Discovery and characterisation of small molecules activating tumor suppressor protein PP2A for the treatment of acute myeloid leukemia (Q3161303)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3161303 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Discovery and characterisation of small molecules activating tumor suppressor protein PP2A for the treatment of acute myeloid leukemia |
Project Q3161303 in Spain |
Statements
85,214.25 Euro
0 references
156,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 July 2018
0 references
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
0 references
A pesar de los avances en la leucemia mieloide aguda (LMA), el porcentaje de pacientes que recaen es muy elevado. Por tanto, es necesario abrir nuevas perspectivas terapéuticas dirigidas a dianas moleculares. RESULTADOS PREVIOS: (i) la inactivación de la proteína supresora PP2A y la sobrexpresión de su inhibidor endógeno SET son eventos recurrentes y con mal pronóstico en LMA. (ii) Los activadores de PP2A FTY720 y OP499 rompen la interacción SET-PP2A, y tienen efecto aditivo con fármacos utilizados en LMA. (iii) FTY720 induce la acumulación de SET en el núcleo, contribuyendo a que PP2A recupere su función. HIPÓTESIS: la reactivación de PP2A mediante la inhibición de la acción de SET en PP2A con pequeñas moléculas sería una alternativa terapéutica en LMA. Nuestros resultados previos nos han permitido desarrollar racionalmente posibles activadores de PP2A. OBJETIVOS: (1) Determinar si las moléculas ya diseñadas activan PP2A, y establecer su mecanismo de acción. (2) Diseñar otras pequeñas moléculas, apoyados en nuestros datos sobre el mecanismo de interacción de FTY720 y OP499 con SET. (3) Caracterizar in vitro e in vivo los compuestos que se seleccionen como activadores de PP2A, en líneas celulares y en muestras primarias de LMA. (4) Estudiar in vitro e in vivo el posible efecto aditivo de estos compuestos con inhibidores tirosina-quinasa. (5) Estudiar los mecanismos de regulación de SET para conocer las causas de su sobrexpresión en LMA. (6) Estudiar in vitro e in vivo la posibilidad de bloquear SET mediante siRNAs y mediante el péptido OP449, dispensados en nanopartículas. (Spanish)
0 references
Despite advances in acute myeloid leukemia (AML), the percentage of relapsed patients is very high. It is therefore necessary to open up new therapeutic perspectives for molecular targets. PREVIOUS RESULTS: (I) the inactivation of the suppressor protein PP2A and the overexpression of its endogenous SET inhibitor are recurrent and poorly prognostic events in AML. (II) PP2A FTY720 and OP499 activators break the SET-PP2A interaction, and have additive effect with drugs used in AML. (III) FTY720 induces the accumulation of SET in the core, contributing to PP2A regaining its function. SCENARIO: reactivation of PP2A by inhibiting the action of SET in PP2A with small molecules would be a therapeutic alternative in AML. Our previous results have allowed us to rationally develop possible PP2A activators. OBJECTIVES: (1) Determine whether already designed molecules activate PP2A, and establish their mechanism of action. (2) Design other small molecules, supported by our data on the mechanism of interaction of FTY720 and OP499 with SET. (3) Characterise in vitro and in vivo compounds selected as PP2A activators, in cell lines and in primary AML samples. (4) Study in vitro and in vivo the possible additive effect of these compounds with tyrosine kinase inhibitors. (5) Study the mechanisms of regulation of EETS to know the causes of its overexpression in AML. (6) Study in vitro and in vivo the possibility of blocking SET by siRNAs and using the OP449 peptide dispensed in nanoparticles. (English)
12 October 2021
0.3110038310970024
0 references
Malgré les progrès de la leucémie myéloïde aiguë (LAM), le pourcentage de rechutes est très élevé. Il est donc nécessaire d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les cibles moléculaires. RÉSULTATS PRÉCÉDENTS: (I) l’inactivation de la protéine suppressrice PP2A et la surexpression de son inhibiteur endogène SET sont des événements récurrents et peu pronostiques dans la LAM. (II) Les activateurs PP2A FTY720 et OP499 brisent l’interaction SET-PP2A et ont un effet additif avec les médicaments utilisés dans la LAM. (III) FTY720 induit l’accumulation de SET dans le noyau, contribuant à la reprise de la fonction du PP2A. SCÉNARIO: la réactivation du PP2A en inhibant l’action de la SET dans le PP2A avec de petites molécules serait une alternative thérapeutique dans la LAM. Nos résultats précédents nous ont permis de développer rationnellement d’éventuels activateurs PP2A. OBJECTIFS: (1) Déterminer si les molécules déjà conçues activent le PP2A et établir leur mécanisme d’action. (2) Concevoir d’autres petites molécules, étayées par nos données sur le mécanisme d’interaction de FTY720 et OP499 avec SET. (3) Caractériser les composés in vitro et in vivo sélectionnés comme activateurs PP2A, dans les lignées cellulaires et dans les échantillons primaires de LAM. (4) Étudier in vitro et in vivo l’effet additif possible de ces composés avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase. (5) Étudier les mécanismes de régulation du SET afin de connaître les causes de sa surexpression en matière de lutte contre le blanchiment de capitaux. (6) Étudier in vitro et in vivo la possibilité de bloquer la SET par des siRNA et d’utiliser le peptide OP449 distribué dans des nanoparticules. (French)
4 December 2021
0 references
Trotz Fortschritten bei akuter myeloischer Leukämie (AML) ist der Anteil der rezidivierten Patienten sehr hoch. Es ist daher notwendig, neue therapeutische Perspektiven für molekulare Ziele zu eröffnen. BISHERIGE ERGEBNISSE: (I) die Inaktivierung des Suppressorproteins PP2A und die Überexpression seines endogenen SET-Inhibitors sind wiederkehrende und schlecht prognostische Ereignisse bei AML. (II) Aktivatoren PP2A FTY720 und OP499 brechen die SET-PP2A-Wechselwirkung auf und haben eine additive Wirkung mit Arzneimitteln, die in der AML verwendet werden. (III) FTY720 induziert die Akkumulation von SET im Kern und trägt dazu bei, dass PP2A seine Funktion wiedererlangt. SZENARIO: eine Reaktivierung von PP2A durch Hemmung der Wirkung von SET in PP2A mit kleinen Molekülen wäre eine therapeutische Alternative in der AML. Unsere bisherigen Ergebnisse haben es uns ermöglicht, mögliche PP2A-Aktivatoren rational zu entwickeln. ZIELE: (1) Bestimmen Sie, ob bereits entworfene Moleküle PP2A aktivieren und ihren Wirkmechanismus festlegen. (2) Entwerfen Sie andere kleine Moleküle, unterstützt durch unsere Daten über den Mechanismus der Interaktion von FTY720 und OP499 mit SET. (3) Charakterisieren Sie In-vitro- und In-vivo-Verbindungen, die als PP2A-Aktivatoren, in Zelllinien und in primären AML-Proben ausgewählt wurden. (4) Studie in vitro und in vivo die mögliche additive Wirkung dieser Verbindungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. (5) Untersuchung der Mechanismen der Regulierung von EETS, um die Ursachen seiner Überexpression bei der Bekämpfung von Geldwäsche zu erkennen. (6) Studie in vitro und in vivo die Möglichkeit, SET durch siRNAs zu blockieren und das OP449-Peptid in Nanopartikeln zu verwenden. (German)
9 December 2021
0 references
Ondanks de vooruitgang in acute myeloïde leukemie (AML), is het percentage gerecidiveerde patiënten zeer hoog. Het is daarom noodzakelijk om nieuwe therapeutische perspectieven te openen voor moleculaire doelen. VORIGE RESULTATEN: (I) de inactivering van het suppressor-eiwit PP2A en de overexpressie van zijn endogene SET-remmer zijn terugkerende en slecht prognostische voorvallen in AML. (II) PP2A FTY720 en OP499 activatoren breken de SET-PP2A interactie, en hebben een additief effect met geneesmiddelen gebruikt in AML. (III) FTY720 induceert de accumulatie van SET in de kern, waardoor PP2A zijn functie terugkrijgt. SCENARIO: reactivering van PP2A door de werking van SET in PP2A met kleine moleculen te remmen zou een therapeutisch alternatief in AML zijn. Onze eerdere resultaten hebben ons in staat gesteld om rationeel mogelijke PP2A activators te ontwikkelen. DOELSTELLINGEN: (1) Bepaal of reeds ontworpen moleculen PP2A activeren en hun werkingsmechanisme vestigen. (2) ontwerp andere kleine moleculen, ondersteund door onze gegevens over het mechanisme van interactie van FTY720 en OP499 met SET. (3) Karakter in vitro en in vivo verbindingen geselecteerd als PP2A activators, in cellijnen en in primaire AML-monsters. (4) Studie in vitro en in vivo naar het mogelijke additief effect van deze verbindingen met tyrosinekinaseremmers. (5) De mechanismen voor de regulering van EETS bestuderen om de oorzaken van de overexpressie ervan in AML te kennen. (6) Studie in vitro en in vivo naar de mogelijkheid om SET te blokkeren door siRNAs en het gebruik van het OP449-peptide dat in nanodeeltjes wordt toegediend. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Nonostante i progressi nella leucemia mieloide acuta (AML), la percentuale di pazienti recidivati è molto alta. È pertanto necessario aprire nuove prospettive terapeutiche agli obiettivi molecolari. RISULTATI PRECEDENTI: (I) l'inattivazione della proteina del soppressore PP2A e l'eccessiva espressione del suo inibitore endogeno del SET sono eventi ricorrenti e scarsamente prognostici nella LMA. (II) Gli attivatori PP2A FTY720 e OP499 interrompono l'interazione SET-PP2A e hanno un effetto additivo con i farmaci utilizzati nella LMA. (III) L'FTY720 induce l'accumulo di SET nel nucleo, contribuendo a riconquistare la funzione di PP2A. SCENARIO: la riattivazione di PP2A inibendo l'azione di SET in PP2A con piccole molecole sarebbe un'alternativa terapeutica nella LMA. I nostri risultati precedenti ci hanno permesso di sviluppare razionalmente possibili attivatori PP2A. OBIETTIVI: (1) determinare se le molecole già progettate attivano PP2A e stabiliscono il loro meccanismo d'azione. (2) Progettare altre piccole molecole, supportate dai nostri dati sul meccanismo di interazione di FTY720 e OP499 con SET. (3) Caratterizzare i composti in vitro e in vivo selezionati come attivatori PP2A, nelle linee cellulari e nei campioni primari di AML. (4) Studiare in vitro e in vivo il possibile effetto additivo di questi composti con inibitori della tirosina chinasi. (5) Studiare i meccanismi di regolamentazione del S.E.T. per conoscere le cause della sua eccessiva espressione nell'AML. (6) Studiare in vitro e in vivo la possibilità di bloccare SET tramite siRNA e utilizzando il peptide OP449 erogato nelle nanoparticelle. (Italian)
16 January 2022
0 references
Παρά τις προόδους στην οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML), το ποσοστό των υποτροπιαζόμενων ασθενών είναι πολύ υψηλό. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να ανοιχθούν νέες θεραπευτικές προοπτικές για μοριακούς στόχους. ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ: (I) η αδρανοποίηση της πρωτεΐνης κατασταλτικού PP2A και η υπερέκφραση του ενδογενούς αναστολέα SET είναι επαναλαμβανόμενα και ανεπαρκώς προγνωστικά συμβάντα στην ΟΜΛ. II) οι ενεργοποιητές PP2A FTY720 και OP499 διασπούν την αλληλεπίδραση SET-PP2A και έχουν πρόσθετη δράση με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ΟΜΛ. Το FTY720 προκαλεί τη συσσώρευση SET στον πυρήνα, συμβάλλοντας στην ανάκτηση της λειτουργίας του PP2A. ΣΕΝΆΡΙΟ: η επανενεργοποίηση του PP2A αναστέλλοντας τη δράση του SET στο PP2A με μικρά μόρια θα αποτελούσε θεραπευτική εναλλακτική λύση στην ΟΜΛ. Τα προηγούμενα αποτελέσματά μας μας επέτρεψαν να αναπτύξουμε ορθολογικά πιθανούς ενεργοποιητές PP2A. ΣΤΌΧΟΙ: (1) Καθορίστε αν τα ήδη σχεδιασμένα μόρια ενεργοποιούν το PP2A και καθιερώνουν τον μηχανισμό δράσης τους. (2) Σχεδιάστε άλλα μικρά μόρια, υποστηριζόμενα από τα δεδομένα μας σχετικά με το μηχανισμό αλληλεπίδρασης του FTY720 και του OP499 με το SET. (3) Χαρακτηρίστε τις ενώσεις in vitro και in vivo που επιλέγονται ως ενεργοποιητές PP2A, σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή δείγματα ΟΜΛ. (4) Μελέτη in vitro και in vivo της πιθανής πρόσθετης επίδρασης αυτών των ενώσεων με αναστολείς της τυροσίνης κινάσης. (5) Μελέτη των μηχανισμών ρύθμισης της ΕΥΤ για να γνωρίζει τα αίτια της υπερέκφρασής της στην καταπολέμηση της νομιμοποίησης εσόδων από παράνομες δραστηριότητες. (6) Μελέτη in vitro και in vivo τη δυνατότητα παρεμπόδισης του SET από siRNAs και χρησιμοποιώντας το OP449 πεπτίδιο που διανέμεται σε νανοσωματίδια. (Greek)
18 August 2022
0 references
Trods fremskridt i akut myeloid leukæmi (AML) er procentdelen af recidiverede patienter meget høj. Det er derfor nødvendigt at åbne nye terapeutiske perspektiver for molekylære mål. TIDLIGERE RESULTATER: Inaktiveringen af suppressorproteinet PP2A og overekspressionen af dets endogene SET-hæmmer er tilbagevendende og dårligt prognostiske hændelser i AML. PP2A FTY720- og OP499-aktivatorerne bryder SET-PP2A-interaktionen og har additiv virkning med lægemidler, der anvendes i AML. (III) FTY720 inducerer akkumulering af SET i kernen, hvilket bidrager til, at PP2A genvinder sin funktion. SCENARIE: reaktivering af PP2A ved at hæmme virkningen af SET i PP2A med små molekyler ville være et terapeutisk alternativ i AML. Vores tidligere resultater har gjort det muligt for os at udvikle mulige PP2A-aktivatorer rationelt. MÅLSÆTNINGER: (1) Bestem, om allerede konstruerede molekyler aktiverer PP2A, og etablere deres virkningsmekanisme. (2) Design andre små molekyler, understøttet af vores data om mekanismen for interaktion mellem FTY720 og OP499 med SET. (3) Karakterisere in vitro- og in vivo-forbindelser udvalgt som PP2A-aktivatorer, i cellelinjer og i primære AML-prøver. (4) Undersøgelse in vitro og in vivo den mulige additiv virkning af disse forbindelser med tyrosinkinasehæmmere. (5) Undersøgelse af mekanismerne for regulering af EETS for at kende årsagerne til dens overekspression i bekæmpelse af hvidvaskning af penge. (6) Undersøgelse in vitro og in vivo muligheden for at blokere SET ved siRNA'er og bruge OP449 peptid dispenseret i nanopartikler. (Danish)
18 August 2022
0 references
Akuutin myelooisen leukemian (AML) etenemisestä huolimatta uusiutuneiden potilaiden osuus on erittäin suuri. Siksi on tarpeen avata uusia terapeuttisia näkökulmia molekyylikohteisiin. AIEMMAT TULOKSET: I) suppressoriproteiinin PP2A inaktivaatio ja sen endogeenisen SET-inhibiittorin yliilmaisu ovat toistuvia ja huonosti ennustettavia tapahtumia AML: ssä. (II) PP2A FTY720 ja OP499 aktivaattorit rikkovat SET-PP2A:n yhteisvaikutuksen ja niillä on additiivinen vaikutus AML:ssä käytettäviin lääkkeisiin. (III) FTY720 aiheuttaa SET:n kertymistä ytimeen, mikä edistää PP2A:n toiminnan palauttamista. SKENAARIO: PP2A:n uudelleenaktivointi estämällä SET-valmisteen toimintaa PP2A:ssa pienillä molekyyleillä olisi terapeuttinen vaihtoehto AML: ssä. Aiemmat tuloksemme ovat antaneet meille mahdollisuuden kehittää rationaalisesti mahdollisia PP2A-aktivaattoreita. TAVOITTEET: (1) Määritä, aktivoivatko jo suunnitellut molekyylit PP2A: n ja määrittelevät niiden toimintamekanismin. (2) Suunnittele muita pieniä molekyylejä, joita tukevat tiedot FTY720: n ja OP499: n vuorovaikutusmekanismista SET: n kanssa. (3) Karakterisoi in vitro ja in vivo -yhdisteet, jotka on valittu PP2A-aktivaattoreiksi, solulinjoissa ja primaarisissa AML-näytteissä. (4) Tutkitaan in vitro ja in vivo näiden yhdisteiden mahdollinen lisäainevaikutus tyrosiinikinaasin estäjien kanssa. (5) Tutki EETS:n sääntelymekanismeja sen yliilmaisun syiden selvittämiseksi AML:ssä. (6) Tutkitaan in vitro ja in vivo mahdollisuutta estää siRNA-aineet ja käyttää OP449 peptidiä, joka on jaettu nanohiukkasiin. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Minkejja l-avvanzi fil-lewkimja majelojde akuta (AML), il-perċentwal ta’ pazjenti li rkadew huwa għoli ħafna. Huwa għalhekk meħtieġ li jinfetħu perspettivi terapewtiċi ġodda għall-miri molekulari. RIŻULTATI PREĊEDENTI: (I) l-inattivazzjoni tal-proteina li trażżan PP2A u l-espressjoni żejda tal-inibitur endoġenu tagħha ta’ SET huma avvenimenti rikorrenti u mhux pronjostiċi b’mod dgħajjef fl-AML. (II) L-attivaturi PP2A FTY720 u OP499 jiksru l-interazzjoni SET-PP2A, u għandhom effett addittiv mal-mediċini użati fl-AML. (III) FTY720 jinduċi l-akkumulazzjoni ta’ SET fil-qalba, u jikkontribwixxi biex il-PP2A jerġa’ jikseb il-funzjoni tiegħu. XENARJU: attivazzjoni mill-ġdid ta’ PP2A permezz tal-inibizzjoni tal-azzjoni ta’ SET f’PP2A b’molekuli żgħar tkun alternattiva terapewtika fl-AML. Ir-riżultati preċedenti tagħna ppermettewlna niżviluppaw b’mod razzjonali attivaturi possibbli tal-PP2A. GĦANIJIET: (1) Iddetermina jekk il-molekuli diġà ddisinjati jattivawx il-PP2A, u stabbilixxix il-mekkaniżmu ta’ azzjoni tagħhom. (2) Iddisinja molekuli żgħar oħra, appoġġjati mid-dejta tagħna dwar il-mekkaniżmu ta ‘interazzjoni ta’ FTY720 u OP499 ma ‘SET. (3) Karatterizza komposti in vitro u in vivo magħżula bħala attivaturi PP2A, f’linji ta’ ċelluli u f’kampjuni primarji ta’ AML. (4) Studju in vitro u in vivo l-effett addittiv possibbli ta ‘dawn il-komposti b’inibituri ta’ tyrosine kinase. (5) Studju tal-mekkaniżmi tar-regolamentazzjoni tal-EETS biex ikunu jafu l-kawżi tal-espressjoni żejda tiegħu fl-AML. (6) Studju in vitro u in vivo dwar il-possibbiltà li SET jiġi mblukkat permezz ta’ siRNAs u l-użu ta’ OP449 peptide mogħti f’nanopartiċelli. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Neskatoties uz akūtās mieloīdas leikēmijas (AML) attīstību, recidīvu pacientu procentuālais daudzums ir ļoti augsts. Tādēļ ir jāatver jaunas terapeitiskās perspektīvas molekulārajiem mērķiem. IEPRIEKŠĒJIE REZULTĀTI: (I) nomācošā proteīna PP2A inaktivācija un tā endogēnā SET inhibitora pārmērīga ekspresija ir atkārtoti un slikti prognostiski AML gadījumi. II) PP2A FTY720 un OP499 aktivatori pārtrauc SET-PP2A mijiedarbību un tiem ir papildinoša iedarbība ar zālēm, ko lieto AML. III) FTY720 izraisa SET uzkrāšanos kodolā, veicinot PP2A funkciju atgūšanu. SCENĀRIJS: PP2A reaktivācija, inhibējot SET darbību PP2A ar mazām molekulām, būtu terapeitiska alternatīva AML gadījumā. Mūsu iepriekšējie rezultāti ir ļāvuši mums racionāli izstrādāt iespējamos PP2A aktivatorus. MĒRĶI: (1) Nosakiet, vai jau izstrādātas molekulas aktivizē PP2A un izveido to darbības mehānismu. (2) Izstrādājiet citas mazas molekulas, ko atbalsta mūsu dati par FTY720 un OP499 mijiedarbības mehānismu ar SET. (3) Iezīmējiet in vitro un in vivo savienojumus, kas izvēlēti kā PP2A aktivatori, šūnu līnijās un primārajos AML paraugos. (4) In vitro un in vivo pētīt šo savienojumu iespējamo papildinošo iedarbību ar tirozīnkināzes inhibitoriem. (5) Pētīt EETS regulēšanas mehānismus, lai zinātu tā pārmērīgas ekspresijas cēloņus AML. (6) Pētījums in vitro un in vivo par SET bloķēšanas iespēju ar siRNS un izmantojot OP449 peptīdu, kas izdalīts nanodaļiņās. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Napriek pokroku v akútnej myeloidnej leukémie (AML), percento relapsovaných pacientov je veľmi vysoká. Preto je potrebné otvoriť nové terapeutické perspektívy pre molekulárne ciele. PREDCHÁDZAJÚCE VÝSLEDKY: I) inaktivácia supresorového proteínu PP2A a nadmerná expresia jeho endogénneho inhibítora SET sú rekurentné a slabo prognostické udalosti v AML. (II) PP2A FTY720 a OP499 aktivátory prerušujú interakciu SET-PP2A a majú aditívny účinok s liekmi používanými pri AML. III) FTY720 indukuje akumuláciu SET v jadre, čím prispieva k opätovnému získaniu funkcie PP2A. SCENÁR: reaktivácia PP2A inhibíciou účinku SET v PP2A malými molekulami by bola terapeutickou alternatívou v AML. Naše predchádzajúce výsledky nám umožnili racionálne vyvinúť možné aktivátory PP2A. CIELE: (1) Určte, či už navrhnuté molekuly aktivujú PP2A a zavedú ich mechanizmus účinku. (2) Navrhnite ďalšie malé molekuly podporované našimi údajmi o mechanizme interakcie FTY720 a OP499 so SET. (3) Charakterizujte in vitro a in vivo zlúčeniny vybrané ako aktivátory PP2A, v bunkových líniách a v primárnych vzorkách AML. (4) Štúdia in vitro a in vivo možný aditívny účinok týchto zlúčenín s inhibítormi tyrozínkinázy. (5) Preskúmať mechanizmy regulácie EETS s cieľom zistiť príčiny jeho nadmernej expresie v boji proti praniu špinavých peňazí. (6) Štúdia in vitro a in vivo možnosť blokovania SET siRNA a použitím OP449 peptidu vydávaného v nanočasticiach. (Slovak)
18 August 2022
0 references
In ainneoin dul chun cinn i leukemia géarmhíochaine myeloid (AML), tá céatadán na n-othar athiompaithe an-ard. Is gá, dá bhrí sin, peirspictíochtaí teiripeacha nua a oscailt le haghaidh spriocanna móilíneacha. TORTHAÍ ROIMHE SEO: (I) is imeachtaí a tharlaíonn arís agus arís eile in AML iad díghníomhú phróitéin an tsochtóra PP2A agus an ró-léiriú ar a choscaire inginiúil SET. (II) briseann gníomhachtóirí PP2A FTY720 agus OP499 an idirghníomhaíocht SET-PP2A, agus tá éifeacht bhreise acu le drugaí a úsáidtear i AML. (III) spreagann FTY720 carnadh SET sa chroílár, rud a chuireann le PP2A a fheidhm a fháil ar ais. CÁS: rogha theiripeach in AML a bheadh in athghníomhachtú PP2A trí chosc a chur ar ghníomhaíocht SET in PP2A le móilíní beaga. Chuir ár dtorthaí roimhe seo ar ár gcumas gníomhaíochtaí féideartha PP2A a fhorbairt go réasúnach. CUSPÓIRÍ: (1) A chinneadh an ngníomhaíonn móilíní atá deartha cheana féin PP2A, agus a meicníocht gníomhaíochta a bhunú. (2) Dearadh móilíní beaga eile, le tacaíocht ár sonraí ar mheicníocht idirghníomhaíocht FTY720 agus OP499 le SET. (3) Carachtar comhdhúile in vitro agus in vivo a roghnaítear mar ghníomhaíochaí PP2A, i gcilllínte agus i samplaí príomhúla AML. (4) Déan staidéar in vitro agus in vivo ar an éifeacht breiseán féideartha na comhdhúile le coscairí kinase tyrosine. (5) Déan staidéar ar shásraí rialála SERD chun na cúiseanna a bhaineann lena ró-léiriú in AML a fháil amach. (6) Déan staidéar in vitro agus in vivo ar an bhféidearthacht SET a bhlocáil ag siRNAs agus úsáid a bhaint as peptide OP449 a dháiltear i nanacháithníní. (Irish)
18 August 2022
0 references
Navzdory pokroku v akutní myeloidní leukémii (AML) je procento relabovaných pacientů velmi vysoké. Je proto nezbytné otevřít nové terapeutické perspektivy pro molekulární cíle. PŘEDCHOZÍ VÝSLEDKY: I) inaktivace supresorového proteinu PP2A a nadměrná exprese jeho endogenního inhibitoru SET jsou opakující se a špatně prognostické příhody v AML. (II) aktivátory PP2A FTY720 a OP499 přerušují interakci SET-PP2A a mají aditivní účinek s léky používanými v AML. (III) FTY720 indukuje akumulaci SET v jádru a přispívá k obnovení jeho funkce PP2A. SCÉNÁŘ: reaktivace PP2A inhibováním účinku SET na PP2A malými molekulami by byla terapeutickou alternativou AML. Naše předchozí výsledky nám umožnily racionálně vyvinout možné aktivátory PP2A. CÍLE: (1) Určete, zda již navržené molekuly aktivují PP2A, a stanoví jejich mechanismus účinku. (2) Navrhněte další malé molekuly, podpořené našimi daty o mechanismu interakce FTY720 a OP499 se SET. (3) Charakterizovat sloučeniny in vitro a in vivo vybrané jako aktivátory PP2A, v buněčných liniích a v primárních vzorcích AML. (4) Studie in vitro a in vivo možný aditivní účinek těchto sloučenin s inhibitory tyrosinkinázy. (5) Studium mechanismů regulace EETS s cílem zjistit příčiny jeho nadměrného vyjadřování v oblasti boje proti praní peněz. (6) Studie in vitro a in vivo možnosti blokování SET pomocí siRNA a s použitím peptidu OP449 vydávaného v nanočásticích. (Czech)
18 August 2022
0 references
Apesar dos avanços na leucemia mieloide aguda (LMA), a percentagem de doentes recidivantes é muito elevada. Por conseguinte, é necessário abrir novas perspetivas terapêuticas para os alvos moleculares. RESULTADOS ANTERIORES: (I) a inactivação da proteína supressora PP2A e a sobre-expressão do seu inibidor endógeno SET são acontecimentos recorrentes e pouco prognósticos na LMA. (II) Os ativadores PP2A FTY720 e OP499 quebram a interação SET-PP2A e têm efeito aditivo com drogas usadas na LMA. (III) FTY720 induz a acumulação de SET no núcleo, contribuindo para que o PP2A recupere a sua função. CENÁRIO: a reactivação de PP2A inibindo a acção de SET em PP2A com moléculas pequenas seria uma alternativa terapêutica em AML. Os nossos resultados anteriores permitiram-nos desenvolver racionalmente possíveis ativadores PP2A. OBJETIVOS: Determinar se as moléculas já projetadas ativam o PP2A e estabelecer seu mecanismo de ação. (2) Desenhar outras moléculas pequenas, apoiadas pelos nossos dados sobre o mecanismo de interacção de FTY720 e OP499 com SET. (3) Caracterizar compostos in vitro e in vivo seleccionados como activadores do PP2A, em linhas celulares e em amostras primárias de LMA. (4) Estudar in vitro e in vivo o possível efeito aditivo destes compostos com inibidores da tirosina cinase. (5) Estudar os mecanismos de regulação do SEEP para conhecer as causas da sua sobre-expressão na luta contra o branqueamento de capitais. (6) Estudar in vitro e in vivo a possibilidade de bloquear o SET por siRNAs e utilizar o péptido OP449 dispensado em nanopartículas. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Vaatamata ägeda müeloidse leukeemia (AML) edusammudele on retsidiveerunud patsientide osakaal väga suur. Seetõttu on vaja avada molekulaarsete sihtmärkide jaoks uued raviperspektiivid. VARASEMAD TULEMUSED: I) supressorvalgu PP2A inaktiveerimine ja selle endogeense SET-inhibiitori üleekspressioon on ägeda müeloidse leukeemia korral korduvad ja halvasti prognostilised nähud. II) PP2A FTY720 ja OP499 aktivaatorid katkestavad SET-PP2A koostoime ja neil on aditiivne toime AML-i ravimitele. III) FTY720 põhjustab SET-i akumuleerumist südamikus, aidates kaasa PP2A funktsiooni taastamisele. STSENAARIUM: PP2A reaktiveerimine inhibeerides SET-i toimet PP2A-s väikeste molekulidega oleks terapeutiline alternatiiv ägeda müeloidleukeemia korral. Meie varasemad tulemused on võimaldanud meil ratsionaalselt arendada võimalikke PP2A aktivaatoreid. EESMÄRGID: (1) Määrata, kas juba projekteeritud molekulid aktiveerida PP2A, ja luua nende toimemehhanism. (2) Disain teiste väikeste molekulide, mida toetavad meie andmed mehhanism koostoime FTY720 ja OP499 SET. (3) iseloomustada PP2A aktivaatoriteks valitud in vitro ja in vivo ühendeid rakuliinides ja primaarsetes AML proovides. (4) Uurige in vitro ja in vivo nende ühendite võimalikku aditiivset toimet türosiinkinaasi inhibiitoritega. (5) Uurige Euroopa elektroonilise maksukogumisteenuse reguleerimise mehhanisme, et teada saada selle üleekspressiooni põhjuseid rahapesu tõkestamisel. (6) Uurige in vitro ja in vivo võimalust SET blokeerida siRNA-de abil ja kasutades nanoosakestes jaotatavat OP449 peptiidi. (Estonian)
18 August 2022
0 references
Az akut myeloid leukémia (AML) javulása ellenére a relapszusos betegek aránya nagyon magas. Ezért új terápiás perspektívákat kell nyitni a molekuláris célok számára. ELŐZŐ EREDMÉNYEK: I. a PP2A szuppresszor fehérje inaktiválása és endogén SET-gátlójának túlzott kifejeződése visszatérő és rosszul prognosztikus események az AML-ben. A PP2A FTY720 és OP499 aktivátorok megszakítják a SET-PP2A kölcsönhatást, és additív hatást fejtenek ki az AML-ben használt gyógyszerekkel. Iii. az FTY720 a SET magban való felhalmozódását idézi elő, hozzájárulva ahhoz, hogy a PP2A visszanyerje funkcióját. FORGATÓKÖNYV: a PP2A reaktiválása a SET hatásának gátlásával a PP2A-ban kis molekulákkal terápiás alternatíva lenne az AML-ben. Korábbi eredményeink lehetővé tették számunkra, hogy racionálisan fejlesszük a lehetséges PP2A aktivátorokat. CÉLKITŰZÉSEK: (1) Határozza meg, hogy a már tervezett molekulák aktiválják-e a PP2A-t, és hozzák létre hatásmechanizmusukat. (2) Tervezzen más kis molekulákat, amelyeket az FTY720 és OP499 SET-vel való kölcsönhatásának mechanizmusára vonatkozó adataink támasztanak alá. (3) A PP2A aktivátorként kiválasztott in vitro és in vivo vegyületek jellemzése a sejtvonalakban és az elsődleges AML mintákban. (4) A tirozin-kináz inhibitorokkal együtt e vegyületek lehetséges additív hatásának in vitro és in vivo vizsgálata. (5) Az EETS szabályozási mechanizmusainak tanulmányozása az AML-ben való túlzott kifejezés okainak megismerése érdekében. (6) In vitro és in vivo vizsgálat a SET sziRNS-ek általi blokkolásának lehetőségéről, valamint a nanorészecskékbe adagolt OP449 peptid felhasználásával. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Въпреки напредъка в острата миелоидна левкемия (AML), процентът на рецидивираните пациенти е много висок. Поради това е необходимо да се открият нови терапевтични перспективи за молекулярните мишени. ПРЕДИШНИ РЕЗУЛТАТИ: I) инактивирането на протеина на супресора PP2A и свръхекспресията на ендогенния му SET инхибитор са повтарящи се и слабо прогностични събития при ОМЛ. (II) PP2A FTY720 и OP499 активатори прекъсват взаимодействието SET-PP2A и имат адитивен ефект с лекарства, използвани в AML. (III) FTY720 индуцира натрупването на SET в ядрото, допринасяйки за възстановяването на функцията на PP2A. СЦЕНАРИЙ: реактивирането на PP2A чрез инхибиране на действието на SET в PP2A с малки молекули би било терапевтична алтернатива на AML. Предишните ни резултати ни позволиха рационално да разработим възможни активатори на PP2A. ЦЕЛИ: (1) Определете дали вече проектираните молекули активират PP2A и установят своя механизъм на действие. (2) Проектирайте други малки молекули, подкрепени от нашите данни за механизма на взаимодействие на FTY720 и OP499 със SET. (3) Характеризирайте in vitro и in vivo съединенията, избрани като PP2A активатори, в клетъчните линии и в първичните проби за ОМЛ. (4) Проучване in vitro и in vivo на възможния адитивен ефект на тези съединения с инхибитори на тирозин киназата. (5) Проучване на механизмите за регулиране на ЕУЕПТ, за да се знаят причините за свръхизразяването му в БИП. (6) Проучване in vitro и in vivo на възможността за блокиране на SET от siRNAs и използване на OP449 пептид, доставян в наночастици. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Nepaisant ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML) pažangos, atkryčio pacientų procentas yra labai didelis. Todėl būtina atverti naujas terapines perspektyvas molekuliniams tikslams. ANKSTESNI REZULTATAI: I) slopinančio baltymo PP2A inaktyvacija ir jo endogeninio SET inhibitoriaus raiška yra pasikartojantys ir prastai prognozuojami ŪML reiškiniai. II) PP2A FTY720 ir OP499 aktyvatoriai nutraukia SET-PP2A sąveiką ir turi adityvų poveikį su AML naudojamais vaistais. III) FTY720 skatina SET kaupimąsi šerdyje ir taip prisideda prie to, kad PP2A atgautų savo funkciją. SCENARIJUS: PP2A reaktyvacija slopinant SET veikimą PP2A su mažomis molekulėmis būtų terapinė alternatyva ŪML. Mūsų ankstesni rezultatai leido mums racionaliai kurti galimus PP2A aktyvatorius. TIKSLAI: (1) Nustatykite, ar jau sukurtos molekulės aktyvina PP2A, ir nustato jų veikimo mechanizmą. (2) Sukurkite kitas mažas molekules, paremtas mūsų duomenimis apie FTY720 ir OP499 sąveikos su SET mechanizmą. (3) Apibūdinkite in vitro ir in vivo junginius, pasirinktus kaip PP2A aktyvatoriai, ląstelių linijose ir pirminiuose AML mėginiuose. (4) Tyrimas in vitro ir in vivo dėl galimo adityvaus šių junginių poveikio su tirozino kinazės inhibitoriais. (5) Ištirti EERP reguliavimo mechanizmus, kad būtų galima sužinoti jo pernelyg didelės raiškos kovos su pinigų plovimu priežastis. (6) Tyrimas in vitro ir in vivo dėl galimybės blokuoti SET naudojant siRNR ir naudojant OP449 peptidą, išmestą į nanodaleles. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Unatoč napretku akutne mijeloične leukemije (AML), postotak bolesnika s relapsom je vrlo visok. Stoga je potrebno otvoriti nove terapijske perspektive za molekularne ciljeve. PRETHODNI REZULTATI: (I) inaktivacija supresorskog proteina PP2A i prekomjerno izražavanje endogenog SET inhibitora ponavljaju se i slabo prognostički događaju u AML-u. (II) PP2A FTY720 i OP499 aktivatori prekidaju interakciju SET-PP2A i imaju aditivni učinak s lijekovima koji se koriste u AML-u. (III) FTY720 izaziva nakupljanje SET-a u jezgri, pridonoseći ponovnom uspostavljanju funkcije PP2A. SCENARIJ: reaktivacija PP2A inhibicijom djelovanja SET-a u PP2A s malim molekulama bila bi terapijska alternativa AML-u. Naši prethodni rezultati omogućili su nam da racionalno razvijemo moguće aktivatore PP2A. CILJEVI: (1) Odredite da li već dizajnirane molekule aktiviraju PP2A i uspostave njihov mehanizam djelovanja. (2) Dizajn druge male molekule, podržani našim podacima o mehanizmu interakcije FTY720 i OP499 sa SET. (3) Karakterizirajte in vitro i in vivo spojeve odabrane kao aktivatori PP2A, u staničnim linijama i u primarnim uzorcima AML-a. (4) Ispitivati in vitro i in vivo mogući aditivni učinak tih spojeva s inhibitorima tirozin kinaze. (5) Proučiti mehanizme regulacije EENC-a kako bi se upoznali s uzrocima njegovog pretjeranog izražavanja u AML-u. (6) Ispitivati in vitro i in vivo mogućnost blokiranja SET siRNA-om i primjenom OP449 peptida koji se daje u nanočesticama. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Trots framsteg i akut myeloisk leukemi (AML) är andelen återfallspatienter mycket hög. Det är därför nödvändigt att öppna upp nya terapeutiska perspektiv för molekylära mål. TIDIGARE RESULTAT: (I) inaktiveringen av suppressorproteinet PP2A och överuttrycket av dess endogena SET-hämmare är återkommande och dåligt prognostiska händelser i AML. (II) PP2A FTY720 och OP499 aktivatorer bryter SET-PP2A interaktionen och har additiv effekt med läkemedel som används i AML. (III) FTY720 inducerar ackumulering av SET i kärnan och bidrar till att PP2A återfår sin funktion. SCENARIO: reaktivering av PP2A genom att hämma effekten av SET i PP2A med små molekyler skulle vara ett terapeutiskt alternativ i AML. Våra tidigare resultat har gjort det möjligt för oss att rationellt utveckla möjliga PP2A-aktivatorer. MÅL: (1) Bestäm om redan utformade molekyler aktiverar PP2A och upprättar deras verkningsmekanism. (2) Designa andra små molekyler, som stöds av våra data om mekanismen för interaktion mellan FTY720 och OP499 med SET. (3) Karakterisera in vitro- och in vivo-föreningar som valts som PP2A-aktivatorer, i cellinjer och i primära AML-prover. (4) Studie in vitro och in vivo den möjliga additiva effekten av dessa föreningar med tyrosinkinashämmare. (5) Undersök mekanismerna för reglering av EETS för att känna till orsakerna till dess överuttryck i bekämpning av penningtvätt. (6) Studie in vitro och in vivo möjligheten att blockera SET av siRNA och använda OP449-peptiden som ges i nanopartiklar. (Swedish)
18 August 2022
0 references
În ciuda progreselor în leucemia mieloidă acută (LMA), procentul pacienților recidivați este foarte mare. Prin urmare, este necesar să se deschidă noi perspective terapeutice pentru țintele moleculare. REZULTATELE ANTERIOARE: (I) inactivarea proteinei supresoare PP2A și supraexprimarea inhibitorului SET endogen sunt evenimente recurente și slab prognostice în LMA. (II) Activatorii PP2A FTY720 și OP499 distrug interacțiunea SET-PP2A și au efect aditiv cu medicamentele utilizate în LMA. (III) FTY720 induce acumularea de SET în nucleu, contribuind la redobândirea funcției PP2A. SCENARIUL: reactivarea PP2A prin inhibarea acțiunii SET în PP2A cu molecule mici ar fi o alternativă terapeutică în LMA. Rezultatele noastre anterioare ne-au permis să dezvoltăm rațional posibili activatori PP2A. OBIECTIVE: (1) Determinați dacă moleculele deja proiectate activează PP2A și stabiliți mecanismul lor de acțiune. (2) Proiectați alte molecule mici, susținute de datele noastre privind mecanismul de interacțiune al FTY720 și OP499 cu SET. (3) Caracterizarea compușilor in vitro și in vivo selectați ca activatori ai PP2A, în linii celulare și în eșantioane primare de LMA. (4) Studiul in vitro și in vivo al efectului aditiv posibil al acestor compuși cu inhibitori ai tirozin kinazei. (5) Studierea mecanismelor de reglementare a SETRE pentru a cunoaște cauzele supraexpresiei sale în ceea ce privește combaterea spălării banilor. (6) Studiul in vitro și in vivo al posibilității blocării SET de către siRNA și utilizarea peptidei OP449 distribuite în nanoparticule. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Kljub napredku akutne mieloične levkemije (AML) je odstotek bolnikov, ki so se ponovili, zelo visok. Zato je treba odpreti nove terapevtske perspektive za molekularne cilje. PREJŠNJI REZULTATI: (I) inaktivacija zaviralnega proteina PP2A in čezmerna ekspresija njegovega endogenega zaviralca SET sta ponavljajoča se in slabo prognostična dogodka pri AML. (II) aktivatorji PP2A FTY720 in OP499 prekinejo interakcijo SET-PP2A in imajo aditiven učinek z zdravili, ki se uporabljajo pri AML. (III) FTY720 inducira kopičenje SET v jedru, kar prispeva k ponovni vzpostavitvi funkcije PP2A. SCENARIJ: reaktivacija PP2A z zaviranjem delovanja SET pri PP2A z majhnimi molekulami bi bila terapevtska alternativa AML. Naši prejšnji rezultati so nam omogočili racionalen razvoj možnih aktivatorjev PP2A. CILJI: (1) Določite, ali že oblikovane molekule aktivirajo PP2A in vzpostavijo njihov mehanizem delovanja. (2) Oblikovanje drugih majhnih molekul, podprtih z našimi podatki o mehanizmu interakcije FTY720 in OP499 s SET. (3) Značilnost in vitro in in vivo spojin, izbranih kot aktivatorji PP2A, v celičnih linijah in primarnih vzorcih AML. (4) Študija in vitro in in vivo o možnem aditivnem učinku teh spojin z zaviralci tirozin kinaze. (5) Študija mehanizmov regulacije EETS, da bi poznali vzroke za čezmerno izražanje pri preprečevanju pranja denarja. (6) Študija in vitro in in vivo o možnosti blokiranja SET s siRNA in uporabo OP449 peptida, ki se daje v nanodelce. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Pomimo postępów w ostrej białaczce szpikowej (AML), odsetek pacjentów z nawrotem choroby jest bardzo wysoki. Konieczne jest zatem otwarcie nowych perspektyw terapeutycznych dla celów molekularnych. POPRZEDNIE WYNIKI: (I) inaktywacja białka supresyjnego PP2A i nadekspresja jego endogennego inhibitora SET są nawracającymi i słabo prognozowanymi zdarzeniami w AML. Aktywatory PP2A FTY720 i OP499 przerywają interakcję SET-PP2A i mają działanie addytywne w przypadku leków stosowanych w AML. (III) FTY720 indukuje akumulację SET w rdzeniu, przyczyniając się do odzyskania funkcji PP2A. SCENARIUSZ: reaktywacja PP2A poprzez hamowanie działania SET w PP2A z małymi cząsteczkami byłaby alternatywą terapeutyczną w AML. Nasze poprzednie wyniki pozwoliły nam racjonalnie opracować możliwe aktywatory PP2A. CELE: (1) Określ, czy już zaprojektowane cząsteczki aktywują PP2A i ustal ich mechanizm działania. (2) Zaprojektuj inne małe cząsteczki, poparte naszymi danymi na temat mechanizmu interakcji FTY720 i OP499 z SET. (3) Charakteryzuj związki in vitro i in vivo wybrane jako aktywatory PP2A, w liniach komórkowych i w pierwotnych próbkach AML. (4) Badanie in vitro i in vivo możliwego addytywnego działania tych związków z inhibitorami kinazy tyrozynowej. (5) Badanie mechanizmów regulacji EETS w celu poznania przyczyn jego nadmiernej ekspresji w AML. (6) Badanie in vitro i in vivo możliwości blokowania SET przez siRNA i stosowanie peptydu OP449 podawanego w nanocząstkach. (Polish)
18 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI14_02073
0 references