Investigating the neuronal function of TDP-43 and the possible role of USP10 in its regulation (Q3158874)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3158874 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Investigating the neuronal function of TDP-43 and the possible role of USP10 in its regulation |
Project Q3158874 in Spain |
Statements
97,679.0 Euro
0 references
121,250.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
FUNDACION CANARIA DE INVESTIGACION SANITARIA (FUNCANIS)
0 references
TDP-43 es una proteína de unión a ARN que regula su metabolismo a diversos niveles, desde el splicing alternativo al transporte de ARNm al citoplasma. TDP-43 es la proteína clave en la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT), ya que es el principal componente de las inclusiones que definen patológicamente a la gran mayoría de pacientes de ELA, y ~50% de los casos de DFT. Además, mutaciones en TARDBP, el gen que codifica TDP-43, son causantes de ELA y/o DFT. En este proyecto nos centraremos en estudiar la función neuronal de TDP43 mediante el estudio de dos cepas únicas de ratones Knock In (KI) generadas por nuestro laboratorio que portan mutaciones puntuales en el gen Tardbp, afectando diferencialmente sus funciones. La disponibilidad única de las diferentes cepas de ratones KI en nuestro laboratorio nos permite estudiar específicamente el efecto de las mutaciones en las funciones de TDP43 en el sistema nervioso central tanto in vivo como en modelos neuronales mediante técnicas diversas que van desde la proteómica a electrofisiología. Además, estudiaremos una nueva interacción funcional que hemos identificado entre TDP-43 y la proteína deubiquitinasa USP10, con implicaciones en la regulación de los niveles de ambas proteínas y el control de dos procesos críticos para la patogénesis de ELA/DFT, la autofagia y la formación de gránulos de estrés. Por último, la población canaria tiene un acervo genético único en el mundo, por lo que iniciaremos el primer estudio genético a pacientes con ELA y/o DFT familiar de las islas con el fin de identificar nuevas mutaciones que nos ayuden a entender la etiología de ELA/DFT. (Spanish)
0 references
TDP-43 is a RNA-binding protein that regulates its metabolism at various levels, from alternative splicing to the transport of mRNA to cytoplasm. TDP-43 is the key protein in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (DFT), as it is the main component of inclusions that pathologically define the vast majority of ALS patients, and ~50 % of cases of TFT. In addition, mutations in TARDBP, the gene encoding TDP-43, are causing ALS or DFT. In this project we will focus on studying the neuronal function of TDP43 by studying two unique strains of Knock In mice (KI) generated by our laboratory that carry point mutations in the Tardbp gene, differentially affecting their functions. The unique availability of the different strains of KI mice in our laboratory allows us to specifically study the effect of mutations on TDP43 functions in the central nervous system both in vivo and in neural models using various techniques ranging from proteomics to electrophysiology. In addition, we will study a new functional interaction that we have identified between TDP-43 and the protein deubiquitinase USP10, with implications for the regulation of the levels of both proteins and the control of two processes critical to ALS/DFT pathogenesis, autophagia and the formation of stress granules. Finally, the Canarian population has a unique gene pool in the world, so we will start the first genetic study of patients with ALS or DFT family of the islands in order to identify new mutations that help us understand the etiology of ALS/DFT. (English)
12 October 2021
0.3120542330226853
0 references
Le TDP-43 est une protéine liant l’ARN qui régule son métabolisme à divers niveaux, de l’épissage alternatif au transport de l’ARNm au cytoplasme. Le TDP-43 est la protéine clé dans la pathogenèse de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence frontotemporelle (DFT), car c’est la composante principale des inclusions qui définissent pathologiquement la grande majorité des patients atteints de SLA et environ 50 % des cas de TFT. De plus, les mutations du TARDBP, le gène codant le TDP-43, provoquent la SLA ou le DFT. Dans ce projet, nous nous concentrerons sur l’étude de la fonction neuronale du TDP43 en étudiant deux souches uniques de souris Knock In (KI) générées par notre laboratoire qui portent des mutations ponctuelles dans le gène TARDBP, affectant de façon différentielle leurs fonctions. La disponibilité unique des différentes souches de souris KI dans notre laboratoire nous permet d’étudier spécifiquement l’effet des mutations sur les fonctions du TDP43 dans le système nerveux central à la fois in vivo et dans des modèles neuronaux à l’aide de diverses techniques allant de la protéomique à l’électrophysiologie. De plus, nous étudierons une nouvelle interaction fonctionnelle que nous avons identifiée entre le TDP-43 et la protéine déubiquitinase USP10, avec des implications pour la régulation des niveaux des deux protéines et le contrôle de deux processus critiques pour la pathogenèse de la SLA/DFT, l’autophagie et la formation de granules de stress. Enfin, la population canarienne dispose d’un pool génétique unique au monde, donc nous allons commencer la première étude génétique des patients atteints de la SLA ou de la famille DFT des îles afin d’identifier de nouvelles mutations qui nous aident à comprendre l’étiologie de la SLA/DFT. (French)
4 December 2021
0 references
TDP-43 ist ein RNA-bindendes Protein, das seinen Stoffwechsel auf verschiedenen Ebenen reguliert, von alternativen Spleißen bis hin zum Transport von mRNA zu Zytoplasma. TDP-43 ist das Schlüsselprotein in der Pathogenese von amyotropher lateraler Sklerose (ALS) und frontotemporaler Demenz (DFT), da es die Hauptkomponente von Einschlüssen ist, die die überwiegende Mehrheit der ALS-Patienten pathologisch definieren, und ~50 % der Fälle von TFT. Darüber hinaus verursachen Mutationen in TARDBP, dem Genkodierung TDP-43, ALS oder DFT. In diesem Projekt werden wir uns auf die Untersuchung der neuronalen Funktion von TDP43 konzentrieren, indem wir zwei einzigartige Knock In Mäuse (KI) untersuchen, die von unserem Labor erzeugt werden, das Punktmutationen im TARDBP-Gen mit sich bringt und ihre Funktionen unterschiedlich beeinflusst. Die einzigartige Verfügbarkeit der verschiedenen Arten von KI-Mäusen in unserem Labor ermöglicht es uns, die Wirkung von Mutationen auf TDP43-Funktionen im zentralen Nervensystem sowohl in vivo als auch in neuronalen Modellen mit verschiedenen Techniken von Proteomik bis zur Elektrophysiologie gezielt zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir eine neue funktionelle Interaktion untersuchen, die wir zwischen TDP-43 und der Proteindeubiquitinase USP10 identifiziert haben, mit Auswirkungen auf die Regulierung des Niveaus beider Proteine und die Kontrolle von zwei Prozessen, die für ALS/DFT Pathogenese, Autophagie und die Bildung von Stressgranulat von entscheidender Bedeutung sind. Schließlich verfügt die kanarische Bevölkerung über einen einzigartigen Genpool in der Welt, so dass wir die erste genetische Studie an Patienten mit der ALS- oder DFT-Familie der Inseln beginnen werden, um neue Mutationen zu identifizieren, die uns helfen, die Ätiologie von ALS/DFT zu verstehen. (German)
9 December 2021
0 references
TDP-43 is een RNA-bindend eiwit dat zijn metabolisme op verschillende niveaus regelt, van alternatieve splicing aan het transport van mRNA naar cytoplasma. TDP-43 is het belangrijkste eiwit in de pathogenese van amyotrofe laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (DFT), aangezien het de belangrijkste component van insluitingen is die pathologisch de overgrote meerderheid van ALS-patiënten definiëren, en ~50 % van de gevallen van TFT. Bovendien veroorzaken mutaties in TARDBP, het gen dat TDP-43 codeert, ALS of DFT. In dit project zullen we ons richten op het bestuderen van de neuronale functie van TDP43 door het bestuderen van twee unieke stammen van Knock In muizen (KI) gegenereerd door ons laboratorium die puntmutaties in het TARDBP-gen dragen, die hun functies verschillend beïnvloeden. De unieke beschikbaarheid van de verschillende stammen van KI muizen in ons laboratorium stelt ons in staat om specifiek het effect van mutaties op TDP43-functies in het centrale zenuwstelsel te bestuderen, zowel in vivo als in neurale modellen met behulp van verschillende technieken, variërend van proteomica tot elektrofysiologie. Daarnaast zullen we een nieuwe functionele interactie bestuderen die we hebben geïdentificeerd tussen TDP-43 en het eiwitdeubiquitinase USP10, met implicaties voor de regulering van de niveaus van zowel eiwitten als de controle van twee processen die cruciaal zijn voor ALS/DFT pathogenese, autofagie en de vorming van stressgranulaat. Tot slot, de Canarische bevolking heeft een unieke genenpool in de wereld, dus we zullen beginnen met de eerste genetische studie van patiënten met ALS of DFT familie van de eilanden om nieuwe mutaties te identificeren die ons helpen de etiologie van ALS/DFT te begrijpen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
TDP-43 è una proteina RNA-legante che regola il suo metabolismo a vari livelli, dalla splicing alternativa al trasporto del mRNA al citoplasma. TDP-43 è la proteina chiave nella patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e demenza frontotemporale (DFT), in quanto è la componente principale delle inclusioni che definiscono patologicamente la stragrande maggioranza dei pazienti affetti da SLA, e ~ 50 % dei casi di TFT. Inoltre, le mutazioni in TARDBP, il gene che codifica TDP-43, stanno causando SLA o DFT. In questo progetto ci concentreremo sullo studio della funzione neuronale del TDP43 studiando due ceppi unici di Knock In topi (KI) generati dal nostro laboratorio che portano mutazioni puntiformi nel gene TARDBP, influenzando in modo differenziale le loro funzioni. La disponibilità unica dei diversi ceppi di topi KI nel nostro laboratorio ci permette di studiare in modo specifico l'effetto delle mutazioni sulle funzioni TDP43 nel sistema nervoso centrale sia in vivo che in modelli neurali utilizzando varie tecniche che vanno dalla proteomica all'elettrofisiologia. Inoltre, studieremo una nuova interazione funzionale che abbiamo identificato tra TDP-43 e la proteina deubiquitinasi USP10, con implicazioni per la regolazione dei livelli di entrambe le proteine e il controllo di due processi critici per la patogenesi ALS/DFT, l'autofagia e la formazione di granuli di stress. Infine, la popolazione delle Canarie ha un pool genetico unico al mondo, quindi inizieremo il primo studio genetico su pazienti con SLA o famiglia DFT delle isole al fine di identificare nuove mutazioni che ci aiutano a capire l'eziologia della SLA/DFT. (Italian)
16 January 2022
0 references
Το TDP-43 είναι μια πρωτεΐνη-δεσμευτική RNA που ρυθμίζει το μεταβολισμό της σε διάφορα επίπεδα, από την εναλλακτική ένωση έως τη μεταφορά του mRNA έως το κυτταρόπλασμα. Το TDP-43 είναι η βασική πρωτεΐνη στην παθογένεση της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS) και της μετωποχρονικής άνοιας (DFT), καθώς είναι το κύριο συστατικό των εγκλεισμάτων που καθορίζουν παθολογικά τη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με ALS και το ~50 % των περιπτώσεων TFT. Επιπλέον, οι μεταλλάξεις στο TARDBP, το γονίδιο που κωδικοποιεί TDP-43, προκαλούν ALS ή DFT. Σε αυτό το έργο θα επικεντρωθούμε στη μελέτη της νευρωνικής λειτουργίας του TDP43 μελετώντας δύο μοναδικά στελέχη του Knock In mice (KI) που παράγονται από το εργαστήριό μας και μεταφέρουν σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο TARDBP, επηρεάζοντας διαφορικά τις λειτουργίες τους. Η μοναδική διαθεσιμότητα των διαφόρων στελεχών των ποντικών KI στο εργαστήριό μας μας επιτρέπει να μελετήσουμε συγκεκριμένα την επίδραση των μεταλλάξεων στις λειτουργίες του TDP43 στο κεντρικό νευρικό σύστημα τόσο in vivo όσο και σε νευρωνικά μοντέλα χρησιμοποιώντας διάφορες τεχνικές που κυμαίνονται από πρωτεωμική έως ηλεκτροφυσιολογία. Επιπλέον, θα μελετήσουμε μια νέα λειτουργική αλληλεπίδραση που έχουμε εντοπίσει μεταξύ της TDP-43 και της πρωτεϊνικής δευμπικιτινάσης USP10, με επιπτώσεις στη ρύθμιση των επιπέδων και των δύο πρωτεϊνών και στον έλεγχο δύο διεργασιών κρίσιμης σημασίας για την παθογένεση ALS/DFT, την αυτοφαγία και το σχηματισμό κόκκων άγχους. Τέλος, ο πληθυσμός των Καναρίων διαθέτει μια μοναδική δεξαμενή γονιδίων στον κόσμο, έτσι θα ξεκινήσουμε την πρώτη γενετική μελέτη ασθενών με ALS ή οικογένεια DFT των νησιών προκειμένου να εντοπίσουμε νέες μεταλλάξεις που μας βοηθούν να κατανοήσουμε την αιτιολογία της ALS/DFT. (Greek)
18 August 2022
0 references
TDP-43 er et RNA-bindende protein, der regulerer dets metabolisme på forskellige niveauer, fra alternativ splejsning til transport af mRNA til cytoplasm. TDP-43 er det vigtigste protein i patogenesen af amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og frontotemporal demens (DFT), da det er hovedkomponenten i inklusioner, der patologisk definerer langt de fleste ALS-patienter, og ~ 50 % af tilfældene af TFT. Desuden forårsager mutationer i TARDBP, genkodningen TDP-43, ALS eller DFT. I dette projekt vil vi fokusere på at studere den neuronale funktion af TDP43 ved at studere to unikke stammer af Knock In mus (KI) genereret af vores laboratorium, der bærer punktmutationer i TARDBP-genet, der påvirker deres funktioner forskelligt. Den unikke tilgængelighed af de forskellige stammer af KI mus i vores laboratorium giver os mulighed for specifikt at studere effekten af mutationer på TDP43 funktioner i centralnervesystemet både in vivo og i neurale modeller ved hjælp af forskellige teknikker spænder fra proteomics til elektrofysiologi. Derudover vil vi studere en ny funktionel interaktion, som vi har identificeret mellem TDP-43 og protein deubiquitinase USP10, med konsekvenser for reguleringen af niveauet af begge proteiner og kontrollen af to processer, der er kritiske for ALS/DFT-patogenese, autofagi og dannelsen af stressgranulat. Endelig har den kanariske befolkning en unik genpulje i verden, så vi vil starte den første genetiske undersøgelse af patienter med ALS- eller DFT-familie på øerne for at identificere nye mutationer, der hjælper os med at forstå ALS/DFT's ætiologi. (Danish)
18 August 2022
0 references
TDP-43 on RNA:ta sitova proteiini, joka säätelee sen aineenvaihduntaa eri tasoilla vaihtoehtoisista liitoksista mRNA:n kulkeutumiseen sytoplasmaan. TDP-43 on keskeinen proteiini amyotrofin sivuttaisskleroosin (ALS) ja frontotemporaalisen dementian (DFT) patogeneesissä, koska se on pääkomponentti sulkeutumisissa, jotka määrittävät patologisesti suurimman osan ALS-potilaista ja ~ 50 % TFT-tapauksista. Lisäksi TARDBP-geenin, joka koodaa TDP-43:a, mutaatiot aiheuttavat ALS:ää tai DFT:tä. Tässä hankkeessa keskitymme tutkimaan TDP43: n neuronaalista toimintaa tutkimalla kahta ainutlaatuista Knock-kantaa hiirissä (KI), jotka tuottavat laboratoriomme pisteen mutaatioita TARDBP-geenissä, mikä vaikuttaa niiden toimintoihin. KI-hiirten eri kantojen ainutlaatuinen saatavuus laboratoriossamme antaa meille mahdollisuuden tutkia erityisesti mutaatioiden vaikutusta TDP43-toimintoihin keskushermostossa sekä in vivo että hermomalleissa käyttäen erilaisia tekniikoita proteomiikasta elektrofysiologiaan. Lisäksi tutkimme uutta toiminnallista vuorovaikutusta, jonka olemme tunnistaneet TDP-43:n ja proteiinideubikintinaasi USP10:n välillä, millä on vaikutuksia molempien proteiinien pitoisuuksien sääntelyyn ja kahden ALS/DFT-patogeneesin, autofagian ja jännitysrakeiden muodostumisen kannalta kriittiseen prosessiin. Lopuksi Kanarian väestö on ainutlaatuinen geenipooli maailmassa, joten aloitamme ensimmäisen geneettisen tutkimuksen potilaista, joilla on ALS tai DFT-perhe saarilla, jotta voidaan tunnistaa uusia mutaatioita, jotka auttavat meitä ymmärtämään ALS/DFT: n etiologiaa. (Finnish)
18 August 2022
0 references
TDP-43 hija proteina li teħel mal-RNA li tirregola l-metaboliżmu tagħha f’diversi livelli, minn splicing alternattiv għat-trasport ta’ mRNA għal ċitoplażma. TDP-43 hija l-proteina ewlenija fil-patoġenesi tal-isklerożi laterali amijotrofika (ALS) u d-dimenzja frontotemporali (DFT), peress li hija l-komponent ewlieni tal-inklużjonijiet li b’mod patoloġiku jiddefinixxu l-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti b’ALS, u ~50 % tal-każijiet ta’ TFT. Barra minn hekk, mutazzjonijiet f’TARDBP, il-ġene li jikkodifika TDP-43, qed jikkawżaw ALS jew DFT. F’dan il-proġett aħna se tiffoka fuq l-istudju tal-funzjoni newronali ta ‘TDP43 billi jistudjaw żewġ razez uniċi ta’ Knock Fil-ġrieden (KI) iġġenerati mill-laboratorju tagħna li jwettqu mutazzjonijiet punt fil-ġene TARDBP, b’mod differenzjat jaffettwaw il-funzjonijiet tagħhom. Id-disponibbiltà unika tar-razez differenti ta ‘ġrieden KI fil-laboratorju tagħna jippermettilna li speċifikament jistudjaw l-effett ta’ mutazzjonijiet fuq il-funzjonijiet TDP43 fis-sistema nervuża ċentrali kemm in vivo u fil-mudelli newrali jużaw tekniki varji li jvarjaw minn proteomika għall-elettrofiżjoloġija. Barra minn hekk, se nistudjaw interazzjoni funzjonali ġdida li identifikajna bejn TDP-43 u l-proteina deubiquitinase USP10, b’implikazzjonijiet għar-regolamentazzjoni tal-livelli kemm tal-proteini u l-kontroll ta’ żewġ proċessi kritiċi għall-patoġenisi ALS/DFT, l-awtofaġja u l-formazzjoni ta’ granuli tal-istress. Fl-aħħar nett, il-popolazzjoni Kanarjana għandha pool ġene unika fid-dinja, hekk aħna se tibda l-ewwel studju ġenetiku ta ‘pazjenti b’ALS jew DFT familja tal-gżejjer sabiex jidentifikaw mutazzjonijiet ġodda li tgħinna nifhmu l-etjoloġija ta’ ALS/DFT. (Maltese)
18 August 2022
0 references
TDP-43 ir RNS saistošs proteīns, kas regulē tā metabolismu dažādos līmeņos, sākot no alternatīvas splicēšanas līdz mRNS transportēšanai uz citoplazmu. TDP-43 ir galvenais proteīns amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS) un frontotemporālās demences (DFT) patoģenēzes patoģenēzē, jo tā ir galvenā ieslēgumu sastāvdaļa, kas patoloģiski definē lielāko daļu ALS pacientu un ~50 % TFT gadījumu. Turklāt mutācijas TARDBP, gēns, kas kodē TDP-43, izraisa ALS vai DFT. Šajā projektā mēs koncentrēsimies uz TDP43 neironu funkcijas izpēti, pētot divus unikālus Knock In peles celmus, ko radījusi mūsu laboratorija, kas veic TARDBP gēna punktveida mutācijas, kas diferenciāli ietekmē to funkcijas. Dažādu KI peļu celmu unikālā pieejamība mūsu laboratorijā ļauj mums īpaši izpētīt mutāciju ietekmi uz TDP43 funkcijām centrālajā nervu sistēmā gan in vivo, gan nervu modeļos, izmantojot dažādas metodes, sākot no proteomikas līdz elektrofizioloģijai. Turklāt mēs pētīsim jaunu funkcionālu mijiedarbību, ko mēs esam identificējuši starp TDP-43 un proteīnu deubiquitinase USP10, kas ietekmē abu proteīnu līmeņu regulēšanu un divu procesu kontroli, kas ir būtiski ALS/DFT patoģenēzei, autofāģijai un stresa granulu veidošanai. Visbeidzot, Kanāriju iedzīvotājiem ir unikāls gēnu krājums pasaulē, tāpēc mēs sāksim pirmo ģenētisko pētījumu pacientiem ar ALS vai DFT ģimeni salās, lai identificētu jaunas mutācijas, kas palīdz mums izprast ALS/DFT etioloģiju. (Latvian)
18 August 2022
0 references
TDP-43 je proteín viažuci RNA, ktorý reguluje jeho metabolizmus na rôznych úrovniach, od alternatívneho spájania po transport mRNA do cytoplazmu. TDP-43 je kľúčovým proteínom v patogenéze amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) a frontotemporálnej demencie (DFT), pretože je hlavnou zložkou inklúzií, ktoré patologicky definujú prevažnú väčšinu pacientov s ALS a ~ 50 % prípadov TFT. Okrem toho mutácie v TARDBP, gén kódujúci TDP-43, spôsobujú ALS alebo DFT. V tomto projekte sa zameriame na štúdium neuronálnej funkcie TDP43 štúdiom dvoch unikátnych kmeňov Knock In myší (KI) generovaných v našom laboratóriu, ktoré nesú bodové mutácie v géne TARDBP, ktoré odlišne ovplyvňujú ich funkcie. Jedinečná dostupnosť rôznych kmeňov KI myší v našom laboratóriu nám umožňuje špecificky študovať účinok mutácií na funkcie TDP43 v centrálnom nervovom systéme in vivo aj v neurónových modeloch pomocou rôznych techník od proteomiky až po elektrofyziológiu. Okrem toho budeme študovať novú funkčnú interakciu, ktorú sme identifikovali medzi TDP-43 a proteín deubiquitinázou USP10, čo má vplyv na reguláciu hladín oboch bielkovín a kontrolu dvoch procesov kritických pre patogenézu ALS/DFT, autofágiu a tvorbu stresových granúl. A konečne, Kanariánska populácia má jedinečný genofond na svete, takže začneme prvú genetickú štúdiu pacientov s ALS alebo DFT rodiny ostrovov s cieľom identifikovať nové mutácie, ktoré nám pomáhajú pochopiť etiológiu ALS/DFT. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is próitéin atá ceangailteach ó thaobh RNA é TDP-43 a rialaíonn a mheitibileacht ar leibhéil éagsúla, ó splicing mhalartach go hiompar mRNA go citoplasm. Is é TDP-43 an phríomhphróitéin sa phataiginéis de scléaróis chliathánach amyotrophic (ALS) agus néaltrú tosaigh (DFT), toisc gurb é an príomh-chomhpháirt de chuimsiú a shainmhíníonn formhór mór na n-othar ALS go paiteolaíoch, agus ~50 % de chásanna TFT. Ina theannta sin, tá sócháin i TARDBP, an t-ionchódú géine TDP-43, ina chúis le ALS nó DFT. Sa tionscadal seo beimid ag díriú ar staidéar a dhéanamh ar fheidhm néarónach TDP43 trí staidéar a dhéanamh ar dhá thréith ar leith de lucha Chnoc Mhuire (KI) arna nginiúint ag ár saotharlann a iompraíonn sócháin phointe i ngéin Tardbp, a mbíonn tionchar difriúil acu ar a gcuid feidhmeanna. Ceadaíonn infhaighteacht uathúil na tréithchineálacha éagsúla de lucha KI inár saotharlann dúinn staidéar a dhéanamh go sonrach ar éifeacht sóchán ar fheidhmeanna TDP43 i lárchóras na néaróg in vivo agus i samhlacha néaracha ag baint úsáide as teicnící éagsúla ó proteomics go electrophysiology. Ina theannta sin, déanfaimid staidéar ar idirghníomhaíocht fheidhmiúil nua atá aitheanta againn idir TDP-43 agus an próitéin deubiquitinase USP10, le himpleachtaí do rialáil leibhéil na próitéiní araon agus rialú dhá phróiseas atá criticiúil do ALS/DFT pathogenesis, autophagia agus foirmiú gráinníní strus. Ar deireadh, tá linn géine uathúil ag daonra Canarian ar fud an domhain, mar sin cuirfimid tús leis an gcéad staidéar géiniteach ar othair a bhfuil teaghlach ALS nó DFT ar na hoileáin chun sócháin nua a aithint a chuidíonn linn tuiscint a fháil ar etiology ALS/DFT. (Irish)
18 August 2022
0 references
TDP-43 je protein vázající RNA, který reguluje jeho metabolismus na různých úrovních, od alternativního sesazování až po transport mRNA na cytoplazmu. TDP-43 je klíčovým proteinem v patogenezi amyotrofní laterální sklerózy (ALS) a frontotemporální demence (DFT), protože je hlavní složkou inkluzí, které patologicky definují převážnou většinu pacientů s ALS a ~ 50 % případů TFT. Kromě toho mutace v TARDBP, což je gen kódující TDP-43, způsobují ALS nebo DFT. V tomto projektu se zaměříme na studium neuronální funkce TDP43 studiem dvou unikátních kmenů Knock In myší (KI) generovaných naší laboratoří, které nesou bodové mutace v genu TARDBP, diferenciálně ovlivňují jejich funkce. Unikátní dostupnost různých kmenů KI myší v naší laboratoři nám umožňuje konkrétně studovat vliv mutací na funkce TDP43 v centrálním nervovém systému in vivo i v neuronových modelech pomocí různých technik od proteomiky až po elektrofyziologii. Kromě toho budeme studovat novou funkční interakci, kterou jsme identifikovali mezi TDP-43 a protein deubiquitinázou USP10, s důsledky pro regulaci hladin obou proteinů a kontrolu dvou procesů kritických pro ALS/DFT patogenezi, autofagii a tvorbu stresových granulí. Konečně, Kanárská populace má jedinečný genový fond na světě, takže zahájíme první genetickou studii pacientů s ALS nebo DFT rodinou ostrovů, abychom identifikovali nové mutace, které nám pomohou pochopit etiologii ALS/DFT. (Czech)
18 August 2022
0 references
TDP-43 é uma proteína de ligação ao RNA que regula seu metabolismo em vários níveis, desde emenda alternativa até o transporte de mRNA ao citoplasma. O TDP-43 é a proteína chave na patogênese da esclerose lateral amiotrófica (ALS) e da demência frontotemporal (DFT), pois é o principal componente das inclusões que definem patologicamente a grande maioria dos pacientes com ELA, e ~50 % dos casos de TFT. Além disso, mutações no TARDBP, o gene que codifica TDP-43, estão causando ELA ou DFT. Neste projeto vamos nos concentrar em estudar a função neuronal do TDP43 estudando duas cepas únicas de Knock In camundongos (KI) geradas pelo nosso laboratório que carregam mutações pontuais no gene TARDBP, afetando diferencialmente suas funções. A disponibilidade única das diferentes cepas de camundongos KI em nosso laboratório nos permite estudar especificamente o efeito das mutações nas funções do TDP43 no sistema nervoso central in vivo e em modelos neurais usando várias técnicas que vão desde proteômica até eletrofisiologia. Além disso, estudaremos uma nova interação funcional que identificamos entre o TDP-43 e a proteína deubiquitinase USP10, com implicações para a regulação dos níveis de ambas as proteínas e o controle de dois processos críticos para a patogênese ALS/DFT, autofagia e a formação de grânulos de estresse. Finalmente, a população das Canárias tem um pool único de genes no mundo, então iniciaremos o primeiro estudo genético de pacientes com ELA ou família DFT das ilhas, a fim de identificar novas mutações que nos ajudam a entender a etiologia da ELA/DFT. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
TDP-43 on RNA-sid siduv valk, mis reguleerib selle metabolismi erinevatel tasanditel, alates alternatiivsest splicingist kuni mRNA ülekandeni tsütoplasmasse. TDP-43 on peamine valk amüotroofilise külgskleroosi (ALS) ja frontotemporaalse dementsuse (DFT) patogeneesis, kuna see on peamine komponent lisamisest, mis määrab patoloogiliselt enamiku ALSi patsientidest ja ~50 % TFT juhtudest. Lisaks põhjustavad TARDBP mutatsioonid, mis kodeerivad TDP-43, ALS-i või DFT-d. Selles projektis keskendume TDP43 neuronaalsete funktsioonide uurimisele, uurides kahte Knock In hiirte (KI) ainulaadset tüve, mis on loodud meie laboris, mis kannavad TARDBP geeni punktimutatsioone, mis mõjutavad nende funktsioone. KI hiirte erinevate tüvede ainulaadne kättesaadavus meie laboris võimaldab meil konkreetselt uurida mutatsioonide mõju TDP43 funktsioonidele kesknärvisüsteemis nii in vivo kui ka närvimudelites, kasutades erinevaid meetodeid alates proteoomikast elektrofüsioloogiani. Lisaks uurime uut funktsionaalset koostoimet, mille oleme tuvastanud TDP-43 ja proteiini deubiquitinaasi USP10 vahel, mis mõjutab mõlema valgu taseme reguleerimist ja kahe ALS/DFT patogeneesi, autofaagia ja stressigraanulite moodustumise suhtes kriitiliste protsesside kontrolli. Lõpuks on Kanaari populatsioonil maailmas ainulaadne geenibassein, nii et alustame esimest geeniuuringut saarte ALS- või DFT-perekonnaga patsientide kohta, et tuvastada uusi mutatsioone, mis aitavad meil mõista ALS/DFT etioloogiat. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A TDP-43 egy RNS-kötő fehérje, amely különböző szinteken szabályozza anyagcseréjét, az alternatív splicingtől az mRNS-nek a citoplazmáig történő szállításáig. A TDP-43 az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) és a frontotemporális demencia (DFT) patogenezisének kulcsfehérje, mivel a zárványok fő összetevője, amely patológiailag meghatározza az ALS-ben szenvedő betegek túlnyomó többségét és a TFT esetek ~50%-át. Ezenkívül a TDP-43 kódoló gén TARDBP mutációi ALS-t vagy DFT-t okoznak. Ebben a projektben a TDP43 neuronális funkciójának tanulmányozására összpontosítunk a laboratóriumunk által generált Knock In egér (KI) két egyedi törzsének tanulmányozásával, amelyek pontmutációkat hordoznak a TARDBP génben, és amelyek különbözőképpen befolyásolják funkcióikat. A KI egerek különböző törzseinek egyedülálló elérhetősége a laboratóriumunkban lehetővé teszi számunkra, hogy kifejezetten tanulmányozzuk a mutációk hatását a központi idegrendszerben mind in vivo, mind neurális modellekben a proteomikától az elektrofiziológiaig. Ezen túlmenően tanulmányozunk egy új funkcionális kölcsönhatást, amelyet a TDP-43 és a deubiktináz USP10 fehérje között azonosítottunk, ami hatással van mindkét fehérjék szintjének szabályozására, valamint az ALS/DFT patogenezis, autophagia és stressz granulátumok kialakulására kritikus két folyamat szabályozására. Végül a kanári-szigeteki populáció egyedülálló génállománysal rendelkezik a világon, ezért megkezdjük az első genetikai vizsgálatot a szigetek ALS vagy DFT családjában szenvedő betegeken, hogy azonosítsuk az új mutációkat, amelyek segítenek megérteni az ALS/DFT etiológiáját. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
TDP-43 е протеин, свързващ РНК, който регулира метаболизма му на различни нива — от алтернативно свързване до транспортиране на иРНК до цитоплазма. TDP-43 е ключов протеин в патогенезата на амиотрофичната латерална склероза (ALS) и фронтотемпоралната деменция (DFT), тъй като това е основният компонент на включванията, който патологично определя по-голямата част от пациентите с АЛС и ~ 50 % от случаите на TFT. Освен това мутациите в TARDBP, генният кодиращ TDP-43, причиняват ALS или DFT. В този проект ще се съсредоточим върху изучаването на невроналната функция на TDP43 чрез изучаване на два уникални щама на Knock In mice (KI), генерирани от нашата лаборатория, които пренасят точкови мутации в гена TARDBP, които влияят диференциално на техните функции. Уникалната наличност на различните щамове на KI мишки в нашата лаборатория ни позволява специално да проучим ефекта на мутациите върху функциите на TDP43 в централната нервна система както in vivo, така и в невронните модели, използвайки различни техники, вариращи от протеомика до електрофизиология. В допълнение, ще проучим ново функционално взаимодействие, което сме идентифицирали между TDP-43 и протеина деубиквитиназа USP10, с последици за регулирането на нивата на протеините и контрола на два процеса от критично значение за ALS/DFT патогенезата, автофагията и образуването на стрес гранули. И накрая, популацията на Канарците има уникален генен фонд в света, така че ще започнем първото генетично изследване на пациенти с ALS или DFT семейство на островите, за да идентифицираме нови мутации, които ни помагат да разберем етиологията на ALS/DFT. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
TDP-43 yra RNR surišantis baltymas, kuris reguliuoja jo metabolizmą įvairiais lygiais – nuo alternatyvaus sujungimo iki mRNR pernešimo į citoplazmą. TDP-43 yra pagrindinis amiotrofinės šoninės sklerozės (ALS) ir frontotemporal demencijos (DFT) patogenezės baltymas, nes jis yra pagrindinis įtraukimo komponentas, kuris patologiškai apibrėžia didžiąją daugumą ALS sergančių pacientų ir ~ 50 % TFT atvejų. Be to, TARDBP, geno, koduojančio TDP-43, mutacijos sukelia ALS arba DFT. Šiame projekte daugiausia dėmesio bus skiriama TDP43 neuronų funkcijos tyrimui, tiriant dvi unikalias Knock In pelių (KI) padermes, sukurtas mūsų laboratorijoje, kurios atlieka taškines mutacijas TARDBP gene, skirtingai paveikdamos jų funkcijas. Unikalus įvairių KI pelių štamų prieinamumas mūsų laboratorijoje leidžia mums konkrečiai ištirti mutacijų poveikį TDP43 funkcijoms centrinėje nervų sistemoje tiek in vivo, tiek neuroniniuose modeliuose, naudojant įvairius metodus nuo proteomikos iki elektrofiziologijos. Be to, mes ištirsime naują funkcinę sąveiką, kurią nustatėme tarp TDP-43 ir baltymų deubiquitinase USP10, su poveikiu abiejų baltymų lygių reguliavimui ir dviejų procesų, kurie yra svarbūs ALS/DFT patogenezei, autofagijai ir streso granulių formavimui, kontrolei. Galiausiai, Kanarų populiacija turi unikalų genų fondą pasaulyje, todėl mes pradėsime pirmąjį genetinį tyrimą pacientams, sergantiems ALS ar DFT šeimos salose, siekiant nustatyti naujas mutacijas, kurios padeda mums suprasti ALS/DFT etiologiją. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
TDP-43 je protein vezan za RNK koji regulira njegov metabolizam na različitim razinama, od alternativnog spajanja do prijenosa mRNK do citoflazme. TDP-43 je ključni protein u patogenezi amiotrofne lateralne skleroze (ALS) i frontotemporalne demencije (DFT), jer je to glavna komponenta inkluzija koja patološki definira veliku većinu ALS bolesnika i ~50 % slučajeva TFT-a. Osim toga, mutacije u TARDBP, kodiranje gena TDP-43, uzrokuju ALS ili DFT. U ovom projektu usredotočit ćemo se na proučavanje neuronske funkcije TDP43 proučavanjem dvaju jedinstvenih sojeva Knock In miševa (KI) generiranih u našem laboratoriju koji nose točkaste mutacije u genu TARDBP, različito utječući na njihove funkcije. Jedinstvena dostupnost različitih sojeva KI miševa u našem laboratoriju omogućuje nam da posebno proučavamo učinak mutacija na funkcije TDP43 u središnjem živčanom sustavu kako in vivo tako i u neuralnim modelima koristeći različite tehnike od proteomike do elektrofiziologije. Osim toga, proučit ćemo novu funkcionalnu interakciju koju smo identificirali između TDP-43 i proteinske deubikvitinaze USP10, s implikacijama za regulaciju razina oba proteina i kontrolu dvaju procesa kritičnih za ALS/DFT patogenezu, autofagiju i formiranje granula stresa. Konačno, kanarijanska populacija ima jedinstven genski bazen u svijetu, pa ćemo započeti prvo genetsko istraživanje pacijenata s ALS ili DFT obitelji otoka kako bismo identificirali nove mutacije koje nam pomažu razumjeti etiologiju ALS/DFT-a. (Croatian)
18 August 2022
0 references
TDP-43 är ett RNA-bindande protein som reglerar dess metabolism på olika nivåer, från alternativ skarvning till transport av mRNA till cytoplasma. TDP-43 är det viktigaste proteinet i patogenesen hos amyotrofisk lateral skleros (ALS) och frontotemporal demens (DFT), eftersom det är den viktigaste komponenten i inkluderandet som patologiskt definierar den stora majoriteten av ALS-patienter, och ~ 50 % av fallen av TFT. Dessutom orsakar mutationer i TARDBP, den gen som kodar TDP-43, ALS eller DFT. I det här projektet kommer vi att fokusera på att studera den neuronala funktionen hos TDP43 genom att studera två unika stammar av Knock In möss (KI) som genereras av vårt laboratorium som bär punktmutationer i TARDBP-genen och som påverkar deras funktioner. Den unika tillgängligheten av de olika stammarna av KI-möss i vårt laboratorium gör det möjligt för oss att specifikt studera effekten av mutationer på TDP43-funktioner i centrala nervsystemet både in vivo och i neurala modeller med hjälp av olika tekniker som sträcker sig från proteomik till elektrofysiologi. Dessutom kommer vi att studera en ny funktionell interaktion som vi har identifierat mellan TDP-43 och proteinet deubiquitinase USP10, med konsekvenser för regleringen av nivåerna av både proteiner och kontrollen av två processer som är kritiska för ALS/DFT patogenes, autofagi och bildandet av stressgranulat. Slutligen har den kanariska befolkningen en unik genpool i världen, så vi kommer att inleda den första genetiska studien av patienter med ALS eller DFT-familj på öarna för att identifiera nya mutationer som hjälper oss att förstå etiologin av ALS/DFT. (Swedish)
18 August 2022
0 references
TDP-43 este o proteină de legare a ARN-ului care reglează metabolismul la diferite niveluri, de la îmbinarea alternativă la transportul de ARNm la citoplasmă. TDP-43 este proteina cheie în patogeneza sclerozei laterale amiotrofice (ALS) și demenței frontotemporale (DFT), deoarece este componenta principală a incluziunilor care definesc patologic marea majoritate a pacienților cu SLA și ~50 % din cazurile de TFT. În plus, mutațiile în TARDBP, gena care codifică TDP-43, cauzează SLA sau DFT. În acest proiect ne vom concentra pe studierea funcției neuronale a TDP43 prin studierea a două tulpini unice de șoareci Knock In (KI) generate de laboratorul nostru care transportă mutații punctuale în gena TARDBP, afectând diferențiat funcțiile acestora. Disponibilitatea unică a diferitelor tulpini de șoareci KI în laboratorul nostru ne permite să studiem în mod specific efectul mutațiilor asupra funcțiilor TDP43 în sistemul nervos central, atât in vivo, cât și în modelele neuronale, folosind diverse tehnici, de la proteomică la electrofiziologie. În plus, vom studia o nouă interacțiune funcțională pe care am identificat-o între TDP-43 și proteina deubiquitinase USP10, cu implicații pentru reglarea nivelurilor ambelor proteine și controlul a două procese critice pentru patogeneza ALS/DFT, autofagia și formarea granulelor de stres. În cele din urmă, populația canariană are o rezervă genetică unică în lume, așa că vom începe primul studiu genetic al pacienților cu ALS sau familia DFT a insulelor, pentru a identifica noi mutații care ne ajută să înțelegem etiologia ALS/DFT. (Romanian)
18 August 2022
0 references
TDP-43 je beljakovina, ki veže RNK in uravnava njegovo presnovo na različnih ravneh, od alternativnega spajanja do prenosa mRNA do citoplazme. TDP-43 je ključna beljakovina v patogenezi amiotrofične lateralne skleroze (ALS) in frontotemporalne demence (DFT), saj je glavna sestavina vključkov, ki patološko opredeljujejo veliko večino bolnikov z ALS in ~ 50 % primerov TFT. Poleg tega mutacije v TARDBP, gen, ki kodira TDP-43, povzročajo ALS ali DFT. V tem projektu se bomo osredotočili na preučevanje nevronske funkcije TDP43 s preučevanjem dveh edinstvenih sevov Knock In miši (KI), ki jih ustvari naš laboratorij, ki prenašajo točkovne mutacije v genu TARDBP, kar različno vpliva na njihove funkcije. Edinstvena razpoložljivost različnih sevov miši KI v našem laboratoriju nam omogoča, da posebej preučimo učinek mutacij na funkcije TDP43 v centralnem živčnem sistemu tako in vivo kot v nevronskih modelih z uporabo različnih tehnik, od proteomike do elektrofiziologije. Poleg tega bomo preučili novo funkcionalno interakcijo, ki smo jo ugotovili med TDP-43 in beljakovinsko deubikvitinazo USP10, kar bo vplivalo na regulacijo ravni obeh beljakovin in nadzor dveh procesov, ki sta ključna za patogenezo ALS/DFT, avtofagijo in tvorbo stresnih zrnc. Končno, Kanarski prebivalci imajo edinstven genski bazen na svetu, zato bomo začeli prvo genetsko študijo bolnikov z ALS ali DFT družino otokov, da bi prepoznali nove mutacije, ki nam pomagajo razumeti etiologijo ALS/DFT. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
TDP-43 to białko wiążące RNA, które reguluje jego metabolizm na różnych poziomach, od alternatywnego łączenia do transportu mRNA do cytoplazmy. TDP-43 jest kluczowym białkiem w patogenezie stwardnienia amyotroficznego bocznego (ALS) i demencji czołowej (DFT), ponieważ jest głównym składnikiem wtrąceń, które patologicznie definiują zdecydowaną większość pacjentów z ALS i ~50 % przypadków TFT. Ponadto mutacje w TARDBP, gen kodujący TDP-43, powodują ALS lub DFT. W tym projekcie skupimy się na badaniu funkcji neuronalnej TDP43 poprzez badanie dwóch unikalnych szczepów myszy Knock In (KI) generowanych przez nasze laboratorium, które przenoszą mutacje punktowe w genie TARDBP, wpływając w różny sposób na ich funkcje. Wyjątkowa dostępność różnych szczepów myszy KI w naszym laboratorium pozwala nam dokładnie zbadać wpływ mutacji na funkcje TDP43 w ośrodkowym układzie nerwowym zarówno in vivo, jak i w modelach neuronowych z wykorzystaniem różnych technik, od proteomiki po elektrofizjologię. Ponadto zbadamy nową interakcję funkcjonalną, którą zidentyfikowaliśmy między TDP-43 a deubikwitynazą białkową USP10, z konsekwencjami dla regulacji poziomów obu białek i kontroli dwóch procesów krytycznych dla patogenezy ALS/DFT, autofagii i tworzenia granulek stresowych. Na koniec, populacja Kanaryjskich ma unikalną pulę genów na świecie, więc rozpoczniemy pierwsze badanie genetyczne pacjentów z ALS lub rodziną DFT wysp w celu zidentyfikowania nowych mutacji, które pomogą nam zrozumieć etiologię ALS/DFT. (Polish)
18 August 2022
0 references
San Cristóbal de La Laguna
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_00244
0 references