAR A BHEITH ÁBHARTHA NA MEICNÍOCHTAÍ COSANTA A GHNÍOMHAÍONN NUAIR A BHÍONN E2F2 AS LÁTHAIR I GCOMHTHÉACS GALAR AE A IMSCRÚDÚ. DÁ BHRÍ SIN, LEIS AN BPRÍOMHCHUSPÓIR TUISCINT A FHÁIL AR AN ÉIFEACHT A D’FHÉADFADH TIMPEALLACHT ATÁ SAIBHRITHE I LIPIDÍ A IMIRT AR DHUL CHUN CINN GALAR AE, AGUS D’FHONN SPRIOCANNA TEIRIPEACHA A FHÁIL, DÍRÍONN AN TIONSCADAL SEO AR DHÁ PHRÍOMHAISEANNA: 1) IMSCRÚDÚ A DHÉANAMH AR CONAS IS FÉIDIR LE REWIRING SPRIOCDHÍRITHE I MEITIBILEACHT LIPID AN STÓRÁIL LIPID AGUS FORBAIRT AGUS DUL CHUN CINN GALAR AE NEAMH-ALCÓLACH (NAFLD) A AISIOMPÚ GO CARCINOMA HEPATOCELLULAR (HCC), LE SPÉIS AR LEITH SA RÓL A BHÍ AG E2F2 AGUS A CHUID SPRIOCANNA; 2) IMSCRÚDÚ A DHÉANAMH AR AN RÓL A FHEIDHMÍONN AN TIMPEALLACHT SAIBHIR AE LIPID AR IONCHLANNÚ AGUS FÁS METASTASIS CARCINOMA COLON, LE FÓCAS AR FHACHTÓIR TRAS-SCRÍOFA E2F2. (Irish)
18 August 2022
0 references
ZVÝŠENÁ PREVALENCE OBEZITY VEDLA KE ZVÝŠENÉMU RIZIKU RŮZNÝCH TYPŮ RAKOVINY, VČETNĚ RAKOVINY JATER. PŘIBLIŽNĚ 60–80 % OBÉZNÍCH PACIENTŮ TRPÍ NEALKOHOLICKÝM ONEMOCNĚNÍM JATER (NAFLD), KTERÉ MŮŽE VÉST K CIRHÓZE A/NEBO HEPATOCELULÁRNÍMU KARCINOMU (HCC). JEŠTĚ VÍCE, HCC SE MŮŽE VYVINOUT TAKÉ PŘI ABSENCI JATERNÍ CIRHÓZY A INCIDENCE V JÁTRECH BEZ FIBRÓZY JE VYŠŠÍ U METABOLICKÉHO SYNDROMU A NAFLD. PODLE ÚDAJŮ Z REGISTRŮ VE SPOJENÝCH STÁTECH JE HCC ŘÍZENÁ NAFLD SPOJENA S KRATŠÍ DOBOU PŘEŽITÍ A POKROČILEJŠÍM STADIUM NÁDORU. NEJEN TO, STEATÓZA U NAFLD BYLA SPOJENA S VYŠŠÍ METASTÁZAMI V JÁTRECH BĚHEM RAKOVINY TLUSTÉHO STŘEVA, COŽ JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINOU ÚMRTNOSTI KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU. CITLIVĚJŠÍ MIKROPROSTŘEDÍ A METABOLICKÉ ABNORMALITY SOUVISEJÍCÍ S OBEZITOU, NEZÁVISLE NA CIRHÓZE, ZŘEJMĚ INICIUJÍ JATERNÍ NEOPLASTICKÝ PROCES BĚHEM OBEZITY. KROMĚ TOHO BYL NAFLD POVAŽOVÁN ZA PREDIKTOR LOKÁLNÍ RECIDIVY PO RESEKCI KOLOREKTÁLNÍ JATERNÍ METASTÁZY. NENÍ MNOHO ZNÁMO O MECHANISMU, KTERÝM BY NAFLD MOHL POSKYTNOUT PROSTŘEDÍ PRO JATERNÍ KARCINOGENEZI, ALE MOHLO BY HRÁT ROLI PROSTŘEDÍ BOHATÉ NA LIPIDY A NARUŠENÍ METABOLISMU LIPIDŮ. PŘESTOŽE BYLO NAVRŽENO MNOHO LÉKŮ PRO JATERNÍ KARCINOGENEZI A NĚKOLIK NOVÝCH MOLEKUL JE V KLINICKÝCH STUDIÍCH, STÁLE NENÍ K DISPOZICI ŽÁDNÁ LÉČBA NAFLD NEBO NĚKOLIKA TYPŮ RAKOVINY. RODINA TRANSKRIPČNÍHO FAKTORU E2F HRAJE ZÁSADNÍ ROLI V PŘEŽITÍ A ŠÍŘENÍ. V SOUČASNÉ DOBĚ JE ZNÁMO, ŽE E2F TRANSKRIPČNÍ FAKTORY MOHOU PŮSOBIT JAKO AKTIVÁTORY NEBO INHIBITORY BUNĚČNÉHO CYKLU V ZÁVISLOSTI NA KONTEXTU. VE SKUTEČNOSTI BYL TRANSKRIPČNÍ FAKTOR E2F2 POPSÁN JAKO PROMOTOR NEBO SUPRESOR NÁDORŮ V ZÁVISLOSTI NA TYPU RAKOVINY. DŘÍVE JSME ZJISTILI, ŽE TRANSKRIPČNÍ FAKTOR E2F2 JE METABOLICKÝM FAKTOREM VE VÝVOJI A PROGRESI NA HCC NAFLD. ZJISTILI JSME TAKÉ, ŽE NEDOSTATEK E2F2 CHRÁNÍ PŘED VÝVOJEM A PROGRESÍ NAFLD DO HCC A ŽE E2F2 HRAJE DVOJÍ METABOLICKÝ ÚČINEK; ŘÍDÍ SYNTÉZU TRIGLYCERIDŮ (TG) A BETA OXIDACI MASTNÝCH KYSELIN. MECHANISMY, KTERÝMI ŘÍDÍ OXIDACI BETA MASTNÝCH KYSELIN A PROSTŘEDÍ BOHATÉ NA LIPIDY PODPORUJÍCÍ VÝVOJ HCC, VŠAK STÁLE NEJSOU PLNĚ POCHOPENY. KROMĚ TOHO, VZHLEDEM K TOMU, ŽE E2F2 MŮŽE PŮSOBIT JAKO PROMOTOR NEBO SUPRESOR NÁDORŮ, JE VELMI DŮLEŽITÉ ZKOUMAT OCHRANNÉ MECHANISMY, KTERÉ SE AKTIVUJÍ, KDYŽ E2F2 CHYBÍ V SOUVISLOSTI S ONEMOCNĚNÍM JATER. PROTO, S HLAVNÍM CÍLEM POCHOPIT VLIV, ŽE PROSTŘEDÍ OBOHACENÉ O LIPIDY MŮŽE PŮSOBIT NA PROGRESI ONEMOCNĚNÍ JATER, A ZA ÚČELEM NALEZENÍ TERAPEUTICKÝCH CÍLŮ, SE TENTO PROJEKT ZAMĚŘUJE NA DVĚ HLAVNÍ OSY: 1) ZKOUMAT, JAK CÍLENÉ REWIRING V METABOLISMU LIPIDŮ MŮŽE ZVRÁTIT SKLADOVÁNÍ LIPIDŮ A NEALKOHOLICKÝCH MASTNÝCH ONEMOCNĚNÍ JATER (NAFLD) VÝVOJ A PROGRESE NA HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM (HCC), SE ZVLÁŠTNÍM ZÁJMEM O ROLI E2F2 A JEHO CÍLE; 2) ZKOUMAT ROLI, KTEROU PROSTŘEDÍ BOHATÉ NA JATERNÍ LIPIDY VYKONÁVÁ NA IMPLANTACI A RŮST METASTÁZ KARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA, SE ZAMĚŘENÍM NA TRANSKRIPČNÍ FAKTOR E2F2. (Czech)
18 August 2022
0 references
O AUMENTO DA PREVALÊNCIA DA OBESIDADE AUMENTOU O RISCO DE DIFERENTES TIPOS DE CANCRO, INCLUINDO OS CANCROS DE FÍGADO. Cerca de 60-80% dos doentes com obesidade sofrem de doença do fígado não-alcoólico (NAFLD) que pode progredir até à circuncisão e/ou carcinoma hepatocelular (HCC). Ainda mais, a HCC pode também desenvolver-se na ausência de circose do fígado e a incidência em pessoas sem FIBROSE é mais elevada no sindroma metabólico e na afta. DE ACORDO COM OS DADOS DOS REGISTOS NOS ESTADOS UNIDOS, O NAFLD-DRIVEN HCC ESTÁ ASSOCIADO A UM MENOR TEMPO DE SOBREVIVÊNCIA E A UMA FASE DE TUMOR MAIS AVANÇADA. Não só isso, a esteatose em NAFLD tem sido relacionada com maior METASTASE em Fígado durante o Cancro de Cor, que é a causa mais comum de morte por cancro de cor. O MICROAMBIENTE MAIS SUSTENTÁVEL E AS ANORMALIDADES METABÓLICAS RELACIONADAS COM A OBESIDADE, INDEPENDENTES DA CIRRÓSIS, PODEM INICIAR O PROCESSO NEOPLASTICO HEPATICO DURANTE A OBESIDADE. Além disso, a NAFLD foi considerada um indicador da recorrência local na sequência da eliminação da metastase do fígado colorectal. Não se sabe muito sobre o mecanismo pelo qual a Nafld poderia fornecer o ambiente para a carcinogénese do fígado, mas o ambiente lípido-rico e a perturbação no metabolismo lípido podem estar a desempenhar um papel. Embora tenham sido propostas várias drogas para a carcinogénese do fígado e várias novas moléculas estejam a ser submetidas a testes clínicos, ainda não existe nenhum tratamento disponível para o NAFLD ou para vários tipos de cancro. A FAMÍLIA DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO E2F desempenha um papel essencial na sobrevivência e na promoção. Atualmente, sabe-se que os FATORES DE TRANSCRIÇÃO E2F podem atuar como Ativadores ou Inibidores de CICLO CELULAR, dependendo do contexto. Na realidade, o FATOR DE TRANSCRIÇÃO E2F2 foi descrito como um promotor ou um fornecedor de tubos, dependendo do tipo de cancro. Descobrimos anteriormente que o Fator de Transcrição E2F2 é um condutor metabólico no desenvolvimento e na progressão para o HCC. Constatámos igualmente que a E2F2 PROTEGE A DEFICIÊNCIA DO DESENVOLVIMENTO E PROGRESSÃO DO AFLD AO HCC E QUE A E2F2 REALIZA UM DUPLO EFEITO METÁOLICO; CONTROLE A SINTÉTICA DE TRIGLICÉRIDO (TG) E A OXIDAÇÃO DE BETAS DE ÁCIDO GORDO. No entanto, os mecanismos através dos quais controla a oxigenação dos ácidos gordos e o ambiente rico em lípidos que promove o desenvolvimento do HCC ainda não estão totalmente compreendidos. Além disso, dado que a E2F2 pode atuar como promotora ou fornecedora de tumores, é de grande importância investigar os mecanismos de proteção que atuam quando a E2F2 está ausente no contexto da doença do fígado. Por conseguinte, com o principal objetivo de compreender o efeito que um ambiente rico em líquidos pode exercer sobre a progressão da doença do fígado, e a fim de encontrar metas terapêuticas, este projeto centra-se em dois eixos principais: 1) INVESTIR COMO A RECRUTAÇÃO ORIENTADA NO METABOLISMO LÍPIDO PODE REVERSAR O ARMAZENAMENTO LÍPIDO E A DOENÇA DO FÍGADO NÃO ALCOÓLICO (NAFLD) E A PROGRESSÃO AO CARCINOMA HEPATOCELLULAR (HCC), COM ESPECIAL INTERESSE NO PAPEL TRABALHADO PELA E2F2 E NOS SEUS OBJETIVOS; 2) INVESTIGAR O PAPEL QUE O AMBIENTE FÍGIDO-RICO DE FÍGADO EXERCE SOBRE A IMPLANTAÇÃO E O CRESCIMENTO DA METASTASE DO CARCINOMA DO COLÃO, COM UM FOCO NO FATOR DE TRANSCRIÇÃO E2F2. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
RASVUMISE LEVIMUSE SUURENEMINE ON SUURENDANUD ERINEVATE VÄHILIIKIDE, SEALHULGAS MAKSAVÄHI RISKI. LIGIKAUDU 60...80 % RASVUNUD PATSIENTIDEST PÕEB MITTEALKOHOOLSET MAKSAHAIGUST, MIS VÕIB PROGRESSEERUDA TSIRROOSIKS JA/VÕI HEPATOTSELLULAARSEKS KARTSINOOMIKS (HCC). VEELGI ENAM, HCC VÕIB ARENEDA KA MAKSATSIRROOSI PUUDUMISEL JA ILMA FIBROOSITA MAKSAS ON ESINEMISSAGEDUS SUUREM METABOOLSE SÜNDROOMI JA NAFLD KORRAL. AMEERIKA ÜHENDRIIKIDE REGISTRITE ANDMETE KOHASELT ON NAFLD-PÕHINE HCC SEOTUD LÜHEMA ELLUJÄÄMISAJAGA JA EDASIJÕUDNUD KASVAJA STAADIUMIGA. MITTE AINULT SEE, STEATOOS NAFLD ON SEOTUD KÕRGEMA METASTAASIGA MAKSAS KÄÄRSOOLEVÄHI AJAL, MIS ON KÕIGE LEVINUM KOLOREKTAALSE VÄHI SUREMUSE PÕHJUS. MIDA TUNDLIKUM MIKROKESKKOND JA RASVUMISEGA SEOTUD AINEVAHETUSHÄIRED, SÕLTUMATA TSIRROOSIST, NÄIVAD KÄIVITAVAT MAKSA NEOPLASTILISE PROTSESSI RASVUMISE AJAL. LISAKS ON NAFLDD PEETUD KOLOREKTAALSE MAKSA METASTAASIDE RESEKTSIOONI JÄRGSEKS PAIKSE KORDUMISE ENNUSTAJAKS. MEHHANISMI KOHTA, MILLE ABIL NAFLD VÕIKS PAKKUDA KESKKONDA MAKSA KANTSEROGEENSUSELE, EI OLE PALJU TEADA, KUID OMA OSA VÕIB MÄNGIDA LIPIIDIDERIKAS KESKKOND JA LIPIIDIDE METABOLISMI HÄIRED. KUIGI MAKSA KANTSEROGEENSEKS RAVIKS ON PAKUTUD ARVUKALT RAVIMEID JA KLIINILISTES UURINGUTES ON KÄIMAS MITU UUT MOLEKULI, EI OLE NAFLD EGA MITME VÄHITÜÜBI RAVI VEEL SAADAVAL. E2F TRANSKRIPTSIOONIFAKTORI PEREKOND MÄNGIB ELLUJÄÄMISES JA LEVIKUS OLULIST ROLLI. TÄNAPÄEVAL ON TEADA, ET E2F TRANSKRIPTSIOONIFAKTORID VÕIVAD SÕLTUVALT KONTEKSTIST TOIMIDA RAKUTSÜKLI AKTIVAATORITE VÕI INHIBIITORITENA. TEGELIKULT ON E2F2 TRANSKRIPTSIOONIFAKTORIT KIRJELDATUD KASVAJATE PROMOOTOR VÕI SUPRESSOR, SÕLTUVALT VÄHI TÜÜBIST. OLEME VAREM LEIDNUD, ET E2F2 TRANSKRIPTSIOONIFAKTOR ON METABOOLNE TEGUR NAFLD ARENGUS JA PROGRESSIOONIS HCC-KS. LEIDSIME KA, ET E2F2 PUUDUS KAITSEB NAFLD ARENGUT JA PROGRESSEERUMIST HCC-SSE NING ET E2F2-L ON KAHEKORDNE METABOOLNE TOIME; SEE REGULEERIB TRIGLÜTSERIIDIDE (TG) SÜNTEESI JA RASVHAPETE BEETAOKSÜDATSIOONI. SIISKI EI OLE IKKA VEEL TÄIELIKULT TEADA MEHHANISMID, MILLE ABIL TA KONTROLLIB RASVHAPETE BEETAOKSÜDATSIOONI JA LIPIIDIDERIKAST KESKKONDA, MIS SOODUSTAB HCC ARENGUT. PEALE SELLE, ARVESTADES, ET E2F2 VÕIB TOIMIDA KASVAJATE PROMOOTOR VÕI SUPRESSOR, ON VÄGA OLULINE UURIDA KAITSEMEHHANISME, MIS AKTIVEERIVAD, KUI E2F2 PUUDUB MAKSAHAIGUSE KONTEKSTIS. SEETÕTTU ON PEAMINE EESMÄRK MÕISTA, MILLIST MÕJU VÕIB LIPIIDIDEGA RIKASTATUD KESKKOND AVALDADA MAKSAHAIGUSE PROGRESSEERUMISELE, JA SELLEKS, ET LEIDA RAVIEESMÄRKE, KESKENDUB PROJEKT KAHELE PEAMISELE TELJELE: 1) UURIDA, KUIDAS SUUNATUD REWIRING LIPIIDIDE METABOLISM VÕIB PÖÖRATA ÜMBER LIPIIDIDE LADUSTAMISE JA MITTEALKOHOOLNE RASVMAKSA HAIGUSE (NAFLD) ARENGUT JA PROGRESSEERUMIST HEPATOTSELLULAARSE KARTSINOOMI (HCC), PÖÖRATES ERILIST TÄHELEPANU ROLLI ETENDAB E2F2 JA SELLE EESMÄRGID; 2) UURIDA ROLLI, MIDA MAKSA LIPIIDIDERIKAS KESKKOND AVALDAB KÄÄRSOOLE KARTSINOOMI METASTAASIDE IMPLANTATSIOONILE JA KASVULE, KESKENDUDES E2F2 TRANSKRIPTSIOONIFAKTORILE. (Estonian)
18 August 2022
0 references
AZ ELHÍZÁS GYAKORIBBÁ VÁLÁSA A KÜLÖNBÖZŐ RÁKTÍPUSOK – KÖZTÜK A MÁJRÁK – FOKOZOTT KOCKÁZATÁHOZ VEZETETT. AZ ELHÍZOTT BETEGEK KÖRÜLBELÜL 60–80%-A SZENVED ALKOHOLMENTES MÁJBETEGSÉGBEN (NAFLD), AMELY CIRRHOSISSÁ ÉS/VAGY HEPATOCELLULÁRIS KARCINÓMÁVÁ (HCC) ALAKULHAT KI. SŐT, A HCC MÁJCIRRHOSIS HIÁNYÁBAN IS KIALAKULHAT, ÉS A FIBRÓZIS NÉLKÜLI MÁJAK ELŐFORDULÁSI GYAKORISÁGA MAGASABB A METABOLIKUS SZINDRÓMA ÉS A NAFLD ESETÉBEN. AZ EGYESÜLT ÁLLAMOKBELI NYILVÁNTARTÁSOK ADATAI SZERINT A NAFLD-VEZÉRELT HCC RÖVIDEBB TÚLÉLÉSI IDŐVEL ÉS ELŐREHALADOTTABB DAGANATOS STÁDIUMTAL JÁR. NEM CSAK EZ, A STEATOSIS NAFLD KAPCSOLATBAN VOLT MAGASABB METASZTÁZIS A MÁJ VASTAGBÉLRÁK, AMI A LEGGYAKORIBB OKA VASTAGBÉLRÁK MORTALITÁS. AZ ÉRZÉKENYEBB MIKROKÖRNYEZET ÉS AZ ELHÍZÁSSAL ÖSSZEFÜGGŐ ANYAGCSERE-RENDELLENESSÉGEK, FÜGGETLENÜL A CIRRHOSIS, ÚGY TŰNIK, HOGY ELINDÍTJA A MÁJ NEOPLASZTIKUS FOLYAMAT SORÁN ELHÍZÁS. EMELLETT A NAFLD-ET A COLORECTALIS MÁJMETASZTÁZIS RESZEKCIÓJÁT KÖVETŐEN A HELYI KIÚJULÁS ELŐREJELZŐJÉNEK TEKINTETTÉK. NEM SOKAT TUDUNK ARRÓL A MECHANIZMUSRÓL, AMELLYEL A NAFLD BIZTOSÍTHATJA A MÁJ KARCINOGENEZISÉNEK KÖRNYEZETÉT, DE A LIPIDBEN GAZDAG KÖRNYEZET ÉS A LIPID ANYAGCSERÉJÉNEK ZAVARA SZEREPET JÁTSZHAT. BÁR SZÁMOS GYÓGYSZERT JAVASOLTAK MÁJ KARCINOGENEZIS ÉS SZÁMOS ÚJ MOLEKULÁK JELENLEG KLINIKAI VIZSGÁLATOK, MÉG MINDIG NEM ÁLL RENDELKEZÉSRE KEZELÉS NAFLD VAGY TÖBB RÁKTÍPUS. AZ E2F TRANSZKRIPCIÓS FAKTOR CSALÁD ALAPVETŐ SZEREPET JÁTSZIK A TÚLÉLÉSBEN ÉS A PROLIFERÁCIÓBAN. MANAPSÁG ISMERT, HOGY AZ E2F TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK A KONTEXTUSTÓL FÜGGŐEN AKTIVÁTOROKKÉNT VAGY SEJTCIKLUS-GÁTLÓKKÉNT JÁRHATNAK EL. VALÓJÁBAN AZ E2F2 TRANSZKRIPCIÓS FAKTORT A DAGANAT TÍPUSÁTÓL FÜGGŐEN PROMÓTERKÉNT VAGY TUMORSZUPPRESSZORKÉNT ÍRTÁK LE. KORÁBBAN MEGÁLLAPÍTOTTUK, HOGY AZ E2F2 TRANSZKRIPCIÓS FAKTOR METABOLIKUS HAJTÓERŐ A NAFLD FEJLŐDÉSÉBEN ÉS A HCC PROGRESSZIÓJÁBAN. AZT IS MEGÁLLAPÍTOTTUK, HOGY AZ E2F2 HIÁNYA VÉDELMET NYÚJT A NAFLD FEJLŐDÉSÉVEL ÉS A HCC-BE TÖRTÉNŐ PROGRESSZIÓVAL SZEMBEN, ÉS HOGY AZ E2F2 KETTŐS METABOLIKUS HATÁST FEJT KI; SZABÁLYOZZA A TRIGLICERID (TG) SZINTÉZIST ÉS A BÉTA-ZSÍRSAV OXIDÁCIÓJÁT. A ZSÍRSAV BÉTA OXIDÁCIÓJÁT SZABÁLYOZÓ MECHANIZMUSOK ÉS A HCC-FEJLŐDÉST ELŐSEGÍTŐ LIPIDBEN GAZDAG KÖRNYEZET AZONBAN MÉG MINDIG NEM TELJESEN ISMERT. EMELLETT, TEKINTETTEL ARRA, HOGY AZ E2F2 FELLÉPHET, MINT EGY PROMÓTER VAGY A TUMOROK SZUPPRESSZORA, NAGYON FONTOS, HOGY VIZSGÁLJA MEG A VÉDŐMECHANIZMUSOK, AMELYEK AKTIVÁLÓDNAK, HA E2F2 NINCS ÖSSZEFÜGGÉSBEN A MÁJBETEGSÉG. EZÉRT A FŐ CÉLJA ANNAK MEGÉRTÉSE, HOGY A LIPIDEKBEN GAZDAG KÖRNYEZET MILYEN HATÁST GYAKOROLHAT A MÁJBETEGSÉG PROGRESSZIÓJÁRA, ÉS HOGY TERÁPIÁS CÉLOKAT TALÁLJON, EZ A PROJEKT KÉT FŐ TENGELYRE ÖSSZPONTOSÍT: 1) MEGVIZSGÁLJA, HOGY A LIPID METABOLIZMUS CÉLZOTT ÚJRAVEZETÉKEZÉSE HOGYAN FORDÍTHATJA VISSZA A LIPIDTÁROLÁST ÉS A NEM ALKOHOLOS ZSÍRMÁJBETEGSÉG (NAFLD) FEJLŐDÉSÉT ÉS PROGRESSZIÓJÁT HEPATOCELLULÁRIS KARCINÓMÁBA (HCC), KÜLÖNÖS ÉRDEKLŐDÉSSEL AZ E2F2 SZEREPE ÉS CÉLJAI IRÁNT; 2) VIZSGÁLJA MEG AZT A SZEREPET, AMELYET A MÁJ LIPIDBEN GAZDAG KÖRNYEZET GYAKOROL A VASTAGBÉL CARCINOMA METASZTÁZIS BEÜLTETÉSÉRE ÉS NÖVEKEDÉSÉRE, KÜLÖNÖS TEKINTETTEL AZ E2F2 TRANSZKRIPCIÓS FAKTORRA. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
УВЕЛИЧАВАНЕТО НА РАЗПРОСТРАНЕНИЕТО НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО Е ДОВЕЛО ДО ПОВИШЕН РИСК ОТ РАЗЛИЧНИ ВИДОВЕ РАК, ВКЛЮЧИТЕЛНО РАК НА ЧЕРНИЯ ДРОБ. ОКОЛО 60—80 % ОТ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАТЛЪСТЯВАНЕ СТРАДАТ ОТ БЕЗАЛКОХОЛНО ЧЕРНОДРОБНО ЗАБОЛЯВАНЕ (NAFLD), КОЕТО МОЖЕ ДА ПРЕМИНЕ ДО ЦИРОЗА И/ИЛИ ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ (HCC). ОЩЕ ПОВЕЧЕ, HCC МОЖЕ ДА СЕ РАЗВИЕ И ПРИ ЛИПСА НА ЧЕРНОДРОБНА ЦИРОЗА И ЧЕСТОТАТА В ЧЕРНИЯ ДРОБ БЕЗ ФИБРОЗА Е ПО- ВИСОКА ПРИ МЕТАБОЛИТНИЯ СИНДРОМ И NAFLD. СПОРЕД ДАННИ ОТ РЕГИСТРИТЕ В СЪЕДИНЕНИТЕ ЩАТИ, HCC, ЗАДВИЖВАНА ОТ NAFLD, СЕ СВЪРЗВА С ПО-КРАТКО ВРЕМЕ ЗА ОЦЕЛЯВАНЕ И ПО-НАПРЕДНАЛ СТАДИЙ НА ТУМОРА. НЕ САМО ТОВА, СТЕАТОЗАТА В NAFLD Е СВЪРЗАНА С ПО-ВИСОКИ МЕТАСТАЗИ В ЧЕРНИЯ ДРОБ ПО ВРЕМЕ НА РАК НА ДЕБЕЛОТО ЧЕРВО, КОЕТО Е НАЙ-ЧЕСТАТА ПРИЧИНА ЗА СМЪРТНОСТ ОТ РАК НА ДЕБЕЛОТО ЧЕРВО. ПО-ПОДАТЛИВАТА МИКРОСРЕДА И МЕТАБОЛИТНИТЕ АНОМАЛИИ, СВЪРЗАНИ СЪС ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО, НЕЗАВИСИМО ОТ ЦИРОЗА, ИЗГЛЕЖДА ИНИЦИИРАТ ЧЕРНОДРОБНИЯ НЕОПЛАСТИЧЕН ПРОЦЕС ПО ВРЕМЕ НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО. ОСВЕН ТОВА NAFLD СЕ СЧИТА ЗА ПРЕДСКАЗАТЕЛ НА ЛОКАЛНА РЕЦИДИВ СЛЕД РЕЗЕКЦИЯ НА КОЛОРЕКТАЛНА ЧЕРНОДРОБНА МЕТАСТАЗА. НЕ СЕ ЗНАЕ МНОГО ЗА МЕХАНИЗМА, ЧРЕЗ КОЙТО NAFLD МОЖЕ ДА ОСИГУРИ ОКОЛНАТА СРЕДА ЗА КАРЦИНОГЕНЕЗА НА ЧЕРНИЯ ДРОБ, НО БОГАТАТА НА ЛИПИДИ СРЕДА И НАРУШАВАНЕТО НА ЛИПИДНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ МОГАТ ДА ИГРАЯТ РОЛЯ. ВЪПРЕКИ ЧЕ МНОГО ЛЕКАРСТВА СА ПРЕДЛОЖЕНИ ЗА ЧЕРНОДРОБНА КАРЦИНОГЕНЕЗА И НЯКОЛКО НОВИ МОЛЕКУЛИ СА В ПРОЦЕС НА КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ, ВСЕ ОЩЕ НЯМА НАЛИЧНО ЛЕЧЕНИЕ ЗА NAFLD ИЛИ ЗА НЯКОЛКО ВИДА РАК. СЕМЕЙСТВОТО ФАКТОРИ ЗА ТРАНСКРИПЦИЯ НА Е2Ф ИГРАЕ СЪЩЕСТВЕНА РОЛЯ ЗА ОЦЕЛЯВАНЕТО И ПРОЛИФЕРАЦИЯТА. В ДНЕШНО ВРЕМЕ Е ИЗВЕСТНО, ЧЕ ТРАНСКРИПЦИОННИТЕ ФАКТОРИ НА E2F МОГАТ ДА ДЕЙСТВАТ КАТО АКТИВАТОРИ ИЛИ ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНИЯ ЦИКЪЛ В ЗАВИСИМОСТ ОТ КОНТЕКСТА. ВСЪЩНОСТ ТРАНСКРИПЦИОННИЯТ ФАКТОР E2F2 Е ОПИСАН КАТО ПРОМОТОР ИЛИ ПОДТИСКАЩ ТУМОРИ, В ЗАВИСИМОСТ ОТ ВИДА НА РАКА. ПО-РАНО УСТАНОВИХМЕ, ЧЕ КОЕФИЦИЕНТЪТ НА ТРАНСКРИПЦИЯ НА E2F2 Е МЕТАБОЛИТЕН ФАКТОР В РАЗВИТИЕТО И ПРОГРЕСИРАНЕТО НА NAFLD КЪМ HCC. СМЕТНАТА ПАЛАТА УСТАНОВИ СЪЩО ТАКА, ЧЕ ДЕФИЦИТЪТ НА E2F2 ПРЕДПАЗВА ОТ РАЗВИТИЕ И ПРОГРЕСИЯ НА NAFLD КЪМ HCC И ЧЕ E2F2 ИМА ДВОЕН МЕТАБОЛИТЕН ЕФЕКТ; ТОЙ КОНТРОЛИРА СИНТЕЗА НА ТРИГЛИЦЕРИДИ (TG) И БЕТА ОКИСЛЯВАНЕТО НА МАСТНИ КИСЕЛИНИ. ВЪПРЕКИ ТОВА МЕХАНИЗМИТЕ, ЧРЕЗ КОИТО СЕ КОНТРОЛИРА БЕТА ОКИСЛЕНИЕТО НА МАСТНИТЕ КИСЕЛИНИ И БОГАТАТА НА ЛИПИДИ СРЕДА, НАСЪРЧАВАЩА РАЗВИТИЕТО НА HCC, ВСЕ ОЩЕ НЕ СА НАПЪЛНО РАЗБРАНИ. ОСВЕН ТОВА, КАТО СЕ ИМА ПРЕДВИД, ЧЕ E2F2 МОЖЕ ДА ДЕЙСТВА КАТО ПРОМОТОР ИЛИ ПОДТИСКАЩ ТУМОРИ, Е ОТ ГОЛЯМО ЗНАЧЕНИЕ ДА СЕ ИЗСЛЕДВАТ ЗАЩИТНИТЕ МЕХАНИЗМИ, КОИТО СЕ АКТИВИРАТ, КОГАТО E2F2 ОТСЪСТВА В КОНТЕКСТА НА ЧЕРНОДРОБНО ЗАБОЛЯВАНЕ. СЛЕДОВАТЕЛНО, С ОСНОВНАТА ЦЕЛ ДА СЕ РАЗБЕРЕ ВЪЗДЕЙСТВИЕТО, КОЕТО ОБОГАТЕНАТА С ЛИПИДИ СРЕДА МОЖЕ ДА ОКАЖЕ ВЪРХУ ПРОГРЕСИЯТА НА ЧЕРНОДРОБНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ, И ЗА ДА СЕ НАМЕРЯТ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ, ТОЗИ ПРОЕКТ СЕ ФОКУСИРА ВЪРХУ ДВЕ ОСНОВНИ ОСИ: 1) ДА ПРОУЧИ КАК ЦЕЛЕНАСОЧЕНО ПОВТОРНО ОКАБЕЛЯВАНЕ В ЛИПИДНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ МОЖЕ ДА ОБЪРНЕ ЛИПИДИТЕ СЪХРАНЕНИЕ И БЕЗАЛКОХОЛНИ МАСТНИ ЧЕРНОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ (NAFLD) РАЗВИТИЕ И ПРОГРЕСИЯ КЪМ ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ (HCC), СЪС СПЕЦИАЛЕН ИНТЕРЕС КЪМ РОЛЯТА НА E2F2 И НЕГОВИТЕ ЦЕЛИ; 2) ИЗСЛЕДВАЙТЕ РОЛЯТА, КОЯТО БОГАТАТА НА ЧЕРНИЯ ДРОБ СРЕДА УПРАЖНЯВА ВЪРХУ ИМПЛАНТИРАНЕТО И РАСТЕЖА НА МЕТАСТАЗАТА НА ДЕБЕЛОТО ЧЕРВО, С АКЦЕНТ ВЪРХУ КОЕФИЦИЕНТА НА ТРАНСКРИПЦИЯ НА E2F2. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
DIDĖJANTIS NUTUKIMO PAPLITIMAS PADIDINO ĮVAIRIŲ VĖŽIO TIPŲ, ĮSKAITANT KEPENŲ VĖŽĮ, RIZIKĄ. MAŽDAUG 60–80 % NUTUKUSIŲ PACIENTŲ SERGA NEALKOHOLINE KEPENŲ LIGA (NAFLD), KURI GALI PROGRESUOTI IKI CIROZĖS IR (ARBA) HEPATOCELIULINĖS KARCINOMOS (HCC). DAR DAUGIAU, HCC TAIP PAT GALI IŠSIVYSTYTI KEPENŲ CIROZĖS NEBUVIMO IR KEPENŲ BE FIBROZĖS DAŽNIS YRA DIDESNIS METABOLINIO SINDROMO IR NAFLD. REMIANTIS JUNGTINIŲ AMERIKOS VALSTIJŲ REGISTRŲ DUOMENIMIS, NAFLD VALDOMAS HCC YRA SUSIJĘS SU TRUMPESNIU IŠGYVENAMUMU IR PAŽENGUSIA NAVIKO STADIJA. NE TIK TAI, NAFLD STEATOZĖ BUVO SUSIJUSI SU DIDESNE METASTAZE KEPENYSE GAUBTINĖS ŽARNOS VĖŽIO METU, KURI YRA DAŽNIAUSIA KOLOREKTALINIO VĖŽIO MIRTINGUMO PRIEŽASTIS. ATRODO, KAD LABIAU JAUTRI MIKROAPLINKA IR SU NUTUKIMU SUSIJĘ METABOLINIAI SUTRIKIMAI, NEPRIKLAUSOMAI NUO CIROZĖS, PRADEDA KEPENŲ NEOPLASTINĮ PROCESĄ NUTUKIMO METU. BE TO, NAFLD BUVO LAIKOMAS VIETINIO PASIKARTOJIMO PROGNOZE PO KOLOREKTALINĖS KEPENŲ METASTAZIŲ REZEKCIJOS. MAŽAI ŽINOMA APIE MECHANIZMĄ, PAGAL KURĮ NAFLD GALĖTŲ SUDARYTI SĄLYGAS KEPENŲ KANCEROGENEZEI, TAČIAU TAM TIKRĄ VAIDMENĮ GALĖTŲ ATLIKTI LIPIDŲ TURTINGA APLINKA IR LIPIDŲ METABOLIZMO SUTRIKIMAS. NORS BUVO PASIŪLYTA DAUG VAISTŲ KEPENŲ KANCEROGENEZEI IR KELETAS NAUJŲ MOLEKULIŲ YRA KLINIKINIŲ TYRIMŲ METU, VIS DAR NĖRA NAFLD ARBA KELIŲ VĖŽIO TIPŲ GYDYMO. E2F TRANSKRIPCIJOS FAKTORIAUS ŠEIMA ATLIEKA ESMINĮ VAIDMENĮ UŽTIKRINANT IŠLIKIMĄ IR PLITIMĄ. ŠIANDIEN ŽINOMA, KAD E2F TRANSKRIPCIJOS VEIKSNIAI GALI VEIKTI KAIP LĄSTELIŲ CIKLO AKTYVATORIAI AR INHIBITORIAI, PRIKLAUSOMAI NUO KONTEKSTO. TIESĄ SAKANT, E2F2 TRANSKRIPCIJOS FAKTORIUS BUVO APRAŠYTAS KAIP PROMOTORIUS ARBA NAVIKŲ SLOPINTUVAS, PRIKLAUSOMAI NUO VĖŽIO TIPO. MES ANKSČIAU NUSTATĖME, KAD E2F2 TRANSKRIPCIJOS FAKTORIUS YRA METABOLINIS NAFLD VYSTYMOSI IR PROGRESAVIMO Į HCC VEIKSNYS. MES TAIP PAT NUSTATĖME, KAD E2F2 TRŪKUMAS APSAUGO NUO NAFLD VYSTYMOSI IR PROGRESAVIMO Į HCC IR KAD E2F2 TURI DVIGUBĄ METABOLINĮ POVEIKĮ; JIS KONTROLIUOJA TRIGLICERIDŲ (TG) SINTEZĘ IR RIEBALŲ RŪGŠČIŲ BETA OKSIDACIJĄ. TAČIAU MECHANIZMAI, KURIAIS JI KONTROLIUOJA RIEBALŲ RŪGŠČIŲ BETA OKSIDACIJĄ IR LIPIDŲ TURINČIĄ APLINKĄ, SKATINANČIĄ HCC VYSTYMĄSI, VIS DAR NĖRA VISIŠKAI SUPRANTAMI. BE TO, ATSIŽVELGIANT Į TAI, KAD E2F2 GALI VEIKTI KAIP PROMOTORĖ ARBA NAVIKŲ SLOPINTUVAS, LABAI SVARBU IŠTIRTI APSAUGINIUS MECHANIZMUS, KURIE AKTYVUOJAMI, KAI E2F2 NĖRA KEPENŲ LIGOS KONTEKSTE. TODĖL, SIEKIANT PAGRINDINIO TIKSLO SUPRASTI LIPIDŲ PRATURTINTOS APLINKOS POVEIKĮ KEPENŲ LIGOS PROGRESAVIMUI, IR SIEKIANT RASTI TERAPINIUS TIKSLUS, ŠIS PROJEKTAS ORIENTUOTAS Į DVI PAGRINDINES AŠIS: 1) IŠTIRTI, KAIP TIKSLINGAS LIPIDŲ METABOLIZMO RELAIDAVIMAS GALI PAKEISTI LIPIDŲ KAUPIMOSI IR NEALKOHOLINIŲ RIEBALŲ KEPENŲ LIGOS (NAFLD) VYSTYMĄSI IR PROGRESAVIMĄ Į KEPENŲ LĄSTELIŲ KARCINOMĄ (HCC), YPATINGĄ DĖMESĮ SKIRIANT E2F2 VAIDMENIUI IR JO TIKSLAMS; 2) IŠTIRTI VAIDMENĮ, KURĮ KEPENŲ LIPIDŲ TURTINGA APLINKA DARO GAUBTINĖS ŽARNOS KARCINOMOS METASTAZIŲ IMPLANTACIJAI IR AUGIMUI, DAUGIAUSIA DĖMESIO SKIRIANT E2F2 TRANSKRIPCIJOS FAKTORIŲ. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
POVEĆANA PREVALENCIJA PRETILOSTI DOVELA JE DO POVEĆANOG RIZIKA OD RAZLIČITIH VRSTA RAKA, UKLJUČUJUĆI RAK JETRE. OKO 60 – 80 % PRETILIH BOLESNIKA BOLUJE OD BEZALKOHOLNE BOLESTI JETRE (NAFLD) KOJA MOŽE NAPREDOVATI DO CIROZE I/ILI HEPATOCELULARNOG KARCINOMA (HCC). JOŠ VIŠE, HCC SE TAKOĐER MOŽE RAZVITI U ODSUTNOSTI CIROZE JETRE, A INCIDENCIJA U JETRI BEZ FIBROZE JE VEĆA U METABOLIČKOM SINDROMU I NAFLD-U. PREMA PODACIMA IZ REGISTARA U SJEDINJENIM AMERIČKIM DRŽAVAMA, NAFLD POGON HCC POVEZAN JE S KRAĆIM VREMENOM PREŽIVLJAVANJA I NAPREDNIJIM STADIJEM TUMORA. NE SAMO TO, STEATOZA U NAFLD-U POVEZANA JE S VIŠIM METASTAZAMA U JETRI TIJEKOM RAKA DEBELOG CRIJEVA, ŠTO JE NAJČEŠĆI UZROK SMRTNOSTI OD RAKA DEBELOG CRIJEVA. ČINI SE DA OSJETLJIVIJI MIKROOKOLIŠ I METABOLIČKE ABNORMALNOSTI POVEZANE S PRETILOŠĆU, NEOVISNO O CIROZI, POKREĆU JETRENI NEOPLASTIČNI PROCES TIJEKOM PRETILOSTI. OSIM TOGA, NAFLD SE SMATRA PREDIKTOROM LOKALNOG RECIDIVA NAKON RESEKCIJE KOLOREKTALNE JETRENE METASTAZE. NIJE MNOGO POZNATO O MEHANIZMU KOJIM NAFLD MOŽE OSIGURATI OKOLIŠ ZA KANCEROGENEZU JETRE, ALI OKOLIŠ BOGAT LIPIDIMA I POREMEĆAJ U METABOLIZMU LIPIDA MOGLI BI IGRATI ULOGU. IAKO SU PREDLOŽENI BROJNI LIJEKOVI ZA KANCEROGENEZU JETRE I NEKOLIKO NOVIH MOLEKULA JE POD KLINIČKIM ISPITIVANJIMA, JOŠ UVIJEK NEMA DOSTUPNOG LIJEČENJA ZA NAFLD ILI NEKOLIKO VRSTA RAKA. PORODICA FAKTORA TRANSKRIPCIJE E2F IGRA KLJUČNU ULOGU U PREŽIVLJAVANJU I ŠIRENJU. DANAS JE POZNATO DA E2F TRANSKRIPCIJSKI ČIMBENICI MOGU DJELOVATI KAO AKTIVATORI ILI INHIBITORI STANIČNOG CIKLUSA OVISNO O KONTEKSTU. ZAPRAVO, E2F2 TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR OPISAN JE KAO PROMOTOR ILI SUPRESOR TUMORA, OVISNO O VRSTI RAKA. PRETHODNO SMO OTKRILI DA JE E2F2 TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR METABOLIČKI POKRETAČ U NAFLD RAZVOJU I NAPREDOVANJU DO HCC-A. TAKOĐER SMO UTVRDILI DA NEDOSTATAK E2F2 ŠTITI OD RAZVOJA NAFLD-A I PROGRESIJE DO HCC-A TE DA E2F2 IMA DVOSTRUKI METABOLIČKI UČINAK; KONTROLIRA SINTEZU TRIGLICERIDA (TG) I OKSIDACIJU BETA MASNIH KISELINA. MEĐUTIM, MEHANIZMI KOJIMA SE KONTROLIRA BETA OKSIDACIJA MASNIH KISELINA I OKOLIŠ BOGAT LIPIDIMA KOJI POTIČE RAZVOJ HCC-A JOŠ UVIJEK NISU U POTPUNOSTI RAZUMLJIVI. OSIM TOGA, BUDUĆI DA E2F2 MOŽE DJELOVATI KAO PROMOTOR ILI SUPRESOR TUMORA, OD VELIKE JE VAŽNOSTI ISTRAŽITI ZAŠTITNE MEHANIZME KOJI SE AKTIVIRAJU KADA E2F2 NIJE PRISUTAN U KONTEKSTU BOLESTI JETRE. STOGA, S GLAVNIM CILJEM RAZUMIJEVANJA UČINKA KOJI OKOLIŠ OBOGAĆEN LIPIDIMA MOŽE IMATI NA PROGRESIJU BOLESTI JETRE, A KAKO BI SE PRONAŠLI TERAPIJSKI CILJEVI, OVAJ SE PROJEKT USREDOTOČUJE NA DVIJE GLAVNE OSI: 1) ISTRAŽITI KAKO CILJANO PONOVNO POVEZIVANJE METABOLIZMA LIPIDA MOŽE PREOKRENUTI RAZVOJ I RAZVOJ BEZALKOHOLNIH BOLESTI MASNE JETRE (NAFLD) I PROGRESIJU DO HEPATOCELULARNOG KARCINOMA (HCC), S POSEBNIM INTERESOM ZA ULOGU E2F2 I NJEGOVIH CILJEVA; 2) ISTRAŽITI ULOGU KOJU OKOLINA BOGATA JETROM LIPIDA IMA NA IMPLANTACIJI I RASTU METASTAZE KARCINOMA DEBELOG CRIJEVA, S NAGLASKOM NA FAKTOR TRANSKRIPCIJE E2F2. (Croatian)
18 August 2022
0 references
DEN ÖKADE FÖREKOMSTEN AV FETMA HAR LETT TILL ÖKAD RISK FÖR OLIKA TYPER AV CANCER, INKLUSIVE LEVERCANCER. OMKRING 60–80 % AV ÖVERVIKTIGA PATIENTER LIDER AV ICKE-ALKOHOLISK LEVERSJUKDOM (NAFLD) SOM KAN UTVECKLAS TILL CIRROS OCH/ELLER HEPATOCELLULÄRT KARCINOM (HCC). ÄNNU MER, HCC KAN OCKSÅ UTVECKLAS I FRÅNVARO AV LEVERCIRROS OCH INCIDENSEN I LEVER UTAN FIBROS ÄR HÖGRE I METABOLISKT SYNDROM OCH NAFLD. ENLIGT DATA FRÅN REGISTER I USA ÄR NAFLD-DRIVEN HCC ASSOCIERAD MED KORTARE ÖVERLEVNADSTID OCH MER AVANCERAD TUMÖRSTADIUM. INTE BARA DETTA, HAR STEATOSEN I NAFLD VARIT RELATERAD TILL HÖGRE METASTAS I LEVERN UNDER TJOCKTARMSCANCER, VILKET ÄR DEN VANLIGASTE ORSAKEN TILL DÖDLIGHET I TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER. JU MER MOTTAGLIG MIKROMILJÖ OCH FETMARELATERADE METABOLISKA AVVIKELSER, OBEROENDE AV CIRROS, VERKAR INITIERA DEN HEPATISKA NEOPLASTISKA PROCESSEN UNDER FETMA. DESSUTOM HAR NAFLD ANSETTS VARA EN PREDIKTOR FÖR LOKAL ÅTERFALL EFTER RESEKTION AV KOLOREKTAL LEVERMETASTAS. INTE MYCKET ÄR KÄNT OM DEN MEKANISM GENOM VILKEN NAFLD SKULLE KUNNA GE MILJÖN FÖR LEVERKARCINOGENES, MEN DEN LIPIDRIKA MILJÖN OCH STÖRNINGARNA I LIPIDMETABOLISMEN KAN SPELA EN ROLL. ÄVEN OM MÅNGA LÄKEMEDEL HAR FÖRESLAGITS FÖR LEVERKARCINOGENES OCH FLERA NYA MOLEKYLER ÄR UNDER KLINISKA PRÖVNINGAR, FINNS DET FORTFARANDE INGEN TILLGÄNGLIG BEHANDLING FÖR NAFLD ELLER FÖR FLERA CANCERTYPER. E2F-TRANSKRIPTIONSFAKTORFAMILJEN SPELAR EN VIKTIG ROLL FÖR ÖVERLEVNAD OCH SPRIDNING. NUMERA ÄR DET KÄNT ATT E2F TRANSKRIPTIONSFAKTORER KAN FUNGERA SOM AKTIVATORER ELLER HÄMMARE AV CELLCYKELN BEROENDE PÅ SAMMANHANGET. FAKTUM ÄR ATT E2F2 TRANSKRIPTIONSFAKTORN HAR BESKRIVITS SOM EN PROMOTOR ELLER EN SUPPRESSOR AV TUMÖRER, BEROENDE PÅ CANCERTYP. VI HAR TIDIGARE FUNNIT ATT E2F2 TRANSKRIPTIONSFAKTOR ÄR EN METABOLISK DRIVKRAFT I NAFLD UTVECKLING OCH PROGRESSION TILL HCC. VI FANN OCKSÅ ATT E2F2-BRIST SKYDDAR MOT NAFLD-UTVECKLING OCH PROGRESSION TILL HCC OCH ATT E2F2 SPELAR EN DUBBEL METABOLISK EFFEKT. DEN STYR TRIGLYCERIDSYNTES (TG) OCH BETAOXIDATION AV FETTSYROR. DE MEKANISMER SOM ANVÄNDS FÖR ATT KONTROLLERA FETTSYRABETAOXIDATION OCH DEN LIPIDRIKA MILJÖN SOM FRÄMJAR HCC-UTVECKLINGEN ÄR DOCK FORTFARANDE INTE HELT FÖRSTÅDDA. DESSUTOM, MED TANKE PÅ ATT E2F2 KAN AGERA SOM EN PROMOTOR ELLER EN SUPPRESSOR AV TUMÖRER, ÄR DET AV STOR BETYDELSE ATT UNDERSÖKA DE SKYDDSMEKANISMER SOM AKTIVERAS NÄR E2F2 ÄR FRÅNVARANDE I SAMBAND MED LEVERSJUKDOM. DÄRFÖR, MED HUVUDSYFTET ATT FÖRSTÅ DEN EFFEKT SOM EN MILJÖ BERIKAD MED LIPIDER KAN UTÖVA PÅ LEVERSJUKDOMSPROGRESSION, OCH FÖR ATT HITTA TERAPEUTISKA MÅL, FOKUSERAR DETTA PROJEKT PÅ TVÅ HUVUDAXLAR: 1) UNDERSÖKA HUR EN RIKTAD OMKOPPLING I LIPIDMETABOLISMEN KAN VÄNDA LIPIDLAGRING OCH ICKE-ALKOHOLISK FETTLEVERSJUKDOM (NAFLD) UTVECKLING OCH PROGRESSION TILL HEPATOCELLULÄRT KARCINOM (HCC), MED SÄRSKILT INTRESSE FÖR DEN ROLL SOM E2F2 OCH DESS MÅL SPELAR; 2) UNDERSÖKA DEN ROLL SOM LEVERLIPIDRIK MILJÖ UTÖVAR PÅ IMPLANTATION OCH TILLVÄXT AV KOLONKARCINOMMETASTAS, MED FOKUS PÅ E2F2 TRANSKRIPTIONSFAKTOR. (Swedish)
18 August 2022
0 references
CREȘTEREA PREVALENȚEI OBEZITĂȚII A CONDUS LA UN RISC CRESCUT DE DIFERITE TIPURI DE CANCER, INCLUSIV CANCERE HEPATICE. APROXIMATIV 60-80 % DINTRE PACIENȚII OBEZI SUFERĂ DE BOALĂ HEPATICĂ NEALCOOLICĂ (NAFLD) CARE POATE PROGRESA CĂTRE CIROZĂ ȘI/SAU CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC). CHIAR MAI MULT, HCC SE POATE DEZVOLTA, DE ASEMENEA, ÎN ABSENȚA CIROZEI HEPATICE, IAR INCIDENȚA ÎN FICAT FĂRĂ FIBROZĂ ESTE MAI MARE ÎN SINDROMUL METABOLIC ȘI NAFLD. CONFORM DATELOR DIN REGISTRELE DIN STATELE UNITE, HCC CONDUS DE NAFLD ESTE ASOCIAT CU UN TIMP DE SUPRAVIEȚUIRE MAI SCURT ȘI CU STADIUL MAI AVANSAT AL TUMORII. NU NUMAI ACEASTA, STEATOZA ÎN NAFLD A FOST LEGATĂ CU METASTAZE MAI MARI ÎN FICAT ÎN TIMPUL CANCERULUI DE COLON, CARE ESTE CEA MAI FRECVENTĂ CAUZĂ A MORTALITĂȚII CANCERULUI COLORECTAL. MICROMEDIUL MAI SENSIBIL ȘI ANOMALIILE METABOLICE LEGATE DE OBEZITATE, INDEPENDENT DE CIROZĂ, PAR SĂ INIȚIEZE PROCESUL NEOPLAZIC HEPATIC ÎN TIMPUL OBEZITĂȚII. ÎN PLUS, NAFLD A FOST CONSIDERAT UN PREDICTOR AL RECURENȚEI LOCALE DUPĂ REZECȚIA METASTAZELOR HEPATICE COLORECTALE. NU SE CUNOSC MULTE DESPRE MECANISMUL PRIN CARE NAFLD AR PUTEA OFERI MEDIUL PENTRU CARCINOGENEZA HEPATICĂ, DAR MEDIUL BOGAT ÎN LIPIDE ȘI PERTURBAREA METABOLISMULUI LIPIDIC AR PUTEA JUCA UN ROL. DEȘI NUMEROASE MEDICAMENTE AU FOST PROPUSE PENTRU CARCINOGENEZĂ HEPATICĂ ȘI MAI MULTE MOLECULE NOI SUNT ÎN CURS DE STUDII CLINICE, NU EXISTĂ ÎNCĂ NICI UN TRATAMENT DISPONIBIL PENTRU NAFLD SAU PENTRU MAI MULTE TIPURI DE CANCER. FAMILIA FACTORULUI DE TRANSCRIERE E2F JOACĂ UN ROL ESENȚIAL ÎN SUPRAVIEȚUIRE ȘI PROLIFERARE. ÎN ZILELE NOASTRE, ESTE CUNOSCUT FAPTUL CĂ FACTORII DE TRANSCRIERE E2F POT ACȚIONA CA ACTIVATORI SAU INHIBITORI AI CICLULUI CELULAR ÎN FUNCȚIE DE CONTEXT. DE FAPT, FACTORUL DE TRANSCRIERE E2F2 A FOST DESCRIS CA UN PROMOTOR SAU UN SUPRESOR AL TUMORILOR, ÎN FUNCȚIE DE TIPUL DE CANCER. AM CONSTATAT ANTERIOR CĂ FACTORUL DE TRANSCRIERE E2F2 ESTE UN FACTOR METABOLIC ÎN DEZVOLTAREA NAFLD ȘI PROGRESIA CĂTRE HCC. CURTEA A CONSTATAT, DE ASEMENEA, CĂ DEFICITUL DE E2F2 PROTEJEAZĂ DE DEZVOLTAREA ȘI EVOLUȚIA NAFLD LA HCC ȘI CĂ E2F2 JOACĂ UN EFECT METABOLIC DUBLU; CONTROLEAZĂ SINTEZA TRIGLICERIDELOR (TG) ȘI OXIDAREA BETA A ACIZILOR GRAȘI. CU TOATE ACESTEA, MECANISMELE PRIN CARE CONTROLEAZĂ OXIDAREA BETA A ACIZILOR GRAȘI ȘI MEDIUL BOGAT ÎN LIPIDE CARE PROMOVEAZĂ DEZVOLTAREA HCC NU SUNT ÎNCĂ PE DEPLIN ÎNȚELESE. ÎN PLUS, AVÂND ÎN VEDERE CĂ E2F2 POATE ACȚIONA CA PROMOTOR SAU SUPRESOR AL TUMORILOR, ESTE DE MARE RELEVANȚĂ SĂ SE INVESTIGHEZE MECANISMELE DE PROTECȚIE CARE SE ACTIVEAZĂ ATUNCI CÂND E2F2 ESTE ABSENT ÎN CONTEXTUL BOLII HEPATICE. PRIN URMARE, CU OBIECTIVUL PRINCIPAL DE A ÎNȚELEGE EFECTUL PE CARE UN MEDIU ÎMBOGĂȚIT ÎN LIPIDE ÎL POATE EXERCITA ASUPRA PROGRESIEI BOLII HEPATICE ȘI PENTRU A GĂSI OBIECTIVE TERAPEUTICE, ACEST PROIECT SE CONCENTREAZĂ PE DOUĂ AXE PRINCIPALE: 1) INVESTIGA MODUL ÎN CARE O RECABLARE ȚINTITĂ ÎN METABOLISMUL LIPIDIC POATE INVERSA STOCAREA LIPIDELOR ȘI BOALA HEPATICĂ NEALCOOLICĂ (NAFLD) DEZVOLTAREA ȘI PROGRESIA CĂTRE CARCINOMUL HEPATOCELULAR (HCC), CU UN INTERES SPECIAL PENTRU ROLUL JUCAT DE E2F2 ȘI OBIECTIVELE SALE; 2) INVESTIGHEAZĂ ROLUL PE CARE MEDIUL BOGAT ÎN LIPIDE HEPATICE ÎL EXERCITĂ ASUPRA IMPLANTĂRII ȘI CREȘTERII METASTAZELOR CARCINOMULUI DE COLON, CU ACCENT PE FACTORUL DE TRANSCRIERE E2F2. (Romanian)
18 August 2022
0 references
POVEČANA RAZŠIRJENOST DEBELOSTI JE POVZROČILA POVEČANO TVEGANJE ZA RAZLIČNE VRSTE RAKA, VKLJUČNO Z RAKOM JETER. PRIBLIŽNO 60–80 % DEBELIH BOLNIKOV IMA BREZALKOHOLNO JETRNO BOLEZEN (NAFLD), KI LAHKO NAPREDUJE V CIROZO IN/ALI HEPATOCELULARNI KARCINOM (HCC). ŠE VEČ, HCC SE LAHKO RAZVIJE TUDI V ODSOTNOSTI JETRNE CIROZE, INCIDENCA V JETRIH BREZ FIBROZE PA JE VIŠJA PRI METABOLNEM SINDROMU IN NAFLD. PO PODATKIH IZ REGISTROV V ZDRUŽENIH DRŽAVAH AMERIKE JE HCC, KI GA POGANJA NAFLD, POVEZAN S KRAJŠIM ČASOM PREŽIVETJA IN NAPREDNEJŠIM TUMORSKIM STADIJEM. NE SAMO TO, STEATOZA V NAFLD JE BILA POVEZANA Z VIŠJO METASTAZO V JETRIH MED RAKOM DEBELEGA ČREVESA, KI JE NAJPOGOSTEJŠI VZROK SMRTI ZARADI RAKA DEBELEGA ČREVESA. ZDI SE, DA OBČUTLJIVEJŠE MIKROOKOLJE IN PRESNOVNE NEPRAVILNOSTI, POVEZANE Z DEBELOSTJO, NEODVISNO OD CIROZE, MED DEBELOSTJO SPROŽIJO JETRNI NEOPLASTIČNI PROCES. POLEG TEGA JE BILO ZDRAVILO NAFLD OCENJENO KOT NAPOVEDNIK LOKALNE PONOVITVE PO RESEKCIJI KOLOREKTALNE METASTAZE JETER. NI VELIKO ZNANEGA O MEHANIZMU, S KATERIM BI LAHKO ZDRAVILO NAFLD ZAGOTOVILO OKOLJE ZA KARCINOGENEZO JETER, VENDAR BI LAHKO IMELI POMEMBNO VLOGO OKOLJE, BOGATO Z LIPIDI, IN MOTNJE V PRESNOVI LIPIDOV. ČEPRAV SO BILA ZA KARCINOGENEZO JETER PREDLAGANA ŠTEVILNA ZDRAVILA IN JE V KLINIČNIH PRESKUŠANJIH VEČ NOVIH MOLEKUL, ŠE VEDNO NI NA VOLJO ZDRAVLJENJA ZA NAFLD ALI VEČ VRST RAKA. DRUŽINA TRANSKRIPCIJSKIH FAKTORJEV E2F IMA KLJUČNO VLOGO PRI PREŽIVETJU IN ŠIRJENJU. DANES JE ZNANO, DA LAHKO E2F TRANSKRIPCIJSKI FAKTORJI DELUJEJO KOT AKTIVATORJI ALI ZAVIRALCI CELIČNEGA CIKLA, ODVISNO OD KONTEKSTA. PRAVZAPRAV JE BIL E2F2 TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR OPISAN KOT PROMOTOR ALI ZAVIRALEC TUMORJEV, ODVISNO OD VRSTE RAKA. ŽE PREJ SMO UGOTOVILI, DA JE E2F2 TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR PRESNOVNI DEJAVNIK PRI RAZVOJU IN NAPREDOVANJU NAFLD V HCC. SODIŠČE JE TUDI UGOTOVILO, DA POMANJKANJE E2F2 ŠČITI PRED RAZVOJEM IN NAPREDOVANJEM NAFLD V HCC TER DA IMA E2F2 DVOJNI PRESNOVNI UČINEK; NADZORUJE SINTEZO TRIGLICERIDOV (TG) IN OKSIDACIJO MAŠČOBNIH KISLIN BETA. VENDAR MEHANIZMI, S KATERIMI NADZORUJE OKSIDACIJO MAŠČOBNIH KISLIN BETA IN OKOLJE, BOGATO Z LIPIDI, KI SPODBUJA RAZVOJ HCC, ŠE VEDNO NISO POVSEM RAZUMLJIVI. POLEG TEGA, GLEDE NA TO, DA LAHKO E2F2 DELUJE KOT PROMOTOR ALI ZAVIRALEC TUMORJEV, JE ZELO POMEMBNO RAZISKATI ZAŠČITNE MEHANIZME, KI SE AKTIVIRAJO, KO JE E2F2 ODSOTEN V OKVIRU BOLEZNI JETER. ZATO SE Z GLAVNIM CILJEM RAZUMEVANJA UČINKA, KI GA LAHKO OKOLJE, OBOGATENO Z LIPIDI, VPLIVA NA NAPREDOVANJE BOLEZNI JETER, IN DA BI NAŠLI TERAPEVTSKE CILJE, TA PROJEKT OSREDOTOČA NA DVE GLAVNI OSI: 1) RAZISKATI, KAKO LAHKO CILJNO USMERJENO PONOVNO OŽIČENJE V PRESNOVI LIPIDOV OBRNE SHRANJEVANJE LIPIDOV IN RAZVOJ BREZALKOHOLNE MAŠČOBNE BOLEZNI JETER (NAFLD) IN NAPREDOVANJE V HEPATOCELULARNI KARCINOM (HCC), S POSEBNIM ZANIMANJEM ZA VLOGO, KI JO IMA E2F2 IN NJEGOVE CILJE; 2) RAZISKATI VLOGO, KI JO JETRA LIPIDOV BOGATO OKOLJE VPLIVA NA IMPLANTACIJO IN RAST KARCINOMA DEBELEGA ČREVESA METASTAZE, S POUDARKOM NA E2F2 TRANSKRIPCIJSKEGA FAKTORJA. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
ZWIĘKSZENIE CZĘSTOŚCI WYSTĘPOWANIA OTYŁOŚCI DOPROWADZIŁO DO ZWIĘKSZENIA RYZYKA WYSTĄPIENIA RÓŻNYCH RODZAJÓW NOWOTWORÓW, W TYM NOWOTWORÓW WĄTROBY. OKOŁO 60-80 % PACJENTÓW Z OTYŁOŚCIĄ CIERPI NA BEZALKOHOLOWĄ CHOROBĘ WĄTROBY (NAFLD), KTÓRA MOŻE WYSTĄPIĆ MARSKOŚĆ WĄTROBY I (LUB) RAK WĄTROBOWOKOMÓRKOWY (HCC). CO WIĘCEJ, HCC MOŻE RÓWNIEŻ ROZWIJAĆ SIĘ W PRZYPADKU BRAKU MARSKOŚCI WĄTROBY, A CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA W WĄTROBIE BEZ ZWŁÓKNIENIA JEST WIĘKSZA W ZESPOLE METABOLICZNYM I NAFLD. ZGODNIE Z DANYMI Z REJESTRÓW W STANACH ZJEDNOCZONYCH, HCC NAPĘDZANE PRZEZ NAFLD JEST ZWIĄZANE Z KRÓTSZYM CZASEM PRZEŻYCIA I BARDZIEJ ZAAWANSOWANYM STADIUM NOWOTWORU. NIE TYLKO TO, STŁUSZCZENIE W NAFLD BYŁO ZWIĄZANE Z WYŻSZYMI PRZERZUTAMI W WĄTROBIE PODCZAS RAKA JELITA GRUBEGO, CO JEST NAJCZĘSTSZĄ PRZYCZYNĄ ŚMIERTELNOŚCI Z POWODU RAKA JELITA GRUBEGO. IM BARDZIEJ PODATNE MIKROŚRODOWISKO I ZWIĄZANE Z OTYŁOŚCIĄ ZABURZENIA METABOLICZNE, NIEZALEŻNIE OD MARSKOŚCI WĄTROBY, WYDAJĄ SIĘ INICJOWAĆ PROCES NOWOTWORU WĄTROBY PODCZAS OTYŁOŚCI. POZA TYM, NAFLD ZOSTAŁ UZNANY ZA PREDYKTOR MIEJSCOWEGO NAWROTU PO RESEKCJI PRZERZUTÓW DO WĄTROBY JELITA GRUBEGO. NIEWIELE WIADOMO O MECHANIZMIE, ZA POMOCĄ KTÓREGO NAFLD MOŻE ZAPEWNIĆ ŚRODOWISKO DLA RAKOTWÓRCZOŚCI WĄTROBY, ALE BOGATE W LIPIDY ŚRODOWISKO I ZABURZENIA METABOLIZMU LIPIDÓW MOGĄ ODGRYWAĆ ROLĘ. CHOCIAŻ ZAPROPONOWANO LICZNE LEKI NA RAKOTWÓRCZOŚĆ WĄTROBY I KILKA NOWYCH CZĄSTECZEK JEST W TRAKCIE BADAŃ KLINICZNYCH, NADAL NIE MA DOSTĘPNYCH METOD LECZENIA NAFLD LUB KILKU TYPÓW NOWOTWORÓW. RODZINA CZYNNIKÓW TRANSKRYPCYJNYCH E2F ODGRYWA ZASADNICZĄ ROLĘ W PRZEŻYCIU I PROLIFERACJI. OBECNIE WIADOMO, ŻE CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE E2F MOGĄ DZIAŁAĆ JAKO AKTYWATORY LUB INHIBITORY CYKLU KOMÓRKOWEGO W ZALEŻNOŚCI OD KONTEKSTU. W RZECZYWISTOŚCI, E2F2 WSPÓŁCZYNNIK TRANSKRYPCJI ZOSTAŁ OPISANY JAKO PROMOTOR LUB TŁUMIĄCE NOWOTWORY, W ZALEŻNOŚCI OD TYPU RAKA. WCZEŚNIEJ ODKRYLIŚMY, ŻE WSPÓŁCZYNNIK TRANSKRYPCJI E2F2 JEST CZYNNIKIEM METABOLICZNYM W ROZWOJU NAFLD I PROGRESJI DO HCC. TRYBUNAŁ STWIERDZIŁ RÓWNIEŻ, ŻE NIEDOBÓR E2F2 CHRONI PRZED ROZWOJEM I PROGRESJĄ NAFLD DO HCC ORAZ ŻE E2F2 ODGRYWA PODWÓJNY EFEKT METABOLICZNY; KONTROLUJE SYNTEZĘ TRIGLICERYDÓW (TG) I UTLENIANIE BETA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH. MECHANIZMY KONTROLI UTLENIANIA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH I ŚRODOWISKA BOGATEGO W LIPIDY SPRZYJAJĄCE ROZWOJOWI HCC NADAL NIE SĄ JEDNAK W PEŁNI ZROZUMIAŁE. POZA TYM, BIORĄC POD UWAGĘ, ŻE E2F2 MOŻE DZIAŁAĆ JAKO PROMOTOR LUB TŁUMIĄCE GUZY, MA DUŻE ZNACZENIE, ABY ZBADAĆ MECHANIZMY OCHRONNE, KTÓRE AKTYWUJĄ SIĘ, GDY E2F2 JEST NIEOBECNY W KONTEKŚCIE CHOROBY WĄTROBY. W ZWIĄZKU Z TYM, Z GŁÓWNYM CELEM ZROZUMIENIA WPŁYWU, JAKI ŚRODOWISKO WZBOGACONE LIPIDAMI MOŻE WYWIERAĆ NA PROGRESJĘ CHOROBY WĄTROBY, A TAKŻE W CELU ZNALEZIENIA CELÓW TERAPEUTYCZNYCH, PROJEKT TEN KONCENTRUJE SIĘ NA DWÓCH GŁÓWNYCH OSIACH: 1) ZBADAĆ, W JAKI SPOSÓB UKIERUNKOWANE PRZEKIEROWANIE W METABOLIZMIE LIPIDÓW MOŻE ODWRÓCIĆ PRZECHOWYWANIE LIPIDÓW I ROZWÓJ I PROGRESJĘ ROZWOJU I PROGRESJI CHOROBY TŁUSZCZOWEJ WĄTROBY BEZALKOHOLOWEJ (NAFLD) DO RAKA WĄTROBY (HCC), ZE SZCZEGÓLNYM ZAINTERESOWANIEM ROLĄ E2F2 I JEGO CELAMI; 2) ZBADAĆ ROLĘ, JAKĄ ŚRODOWISKO BOGATE W LIPIDY W WĄTROBIE WYWIERA NA IMPLANTACJĘ I WZROST PRZERZUTÓW RAKA JELITA GRUBEGO, ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLĘDNIENIEM CZYNNIKA TRANSKRYPCYJNEGO E2F2. (Polish)
18 August 2022
0 references
Leioa
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
RTI2018-095134-B-I00
0 references