Boosting immunotherapy against lung cancer by modulating innate tumor response (Q3161032)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3161032 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Boosting immunotherapy against lung cancer by modulating innate tumor response |
Project Q3161032 in Spain |
Statements
55,539.0 Euro
0 references
102,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
0 references
La inmunoterapia basada en anticuerpos frente a PD-1 y sus ligandos ha supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de pulmón, la principal causa de muerte por cáncer. Sin embargo, su eficacia parece estar limitada por la presencia de un microambiente tumoral inmunosupresor. Estudios previos de nuestro equipo demuestran que el inmunomodulador C5a de la cascada del complemento, a través de su receptor C5aR1, contribuye a la formación de un microambiente inmunosupresor favorable a la progresión tumoral mediante el reclutamiento y activación de células mieloides supresoras (MDSCs). En este contexto, recientemente hemos demostrado que el bloqueo farmacológico de C5a aumenta significativamente la capacidad antitumoral de tratamientos basados en la inhibición de PD-1 en modelos preclínicos de cáncer de pulmón (Ajona et al. Cancer Discovery 2017). Este hallazgo establece las bases para una potencial evaluación clínica de este tipo de combinaciones y, por ello, en este proyecto nos proponemos profundizar en el conocimiento de los mecanismos que median los efectos de C5a/C5aR1 en la célula tumoral de pulmón y su microambiente. Al mismo tiempo, diseccionaremos los efectos inmunológicos de la terapia combinada anti-C5a/PD-1 en modelos singénicos in vivo con el fin de optimizar este tipo de terapia. Por último, extenderemos nuestros estudios a otros efectores del complemento. Este trabajo contribuirá a un mejor entendimiento de la interrelación entre inmunidad innata y cáncer y ofrecerá nuevas oportunidades para la mejora de la inmunoterapia en cáncer de pulmón. (Spanish)
0 references
Antibody-based immunotherapy against PD-1 and its ligands has led to a paradigm shift in the treatment of lung cancer, the leading cause of cancer death. However, its effectiveness appears to be limited by the presence of an immunosuppressive tumor microenvironment. Previous studies by our team show that the complement cascade C5a immunomodulator, through its C5aR1 receptor, contributes to the formation of an immunosuppressive microenvironment favorable to tumor progression by recruiting and activating suppressive myeloid cells (MDSCs). In this context, we have recently shown that pharmacological blockage of C5a significantly increases the antitumor capacity of PD-1 inhibition-based treatments in preclinical models of lung cancer (Ajona et al. Cancer Discovery 2017). This finding establishes the basis for a potential clinical evaluation of this type of combinations and, therefore, in this project we intend to deepen the knowledge of the mechanisms that mediate the effects of C5a/C5aR1 on the lung tumor cell and its microenvironment. At the same time, we will dissect the immunological effects of anti-C5a/PD-1 combination therapy in syngenic models in vivo in order to optimise this type of therapy. Finally, we will extend our studies to other complement effectors. This work will contribute to a better understanding of the interrelationship between innate immunity and cancer and will offer new opportunities for the improvement of immunotherapy in lung cancer. (English)
12 October 2021
0.8795894400656749
0 references
L’immunothérapie à base d’anticorps contre la PD-1 et ses ligands a entraîné un changement de paradigme dans le traitement du cancer du poumon, la principale cause de décès par cancer. Cependant, son efficacité semble limitée par la présence d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Des études antérieures de notre équipe montrent que l’immunomodulateur en cascade de complément C5a, à travers son récepteur C5aR1, contribue à la formation d’un microenvironnement immunosuppresseur favorable à la progression tumorale en recrutant et en activant les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). Dans ce contexte, nous avons récemment montré que le blocage pharmacologique du C5a augmente de manière significative la capacité antitumorale des traitements à base d’inhibition de la PD-1 dans les modèles précliniques du cancer du poumon (Ajona et coll. Cancer Discovery 2017). Cette constatation établit la base d’une évaluation clinique potentielle de ce type de combinaisons et, par conséquent, dans ce projet, nous avons l’intention d’approfondir la connaissance des mécanismes qui médient les effets du C5a/C5aR1 sur la cellule tumorale pulmonaire et son microenvironnement. Dans le même temps, nous disséquerons les effets immunologiques de la combinaison anti-C5a/PD-1 dans des modèles syngéniques in vivo afin d’optimiser ce type de traitement. Enfin, nous étendrons nos études à d’autres effecteurs complémentaires. Ces travaux contribueront à une meilleure compréhension des liens entre l’immunité innée et le cancer et offriront de nouvelles possibilités d’amélioration de l’immunothérapie dans le cancer du poumon. (French)
4 December 2021
0 references
Die antikörperbasierte Immuntherapie gegen PD-1 und ihre Liganden hat zu einem Paradigmenwechsel bei der Behandlung von Lungenkrebs geführt, der Hauptursache für den Krebstod. Seine Wirksamkeit scheint jedoch durch das Vorhandensein einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung begrenzt zu sein. Frühere Studien unseres Teams zeigen, dass der Komplement-Kaskaden-C5a-Immunmodulator durch seinen C5aR1-Rezeptor zur Bildung einer immunsuppressiven Mikroumgebung beiträgt, die zur Tumorprogression durch Rekrutierung und Aktivierung suppressiver Myeloidzellen (MDSCs) günstig ist. In diesem Zusammenhang haben wir kürzlich gezeigt, dass die pharmakologische Blockade von C5a die Antitumorkapazität von PD-1-Inhibitionsbehandlungen in präklinischen Modellen von Lungenkrebs signifikant erhöht (Ajona et al. Krebsentdeckung 2017). Diese Feststellung bildet die Grundlage für eine mögliche klinische Bewertung dieser Art von Kombinationen und daher wollen wir in diesem Projekt das Wissen über die Mechanismen vertiefen, die die Auswirkungen von C5a/C5aR1 auf die Lungentumorzelle und ihre Mikroumgebung vermitteln. Gleichzeitig werden wir die immunologischen Wirkungen der Kombinationstherapie gegen C5a/PD-1 in syngenen Modellen in vivo zerlegen, um diese Art der Therapie zu optimieren. Schließlich werden wir unsere Studien auf andere Komplementäreffektoren ausdehnen. Diese Arbeit wird zu einem besseren Verständnis der Zusammenhänge zwischen angeborener Immunität und Krebs beitragen und neue Möglichkeiten zur Verbesserung der Immuntherapie bei Lungenkrebs bieten. (German)
9 December 2021
0 references
Antilichaam gebaseerde immunotherapie tegen PD-1 en zijn liganden heeft geleid tot een paradigmaverschuiving in de behandeling van longkanker, de belangrijkste oorzaak van kankerdood. Echter, de effectiviteit ervan lijkt te worden beperkt door de aanwezigheid van een immunosuppressieve tumor microomgeving. Eerdere onderzoeken door ons team tonen aan dat de complement cascade C5a immunomodulator, door middel van zijn C5aR1 receptor, bijdraagt aan de vorming van een immunosuppressieve microomgeving gunstig voor tumorprogressie door het werven en activeren van suppressieve myeloïde cellen (MDSC’s). In deze context hebben we onlangs aangetoond dat farmacologische blokkering van C5a de antitumorcapaciteit van PD-1-remmingsgebaseerde behandelingen in preklinische modellen van longkanker (Ajona et al. Kankerontdekking 2017). Deze bevinding legt de basis voor een mogelijke klinische evaluatie van dit type combinaties en daarom zijn we van plan om in dit project de kennis te verdiepen van de mechanismen die de effecten van C5a/C5aR1 op de longtumorcel en de microomgeving ervan bemiddelen. Tegelijkertijd zullen we de immunologische effecten van anti-C5a/PD-1 combinatietherapie in syngene modellen in vivo ontleden om dit type therapie te optimaliseren. Tot slot zullen we onze studies uitbreiden naar andere complementeffectoren. Deze werkzaamheden zullen bijdragen tot een beter begrip van de onderlinge relatie tussen aangeboren immuniteit en kanker en nieuwe mogelijkheden bieden voor de verbetering van immunotherapie bij longkanker. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'immunoterapia anticorpo contro la PD-1 e i suoi leganti ha portato a un cambiamento di paradigma nel trattamento del cancro ai polmoni, la principale causa di morte del cancro. Tuttavia, la sua efficacia sembra essere limitata dalla presenza di un microambiente tumorale immunosoppressivo. Studi precedenti del nostro team dimostrano che l'immunomodulatore C5a a cascata complementare, attraverso il suo recettore C5aR1, contribuisce alla formazione di un microambiente immunosoppressivo favorevole alla progressione tumorale reclutando e attivando cellule mieloidi soppressive (MDSC). In questo contesto, abbiamo recentemente dimostrato che il blocco farmacologico di C5a aumenta significativamente la capacità antitumorale dei trattamenti basati sull'inibizione della PD-1 nei modelli preclinici di cancro del polmone (Ajona et al. Scoperta del cancro 2017). Questo risultato costituisce la base per una potenziale valutazione clinica di questo tipo di combinazioni e, pertanto, in questo progetto intendiamo approfondire la conoscenza dei meccanismi che mediano gli effetti del C5a/C5aR1 sulla cellula tumorale polmonare e sul suo microambiente. Allo stesso tempo, segheremo gli effetti immunologici della terapia di combinazione anti-C5a/PD-1 nei modelli singenici in vivo al fine di ottimizzare questo tipo di terapia. Infine, estendiamo i nostri studi ad altri effetti complementari. Questo lavoro contribuirà a una migliore comprensione dell'interrelazione tra immunità innata e cancro e offrirà nuove opportunità per il miglioramento dell'immunoterapia nel cancro ai polmoni. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η ανοσοθεραπεία με βάση τα αντισώματα κατά του PD-1 και των δεσμών του έχει οδηγήσει σε αλλαγή παραδείγματος στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα, που αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά του φαίνεται να περιορίζεται από την παρουσία ενός ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος όγκου. Προηγούμενες μελέτες της ομάδας μας δείχνουν ότι το συμπλήρωμα ανοσοδιαμορφωτής C5a, μέσω του δέκτη C5aR1, συμβάλλει στο σχηματισμό ενός ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος ευνοϊκό για την εξέλιξη του όγκου με την πρόσληψη και την ενεργοποίηση κατασταλτικών μυελοειδών κυττάρων (MDSCs). Σε αυτό το πλαίσιο, πρόσφατα αποδείξαμε ότι η φαρμακολογική απόφραξη του C5a αυξάνει σημαντικά την ικανότητα αντικαρκινικής δράσης των θεραπειών που βασίζονται στην αναστολή της PD-1 σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα (Ajona et al. Ανακάλυψη καρκίνου 2017). Αυτό το εύρημα δημιουργεί τη βάση για μια πιθανή κλινική αξιολόγηση αυτού του τύπου συνδυασμών και, ως εκ τούτου, σε αυτό το έργο σκοπεύουμε να εμβαθύνουμε τη γνώση των μηχανισμών που μεσολαβούν για την επίδραση του C5a/C5aR1 στο καρκινικό κύτταρο του πνεύμονα και στο μικροπεριβάλλον του. Ταυτόχρονα, θα τεμαχίσουμε τις ανοσολογικές επιδράσεις της θεραπείας συνδυασμού αντι-C5a/PD-1 σε συνγονικά μοντέλα in vivo προκειμένου να βελτιστοποιήσουμε αυτόν τον τύπο θεραπείας. Τέλος, θα επεκτείνουμε τις μελέτες μας σε άλλους συμπληρωματικούς παράγοντες. Το έργο αυτό θα συμβάλει στην καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ εγγενούς ανοσίας και καρκίνου και θα προσφέρει νέες ευκαιρίες για τη βελτίωση της ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του πνεύμονα. (Greek)
18 August 2022
0 references
Antistofbaseret immunterapi mod PD-1 og dets ligander har ført til et paradigmeskift i behandlingen af lungekræft, som er den førende årsag til kræftdød. Dens effektivitet synes dog at være begrænset af tilstedeværelsen af et immunsuppressivt tumormikromiljø. Tidligere undersøgelser af vores team viser, at komplementkaskade C5a immunomodulator, gennem sin C5aR1-receptor, bidrager til dannelsen af et immunsuppressivt mikromiljø, der er gunstigt for tumorprogression ved at rekruttere og aktivere undertrykkende myeloidceller (MDSC'er). I denne sammenhæng har vi for nylig vist, at farmakologisk blokering af C5a øger antitumorkapaciteten af PD-1- hæmningsbaserede behandlinger i prækliniske modeller af lungekræft (Ajona et al. Kræft opdagelse 2017). Dette fund danner grundlag for en potentiel klinisk evaluering af denne type kombinationer, og derfor agter vi i dette projekt at uddybe kendskabet til de mekanismer, der mægler virkningerne af C5a/C5aR1 på lungetumorcellen og dens mikromiljø. Samtidig vil vi dissekere de immunologiske virkninger af anti- C5a/PD-1 kombinationsbehandling i syngeniske modeller in vivo for at optimere denne type behandling. Endelig vil vi udvide vores undersøgelser til andre komplementære effektorer. Dette arbejde vil bidrage til en bedre forståelse af det indbyrdes forhold mellem medfødt immunitet og kræft og vil give nye muligheder for forbedring af immunterapi ved lungekræft. (Danish)
18 August 2022
0 references
Vasta-ainepohjainen immunoterapia PD-1:tä ja sen ligandeja vastaan on johtanut paradigman muutokseen keuhkosyövän hoidossa, joka on syövän kuolinsyy. Sen tehokkuus näyttää kuitenkin rajoittuvan immunosuppressiivisen kasvaimen mikroympäristön esiintymiseen. Tiimimme aiemmat tutkimukset osoittavat, että täydennyskaskadi C5a-immunomodulaattori C5aR1-reseptorinsa kautta edistää immunosuppressiivisen mikroympäristön muodostumista, joka on suotuisa kasvaimen etenemiselle rekrytoimalla ja aktivoimalla supistavia myelooisia soluja (MDSC). Tässä yhteydessä olemme äskettäin osoittaneet, että C5a: n farmakologinen tukos lisää merkittävästi PD-1: n estoon perustuvien hoitojen antikasvainkapasiteettia keuhkosyövän prekliinisissä malleissa (Ajona et al. Syöpähavainto 2017). Tämä havainto muodostaa perustan tämäntyyppisten yhdistelmien mahdolliselle kliiniselle arvioinnille, ja siksi aiomme tässä hankkeessa syventää tietämystä mekanismeista, jotka välittävät C5a/C5aR1:n vaikutuksia keuhkokasvainsoluihin ja sen mikroympäristöön. Samalla leikkaamme anti-C5a/PD-1-yhdistelmähoidon immunologiset vaikutukset syngeenimalleissa in vivo tämäntyyppisen hoidon optimoimiseksi. Lopuksi laajennamme tutkimuksiamme muihin täydentäviin vaikuttajiin. Tämä työ auttaa ymmärtämään paremmin synnynnäisen immuniteetin ja syövän välistä suhdetta ja tarjoaa uusia mahdollisuuksia parantaa immunoterapiaa keuhkosyövän hoidossa. (Finnish)
18 August 2022
0 references
L-immunoterapija bbażata fuq l-antikorpi kontra PD-1 u l-ligandi tagħha wasslet għal bidla paradigmatika fil-kura tal-kanċer tal-pulmun, il-kawża ewlenija tal-mewt tal-kanċer. Madankollu, l-effikaċja tiegħu tidher li hija limitata mill-preżenza ta’ mikroambjent immunosoppressiv tat-tumur. Studji preċedenti mit-tim tagħna juru li l-immunomodulatur kaskata C5a tal-komplement, permezz tar-riċettur C5aR1 tiegħu, jikkontribwixxi għall-formazzjoni ta’ mikroambjent immunosoppressiv favorevoli għall-progressjoni tat-tumur billi jirrekluta u jattiva ċ-ċelloli majelojde soppressivi (MDSCs). F’dan il-kuntest, dan l-aħħar wrejna li l-imblukkar farmakoloġiku ta’ C5a jżid b’mod sinifikanti l-kapaċità kontra t-tumuri ta’ trattamenti bbażati fuq l-inibizzjoni PD-1 f’mudelli prekliniċi ta’ kanċer tal-pulmun (Ajona et al. Skoperta dwar il-Kanċer 2017). Din is-sejba tistabbilixxi l-bażi għal evalwazzjoni klinika potenzjali ta’ dan it-tip ta’ kombinazzjonijiet u, għalhekk, f’dan il-proġett biħsiebna napprofondixxu l-għarfien tal-mekkaniżmi li jimmedjaw l-effetti ta’ C5a/C5aR1 fuq iċ-ċellula tat-tumur tal-pulmun u l-mikroambjent tagħha. Fl-istess ħin, ser niddistingwu l-effetti immunoloġiċi tat-terapija kombinata anti-C5a/PD-1 f’mudelli sinġeniċi in vivo sabiex nottimizzaw din it-tip ta’ terapija. Fl-aħħar nett, aħna se testendi l-istudji tagħna għal effetturi komplementari oħra. Din il-ħidma se tikkontribwixxi għal fehim aħjar tal-interrelazzjoni bejn l-immunità innata u l-kanċer u se toffri opportunitajiet ġodda għat-titjib tal-immunoterapija fil-kanċer tal-pulmun. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Antivielu imūnterapija pret PD-1 un tā ligandiem ir izraisījusi paradigmas maiņu plaušu vēža ārstēšanā, kas ir galvenais vēža nāves cēlonis. Tomēr tās efektivitāti, šķiet, ierobežo imūnsupresīva audzēja mikrovide. Iepriekšējie mūsu komandas pētījumi liecina, ka komplements kaskādes C5a imūnmodulators, izmantojot C5aR1 receptoru, veicina imūnsupresīvas mikrovides veidošanos, kas labvēlīga audzēja progresēšanai, pieņemot darbā un aktivizējot nomācošas mieloīdas šūnas (MDSC). Šajā sakarā mēs nesen esam parādījuši, ka C5a farmakoloģiskā bloķēšana ievērojami palielina uz PD-1 inhibīciju balstītas terapijas pretvēža spēju plaušu vēža preklīniskos modeļos (Ajona et al. Vēža atklāšana 2017). Šis konstatējums veido pamatu iespējamai šāda veida kombināciju klīniskai izvērtēšanai, un tāpēc šajā projektā mēs plānojam padziļināt zināšanas par mehānismiem, kas ir starpnieki C5a/C5aR1 ietekmei uz plaušu audzēja šūnām un to mikrovidi. Tajā pašā laikā mēs novērsīsim anti-C5a/PD-1 kombinētās terapijas imunoloģisko iedarbību singēnos modeļos in vivo, lai optimizētu šāda veida terapiju. Visbeidzot, mēs paplašināsim mūsu pētījumus, lai iekļautu citus komplementu efektus. Šis darbs veicinās labāku izpratni par savstarpējo saistību starp iedzimto imunitāti un vēzi un sniegs jaunas iespējas imūnterapijas uzlabošanai plaušu vēža gadījumā. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Imunoterapia založená na protilátkach proti PD-1 a jeho ligandom viedla k zmene paradigmy v liečbe rakoviny pľúc, ktorá je hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu. Zdá sa však, že jeho účinnosť je obmedzená prítomnosťou imunosupresívneho nádorového mikroprostredia. Predchádzajúce štúdie nášho tímu ukazujú, že komplement kaskáda C5a imunomodulátor, prostredníctvom jeho receptora C5aR1, prispieva k tvorbe imunosupresívneho mikroprostredia priaznivého pre progresiu nádoru náborom a aktiváciou supresívnych myeloidných buniek (MDSC). V tejto súvislosti sme nedávno ukázali, že farmakologické blokády C5a významne zvyšujú protinádorovú kapacitu liečby založenej na inhibícii PD-1 v predklinických modeloch rakoviny pľúc (Ajona et al. Rakovina Discovery 2017). Toto zistenie vytvára základ pre potenciálne klinické hodnotenie tohto typu kombinácií, a preto v tomto projekte máme v úmysle prehĺbiť poznatky o mechanizmoch, ktoré sprostredkujú účinky C5a/C5aR1 na nádorové bunky pľúc a jej mikroprostredie. Zároveň budeme rozoberať imunologické účinky kombinovanej terapie anti-C5a/PD-1 v syngénnych modeloch in vivo s cieľom optimalizovať tento typ liečby. Nakoniec rozšírime naše štúdie na ďalšie doplnkové efektory. Táto práca prispeje k lepšiemu pochopeniu vzájomného vzťahu medzi vrodenou imunitou a rakovinou a ponúkne nové príležitosti na zlepšenie imunoterapie pri rakovine pľúc. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Mar thoradh ar imdhíonteiripe atá bunaithe ar antasubstainte i gcoinne PD-1 agus a ligands tá athrú paraidíme i gcóireáil ailse scamhóg, an chúis is mó le bás ailse. Mar sin féin, is cosúil go bhfuil a éifeachtacht teoranta ag micrea-chomhshaol meall imdhíonachta a bheith ann. Léiríonn staidéir roimhe seo ag ár bhfoireann go gcuireann an t-imdhíonacht chomhlánaithe C5ú, trína receptor C5aR1, le micrea-chomhshaoil imdhíonachta a fhoirmiú atá fabhrach do dhul chun cinn meall trí chealla myeloid (MDSCs) a earcú agus a ghníomhachtú. Sa chomhthéacs seo, tá sé léirithe againn le déanaí go méadaíonn bac cógaseolaíoch C5ú cumas antitumor na gcóireálacha cosc-bhunaithe PD-1 i múnlaí réamhchliniciúla ailse scamhóg (Ajona et al. Discovery Ailse 2017). Bunaítear leis an toradh seo an bonn do mheastóireacht chliniciúil fhéideartha ar an gcineál seo teaglamaí agus, dá bhrí sin, sa tionscadal seo, tá sé i gceist againn eolas ar na meicníochtaí a dhéanann idirghabháil ar éifeachtaí C5ú/C5aR1 ar an gcill meall scamhóg agus ar a mhicrea-chomhshaol a dhoimhniú. Ag an am céanna, scaipfimid éifeachtaí imdhíoneolaíocha teiripe teaglaim frith-C5ú/PD-1 i múnlaí syngenic in vivo d’fhonn an cineál teiripe seo a bharrfheabhsú. Ar deireadh, déanfaimid ár gcuid staidéir a leathnú chuig éifeachtóirí comhlántacha eile. Cuirfidh an obair seo le tuiscint níos fearr ar an idirghaol idir imdhíonacht dhúchasach agus ailse agus cuirfidh sé deiseanna nua ar fáil chun imdhíonteiripe a fheabhsú in ailse scamhóg. (Irish)
18 August 2022
0 references
Imunoterapie na bázi protilátek proti PD-1 a jeho ligandům vedla k posunu paradigmatu v léčbě rakoviny plic, která je hlavní příčinou úmrtí na rakovinu. Zdá se však, že jeho účinnost je omezena přítomností imunosupresivního nádorového mikroprostředí. Předchozí studie našeho týmu ukazují, že komplementní kaskáda C5a imunomodulátor prostřednictvím svého C5aR1 receptoru přispívá k tvorbě imunosupresivního mikroprostředí příznivého pro progresi nádoru náborem a aktivací supresivních myeloidních buněk (MDSC). V této souvislosti jsme nedávno prokázali, že farmakologická blokáda C5a významně zvyšuje protinádorovou kapacitu inhibice PD-1 v preklinických modelech rakoviny plic (Ajona et al. Objev rakoviny 2017). Toto zjištění vytváří základ pro potenciální klinické hodnocení tohoto typu kombinací, a proto v tomto projektu hodláme prohloubit znalosti mechanismů, které zprostředkovávají účinky C5a/C5aR1 na plicní nádorovou buňku a její mikroprostředí. Současně budeme pitvat imunologické účinky kombinované terapie anti-C5a/PD-1 v syngenických modelech in vivo, abychom tento typ terapie optimalizovali. Nakonec rozšíříme naše studie na další doplňující efektory. Tato práce přispěje k lepšímu pochopení vzájemného vztahu mezi vrozenou imunitou a rakovinou a nabídne nové příležitosti ke zlepšení imunoterapie u rakoviny plic. (Czech)
18 August 2022
0 references
A imunoterapia anticorpo-baseada contra PD-1 e seus ligantes conduziu a uma mudança de paradigma no tratamento do cancro do pulmão, a causa principal da morte do cancro. No entanto, a sua eficácia parece ser limitada pela presença de um microambiente tumoral imunossupressor. Estudos anteriores da nossa equipa mostram que o imunomodulador C5a em cascata do complemento, através do seu recetor C5aR1, contribui para a formação de um microambiente imunossupressor favorável à progressão tumoral através do recrutamento e ativação de células mieloides supressoras (MDSCs). Neste contexto, demonstrámos recentemente que o bloqueio farmacológico de C5a aumenta significativamente a capacidade antitumoral dos tratamentos baseados na inibição da PD-1 em modelos pré-clínicos de cancro do pulmão (Ajona et al. Cancer Discovery 2017 (em inglês). Este achado estabelece a base para uma potencial avaliação clínica deste tipo de combinações e, portanto, neste projeto pretendemos aprofundar o conhecimento dos mecanismos que medeiam os efeitos de C5a/C5aR1 sobre a célula tumoral pulmonar e seu microambiente. Ao mesmo tempo, vamos dissecar os efeitos imunológicos da terapia de combinação anti-C5a/PD-1 em modelos singénicos in vivo, a fim de otimizar este tipo de terapia. Finalmente, estenderemos nossos estudos a outros efetores complementares. Este trabalho contribuirá para uma melhor compreensão da inter-relação entre a imunidade inata e o cancro e oferecerá novas oportunidades para a melhoria da imunoterapia no cancro do pulmão. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Antikehapõhine immunoteraapia PD-1 ja selle ligandi vastu on viinud paradigma muutuseni kopsuvähi ravis, mis on peamine vähisurma põhjus. Kuid selle efektiivsus näib olevat piiratud immunosupressiivse kasvaja mikrokeskkonna olemasoluga. Eelmised uuringud meie meeskond näitavad, et komplement kaskaadi C5a immunomodulaator, läbi oma C5aR1 retseptori, aitab moodustada immunosupressiivne mikrokeskkond soodne kasvaja progressiooni värbades ja aktiveerides pärssivate müeloidrakkude (MDSCs). Selles kontekstis oleme hiljuti näidanud, et C5a farmakoloogiline blokeerimine suurendab oluliselt PD-1 inhibeerimispõhise ravi kasvajavastast võimekust kopsuvähi prekliinilistes mudelites (Ajona et al. Vähki avastamine 2017). See järeldus loob aluse seda tüüpi kombinatsioonide võimalikule kliinilisele hindamisele ja seetõttu kavatseme käesolevas projektis süvendada teadmisi mehhanismidest, mis vahendavad C5a/C5aR1 toimet kopsukasvaja rakule ja selle mikrokeskkonnale. Samal ajal lahutame anti-C5a/PD-1 kombinatsioonravi immunoloogilised toimed süngeensetes mudelites in vivo, et optimeerida seda tüüpi ravi. Lõpuks laiendame oma uuringuid teistele täiendavatele mõjuritele. See töö aitab paremini mõista kaasasündinud immuunsuse ja vähi omavahelisi seoseid ning pakub uusi võimalusi kopsuvähi immunoteraapia parandamiseks. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A PD-1 és annak ligandjai elleni antitest-alapú immunterápia paradigmaváltáshoz vezetett a tüdőrák kezelésében, amely a rák halálának vezető oka. Hatékonyságát azonban úgy tűnik, hogy korlátozza az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezet jelenléte. A csapatunk korábbi vizsgálatai azt mutatják, hogy a kiegészítő C5a immunmodulátor C5aR1 receptorán keresztül hozzájárul a tumor progressziójára kedvező immunszuppresszív mikrokörnyezet kialakulásához a szuppresszív mieloid sejtek (MDSC-k) toborzásával és aktiválásával. Ebben az összefüggésben a közelmúltban megmutattuk, hogy a C5a farmakológiai elzáródása jelentősen növeli a PD-1 gátláson alapuló kezelések tumorellenes kapacitását a tüdőrák preklinikai modelljeiben (Ajona et al. Rák felfedezése 2017). Ez a megállapítás megalapozza az ilyen típusú kombinációk lehetséges klinikai értékelését, ezért ebben a projektben a C5a/C5aR1 tüdődaganatra és annak mikrokörnyezetére gyakorolt hatását közvetítő mechanizmusok ismeretét kívánjuk elmélyíteni. Ugyanakkor in vivo szingén modellekben boncoljuk fel az anti-C5a/PD-1 kombinációs kezelés immunológiai hatásait az ilyen típusú terápia optimalizálása érdekében. Végül, kiterjesztjük tanulmányainkat más kiegészítő effektorokra is. Ez a munka hozzájárul a veleszületett immunitás és a rák közötti kapcsolat jobb megértéséhez, és új lehetőségeket kínál a tüdőrákban alkalmazott immunterápia javítására. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Базираната на антитела имунотерапия срещу PD-1 и неговите лиганди води до промяна на парадигмата при лечението на рак на белия дроб, водеща причина за смърт от рак. Неговата ефективност обаче изглежда ограничена от наличието на имуносупресивна микросреда на тумора. Предишни проучвания на нашия екип показват, че каскадата на комплемента C5a имуномодулатор, чрез своя C5aR1 рецептор, допринася за образуването на имуносупресивна микросреда, благоприятна за прогресията на тумора чрез набиране и активиране на потискащи миелоидни клетки (MDSCs). В този контекст наскоро показахме, че фармакологичното блокиране на C5a значително увеличава антитуморния капацитет на PD-1 базирани на инхибиране лечения при предклинични модели на рак на белия дроб (Ajona et al. Откриване на рак през 2017 г.). Тази констатация създава основата за потенциална клинична оценка на този тип комбинации и следователно в този проект възнамеряваме да задълбочим познанията за механизмите, които посредничат за ефектите на C5a/C5aR1 върху белодробните туморни клетки и нейната микросреда. В същото време ще направим дисекция на имунологичните ефекти на комбинираната терапия против C5a/PD-1 в сингенни модели in vivo, за да оптимизираме този тип терапия. И накрая, ние ще разширим нашите изследвания, така че да обхванат и други комплементарен ефект. Тази работа ще допринесе за по-доброто разбиране на взаимовръзката между вродения имунитет и рака и ще предложи нови възможности за подобряване на имунотерапията при рак на белия дроб. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Antikūnų imunoterapija nuo PD-1 ir jo ligandų lėmė paradigmos pokytį gydant plaučių vėžį, kuris yra pagrindinė vėžio mirties priežastis. Tačiau atrodo, kad jo veiksmingumą riboja imunosupresinė naviko mikroaplinka. Ankstesni mūsų komandos tyrimai rodo, kad komplemento kaskados C5a imunomoduliatorius, per jo C5aR1 receptorius, prisideda prie imunosupresinės mikroaplinkos, palankios naviko progresavimui, formavimo, įdarbinant ir aktyvinant slopinančias mieloidines ląsteles (MDSC). Šiame kontekste mes neseniai parodėme, kad farmakologinis C5a užsikimšimas žymiai padidina priešvėžinį PD-1 slopinimo gydymo pajėgumą ikiklinikinių plaučių vėžio modelių (Ajona et al. 2017 m. vėžio atradimas). Ši išvada sudaro pagrindą galimam šio tipo derinių klinikiniam įvertinimui, todėl šiame projekte ketiname gilinti žinias apie mechanizmus, kurie tarpininkauja C5a/C5aR1 poveikiui plaučių naviko ląstelėms ir jos mikroaplinkai. Tuo pačiu metu mes išsklaidysime imunologinį anti-C5a/PD-1 kombinuoto gydymo poveikį singeniniuose modeliuose in vivo, siekdami optimizuoti šio tipo gydymą. Galiausiai, mes išplėsime savo tyrimus į kitus komplemento efektus. Šis darbas padės geriau suprasti įgimto imuniteto ir vėžio tarpusavio ryšį ir suteiks naujų galimybių pagerinti plaučių vėžio imunoterapiją. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Imunoterapija temeljena na antitijelima protiv PD-1 i njezinih liganda dovela je do promjene paradigme u liječenju raka pluća, glavnog uzroka smrti od raka. Međutim, čini se da je njegova učinkovitost ograničena prisutnošću imunosupresivnog tumorskog mikrookoliša. Prethodna istraživanja našeg tima pokazuju da komplement kaskadni C5a imunomodulator, kroz svoj C5aR1 receptor, doprinosi stvaranju imunosupresivnog mikrookoliša povoljnog za progresiju tumora regrutirajući i aktivirajući supresivne mijeloične stanice (MDSC). U tom kontekstu nedavno smo pokazali da farmakološka blokada C5a značajno povećava antitumorski kapacitet liječenja na temelju PD-1 inhibicije u pretkliničkim modelima raka pluća (Ajona et al. Otkrivanje raka 2017.). Ovaj nalaz uspostavlja osnovu za moguću kliničku procjenu ove vrste kombinacija i stoga u ovom projektu namjeravamo produbiti znanje o mehanizmima koji posreduju učincima C5a/C5aR1 na plućnu tumorsku stanicu i njen mikrookoliš. Istodobno ćemo secirati imunološki učinak kombinirane terapije anti-C5a/PD-1 u singenskim modelima in vivo kako bismo optimizirali ovu vrstu terapije. Konačno, proširit ćemo naše studije na druge komplementarne efektore. Tim će se radom pridonijeti boljem razumijevanju međusobne povezanosti urođenog imuniteta i raka te će se ponuditi nove mogućnosti za poboljšanje imunoterapije u karcinomu pluća. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Antikroppsbaserad immunterapi mot PD-1 och dess ligander har lett till ett paradigmskifte vid behandling av lungcancer, den främsta orsaken till cancerdöd. Dess effektivitet verkar dock begränsas av närvaron av en immunsuppressiv tumörmikromiljö. Tidigare studier av vårt team visar att komplement kaskad C5a immunomodulator, genom sin C5aR1-receptor, bidrar till bildandet av en immunsuppressiv mikromiljö gynnsam för tumörprogression genom att rekrytera och aktivera suppressiva myeloida celler (MDSC). I detta sammanhang har vi nyligen visat att farmakologisk blockering av C5a avsevärt ökar antitumörkapaciteten hos PD-1-hämningsbaserade behandlingar i prekliniska modeller av lungcancer (Ajona et al. Cancer Discovery 2017). Detta fynd lägger grunden för en potentiell klinisk utvärdering av denna typ av kombinationer och därför avser vi i detta projekt att fördjupa kunskapen om de mekanismer som medlar effekterna av C5a/C5aR1 på lungtumörcellen och dess mikromiljö. Samtidigt kommer vi att dissekera immunologiska effekter av anti-C5a/PD-1 kombinationsbehandling i syngena modeller in vivo för att optimera denna typ av behandling. Slutligen kommer vi att utvidga våra studier till andra komplementeffektfaktorer. Detta arbete kommer att bidra till en bättre förståelse av sambandet mellan medfödd immunitet och cancer och kommer att erbjuda nya möjligheter till förbättring av immunterapi vid lungcancer. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Imunoterapia pe bază de anticorpi împotriva PD-1 și a liganzilor săi a dus la o schimbare de paradigmă în tratamentul cancerului pulmonar, principala cauză a decesului cancerului. Cu toate acestea, eficacitatea sa pare să fie limitată de prezența unui micromediu tumoral imunosupresor. Studiile anterioare efectuate de echipa noastră arată că imunomodulatorul în cascadă complementar C5a, prin receptorul său C5aR1, contribuie la formarea unui micromediu imunosupresor favorabil progresiei tumorii prin recrutarea și activarea celulelor mieloide supresive (MDSC). În acest context, am arătat recent că blocarea farmacologică a C5a crește semnificativ capacitatea antitumorală a tratamentelor bazate pe inhibarea PD-1 în modelele preclinice de cancer pulmonar (Ajona et al. Descoperirea cancerului 2017). Această constatare stabilește baza pentru o potențială evaluare clinică a acestui tip de combinații și, prin urmare, în acest proiect intenționăm să aprofundăm cunoașterea mecanismelor care mediază efectele C5a/C5aR1 asupra celulei tumorale pulmonare și a micromediului acesteia. În același timp, vom diseca efectele imunologice ale terapiei combinate anti-C5a/PD-1 în modele sinogene in vivo pentru a optimiza acest tip de terapie. În cele din urmă, vom extinde studiile noastre la alți efectori complement. Această activitate va contribui la o mai bună înțelegere a interrelației dintre imunitatea înnăscută și cancer și va oferi noi oportunități pentru îmbunătățirea imunoterapiei în cancerul pulmonar. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Imunoterapija na osnovi protiteles proti PD-1 in njenim ligandom je povzročila spremembo paradigme pri zdravljenju pljučnega raka, ki je glavni vzrok smrti zaradi raka. Vendar se zdi, da je njegova učinkovitost omejena s prisotnostjo imunosupresivnega tumorskega mikrookolja. Prejšnje študije naše ekipe kažejo, da kaskadni C5a imunomodulator komplementa s svojim receptorjem C5aR1 prispeva k nastanku imunosupresivnega mikrookolja, ki je ugodno za napredovanje tumorja z zaposlovanjem in aktiviranjem supresivnih mieloičnih celic (MDSC). V zvezi s tem smo nedavno pokazali, da farmakološka blokada C5a pomembno poveča protitumorsko zmogljivost zdravljenja na osnovi zaviranja PD-1 v predkliničnih modelih pljučnega raka (Ajona et al. Odkrivanje raka 2017). Ta ugotovitev je osnova za morebitno klinično oceno te vrste kombinacij, zato nameravamo v tem projektu poglobiti poznavanje mehanizmov, ki posredujejo učinke C5a/C5aR1 na pljučno tumorsko celico in njeno mikrookolje. Hkrati bomo secirali imunološke učinke kombinirane terapije anti-C5a/PD-1 v singenih modelih in vivo, da bi optimizirali to vrsto zdravljenja. Na koncu bomo svoje študije razširili na druge efektorje komplementa. To delo bo prispevalo k boljšemu razumevanju medsebojne povezanosti prirojene imunosti in raka ter zagotovilo nove priložnosti za izboljšanje imunoterapije pri pljučnem raku. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Immunoterapia oparta na przeciwciałach przeciwko PD-1 i jego ligandom doprowadziła do zmiany paradygmatu w leczeniu raka płuc, wiodącej przyczyny zgonu nowotworowego. Jednak jego skuteczność wydaje się być ograniczona przez obecność mikrośrodowisko guza immunosupresyjnego. Wcześniejsze badania przeprowadzone przez nasz zespół pokazują, że dopełnienie kaskady C5a immunomodulator, poprzez jego receptor C5aR1, przyczynia się do tworzenia immunosupresyjnego mikrośrodowiska korzystnego dla progresji nowotworu poprzez rekrutację i aktywację supresyjnych komórek szpikowych (MDSC). W tym kontekście niedawno wykazaliśmy, że farmakologiczne blokowanie C5a znacznie zwiększa zdolność przeciwnowotworową leczenia opartego na hamowaniu PD-1 w przedklinicznych modelach raka płuc (Ajona et al. Odkrycie raka 2017 (ang.). Ustalenie to stanowi podstawę do ewentualnej oceny klinicznej tego typu kombinacji i dlatego w tym projekcie zamierzamy pogłębić wiedzę na temat mechanizmów pośredniczących w oddziaływaniu C5a/C5aR1 na komórkę guza płuca i jego mikrośrodowisko. Jednocześnie przeprowadzimy sekcję immunologiczną terapii skojarzonej anty-C5a/PD-1 w modelach syngenicznych in vivo, aby zoptymalizować ten rodzaj terapii. Wreszcie, nasze badania rozszerzymy o inne efekty dopełniające. Prace te przyczynią się do lepszego zrozumienia wzajemnych powiązań między wrodzoną odpornością a rakiem i stworzą nowe możliwości poprawy immunoterapii w raku płuc. (Polish)
18 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_00411
0 references