Pharmacological modulation of the rhianodine receptor in Duchenne muscular dystrophy (Q3164234)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3164234 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Pharmacological modulation of the rhianodine receptor in Duchenne muscular dystrophy |
Project Q3164234 in Spain |
Statements
49,821.75 Euro
0 references
91,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 March 2019
0 references
ASOCIACION INSTITUTO BIODONOSTIA
0 references
El presente proyecto tiene como objetivo principal el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas frente a las distrofias musculares de Duchenne y Becker, que están causadas por mutaciones en el gen que codifica la distrofina. Por el momento, estas enfermedades neuromusculares carecen de tratamiento eficaz y se desconoce con exactitud su mecanismo fisiopatológico. Estudios previos indican que en estas distrofinopatías hay una disfunción del canal de rianodina RyR1, lo cual resulta en un incremento en los niveles de calcio citoplasmático basal. El objetivo del presente proyecto es modular la actividad de RyR1 por medio de compuestos originales de bajo peso molecular (serie Ahulken) capaces de actuar sobre la interacción RyR1-Calstabina, que constituye una de las dianas terapéuticas más prometedoras en el ámbito de las patologías de contractibilidad muscular, y en particular en las distrofinopatías. En el presente proyecto proponemos realizar los siguientes objetivos: 1)Determinar el efecto ex vivo de diversos moduladores de RyR1 en miofibras distróficas aisladas del músculo flexor digitorum brevis de ratón; 2) Determinar el efecto in vitro de diversos moduladores un modelo celular humano de distrofinopatía; y 3) Estudiar el efecto in vivo de diversos moduladores de RyR1 en un modelo murino de distrofia muscular de Duchenne (mdx). Éste será el primer estudio de nuevos moduladores de RYR1, y un primer paso hacia posibles ensayos clínicos, siendo por lo tanto, de gran relevancia para los pacientes con esta enfermedad. Nuestras expectativa es que los resultados obtenidos ayuden en al desarrollo de un tratamiento farmacológico para las distrofinopatías y en otro tipo de enfermedades con disfunción de RyR. (Spanish)
0 references
The main objective of this project is the development of new pharmacological therapies against the muscular dystrophy of Duchenne and Becker, which are caused by mutations in the gene that encodes dystrophine. At the moment, these neuromuscular diseases lack effective treatment and their pathophysiological mechanism is unknown. Previous studies indicate that in these dystrofinopathies there is a RyR1 channel dysfunction, resulting in an increase in baseline cytoplasmic calcium levels. The objective of this project is to modulate RyR1's activity by means of original compounds of low molecular weight (Ahulken series) capable of acting on the RyR1-Calstabine interaction, which is one of the most promising therapeutic targets in the field of muscle contractibility pathologies, and in particular dystrofinopathies. In this project we propose to achieve the following objectives: 1)Determine the ex vivo effect of various RyR1 modulators on isolated dystrophic myofibras of mouse digitorum brevis flexor muscle; 2) Determine the in vitro effect of various modulators a human cell model of dystrofinopathy; and 3) Study the in vivo effect of various RyR1 modulators on a murine model of Duchenne muscular dystrophy (mdx). This will be the first study of new RYR1 modulators, and a first step towards possible clinical trials, being therefore of great relevance to patients with this disease. Our expectation is that the results obtained will help in the development of a pharmacological treatment for dystrofinopathies and other diseases with RyR dysfunction. (English)
12 October 2021
0.120552333042702
0 references
L’objectif principal de ce projet est le développement de nouvelles thérapies pharmacologiques contre la dystrophie musculaire de Duchenne et Becker, causées par des mutations dans le gène qui code la dystrophine. À l’heure actuelle, ces maladies neuromusculaires manquent de traitement efficace et leur mécanisme pathophysiologique est inconnu. Des études antérieures indiquent que dans ces dystrofinopathies, il existe un dysfonctionnement du canal RyR1, ce qui entraîne une augmentation des taux de calcium cytoplasmique à l’inclusion. L’objectif de ce projet est de moduler l’activité de RyR1 au moyen de composés originaux de faible poids moléculaire (série Ahulken) capables d’agir sur l’interaction RyR1-Calstabine, qui est l’une des cibles thérapeutiques les plus prometteuses dans le domaine des pathologies de contractibilité musculaire, et en particulier des dystrofinopathies. Dans ce projet, nous proposons d’atteindre les objectifs suivants: 1)Déterminer l’effet ex vivo de divers modulateurs RyR1 sur les myofibras dystrophiques isolés du muscle flexeur de brevis digitorum de souris; 2) Déterminer l’effet in vitro de divers modulateurs d’un modèle cellulaire humain de dystrofinopathie; et 3) Étudier l’effet in vivo de divers modulateurs RyR1 sur un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne (mdx). Il s’agira de la première étude de nouveaux modulateurs RYR1 et d’un premier pas vers d’éventuels essais cliniques, étant donc d’une grande pertinence pour les patients atteints de cette maladie. Nous nous attendons à ce que les résultats obtenus contribuent au développement d’un traitement pharmacologique des dystrofinopathies et d’autres maladies présentant une dysfonction RyR. (French)
4 December 2021
0 references
Hauptziel dieses Projekts ist die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapien gegen die Muskeldystrophie von Duchenne und Becker, die durch Mutationen im Gen verursacht werden, das Dystrophin kodiert. Derzeit fehlen diesen neuromuskulären Erkrankungen eine wirksame Behandlung und ihr pathophysiologischer Mechanismus ist unbekannt. Frühere Studien deuten darauf hin, dass es in diesen Dystrofinopathien eine Dysfunktion des RyR1-Kanals gibt, was zu einer Erhöhung der zytoplasmischen Ausgangskalziumspiegel führt. Ziel dieses Projekts ist es, die Aktivität von RyR1 mit Hilfe von Originalverbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (Ahulken-Serie) zu modulieren, die auf die Wechselwirkung von RyR1-Calstabin wirken können, die eines der vielversprechendsten therapeutischen Ziele im Bereich der Muskelkontraktibilitätspathologien, insbesondere der Dystrofinopathien, darstellt. In diesem Projekt schlagen wir vor, folgende Ziele zu erreichen: 1) Bestimmung des Ex-vivo-Effekts verschiedener RyR1-Modulatoren auf isolierte dystrophe Myofibras der Maus digitorum brevis flexoror Muskel; 2) Bestimmung des In-vitro-Effekts verschiedener Modulatoren eines menschlichen Zellmodells der Dystrofinopathie; und 3) Studie den in vivo Effekt verschiedener RyR1-Modulatoren auf ein Murinmodell der Duchenne Muskeldystrophie (mdx). Dies wird die erste Studie neuer RYR1-Modulatoren und ein erster Schritt in Richtung möglicher klinischer Studien sein, die daher für Patienten mit dieser Erkrankung von großer Bedeutung sind. Unsere Erwartung ist, dass die erzielten Ergebnisse bei der Entwicklung einer pharmakologischen Behandlung für Dystrofinopathien und andere Erkrankungen mit RyR-Dysfunktion helfen werden. (German)
9 December 2021
0 references
Het hoofddoel van dit project is de ontwikkeling van nieuwe farmacologische therapieën tegen de spierdystrofie van Duchenne en Becker, die worden veroorzaakt door mutaties in het gen dat dystrofine codeert. Op dit moment missen deze neuromusculaire aandoeningen een effectieve behandeling en hun pathofysiologische mechanisme is onbekend. Eerdere studies geven aan dat er bij deze dystrofinopathieën een RyR1-kanaaldisfunctie is, wat resulteert in een verhoging van de cytoplasmische calciumspiegels bij baseline. Het doel van dit project is de activiteit van RyR1 te moduleren door middel van originele verbindingen met een laag molecuulgewicht (Ahulken-serie) die in staat zijn om te handelen op de RyR1-Calstabine-interactie, die een van de meest veelbelovende therapeutische doelen is op het gebied van spiercontracteerbaarheidspathologieën, en in het bijzonder dystrofinopathieën. In dit project stellen we voor om de volgende doelstellingen te bereiken: 1) Bepaal het ex vivo effect van diverse RyR1 modulators op geïsoleerde dystrofische myofibras van muis digitorum brevis flexor spier; 2) Bepaal het in vitro effect van diverse modulatoren een menselijk celmodel van dystrofinopathie; en 3) Studie het in vivo effect van verschillende RyR1 modulatoren op een murine model van Duchenne spierdystrofie (mdx). Dit zal de eerste studie zijn van nieuwe RYR1-modulatoren en een eerste stap in de richting van mogelijke klinische studies, die daarom van groot belang zijn voor patiënten met deze ziekte. Onze verwachting is dat de verkregen resultaten zullen helpen bij de ontwikkeling van een farmacologische behandeling voor dystrofinopathieën en andere ziekten met RyR-disfunctie. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'obiettivo principale di questo progetto è lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche contro la distrofia muscolare di Duchenne e Becker, causate da mutazioni nel gene che codifica la distrofina. Al momento, queste malattie neuromuscolari mancano di un trattamento efficace e il loro meccanismo patofisiologico è sconosciuto. Studi precedenti indicano che in queste distrofinopatie esiste una disfunzione del canale RyR1, con conseguente aumento dei livelli di calcio citoplasmico al basale. L'obiettivo di questo progetto è quello di modulare l'attività di RyR1 mediante composti originali a basso peso molecolare (serie Ahulken) in grado di agire sull'interazione RyR1-Calstabina, che è uno degli obiettivi terapeutici più promettenti nel campo delle patologie della contrattibilità muscolare, e in particolare delle distrofinopatie. In questo progetto proponiamo di raggiungere i seguenti obiettivi: 1) Determinare l'effetto ex vivo di vari modulatori RyR1 su miofibra distrofica isolata del muscolo flessore del digitorum brevis del topo; 2) Determinare l'effetto in vitro di vari modulatori un modello cellulare umano di distrofinopatia; e 3) Studiare l'effetto in vivo di vari modulatori RyR1 su un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne (mdx). Questo sarà il primo studio sui nuovi modulatori RYR1, e un primo passo verso possibili studi clinici, essendo quindi di grande rilevanza per i pazienti affetti da questa malattia. La nostra aspettativa è che i risultati ottenuti aiuteranno nello sviluppo di un trattamento farmacologico per distrofinopatie e altre malattie con disfunzione RyR. (Italian)
16 January 2022
0 references
Selle projekti peamine eesmärk on töötada välja uued farmakoloogilised ravimeetodid Duchenne’i ja Beckeri lihasdüstroofia vastu, mida põhjustavad düstrofiini kodeeriva geeni mutatsioonid. Praegu puudub neil neuromuskulaarsetel haigustel tõhus ravi ja nende patofüsioloogiline mehhanism ei ole teada. Varasemad uuringud on näidanud, et nendes düstrofinopaatiates esineb RyR1 kanali düsfunktsioon, mille tulemuseks on tsütoplasma kaltsiumisisalduse suurenemine algtasemel. Projekti eesmärk on kohandada RyR1 aktiivsust madala molekulmassiga (Ahulkeni seeria) algupäraste ühenditega, mis on võimelised toimima RyR1-Calstabine’i koostoimel, mis on üks paljutõotavamaid terapeutilisi sihtmärke lihaste kokkutõmbumise patoloogiate, eriti düstrofinopaatiate valdkonnas. Selles projektis teeme ettepaneku saavutada järgmised eesmärgid: 1)Määrata ex vivo mõju erinevate RyR1 modulaatorite isoleeritud düstroofibras hiire digitorum brevis fleksorlihase; 2) määrata erinevate modulaatorite in vitro toime inimese rakumudeli düstrofinopaatia; ja 3) Uurige erinevate RyR1 modulaatorite in vivo mõju Duchenne’i lihasdüstroofia hiiremudelile (mdx). See on esimene uuring uute RYR1 modulaatoritega ja esimene samm võimalike kliiniliste uuringute suunas, mis on seetõttu selle haigusega patsientide jaoks väga olulised. Meie ootus on, et saadud tulemused aitavad arendada farmakoloogilise ravi düstrofinopaatiate ja teiste haiguste RyR düsfunktsiooni. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Pagrindinis šio projekto tikslas – kurti naujas farmakologines terapijas prieš Dichenne ir Beckerio raumenų distrofiją, kurią sukelia distrofiną koduojančio geno mutacijos. Šiuo metu šioms nervų ir raumenų ligoms trūksta veiksmingo gydymo, o jų patofiziologinis mechanizmas nežinomas. Ankstesni tyrimai parodė, kad šiose distrofinopatijose yra RyR1 kanalų disfunkcija, dėl kurios padidėja pradinis kalcio kiekis citoplazmoje. Šio projekto tikslas – moduliuoti RyR1 aktyvumą naudojant originalius mažos molekulinės masės junginius (Ahulken serija), galinčius veikti RyR1-kalstabino sąveiką, kuri yra vienas iš perspektyviausių terapinių tikslų raumenų susitraukimo patologijų, ypač distrofinopatijų srityje. Šiame projekte siūlome siekti šių tikslų: 1) nustatyti įvairių RyR1 moduliatorių ex vivo poveikį izoliuotiems distrofiniams pelės digitorum brevis flexor raumenims; 2) Nustatykite įvairių moduliatorių žmogaus ląstelių modelį distrofinopatijos in vitro poveikį; ir 3) Ištirkite įvairių RyR1 moduliatorių poveikį pelių modeliui Duchenne raumenų distrofija (mdx). Tai bus pirmasis naujų RYR1 moduliatorių tyrimas ir pirmasis žingsnis galimų klinikinių tyrimų link, todėl jie bus labai svarbūs šia liga sergantiems pacientams. Mūsų lūkesčiai yra tai, kad gauti rezultatai padės plėtoti farmakologinį distrofinopatijų ir kitų ligų, sergančių RyR disfunkcija, gydymą. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Glavni cilj ovog projekta je razvoj novih farmakoloških terapija protiv mišićne distrofije Duchennea i Beckera, koje su uzrokovane mutacijama gena koji kodira disstrofin. U ovom trenutku, ove neuromuskularne bolesti nedostaju učinkovito liječenje i njihov patofiziološki mehanizam nije poznat. Prethodna ispitivanja pokazuju da u tim distrofinopatijama postoji disfunkcija RyR1 kanala, što rezultira povećanjem početnih razina citoplazmičnog kalcija. Cilj ovog projekta je modulirati aktivnost RyR1 pomoću originalnih spojeva niske molekularne težine (serija Ahulken) sposobnih djelovati na interakciju RyR1-Calstabine, što je jedan od najperspektivnijih terapijskih ciljeva u području patologija mišićne kontrakcije, a posebno distrofinopatije. U ovom projektu predlažemo postizanje sljedećih ciljeva: 1) Odredite ex vivo učinak različitih RyR1 modulatora na izolirane distrofične miofibre miša digitorum brevis flexor mišića; 2) Odrediti in vitro učinak različitih modulatora model ljudskih stanica distrofinopatije; i 3) Proučite in vivo učinak različitih RyR1 modulatora na mišićni model Duchenneove mišićne distrofije (mdx). To će biti prvo ispitivanje novih modulatora RYR1 i prvi korak prema mogućim kliničkim ispitivanjima, što je stoga od velike važnosti za bolesnike s ovom bolešću. Očekujemo da će dobiveni rezultati pomoći u razvoju farmakološkog liječenja distrofinopatija i drugih bolesti s disfunkcijom RyR-a. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Ο κύριος στόχος αυτού του έργου είναι η ανάπτυξη νέων φαρμακολογικών θεραπειών κατά της μυϊκής δυστροφίας του Duchenne και του Becker, οι οποίες προκαλούνται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη δυστροφίνη. Επί του παρόντος, αυτές οι νευρομυϊκές παθήσεις στερούνται αποτελεσματικής θεραπείας και ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός τους είναι άγνωστος. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι σε αυτές τις δυστροφινοπαθήσεις υπάρχει δυσλειτουργία των καναλιών RyR1, με αποτέλεσμα την αύξηση των αρχικών επιπέδων κυτταροπλασματικού ασβεστίου. Στόχος αυτού του έργου είναι η διαμόρφωση της δραστηριότητας του RyR1 μέσω αρχικών ενώσεων χαμηλού μοριακού βάρους (σειρά Ahulken) ικανές να δράσουν στην αλληλεπίδραση RyR1-Calstabine, η οποία είναι ένας από τους πιο υποσχόμενους θεραπευτικούς στόχους στον τομέα των παθολογιών συστολής των μυών, και ιδίως των δυστροφινοπαθειών. Στο έργο αυτό προτείνουμε να επιτευχθούν οι ακόλουθοι στόχοι: 1) Καθορίστε την επίδραση ex vivo των διαφόρων διαμορφωτών RyR1 σε απομονωμένο dystrophic myofibras του flexor μυός digitorum brevis ποντικιών 2) Καθορίστε την in vitro επίδραση των διαφόρων διαμορφωτών ένα ανθρώπινο κυτταρικό μοντέλο της δυσστροφινοπάθειας. και 3) Μελέτη της in vivo επίδρασης διαφόρων διαμορφωτών RyR1 σε ένα μοντέλο μυϊκής δυστροφίας Duchenne (mdx). Αυτή θα είναι η πρώτη μελέτη των νέων διαμορφωτών RYR1, και ένα πρώτο βήμα προς πιθανές κλινικές δοκιμές, ως εκ τούτου έχει μεγάλη σημασία για τους ασθενείς με αυτή την ασθένεια. Η προσδοκία μας είναι ότι τα αποτελέσματα που θα επιτευχθούν θα βοηθήσουν στην ανάπτυξη μιας φαρμακολογικής θεραπείας για δυστροφινοπαθήσεις και άλλες ασθένειες με δυσλειτουργία του RyR. (Greek)
4 August 2022
0 references
Hlavným cieľom tohto projektu je vývoj nových farmakologických terapií proti svalovej dystrofii Duchennea a Beckera, ktoré sú spôsobené mutáciami v géne, ktorý kóduje dystropín. V súčasnosti týmto neuromuskulárnym ochoreniam chýba účinná liečba a ich patofyziologický mechanizmus nie je známy. Predchádzajúce štúdie naznačujú, že pri týchto dystrofinopatiách dochádza k dysfunkcii kanála RyR1, čo vedie k zvýšeniu východiskových hladín vápnika cytoplazmických. Cieľom tohto projektu je modulovať aktivitu RyR1 pomocou pôvodných zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou (séria Ahulken) schopných pôsobiť na interakciu RyR1-Calstabine, ktorá je jedným z najsľubnejších terapeutických cieľov v oblasti patológií kontrakcie svalov, a najmä dystrofinopatií. V tomto projekte navrhujeme dosiahnuť nasledujúce ciele: 1) Určte ex vivo účinok rôznych RyR1 modulátorov na izolované dystrofické myofibrá myší digitorum brevis flexorového svalu; 2) Stanoviť in vitro účinok rôznych modulátorov ľudský bunkový model dystrofinopatie; a 3) Štúdia in vivo účinku rôznych RyR1 modulátorov na myší model Duchenneovej svalovej dystrofie (mdx). Toto bude prvá štúdia nových modulátorov RYR1 a prvým krokom k možným klinickým skúškam, a preto bude mať veľký význam pre pacientov s týmto ochorením. Očakávame, že získané výsledky pomôžu pri vývoji farmakologickej liečby dystrofinopatií a iných ochorení s dysfunkciou RyR. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Hankkeen päätavoitteena on kehittää uusia farmakologisia hoitoja Duchennen ja Beckerin lihasdystrofiaa vastaan, jotka johtuvat dystrofiinia koodaavan geenin mutaatioista. Tällä hetkellä näistä neuromuskulaarisista sairauksista puuttuu tehokas hoito, ja niiden patofysiologista mekanismia ei tunneta. Aiemmat tutkimukset osoittavat, että näissä dystrofinopatiassa esiintyy RyR1-kanavan toimintahäiriö, joka johtaa sytoplasmisen kalsiumpitoisuuden nousuun lähtötilanteessa. Tämän hankkeen tavoitteena on moduloida RyR1:n toimintaa alkuperäisillä pienimolekyylipainoisilla yhdisteillä (Ahulken-sarja), jotka kykenevät vaikuttamaan RyR1-kalstabiinin vuorovaikutukseen, joka on yksi lupaavimmista terapeuttisista kohteista lihasten supistuvuuspatologioissa ja erityisesti dystrofinopatiat. Tässä hankkeessa ehdotamme seuraavien tavoitteiden saavuttamista: 1) Määritä ex vivo vaikutus eri RyR1 modulaattorit eristetty dystrofinen myofibras hiiri digitorum brevis fleksori lihas; 2) Määritä eri modulaattorien in vitro -vaikutus ihmisen solumallin dystrofinopatian; ja 3) Tutki eri RyR1-modulaattorien in vivo -vaikutus Duchennen lihasdystrofian (mdx) hiiren malliin. Tämä on ensimmäinen tutkimus uusista RYR1-modulaattoreista ja ensimmäinen askel kohti mahdollisia kliinisiä tutkimuksia, joten sillä on suuri merkitys tätä tautia sairastaville potilaille. Odotamme, että saadut tulokset auttavat kehittämään farmakologista hoitoa dystrofinopatioita ja muita RyR-häiriöitä sairastavia sairauksia varten. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Głównym celem tego projektu jest opracowanie nowych terapii farmakologicznych przeciwko dystrofii mięśni Duchenne i Becker, które są spowodowane mutacjami w genie kodującym dystropinę. W tej chwili te choroby nerwowo-mięśniowe nie są skuteczne, a ich mechanizm patofizjologiczny jest nieznany. Wcześniejsze badania wskazują, że w tych dystrofinopatiach występuje dysfunkcja kanału RyR1, powodująca zwiększenie początkowego stężenia wapnia cytoplazmatycznego. Celem tego projektu jest modulacja aktywności RyR1 za pomocą oryginalnych związków o niskiej masie cząsteczkowej (seria Ahulken) zdolnych do działania na interakcję RyR1-Kalstabine, która jest jednym z najbardziej obiecujących celów terapeutycznych w zakresie patologii kurczliwości mięśni, w szczególności dystrofinopatii. W ramach tego projektu proponujemy osiągnięcie następujących celów: 1) Określ efekt ex vivo różnych modulatorów RyR1 na izolowane dystroficzne miofibry myszki digitorum brevis zgięcia; 2) Określ działanie in vitro różnych modulatorów ludzkiego modelu dystrofinopatii; oraz 3) Badanie wpływu in vivo różnych modulatorów RyR1 na model mury dystrofii mięśniowej Duchenne’a (mdx). Będzie to pierwsze badanie nowych modulatorów RYR1 i pierwszy krok w kierunku możliwych badań klinicznych, które mają zatem duże znaczenie dla pacjentów z tą chorobą. Oczekujemy, że uzyskane wyniki pomogą w opracowaniu farmakologicznego leczenia dystrofinopatii i innych chorób z dysfunkcją RyR. (Polish)
4 August 2022
0 references
A projekt fő célja a Duchenne és Becker izom disztrófiája elleni új farmakológiai terápiák kifejlesztése, amelyeket a disztrofint kódoló gén mutációi okoznak. Jelenleg ezek a neuromuszkuláris betegségek nem rendelkeznek hatékony kezeléssel, és patofiziológiai mechanizmusuk ismeretlen. Korábbi vizsgálatok azt mutatják, hogy ezekben a disztrofinopátiákban RyR1 csatorna diszfunkció van, ami a kiindulási citoplazmás kalciumszint emelkedését eredményezi. A projekt célja, hogy a RyR1 aktivitását kis molekulatömegű eredeti vegyületekkel (Ahulken sorozat) modulálja, amely képes a RyR1-Calstabine interakcióra, amely az izomösszehúzhatósági patológiák, és különösen a disztrofinopátiák egyik legígéretesebb terápiás célpontja. Ebben a projektben a következő célok elérését javasoljuk: 1) Határozza meg a különböző RyR1 modulátorok ex vivo hatását az egér digitorum brevis flexor izom izolált dystrophiás miofibráira; 2) Határozza meg a különböző modulátorok in vitro hatását a dystrofinopathia emberi sejtmodellje; és 3) tanulmányozza a különböző RyR1 modulátorok in vivo hatását a Duchenne izom disztrófia (mdx) murine modelljére. Ez lesz az új RYR1 modulátorok első vizsgálata, és az első lépés a lehetséges klinikai vizsgálatok felé, ezért nagy jelentőséggel bír a betegségben szenvedő betegek számára. Elvárásunk, hogy a kapott eredmények segítenek a RyR diszfunkcióval járó disztrofinopátiák és egyéb betegségek farmakológiai kezelésének kialakulásában. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Hlavním cílem tohoto projektu je vývoj nových farmakologických terapií proti svalové dystrofii Duchenna a Beckera, které jsou způsobeny mutacemi v genu, který kóduje dystropin. V současné době tyto neuromuskulární onemocnění postrádají účinnou léčbu a jejich patofyziologický mechanismus není znám. Předchozí studie naznačují, že u těchto dystrofinopatií dochází k dysfunkci kanálu RyR1, což vede ke zvýšení výchozích hladin cytoplazmatického vápníku. Cílem tohoto projektu je modulovat aktivitu RyR1 pomocí originálních sloučenin o nízké molekulové hmotnosti (Ahulken series) schopných působit na interakci RyR1-Calstabine, která je jedním z nejslibnějších terapeutických cílů v oblasti patologií svalové kontrakce, a zejména dystrofinopatií. V rámci tohoto projektu navrhujeme dosáhnout těchto cílů: 1) Určete ex vivo účinek různých modulátorů RyR1 na izolované dystrofické myofibry myší digitorum brevis flexor svalu; 2) Určete in vitro účinek různých modulátorů model lidské buňky dystrofinopatie; a 3) Studujte in vivo účinek různých modulátorů RyR1 na myrinní model Duchenne svalové dystrofie (mdx). Jedná se o první studii nových modulátorů RYR1 a první krok k možným klinickým studiím, které mají proto velký význam pro pacienty s tímto onemocněním. Očekáváme, že získané výsledky pomohou při rozvoji farmakologické léčby dystrofinopatií a dalších onemocnění s dysfunkcí RyR. (Czech)
4 August 2022
0 references
Šā projekta galvenais mērķis ir izstrādāt jaunas farmakoloģiskās terapijas pret Duchenne un Becker muskuļu distrofiju, ko izraisa mutācijas gēnā, kas kodē distropīnu. Šobrīd šīm neiromuskulārajām slimībām trūkst efektīvas ārstēšanas, un to patofizioloģiskais mehānisms nav zināms. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka šajās distrofinopātijās ir RyR1 kanāla disfunkcija, kā rezultātā paaugstinās sākotnējais citoplazmas kalcija līmenis. Šā projekta mērķis ir modulēt RyR1 aktivitāti, izmantojot oriģinālus savienojumus ar mazu molekulmasu (Ahulken sērija), kas spēj iedarboties uz RyR1-Calstabine mijiedarbību, kas ir viens no daudzsološākajiem terapeitiskajiem mērķiem muskuļu saraušanās patoloģiju un jo īpaši distrofinopātijas jomā. Šajā projektā mēs ierosinām sasniegt šādus mērķus: 1) Noteikt dažādu RyR1 modulatoru ex vivo ietekmi uz izolētiem peļu digitorum brevis flexor muskuļu distrofīriem miofibras; 2) Noteikt dažādu modulatoru in vitro efektu cilvēka šūnu modeli distrofinopātijas; un 3) pētīt dažādu RyR1 modulatoru in vivo ietekmi uz Duchenne muskuļu distrofijas (mdx) peļu modeli. Tas būs pirmais jaunu RYR1 modulatoru pētījums un pirmais solis iespējamo klīnisko pētījumu virzienā, tāpēc tas būs ļoti nozīmīgs pacientiem ar šo slimību. Mūsu cerības ir tādas, ka iegūtie rezultāti palīdzēs attīstīt farmakoloģisko ārstēšanu distrofinopātijas un citām slimībām ar RyR disfunkciju. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Is é príomhchuspóir an tionscadail seo teiripí cógaseolaíochta nua a fhorbairt i gcoinne diostróife mhatánach Duchenne agus Becker, arb iad sócháin sa ghéin a ionchódaíonn dystrophine is cúis leo. I láthair na huaire, níl cóireáil éifeachtach ag na galair neuromuscular seo agus níl a meicníocht phataifiseolaíoch ar eolas. Léiríonn staidéir roimhe seo go bhfuil mífheidhmiú cainéal RyR1 sna dystrofinopathies seo, agus mar thoradh air sin tá méadú ar leibhéil chailciam cytoplasmic bonnlíne. Is é cuspóir an tionscadail seo gníomhaíocht RyR1 a mhodhnú trí chomhdhúile bunaidh de mheáchan móilíneach íseal (sraith Ahulken) atá in ann gníomhú ar an idirghníomhaíocht RyR1-Calstabine, atá ar cheann de na spriocanna teiripeacha is geallta i réimse na paiteolaíochtaí conartha muscle, agus go háirithe dystrofinopathies. Sa tionscadal seo, tá sé beartaithe againn na cuspóirí seo a leanas a bhaint amach: 1) Cinntigh an éifeacht ex vivo de modulators RyR1 éagsúla ar myofibras dystrophic iargúlta de luch digitorum brevis flexor muscle; 2) A chinneadh an éifeacht in vitro na modulators éagsúla múnla cille daonna de dystrofinopathy; agus 3) Déan staidéar ar éifeacht in vivo modulators RyR1 éagsúla ar mhúnla murine de dystrophy mhatánach Duchenne (mdx). Is é seo an chéad staidéar ar mhódóirí nua RYR1, agus an chéad chéim i dtreo trialacha cliniciúla a d’fhéadfadh a bheith ann, rud atá an-ábhartha d’othair a bhfuil an galar seo orthu. Is é ár n-ionchas go gcuideoidh na torthaí a fhaightear le forbairt cóireála cógaseolaíochta le haghaidh dystrofinopathies agus galair eile le dysfunction RyR. (Irish)
4 August 2022
0 references
Glavni cilj tega projekta je razvoj novih farmakoloških terapij proti mišični distrofiji Duchenna in Beckerja, ki jih povzročajo mutacije v genu, ki kodira distrofin. Trenutno te živčnomišične bolezni nimajo učinkovitega zdravljenja in njihov patofiziološki mehanizem ni znan. Prejšnje študije kažejo, da pri teh distrofinopatijah pride do disfunkcije kanala RyR1, kar povzroči zvišanje izhodiščnih ravni citoplazemskega kalcija. Cilj tega projekta je modulirati aktivnost RyR1 z izvirnimi spojinami nizke molekulske mase (serija Ahulken), ki lahko delujejo na interakcijo RyR1-Calstabine, ki je ena izmed najbolj obetavnih terapevtskih ciljev na področju patologij mišične kontrakcije in zlasti distrofinopatij. V tem projektu predlagamo, da se dosežejo naslednji cilji: 1) Določite ex vivo učinek različnih modulatorjev RyR1 na izolirane distrofične miofibra miš digitorum brevis flexorus; 2) Določite in vitro učinek različnih modulatorjev človeški celični model distrofinopatije; in 3) Študija učinka in vivo različnih modulatorjev RyR1 na mišji model Duchennove mišične distrofije (mdx). To bo prva študija novih modulatorjev RYR1 in prvi korak v smeri možnih kliničnih preskušanj, ki so zato zelo pomembna za bolnike s to boleznijo. Pričakujemo, da bodo dobljeni rezultati pomagali pri razvoju farmakološkega zdravljenja distrofinopatij in drugih bolezni z disfunkcijo RyR. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Основната цел на този проект е разработването на нови фармакологични терапии срещу мускулната дистрофия на Дючен и Бекер, които са причинени от мутации в гена, който кодира дистрофина. В момента тези невромускулни заболявания нямат ефективно лечение и техният патофизиологичен механизъм е неизвестен. Предишни проучвания показват, че при тези дистрофинопатии има дисфункция на канала RyR1, което води до повишаване на изходните нива на цитоплазмения калций. Целта на този проект е да се модулира дейността на RyR1 с помощта на оригинални съединения с ниско молекулно тегло (Ahulken series), способни да действат върху взаимодействието RyR1-Calstabine, което е една от най-обещаващите терапевтични цели в областта на патологиите на мускулна контрактивност, и по-специално дистрофинопатиите. В този проект предлагаме да се постигнат следните цели: 1) Определяне на ex vivo ефект на различни RyR1 модулатори върху изолирани дистрофни миофибра на мишkadigitorum brevis флексор мускул; 2) Определете in vitro ефекта на различни модулатори на човешкия клетъчен модел на дистрофинопатия; и 3) Проучване in vivo ефект на различни RyR1 модулатори върху миши модел на Дюшен мускулна дистрофия (mdx). Това ще бъде първото проучване на новите модулатори RYR1 и първата стъпка към възможни клинични изпитвания, което следователно е от голямо значение за пациентите с това заболяване. Нашето очакване е, че получените резултати ще помогнат за развитието на фармакологично лечение на дистрофинопатии и други заболявания с дисфункция на RyR. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
L-għan ewlieni ta’ dan il-proġett huwa l-iżvilupp ta’ terapiji farmakoloġiċi ġodda kontra d-distrofija muskolari ta’ Duchenne u Becker, li huma kkawżati minn mutazzjonijiet fil-ġene li jikkodifika d-distrofina. Bħalissa, dan il-mard newromuskolari m’għandux kura effettiva u l-mekkaniżmu patofiżjoloġiku tiegħu mhuwiex magħruf. Studji preċedenti jindikaw li f’dawn id-distrofinopatiji hemm disfunzjoni tal-kanal RyR1, li tirriżulta f’żieda fil-livelli ċitoplasmiċi ta’ kalċju fil-linja bażi. L-għan ta’ dan il-proġett huwa li jimmodula l-attività ta’ RyR1 permezz ta’ komposti oriġinali ta’ piż molekulari baxx (serje Ahulken) li kapaċi jaġixxu fuq l-interazzjoni RyR1-Calstabine, li hija waħda mill-aktar miri terapewtiċi promettenti fil-qasam tal-patoloġiji ta’ kontrazzjoni tal-muskoli, u b’mod partikolari d-distrofinopatiji. F’dan il-proġett qed nipproponu li jinkisbu l-objettivi li ġejjin: 1) Iddetermina l-effett ex vivo ta’ modulaturi varji ta’ RyR1 fuq il-mijofibra dystrofika iżolata tal-muskolu flexor tal-mouse digitorum brevis; 2) Iddetermina l- effett in vitro ta ' modulaturi varji mudell ta ' ċelluli umani ta ' distrofinopatija; u 3) Studju dwar l-effett in vivo ta’ modulaturi varji ta’ RyR1 fuq mudell murine ta’ distrofija muskolari ta’ Duchenne (mdx). Dan se jkun l-ewwel studju ta’ modulaturi ġodda ta’ RYR1, u l-ewwel pass lejn provi kliniċi possibbli, li għalhekk huma ta’ rilevanza kbira għal pazjenti b’din il-marda. L-aspettattiva tagħna hija li r-riżultati miksuba jgħinu fl-iżvilupp ta’ trattament farmakoloġiku għal distrofinopatiji u mard ieħor b’disfunzjoni RyR. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O principal objetivo deste projeto é o desenvolvimento de novas terapias farmacológicas contra a distrofia muscular de Duchenne e Becker, que são causadas por mutações no gene que codifica a distropina. No momento, essas doenças neuromusculares carecem de tratamento eficaz e seu mecanismo fisiopatológico é desconhecido. Estudos prévios indicam que nessas distrofinopatias há uma disfunção do canal RyR1, resultando em um aumento nos níveis basais de cálcio citoplasmático. O objetivo deste projeto é modular a atividade de RyR1 por meio de compostos originais de baixo peso molecular (série Ahulken) capazes de atuar na interação RyR1-Calstabina, que é um dos alvos terapêuticos mais promissores no campo das patologias de contratibilidade muscular e, em particular, das distrofinopatias. Neste projeto, propomos atingir os seguintes objetivos: 1) Determinar o efeito ex vivo de vários moduladores RyR1 em miofibras distróficas isoladas do músculo flexor brevis do dígito do ratinho; 2) Determinar o efeito in vitro de vários moduladores um modelo de célula humana de distrofinopatia; e 3) Estudo o efeito in vivo de vários moduladores RyR1 em um modelo murino de distrofia muscular de Duchenne (mdx). Este será o primeiro estudo de novos moduladores RYR1, e um primeiro passo para possíveis ensaios clínicos, sendo, portanto, de grande relevância para os pacientes com esta doença. Nossa expectativa é que os resultados obtidos ajudem no desenvolvimento de um tratamento farmacológico para distrofinopatias e outras doenças com disfunção de RyR. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Hovedformålet med dette projekt er udvikling af nye farmakologiske behandlinger mod muskeldystrofi af Duchenne og Becker, som er forårsaget af mutationer i genet, der indkoder dystropin. I øjeblikket mangler disse neuromuskulære sygdomme effektiv behandling, og deres patofysiologiske mekanisme er ukendt. Tidligere undersøgelser tyder på, at der i disse dystrofinopathies er en RyR1-kanals dysfunktion, hvilket resulterer i en stigning i baseline cytoplasmisk calciumniveau. Formålet med dette projekt er at modulere RyR1's aktivitet ved hjælp af originale forbindelser med lav molekylvægt (Ahulken-serien), der kan virke på RyR1-Calstabin-interaktionen, som er et af de mest lovende terapeutiske mål inden for muskelsammentrækningspatologier og især dystrofinopathies. I dette projekt foreslår vi at nå følgende mål: 1) Bestem ex vivo effekten af forskellige RyR1 modulatorer på isolerede dystrofiske myofibras af muse digitorum brevis flexor muskel; 2) Bestem in vitro-effekten af forskellige modulatorer en human cellemodel af dystrofinopati; og 3) Undersøgelse in vivo effekten af forskellige RyR1 modulatorer på en murine model af Duchenne muskeldystrofi (mdx). Dette vil være den første undersøgelse af nye RYR1-modulatorer og et første skridt i retning af mulige kliniske forsøg, som derfor er af stor relevans for patienter med denne sygdom. Vores forventning er, at de opnåede resultater vil hjælpe i udviklingen af en farmakologisk behandling af dystrofinopathies og andre sygdomme med RyR dysfunktion. (Danish)
4 August 2022
0 references
Obiectivul principal al acestui proiect este dezvoltarea de noi terapii farmacologice împotriva distrofiei musculare a lui Duchenne și Becker, care sunt cauzate de mutații ale genei care codifică distrofina. În prezent, aceste boli neuromusculare nu au un tratament eficient, iar mecanismul lor patofiziologic este necunoscut. Studiile anterioare indică faptul că în aceste distrofinopatii există o disfuncție a canalului RyR1, rezultând o creștere a valorilor inițiale ale calciului citoplasmic. Obiectivul acestui proiect este de a modula activitatea RyR1 cu ajutorul compușilor originali cu greutate moleculară mică (seria Ahulken) capabili să acționeze asupra interacțiunii RyR1-Calstabină, care este una dintre cele mai promițătoare ținte terapeutice în domeniul patologiilor de contractabilitate musculară, în special distrofinopatii. În acest proiect ne propunem să atingem următoarele obiective: 1) Determinați efectul ex vivo al diferiților modulatori RyR1 asupra miofibrelor distrofice izolate ale mușchiului flexoror al mouse-ului digitorum brevis; 2) Determinarea efectului in vitro al diferiților modulatori un model celular uman de distrofinopatie; și 3) Studiul efectului in vivo al diferiților modulatori RyR1 asupra unui model murin de distrofie musculară Duchenne (mdx). Acesta va fi primul studiu al noilor modulatori RYR1 și un prim pas către posibile studii clinice, fiind, prin urmare, de mare relevanță pentru pacienții cu această boală. Ne așteptăm ca rezultatele obținute să ajute la dezvoltarea unui tratament farmacologic pentru distrofinopatii și alte boli cu disfuncție RyR. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Huvudsyftet med detta projekt är att utveckla nya farmakologiska terapier mot muskeldystrofien hos Duchenne och Becker, som orsakas av mutationer i genen som kodar dystropin. Just nu saknar dessa neuromuskulära sjukdomar effektiv behandling och deras patofysiologiska mekanism är okänd. Tidigare studier tyder på att det i dessa dystrofinopatier finns en RyR1-kanaldysfunktion, vilket resulterar i en ökning av cytoplasmakalciumnivåerna vid baseline. Syftet med detta projekt är att modulera RyR1:s aktivitet med hjälp av originalföreningar med låg molekylvikt (Ahulken-serien) som kan verka på RyR1-Calstabine-interaktionen, vilket är ett av de mest lovande terapeutiska målen inom muskelkontraktabilitetspatologier, särskilt dystrofinopatier. I detta projekt föreslår vi att följande mål uppnås: 1)bestäm ex vivo effekten av olika RyR1 modulatorer på isolerade dystrofa myofibras av mus digitorum brevis flexor muskel; 2) Bestäm in vitro effekten av olika modulatorer en human cellmodell av dystrofinopati; och 3) Studera in vivo-effekten av olika RyR1-modulatorer på en murinmodell av Duchennes muskeldystrofi (mdx). Detta kommer att vara den första studien av nya RYR1-modulatorer, och ett första steg mot möjliga kliniska prövningar, som därför är av stor betydelse för patienter med denna sjukdom. Vi förväntar oss att de erhållna resultaten kommer att bidra till utvecklingen av en farmakologisk behandling för dystrofinopatier och andra sjukdomar med RyR-dysfunktion. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Donostia/San Sebastián
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI14_02129
0 references