New mechanisms of diabetogenicity of immunosuppressants related to their binding to FKB12: loss of beta cell identity and changes in insulin secretion (Q3157551)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3157551 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New mechanisms of diabetogenicity of immunosuppressants related to their binding to FKB12: loss of beta cell identity and changes in insulin secretion |
Project Q3157551 in Spain |
Statements
80,761.4 Euro
0 references
100,250.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2017
0 references
30 June 2020
0 references
FUNDACION CANARIA DE INVESTIGACION SANITARIA (FUNCANIS)
0 references
La diabetes de novo posttrasplante renal (DMPT) es un problema frecuente y empeora los resultados del trasplante renal. Tacrolimus (TAC) y los inhibidores de mTOR (mTORi), son más diabetógenos que Ciclosporina A, teniendo en común la unión a la misma inmunofilina (FKBP12). Los efectos diabetógenos de TAC requieren de un trasfondo de insulinoresistencia provocando pérdida de identidad de la célula beta y disminución de la producción de insulina no relacionadas con la inhibición de la calcineurina ni con apoptosis. Objetivos: I. Investigar nuevas dianas moleculares de diabetes inducida por TAC derivadas de su unión competitiva a FKBP12 como: a) activación de la vía del Receptor de TGF-beta que interaccionando con la insulinoresistencia, puede inducir pérdida de identidad de la célula beta; analizar su potencial reversibilidad con la inhibición farmacológica; b) defecto de secreción de insulina inducido por la desestabilización de la unión de FKBP12 con el canal de calcio RyR2; y II. Establecer las repercusiones metabólicas de nuevas estrategias de inmunosupresión como la exposición reducida a TAC y mTORi. En islotes o páncreas de animales insulinoresistentes tratados con vehículo, TAC, o TAC + Alksi, analizaremos el contenido o/y localización nuclear de FoxO1, MafA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12, y NFAT (mediante IF, WB, y/o IHQ). La unión de RyR2 a FKBP12 la mediremos por inmunoprecipitación/inmunoblotting de islotes e IF. Los cambios de Ca2+ intracellular mediante Fluo-4-AM y microscopio confocal. Se tratarán animales insulinoresistentes con vehículo, TAC, Rapamicina, o TAC+Rapamicina a 50% de dosis y realizándose test de infusion i.p. de glucosa y análisis de sus páncreas. En pacientes convertidos de TAC+MMF a TAC+mTORi a exposición reducida analizaremos las alteraciones del metabolismo de la glucosa. (Spanish)
0 references
De novo renal posttransplantation diabetes (PTDM) is a common problem and worsens renal transplant results. Tacrolimus (TAC) and mTOR inhibitors (mTORi) are more diabetogens than Cyclosporin A, having in common binding to the same immunophylline (FKBP12). The diabetogenic effects of CT require a backdrop of insulin resistance causing loss of identity of the beta cell and decreased production of insulin not related to calcineurine inhibition or apoptosis. Objectives: I. Investigate new CT-induced diabetes molecular targets derived from its competitive union with FKBP12 such as: activation of the TGF-beta receptor pathway that interacts with insulin resistance, can induce loss of beta cell identity; analyse their potential reversibility with pharmacological inhibition; defect of secretion of insulin induced by destabilising the binding of FKBP12 with the RyR2 calcium channel; and II. Establish the metabolic implications of new immunosuppression strategies such as reduced exposure to CT and mTORi. In islets or pancreas of insulin-sensing animals treated with vehicle, TAC, or TAC + Alksi, we will analyse the contents or/and nuclear location of FoxO1, MafA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12, and NFAT (through IF, WB, or IHQ). The binding of RyR2 to FKBP12 will be measured by immunoprecipitation/immunoblotting of islets and IF. Changes of intracellular Ca2+ using Fluo-4-AM and confocal microscope. Insulin-resistant animals will be treated with vehicle, TAC, Rapamicin, or TAC+Rapamycin at 50 % doses and glucose infusion tests and pancreas analyses are performed. In patients converted from TAC+MMF to TAC+mTORi to reduced exposure, we will analyse changes in glucose metabolism. (English)
12 October 2021
0.1801807003802213
0 references
Le diabète de novo rénal post-transplantation (DMPT) est un problème courant et aggrave les résultats des greffes rénales. Les inhibiteurs du tacrolimus (TAC) et du mTOR (mTORi) sont plus diabétogènes que la Cyclosporine A, ayant en commun une liaison avec la même immunophylline (FKBP12). Les effets diabétogéniques de la tomodensitométrie nécessitent un contexte de résistance à l’insuline causant une perte d’identité de la cellule bêta et une diminution de la production d’insuline non liée à l’inhibition de la calcinurine ou à l’apoptose. Objectifs: I. Enquêter sur de nouvelles cibles moléculaires liées au diabète induit par la CT dérivées de son union concurrentielle avec FKBP12, telles que: L’activation de la voie du récepteur TGF-bêta qui interagit avec la résistance à l’insuline peut entraîner la perte de l’identité des cellules bêta; analyser leur réversibilité potentielle avec inhibition pharmacologique; défaut de sécrétion d’insuline induit par la déstabilisation de la liaison du FKBP12 avec le canal calcique RyR2; et II. Établir les implications métaboliques des nouvelles stratégies d’immunosuppression telles que la réduction de l’exposition à la tomodensitométrie et au mTORi. Dans les îlots ou pancréas des animaux senseurs d’insuline traités avec un véhicule, TAC ou TAC + Alksi, nous analyserons le contenu ou/et l’emplacement nucléaire de FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 et NFAT (par l’intermédiaire de IF, WB ou IHQ). La liaison de RyR2 à FKBP12 sera mesurée par immunoprécipitation/immunoblotage des îlots et de l’IF. Modifications du Ca2+ intracellulaire à l’aide du microscope Fluo-4-AM et confocal. Les animaux résistants à l’insuline seront traités par un véhicule, TAC, Rapamicine ou TAC+Rapamycine à des doses de 50 %, des tests de perfusion de glucose et des analyses du pancréas seront effectués. Chez les patients convertis de TAC+MMF en TAC+mTORi à une exposition réduite, nous analyserons les changements du métabolisme du glucose. (French)
4 December 2021
0 references
De novo renal posttransplantation Diabetes (PTDM) ist ein häufiges Problem und verschlechtert die Nierentransplantationsergebnisse. Tacrolimus (TAC) und mTOR-Inhibitoren (mTORi) sind mehr Diabetogene als Cyclosporin A und haben eine gemeinsame Bindung an dasselbe Immunophyllin (FKBP12). Die diabetogenic Wirkungen von CT erfordern einen Hintergrund der Insulinresistenz, die einen Verlust der Identität der Betazelle und eine verminderte Produktion von Insulin verursacht, die nicht mit Calcineurin-Hemmung oder Apoptose zusammenhängen. Ziele: I. Untersuchung neuer CT-induzierter Diabetesmolekularziele, die sich aus der Wettbewerbsunion mit FKBP12 ergeben, wie z. B.: Aktivierung des TGF-Beta-Rezeptorpfads, der mit Insulinresistenz interagiert, kann den Verlust der Betazellidentität induzieren; Analyse ihrer potenziellen Umkehrbarkeit mit pharmakologischer Hemmung; Defekt der Sekretion von Insulin induziert durch Destabilisierung der Bindung von FKBP12 mit dem RyR2-Calziumkanal; und II. Stellen Sie die metabolischen Implikationen neuer Immunsuppressionsstrategien wie eine reduzierte Exposition gegenüber CT und mTORi fest. In Inselchen oder Bauchspeicheldrüsen von mit Fahrzeugen, TAC oder TAC + Alksi behandelten Tieren werden wir den Inhalt oder/und den Kernort von FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 und NFAT (durch IF, WB oder IHQ) analysieren. Die Bindung von RyR2 an FKBP12 wird durch immunoprecipitation/Immunoblotting von Isollen und IF gemessen. Veränderungen des intrazellulären Ca2+ mit Fluo-4-AM und konfokalem Mikroskop. Insulinresistente Tiere werden mit Fahrzeugen, TAC, Rapamicin oder TAC+Rapamycin in 50 % Dosen behandelt und Glukose-Infusionstests und Bauchspeicheldrüsenanalysen durchgeführt. Bei Patienten, die von TAC+MMF auf TAC+mTORi auf eine reduzierte Exposition umgestellt wurden, werden wir Veränderungen im Glukosestoffwechsel analysieren. (German)
9 December 2021
0 references
De novo renale posttransplantatiediabetes (PTDM) is een veel voorkomend probleem en verergert niertransplantatieresultaten. Tacrolimus (TAC) en mTOR-remmers (mTORi) zijn meer diabetogenen dan Cyclosporine A, met een gemeenschappelijke binding aan dezelfde immunophylline (FKBP12). De diabetogene effecten van CT vereisen een achtergrond van insulineresistentie die leidt tot verlies van identiteit van de bètacel en een verminderde productie van insuline die geen verband houdt met calcineurineremming of apoptose. Doelstellingen: I. Onderzoek nieuwe CT-geïnduceerde diabetes moleculaire doelen afgeleid van de competitieve unie met FKBP12 zoals: activering van de TGF-bètareceptorroute die in wisselwerking staat met insulineresistentie, kan verlies van bètacelidentiteit veroorzaken; analyseren van hun potentiële reversibiliteit met farmacologische remming; defect in de afscheiding van insuline veroorzaakt door destabilisering van de binding van FKBP12 met het RyR2-calciumkanaal; en II. Stel de metabole implicaties vast van nieuwe immunosuppressiestrategieën zoals verminderde blootstelling aan CT en mTORi. In eilandjes of alvleesklier van insuline-sensing dieren behandeld met voertuig, TAC, of TAC + Alksi, zullen we de inhoud of/en nucleaire locatie van FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 en NFAT (via IF, WB of IHQ) analyseren. De binding van RyR2 aan FKBP12 wordt gemeten door immunoprecipitatie/immunoblotting van eilandjes en IF. Veranderingen van intracellulaire Ca2+ met behulp van Fluo-4-AM en confocale microscoop. Insulineresistente dieren worden behandeld met medium, TAC, Rapamicin of TAC+Rapamycin bij 50 % doses en glucose-infusietests en pancreasanalyses worden uitgevoerd. Bij patiënten die worden omgezet van TAC+MMF naar TAC+mTORi naar verminderde blootstelling, zullen we veranderingen in het glucosemetabolisme analyseren. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il diabete posttrapianto renale de novo (PTDM) è un problema comune e peggiora i risultati del trapianto renale. Tacrolimus (TAC) e mTOR inibitori (mTORi) sono più diabetogeni di Cyclosporin A, avendo in comune legame con la stessa immunofillina (FKBP12). Gli effetti diabetogenici della CT richiedono uno sfondo di insulino-resistenza che causa la perdita di identità della cellula beta e una diminuzione della produzione di insulina non correlata all'inibizione della calcineurina o all'apoptosi. Obiettivi: I. Investigate nuovi obiettivi molecolari per il diabete indotto dalla CT derivati dalla sua unione competitiva con FKBP12 come: attivazione della via del recettore TGF-beta che interagisce con la resistenza all'insulina, può indurre la perdita di identità cellulare beta; analizzare la loro potenziale reversibilità con inibizione farmacologica; difetto di secrezione di insulina indotta destabilizzando il legame di FKBP12 con il canale del calcio RyR2; e II. Stabilire le implicazioni metaboliche di nuove strategie di immunosoppressione come la riduzione dell'esposizione a CT e mTORi. Negli isolotti o pancreas di animali sensibili all'insulina trattati con veicolo, TAC o TAC + Alksi, analizzeremo il contenuto o/e la posizione nucleare di FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 e NFAT (attraverso IF, WB o IHQ). Il legame di RyR2 a FKBP12 sarà misurato mediante immunoprecipitazione/immunoblotting di isolotti e IF. Cambiamenti del Ca2+ intracellulare utilizzando Fluo-4-AM e microscopio confocale. Gli animali resistenti all'insulina saranno trattati con veicoli, TAC, Rapamicina o TAC+Rapamicina a dosi del 50 % e vengono effettuati test di infusione di glucosio e analisi del pancreas. Nei pazienti convertiti da TAC+MMF a TAC+mTORi ad esposizione ridotta, analizzeremo i cambiamenti nel metabolismo del glucosio. (Italian)
16 January 2022
0 references
De novo νεφρικός διαβήτης μετά τη μεταμόσχευση (PTDM) είναι ένα κοινό πρόβλημα και επιδεινώνει τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης νεφρών. Οι αναστολείς τακρόλιμους (TAC) και mTOR (mTORi) είναι περισσότερα διαβετογόνα από την κυκλοσπορίνη Α, έχοντας κοινή δέσμευση με την ίδια ανοσοφυλλίνη (FKBP12). Οι διαβητικές επιδράσεις της CT απαιτούν ένα σκηνικό αντίστασης στην ινσουλίνη που προκαλεί απώλεια της ταυτότητας του βήτα κυττάρου και μειωμένη παραγωγή ινσουλίνης που δεν σχετίζεται με την αναστολή της καλσινευρίνης ή την απόπτωση. Στόχοι: I. Διερευνά νέους μοριακούς στόχους για τον διαβήτη που προκαλούνται από την αξονική αντίδραση που προέρχονται από την ανταγωνιστική του ένωση με το FKBP12, όπως: η ενεργοποίηση της οδού του υποδοχέα TGF-beta που αλληλεπιδρά με την αντίσταση στην ινσουλίνη, μπορεί να προκαλέσει απώλεια της β-κυτταρικής ταυτότητας. ανάλυση της δυνητικής αναστρεψιμότητας τους με φαρμακολογική αναστολή· ελάττωμα της έκκρισης της ινσουλίνης που προκαλείται από την αποσταθεροποίηση της δέσμευσης του FKBP12 με τον δίαυλο ασβεστίου RyR2· και II. Καθορισμός των μεταβολικών επιπτώσεων των νέων στρατηγικών ανοσοκαταστολής, όπως η μειωμένη έκθεση σε CT και mTORi. Στα νησάκια ή στο πάγκρεας των ζώων που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση ινσουλίνης με όχημα, TAC ή TAC + Alksi, θα αναλύσουμε το περιεχόμενο ή/και την πυρηνική θέση των FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 και NFAT (μέσω IF, WB ή IHQ). Η σύνδεση του RyR2 με το FKBP12 θα μετρηθεί με ανοσοκατακρήμνιση/ανοσοκλείδωση των νησίδων και του IF. Αλλαγές του ενδοκυτταρικού Ca2+ με χρήση του Fluo-4-AM και του συνομοσπονδιακού μικροσκοπίου. Τα ανθεκτικά στην ινσουλίνη ζώα θα υποβάλλονται σε αγωγή με φορέα, με TAC, Rapamicin ή TAC+Rapamycin σε δόσεις 50 % και διενεργούνται δοκιμές έγχυσης γλυκόζης και αναλύσεις παγκρέατος. Σε ασθενείς που μετατρέπονται από TAC+MMF σε TAC+mTORi σε μειωμένη έκθεση, θα αναλύσουμε τις αλλαγές στο μεταβολισμό της γλυκόζης. (Greek)
18 August 2022
0 references
De novo renal posttransplantation diabetes (PTDM) er et almindeligt problem og forværrer nyretransplantationsresultater. Tacrolimus (TAC) og mTOR- hæmmere (mTORi) er flere diabetogener end Cyclosporin A, idet de er bundet til samme immunophyllin (FKBP12). De diabetogene virkninger af CT kræver en baggrund af insulinresistens, der forårsager tab af identitet af betacellen og nedsat produktion af insulin, der ikke er relateret til calcineurinehæmning eller apoptose. Målsætninger: I. Investere nye CT-inducerede diabetes molekylære mål afledt af dens konkurrencemæssige union med FKBP12 såsom: aktivering af TGF-beta-receptorvejen, der interagerer med insulinresistens, kan medføre tab af betacelleidentitet; analysere deres potentielle reversibilitet med farmakologisk hæmning mangel i sekretion af insulin induceret ved destabilisering af bindingen af FKBP12 med RyR2-kalciumkanalen og II. Fastlægge de metaboliske implikationer af nye immunsuppressionsstrategier såsom reduceret eksponering for CT og mTORi. I øer eller bugspytkirtlen af insulinsenserende dyr, der er behandlet med vehikel, TAC eller TAC + Alksi, vil vi analysere indholdet eller/og nukleare placering af FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 og NFAT (via IF, WB eller IHQ). Bindingen af RyR2 til FKBP12 vil blive målt ved immunnedbrydning/immunoblotting af øer og IF. Ændringer af intracellulær Ca2+ ved hjælp af Fluo-4-AM og konfokalmikroskop. Insulinresistente dyr vil blive behandlet med vehikel, TAC, Rapamicin eller TAC+Rapamycin ved 50 % doser og glukoseinfusionstest og analyser af bugspytkirtlen. Hos patienter, der omdannes fra TAC+MMF til TAC+mTORi til reduceret eksponering, vil vi analysere ændringer i glukosemetabolismen. (Danish)
18 August 2022
0 references
De novo munuaisensiirron jälkeinen diabetes (PTDM) on yleinen ongelma ja pahentaa munuaissiirtotuloksia. Takrolimuusi (TAC) ja mTOR-estäjät (mTORi) ovat enemmän diabetogeenia kuin syklosporiini A, joilla on yhteinen sitoutuminen samaan immunofylliiniin (FKBP12). CT:n diabetogeeniset vaikutukset edellyttävät insuliiniresistenssin taustaa, joka johtaa beetasolun identiteetin menettämiseen ja vähentää insuliinin tuotantoa, joka ei liity kalsineuriinin estoon tai apoptoosiin. Tavoitteet: I. Tutki uusia CT:n aiheuttamia diabeteksen molekyylitavoitteita, jotka on johdettu sen kilpailuliitosta FKBP12:n kanssa, kuten: insuliiniresistenssin kanssa vuorovaikutuksessa olevan TGF-beetareseptorireseptorireitin aktivoituminen voi johtaa beetasoluiden identiteetin häviämiseen; analysoida niiden mahdollinen palautuvuus farmakologisen eston avulla; insuliinin erityshäiriö, joka johtuu FKBP12:n sitoutumisen epävakauttamiseen RyR2-kalsiumkanavalla; ja II. Selvitetään uusien immunosuppressiostrategioiden, kuten pienemmän altistuksen CT:lle ja mTORille, metaboliset vaikutukset. Kantaja-aineella, TACilla tai TAC + Alksilla hoidettujen insuliinia antavien eläinten saareissa tai haimissa analysoidaan FoxO1:n, MAFA:n, Irs1, Aktin, Smad3, FKBP12:n ja NFAT:n sisältö tai/tai ydinalueen sijainti (IF:n, WB:n tai IHQ:n kautta). RyR2:n sitoutuminen FKBP12:een mitataan saarten ja IF:n immunosaostuksella/immunoblotaatiolla. Solunsisäisen Ca2±valmisteen muutokset Fluo-4-AM- ja konfokaalimikroskoopilla. Insuliiniresistenttejä eläimiä hoidetaan kantaja-aineella, TACilla, Rapamicinilla tai TAC+Rapamysiinillä 50 %:n annoksilla, ja glukoosi-infuusiokokeet ja haima-analyysit suoritetaan. Potilailla, jotka on muunnettu TAC+MMF:stä TAC+mTORi-altistukseen pienemmäksi, analysoimme muutoksia glukoosin metaboliassa. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Id-dijabete tal-kliewi de novo wara t-trapjant (PTDM) hija problema komuni u taggrava r-riżultati tat-trapjanti tal-kliewi. Tacrolimus (TAC) u inibituri ta’ mTOR (mTORi) huma aktar diabetoġeni milli Cyclosporin A, u b’mod komuni jeħlu mal-istess immunophylline (FKBP12). L- effetti dijabetoġeniċi ta ‘CT jeħtieġu sfond ta’ reżistenza għall- insulina li tikkawża nuqqas ta ‘identità taċ- ċellula beta u tnaqqis fil- produzzjoni ta’ insulina li mhix relatata ma ‘l- inibizzjoni ta’ calcineurine jew apoptożi. Għanijiet: I. Tinvestiga miri molekulari ġodda tad-dijabete kkaġunati mis-CT derivati mill-unjoni kompetittiva tagħha ma’ FKBP12 bħal: l-attivazzjoni tar-rotta tar-riċettur TGF-beta li tinteraġixxi mar-reżistenza għall-insulina, tista’ twassal għat-telf tal-identità taċ-ċelluli beta; janalizza r-riversibbiltà potenzjali tagħhom b’inibizzjoni farmakoloġika; difett fis-sekrezzjoni tal-insulina kkaġunat mid-destabilizzazzjoni tal-irbit ta’ FKBP12 mal-kanal tal-kalċju RyR2; u II. Jiġu stabbiliti l-implikazzjonijiet metaboliċi ta’ strateġiji ġodda ta’ immunosoppressjoni bħal espożizzjoni mnaqqsa għal CT u mTORi. Fl-islets jew fil-frixa ta’ annimali li jħossu l-insulina kkurati bil-vettura, TAC, jew TAC + Alksi, aħna se nanalizzaw il-kontenut jew/u l-post nukleari ta’ FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12, u NFAT (permezz ta’ IF, WB, jew IHQ). It-twaħħil ta’ RyR2 ma’ FKBP12 ser jitkejjel permezz ta’ immunopreċipitazzjoni/immunoblotting ta’ islets u IF. Bidliet ta’ Ca2+ intraċellulari bl-użu ta’ Fluo-4-AM u mikroskopju konfokali. L-annimali reżistenti għall-insulina se jiġu kkurati bil-veikolu, TAC, Rapamicin, jew TAC+Rapamycin f’dożi ta’ 50 % u jsiru testijiet għall-infużjoni tal-glukożju u analiżi tal-frixa. F’pazjenti li jaqilbu minn TAC+MMF għal TAC+mTORi għal espożizzjoni mnaqqsa, aħna ser nanalizzaw bidliet fil-metaboliżmu ta’ glucose. (Maltese)
18 August 2022
0 references
De novo nieru pēctransplantācijas diabēts (PTDM) ir bieži sastopama problēma un pasliktina nieru transplantācijas rezultātus. Takrolims (TAC) un mTOR inhibitori (mTORi) ir vairāk diabetogēnu nekā ciklosporīns A, kam ir kopīga saistīšanās ar to pašu imūnfilīnu (FKBP12). CT diabetogēnā iedarbība prasa insulīna rezistences fona, kas izraisa beta šūnu identitātes zudumu un samazinātu insulīna veidošanos, kas nav saistīta ar kalcineirīna inhibīciju vai apoptozi. Mērķi: I. Izpētīt jaunus CT izraisītus diabēta molekulāros mērķus, kas izriet no konkurences savienības ar FKBP12, piemēram: TGF-beta receptoru ceļa aktivācija, kas mijiedarbojas ar insulīna rezistenci, var izraisīt beta šūnu identitātes zudumu; analizēt to iespējamo atgriezeniskumu ar farmakoloģisko inhibīciju; insulīna sekrēcijas defekts, ko izraisa destabilizējoša FKBP12 saistīšanās ar RyR2 kalcija kanālu; un II. Noteikt jaunu imūnsupresijas stratēģiju, piemēram, samazinātas CT un mTORi iedarbības, ietekmi uz metabolismu. Insulīnjutīgo dzīvnieku saliņās vai aizkuņģa dziedzerī, kas ārstēti ar nesējvielu, TAC vai TAC + Alksi, mēs analizēsim FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 un NFAT (caur IF, WB vai IHQ) saturu vai/un kodola atrašanās vietu. RyR2 saistīšanos ar FKBP12 mēra ar saliņu imūnprecipitāciju/imunoblotēšanu un IF. Izmaiņas intracelulārajā Ca2+, izmantojot Fluo-4-AM un konfokālo mikroskopu. Pret insulīnu rezistentus dzīvniekus ārstēs ar nesējvielu, TAC, Rapamicin vai TAC+Rapamycin 50 % devā, kā arī glikozes infūzijas testus un aizkuņģa dziedzera analīzes. Pacientēm no TAC+MMF uz TAC+mTORi samazinātai iedarbībai mēs analizēsim glikozes metabolisma izmaiņas. (Latvian)
18 August 2022
0 references
De novo renálny posttransplantačný diabetes (PTDM) je častým problémom a zhoršuje výsledky transplantácie obličiek. Takrolimus (TAC) a inhibítory mTOR (mTORi) sú viac diabetogenov ako cyklosporín A, ktoré majú spoločnú väzbu na rovnaký imunofylín (FKBP12). Diabetogénne účinky CT vyžadujú pozadie inzulínovej rezistencie spôsobujúce stratu identity beta bunky a zníženú tvorbu inzulínu nesúvisiacu s inhibíciou kalcineurínu alebo apoptózou. Ciele: I. Investigate nové molekulárne ciele cukrovky vyvolané CT odvodené z jeho konkurenčného zväzku s FKBP12, ako sú: aktivácia dráhy receptora TGF-beta, ktorá interaguje s inzulínovou rezistenciou, môže vyvolať stratu identity beta-buniek; analyzovať ich potenciálnu reverzibilitu s farmakologickou inhibíciou; porucha sekrécie inzulínu vyvolaná destabilizáciou väzby FKBP12 s kalciovým kanálom RyR2; a II. Stanoviť metabolické dôsledky nových stratégií imunosupresie, ako je znížená expozícia CT a mTORi. V ostrovčekoch alebo pankreasoch zvierat so snímaním inzulínu liečených nosičom, TAC alebo TAC + Alksi budeme analyzovať obsah alebo/a jadrové umiestnenie FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 a NFAT (prostredníctvom IF, WB alebo IHQ). Väzba RyR2 na FKBP12 sa bude merať imunoprecipitáciou/imunoblottingom ostrovčekov a IF. Zmeny intracelulárneho Ca2+ pomocou Fluo-4-AM a konfokálneho mikroskopu. Zvieratá rezistentné na inzulín budú liečené nosičom, TAC, Rapamicínom alebo TAC+Rapamycínom 50 % dávkami a infúznymi testami glukózy a vykonajú sa analýzy pankreasu. U pacientov prevedených z TAC+MMF na TAC+mTORi na zníženú expozíciu budeme analyzovať zmeny v metabolizme glukózy. (Slovak)
18 August 2022
0 references
De novo duánach iar-trasphlandú diaibéiteas (PTDM) Is fadhb coitianta agus worsens torthaí trasphlandú duánach. Tá coscairí tacrolimus (TAC) agus MTOR (mTORi) níos diaibéiteaiginí ná Cyclosporin A, a bhfuil ceangal coiteann acu leis an imdhíonfhililín chéanna (FKBP12). Éilíonn éifeachtaí diaibéiteacha CT cúlra friotaíochta insulin is cúis le cailliúint aitheantais na cille béite agus laghdú ar tháirgeadh insulin nach mbaineann le cosc calcineurine nó apoptosis. Cuspóirí: I. Imscrúdú a dhéanamh ar spriocanna móilíneacha diaibéitis arna spreagadh ag CT a dhíorthaítear óna aontas iomaíoch le FKBP12 amhail: is féidir le gníomhachtú chonair gabhdóra TGF-béite a idirghníomhaíonn le friotaíocht insulin, a spreagadh go gcaillfear féiniúlacht bhéitecheall; anailís a dhéanamh ar a n-inchúlaitheacht fhéideartha le cosc cógaseolaíochta; locht ar thálú insulin arna spreagadh trí FKBP12 a dhíchobhsú le cainéal cailciam RyR2; 2 Jur: Réamhaithrisím (fíorais). Na himpleachtaí meitibileacha a bhaineann le straitéisí coiscthe imdhíonachta nua a bhunú, amhail nochtadh laghdaithe do CT agus mTORi. In islets nó briseán na n-ainmhithe insulin-sensing cóireáilte le feithicil, TAC, nó TAC + Alksi, déanfaimid anailís ar an ábhar nó/agus suíomh núicléach FoxO1, Mafa, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12, agus NFAT (trí IF, WB, nó IHQ). Déanfar ceangal RyR2 go FKBP12 a thomhas trí imdhíonadh/immunoblotting islets agus IF. Athruithe ar Ca2 + intracellular ag baint úsáide as Fluo-4-AM agus micreascóp confocal. Déileálfar le hainmhithe insulin-resistant le feithicil, TAC, Rapamicin, nó TAC + Rapamycin ag 50 % dáileoga agus tástálacha insileadh glúcóis agus anailísí briseán. In othair a thiontú ó TAC +MMF go TAC + mTORi go nochtadh laghdaithe, déanfaimid anailís ar athruithe ar mheitibileacht glúcóis. (Irish)
18 August 2022
0 references
De novo renální posttransplantační diabetes (PTDM) je častým problémem a zhoršuje výsledky transplantace ledvin. Takrolimus (TAC) a inhibitory mTOR (mTORi) jsou více diabetogenů než cyklosporin A, které mají společnou vazbu na stejný imunofylin (FKBP12). Diabetogenní účinky CT vyžadují pozadí inzulinové rezistence způsobující ztrátu identity beta buněk a sníženou produkci inzulinu nesouvisejícího s inhibicí kalcineurinu nebo apoptózou. Cíle: I. Vyšetřit nové molekulární cíle diabetu vyvolané CT odvozené z jeho konkurenční unie s FKBP12, jako jsou: aktivace cesty receptoru TGF-beta, která interaguje s inzulínovou rezistencí, může vyvolat ztrátu identity beta buněk; analyzovat jejich potenciální reverzibilitu farmakologickou inhibicí; defekt sekrece inzulínu vyvolaný destabilizací vazby FKBP12 s kalciovým kanálem RyR2; a II. Stanovit metabolické důsledky nových strategií imunosuprese, jako je snížená expozice CT a mTORi. Na ostrůvcích nebo slinivce břišní zvířat snímajících inzulín léčených vozidlem, TAC nebo TAC + Alksi budeme analyzovat obsah nebo/a jaderné umístění FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 a NFAT (prostřednictvím IF, WB nebo IHQ). Vazba RyR2 na FKBP12 bude měřena imunosrážkou/imunoblottingem ostrůvků a IF. Změny intracelulárního Ca2+ pomocí Fluo-4-AM a konfokálního mikroskopu. Zvířata rezistentní na inzulín budou léčena vehikulem, TAC, Rapamicinem nebo TAC+Rapamycinem v 50 % dávkách a budou provedeny infuzní testy glukózy a analýzy slinivky břišní. U pacientů převedených z TAC+MMF na TAC+mTORi na snížení expozice budeme analyzovat změny metabolismu glukózy. (Czech)
18 August 2022
0 references
A diabetes pós-transplantação renal de novo (DPPT) é um problema comum e piora os resultados do transplantação renal. Tacrolímus (TAC) e inibidores de mTOR (mTORi) são mais diabetógenos do que a ciclosporina A, tendo em comum ligação à mesma imunofilina (FKBP12). Os efeitos diabetogênicos da TC requerem um pano de fundo de resistência à insulina, causando perda de identidade da célula beta e diminuição da produção de insulina não relacionada com inibição da calcineurina ou apoptose. Objetivos: I. Investigar novos alvos moleculares de diabetes induzidos por TC derivados de sua união competitiva com o FKBP12, tais como: a ativação da via do recetor TGF-beta que interage com a resistência à insulina pode induzir a perda da identidade das células beta; analisar a sua potencial reversibilidade com inibição farmacológica; defeito da secreção de insulina induzido por desestabilização da ligação do FKBP12 com o canal de cálcio RyR2; e II. Estabelecer as implicações metabólicas de novas estratégias de imunossupressão, como redução da exposição à TC e mTORi. Em ilhotas ou pâncreas de animais portadores de insulina tratados com veículo, TAC ou TAC + Alksi, analisaremos o conteúdo e/ou localização nuclear de FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 e NFAT (através de IF, WB ou IHQ). A ligação de RyR2 ao FKBP12 será medida por imunoprecipitação/imunoblotação de ilhotas e IF. Alterações do Ca2+ intracelular utilizando Fluo-4-AM e microscópio confocal. Os animais resistentes à insulina serão tratados com o veículo, TAC, Rapamicina ou TAC+raapamicina em doses de 50 % e são realizados testes de perfusão de glucose e análises de pâncreas. Em pacientes convertidos de TAC+MMF para TAC+mTORi para exposição reduzida, analisaremos alterações no metabolismo da glicose. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
De novo neerutransplantatsioonijärgne diabeet (PTDM) on sage probleem ja halvendab neerutransplantatsiooni tulemusi. Takroliimus (TAC) ja mTOR inhibiitorid (mTORi) on rohkem diabetogeenseid kui tsüklosporiin A, millel on ühine seondumine sama immunofülliiniga (FKBP12). CT dibetogeenne toime nõuab insuliiniresistentsuse tausta, mis põhjustab beetaraku identsuse kadumist ja insuliini tootmise vähenemist, mis ei ole seotud kaltsineuriini inhibeerimise või apoptoosiga. Eesmärgid: I. Uurige uusi CT-st põhjustatud diabeedi molekulaarseid sihtmärke, mis tulenevad tema konkurentsivõimelisest liidust FKBP12-ga, näiteks: insuliiniresistentsusega koostoimiva TGF-beeta retseptori rada aktiveerimine võib põhjustada beetarakkude identiteedi kadumist; analüüsida nende võimalikku pöörduvust farmakoloogilise inhibeerimisega; insuliini sekretsiooni defekt, mis on tingitud FKBP12 sidumisest RyR2 kaltsiumkanaliga; ja II. Uute immunosupressioonistrateegiate, näiteks CT ja mTORi väiksema ekspositsiooni metaboolse mõju kindlaksmääramine. Insuliinensiivsete loomade saarel või kõhunäärmes, keda ravitakse kandeainega, TAC või TAC + Alksi, analüüsime FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 ja NFAT sisu või/ja tuumaasukohta (IF, WB või IHQ kaudu). RyR2 seondumist FKBP12-ga mõõdetakse isu ja IF immunosadestamise/immunobloteerimise teel. Rakusisese Ca2+ muutused, kasutades Fluo-4-AMi ja konfokaalset mikroskoobi. Insuliiniresistentseid loomi ravitakse vehiikuli, TACi, Rapamicini või TAC+Rapamütsiiniga 50 % annustega ning tehakse glükoosi infusiooni testid ja kõhunäärme analüüsid. Patsientidel, kes muundatakse TAC+MMF-lt TAC+mTORi-ks vähenenud ekspositsiooniks, analüüsime glükoosi metabolismi muutusi. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A de novo renalis posttransplantation diabetes (PTDM) gyakori probléma, és rontja a vesetranszplantáció eredményeit. A takrolimusz (TAC) és az mTOR-inhibitorok (mTORi) több diabetogén, mint a ciklosporin A, amelyek azonos immunofillinhez (FKBP12) kötődnek. A CT diabetogén hatásai szükségessé teszik az inzulinrezisztencia hátterét, amely a béta-sejt identitásának elvesztését és a kalcineurin-gátlással vagy apoptózissal nem összefüggő inzulintermelés csökkenését eredményezi. Célkitűzések: I. Az FKBP12-vel való versengő unióból származó új CT-indukált diabétesz-molekuláris célok vizsgálata, mint például: az inzulinrezisztenciával kölcsönhatásban lévő TGF-béta receptor útvonal aktiválása a béta-sejt identitás elvesztését idézheti elő; a farmakológiai gátlással való lehetséges reverzibilitásuk elemzése; az FKBP12 kötődésének a RyR2 kalciumcsatornához történő destabilizálásával kiváltott inzulinszekréció hibája; és II. Meg kell határozni az új immunszuppressziós stratégiák metabolikus hatásait, mint például a CT-nek és az mTORi-nak való csökkent expozíciót. A vivőanyaggal, TAC-kal vagy TAC + Alksi-val kezelt inzulinérzékelésű állatok szigeteiben vagy hasnyálmirigyeiben elemezni fogjuk a FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 és NFAT tartalmát és nukleáris helyét (az IF, a WB vagy az IHQ segítségével). A RyR2 FKBP12-hez való kötődését a szigetek és az IF immunrecipitációjával/immunoblottálásával mérik. Intracelluláris Ca2+ változásai Fluo-4-AM és konfokális mikroszkóp segítségével. Az inzulinrezisztens állatokat vivőanyaggal, TAC-mal, Rapamicinnel vagy TAC+Rapamycinnel kell kezelni 50%-os dózisban, glükóz infúziós vizsgálatokat és hasnyálmirigy analízist végeznek. TAC+MMF-ről TAC+mTORi-ra átváltott betegeknél csökkent expozícióra, elemezni fogjuk a glükóz metabolizmus változásait. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
De novo бъбречен следтрансплантационен диабет (PTDM) е често срещан проблем и влошава резултатите от бъбречната трансплантация. Инхибиторите на такролимус (TAC) и mTOR (mTORi) са повече диабетогени, отколкото циклоспорин А, които имат общо свързване със същия имунофилин (FKBP12). Диабетогенните ефекти на КТ изискват фон на инсулинова резистентност, причиняваща загуба на идентичността на бета-клетката и намаляване на производството на инсулин, който не е свързан с инхибиране на калциневрина или апоптоза. Цели: I. Разследване на нови предизвикани от КТ молекулярни цели за диабет, получени от конкурентния му съюз с FKBP12, като например: активирането на TGF-бета рецепторния път, който взаимодейства с инсулиновата резистентност, може да предизвика загуба на бета-клетъчна идентичност; анализира тяхната потенциална обратимост с фармакологично инхибиране; дефект на секрецията на инсулин, индуциран чрез дестабилизиране на свързването на FKBP12 с калциевия канал RyR2; и II. Установяване на метаболитните последици от новите стратегии за имуносупресия, като намалена експозиция на КТ и mTORi. На островчета или панкреас на инсулин-сензорни животни, третирани с превозно средство, TAC, или TAC + Alksi, ще анализираме съдържанието и/и ядреното местоположение на FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 и NFAT (чрез IF, WB или IHQ). Свързването на RyR2 с FKBP12 ще се измерва чрез имуноутечняване/имуноблотиране на островчета и IF. Промени на вътреклетъчния Ca2+ с използване на Fluo-4-AM и конфокален микроскоп. Инсулин-резистентни животни ще бъдат лекувани с носител, TAC, Rapamicin, или TAC+Rapamycin в 50 % дози и глюкоза инфузионни тестове и панкреас анализи. При пациенти, преобразувани от TAC+MMF в TAC+mTORi към намалена експозиция, ще анализираме промените в глюкозния метаболизъм. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
De novo inkstų potransplantacijos diabetas (PTDM) yra dažna problema ir pablogina inkstų transplantacijos rezultatus. Takrolimuzo (TAC) ir mTOR inhibitorių (mTORi) yra daugiau diabetogenų nei ciklosporinas A, kuris paprastai jungiasi su tuo pačiu imunofilinu (FKBP12). Dėl CT diabetogeninio poveikio reikalingas atsparumo insulinui fonas, dėl kurio prarandama beta ląstelių tapatybė ir sumažėja insulino gamyba, nesusijusi su kalcineurino slopinimu ar apoptoze. Tikslai: I. Ištirkite naujus CT sukelto diabeto molekulinius taikinius, gautus iš konkurencingos sąjungos su FKBP12, pavyzdžiui: TGF-beta receptorių aktyvinimas, kuris sąveikauja su atsparumu insulinui, gali sukelti beta ląstelių tapatybės praradimą; analizuoti jų galimą grįžtamumą su farmakologiniu slopinimu; insulino sekrecijos defektas, sukeltas destabilizuojant FKBP12 jungimąsi su RyR2 kalcio kanalu; ir II. Nustatyti naujų imunosupresijos strategijų, pvz., mažesnės CT ir mTORi ekspozicijos, metabolines pasekmes. Insuliną jautrių gyvūnų, apdorotų transporto priemone, TAC arba TAC + Alksi, salelėse ar kasoje analizuosime FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 ir NFAT (per IF, WB arba IHQ) turinį ir (arba) branduolinę vietą. RyR2 prisijungimas prie FKBP12 bus matuojamas imunoprecipitacija/imunoblotuojant saleles ir IF. Intraląstelinio Ca2+ pokyčiai naudojant Fluo-4-AM ir konfokalinį mikroskopą. Insulinui atsparūs gyvūnai bus gydomi tirpikliais, TAC, Rapamicin arba TAC+Rapamicinu 50 % dozėmis, gliukozės infuzijos tyrimais ir kasos analize. Pacientams, kurie iš TAC+MMF į TAC+mTORi konvertuojami į mažesnę ekspoziciją, analizuosime gliukozės metabolizmo pokyčius. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
De novo bubrežni posttransplantacijski dijabetes (PTDM) čest je problem i pogoršava rezultate transplantacije bubrega. Takrolimus (TAC) i mTOR inhibitori (mTORi) su više diabetogeni nego ciklosporin A, imaju zajedničko vezivanje na isti imunofilin (FKBP12). Dijabetogeni učinci CT-a zahtijevaju pozadinu otpornosti na inzulin koja uzrokuje gubitak identiteta beta stanica i smanjenu proizvodnju inzulina koji nije povezan s inhibicijom kalcineurina ili apoptozom. Ciljevi: I. Istražite nove molekularne ciljeve dijabetesa izazvane CT-om izvedene iz konkurentne unije s FKBP12 kao što su: aktivacija TGF-beta receptora koji djeluje u interakciji s otpornošću na inzulin može izazvati gubitak identiteta beta stanica; analizirati njihovu moguću reverzibilnost s farmakološkom inhibicijom; neispravnost izlučivanja inzulina uzrokovana destabilizacijom vezanja FKBP12 s kalcijevim kanalom RyR2; i II. Utvrditi metaboličke implikacije novih strategija imunosupresije kao što su smanjena izloženost CT-u i mTORi. U otočićima ili gušterači životinja koje detektiraju inzulin, a koje se liječe nosačem, TAC-om ili TAC-om + Alksi, analizirat ćemo sadržaj i/i nuklearni položaj FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 i NFAT (putem IF, WB ili IHQ). Vezanje RyR2 na FKBP12 mjerit će se imunoprecipitacijom/imunomobloiranjem otočića i IF-a. Promjene unutarstaničnog Ca2+ pomoću Fluo-4-AM i konfokalnog mikroskopa. Životinje otporne na inzulin liječit će se nosačem, TAC-om, Rapamicinom ili TAC+Rapamicinom u dozama od 50 % te će se provesti testovi za infuziju glukoze i analize gušterače. U bolesnika koji su prešli iz TAC+MMF u TAC+mTORi na smanjenu izloženost analizirat ćemo promjene u metabolizmu glukoze. (Croatian)
18 August 2022
0 references
De novo renal posttransplantation diabetes (PTDM) är ett vanligt problem och förvärrar njurtransplantationsresultat. Takrolimus (TAC) och mTOR-hämmare (mTORi) är fler diabetogener än Cyklosporin A, som har gemensam bindning till samma immunofyllin (FKBP12). De diabetogena effekterna av CT kräver en bakgrund av insulinresistens som orsakar förlust av betacellens identitet och minskad insulinproduktion som inte är relaterad till kalcineurinhämning eller apoptos. Mål: I. Undersök nya CT-inducerade diabetesmolekylära mål som härrör från dess konkurrenskraftiga union med FKBP12, såsom: aktivering av TGF-beta-receptorvägen som interagerar med insulinresistens, kan framkalla förlust av betacellidentitet. analysera deras potentiella reversibilitet med farmakologisk hämning, defekt i utsöndring av insulin inducerad genom destabilisering av FKBP12 med RyR2-kalciumkanalen; och II. Fastställa de metaboliska konsekvenserna av nya immunsuppressionsstrategier såsom minskad exponering för CT och mTORi. I öar eller bukspottkörteln hos insulinkänsliga djur som behandlas med vehikel, TAC eller TAC + Alksi kommer vi att analysera innehållet och/och nukleär placeringen av FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 och NFAT (genom IF, WB eller IHQ). Bindningen av RyR2 till FKBP12 mäts genom immunutfällning/immunoblotting av öar och IF. Förändringar av intracellulär Ca2+ med Fluo-4-AM och konfokalt mikroskop. Insulinresistenta djur kommer att behandlas med vehikel, TAC, Rapamicin eller TAC+Rapamycin vid 50 % doser och glukosinfusionstester och bukspottkörtelanalyser utförs. Hos patienter som konverterats från TAC+MMF till TAC+mTORi till minskad exponering kommer vi att analysera förändringar i glukosmetabolismen. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Diabetul zaharat posttransplant renal de novo (PTDM) este o problemă frecventă și agravează rezultatele transplantului renal. Inhibitorii tacrolimus (TAC) și mTOR (mTORi) sunt mai mulți diabetogeni decât ciclosporina A, având în comun legarea de aceeași imunofilină (FKBP12). Efectele diabetogene ale CT necesită un fundal de rezistență la insulină care determină pierderea identității celulei beta și scăderea producției de insulină fără legătură cu inhibarea calcineurinei sau apoptoza. Obiective: I. Investigați noi ținte moleculare induse de CT, derivate din uniunea sa competitivă cu FKBP12, cum ar fi: activarea căii receptorului TGF-beta care interacționează cu rezistența la insulină poate induce pierderea identității celulelor beta; să analizeze reversibilitatea lor potențială cu inhibare farmacologică; defect al secreției de insulină indusă prin destabilizarea legăturii FKBP12 cu canalul de calciu RyR2; și II. Stabilirea implicațiilor metabolice ale noilor strategii de imunosupresie, cum ar fi expunerea redusă la CT și mTORi. În insulele sau pancreasul animalelor cu senzori de insulină tratate cu vehicul, TAC sau TAC + Alksi, vom analiza conținutul și/și locația nucleară a FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 și NFAT (prin IF, WB sau IHQ). Legarea RyR2 de FKBP12 va fi măsurată prin imunoprecipitarea/imunoblotarea insulițelor și IF. Modificări ale Ca2+ intracelular utilizând Fluo-4-AM și microscop confocal. Animalele rezistente la insulină vor fi tratate cu vehicul, TAC, Rapamicin sau TAC+Rapamicină la doze de 50 % și se efectuează teste de perfuzie cu glucoză și analize ale pancreasului. La pacienții convertiți de la TAC+FPM la TAC+mTORi la expunere redusă, vom analiza modificările metabolismului glucozei. (Romanian)
18 August 2022
0 references
De novo ledvična sladkorna bolezen po presaditvi (PTDM) je pogosta težava in poslabša rezultate presaditve ledvic. Takrolimus (TAC) in zaviralci mTOR (mTORi) so bolj diabetogeni kot ciklosporin A in imajo skupno vezavo na isti imunfilin (FKBP12). Diabetogeni učinki CT zahtevajo ozadje odpornosti proti insulinu, ki povzroči izgubo identitete beta celic in zmanjšano nastajanje insulina, ki ni povezano z zaviranjem kalcinevrina ali apoptozo. Cilji: I. Raziskujte nove molekularne cilje za sladkorno bolezen, ki jih povzroča CT in izhajajo iz njene konkurenčne zveze s FKBP12, kot so: aktivacija poti receptorjev TGF-beta, ki medsebojno deluje z odpornostjo na insulin, lahko povzroči izgubo identitete beta celic; analizirati njihovo potencialno reverzibilnost s farmakološko inhibicijo; okvara izločanja insulina, povzročena z destabilizacijo vezave FKBP12 s kalcijevim kanalčkom RyR2; in II. Določite presnovne posledice novih imunosupresivnih strategij, kot je zmanjšana izpostavljenost CT in mTORi. V otočkih ali trebušni slinavki živali, ki zaznavajo insulin in se zdravijo z vehiklom, TAC ali TAC + Alksi, bomo analizirali vsebino ali/in jedrsko lokacijo FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 in NFAT (prek IF, WB ali IHQ). Vezavo zdravila RyR2 na FKBP12 bomo merili z imunoprecipitacijo/imunoblotiranjem otočkov in IF. Spremembe znotrajceličnega Ca2+ z uporabo Fluo-4-AM in konfokalnega mikroskopa. Živali, odporne na insulin, bodo zdravljene z vehiklom, TAC, Rapamicinom ali TAC+Rapamicinom v 50 % odmerkih, opravili pa se bodo tudi infuzijski testi glukoze in analize trebušne slinavke. Pri bolnikih, ki so s TAC+MMF na TAC+mTORi prešli na zmanjšano izpostavljenost, bomo analizirali spremembe v presnovi glukoze. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Cukrzyca po przeszczepieniu nerki de novo (PTDM) jest częstym problemem i pogarsza wyniki przeszczepu nerki. Inhibitory takrolimusu (TAC) i mTOR (mTORi) są bardziej diabetogenne niż cyklosporyna A, mające wspólne wiązanie z tą samą immunofiliną (FKBP12). Działanie diabetogenne TK wymaga tła insulinooporności powodującej utratę tożsamości komórki beta i zmniejszenie produkcji insuliny niezwiązanej z hamowaniem kalcyneryn lub apoptozą. Cele: I. Badanie nowych celów molekularnych związanych z cukrzycą wywołanych przez CT, wynikających z jej związku konkurencyjnego z FKBP12, takich jak: aktywacja ścieżki receptora TGF-beta, która oddziałuje z opornością na insulinę, może spowodować utratę tożsamości komórek beta; analizować ich potencjalną odwracalność z zahamowaniem farmakologicznym; defekt wydzielania insuliny wywołany destabilizacją wiązania FKBP12 z kanałem wapniowym RyR2; oraz II. Ustalenie skutków metabolicznych nowych strategii immunosupresji, takich jak zmniejszenie ekspozycji na CT i mTORi. Na wysepkach lub trzustce zwierząt wykorzystujących insulinę leczonych pojazdem, TAC lub TAC + Alksi, przeanalizujemy zawartość lub/i położenie jądrowe FoxO1, MAFA, Irs1, Akt, Smad3, FKBP12 i NFAT (poprzez IF, WB lub IHQ). Wiązanie RyR2 z FKBP12 będzie mierzone za pomocą immunowytrącania/immunoblotingu wysepki i IF. Zmiany wewnątrzkomórkowe Ca2+ za pomocą mikroskopu Fluo-4-AM i konfokalnego. Zwierzęta oporne na insulinę będą leczone nośnikiem, TAC, Rapamicyną lub TAC+Rapamycyną w 50 % dawkach i przeprowadza się badania infuzji glukozy i analizy trzustki. U pacjentów przekształconych z TAC+MMF na TAC+mTORi do zmniejszonej ekspozycji, będziemy analizować zmiany w metabolizmie glukozy. (Polish)
18 August 2022
0 references
San Cristóbal de La Laguna
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_02151
0 references