Therapeutic potential of Ahulken compounds against muscular and cognitive deficits in Duchenne muscular dystrophy (Q3162247)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3162247 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Therapeutic potential of Ahulken compounds against muscular and cognitive deficits in Duchenne muscular dystrophy |
Project Q3162247 in Spain |
Statements
44,649.0 Euro
0 references
82,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
ASOCIACION INSTITUTO BIODONOSTIA
0 references
Este proyecto tiene como principal objetivo el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas frente a la distrofia muscular de Duchenne (DMD), causada por mutaciones en el gen que codifica la distrofina, y que carece de tratamiento eficaz. En la DMD hay una afectación del músculo estriado, el corazón y el SNC, que resulta en una muerte prematura. Ademas, se ha visto que hay una disfunción de los canales de rianodina (RyRs), lo cual genera desregulación del calcio intracelular. El objetivo del presente proyecto es modular la actividad de RyRs por medio de compuestos originales de bajo peso molecular (familia Ahulken), capaces de actuar sobre la interacción RyR-Calstabina, modulando la función de RyR y la homeostasis de calcio. Nuestros resultados previos avalan la efectividad a corto plazo de dos compuestos Ahulken sobre los defectos musculares. En este proyecto proponemos identificar 2 compuestos Lead y analizar su efecto crónico sobre los déficits del músculo, corazón y SNC. Para ello, proponemos realizar los siguientes objetivos: 1) Screening de diversos compuestos Ahulken en un modelo distrófico de pez zebra (Sapje); 2) Analizar el efecto de los compuestos Ahulken in vitro en modelos celulares humanos de músculo, corazón y SNC; y 3) Estudiar el efecto y biodisponibilidad in vivo de compuestos Ahulken en un modelo murino distrófico (mdx). Este estudio constituye un avance hacia los ensayos preclínicos regulados y los ensayos clínicos y por lo tanto es de gran relevancia para los pacientes con esta enfermedad. Nuestras expectativa es que los resultados obtenidos ayuden en al desarrollo de un tratamiento farmacológico para las distrofinopatías y otro tipos de enfermedades con disfunción de RyRs. (Spanish)
0 references
The main objective of this project is the development of new pharmacological therapies against Duchenne muscular dystrophy (DMD), caused by mutations in the gene that encodes dystrophine, and which lacks effective treatment. In DMD there is an involvement of the striated muscle, heart and CNS, resulting in premature death. In addition, it has been seen that there is a dysfunction of the rhianodine channels (RyRs), which results in deregulation of intracellular calcium. The objective of this project is to modulate RyRs’ activity by means of original compounds of low molecular weight (Ahulken family), capable of acting on the RyR-Calstabine interaction, modulating RyR function and calcium homeostasis. Our previous results support the short-term effectiveness of two Ahulken compounds on muscle defects. In this project we propose to identify 2 Lead compounds and analyse their chronic effect on muscle, heart and CNS deficits. To this end, we propose to achieve the following objectives: 1) Screening of various Ahulken compounds in a dystrophic model of zebra fish (Sapje); 2) Analyse the effect of Ahulken compounds in vitro on human cell models of muscle, heart and CNS; and 3) Study the effect and bioavailability in vivo of Ahulken compounds in a dystrophic murine model (mdx). This study is an advance towards regulated preclinical trials and clinical trials and is therefore of great relevance to patients with this disease. Our expectation is that the results obtained will help in the development of a pharmacological treatment for dystrofinopathies and other types of diseases with RyRs dysfunction. (English)
12 October 2021
0.2600517698601664
0 references
L’objectif principal de ce projet est le développement de nouvelles thérapies pharmacologiques contre la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), causées par des mutations dans le gène qui code la dystrophine, et qui manque de traitement efficace. Dans la DMD, il y a une implication du muscle strié, du cœur et du SNC, ce qui entraîne une mort prématurée. En outre, il a été constaté qu’il existe un dysfonctionnement des canaux de rhianodine (Ryrs), qui entraîne une déréglementation du calcium intracellulaire. L’objectif de ce projet est de moduler l’activité de Ryrs à l’aide de composés originaux de faible poids moléculaire (famille Ahulken), capables d’agir sur l’interaction RyR-Calstabine, de moduler la fonction RyR et l’homéostasie calcique. Nos résultats précédents soutiennent l’efficacité à court terme de deux composés Ahulken sur les défauts musculaires. Dans ce projet, nous proposons d’identifier 2 composés du plomb et d’analyser leur effet chronique sur les déficits musculaires, cardiaques et du SNC. À cette fin, nous proposons d’atteindre les objectifs suivants: 1) Le dépistage de divers composés Ahulken dans un modèle dystrophique de poissons zèbres (Sapje); 2) Analyser l’effet des composés Ahulken in vitro sur les modèles cellulaires humains du muscle, du cœur et du SNC; et 3) Étudier l’effet et la biodisponibilité in vivo des composés Ahulken dans un modèle murin dystrophique (mdx). Cette étude est une avancée vers des essais précliniques réglementés et des essais cliniques et est donc d’une grande pertinence pour les patients atteints de cette maladie. Nous nous attendons à ce que les résultats obtenus contribuent au développement d’un traitement pharmacologique des dystrofinopathies et d’autres types de maladies présentant un dysfonctionnement de Ryrs. (French)
4 December 2021
0 references
Das Hauptziel dieses Projekts ist die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapien gegen die Duchenne Muskeldystrophie (DMD), die durch Mutationen im Gen verursacht wird, das Dystrophin kodiert und denen keine wirksame Behandlung fehlt. In DMD gibt es eine Beteiligung des geschlagenen Muskels, des Herzens und des ZNS, was zu einem vorzeitigen Tod führt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass es eine Dysfunktion der Rhianodin-Kanäle (Ryrs) gibt, die zur Deregulierung des intrazellulären Kalziums führt. Ziel dieses Projekts ist die Modulation der Aktivität von Ryrs durch ursprüngliche Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (Ahulken-Familie), die auf die Wechselwirkung von RyR-Calstabin wirken, die RyR-Funktion und die Kalziumhomöostase modulieren können. Unsere bisherigen Ergebnisse unterstützen die kurzfristige Wirksamkeit von zwei Ahulken-Verbindungen auf Muskeldefekten. In diesem Projekt schlagen wir vor, 2 Bleiverbindungen zu identifizieren und deren chronische Wirkung auf Muskel-, Herz- und ZNS-Defizite zu analysieren. Zu diesem Zweck schlagen wir vor, folgende Ziele zu erreichen: 1) Screening verschiedener Ahulken-Verbindungen in einem dystrophen Modell von Zebrafischen (Sapje); 2) Analyse der Wirkung von Ahulken-Verbindungen in vitro auf menschliche Zellmodelle von Muskel, Herz und ZNS; und 3) Untersuchung der Wirkung und Bioverfügbarkeit in vivo von Ahulken-Verbindungen in einem dystrophischen Murinmodell (mdx). Diese Studie ist ein Fortschritt in Richtung regulierter präklinischer Studien und klinischer Studien und ist daher für Patienten mit dieser Erkrankung von großer Bedeutung. Unsere Erwartung ist, dass die Ergebnisse bei der Entwicklung einer pharmakologischen Behandlung für Dystrofinopathien und andere Arten von Krankheiten mit Ryrs Dysfunktion helfen werden. (German)
9 December 2021
0 references
Het hoofddoel van dit project is de ontwikkeling van nieuwe farmacologische therapieën tegen Duchenne spierdystrofie (DMD), veroorzaakt door mutaties in het gen dat dystropine codeert, en die geen effectieve behandeling heeft. In DMD is er een betrokkenheid van de gestreepte spier, hart en CZS, resulterend in vroegtijdige dood. Bovendien is gebleken dat er een disfunctie is van de rhianodinekanalen (Ryrs), wat resulteert in deregulering van intracellulair calcium. Het doel van dit project is de activiteit van Ryrs te moduleren door middel van originele verbindingen met een laag molecuulgewicht (Ahulken-familie), die in staat zijn om in te spelen op de RyR-Calstabine-interactie, waarbij de RyR-functie en calciumhomeostase worden gemoduleerd. Onze eerdere resultaten ondersteunen de effectiviteit op korte termijn van twee Ahulken-verbindingen op spierdefecten. In dit project stellen we voor om 2 Loodverbindingen te identificeren en hun chronische effect op spier-, hart- en CZS-tekorten te analyseren. Daartoe stellen wij voor de volgende doelstellingen te verwezenlijken: 1) Het screenen van diverse Ahulken-verbindingen in een dystrofisch model van zebravissen (Sapje); 2) Analyseer het effect van Ahulken-verbindingen in vitro op menselijke celmodellen van spier, hart en CZS; en 3) Studie het effect en de biologische beschikbaarheid in vivo van Ahulken-verbindingen in een dystrofisch murinemodel (mdx). Deze studie is een vooruitgang in de richting van gereguleerde preklinische studies en klinische studies en is daarom van groot belang voor patiënten met deze ziekte. Onze verwachting is dat de verkregen resultaten zullen helpen bij de ontwikkeling van een farmacologische behandeling voor dystrofinopathieën en andere soorten ziekten met Ryrs dysfunctie. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'obiettivo principale di questo progetto è lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche contro la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), causate da mutazioni nel gene che codifica la distrofina, e che manca di un trattamento efficace. Nella DMD c'è un coinvolgimento del muscolo striato, del cuore e del SNC, con conseguente morte prematura. Inoltre, è stato osservato che c'è una disfunzione dei canali della rhianodina (Ryrs), che si traduce in una deregolamentazione del calcio intracellulare. L'obiettivo di questo progetto è modulare l'attività di Ryrs mediante composti originali a basso peso molecolare (famiglia Ahulken), in grado di agire sull'interazione RyR-Calstabina, modulando la funzione RyR e l'omeostasi del calcio. I nostri risultati precedenti supportano l'efficacia a breve termine di due composti Ahulken sui difetti muscolari. In questo progetto proponiamo di identificare 2 composti di piombo e analizzarne l'effetto cronico sui deficit muscolari, cardiaci e del SNC. A tal fine, proponiamo di conseguire i seguenti obiettivi: 1) Screening di vari composti di Ahulken in un modello distrofico di pesce zebra (Sapje); 2) Analizzi l'effetto dei composti di Ahulken in vitro sui modelli cellulari umani di muscolo, cuore e SNC; e 3) Studiare l'effetto e la biodisponibilità in vivo dei composti di Ahulken in un modello murino distrofico (mdx). Questo studio rappresenta un progresso verso gli studi preclinici e clinici regolamentati ed è quindi di grande rilevanza per i pazienti affetti da questa malattia. La nostra aspettativa è che i risultati ottenuti aiuteranno nello sviluppo di un trattamento farmacologico per distrofinopatie e altri tipi di malattie con disfunzione Ryrs. (Italian)
16 January 2022
0 references
Ο κύριος στόχος αυτού του έργου είναι η ανάπτυξη νέων φαρμακολογικών θεραπειών κατά της μυϊκής δυστροφίας του Duchenne (DMD), που προκαλούνται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη δυστροφίνη και το οποίο στερείται αποτελεσματικής θεραπείας. Στο DMD υπάρχει μια εμπλοκή του ραβδωτού μυός, της καρδιάς και του ΚΝΣ, με αποτέλεσμα πρόωρο θάνατο. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχει μια δυσλειτουργία των καναλιών rhianodine (Ryrs), η οποία έχει ως αποτέλεσμα την απορρύθμιση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου. Στόχος αυτού του έργου είναι η διαμόρφωση της δραστηριότητας του Ryrs μέσω αρχικών ενώσεων χαμηλού μοριακού βάρους (οικογένεια Ahulken), ικανές να δράσουν στην αλληλεπίδραση RyR-Calstabine, ρυθμίζοντας τη λειτουργία RyR και την ομοιόσταση ασβεστίου. Τα προηγούμενα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν τη βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα δύο ενώσεων Ahulken στις μυϊκές ατέλειες. Σε αυτό το έργο προτείνουμε να εντοπίσουμε 2 ενώσεις μολύβδου και να αναλύσουμε τη χρόνια επίδρασή τους στους μυς, την καρδιά και τα ελλείμματα του ΚΝΣ. Για το σκοπό αυτό προτείνουμε να επιτευχθούν οι ακόλουθοι στόχοι: 1) Έλεγχος των διαφόρων ενώσεων Ahulken σε ένα δυστροφικό μοντέλο ψαριών ζέβρας (Sapje) 2) Αναλύστε την επίδραση των ενώσεων Ahulken in vitro στα ανθρώπινα κυτταρικά πρότυπα του μυός, της καρδιάς και του ΚΝΣ και 3) Μελέτη της επίδρασης και της βιοδιαθεσιμότητας in vivo των ενώσεων Ahulken σε ένα δυστροφικό μοντέλο murine (mdx). Η μελέτη αυτή αποτελεί πρόοδο προς τις ελεγχόμενες προκλινικές δοκιμές και κλινικές δοκιμές και, ως εκ τούτου, έχει μεγάλη σημασία για τους ασθενείς με αυτή τη νόσο. Η προσδοκία μας είναι ότι τα αποτελέσματα που θα επιτευχθούν θα βοηθήσουν στην ανάπτυξη μιας φαρμακολογικής θεραπείας για δυστροφινοπαθήσεις και άλλους τύπους ασθενειών με δυσλειτουργία του Ryrs. (Greek)
18 August 2022
0 references
Hovedformålet med dette projekt er at udvikle nye farmakologiske behandlinger mod Duchenne muskeldystrofi (DMD), forårsaget af mutationer i genet, der indkoder dystropin, og som mangler effektiv behandling. I DMD er der en involvering af den striated muskel, hjerte og CNS, hvilket resulterer i for tidlig død. Desuden er det blevet set, at der er en dysfunktion af rhianodine kanaler (Ryrs), hvilket resulterer i deregulering af intracellulær calcium. Formålet med dette projekt er at modulere Ryrs' aktivitet ved hjælp af originale forbindelser med lav molekylvægt (Ahulken-familien), der kan virke på RyR-Calstabin-interaktionen, modulere RyR-funktionen og calciumhomøostase. Vores tidligere resultater understøtter den kortsigtede effektivitet af to Ahulken forbindelser på muskel defekter. I dette projekt foreslår vi at identificere 2 blyforbindelser og analysere deres kroniske effekt på muskel-, hjerte- og CNS-underskud. Med henblik herpå foreslår vi, at følgende mål nås: 1) Screening af forskellige Ahulken forbindelser i en dystrofisk model af zebra fisk (Sapje); 2) Analysere effekten af Ahulken-forbindelser in vitro på humane cellemodeller af muskel, hjerte og CNS; og 3) Undersøgelse af effekt og biotilgængelighed in vivo af Ahulken forbindelser i en dystrofisk murin model (mdx). Denne undersøgelse er et fremskridt i retning af regulerede prækliniske forsøg og kliniske forsøg og er derfor af stor relevans for patienter med denne sygdom. Vores forventning er, at de opnåede resultater vil hjælpe i udviklingen af en farmakologisk behandling af dystrofinopathies og andre typer af sygdomme med Ryrs dysfunktion. (Danish)
18 August 2022
0 references
Hankkeen päätavoitteena on kehittää uusia farmakologisia hoitoja Duchennen lihasdystrofiaa (DMD) vastaan, jotka johtuvat dystrofiinia koodaavan geenin mutaatioista ja joilla ei ole tehokasta hoitoa. DMD: ssä on mukana juurtunut lihas, sydän ja keskushermoston, mikä johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Lisäksi on havaittu, että rhianodiinikanavat (Ryrs) ovat toimintahäiriöitä, mikä johtaa solunsisäisen kalsiumin sääntelyn purkamiseen. Hankkeen tavoitteena on moduloida Ryrsin toimintaa alkuperäisillä pienimolekyylipainoisilla yhdisteillä (Ahulken-perhe), jotka kykenevät vaikuttamaan RyR-kalstabiinin vuorovaikutukseen, moduloimaan RyR-toimintoa ja kalsiumin homeostaasia. Aiemmat tuloksemme tukevat kahden Ahulken-yhdisteen lyhyen aikavälin tehokkuutta lihasvaurioissa. Tässä hankkeessa ehdotamme 2 lyijyyhdisteiden tunnistamista ja niiden kroonista vaikutusta lihas-, sydän- ja keskushermoston alijäämiin. Tätä varten ehdotamme seuraavien tavoitteiden saavuttamista: 1) Eri Ahulken-yhdisteiden seulonta dystrofisessa seeprakalan (Sapje) mallissa; 2) Analysoida Ahulken-yhdisteiden vaikutusta in vitro ihmisen solumalleihin lihas-, sydän- ja keskushermostoon; ja 3) Tutki Ahulken-yhdisteiden vaikutusta ja biologista hyötyosuutta in vivo dystrofisessa hiiren mallissa (mdx). Tämä tutkimus on edistysaskel kohti säänneltyjä prekliinisiä tutkimuksia ja kliinisiä tutkimuksia, joten sillä on suuri merkitys tätä tautia sairastaville potilaille. Odotamme, että saadut tulokset auttavat kehittämään farmakologista hoitoa dystrofinopatioita ja muita Ryrsin toimintahäiriöitä sairastavia sairauksia varten. (Finnish)
18 August 2022
0 references
L-għan ewlieni ta’ dan il-proġett huwa l-iżvilupp ta’ terapiji farmakoloġiċi ġodda kontra d-distrofija muskolari Duchenne (DMD), ikkawżata minn mutazzjonijiet fil-ġene li jikkodifika d-distrofina, u li ma għandux kura effettiva. F’DMD hemm involviment tal-muskoli, tal-qalb u tas-CNS imtarrġa, li jirriżulta f’mewta prematura. Barra minn hekk, deher li hemm disfunzjoni tal-kanali ta’ rhianodine (Ryrs), li tirriżulta f’deregulazzjoni ta’ kalċju intraċellulari. L-għan ta’ dan il-proġett huwa li jimmodula l-attività ta’ Ryrs permezz ta’ komposti oriġinali ta’ piż molekulari baxx (il-familja Ahulken), li kapaċi jaġixxu fuq l-interazzjoni RyR-Calstabine, jimmodulaw il-funzjoni RyR u l-omeostażi tal-kalċju. Ir-riżultati preċedenti tagħna jappoġġaw l-effettività fuq terminu qasir ta’ żewġ komposti Ahulken fuq difetti fil-muskoli. F’dan il-proġett nipproponu li jiġu identifikati 2 komposti ewlenin u li jiġi analizzat l-effett kroniku tagħhom fuq id-defiċits tal-muskoli, tal-qalb u tas-CNS. Għal dan il-għan, qed nipproponu li jinkisbu l-objettivi li ġejjin: 1) L-iskrinjar ta’ diversi komposti Ahulken f’mudell distrofiku ta’ ħut żebra (Sapje); 2) Analizza l-effett tal-komposti Ahulken in vitro fuq mudelli ta’ ċelluli umani tal-muskoli, il-qalb u s-CNS; u 3) Studju dwar l-effett u l-bijodisponibbiltà in vivo tal-komposti Ahulken f’mudell dystrofiku murine (mdx). Dan l-istudju huwa avvanz lejn provi prekliniċi regolati u provi kliniċi u għalhekk huwa ta’ rilevanza kbira għal pazjenti b’din il-marda. Stennija tagħna hija li r-riżultati miksuba se jgħinu fl-iżvilupp ta ‘trattament farmakoloġiku għal distrofinopatiji u tipi oħra ta’ mard b’disfunzjoni Ryrs. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Šā projekta galvenais mērķis ir izstrādāt jaunas farmakoloģiskās terapijas pret Duchenne muskuļu distrofiju (DMD), ko izraisa mutācijas gēnā, kas kodē distrofīnu, un kam trūkst efektīvas ārstēšanas. DMD ir iesaistīti striated muskuļu, sirds un CNS, kā rezultātā priekšlaicīgu nāvi. Turklāt ir novērots, ka pastāv rhianodīna kanālu (Ryrs) disfunkcija, kas izraisa intracelulārā kalcija regulēšanu. Šā projekta mērķis ir modulēt Ryrs aktivitāti, izmantojot oriģinālus savienojumus ar mazu molekulmasu (Ahulken saime), kas spēj iedarboties uz RyR-Calstabine mijiedarbību, modulējot RyR funkciju un kalcija homeostāzi. Mūsu iepriekšējie rezultāti atbalsta divu Ahulken savienojumu īstermiņa efektivitāti uz muskuļu defektiem. Šajā projektā mēs ierosinām identificēt 2 svina savienojumus un analizēt to hronisko ietekmi uz muskuļu, sirds un CNS deficītu. Šajā nolūkā mēs ierosinām sasniegt šādus mērķus: 1) dažādu Ahulken savienojumu skrīnings zebras zivju distrofiskā modelī (Sapje); 2) analizēt Ahulken savienojumu ietekmi uz cilvēka muskuļu, sirds un CNS šūnu modeļiem in vitro; un 3) pētīt Ahulken savienojumu ietekmi un biopieejamību in vivo distrofiskas peļu modelī (mdx). Šis pētījums ir virzība uz regulētiem preklīniskiem pētījumiem un klīniskiem pētījumiem, un tāpēc tas ir ļoti svarīgs pacientiem ar šo slimību. Mūsu cerības ir tādas, ka iegūtie rezultāti palīdzēs attīstīt distrofinopātiju un citu veidu slimību ar Ryrs disfunkciju farmakoloģisko ārstēšanu. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Hlavným cieľom tohto projektu je vývoj nových farmakologických terapií proti Duchenneovej svalovej dystrofii (DMD), spôsobenej mutáciami v géne, ktorý kóduje dystropín a ktorému chýba účinná liečba. V DMD dochádza k postihnutiu pruhovaného svalu, srdca a CNS, čo vedie k predčasnej smrti. Okrem toho sa zistilo, že existuje dysfunkcia rhianodínových kanálov (Ryrs), čo má za následok dereguláciu intracelulárneho vápnika. Cieľom tohto projektu je modulovať aktivitu Ryrs prostredníctvom pôvodných zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou (rod Ahulken), schopných pôsobiť na interakciu RyR-Calstabine, modulovať RyR funkciu a homeostázu vápnika. Naše predchádzajúce výsledky podporujú krátkodobú účinnosť dvoch zlúčenín Ahulkenu na svalové chyby. V tomto projekte navrhujeme identifikovať 2 olovené zlúčeniny a analyzovať ich chronický účinok na deficity svalov, srdca a CNS. Na tento účel navrhujeme dosiahnuť tieto ciele: 1) skríning rôznych zlúčenín Ahulkenu v dystrofickom modeli rýb zebry (Sapje); 2) Analyzovať účinok zlúčenín Ahulken in vitro na ľudské bunkové modely svalov, srdca a CNS; a 3) Štúdia účinku a biologickej dostupnosti in vivo zlúčenín Ahulkenu v dystrofickom myšom modeli (mdx). Táto štúdia je pokrokom smerom k regulovaným predklinickým skúšaniam a klinickým skúšaniam, a preto má veľký význam pre pacientov s týmto ochorením. Očakávame, že získané výsledky pomôžu pri vývoji farmakologickej liečby dystrofinopatií a iných typov ochorení s dysfunkciou Ryrs. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is é príomhchuspóir an tionscadail seo teiripí cógaseolaíochta nua a fhorbairt i gcoinne diostróife mhatánach Duchenne (DMD), de bharr sócháin sa ghéin a ionchódaíonn dystrophine, agus nach bhfuil cóireáil éifeachtach ann. In DMD tá baint ag an muscle, an croí agus an CNS stríocach, rud a fhágann bás anabaí. Ina theannta sin, tá sé le feiceáil go bhfuil dysfunction de na bealaí rhianodine (RyRs), a bhfuil mar thoradh ar dhírialáil cailciam intracellular. Is é cuspóir an tionscadail seo gníomhaíocht RyRanna a mhodhnú trí chomhdhúile bunaidh de mheáchan móilíneach íseal (fine Ahulken), atá in ann gníomhú ar idirghníomhaíocht RyR-Calstabine, feidhm modulating RyR agus homeostasis cailciam. Tacaíonn ár dtorthaí roimhe seo le héifeachtacht ghearrthéarmach dhá chomhdhúil Ahulken ar lochtanna muscle. Sa tionscadal seo molaimid 2 comhdhúile Luaidhe a aithint agus anailís a dhéanamh ar a n-éifeacht ainsealach ar easnaimh muscle, croí agus CNS. Chuige sin, molaimid na cuspóirí seo a leanas a bhaint amach: 1) Scagadh comhdhúile éagsúla Ahulken i samhail dystrophic d’iasc séabra (Sapje); 2) Anailís a dhéanamh ar éifeacht comhdhúile Ahulken in vitro ar mhúnlaí cille daonna muscle, croí agus CNS; agus 3) Déan staidéar ar éifeacht agus bith-infhaighteacht in vivo de chomhdhúile Ahulken i samhail murine dystrophic (mdx). Is dul chun cinn é an staidéar seo i dtreo trialacha réamhchliniciúla rialaithe agus trialacha cliniciúla agus, dá bhrí sin, tá sé an-ábhartha d’othair a bhfuil an galar seo orthu. Is é ár n-ionchas go gcabhróidh na torthaí a fhaightear le forbairt cóireála cógaseolaíochta le haghaidh dystrofinopathies agus cineálacha eile galair le mífheidhmiú RyRs. (Irish)
18 August 2022
0 references
Hlavním cílem tohoto projektu je vývoj nových farmakologických terapií proti Duchenne svalové dystrofii (DMD), způsobené mutacemi v genu, který kóduje dystropin, a který postrádá účinnou léčbu. V DMD dochází k zapojení pruhovaného svalu, srdce a CNS, což má za následek předčasnou smrt. Kromě toho bylo zjištěno, že dochází k dysfunkci rhianodinových kanálů (Ryrs), což vede k deregulaci intracelulárního vápníku. Cílem tohoto projektu je modulovat Ryrsovu aktivitu pomocí původních sloučenin s nízkou molekulovou hmotností (Ahulkenova rodina), schopných působit na interakci RyR-Calstabin, modulovat RyR funkci a homeostázu vápníku. Naše předchozí výsledky podporují krátkodobou účinnost dvou sloučenin Ahulkenu na svalové vady. V tomto projektu navrhujeme identifikovat 2 olovnaté sloučeniny a analyzovat jejich chronický vliv na svalové, srdeční a CNS deficity. Za tímto účelem navrhujeme dosáhnout těchto cílů: 1) screening různých sloučenin Ahulkenu v dystrofickém modelu zebrových ryb (Sapje); 2) Analyzujte účinek sloučenin Ahulken in vitro na modely lidských buněk svalů, srdce a CNS; a 3) Studium účinku a biologické dostupnosti achulkenových sloučenin in vivo v dystrofickém modelu murin (mdx). Tato studie je pokrokem směrem k regulovaným předklinickým studiím a klinickým studiím, a proto má velký význam pro pacienty s tímto onemocněním. Očekáváme, že získané výsledky pomohou při rozvoji farmakologické léčby dystrofinopatií a dalších typů onemocnění s dysfunkcí Ryrs. (Czech)
18 August 2022
0 references
O principal objetivo deste projeto é o desenvolvimento de novas terapias farmacológicas contra a distrofia muscular de Duchenne (DMD), causadas por mutações no gene que codifica a distropina, e que carece de tratamento eficaz. Na DMD há um envolvimento do músculo estriado, coração e SNC, resultando em morte prematura. Além disso, verificou-se que há uma disfunção dos canais de rhianodina (Ryrs), o que resulta na desregulação do cálcio intracelular. O objetivo deste projeto é modular a atividade de Ryrs por meio de compostos originais de baixo peso molecular (família Ahulken), capazes de atuar na interação RyR-Calstabina, modulando a função RyR e a homeostase de cálcio. Nossos resultados anteriores apoiam a eficácia a curto prazo de dois compostos Ahulken em defeitos musculares. Neste projeto, propomos identificar 2 compostos de chumbo e analisar seu efeito crônico nos déficits muscular, cardíaco e do SNC. Para o efeito, propomos alcançar os seguintes objetivos: 1) Triagem de vários compostos Ahulken em um modelo distrófico de peixes zebra (Sapje); 2) Analisar o efeito de compostos de Ahulken in vitro em modelos de células humanas de músculo, coração e SNC; e 3) Estudar o efeito e biodisponibilidade in vivo de compostos de Ahulken em um modelo murino distrófico (mdx). Este estudo é um avanço para ensaios pré-clínicos regulamentados e ensaios clínicos e, portanto, é de grande relevância para os pacientes com esta doença. Nossa expectativa é que os resultados obtidos ajudem no desenvolvimento de um tratamento farmacológico para distrofinopatias e outros tipos de doenças com disfunção de Ryrs. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Projekti peamine eesmärk on töötada välja uued farmakoloogilised ravimeetodid Duchenne’i lihasdüstroofia (DMD) vastu, mida põhjustavad düstrofiini kodeeriva geeni mutatsioonid, millel puudub tõhus ravi. DMD on seotud triibuline lihaste, südame ja kesknärvisüsteemi, mille tulemuseks on enneaegne surm. Lisaks on täheldatud rianodiini kanalite (Ryrs) talitlushäireid, mille tulemuseks on intratsellulaarse kaltsiumi dereguleerimine. Projekti eesmärk on kohandada Ryrsi aktiivsust madala molekulmassiga (Ahulkeni perekond) algupäraste ühenditega, mis on võimelised toimima RyR-Calstabine’i koostoimel, muutes RyR funktsiooni ja kaltsiumi homeostaasi. Meie varasemad tulemused toetavad kahe Ahulkeni ühendi lühiajalist efektiivsust lihasdefektide korral. Selles projektis teeme ettepaneku teha kindlaks kaks pliiühendit ja analüüsida nende kroonilist mõju lihas-, südame- ja kesknärvisüsteemi puudujääkidele. Selleks teeme ettepaneku saavutada järgmised eesmärgid: 1) erinevate Ahulkeni ühendite sõelumine sebrakala düstroofilises mudelis (Sapje); 2) Analüüsida Ahulkeni ühendite mõju inimese lihaste, südame ja kesknärvisüsteemi rakumudelitele in vitro; ja 3) Uurige Ahulkeni ühendite toimet ja biosaadavust in vivo düstroofilise hiire mudelis (mdx). See uuring on edasiminek reguleeritud prekliiniliste uuringute ja kliiniliste uuringute suunas ning on seetõttu selle haigusega patsientide jaoks väga oluline. Meie ootus on, et saadud tulemused aitavad arendada farmakoloogilise ravi düstrofinopaatiate ja muud tüüpi haiguste Ryrs düsfunktsiooni. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A projekt fő célja a Duchenne izom disztrófia (DMD) elleni új farmakológiai terápiák kifejlesztése, amelyeket a disztrofint kódoló gén mutációi okoznak, és amelyek nem rendelkeznek hatékony kezeléssel. A DMD-ben részt vesz a csíkos izom, szív és központi idegrendszer, ami korai halált eredményez. Ezen kívül látható, hogy a rhianodin csatornák (Ryrs) diszfunkciója van, ami az intracelluláris kalcium deregulációját eredményezi. A projekt célja, hogy a Ryrs aktivitását kis molekulatömegű eredeti vegyületekkel (Ahulken család) modulálja, amely képes a RyR-Calstabine kölcsönhatásra, a RyR funkció és a kalcium homeosztázis modulálására. Korábbi eredményeink alátámasztják a két Ahulken vegyület rövid távú hatékonyságát az izomhibákon. Ebben a projektben 2 ólomvegyület azonosítását és azok izom-, szív- és érrendszeri hiányra gyakorolt krónikus hatásának elemzését javasoljuk. E célból a következő célkitűzések elérését javasoljuk: 1) különböző Ahulken vegyületek szűrése a zebrahal (Sapje) disztrófiás modelljében; 2) elemezze az Ahulken vegyületek hatását in vitro az emberi sejtmodellekre az izom, a szív és a központi idegrendszer; és 3) Az Ahulken-vegyületek hatásának és biohasznosulásának in vivo tanulmányozása dystrophiás murin modellben (mdx). Ez a vizsgálat előrelépést jelent a szabályozott preklinikai vizsgálatok és klinikai vizsgálatok felé, ezért nagy jelentőséggel bír a betegségben szenvedő betegek számára. Elvárásunk, hogy a kapott eredmények segítenek a disztrofinopátiák és más típusú Ryrs diszfunkcióval járó betegségek farmakológiai kezelésének kialakulásában. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Основната цел на този проект е разработването на нови фармакологични терапии срещу мускулна дистрофия на Дюшен (DMD), причинени от мутации в гена, който кодира дистрофин, и който не разполага с ефективно лечение. При ДМД има участие на набраздения мускул, сърцето и ЦНС, което води до преждевременна смърт. Освен това е установено, че има дисфункция на рианодиновите канали (Ryrs), което води до дерегулация на вътреклетъчния калций. Целта на този проект е да се модулира дейността на Ryrs чрез оригинални съединения с ниско молекулно тегло (семейство Ахулкен), способни да действат върху взаимодействието между RyR и Калистабин, модулиращи функцията RyR и калциев хомеостаза. Нашите предишни резултати подкрепят краткосрочната ефективност на две съединения на Ahulken върху мускулни дефекти. В този проект предлагаме да се идентифицират 2 оловни съединения и да се анализира техният хроничен ефект върху мускулните, сърдечните и CNS дефицитите. За тази цел предлагаме да се постигнат следните цели: 1) Проверка на различни Ahulken съединения в дистрофичен модел на зебра риба (Sapje); 2) Анализирайте ефекта на Ahulken съединения in vitro върху човешките клетъчни модели на мускул, сърце и ЦНС; и 3) Проучване на ефекта и бионаличността in vivo на съединенията на Ahulken в модел на дистрофична мишина (mdx). Това проучване е напредък към регулирани предклинични изпитвания и клинични изпитвания и следователно е от голямо значение за пациентите с това заболяване. Нашето очакване е, че получените резултати ще помогнат за развитието на фармакологично лечение на дистрофинопатии и други видове заболявания с дисфункция на Рирс. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Pagrindinis šio projekto tikslas – kurti naujas farmakologines terapijas prieš Duchenne raumenų distrofiją (DMD), kurią sukelia distrofiną koduojančio geno mutacijos ir kurioms trūksta veiksmingo gydymo. DMD yra striated raumenų, širdies ir CNS dalyvavimas, todėl priešlaikinė mirtis. Be to, pastebėta, kad yra rianodino kanalų (Ryrs) disfunkcija, dėl kurios sumažėja intraląstelinio kalcio reguliavimas. Šio projekto tikslas – moduliuoti Ryrs aktyvumą originaliais mažos molekulinės masės junginiais (Ahulken šeima), galinčiais veikti RyR-Kalstabino sąveika, moduliuojant RyR funkciją ir kalcio homeostazę. Mūsų ankstesni rezultatai palaiko trumpalaikį dviejų Ahulken junginių veiksmingumą raumenų defektams. Šiame projekte siūlome nustatyti 2 švino junginius ir analizuoti jų lėtinį poveikį raumenų, širdies ir CNS deficitams. Šiuo tikslu siūlome siekti šių tikslų: 1) įvairių Ahulken junginių patikra zebra žuvų distrofiniame modelyje (Sapje); 2) analizuokite Ahulken junginių poveikį žmogaus raumenų, širdies ir CNS ląstelių modeliams in vitro; ir 3) ištirti Ahulken junginių poveikį ir biologinį prieinamumą in vivo distrofiniame pelių modelyje (mdx). Šis tyrimas yra reguliuojamų ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų pažanga, todėl yra labai svarbus šia liga sergantiems pacientams. Mūsų lūkesčiai yra tai, kad gauti rezultatai padės plėtoti farmakologinį distrofinopatijų ir kitų rūšių ligų su Ryrs disfunkcija gydymą. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Glavni cilj ovog projekta je razvoj novih farmakoloških terapija protiv Duchenneove mišićne distrofije (DMD), uzrokovanih mutacijama gena koji kodira distrofin, a kojem nedostaje učinkovito liječenje. U DMD-u postoji uključenost strijatog mišića, srca i središnjeg živčanog sustava, što rezultira preranom smrću. Osim toga, primijećeno je da postoji disfunkcija rhianodine kanala (Ryrs), što rezultira deregulacijom unutarstaničnog kalcija. Cilj ovog projekta je modulirati Ryrsovu aktivnost pomoću originalnih spojeva niske molekulske težine (Ahulken obitelji), sposobnih djelovati na interakciju RyR-Calstabina, modulirajuću RyR funkciju i kalcij homeostazu. Naši prethodni rezultati podržavaju kratkotrajnu učinkovitost dvaju Ahulken spojeva na mišićne nedostatke. U ovom projektu predlažemo prepoznavanje 2 olovnih spojeva i analizu njihovog kroničnog učinka na deficit mišića, srca i središnjeg živčanog sustava. U tu svrhu predlažemo postizanje sljedećih ciljeva: 1) Probir različitih Ahulken spojeva u distrofičnom modelu zebra ribe (Sapje); 2) Analizirati učinak Ahulken spojeva in vitro na modele ljudskih stanica mišića, srca i središnjeg živčanog sustava; i 3) Proučite učinak i bioraspoloživost spojeva Ahulken in vivo u distrofičnom modelu murina (mdx). Ovo je ispitivanje napredak prema reguliranim pretkliničkim ispitivanjima i kliničkim ispitivanjima te je stoga od velike važnosti za bolesnike s tom bolešću. Naše očekivanje je da će dobiveni rezultati pomoći u razvoju farmakološkog liječenja distrofinopatija i drugih vrsta bolesti s Ryrs disfunkcijom. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Huvudsyftet med detta projekt är att utveckla nya farmakologiska terapier mot Duchennes muskeldystrofi (DMD), som orsakas av mutationer i genen som kodar dystropin och som saknar effektiv behandling. I DMD finns en inblandning av den strimlade muskeln, hjärtat och CNS, vilket resulterar i för tidig död. Dessutom har det setts att det finns en dysfunktion i rhianodinkanalerna (Ryrs), vilket resulterar i avreglering av intracellulär kalcium. Syftet med detta projekt är att modulera Ryrs verksamhet med hjälp av originalföreningar med låg molekylvikt (Ahulken-familjen), som kan verka på RyR-Calstabine-interaktionen, modulera RyR-funktionen och kalciumhomeostasen. Våra tidigare resultat stöder den kortsiktiga effekten av två Ahulkenföreningar på muskeldefekter. I detta projekt föreslår vi att identifiera 2 blyföreningar och analysera deras kroniska effekt på muskel-, hjärt- och CNS-underskott. I detta syfte föreslår vi att följande mål uppnås: 1) Screening av olika Ahulken föreningar i en dystrofisk modell av zebra fisk (Sapje); 2) Analysera effekten av Ahulkenföreningar in vitro på humana cellmodeller av muskler, hjärta och CNS; och 3) Studera effekten och biotillgängligheten in vivo av Ahulkenföreningar i en dystrofisk murinmodell (mdx). Denna studie är ett framsteg mot reglerade prekliniska prövningar och kliniska prövningar och är därför av stor betydelse för patienter med denna sjukdom. Vi förväntar oss att de erhållna resultaten kommer att bidra till utvecklingen av en farmakologisk behandling för dystrofinopatier och andra typer av sjukdomar med Ryrs dysfunktion. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Obiectivul principal al acestui proiect este dezvoltarea de noi terapii farmacologice împotriva distrofiei musculare Duchenne (DMD), cauzate de mutații ale genei care codifică distrofina și care nu beneficiază de un tratament eficient. În DMD există o implicare a mușchilor striați, a inimii și a SNC, ceea ce duce la deces prematur. În plus, s-a observat că există o disfuncție a canalelor rianodinice (Ryrs), care duce la dereglementarea calciului intracelular. Obiectivul acestui proiect este de a modula activitatea Ryrs cu ajutorul compușilor originali cu greutate moleculară mică (familia Ahulken), capabili să acționeze asupra interacțiunii RyR-Calstabină, modulând funcția RyR și homeostazia calciului. Rezultatele noastre anterioare susțin eficacitatea pe termen scurt a doi compuși Ahulken pe defecte musculare. În acest proiect ne propunem să identificăm 2 compuși de plumb și să analizăm efectul lor cronic asupra deficitelor musculare, cardiace și SNC. În acest scop, propunem atingerea următoarelor obiective: 1) screeningul diferiților compuși Ahulken într-un model distrofic al peștelui zebră (Sapje); 2) Analizați efectul compușilor Ahulken in vitro asupra modelelor celulare umane ale mușchilor, inimii și SNC; și 3) Studiul efectului și biodisponibilității in vivo a compușilor Ahulken într-un model distrofic de murină (mdx). Acest studiu este un progres în ceea ce privește studiile preclinice reglementate și studiile clinice și, prin urmare, are o mare relevanță pentru pacienții cu această boală. Ne așteptăm ca rezultatele obținute să ajute la dezvoltarea unui tratament farmacologic pentru distrofinopatii și alte tipuri de boli cu disfuncție Ryrs. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Glavni cilj tega projekta je razvoj novih farmakoloških terapij proti Duchennovi mišični distrofiji (DMD), ki jih povzročajo mutacije v genu, ki kodira distrofin, in ki nima učinkovitega zdravljenja. Pri DMD pride do vpletenosti progaste mišice, srca in osrednjega živčevja, kar povzroči prezgodnjo smrt. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je prišlo do disfunkcije rinodin kanalov (Ryrs), kar ima za posledico deregulacijo znotrajceličnega kalcija. Cilj tega projekta je modulirati aktivnost Ryrsa z izvirnimi spojinami nizke molekulske mase (družina Ahulken), ki lahko delujejo na interakcijo RyR-Calstabine, modulirajo RyR funkcijo in homeostazo kalcija. Naši prejšnji rezultati podpirajo kratkoročno učinkovitost dveh Ahulken spojin na mišične okvare. V tem projektu predlagamo identifikacijo 2 svinčevih spojin in analizo njihovega kroničnega učinka na primanjkljaje mišic, srca in centralnega živčnega sistema. V ta namen predlagamo, da se dosežejo naslednji cilji: 1) presejanje različnih Ahulkenovih spojin v distrofičnem modelu zebre ribe (Sapje); 2) Analizirajte učinek Ahulkenovih spojin in vitro na človeške celične modele mišic, srca in CNS; in 3) in vivo preučite učinek in biološko uporabnost Ahulkenovih spojin v distrofnem modelu mišjega (mdx). Ta študija je napredek v smeri reguliranih predkliničnih preskušanj in kliničnih preskušanj, zato je zelo pomembna za bolnike s to boleznijo. Pričakujemo, da bodo dobljeni rezultati pomagali pri razvoju farmakološkega zdravljenja distrofinopatij in drugih vrst bolezni z disfunkcijo Ryrs. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Głównym celem tego projektu jest opracowanie nowych terapii farmakologicznych przeciwko dystrofii mięśni Duchenne’a (DMD), wywołanej mutacjami w genie kodującym dystrofinę, który nie ma skutecznego leczenia. W DMD istnieje zaangażowanie mięśni prążkowanych, serca i OUN, co prowadzi do przedwczesnej śmierci. Ponadto stwierdzono, że występuje dysfunkcja kanałów rhianodyny (Ryrs), co prowadzi do deregulacji wewnątrzkomórkowego wapnia. Celem tego projektu jest modulowanie aktywności Ryrs za pomocą oryginalnych związków o niskiej masie cząsteczkowej (rodzina Ahulken), zdolnych do działania na interakcję RyR-Kalstabinę, modulujących funkcję RyR i homeostazę wapnia. Nasze poprzednie wyniki wspierają krótkotrwałą skuteczność dwóch związków Ahulken na wady mięśni. W tym projekcie proponujemy zidentyfikować 2 związki ołowiu i przeanalizować ich przewlekły wpływ na mięśnie, serce i niedobory OUN. W tym celu proponujemy osiągnięcie następujących celów: 1) Przesiewanie różnych związków Ahulkena w dystroficznym modelu ryb zebry (Sapje); 2) Analiza wpływu związków Ahulken in vitro na ludzkie modele komórkowe mięśni, serca i OUN; oraz 3) Badanie wpływu i biodostępności związków Ahulken in vivo w modelu mury dystroficznej (mdx). Badanie to stanowi postęp w kierunku regulowanych badań przedklinicznych i badań klinicznych i dlatego ma duże znaczenie dla pacjentów z tą chorobą. Oczekujemy, że uzyskane wyniki pomogą w opracowaniu farmakologicznego leczenia dystrofinopatii i innych rodzajów chorób z dysfunkcją Ryrsa. (Polish)
18 August 2022
0 references
Donostia/San Sebastián
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_00676
0 references