GENERATION OF NEW TRANSGENIC MICE AND THEIR APPLICABILITY IN MODELS OF NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH A CLEAR NEUROINFLAMMATORY COMPONENT (Q3157025)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3157025 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | GENERATION OF NEW TRANSGENIC MICE AND THEIR APPLICABILITY IN MODELS OF NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH A CLEAR NEUROINFLAMMATORY COMPONENT |
Project Q3157025 in Spain |
Statements
138,357.45 Euro
0 references
254,100.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
30 June 2018
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
0 references
8193
0 references
ESTE ES UN PROYECTO INNOVADOR (UN ASPECTO CRITICO EN LAS ESTRATEGIAS DEL PROGRAMA EUROPEO HORIZONTE 2020 Y DEL SISTEMA ESPAÑOL DE CIENCIA Y TECNOLOGIA Y DE INNOVACION), QUE USA UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA EN UN MODELO DE ALZHEIMER, Y QUE DESARROLLA UN NUEVO MODELO PARA EL ESTUDIO DE LA CITOQUINA INTERLEUQUINA-6. LAS CITOQUINAS SON POTENTES FACTORES BIOLOGICOS QUE FUNCIONAN DURANTE LA ENFERMEDAD Y EN CONDICIONES NORMALES. CONTROLAN TANTO LAS RESPUESTAS INMUNOLOGICAS COMO LA INFLAMACION, EN LA PERIFERIA Y EL CEREBRO. HAY SIGNOS CLAROS DE NEUROINFLAMACION EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD), Y EN OTRA DE LAS GRANDES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, LA ESCLEROSIS MULTIPLE (MS). LA DESRREGULACION DE ALGUNAS CITOQUINAS PUEDE ESTAR DETRAS DE AL MENOS PARTE DE LA NEUROPATOLOGIA OBSERVADA EN ESTAS DEVASTADORAS ENFERMEDADES. DE ENTRE LAS CITOQUINAS POTENCIALMENTE IMPLICADAS, LA INTERLEUQUINA 6 (IL-6) PUEDE SER UN FACTOR CRITICO. ASI, LA IL-6 SE ELEVA EN PRESENCIA DE PLACAS AMILOIDEAS, LAS CUALES A SU VEZ PUEDEN AFECTAR EL PROCESAMIENTO DE LA APP (LA PROTEINA PRECURSORA DE LOS PEPTIDOS AMILOIDEOS) Y LA NEUROINFLAMACION, LO QUE PUEDE REFORZAR LA PATOLOGIA AMILOIDEA. ADEMAS, LA IL-6 ESTA ALTERADA TAMBIEN EN EL SNC DE LOS PACIENTES DE MS, DONDE PODRIA JUGAR UN ROL CRITICO COMO SUGIEREN LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN RATONES DEFICIENTES EN IL-6, QUE SON RESISTENTES AL MODELO DE MS CONOCIDO COMO ENCEFALITIS AUTOINMUNE EXPERIMENTAL (EAE). POR OTRO LADO, LA IL-6 HA SIDO RELACIONADA CON LA OBESIDAD, OTRO DE LOS PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD DEL MUNDO ACTUAL. NOSOTROS CREEMOS QUE LA IL-6 SE COMPORTA MAS COMO UN FACTOR PARACRINO/AUTOCRINO QUE COMO UNO ENDOCRINO PROTOTIPICO. POR LO TANTO, LA FUENTE CELULAR DE IL-6 TENDRIA UNA IMPORTANCIA CAPITAL EN LOS EFECTOS CAUSADOS POR ESTA CITOQUINA. NUESTRO LABORATORIO HA CREADO UNA HERRAMIENTA ESENCIAL PARA ESTUDIAR EL PAPEL DE LAS FUENTES CELULARES ESPECIFICAS DE IL-6, LOS LLAMADOS RATONES FLOXADOS, Y HEMOS DEMOSTRADO QUE EL FENOTIPO DEL ANIMAL PUEDE CAMBIAR DRASTICAMENTE DEPENDIENDO DE QUE TIPO CELULAR ES DEFICIENTE EN IL-6 (MUSCULO, ADIPOSO, Y, ASTROCITOS Y NEURONAS, QUE A PESAR DE SU VECINDAD, PARECEN REGULAR ALGUNAS FUNCIONES CEREBRALES DE FORMA MUY DISTINTA). EN ESTE PROYECTO, ADEMAS DE EXPANDIR RESULTADOS PREVIOS, ESTUDIAREMOS EL PAPEL(ES) DE LA IL-6 PRODUCIDA POR LA MICROGLIA Y SU RECEPTOR, UN TERCER TIPO FUNDAMENTAL DE CELULA CEREBRAL, EN CONDICIONES NORMALES, EN EL MODELO DE EAE, Y DURANTE LA OBESIDAD INDUCIDA POR DIETAS RICAS EN GRASA. TAMBIEN CREAREMOS UN NUEVO MODELO DE RATON (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBLE), QUE SERA DEFICIENTE EN IL-6 EN TODO EL CUERPO, PERO DONDE SE PODRA REACTIVAR LA IL-6 DE UNA FORMA CELULA-ESPECIFICA. ESTE RATON SERA USADO PARA ENTENDER LA RELEVANCIA DE LA IL-6 EN UN MODELO ANIMAL DE AD AMPLIAMENTE USADO, EL RATON TG2576. ADEMAS, TAMBIEN EVALUAREMOS LA IMPORTANCIA DE LA LLAMADA TRANS-SEÑALIZACION DE IL-6, LA CUAL DEMOSTRAMOS RECIENTEMENTE ES DE VITAL IMPORTANCIA EN EL CEREBRO DE RATONES CON NEUROINFLAMACION CRONICA, EN LOS RATONES TG2576. PARA ESE FIN USAREMOS LOS LLAMADOS RATONES GFAP-SGP130, RATONES TRANSGENICOS QUE EXPRESAN LA FORMA SOLUBLE DE LA PROTEINA GP130 (HUMAN SGP130-FC), QUE INHIBE LA FORMA SOLUBLE DEL RECEPTOR DE IL-6, ESPECIFICAMENTE EN EL CEREBRO. ESTA ESTRATEGIA ASEGURA EL BLOQUEO DE LA TRANS-SEÑALIZACION DE IL-6 EN EL CEREBRO SIN AFECTAR LAS FUNCIONES PERIFERICAS DE IL-6, LO QUE ES ESENCIAL SI ESTA ESTRATEGIA HA DE SER USADA CLINICAMENTE. (Spanish)
0 references
THIS IS AN INNOVATIVE PROJECT (A CRITICAL ASPECT IN THE STRATEGIES OF THE EUROPEAN HORIZON 2020 PROGRAMME AND THE SPANISH SYSTEM OF SCIENCE AND TECHNOLOGY AND INNOVATION), WHICH USES A NEW THERAPEUTIC STRATEGY IN AN ALZHEIMER’S MODEL, AND DEVELOPS A NEW MODEL FOR THE STUDY OF INTERLEUKIN CYTOKINE-6. CYTOKINES ARE POTENT BIOLOGICAL FACTORS THAT FUNCTION DURING THE DISEASE AND UNDER NORMAL CONDITIONS. THEY CONTROL BOTH IMMUNE RESPONSES AND INFLAMMATION, IN THE PERIPHERY AND BRAIN. THERE ARE CLEAR SIGNS OF NEUROINFLAMACION IN ALZHEIMER’S DISEASE (AD), AND IN ANOTHER OF THE MAJOR NEURODEGENERATIVE DISEASES, MULTIPLE SCLEROSIS (MS). THE DESRREGULATION OF SOME CYTOKINES MAY BE BEHIND AT LEAST PART OF THE NEUROPATHOLOGY OBSERVED IN THESE DEVASTATING DISEASES. OF THE POTENTIALLY INVOLVED CYTOKINES, INTERLEUKIN 6 (IL-6) MAY BE A CRITICAL FACTOR. THUS, THE IL-6 RISES IN THE PRESENCE OF AMYLOID PLAQUES, WHICH IN TURN CAN AFFECT THE PROCESSING OF THE APP (THE PRECURSOR PROTEIN OF THE AMYLOID PEPTIDES) AND NEUROINFLAMACION, WHICH CAN REINFORCE THE AMYLOID PATHOLOGY. IN ADDITION, THE IL-6 IS ALSO ALTERED IN THE CNS OF MS PATIENTS, WHERE IT COULD PLAY A CRITICAL ROLE AS SUGGESTED BY THE RESULTS OBTAINED IN MICE DEFICIENT IN IL-6, WHICH ARE RESISTANT TO THE MODEL OF MS KNOWN AS EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS (AEE). ON THE OTHER HAND, THE IL-6 HAS BEEN RELATED TO OBESITY, ANOTHER OF THE MAIN HEALTH PROBLEMS OF TODAY’S WORLD. WE BELIEVE THAT THE IL-6 BEHAVES MORE AS A PARACRINE/AUTOCRINE FACTOR THAN AS A PROTOTYPIC ENDOCRINE. THEREFORE, THE CELL SOURCE OF IL-6 WOULD BE OF PARAMOUNT IMPORTANCE IN THE EFFECTS CAUSED BY THIS CYTOKINE. OUR LABORATORY HAS CREATED AN ESSENTIAL TOOL TO STUDY THE ROLE OF THE SPECIFIC CELL SOURCES OF IL-6, THE SO-CALLED FLOXADOS MICE, AND WE HAVE SHOWN THAT THE ANIMAL’S PHENOTYPE CAN CHANGE DRASTICALLY DEPENDING ON WHICH CELL TYPE IS DEFICIENT IN IL-6 (MUSCLE, ADIPOSE, AND, ASTROCYTES AND NEURONS, WHICH, DESPITE ITS NEIGHBORHOOD, SEEM TO REGULATE SOME BRAIN FUNCTIONS VERY DIFFERENTLY). IN THIS PROJECT, IN ADDITION TO EXPANDING PREVIOUS RESULTS, WE WILL STUDY THE ROLE(S) OF THE IL-6 PRODUCED BY THE MICROGLIA AND ITS RECEPTOR, A THIRD FUNDAMENTAL TYPE OF BRAIN CELL, UNDER NORMAL CONDITIONS, IN THE SEA MODEL, AND DURING OBESITY INDUCED BY DIETS RICH IN FAT. WE WILL ALSO CREATE A NEW RATON MODEL (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBLE), WHICH WILL BE DEFICIENT IN IL-6 THROUGHOUT THE BODY, BUT WHERE THE IL-6 CAN BE REACTIVATED IN A SPECIFIC CELL-FORM. THIS RATON WILL BE USED TO UNDERSTAND THE RELEVANCE OF THE IL-6 IN A WIDELY USED AD ANIMAL MODEL, THE RATON TG2576. IN ADDITION, WE WILL ALSO EVALUATE THE IMPORTANCE OF THE SO-CALLED IL-6 TRANS-SIGNATION, WHICH WE RECENTLY DEMONSTRATED IS OF VITAL IMPORTANCE IN THE BRAIN OF MICE WITH NEUROINFLAMACION CRONICA, IN TG2576 MICE. FOR THAT PURPOSE WE WILL USE THE SO-CALLED GFAP-SGP130 MICE, TRANSGENIC MICE THAT EXPRESS THE SOLUBLE FORM OF PROTEIN GP130 (HUMAN SGP130-FC), WHICH INHIBITS THE SOLUBLE FORM OF THE IL-6 RECEPTOR, SPECIFICALLY IN THE BRAIN. THIS STRATEGY ENSURES THE BLOCKING OF IL-6 TRANS-SIGNALISATION IN THE BRAIN WITHOUT AFFECTING THE PERIPHERAL FUNCTIONS OF IL-6, WHICH IS ESSENTIAL IF THIS STRATEGY IS TO BE USED CLINICALLY. (English)
12 October 2021
0.668289516789985
0 references
IL S’AGIT D’UN PROJET INNOVANT (UN ASPECT CRITIQUE DANS LES STRATÉGIES DU PROGRAMME EUROPÉEN HORIZON 2020 ET DU SYSTÈME ESPAGNOL DE SCIENCE ET DE TECHNOLOGIE ET D’INNOVATION), QUI UTILISE UNE NOUVELLE STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DANS UN MODÈLE ALZHEIMER ET DÉVELOPPE UN NOUVEAU MODÈLE POUR L’ÉTUDE DE LA CYTOKINE D’INTERLEUKINE-6. LES CYTOKINES SONT DES FACTEURS BIOLOGIQUES PUISSANTS QUI FONCTIONNENT PENDANT LA MALADIE ET DANS DES CONDITIONS NORMALES. ILS CONTRÔLENT À LA FOIS LES RÉPONSES IMMUNITAIRES ET L’INFLAMMATION, À LA PÉRIPHÉRIE ET AU CERVEAU. IL EXISTE DES SIGNES ÉVIDENTS DE NEUROINFLAMACION DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER (AD), ET DANS UNE AUTRE DES PRINCIPALES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES, LA SCLÉROSE EN PLAQUES (MS). LA DESRREGULATION DE CERTAINES CYTOKINES PEUT ÊTRE DERRIÈRE AU MOINS UNE PARTIE DE LA NEUROPATHOLOGIE OBSERVÉE DANS CES MALADIES DÉVASTATRICES. PARMI LES CYTOKINES POTENTIELLEMENT IMPLIQUÉES, L’INTERLEUKINE 6 (IL-6) PEUT ÊTRE UN FACTEUR CRITIQUE. AINSI, L’IL-6 AUGMENTE EN PRÉSENCE DE PLAQUES AMYLOÏDES, CE QUI PEUT À SON TOUR AFFECTER LE TRAITEMENT DE L’APPLICATION (PROTÉINE PRÉCURSEUR DES PEPTIDES AMYLOÏDES) ET NEUROINFLAMACION, CE QUI PEUT RENFORCER LA PATHOLOGIE AMYLOÏDE. EN OUTRE, L’IL-6 EST ÉGALEMENT MODIFIÉ DANS LE SNC DES PATIENTS ATTEINTS DE MS, OÙ IL POURRAIT JOUER UN RÔLE CRITIQUE, COMME LE SUGGÈRENT LES RÉSULTATS OBTENUS CHEZ DES SOURIS DÉFICIENTES EN IL-6, QUI SONT RÉSISTANTES AU MODÈLE DE MS CONNU SOUS LE NOM D’ENCÉPHALITE AUTO-IMMUNE EXPÉRIMENTALE (EEA). D’AUTRE PART, L’IL-6 A ÉTÉ LIÉ À L’OBÉSITÉ, UN AUTRE DES PRINCIPAUX PROBLÈMES DE SANTÉ DU MONDE D’AUJOURD’HUI. NOUS CROYONS QUE L’IL-6 SE COMPORTE PLUS COMME UN FACTEUR PARACRINE/AUTOCRINE QUE COMME UN ENDOCRINIEN PROTOTYPIQUE. PAR CONSÉQUENT, LA SOURCE CELLULAIRE D’IL-6 SERAIT D’UNE IMPORTANCE CAPITALE DANS LES EFFETS CAUSÉS PAR CETTE CYTOKINE. NOTRE LABORATOIRE A CRÉÉ UN OUTIL ESSENTIEL POUR ÉTUDIER LE RÔLE DES SOURCES CELLULAIRES SPÉCIFIQUES D’IL-6, LES SOURIS FLOXADOS, ET NOUS AVONS MONTRÉ QUE LE PHÉNOTYPE DE L’ANIMAL PEUT CHANGER RADICALEMENT EN FONCTION DU TYPE DE CELLULE DÉFICIENT EN IL-6 (MUSCLE, ADIPEUX ET, ASTROCYTES ET NEURONES, QUI, MALGRÉ SON VOISINAGE, SEMBLENT RÉGULER CERTAINES FONCTIONS CÉRÉBRALES TRÈS DIFFÉREMMENT). DANS CE PROJET, EN PLUS D’ÉLARGIR LES RÉSULTATS PRÉCÉDENTS, NOUS ÉTUDIERONS LE(S) RÔLE(S) DE L’IL-6 PRODUIT PAR LA MICROGLIE ET SON RÉCEPTEUR, UN TROISIÈME TYPE FONDAMENTAL DE CELLULES CÉRÉBRALES, DANS DES CONDITIONS NORMALES, DANS LE MODÈLE MARIN, ET PENDANT L’OBÉSITÉ INDUITE PAR DES RÉGIMES RICHES EN GRAISSES. NOUS ALLONS ÉGALEMENT CRÉER UN NOUVEAU MODÈLE RATON (RATON IL-6 KNOCKOUT RÉVERSIBLE), QUI SERA DÉFICIENT EN IL-6 DANS TOUT LE CORPS, MAIS OÙ L’IL-6 PEUT ÊTRE RÉACTIVÉ DANS UNE FORME CELLULAIRE SPÉCIFIQUE. CE RATON SERA UTILISÉ POUR COMPRENDRE LA PERTINENCE DE L’IL-6 DANS UN MODÈLE AD ANIMAL LARGEMENT UTILISÉ, LE RATON TG2576. EN OUTRE, NOUS ÉVALUERONS ÉGALEMENT L’IMPORTANCE DE LA TRANS-SIGNATION DITE IL-6, DONT NOUS AVONS RÉCEMMENT DÉMONTRÉ UNE IMPORTANCE VITALE DANS LE CERVEAU DES SOURIS AVEC NEUROINFLAMACION CRONICA, CHEZ LES SOURIS TG2576. À CETTE FIN, NOUS UTILISERONS LES SOURIS GFAP-SGP130, SOURIS TRANSGÉNIQUES QUI EXPRIMENT LA FORME SOLUBLE DE LA PROTÉINE GP130 (SGP130-FC HUMAINE), QUI INHIBE LA FORME SOLUBLE DU RÉCEPTEUR IL-6, EN PARTICULIER DANS LE CERVEAU. CETTE STRATÉGIE ASSURE LE BLOCAGE DE LA TRANS-SIGNALISATION IL-6 DANS LE CERVEAU SANS AFFECTER LES FONCTIONS PÉRIPHÉRIQUES DE L’IL-6, CE QUI EST ESSENTIEL POUR QUE CETTE STRATÉGIE SOIT UTILISÉE CLINIQUEMENT. (French)
4 December 2021
0 references
ES HANDELT SICH UM EIN INNOVATIVES PROJEKT (EIN KRITISCHER ASPEKT DER STRATEGIEN DES EUROPÄISCHEN PROGRAMMS HORIZONT 2020 UND DES SPANISCHEN SYSTEMS DER WISSENSCHAFT, TECHNOLOGIE UND INNOVATION), DAS EINE NEUE THERAPEUTISCHE STRATEGIE IN EINEM ALZHEIMER-MODELL NUTZT UND EIN NEUES MODELL FÜR DIE UNTERSUCHUNG VON INTERLEUKIN CYTOKIN-6 ENTWICKELT. CYTOKINE SIND STARKE BIOLOGISCHE FAKTOREN, DIE WÄHREND DER ERKRANKUNG UND UNTER NORMALEN BEDINGUNGEN FUNKTIONIEREN. SIE KONTROLLIEREN SOWOHL IMMUNANTWORTEN ALS AUCH ENTZÜNDUNGEN IN DER PERIPHERIE UND IM GEHIRN. ES GIBT DEUTLICHE ANZEICHEN VON NEUROINFLAMACION BEI DER ALZHEIMER-KRANKHEIT (AD) UND BEI EINER ANDEREN DER WICHTIGSTEN NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN, MULTIPLE SKLEROSE (MS). DIE DESRREGULATION EINIGER ZYTOKINE KANN ZUMINDEST EINEN TEIL DER NEUROPATHOLOGIE, DIE BEI DIESEN VERHEERENDEN ERKRANKUNGEN BEOBACHTET WURDE, HINTER SICH LASSEN. VON DEN POTENZIELL BETEILIGTEN ZYTOKINEN KANN INTERLEUKIN 6 (IL-6) EIN KRITISCHER FAKTOR SEIN. SO STEIGT DIE IL-6 IN ANWESENHEIT VON AMYLOID-PLAQUES, DIE WIEDERUM DIE VERARBEITUNG DER APP (DAS VORLÄUFERPROTEIN DER AMYLOIDPEPTIDE) UND NEUROINFLAMACION BEEINFLUSSEN KÖNNEN, WAS DIE AMYLOIDPATHOLOGIE VERSTÄRKEN KANN. DARÜBER HINAUS WIRD DIE IL-6 AUCH IM ZNS VON MS-PATIENTEN GEÄNDERT, WO ES EINE ENTSCHEIDENDE ROLLE SPIELEN KÖNNTE, WIE DIE ERGEBNISSE BEI MÄUSEN, DIE IN IL-6 RESISTENT SIND UND GEGEN DAS MODELL DER ALS EXPERIMENTELLE AUTOIMMUNENZEPHALITIS (AEE) BEZEICHNETEN FRAU RESISTENT SIND. AUF DER ANDEREN SEITE IST DIE IL-6 MIT FETTLEIBIGKEIT VERBUNDEN, EIN WEITERES DER WICHTIGSTEN GESUNDHEITSPROBLEME DER HEUTIGEN WELT. WIR GLAUBEN, DASS SICH DIE IL-6 EHER ALS PARAKRINE/AUTOKRINE FAKTOR ALS ALS PROTOTYPISCHES ENDOKRIN VERHÄLT. DAHER WÄRE DIE ZELLQUELLE VON IL-6 VON GRÖSSTER BEDEUTUNG FÜR DIE AUSWIRKUNGEN DIESES ZYTOKINS. UNSER LABOR HAT EIN WESENTLICHES WERKZEUG GESCHAFFEN, UM DIE ROLLE DER SPEZIFISCHEN ZELLQUELLEN VON IL-6, DEN SOGENANNTEN FLOXADOS MÄUSEN, ZU UNTERSUCHEN, UND WIR HABEN GEZEIGT, DASS SICH DER PHÄNOTYP DES TIERES DRASTISCH ÄNDERN KANN, JE NACHDEM, WELCHER ZELLTYP IN IL-6 MANGELHAFT IST (MUSKEL, ADIPOSE UND ASTROZYTEN UND NEURONEN, DIE TROTZ SEINER NACHBARSCHAFT EINIGE GEHIRNFUNKTIONEN SEHR UNTERSCHIEDLICH ZU REGULIEREN SCHEINEN). IN DIESEM PROJEKT WERDEN WIR NEBEN DER ERWEITERUNG DER BISHERIGEN ERGEBNISSE DIE ROLLE(EN) DER IL-6 UNTERSUCHEN, DIE VON DER MIKROGLIA UND IHREM REZEPTOR, EINEM DRITTEN GRUNDLEGENDEN TYP DER GEHIRNZELLE, UNTER NORMALEN BEDINGUNGEN, IM MEERESMODELL UND WÄHREND FETTLEIBIGKEIT INDUZIERT WIRD, DIE DURCH FETTREICHE ERNÄHRUNG VERURSACHT WERDEN. WIR WERDEN AUCH EIN NEUES RATON-MODELL (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBEL) ERSTELLEN, DAS IN IL-6 IM GANZEN KÖRPER MANGELHAFT SEIN WIRD, ABER DAS IL-6 IN EINER BESTIMMTEN ZELLFORM REAKTIVIERT WERDEN KANN. DIESER RATON WIRD VERWENDET, UM DIE RELEVANZ DER IL-6 IN EINEM WEIT VERBREITETEN AD-TIER-MODELL, DEM RATON TG2576, ZU VERSTEHEN. DARÜBER HINAUS WERDEN WIR AUCH DIE BEDEUTUNG DER SOGENANNTEN IL-6-TRANSSIGNATION BEWERTEN, DIE WIR KÜRZLICH IM GEHIRN VON MÄUSEN MIT NEUROINFLAMACION CRONICA, IN TG2576 MÄUSEN, GEZEIGT HABEN. DAZU VERWENDEN WIR DIE SOGENANNTEN GFAP-SGP130 MÄUSE, TRANSGENE MÄUSE, DIE DIE LÖSLICHE FORM DES PROTEINS GP130 (MENSCHLICHE SGP130-FC) AUSDRÜCKEN, DIE DIE LÖSLICHE FORM DES IL-6-REZEPTORS HEMMT, SPEZIELL IM GEHIRN. DIESE STRATEGIE GEWÄHRLEISTET DIE BLOCKIERUNG DER IL-6-TRANSSIGNALISIERUNG IM GEHIRN, OHNE DIE PERIPHEREN FUNKTIONEN VON IL-6 ZU BEEINTRÄCHTIGEN, WAS FÜR EINE KLINISCHE ANWENDUNG DIESER STRATEGIE UNERLÄSSLICH IST. (German)
9 December 2021
0 references
DIT IS EEN INNOVATIEF PROJECT (EEN CRUCIAAL ASPECT IN DE STRATEGIEËN VAN HET EUROPESE HORIZON 2020-PROGRAMMA EN HET SPAANSE SYSTEEM VAN WETENSCHAP, TECHNOLOGIE EN INNOVATIE), DAT EEN NIEUWE THERAPEUTISCHE STRATEGIE IN EEN ALZHEIMER-MODEL GEBRUIKT EN EEN NIEUW MODEL ONTWIKKELT VOOR DE STUDIE VAN INTERLEUKINECYTOKINE-6. CYTOKINES ZIJN KRACHTIGE BIOLOGISCHE FACTOREN DIE FUNCTIONEREN TIJDENS DE ZIEKTE EN ONDER NORMALE OMSTANDIGHEDEN. ZE BEHEERSEN ZOWEL IMMUUNREACTIES ALS ONTSTEKINGEN, IN DE PERIFERIE EN DE HERSENEN. ER ZIJN DUIDELIJKE TEKENEN VAN NEUROINFLAMACION IN DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER (AD), EN IN EEN ANDERE VAN DE BELANGRIJKSTE NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN, MULTIPLE SCLEROSE (MS). DE DESRREGULATIE VAN SOMMIGE CYTOKINES KAN TEN MINSTE EEN DEEL VAN DE NEUROPATHOLOGIE DIE BIJ DEZE VERWOESTENDE ZIEKTEN WORDT WAARGENOMEN, ACHTERLOPEN. VAN DE POTENTIEEL BETROKKEN CYTOKINES KAN INTERLEUKINE 6 (IL-6) EEN KRITIEKE FACTOR ZIJN. ZO STIJGT DE IL-6 IN DE AANWEZIGHEID VAN AMYLOÏDE PLAQUES, DIE OP ZIJN BEURT DE VERWERKING VAN DE APP (HET VOORLOPEREIWIT VAN DE AMYLOÏDEPEPTIDEN) EN NEUROINFLAMACION KUNNEN BEÏNVLOEDEN, DIE DE AMYLOÏDE PATHOLOGIE KUNNEN VERSTERKEN. BOVENDIEN WORDT DE IL-6 OOK GEWIJZIGD IN HET CZS VAN MS-PATIËNTEN, WAAR HET EEN CRUCIALE ROL KAN SPELEN, ZOALS WORDT GESUGGEREERD DOOR DE RESULTATEN DIE ZIJN VERKREGEN BIJ MUIZEN DIE TEKORTSCHIETEN IN IL-6, DIE RESISTENT ZIJN TEGEN HET MODEL VAN MS BEKEND ALS EXPERIMENTELE AUTO-IMMUNE ENCEFALITIS (AEE). AAN DE ANDERE KANT, DE IL-6 IS GERELATEERD AAN OBESITAS, EEN VAN DE BELANGRIJKSTE GEZONDHEIDSPROBLEMEN VAN DE WERELD VAN VANDAAG. WIJ GELOVEN DAT DE IL-6 ZICH MEER GEDRAAGT ALS EEN PARACRINE/AUTOCRINE FACTOR DAN ALS EEN PROTOTYPISCHE ENDOCRIENE. DAAROM ZOU DE CELBRON VAN IL-6 VAN HET GROOTSTE BELANG ZIJN IN DE EFFECTEN DIE DOOR DIT CYTOKINE WORDEN VEROORZAAKT. ONS LABORATORIUM HEEFT EEN ESSENTIEEL INSTRUMENT GECREËERD OM DE ROL TE BESTUDEREN VAN DE SPECIFIEKE CELBRONNEN VAN IL-6, DE ZOGENAAMDE FLOXADOS-MUIZEN, EN WE HEBBEN AANGETOOND DAT HET FENOTYPE VAN HET DIER DRASTISCH KAN VERANDEREN, AFHANKELIJK VAN WELK CELTYPE TEKORTSCHIET IN IL-6 (SPIER, VET EN ASTROCYTEN EN NEURONEN, DIE ONDANKS ZIJN BUURT SOMMIGE HERSENFUNCTIES HEEL ANDERS LIJKEN TE REGULEREN). IN DIT PROJECT ZULLEN WE, NAAST HET UITBREIDEN VAN EERDERE RESULTATEN, DE ROL(S) BESTUDEREN VAN DE IL-6 GEPRODUCEERD DOOR DE MICROGLIA EN ZIJN RECEPTOR, EEN DERDE FUNDAMENTEEL TYPE HERSENCEL, ONDER NORMALE OMSTANDIGHEDEN, IN HET ZEEMODEL, EN TIJDENS OBESITAS VEROORZAAKT DOOR VETRIJKE DIËTEN. WE ZULLEN OOK EEN NIEUW RATON-MODEL (RATON IL-6 KNOCK-OUT OMKEERBAAR) MAKEN, DAT IN HET HELE LICHAAM TEKORT ZAL SCHIETEN IN IL-6, MAAR WAAR DE IL-6 IN EEN SPECIFIEKE CELVORM KAN WORDEN GEREACTIVEERD. DEZE RATON ZAL WORDEN GEBRUIKT OM DE RELEVANTIE VAN DE IL-6 TE BEGRIJPEN IN EEN VEEL GEBRUIKTE AD ANIMAL MODEL, DE RATON TG2576. DAARNAAST ZULLEN WE OOK HET BELANG EVALUEREN VAN DE ZOGENAAMDE IL-6-TRANSSIGNATIE, WAARVAN WE ONLANGS HEBBEN AANGETOOND DAT HET VAN VITAAL BELANG IS IN DE HERSENEN VAN MUIZEN MET NEUROINFLAMACION CRONICA, IN TG2576-MUIZEN. VOOR DAT DOEL GEBRUIKEN WE DE ZOGENAAMDE GFAP-SGP130 MUIZEN, TRANSGENE MUIZEN DIE DE OPLOSBARE VORM VAN EIWIT GP130 (HUMANE SGP130-FC) UITDRUKKEN, DIE DE OPLOSBARE VORM VAN DE IL-6-RECEPTOR, SPECIFIEK IN DE HERSENEN, REMT. DEZE STRATEGIE ZORGT ERVOOR DAT DE IL-6-TRANSSIGNALISATIE IN DE HERSENEN WORDT GEBLOKKEERD ZONDER DE PERIFERE FUNCTIES VAN IL-6 TE BEÏNVLOEDEN, WAT ESSENTIEEL IS VOOR KLINISCH GEBRUIK VAN DEZE STRATEGIE. (Dutch)
17 December 2021
0 references
SI TRATTA DI UN PROGETTO INNOVATIVO (UN ASPETTO CRITICO NELLE STRATEGIE DEL PROGRAMMA EUROPEO ORIZZONTE 2020 E DEL SISTEMA SPAGNOLO DI SCIENZA E TECNOLOGIA E INNOVAZIONE), CHE UTILIZZA UNA NUOVA STRATEGIA TERAPEUTICA NEL MODELLO DI ALZHEIMER E SVILUPPA UN NUOVO MODELLO PER LO STUDIO DELLA CITOCHINE INTERLEUCHINA-6. LE CITOCHINE SONO POTENTI FATTORI BIOLOGICI CHE FUNZIONANO DURANTE LA MALATTIA E IN CONDIZIONI NORMALI. CONTROLLANO SIA LE RISPOSTE IMMUNITARIE CHE L'INFIAMMAZIONE, NELLA PERIFERIA E NEL CERVELLO. CI SONO CHIARI SEGNI DI NEUROINFLAMACION NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD), E IN UN'ALTRA DELLE PRINCIPALI MALATTIE NEURODEGENERATIVE, SCLEROSI MULTIPLA (MS). LA DESRREGULAZIONE DI ALCUNE CITOCHINE PUÒ ESSERE DIETRO ALMENO UNA PARTE DELLA NEUROPATOLOGIA OSSERVATA IN QUESTE MALATTIE DEVASTANTI. DELLE CITOCHINE POTENZIALMENTE COINVOLTE, L'INTERLEUCHINA 6 (IL-6) PUÒ ESSERE UN FATTORE CRITICO. COSÌ, L'IL-6 AUMENTA IN PRESENZA DI PLACCHE AMILOIDI, CHE A SUA VOLTA POSSONO INFLUENZARE LA LAVORAZIONE DELL'APP (LA PROTEINA PRECURSORE DEI PEPTIDI AMILOIDI) E NEUROINFLAMACION, CHE PUÒ RAFFORZARE LA PATOLOGIA AMILOIDE. INOLTRE, L'IL-6 È ALTERATO ANCHE NEL SNC DEI PAZIENTI CON MS, DOVE POTREBBE SVOLGERE UN RUOLO CRITICO COME SUGGERITO DAI RISULTATI OTTENUTI NEI TOPI CARENTI IN IL-6, CHE SONO RESISTENTI AL MODELLO DI MS NOTA COME ENCEFALITE AUTOIMMUNE SPERIMENTALE (AEE). D'ALTRA PARTE, L'IL-6 È STATO LEGATO ALL'OBESITÀ, UN ALTRO DEI PRINCIPALI PROBLEMI DI SALUTE DEL MONDO DI OGGI. CREDIAMO CHE L'IL-6 SI COMPORTI PIÙ COME UN FATTORE PARACRINO/AUTOCRINO CHE COME UN ENDOCRINO PROTOTIPICO. PERTANTO, LA FONTE CELLULARE DI IL-6 SAREBBE DI FONDAMENTALE IMPORTANZA NEGLI EFFETTI CAUSATI DA QUESTA CITOCHINA. IL NOSTRO LABORATORIO HA CREATO UNO STRUMENTO ESSENZIALE PER STUDIARE IL RUOLO DELLE FONTI CELLULARI SPECIFICHE DI IL-6, I COSIDDETTI TOPI FLOXADOS, E ABBIAMO DIMOSTRATO CHE IL FENOTIPO ANIMALE PUÒ CAMBIARE DRASTICAMENTE A SECONDA DEL TIPO DI CELLULA CHE È CARENTE NELL'IL-6 (MUSCOLO, ADIPOSE E, ASTROCITI E NEURONI, CHE, NONOSTANTE IL SUO VICINATO, SEMBRANO REGOLARE ALCUNE FUNZIONI CEREBRALI IN MODO MOLTO DIVERSO). IN QUESTO PROGETTO, OLTRE AD AMPLIARE I RISULTATI PRECEDENTI, STUDIEREMO IL RUOLO O I RUOLI DELL'IL-6 PRODOTTO DALLA MICROGLIA E DAL SUO RECETTORE, UN TERZO TIPO FONDAMENTALE DI CELLULA CEREBRALE, IN CONDIZIONI NORMALI, NEL MODELLO MARINO E DURANTE L'OBESITÀ INDOTTA DA DIETE RICCHE DI GRASSI. CREEREMO ANCHE UN NUOVO MODELLO RATON (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBILE), CHE SARÀ CARENTE IN IL-6 IN TUTTO IL CORPO, MA DOVE L'IL-6 PUÒ ESSERE RIATTIVATO IN UNA SPECIFICA FORMA CELLULARE. QUESTO RATON SARÀ USATO PER CAPIRE L'IMPORTANZA DELL'IL-6 IN UN MODELLO DI ANIMALE PUBBLICITARIO AMPIAMENTE USATO, IL RATON TG2576. INOLTRE, VALUTEREMO ANCHE L'IMPORTANZA DELLA COSIDDETTA TRANS-SIGNATION IL-6, CHE ABBIAMO RECENTEMENTE DIMOSTRATO È DI VITALE IMPORTANZA NEL CERVELLO DEI TOPI CON NEUROINFLAMACION CRONICA, IN TOPI TG2576. A TAL FINE UTILIZZEREMO I COSIDDETTI TOPI GFAP-SGP130, TOPI TRANSGENICI CHE ESPRIMONO LA FORMA SOLUBILE DELLA PROTEINA GP130 (SGP130-FC UMANA), CHE INIBISCE LA FORMA SOLUBILE DEL RECETTORE IL-6, IN PARTICOLARE NEL CERVELLO. QUESTA STRATEGIA ASSICURA IL BLOCCO DELLA TRANS-SEGNALIZZAZIONE IL-6 NEL CERVELLO SENZA INFLUENZARE LE FUNZIONI PERIFERICHE DELL'IL-6, CHE È ESSENZIALE SE QUESTA STRATEGIA DEVE ESSERE UTILIZZATA CLINICAMENTE. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΠΡΌΚΕΙΤΑΙ ΓΙΑ ΈΝΑ ΚΑΙΝΟΤΌΜΟ ΈΡΓΟ (ΜΙΑ ΚΡΊΣΙΜΗ ΠΤΥΧΉ ΤΩΝ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΏΝ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΎ ΠΡΟΓΡΆΜΜΑΤΟΣ «ΟΡΊΖΩΝ 2020» ΚΑΙ ΤΟΥ ΙΣΠΑΝΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ ΕΠΙΣΤΉΜΗΣ, ΤΕΧΝΟΛΟΓΊΑΣ ΚΑΙ ΚΑΙΝΟΤΟΜΊΑΣ), ΤΟ ΟΠΟΊΟ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΊ ΜΙΑ ΝΈΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΉ ΣΕ ΈΝΑ ΜΟΝΤΈΛΟ ΑΛΤΣΧΆΙΜΕΡ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΎΣΣΕΙ ΈΝΑ ΝΈΟ ΜΟΝΤΈΛΟ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΤΗΣ ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΊΝΗΣ ΚΥΤΟΚΊΝΗΣ-6. ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΟΚΊΝΕΣ ΕΊΝΑΙ ΙΣΧΥΡΟΊ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΛΕΙΤΟΥΡΓΟΎΝ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ΚΑΙ ΥΠΌ ΚΑΝΟΝΙΚΈΣ ΣΥΝΘΉΚΕΣ. ΕΛΈΓΧΟΥΝ ΤΌΣΟ ΤΙΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΈΣ ΑΝΤΙΔΡΆΣΕΙΣ ΌΣΟ ΚΑΙ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΉ, ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΦΈΡΕΙΑ ΚΑΙ ΣΤΟΝ ΕΓΚΈΦΑΛΟ. ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΣΑΦΉ ΣΗΜΆΔΙΑ NEUROINFLAMACION ΣΤΗ ΝΌΣΟ ΤΟΥ ΑΛΤΣΧΆΙΜΕΡ (AD), ΚΑΙ ΣΕ ΜΙΑ ΆΛΛΗ ΑΠΌ ΤΙΣ ΚΎΡΙΕΣ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΈΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ, ΤΗ ΣΚΛΉΡΥΝΣΗ ΚΑΤΆ ΠΛΆΚΑΣ (ΚΑ). Η ΑΠΟΣΎΝΘΕΣΗ ΟΡΙΣΜΈΝΩΝ ΚΥΤΟΚΙΝΏΝ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΠΊΣΩ ΑΠΌ ΤΟΥΛΆΧΙΣΤΟΝ ΈΝΑ ΜΈΡΟΣ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΊΑΣ ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΗΡΕΊΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΈΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ. ΑΠΌ ΤΙΣ ΔΥΝΗΤΙΚΆ ΕΜΠΛΕΚΌΜΕΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΊΝΕΣ, Η ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΊΝΗ 6 (IL-6) ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΚΡΊΣΙΜΟΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ. ΈΤΣΙ, ΤΟ IL-6 ΑΥΞΆΝΕΤΑΙ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΏΝ ΠΛΑΚΏΝ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΜΕ ΤΗ ΣΕΙΡΆ ΤΟΥΣ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΕΠΗΡΕΆΣΟΥΝ ΤΗΝ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΊΑ ΤΗΣ ΕΦΑΡΜΟΓΉΣ (Η ΠΡΌΔΡΟΜΗ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ ΤΩΝ ΑΜΥΛΟΕΙΔΏΝ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ) ΚΑΙ NEUROINFLAMACION, Η ΟΠΟΊΑ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΝΙΣΧΎΣΕΙ ΤΗΝ ΑΜΥΛΟΕΙΔΉ ΠΑΘΟΛΟΓΊΑ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΤΟ IL-6 ΜΕΤΑΒΆΛΛΕΤΑΙ ΕΠΊΣΗΣ ΣΤΟ ΚΝΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΚΜΖ, ΌΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΕ ΝΑ ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΣΕΙ ΚΡΊΣΙΜΟ ΡΌΛΟ, ΌΠΩΣ ΥΠΟΔΕΙΚΝΎΕΤΑΙ ΑΠΌ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΠΙΤΕΎΧΘΗΚΑΝ ΣΕ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΕΛΛΕΊΨΕΙΣ ΣΤΗΝ IL-6, ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΕΊΝΑΙ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΣΤΟ ΜΟΝΤΈΛΟ ΤΟΥ MS ΓΝΩΣΤΌ ΩΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΉ ΑΥΤΟΆΝΟΣΗ ΕΓΚΕΦΑΛΊΤΙΔΑ (AEE). ΑΠΌ ΤΗΝ ΆΛΛΗ ΠΛΕΥΡΆ, ΤΟ IL-6 ΈΧΕΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΤΕΊ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΊΑ, ΈΝΑ ΆΛΛΟ ΑΠΌ ΤΑ ΚΎΡΙΑ ΠΡΟΒΛΉΜΑΤΑ ΥΓΕΊΑΣ ΤΟΥ ΣΗΜΕΡΙΝΟΎ ΚΌΣΜΟΥ. ΠΙΣΤΕΎΟΥΜΕ ΌΤΙ ΤΟ IL-6 ΣΥΜΠΕΡΙΦΈΡΕΤΑΙ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΟ ΩΣ ΠΑΡΑΚΡΊΝΗ/ΑΥΤΟΚΡΊΝΗ ΠΑΡΆ ΩΣ ΠΡΩΤΟΤΥΠΙΚΌ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΌ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, Η ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΠΗΓΉ ΤΟΥ IL-6 ΘΑ ΉΤΑΝ ΥΨΊΣΤΗΣ ΣΗΜΑΣΊΑΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΑΥΤΉ ΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΊΝΗ. ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΌ ΜΑΣ ΈΧΕΙ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΕΙ ΈΝΑ ΒΑΣΙΚΌ ΕΡΓΑΛΕΊΟ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΤΟΥ ΡΌΛΟΥ ΤΩΝ ΕΙΔΙΚΏΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΠΗΓΏΝ ΤΟΥ IL-6, ΤΩΝ ΛΕΓΌΜΕΝΩΝ ΠΟΝΤΙΚΏΝ FLOXADOS, ΚΑΙ ΈΧΟΥΜΕ ΔΕΊΞΕΙ ΌΤΙ Ο ΦΑΙΝΌΤΥΠΟΣ ΤΟΥ ΖΏΟΥ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΑΛΛΆΞΕΙ ΔΡΑΣΤΙΚΆ ΑΝΆΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟΝ ΤΎΠΟ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΠΟΥ ΕΊΝΑΙ ΑΝΕΠΑΡΚΉΣ ΣΤΟ IL-6 (ΜΥΌΣ, ΛΙΠΏΔΗΣ ΚΑΙ, ΑΣΤΡΟΚΎΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΝΕΥΡΏΝΕΣ, ΤΑ ΟΠΟΊΑ, ΠΑΡΆ ΤΗ ΓΕΙΤΟΝΙΆ ΤΟΥ, ΦΑΊΝΕΤΑΙ ΝΑ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΠΟΛΎ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΆ ΟΡΙΣΜΈΝΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΈΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ). ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ, ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ ΤΗΝ ΕΠΈΚΤΑΣΗ ΤΩΝ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΟΥ IL-6 ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΕΤΑΙ ΑΠΌ ΤΟ MICROGLIA ΚΑΙ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΈΑ ΤΟΥ, ΈΝΑ ΤΡΊΤΟ ΘΕΜΕΛΙΏΔΕΣ ΕΊΔΟΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΥΠΌ ΚΑΝΟΝΙΚΈΣ ΣΥΝΘΉΚΕΣ, ΣΤΟ ΘΑΛΆΣΣΙΟ ΜΟΝΤΈΛΟ, ΚΑΙ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΊΑΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΔΊΑΙΤΕΣ ΠΛΟΎΣΙΕΣ ΣΕ ΛΊΠΟΣ. ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΈΝΑ ΝΈΟ ΜΟΝΤΈΛΟ RATON (RATON IL-6 KNOCKOUT ΑΝΑΣΤΡΈΨΙΜΟ), ΤΟ ΟΠΟΊΟ ΘΑ ΕΊΝΑΙ ΑΝΕΠΑΡΚΉ ΣΕ IL-6 ΣΕ ΌΛΟ ΤΟ ΣΏΜΑ, ΑΛΛΆ ΌΠΟΥ ΤΟ IL-6 ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΠΑΝΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΘΕΊ ΣΕ ΜΙΑ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΜΟΡΦΉ. ΑΥΤΌ ΤΟ RATON ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΊ ΓΙΑ ΝΑ ΚΑΤΑΝΟΉΣΕΙ ΤΗ ΣΗΜΑΣΊΑ ΤΟΥ IL-6 ΣΕ ΈΝΑ ΕΥΡΈΩΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΎΜΕΝΟ ΜΟΝΤΈΛΟ ΖΏΩΝ ΔΙΑΦΉΜΙΣΗΣ, ΤΟ RATON TG2576. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΤΗ ΣΗΜΑΣΊΑ ΤΗΣ ΛΕΓΌΜΕΝΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ IL-6, ΤΗΝ ΟΠΟΊΑ ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΑΠΟΔΕΊΞΑΜΕ ΌΤΙ ΈΧΕΙ ΖΩΤΙΚΉ ΣΗΜΑΣΊΑ ΣΤΟΝ ΕΓΚΈΦΑΛΟ ΤΩΝ ΠΟΝΤΙΚΏΝ ΜΕ ΤΟ NEUROINFLAMACION CRONICA, ΣΤΟ TG2576 ΠΟΝΤΊΚΙΑ. ΓΙΑ ΤΟ ΣΚΟΠΌ ΑΥΤΌ ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΉΣΟΥΜΕ ΤΑ ΛΕΓΌΜΕΝΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ GFAP-SGP130, ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΆ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΠΟΥ ΕΚΦΡΆΖΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΛΥΤΉ ΜΟΡΦΉ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗΣ GP130 (ΑΝΘΡΏΠΙΝΟΣ SGP130-FC), Η ΟΠΟΊΑ ΑΝΑΣΤΈΛΛΕΙ ΤΗ ΔΙΑΛΥΤΉ ΜΟΡΦΉ ΤΟΥ ΔΈΚΤΗ IL-6, ΕΙΔΙΚΆ ΣΤΟΝ ΕΓΚΈΦΑΛΟ. ΑΥΤΉ Η ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΉ ΕΞΑΣΦΑΛΊΖΕΙ ΤΗΝ ΠΑΡΕΜΠΌΔΙΣΗ ΤΟΥ IL-6 TRANS-ΣΉΜΑΝΣΗ ΣΤΟΝ ΕΓΚΈΦΑΛΟ ΧΩΡΊΣ ΝΑ ΕΠΗΡΕΆΖΕΙ ΤΙΣ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΈΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ ΤΟΥ IL-6, Η ΟΠΟΊΑ ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΉ ΧΡΉΣΗ ΑΥΤΉΣ ΤΗΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΉΣ. (Greek)
17 August 2022
0 references
DETTE ER ET INNOVATIVT PROJEKT (ET KRITISK ASPEKT I STRATEGIERNE I DET EUROPÆISKE HORISONT 2020-PROGRAM OG DET SPANSKE SYSTEM FOR VIDENSKAB OG TEKNOLOGI OG INNOVATION), SOM ANVENDER EN NY TERAPEUTISK STRATEGI I EN ALZHEIMERS-MODEL OG UDVIKLER EN NY MODEL FOR STUDIET AF INTERLEUKIN CYTOKINE-6. CYTOKINER ER POTENTE BIOLOGISKE FAKTORER, DER FUNGERER UNDER SYGDOMMEN OG UNDER NORMALE FORHOLD. DE STYRER BÅDE IMMUNRESPONS OG BETÆNDELSE I PERIFERIEN OG HJERNEN. DER ER KLARE TEGN PÅ NEUROINFLAMACION I ALZHEIMERS SYGDOM (AD), OG I EN ANDEN AF DE STORE NEURODEGENERATIVE SYGDOMME, MULTIPEL SKLEROSE (MS). DESRREGULATION AF NOGLE CYTOKINER KAN VÆRE BAG I DET MINDSTE EN DEL AF DEN NEUROPATOLOGI, DER ER OBSERVERET I DISSE ØDELÆGGENDE SYGDOMME. AF DE POTENTIELT INVOLVEREDE CYTOKINER KAN INTERLEUKIN 6 (IL-6) VÆRE EN KRITISK FAKTOR. SÅLEDES STIGER IL-6 I TILSTEDEVÆRELSEN AF AMYLOID PLAQUES, HVILKET IGEN KAN PÅVIRKE BEHANDLINGEN AF APPEN (PRÆKURSORPROTEINET AF AMYLOIDPEPTIDERNE) OG NEUROINFLAMACION, SOM KAN STYRKE AMYLOIDPATOLOGIEN. DESUDEN ER IL-6 OGSÅ ÆNDRET I CNS AF FRUE PATIENTER, HVOR DEN KAN SPILLE EN AFGØRENDE ROLLE SOM FORESLÅET AF DE RESULTATER, DER ER OPNÅET VED MUS MANGLER I IL-6, SOM ER RESISTENTE OVER FOR MODELLEN AF MS KENDT SOM EKSPERIMENTEL AUTOIMMUN ENCEPHALITIS (AEE). PÅ DEN ANDEN SIDE HAR IL-6 VÆRET RELATERET TIL FEDME, ET ANDET AF DE VIGTIGSTE SUNDHEDSPROBLEMER I DAGENS VERDEN. VI MENER, AT IL-6 OPFØRER SIG MERE SOM EN PARAKRINE/AUTOKRIN FAKTOR END SOM EN PROTOTYPISK ENDOKRINE. DERFOR VILLE CELLEKILDEN TIL IL-6 VÆRE AF AFGØRENDE BETYDNING FOR VIRKNINGERNE AF DETTE CYTOKIN. VORES LABORATORIUM HAR SKABT ET VIGTIGT VÆRKTØJ TIL AT STUDERE ROLLEN FOR DE SPECIFIKKE CELLEKILDER AF IL-6, DE SÅKALDTE FLOXADOS MUS, OG VI HAR VIST, AT DYRETS FÆNOTYPE KAN ÆNDRE SIG DRASTISK AFHÆNGIGT AF HVILKEN CELLETYPE DER ER MANGELFULD I IL-6 (MUSKEL, FEDT OG, ASTROCYTTER OG NEURONER, SOM PÅ TRODS AF DETS NABOLAG SYNES AT REGULERE NOGLE HJERNEFUNKTIONER MEGET FORSKELLIGT). I DETTE PROJEKT, UD OVER AT UDVIDE TIDLIGERE RESULTATER, VIL VI STUDERE ROLLE(R) AF IL-6 PRODUCERET AF MIKROGLIA OG DENS RECEPTOR, EN TREDJE GRUNDLÆGGENDE TYPE HJERNECELLE, UNDER NORMALE FORHOLD, I HAVET MODEL, OG UNDER FEDME INDUCERET AF KOST RIG PÅ FEDT. VI VIL OGSÅ SKABE EN NY RATON MODEL (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBLE), SOM VIL VÆRE MANGELFULD I IL-6 HELE KROPPEN, MEN HVOR IL-6 KAN GENAKTIVERES I EN BESTEMT CELLEFORM. DENNE RATON VIL BLIVE BRUGT TIL AT FORSTÅ RELEVANSEN AF IL-6 I EN UDBREDT ANNONCEDYR MODEL, RATON TG2576. DERUDOVER VIL VI OGSÅ VURDERE BETYDNINGEN AF DEN SÅKALDTE IL-6-TRANSSIGNATION, SOM VI FOR NYLIG PÅVISTE ER AF AFGØRENDE BETYDNING I MUSENES HJERNE MED NEUROINFLAMACION CRONICA I TG2576 MUS. TIL DETTE FORMÅL VIL VI BRUGE DE SÅKALDTE GFAP-SGP130 MUS, TRANSGENE MUS, DER UDTRYKKER DEN OPLØSELIGE FORM AF PROTEIN GP130 (MENNESKELIG SGP130-FC), SOM HÆMMER DEN OPLØSELIGE FORM AF IL-6-RECEPTOREN, SPECIFIKT I HJERNEN. DENNE STRATEGI SIKRER BLOKERING AF IL-6-TRANSSIGNALISERING I HJERNEN UDEN AT PÅVIRKE IL-6'S PERIFERE FUNKTIONER, HVILKET ER AFGØRENDE, HVIS DENNE STRATEGI SKAL ANVENDES KLINISK. (Danish)
17 August 2022
0 references
KYSEESSÄ ON INNOVATIIVINEN HANKE (JOKA ON KESKEINEN NÄKÖKOHTA EUROOPAN HORISONTTI 2020 -OHJELMAN STRATEGIOISSA JA ESPANJAN TIEDE-, TEKNOLOGIA- JA INNOVAATIOJÄRJESTELMÄSSÄ), JOSSA KÄYTETÄÄN ALZHEIMERIN TAUTIMALLISSA UUTTA TERAPEUTTISTA STRATEGIAA JA KEHITETÄÄN UUSI MALLI INTERLEUKIINI-SYTOKIINI-6:N TUTKIMUSTA VARTEN. SYTOKIINIT OVAT VOIMAKKAITA BIOLOGISIA TEKIJÖITÄ, JOTKA TOIMIVAT TAUDIN AIKANA JA NORMAALEISSA OLOSUHTEISSA. NE HALLITSEVAT SEKÄ IMMUUNIVASTEITA ETTÄ TULEHDUSTA REUNA- JA AIVOISSA. NEUROINFLAMACIONISTA ON SELVIÄ MERKKEJÄ ALZHEIMERIN TAUDISSA (AD) JA TOISESSA MERKITTÄVIMMISSÄ HERMOSTON RAPPEUTUMISSAIRAUKSISSA, MULTIPPELISKLEROOSISSA. JOIDENKIN SYTOKIINIEN DESRREGULATION SAATTAA OLLA AINAKIN OSITTAIN NÄISSÄ TUHOISISSA SAIRAUKSISSA HAVAITUN NEUROPATOLOGIAN TAKANA. MAHDOLLISESTI MUKANA OLEVISTA SYTOKIINEISTA INTERLEUKIINI 6 (IL-6) VOI OLLA KRIITTINEN TEKIJÄ. SITEN IL-6 NOUSEE AMYLOIDIPLAKKIEN LÄSNÄ OLLESSA, MIKÄ PUOLESTAAN VOI VAIKUTTAA SOVELLUKSEN (AMYLOIDIPEPTIDIEN PREKURSORIPROTEIININ) JA NEUROINFLAMACIONIN KÄSITTELYYN, JOKA VOI VAHVISTAA AMYLOIDIPATOLOGIAA. LISÄKSI IL-6:TA MUUTETAAN MYÖS MS-POTILAIDEN KESKUSHERMOSTOSSA, JOSSA SILLÄ VOI OLLA RATKAISEVA ROOLI, KUTEN IL-6:N HIIRILLÄ, JOTKA OVAT RESISTENTTEJÄ KOKEELLISEN AUTOIMMUUNIKEFALIITTIN (AEE) MALLILLE, SAATUJEN TULOSTEN MUKAAN. TOISAALTA IL-6 ON LIITTYNYT LIIKALIHAVUUTEEN, JOKA ON YKSI TÄRKEIMMISTÄ TERVEYSONGELMISTA NYKYMAAILMASSA. USKOMME, ETTÄ IL-6 KÄYTTÄYTYY ENEMMÄN PARAKRIINI/AUTOKRIININEN TEKIJÄ KUIN PROTOTYYPIN ENDOKRIININEN. SIKSI IL-6: N SOLULÄHDE OLISI ENSIARVOISEN TÄRKEÄ TÄMÄN SYTOKIININ AIHEUTTAMIEN VAIKUTUSTEN KANNALTA. LABORATORIOMME ON LUONUT OLENNAISEN TYÖKALUN TUTKIA TIETTYJEN SOLUJEN LÄHTEIDEN IL-6, NS FLOXADOS HIIRET, JA OLEMME OSOITTANEET, ETTÄ ELÄIMEN FENOTYYPPI VOI MUUTTUA DRAMAATTISESTI RIIPPUEN SIITÄ, MIKÄ SOLUTYYPPI ON PUUTTEELLINEN IL-6 (LIHAS, RASVA, JA, ASTROSYYTIT JA NEURONIT, JOTKA NAAPURUSTOSTAAN HUOLIMATTA NÄYTTÄVÄT SÄÄTELEVÄN JOITAKIN AIVOTOIMINTOJA HYVIN ERI TAVALLA). TÄSSÄ HANKKEESSA, LAAJENNAMME AIEMPIA TULOKSIA, TUTKIMME MIKROGLIAN JA SEN RESEPTORIN TUOTTAMAN IL-6:N ROOLIA (ROOLEJA), JOKA ON KOLMAS PERUSTAVANLAATUINEN AIVOSOLUTYYPPI NORMAALEISSA OLOSUHTEISSA, MERIMALLISSA JA RASVAPITOISTEN RUOKAVALIOIDEN AIHEUTTAMAN LIHAVUUDEN AIKANA. LUOMME MYÖS UUDEN RATON-MALLIN (RATON IL-6 TYRMÄYSPALAUTE), JOKA ON PUUTTEELLINEN IL-6: SSA KOKO KEHOSSA, MUTTA JOSSA IL-6 VOIDAAN AKTIVOIDA UUDELLEEN TIETYSSÄ SOLUMUODOSSA. TÄTÄ RATONIA KÄYTETÄÄN YMMÄRTÄMÄÄN IL-6:N MERKITYKSELLISYYTTÄ LAAJALTI KÄYTETYSSÄ MAINOSELÄINMALLISSA, RATON TG2576:SSA. LISÄKSI ARVIOIMME MYÖS NS. IL-6-TRANSSIGNAATION MERKITYSTÄ, JONKA OLEMME ÄSKETTÄIN OSOITTANEET OLEVAN ERITTÄIN TÄRKEÄ HIIRTEN AIVOISSA NEUROINFLAMACION CRONICA -RYHMÄSSÄ TG2576 HIIRILLÄ. TÄHÄN TARKOITUKSEEN KÄYTÄMME NS. GFAP-SGP130 HIIRIÄ, SIIRTOGEENISIÄ HIIRIÄ, JOTKA ILMENTÄVÄT PROTEIININ GP130 (IHMISEN SGP130-FC) LIUKOISTA MUOTOA, JOKA ESTÄÄ IL-6-RESEPTORIN LIUKOISTA MUOTOA, ERITYISESTI AIVOISSA. TÄMÄ STRATEGIA VARMISTAA IL-6-TRANSSIGNALISAATION ESTÄMISEN AIVOISSA VAIKUTTAMATTA IL-6: N PERIFEERISIIN TOIMINTOIHIN, MIKÄ ON VÄLTTÄMÄTÖNTÄ, JOS TÄTÄ STRATEGIAA KÄYTETÄÄN KLIINISESTI. (Finnish)
17 August 2022
0 references
DAN HUWA PROĠETT INNOVATTIV (ASPETT KRITIKU FL-ISTRATEĠIJI TAL-PROGRAMM EWROPEW ORIZZONT 2020 U S-SISTEMA SPANJOLA TAX-XJENZA U T-TEKNOLOĠIJA U L-INNOVAZZJONI), LI JUŻA STRATEĠIJA TERAPEWTIKA ĠDIDA FIL-MUDELL TAL-ALZHEIMER, U JIŻVILUPPA MUDELL ĠDID GĦALL-ISTUDJU TAĊ-ĊITOKINA INTERLEUKIN-6. ĊITOKINI HUMA FATTURI BIJOLOĠIĊI QAWWIJA LI JIFFUNZJONAW WAQT IL-MARDA U TAĦT KUNDIZZJONIJIET NORMALI. HUMA JIKKONTROLLAW KEMM IR-RISPONS IMMUNI KIF UKOLL L-INFJAMMAZZJONI, FIL-PERIFERIJA U FIL-MOĦĦ. HEMM SINJALI ĊARI TA’ NEUROINFLAMACION FIL-MARDA TA’ ALZHEIMER (AD), U F’IEĦOR MILL-MARD NEWRODEĠENERATTIV MAĠĠURI, L-ISKLEROŻI MULTIPLA (MS). ID-DERSREĠULAZZJONI TA’ XI ĊITOKINI TISTA’ TKUN WARA TAL-INQAS PARTI MIN-NEWROPATOLOĠIJA OSSERVATA F’DAN IL-MARD DEVASTANTI. MIĊ-ĊITOKINI POTENZJALMENT INVOLUTI, INTERLEUKIN 6 (IL-6) JISTA’ JKUN FATTUR KRITIKU. GĦALHEKK, IL-IL-6 JOGĦLA FIL-PREŻENZA TA’ PLAKEK AMILOJDE, LI MIN-NAĦA TAGĦHOM JISTGĦU JAFFETTWAW L-IPPROĊESSAR TAL-APP (IL-PROTEINA PREKURSUR TAL-PEPTIDI AMYLOID) U NEUROINFLAMACION, LI JISTGĦU JSAĦĦU L-PATOLOĠIJA AMYLOID. BARRA MINN HEKK, IL-IL-6 JINBIDEL UKOLL FIS-CNS TAL-PAZJENTI MS, FEJN JISTA’ JKOLLU RWOL KRITIKU KIF ISSUĠĠERIT MIR-RIŻULTATI MIKSUBA FIL-ĠRIEDEN B’DEFIĊJENZA F’IL-6, LI HUMA REŻISTENTI GĦALL-MUDELL TA’ MS MAGĦRUF BĦALA ENĊEFALITE AWTOIMMUNI SPERIMENTALI (AEE). MIN-NAĦA L-OĦRA, IL-IL-6 KIEN RELATAT MAL-OBEŻITÀ, WAĦDA MILL-PROBLEMI EWLENIN TAS-SAĦĦA TAD-DINJA TAL-LUM. AĦNA NEMMNU LI L-IL-6 IĠIB RUĦU AKTAR BĦALA FATTUR PARACRINE/AUTOCRINE MILLI BĦALA ENDOKRINALI PROTOTIPI. GĦALHEKK, IS-SORS TAĊ-ĊELLOLI TA’ IL-6 IKUN TA’ IMPORTANZA KBIRA FL-EFFETTI KKAWŻATI MINN DIN IĊ-ĊITOKINA. LABORATORJU TAGĦNA ĦOLQOT GĦODDA ESSENZJALI BIEX TISTUDJA R-RWOL TAS-SORSI TAĊ-ĊELLOLI SPEĊIFIĊI TA ‘IL-6, L-HEKK IMSEJĦA ĠRIEDEN FLOXADOS, U AĦNA WREW LI FENOTIP TAL-ANNIMAL JISTA’ JINBIDEL DRASTIKAMENT JIDDEPENDI FUQ LIEMA TIP TA ‘ĊELLULA HUWA DEFIĊJENTI FIL IL-6 (MUSKOLI, ADIPOSE, U, ASTROCYTES U NEWRONI, LI, MINKEJJA LOKAL TAGĦHA, JIDHRU LI JIRREGOLAW XI FUNZJONIJIET TAL-MOĦĦ B’MOD DIFFERENTI ĦAFNA). F’DAN IL-PROĠETT, MINBARRA L-ESPANSJONI TAR-RIŻULTATI PREĊEDENTI, SE NISTUDJAW IR-RWOL(I) TAL-IL-6 PRODOTT MILL-MIKROGLIA U R-RIĊETTUR TIEGĦU, IT-TIELET TIP FUNDAMENTALI TA’ ĊELLOLI TAL-MOĦĦ, TAĦT KUNDIZZJONIJIET NORMALI, FIL-MUDELL TAL-BAĦAR, U MATUL L-OBEŻITÀ INDOTTA MINN DIETI B’ĦAFNA XAĦAM. SE NOĦOLQU WKOLL MUDELL RATON ĠDID (RATON IL-6 KNOCKOUT RIVERSIBBLI), LI SE JKUN DEFIĊJENTI F’IL-6 FIL-ĠISEM KOLLU, IŻDA FEJN IL-IL-6 JISTA’ JIĠI RIATTIVAT F’FORMA TA’ ĊELLOLA SPEĊIFIKA. DAN RATON SE JINTUŻA BIEX TINFTIEHEM IR-RILEVANZA TA’ IL-6 F’MUDELL TA’ ANNIMAL AD UŻAT ĦAFNA, IR-RATON TG2576. BARRA MINN HEKK, AĦNA SER NIVVALUTAW UKOLL L-IMPORTANZA TAL-HEKK IMSEJĦA TRANS-SIGNATION IL-6, LI DAN L-AĦĦAR INTWERA HIJA TA’ IMPORTANZA VITALI FIL-MOĦĦ TAL-ĠRIEDEN B’NEUROINFLAMACION CRONICA, FIL-ĠRIEDEN TG2576. GĦAL DAK IL-GĦAN SE NUŻAW L-HEKK IMSEJĦA ĠRIEDEN GFAP-SGP130, ĠRIEDEN TRANSĠENIĊI LI JESPRIMU L-FORMA SOLUBBLI TA ‘PROTEINA GP130 (BNIEDEM SGP130-FC), LI JINIBIXXI L-FORMA SOLUBBLI TAR-RIĊETTUR IL-6, SPEĊIFIKAMENT FIL-MOĦĦ. DIN L-ISTRATEĠIJA TIŻGURA L-IMBLUKKAR TAT-TRANSSINJALAZZJONI IL-6 FIL-MOĦĦ MINGĦAJR MA TAFFETTWA L-FUNZJONIJIET PERIFERALI TA’ IL-6, LI HUWA ESSENZJALI BIEX DIN L-ISTRATEĠIJA TINTUŻA KLINIKAMENT. (Maltese)
17 August 2022
0 references
TAS IR INOVATĪVS PROJEKTS (KRITISKS ASPEKTS EIROPAS PROGRAMMAS “APVĀRSNIS 2020” STRATĒĢIJĀS UN SPĀNIJAS ZINĀTNES UN TEHNOLOĢIJU UN INOVĀCIJU SISTĒMĀ), KAS IZMANTO JAUNU TERAPEITISKO STRATĒĢIJU ALCHEIMERA SLIMĪBAS MODELĪ UN IZSTRĀDĀ JAUNU MODELI INTERLEIKĪNU CITOKĪNU-6 IZPĒTEI. CITOKĪNI IR SPĒCĪGI BIOLOĢISKI FAKTORI, KAS DARBOJAS SLIMĪBAS LAIKĀ UN NORMĀLOS APSTĀKĻOS. TĀS KONTROLĒ GAN IMŪNĀS ATBILDES REAKCIJAS, GAN IEKAISUMU PERIFĒRIJĀ UN SMADZENĒS. IR SKAIDRAS NEUROINFLAMACION PAZĪMES ALCHEIMERA SLIMĪBAI (AD), KĀ ARĪ CITAI NO LIELĀKAJĀM NEIRODEĢENERATĪVAJĀM SLIMĪBĀM, MULTIPLAJAI SKLEROZEI (MS). DAŽU CITOKĪNU DESRREGULATION VAR BŪT VISMAZ DAĻA NO NEIROPATOLOĢIJAS, KAS NOVĒROTA ŠO POSTOŠO SLIMĪBU GADĪJUMĀ. NO POTENCIĀLI IESAISTĪTAJIEM CITOKĪNIEM IZŠĶIROŠAIS FAKTORS VAR BŪT INTERLEIKĪNS 6 (IL-6). TĀDĒJĀDI IL-6 PALIELINĀS AMILOĪDU PLĀTŅU KLĀTBŪTNĒ, KAS SAVUKĀRT VAR IETEKMĒT LIETOTNES (AMILOĪDU PEPTĪDU PREKURSORA PROTEĪNA) UN NEUROINFLAMACION, KAS VAR PASTIPRINĀT AMILOĪDU PATOLOĢIJU, APSTRĀDI. TURKLĀT IL-6 IR IZMAINĪTS ARĪ PACIENTU CNS, KUR TAM VARĒTU BŪT IZŠĶIROŠA NOZĪME, KĀ LIECINA REZULTĀTI, KAS IEGŪTI PELĒM AR IL-6 DEFICĪTU, KURI IR REZISTENTI PRET MS MODELI, KAS PAZĪSTAMS KĀ EKSPERIMENTĀLAIS AUTOIMŪNS ENCEFALĪTS (AEE). NO OTRAS PUSES, IL-6 IR SAISTĪTS AR APTAUKOŠANOS, KAS IR VĒL VIENA NO MŪSDIENU PASAULES GALVENAJĀM VESELĪBAS PROBLĒMĀM. MĒS UZSKATĀM, KA IL-6 UZVEDAS VAIRĀK KĀ PARACRINE/AUTOCRINE FAKTORS, NEVIS KĀ PROTOTIPS ENDOKRĪNO SISTĒMU. TĀPĒC IL-6 ŠŪNU AVOTAM BŪTU ĀRKĀRTĪGI LIELA NOZĪME ŠĀ CITOKĪNA IZRAISĪTAJĀ IETEKMĒ. MŪSU LABORATORIJA IR IZVEIDOJUSI BŪTISKU INSTRUMENTU, LAI IZPĒTĪTU IL-6 SPECIFISKO ŠŪNU AVOTU LOMU, TĀ SAUKTO FLOXADOS PELI, UN MĒS ESAM PARĀDĪJUŠI, KA DZĪVNIEKA FENOTIPS VAR KRASI MAINĪTIES ATKARĪBĀ NO TĀ, KURA ŠŪNU TIPS IL-6 IR NEPIETIEKAMS (MUSKUĻI, TAUKAUDI UN ASTROCĪTI UN NEIRONI, KAS, NESKATOTIES UZ TĀ APKĀRTNI, ŠĶIET, REGULĒ DAŽAS SMADZEŅU FUNKCIJAS ĻOTI ATŠĶIRĪGI). ŠAJĀ PROJEKTĀ PAPILDUS IEPRIEKŠĒJO REZULTĀTU PAPLAŠINĀŠANAI MĒS PĒTĪSIM “IL-6” LOMU(-AS), KO RADA MIKROGLIJA UN TĀS RECEPTORI — TREŠAIS SMADZEŅU ŠŪNU PAMATTIPS NORMĀLOS APSTĀKĻOS, JŪRAS MODELĪ, KĀ ARĪ APTAUKOŠANĀS, KO IZRAISA AR TAUKIEM BAGĀTS UZTURS. MĒS ARĪ IZVEIDOSIM JAUNU RATON MODELI (RATON IL-6 NOKAUTS ATGRIEZENISKS), KAS BŪS NEPILNĪGS IL-6 VISĀ ĶERMENĪ, BET KUR IL-6 VAR REAKTIVIZĒT KONKRĒTĀ ŠŪNAS FORMĀ. ŠIS RATONS TIKS IZMANTOTS, LAI IZPRASTU IL-6 NOZĪMI PLAŠI IZMANTOTAJĀ AD DZĪVNIEKU MODELĪ RATON TG2576. TURKLĀT MĒS ARĪ IZVĒRTĒSIM TĀ SAUKTĀS IL-6 TRANS-SIGNĀCIJAS NOZĪMI, KO MĒS NESEN PIERĀDĪJĀM, IR ĀRKĀRTĪGI SVARĪGA PELĒM AR NEUROINFLAMACION CRONICA PELĒM TG2576. ŠIM NOLŪKAM MĒS IZMANTOSIM TĀ SAUKTĀS GFAP-SGP130 PELES, TRANSGĒNĀS PELES, KAS EKSPRESĒ OLBALTUMVIELU GP130 (CILVĒKA SGP130-FC) ŠĶĪSTOŠO FORMU, KAS INHIBĒ IL-6 RECEPTORU ŠĶĪSTOŠO FORMU, ĪPAŠI SMADZENĒS. ŠĪ STRATĒĢIJA NODROŠINA IL-6 TRANSSIGNALIZĀCIJAS BLOĶĒŠANU SMADZENĒS, NEIETEKMĒJOT IL-6 PERIFĒRĀS FUNKCIJAS, KAS IR BŪTISKI, LAI ŠO STRATĒĢIJU IZMANTOTU KLĪNISKI. (Latvian)
17 August 2022
0 references
IDE O INOVATÍVNY PROJEKT (KRITICKÝ ASPEKT V STRATÉGIÁCH EURÓPSKEHO PROGRAMU HORIZONT 2020 A ŠPANIELSKOM SYSTÉME VEDY, TECHNIKY A INOVÁCIÍ), KTORÝ VYUŽÍVA NOVÚ TERAPEUTICKÚ STRATÉGIU V MODELI ALZHEIMEROVEJ CHOROBY A VYVÍJA NOVÝ MODEL NA ŠTÚDIUM INTERLEUKÍNOVÝCH CYTOKÍNOV-6. CYTOKÍNY SÚ SILNÉ BIOLOGICKÉ FAKTORY, KTORÉ FUNGUJÚ POČAS OCHORENIA A ZA NORMÁLNYCH PODMIENOK. KONTROLUJÚ IMUNITNÉ ODPOVEDE A ZÁPAL, NA PERIFÉRII A MOZGU. EXISTUJÚ JASNÉ PRÍZNAKY NEUROINFLAMACIONU PRI ALZHEIMEROVEJ CHOROBE (AD) A PRI ĎALŠÍCH HLAVNÝCH NEURODEGENERATÍVNYCH OCHORENIACH, SKLERÓZE MULTIPLEX (MS). DESRREGULÁCIA NIEKTORÝCH CYTOKÍNOV MÔŽE BYŤ ASPOŇ ZA ČASŤOU NEUROPATOLÓGIE POZOROVANEJ PRI TÝCHTO NIČIVÝCH OCHORENIACH. Z POTENCIÁLNE ZAPOJENÝCH CYTOKÍNOV MÔŽE BYŤ KRITICKÝM FAKTOROM INTERLEUKÍN 6 (IL-6). IL-6 SA TEDA ZVYŠUJE V PRÍTOMNOSTI AMYLOIDOVÝCH PLAKOV, ČO ZASE MÔŽE OVPLYVNIŤ SPRACOVANIE APLIKÁCIE (PROKURIČNÝ PROTEÍN AMYLOIDNÝCH PEPTIDOV) A NEUROINFLAMACIONU, KTORÝ MÔŽE POSILNIŤ PATOLÓGIU AMYLOIDOV. OKREM TOHO IL-6 SA MENÍ AJ V CNS PACIENTOV PANI, KDE BY MOHOL ZOHRÁVAŤ ROZHODUJÚCU ÚLOHU, AKO TO NAZNAČUJÚ VÝSLEDKY ZÍSKANÉ PRI CHYBE MYŠÍ V IL-6, KTORÉ SÚ REZISTENTNÉ VOČI MODELU PANI ZNÁMEJ AKO EXPERIMENTÁLNA AUTOIMUNITNÁ ENCEFALITÍDA (AEE). NA DRUHEJ STRANE, IL-6 SÚVISÍ S OBEZITOU, ĎALŠÍM Z HLAVNÝCH ZDRAVOTNÝCH PROBLÉMOV DNEŠNÉHO SVETA. VERÍME, ŽE IL-6 SA SPRÁVA SKÔR AKO PARAKRÍN/AUTOKRÍN AKO AKO PROTOTYP ENDOKRINNÉHO SYSTÉMU. PRETO BY BUNKOVÝ ZDROJ IL-6 MAL PRVORADÝ VÝZNAM PRI ÚČINKOCH SPÔSOBENÝCH TÝMTO CYTOKÍNOM. NAŠE LABORATÓRIUM VYTVORILO ZÁKLADNÝ NÁSTROJ NA ŠTÚDIUM ÚLOHY ŠPECIFICKÝCH BUNKOVÝCH ZDROJOV IL-6, TAKZVANÝCH MYŠÍ FLOXADOS, A UKÁZALI SME, ŽE FENOTYP ZVIERAŤA SA MÔŽE VÝRAZNE ZMENIŤ V ZÁVISLOSTI OD TOHO, KTORÝ TYP BUNIEK JE V IL-6 NEDOSTATOČNOM (SVAL, TUKOVÝ KAMEŇ A, ASTROCYTOV A NEURÓNOV, KTORÉ NAPRIEK SVOJMU SUSEDSTVU PODĽA VŠETKÉHO REGULUJÚ NIEKTORÉ MOZGOVÉ FUNKCIE VEĽMI ODLIŠNE). V TOMTO PROJEKTE, OKREM ROZŠÍRENIA PREDCHÁDZAJÚCICH VÝSLEDKOV, BUDEME SKÚMAŤ ÚLOHU (ÚLOHY) IL-6 PRODUKOVANEJ MIKROGLIOU A JEJ RECEPTOROM, TRETÍM ZÁKLADNÝM TYPOM MOZGOVÝCH BUNIEK ZA NORMÁLNYCH PODMIENOK, V MODELI MORA A POČAS OBEZITY VYVOLANEJ STRAVOU BOHATOU NA TUK. VYTVORÍME TIEŽ NOVÝ RATON MODEL (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERZIBILNÝ), KTORÝ BUDE MAŤ NEDOSTATOK IL-6 V CELOM TELE, ALE KDE IL-6 MÔŽE BYŤ REAKTIVOVANÝ V ŠPECIFICKEJ BUNKOVEJ FORME. TENTO RATON SA POUŽIJE NA POCHOPENIE RELEVANTNOSTI IL-6 V ŠIROKO POUŽÍVANOM REKLAMNOM ZVIERACOM MODELI RATON TG2576. OKREM TOHO VYHODNOTÍME AJ VÝZNAM TZV. TRANSSIGNÁCIE IL-6, KTORÚ SME NEDÁVNO PREUKÁZALI, ŽE JE ŽIVOTNE DÔLEŽITÁ V MOZGU MYŠÍ S NEUROINFLAMACION CRONICA, V TG2576 MYŠIACH. NA TENTO ÚČEL POUŽIJEME TAKZVANÉ MYŠI GFAP-SGP130, TRANSGÉNNE MYŠI, KTORÉ VYJADRUJÚ ROZPUSTNÚ FORMU PROTEÍNU GP130 (ĽUDSKÝ SGP130-FC), KTORÝ INHIBUJE ROZPUSTNÚ FORMU RECEPTORA IL-6, KONKRÉTNE V MOZGU. TÁTO STRATÉGIA ZABEZPEČUJE BLOKOVANIE TRANSSIGNALIZÁCIE IL-6 V MOZGU BEZ OVPLYVNENIA PERIFÉRNYCH FUNKCIÍ IL-6, ČO JE NEVYHNUTNÉ, AK SA MÁ TÁTO STRATÉGIA POUŽÍVAŤ KLINICKY. (Slovak)
17 August 2022
0 references
IS TIONSCADAL NUÁLACH É SEO (GNÉ CHRITICIÚIL DE STRAITÉISÍ CHLÁR FÍS 2020 NA HEORPA AGUS CHÓRAS EOLAÍOCHTA AGUS TEICNEOLAÍOCHTA AGUS NUÁLAÍOCHTA NA SPÁINNE), A ÚSÁIDEANN STRAITÉIS THEIRIPEACH NUA I SAMHAIL ALZHEIMER, AGUS A FHORBRAÍONN SAMHAIL NUA CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR CHITOKINE INTERLEUKIN-6. IS FACHTÓIRÍ BITHEOLAÍOCHA POTENT IAD CÍTOKINES A FHEIDHMÍONN LE LINN AN GHALAIR AGUS FAOI GHNÁTHCHOINNÍOLLACHA. RIALAÍONN SIAD FREAGRAÍ IMDHÍONACHTA AGUS ATHLASADH ARAON, SA IMEALL AGUS SAN INCHINN. TÁ COMHARTHAÍ SOILÉIRE ANN DE NEUROINFLAMACION I NGALAR ALZHEIMER (AD), AGUS I GCEANN EILE DE NA PRÍOMHGHALAIR NÉARMHEATHLÚCHÁIN, SCLÉARÓIS IOLRACH (MS). IS FÉIDIR LEIS AN DESRREGULATION ROINNT CYTOKINES A BHEITH TAOBH THIAR AR A LAGHAD MAR CHUID DEN NEUROPATHOLOGY BREATHNAÍODH SNA GALAIR TUBAISTEACHA SEO. AS NA CITOKINES A D’FHÉADFADH A BHEITH I GCEIST, D’FHÉADFADH INTERLEUKIN 6 (IL-6) A BHEITH INA THOISC CHRITICIÚIL. DÁ BHRÍ SIN, ARDAÍONN AN IL-6 I LÁTHAIR PLAICEANNA AMYLOID, RUD A D’FHÉADFADH TIONCHAR A IMIRT AR PHRÓISEÁIL AN AIP (PRÓITÉIN RÉAMHTHEACHTACH NA PEPTIDES AMYLOID) AGUS NEUROINFLAMACION, AR FÉIDIR LEIS AN PAITEOLAÍOCHT AMYLOID A THREISIÚ. INA THEANNTA SIN, ATHRAÍTEAR AN IL-6 FREISIN I CNS NA N-OTHAR MS, ÁIT A BHFÉADFADH SÉ RÓL RÍTHÁBHACHTACH A IMIRT MAR A MHOL NA TORTHAÍ A FUARTHAS I LUCHA EASNAMHACH IN IL-6, ATÁ FRITHSHEASMHACH IN AGHAIDH MHÚNLA NA MBALLSTÁT AR A DTUGTAR EINCEIFILÍTEAS AUTOIMMUNE TURGNAMHACH (AEE). AR AN LÁIMH EILE, TÁ BAINT AG AN IL-6 LE MURTALL, CEANN EILE DE PHRÍOMHFHADHBANNA SLÁINTE AN LAE INNIU. CREIDIMID GO BHFUIL AN IL-6 IOMPAR NÍOS MÓ MAR FHACHTÓIR PARACRINE/AUTOCRINE NÁ MAR PROTOTYPIC ENDOCRINE. DÁ BHRÍ SIN, BHEADH FOINSE CILLE IL-6 RÍTHÁBHACHTACH SNA HÉIFEACHTAÍ DE BHARR AN CHITOKINE SEO. CHRUTHAIGH ÁR SAOTHARLANN UIRLIS RIACHTANACH CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR RÓL NA BHFOINSÍ CILLE SONRACHA DE IL-6, NA LUCHA FLOXADOS MAR A THUGTAR ORTHU, AGUS TÁ SÉ LÉIRITHE AGAINN GUR FÉIDIR LE FEINITÍOPA AN AINMHÍ ATHRÚ GO SUNTASACH AG BRATH AR A BHFUIL CINEÁL CILLE EASNAMHACH I IL-6 (MUSCLE, ADIPOSE, AGUS, ASTROCYTES AGUS NÉARÓIN, A, IN AINNEOIN A CHOMHARSANACHT, IS COSÚIL GO RIALAÍONN ROINNT FEIDHMEANNA INCHINN AN-DIFRIÚIL). SA TIONSCADAL SEO, CHOMH MAITH LE TORTHAÍ ROIMHE SEO A LEATHNÚ, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR RÓL(Í) AN IL-6 ARNA DTÁIRGEADH AG AN MICROGLIA AGUS A GABHDÓIR, AN TRÍÚ CINEÁL BUNÚSACH DE CHILL INCHINNE, FAOI GHNÁTHCHOINNÍOLLACHA, I SAMHAIL NA FARRAIGE, AGUS LE LINN MURTALL SPREAGTHA AG AISTÍ BIA SAIBHIR I SAILL. CRUTHÓIMID FREISIN SAMHAIL NUA RATON (RATON IL-6 KNOCKOUT INCHÚLAITHE), A BHEIDH EASNAMHACH I IL-6 AR FUD AN CHOMHLACHTA, ACH NUAIR IS FÉIDIR AN IL-6 A ATHGHNÍOMHACHTÚ I BHFOIRM CILLE AR LEITH. ÚSÁIDFEAR AN RATON SEO CHUN TUISCINT A FHÁIL AR ÁBHARTHACHT AN IL-6 I MÚNLA AD AINMHITHE A ÚSÁIDTEAR GO FORLEATHAN, AN RATON TG2576. INA THEANNTA SIN, DÉANFAIMID MEASTÓIREACHT FREISIN AR AN TÁBHACHT A BHAINEANN LEIS AN SÍNIÚ IL-6 TRANS, A LÉIRIGH MUID LE DÉANAÍ, A BHFUIL RÍTHÁBHACHT AG BAINT LEIS IN INCHINN LUCHA LE NEUROINFLAMACION CRONICA, I LUCHA TG2576. CHUN NA CRÍCHE SIN, BAINFIMID ÚSÁID AS LUCHA TRASGHINEACHA GFAP-SGP130, MAR A THUGTAR ORTHU, A LÉIRÍONN AN FHOIRM INTUASLAGTHA DE GP130 PRÓITÉINE (SGP130-FC DAONNA), RUD A CHUIREANN BAC AR AN BHFOIRM INTUASLAGTHA DEN GHABHDÓIR IL-6, GO HÁIRITHE SAN INCHINN. CINNTÍONN AN STRAITÉIS SEO BLOCÁIL IL-6 TRANS-COMHARTHAIÚ SAN INCHINN GAN CUR ISTEACH AR FHEIDHMEANNA FORIMEALLACHA IL-6, RUD ATÁ RIACHTANACH MÁ TÁ AN STRAITÉIS SEO LE HÚSÁID GO CLINICIÚIL. (Irish)
17 August 2022
0 references
JEDNÁ SE O INOVATIVNÍ PROJEKT (KRITICKÝ ASPEKT VE STRATEGIÍCH EVROPSKÉHO PROGRAMU HORIZONT 2020 A ŠPANĚLSKÉHO SYSTÉMU VĚDY, TECHNOLOGIÍ A INOVACÍ), KTERÝ VYUŽÍVÁ NOVOU TERAPEUTICKOU STRATEGII V MODELU ALZHEIMEROVY CHOROBY A VYVÍJÍ NOVÝ MODEL PRO STUDIUM INTERLEUKINOVÝCH CYTOKINŮ-6. CYTOKINY JSOU SILNÉ BIOLOGICKÉ FAKTORY, KTERÉ FUNGUJÍ BĚHEM ONEMOCNĚNÍ A ZA NORMÁLNÍCH PODMÍNEK. KONTROLUJÍ JAK IMUNITNÍ REAKCE, TAK ZÁNĚT, V PERIFERII A MOZKU. EXISTUJÍ JASNÉ PŘÍZNAKY NEUROINFLAMACION U ALZHEIMEROVY CHOROBY (AD), A U DALŠÍ Z HLAVNÍCH NEURODEGENERATIVNÍCH ONEMOCNĚNÍ, ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA (MS). DESRREGULACE NĚKTERÝCH CYTOKINŮ MŮŽE BÝT ZA ALESPOŇ ČÁSTÍ NEUROPATOLOGIE POZOROVANÉ U TĚCHTO DEVASTUJÍCÍCH ONEMOCNĚNÍ. Z POTENCIÁLNĚ ZAPOJENÝCH CYTOKINŮ MŮŽE BÝT INTERLEUKIN 6 (IL-6) KRITICKÝM FAKTOREM. IL-6 SE TAK ZVYŠUJE V PŘÍTOMNOSTI AMYLOIDNÍCH PLAKŮ, KTERÉ ZASE MOHOU OVLIVNIT ZPRACOVÁNÍ APLIKACE (PROTEIN PREKURZORU AMYLOIDNÍCH PEPTIDŮ) A NEUROINFLAMACION, KTERÉ MOHOU POSÍLIT AMYLOIDNÍ PATOLOGII. KROMĚ TOHO JE IL-6 ZMĚNĚN TAKÉ V CNS PACIENTŮ PANÍ, KDE BY MOHL HRÁT KRITICKOU ÚLOHU, JAK NAZNAČUJÍ VÝSLEDKY ZÍSKANÉ U MYŠÍ S NEDOSTATKEM IL-6, KTERÉ JSOU REZISTENTNÍ NA MODEL MS ZNÁMÝ JAKO EXPERIMENTÁLNÍ AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDA (AEE). NA DRUHÉ STRANĚ IL-6 SOUVISÍ S OBEZITOU, DALŠÍM Z HLAVNÍCH ZDRAVOTNÍCH PROBLÉMŮ DNEŠNÍHO SVĚTA. VĚŘÍME, ŽE IL-6 SE CHOVÁ SPÍŠE JAKO PARAKRIN/AUTOKRINOVÝ FAKTOR NEŽ JAKO PROTOTYP ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU. PROTO BY BUNĚČNÝ ZDROJ IL-6 MĚL PRVOŘADÝ VÝZNAM V ÚČINCÍCH ZPŮSOBENÝCH TÍMTO CYTOKINEM. NAŠE LABORATOŘ VYTVOŘILA ZÁSADNÍ NÁSTROJ PRO STUDIUM ÚLOHY SPECIFICKÝCH BUNĚČNÝCH ZDROJŮ IL-6, TZV. FLOXADOS MYŠÍ, A UKÁZALI JSME, ŽE FENOTYP ZVÍŘETE SE MŮŽE DRASTICKY ZMĚNIT V ZÁVISLOSTI NA TOM, KTERÝ TYP BUNĚK JE NEDOSTATEČNÝ V IL-6 (SVALOVINA, TUKOVÉ A ASTROCYTY A NEURONY, KTERÉ NAVZDORY SVÉMU OKOLÍ REGULUJÍ NĚKTERÉ MOZKOVÉ FUNKCE VELMI ODLIŠNĚ). V TOMTO PROJEKTU BUDEME KROMĚ ROZŠIŘOVÁNÍ PŘEDCHOZÍCH VÝSLEDKŮ STUDOVAT ROLI (ÚLOHY) IL-6 PRODUKOVANÉ MIKROGLIÍ A JEJÍM RECEPTOREM, TŘETÍM ZÁKLADNÍM TYPEM MOZKOVÝCH BUNĚK, ZA NORMÁLNÍCH PODMÍNEK, V MOŘSKÉM MODELU A BĚHEM OBEZITY VYVOLANÉ STRAVOU BOHATOU NA TUK. VYTVOŘÍME TAKÉ NOVÝ RATON MODEL (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERZIBILNÍ), KTERÝ BUDE MÍT NEDOSTATEK IL-6 V CELÉM TĚLE, ALE KDE IL-6 MŮŽE BÝT REAKTIVOVÁN V KONKRÉTNÍ BUNĚČNÉ FORMĚ. TENTO RATON BUDE POUŽIT K POCHOPENÍ VÝZNAMU IL-6 V ŠIROCE POUŽÍVANÉM MODELU REKLAMNÍCH ZVÍŘAT RATON TG2576. KROMĚ TOHO TAKÉ VYHODNOTÍME VÝZNAM TZV. TRANSSIGNACE IL-6, KTEROU JSME NEDÁVNO PROKÁZALI, ŽE JE ŽIVOTNĚ DŮLEŽITÁ V MOZKU MYŠÍ S NEUROINFLAMACION CRONICA U MYŠÍ TG2576. ZA TÍMTO ÚČELEM POUŽIJEME TZV. GFAP-SGP130 MYŠI, TRANSGENNÍ MYŠI, KTERÉ EXPRIMUJÍ ROZPUSTNOU FORMU PROTEINU GP130 (LIDSKÝ SGP130-FC), KTERÝ INHIBUJE ROZPUSTNOU FORMU RECEPTORU IL-6, KONKRÉTNĚ V MOZKU. TATO STRATEGIE ZAJIŠŤUJE BLOKOVÁNÍ TRANSSIGNALIZACE IL-6 V MOZKU BEZ OVLIVNĚNÍ PERIFERNÍCH FUNKCÍ IL-6, COŽ JE NEZBYTNÉ, MÁ-LI BÝT TATO STRATEGIE POUŽÍVÁNA KLINICKY. (Czech)
17 August 2022
0 references
Trata-se de um projeto inovador (um aspeto crítico nas estratégias do programa europeu Horizonte 2020 e do sistema espanhol de ciência, tecnologia e inovação), que utiliza uma nova estratégia terapêutica no modelo de um alzerista e desenvolve um novo modelo para o estudo da citocina-6 da interleucina. As citocinas são potenciais factores biológicos que funcionam durante a doença e em condições normais. Controlam as respostas imunitárias e a injúria, na peripécia e no cérebro. SINAIS claríssimos DE NEUROINFLAMACION NA DOENÇA DE ALZHEIMER (AD) E NOUTRA DAS GRANDES DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS, ESCLEROSE MÚLTIPLA (EM). A perda de algumas citocinas pode ser pelo menos uma parte da neuropatologia observada nestas doenças devastadoras. Das citoquinas potencialmente envolvidas, a INTERLEUKIN 6 (IL-6) pode ser um factor crítico. Assim, a IL-6 surge na presença de placas amilóides, que, por sua vez, podem afetar o processamento do APP (a proteína preciprescente dos péptidos amilóides) e da neuroinflamácia, que pode reforçar a farmacologia amilóide. Além disso, a IL-6 é também alterada no CNS dos doentes de EM, onde pode desempenhar um papel crítico, tal como sugerido pelos resultados obtidos no déficit MICE na IL-6, que são resistentes ao modelo de EM conhecido como Encefalite Autoimune Experimental (AEE). Por outro lado, a IL-6 esteve relacionada com a obesidade, outro dos principais problemas de saúde do mundo de hoje. Acreditamos que a IL-6 se comporta mais como um factor de paracrina / autocrina do que como uma endocrina prototípica. Portanto, a fonte de células da IL-6 seria de importância primordial nos efeitos causados por esta citocina. O nosso laboratório criou uma ferramenta essencial para estudar o papel das fontes celulares específicas da IL-6, a chamada FLOXADOS MICE, e mostrámos que o fenótopo do animal pode mudar de forma drástica, dependendo do tipo de célula que é adequado na IL-6 (músculo, adiposo e, astrófitos e neurónomos, que, apesar da sua vizinhança, parecem retribuir algumas funções cerebrais de forma muito diferente). Neste projeto, além de ampliar os resultados anteriores, estudaremos o papel da IL-6 produzida pela Microglia e seu receptor, um terceiro tipo fundamental de célula cerebral, em condições normais, no modelo de mar, e durante a obesidade induzida por dietas ricas em gordura. Também criaremos um novo modelo de ratona (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBLE), que será eficiente na IL-6 durante todo o corpo, mas onde a IL-6 pode ser reativada em uma forma específica de célula. Este raton será usado para compreender a relevância da IL-6 em um modelo amplamente usado AD animal, o raton TG2576. Além disso, vamos também avaliar a importância da chamada IL-6 Trans-Significação, que demonstramos recentemente é de importância vital no cérebro de MICE com Neuro-Flamacion Cronica, no TG2576 MICE. Para isso, utilizaremos o chamado GFAP-SGP130 MICE, MICE TRANSGÉNICO que expressa a forma solúvel da proteína GP130 (HUMAN SGP130-FC), que inibe a forma solúvel do receptor IL-6, especificamente no cérebro. Esta estratégia assegura o bloqueio da trans-sinalização da IL-6 no cérebro sem afectar as funções periféricas da IL-6, o que é essencial para a utilização clínica desta estratégia. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
SEE ON UUENDUSLIK PROJEKT (KRIITILINE ASPEKT EUROOPA PROGRAMMI „HORISONT 2020“ NING HISPAANIA TEADUSE, TEHNOLOOGIA JA INNOVATSIOONI SÜSTEEMI STRATEEGIATES), MIS KASUTAB ALZHEIMERI TÕVE MUDELIS UUT RAVISTRATEEGIAT JA TÖÖTAB VÄLJA UUE MUDELI INTERLEUKIINTSÜTOKINE-6 UURIMISEKS. TSÜTOKIINID ON TUGEVAD BIOLOOGILISED TEGURID, MIS TOIMIVAD HAIGUSE AJAL JA NORMAALSETES TINGIMUSTES. NAD KONTROLLIVAD NII IMMUUNVASTUST KUI KA PÕLETIKKU PERIFEERIAS JA AJUS. ON SELGEID NÄHTE NEUROINFLAMACION’I TEKKEST ALZHEIMERI TÕVE (AD) JA TEISTE PEAMISTE NEURODEGENERATIIVSETE HAIGUSTE, HULGISKLEROOSI (MS) KORRAL. MÕNEDE TSÜTOKIINIDE DESRREGULATION VÕIB OLLA VÄHEMALT OSA NENDE LAASTAVATE HAIGUSTE PUHUL TÄHELDATUD NEUROPATOLOOGIA TAGA. POTENTSIAALSELT KAASATUD TSÜTOKIINIDEST VÕIB OLLA OTSUSTAV TEGUR INTERLEUKIIN 6 (IL-6). SEEGA TÕUSEB IL-6 AMÜLOIDTAHVLITE JUURESOLEKUL, MIS OMAKORDA VÕIB MÕJUTADA RAKENDUSE (AMÜLOIDPEPTIIDIDE EELVALGU) JA NEUROINFLAMACION’I TÖÖTLEMIST, MIS VÕIB TUGEVDADA AMÜLOIDIDE PATOLOOGIAT. LISAKS ON IL-6 MUUDETUD KA N. PATSIENTIDE KESKNÄRVISÜSTEEMIS, KUS SELLEL VÕIB OLLA KRIITILINE ROLL, NAGU NÄITAVAD TULEMUSED, MIS SAADI IL-6 PUUDULIKKUSEGA HIIRTEL, KES ON RESISTENTSED EKSPERIMENTAALSE AUTOIMMUUNSE ENTSEFALIIDI (AEE) MUDELI SUHTES. TEISEST KÜLJEST ON IL-6 SEOTUD RASVUMISEGA, MIS ON VEEL ÜKS TÄNAPÄEVA MAAILMA PEAMISI TERVISEPROBLEEME. ME USUME, ET IL-6 KÄITUB PIGEM PARAKRIINSE/AUTOKRIINSE FAKTORINA KUI PROTOTÜÜBILISE ENDOKRIINSÜSTEEMINA. SEETÕTTU ON IL-6 RAKKUDE ALLIKAS SELLE TSÜTOKIINI PÕHJUSTATUD TOIMETE PUHUL ÜLIMALT OLULINE. MEIE LABORATOORIUM ON LOONUD OLULISE VAHENDI, ET UURIDA IL-6 RAKUALLIKATE ROLLI, NN FLOXADOS HIIRTE ROLLI, JA ME OLEME NÄIDANUD, ET LOOMA FENOTÜÜP VÕIB OLULISELT MUUTUDA SÕLTUVALT SELLEST, MILLINE RAKUTÜÜP ON IL-6IS PUUDULIK (LIHAS, RASV JA ASTROTSÜÜDID JA NEURONID, MIS VAATAMATA OMA NAABRUSKONNALE NÄIVAD REGULEERIVAT MÕNINGAID AJU FUNKTSIOONE VÄGA ERINEVALT). SELLES PROJEKTIS LISAKS VARASEMATE TULEMUSTE LAIENDAMISELE UURIME MIKROGLIA JA SELLE RETSEPTORI, MIS ON AJURAKKUDE KOLMAS PÕHITÜÜP, NORMAALSETES TINGIMUSTES, MEREMUDELIS JA RASVUMISE AJAL TOODETUD IL-6 ROLLI(D), MIS ON TINGITUD RASVARIKKAST TOITUMISEST. SAMUTI LOOME UUE RATONI MUDELI (RATON IL-6 NOKAUTI PÖÖRDUV), MIS ON PUUDULIK IL-6 KOGU KEHAS, KUID KUS IL-6 SAAB TAASAKTIVEERIDA KONKREETSE RAKUVORMIGA. SEDA RATONIT KASUTATAKSE IL-6 OLULISUSE MÕISTMISEKS LAIALDASELT KASUTATAVAS REKLAAMILOOMAMUDELIS RATON TG2576. LISAKS HINDAME KA NN IL-6 TRANS-SIGNEERIMISE TÄHTSUST, MIS ON HILJUTI NÄIDANUD, ET SEE ON ÄÄRMISELT OLULINE NEUROINFLAMACION CRONICA HIIRTE AJUS TG2576 HIIRTEL. SELLEKS KASUTAME NN GFAP-SGP130 HIIRED, TRANSGEENSED HIIRED, MIS VÄLJENDAVAD LAHUSTUVAT VALKU GP130 (INIMESE SGP130-FC), MIS PÄRSIB IL-6 RETSEPTORI LAHUSTUVAT VORMI, ERITI AJUS. SEE STRATEEGIA TAGAB IL-6 TRANS-SIGNALISATSIOONI BLOKEERIMISE AJUS, MÕJUTAMATA IL-6 PERIFEERSEID FUNKTSIOONE, MIS ON SELLE STRATEEGIA KLIINILISEKS KASUTAMISEKS HÄDAVAJALIK. (Estonian)
17 August 2022
0 references
EZ EGY INNOVATÍV PROJEKT (AZ EURÓPAI HORIZONT 2020 PROGRAM ÉS A SPANYOL TUDOMÁNY-, TECHNOLÓGIA- ÉS INNOVÁCIÓS RENDSZER STRATÉGIÁINAK KRITIKUS ELEME), AMELY ÚJ TERÁPIÁS STRATÉGIÁT ALKALMAZ AZ ALZHEIMER-KÓR MODELLJÉBEN, ÉS ÚJ MODELLT DOLGOZ KI AZ INTERLEUKIN CITOKIN-6 TANULMÁNYÁHOZ. A CITOKINEK OLYAN ERŐS BIOLÓGIAI TÉNYEZŐK, AMELYEK A BETEGSÉG SORÁN ÉS NORMÁL KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT MŰKÖDNEK. MIND AZ IMMUNVÁLASZOKAT, MIND A GYULLADÁST SZABÁLYOZZÁK A PERIFÉRIÁN ÉS AZ AGYBAN. A NEUROINFLAMACION EGYÉRTELMŰ JELEI VANNAK AZ ALZHEIMER-KÓRBAN (AD) ÉS EGY MÁSIK FŐ NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGBEN, A SCLEROSIS MULTIPLEXBEN (MS). EGYES CITOKINEK DESRREGULÁCIÓJA AZ EZEKBEN A PUSZTÍTÓ BETEGSÉGEKBEN MEGFIGYELT NEUROPATOLÓGIA LEGALÁBB EGY RÉSZE MÖGÖTT ÁLLHAT. A POTENCIÁLISAN ÉRINTETT CITOKINEK KÖZÜL AZ INTERLEUKIN 6 (IL-6) KRITIKUS TÉNYEZŐ LEHET. ÍGY AZ IL-6 AZ AMILOID PLAKKOK JELENLÉTÉBEN EMELKEDIK, AMI VISZONT BEFOLYÁSOLHATJA AZ ALKALMAZÁS (AZ AMILOID PEPTIDEK PREKURZORFEHÉRJE) ÉS A NEUROINFLAMACION FELDOLGOZÁSÁT, AMI MEGERŐSÍTHETI AZ AMILOOID PATOLÓGIÁT. EZENKÍVÜL AZ IL-6-OT A TAGÁLLAMOK KÖZPONTI IDEGRENDSZERÉBEN IS MEGVÁLTOZTATJÁK, AHOL KRITIKUS SZEREPET JÁTSZHAT AZ IL-6-BAN HIÁNYOS EGEREKBEN KAPOTT EREDMÉNYEK ALAPJÁN, AMELYEK REZISZTENSEK AZ MS KÍSÉRLETI AUTOIMMUN ENCEPHALITIS (AEE) MODELLJÉVEL SZEMBEN. MÁSRÉSZT AZ IL-6 KAPCSOLÓDIK AZ ELHÍZÁSHOZ, AMI A MAI VILÁG EGYIK FŐ EGÉSZSÉGÜGYI PROBLÉMÁJA. HISSZÜK, HOGY AZ IL-6 INKÁBB PARAKRIN/AUTOKRIN FAKTORKÉNT VISELKEDIK, MINT PROTOTIPIKUS ENDOKRINKÉNT. EZÉRT AZ IL-6 SEJTFORRÁSA KIEMELKEDŐ FONTOSSÁGÚ LENNE A CITOKIN ÁLTAL OKOZOTT HATÁSOK SZEMPONTJÁBÓL. LABORATÓRIUMUNK ALAPVETŐ ESZKÖZT HOZOTT LÉTRE AZ IL-6 SPECIFIKUS SEJTFORRÁSAINAK, AZ ÚGYNEVEZETT FLOXADOS EGEREK SZEREPÉNEK TANULMÁNYOZÁSÁRA, ÉS BEBIZONYÍTOTTUK, HOGY AZ ÁLLAT FENOTÍPUSA DRASZTIKUSAN VÁLTOZHAT ATTÓL FÜGGŐEN, HOGY MELYIK SEJTTÍPUS HIÁNYOS AZ IL-6-BAN (IZOM, ZSÍR ÉS ASZTROCITÁK ÉS NEURONOK, AMELYEK KÖRNYÉKE ELLENÉRE ÚGY TŰNIK, HOGY BIZONYOS AGYFUNKCIÓKAT NAGYON ELTÉRŐEN SZABÁLYOZNAK). EBBEN A PROJEKTBEN A KORÁBBI EREDMÉNYEK BŐVÍTÉSE MELLETT TANULMÁNYOZZUK A MIKROGLIA ÉS RECEPTORA ÁLTAL TERMELT IL-6 SZEREPÉT (SZEREPEIT), AMELY A HARMADIK ALAPVETŐ TÍPUSÚ AGYSEJT NORMÁL KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT, A TENGERI MODELLBEN ÉS A ZSÍRBAN GAZDAG ÉTREND ÁLTAL KIVÁLTOTT ELHÍZÁS SORÁN. LÉTREHOZUNK EGY ÚJ RATON MODELLT (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERZIBILIS), AMELY AZ IL-6-BAN AZ EGÉSZ TESTBEN HIÁNYOS LESZ, DE AHOL AZ IL-6 EGY ADOTT SEJTFORMÁBAN ÚJRA AKTIVÁLHATÓ. EZT A RATONT ARRA HASZNÁLJÁK, HOGY MEGÉRTSÉK AZ IL-6 JELENTŐSÉGÉT EGY SZÉLES KÖRBEN HASZNÁLT ÁLLATMODELLBEN, A RATON TG2576-BAN. EZEN TÚLMENŐEN ÉRTÉKELNI FOGJUK AZ ÚGYNEVEZETT IL-6 TRANSZ-ALÁÍRÁS FONTOSSÁGÁT IS, AMELYRŐL A KÖZELMÚLTBAN BEBIZONYÍTOTTUK, HOGY A NEUROINFLAMACION CRONICA ESETÉBEN A TG2576 EGEREKBEN LÉTFONTOSSÁGÚ AZ EGEREK AGYÁBAN. ERRE A CÉLRA AZ ÚGYNEVEZETT GFAP-SGP130 EGEREKET, TRANSZGÉN EGEREKET HASZNÁLJUK, AMELYEK A FEHÉRJE GP130 (HUMÁN SGP130-FC) OLDHATÓ FORMÁJÁT FEJEZIK KI, AMI GÁTOLJA AZ IL-6 RECEPTOR OLDHATÓ FORMÁJÁT, KÜLÖNÖSEN AZ AGYBAN. EZ A STRATÉGIA BIZTOSÍTJA AZ IL-6 TRANSZSIGNALIZÁCIÓJÁNAK BLOKKOLÁSÁT AZ AGYBAN, ANÉLKÜL, HOGY BEFOLYÁSOLNÁ AZ IL-6 PERIFÉRIÁS FUNKCIÓIT, AMI ELENGEDHETETLEN AHHOZ, HOGY EZT A STRATÉGIÁT KLINIKAILAG ALKALMAZZÁK. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ТОВА Е ИНОВАТИВЕН ПРОЕКТ (КРИТИЧЕН АСПЕКТ В СТРАТЕГИИТЕ НА ЕВРОПЕЙСКАТА ПРОГРАМА „ХОРИЗОНТ 2020“ И ИСПАНСКАТА СИСТЕМА ЗА НАУКА, ТЕХНОЛОГИИ И ИНОВАЦИИ), КОЙТО ИЗПОЛЗВА НОВА ТЕРАПЕВТИЧНА СТРАТЕГИЯ В МОДЕЛ НА БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР И РАЗРАБОТВА НОВ МОДЕЛ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА ИНТЕРЛЕВКИН ЦИТОКИН-6. ЦИТОКИНИТЕ СА МОЩНИ БИОЛОГИЧНИ ФАКТОРИ, КОИТО ФУНКЦИОНИРАТ ПО ВРЕМЕ НА ЗАБОЛЯВАНЕТО И ПРИ НОРМАЛНИ УСЛОВИЯ. ТЕ КОНТРОЛИРАТ КАКТО ИМУННАТА РЕАКЦИЯ, ТАКА И ВЪЗПАЛЕНИЕТО В ПЕРИФЕРИЯТА И МОЗЪКА. ИМА ЯСНИ ПРИЗНАЦИ НА NEUROINFLAMACION ПРИ БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР (AD) И ПРИ ДРУГО ОТ ОСНОВНИТЕ НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА (Г-ЖА). РАЗВИТИЕТО НА НЯКОИ ЦИТОКИНИ МОЖЕ ДА СТОИ ЗАД ПОНЕ ЧАСТ ОТ НЕВРОПАТОЛОГИЯТА, НАБЛЮДАВАНА ПРИ ТЕЗИ ОПУСТОШИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ. ОТ ПОТЕНЦИАЛНО ЗАСЕГНАТИТЕ ЦИТОКИНИ ИНТЕРЛЕВКИН 6 (IL-6) МОЖЕ ДА БЪДЕ КРИТИЧЕН ФАКТОР. ПО ТОЗИ НАЧИН IL-6 СЕ ИЗДИГА В ПРИСЪСТВИЕТО НА АМИЛОДНИ ПЛАКИ, КОЕТО ОТ СВОЯ СТРАНА МОЖЕ ДА ПОВЛИЯЕ НА ОБРАБОТКАТА НА ПРИЛОЖЕНИЕТО (ПРЕКУРСОРНИЯ ПРОТЕИН НА АМИЛОИДНИТЕ ПЕПТИДИ) И NEUROINFLAMACION, КОЕТО МОЖЕ ДА ЗАСИЛИ АМИЛОИДНАТА ПАТОЛОГИЯ. ОСВЕН ТОВА IL-6 СЕ ПРОМЕНЯ И В ЦНС НА ПАЦИЕНТИТЕ НА Г-ЖА, КЪДЕТО МОЖЕ ДА ИГРАЕ РЕШАВАЩА РОЛЯ, КАКТО СЕ ПРЕДПОЛАГА ОТ РЕЗУЛТАТИТЕ, ПОЛУЧЕНИ ПРИ МИШКИ С ДЕФИЦИТ НА IL-6, КОИТО СА РЕЗИСТЕНТНИ НА МОДЕЛА НА Г-ЖА, ИЗВЕСТЕН КАТО ЕКСПЕРИМЕНТАЛЕН АВТОИМУНЕН ЕНЦЕФАЛИТ (AEE). ОТ ДРУГА СТРАНА, IL-6 Е СВЪРЗАН СЪС ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО, ДРУГ ОТ ОСНОВНИТЕ ЗДРАВОСЛОВНИ ПРОБЛЕМИ НА ДНЕШНИЯ СВЯТ. СМЯТАМЕ, ЧЕ IL-6 СЕ ДЪРЖИ ПОВЕЧЕ КАТО ПАРАКРИН/АВТОКРИНЕН ФАКТОР, ОТКОЛКОТО КАТО ПРОТОТИПНА ЕНДОКРИННА СИСТЕМА. СЛЕДОВАТЕЛНО КЛЕТЪЧНИЯТ ИЗТОЧНИК НА IL-6 БИ БИЛ ОТ ПЪРВОСТЕПЕННО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ЕФЕКТИТЕ, ПРИЧИНЕНИ ОТ ТОЗИ ЦИТОКИН. НАШАТА ЛАБОРАТОРИЯ Е СЪЗДАЛА ОСНОВЕН ИНСТРУМЕНТ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА РОЛЯТА НА СПЕЦИФИЧНИТЕ КЛЕТЪЧНИ ИЗТОЧНИЦИ НА IL-6, ТАКА НАРЕЧЕНИТЕ МИШКИ FLOXADOS, И НИЕ ПОКАЗАХМЕ, ЧЕ ФЕНОТИПЪТ НА ЖИВОТНОТО МОЖЕ ДА СЕ ПРОМЕНИ ДРАСТИЧНО В ЗАВИСИМОСТ ОТ ТОВА КОЙ ТИП КЛЕТКИ Е ДЕФИЦИТЕН В IL-6 (МУСКУЛ, МАСТНА КИСЕЛИНА И АСТРОЦИТИ И НЕВРОНИ, КОИТО, ВЪПРЕКИ КВАРТАЛА СИ, ИЗГЛЕЖДА РЕГУЛИРАТ НЯКОИ МОЗЪЧНИ ФУНКЦИИ МНОГО ПО-РАЗЛИЧНО). В ТОЗИ ПРОЕКТ, В ДОПЪЛНЕНИЕ КЪМ РАЗШИРЯВАНЕТО НА ПРЕДИШНИТЕ РЕЗУЛТАТИ, ЩЕ ПРОУЧИМ РОЛЯТА(ИТЕ) НА IL-6, ПРОИЗВЕДЕНА ОТ МИКРОГЛИЯ И НЕЙНИЯ РЕЦЕПТОР, ТРЕТИ ОСНОВЕН ТИП МОЗЪЧНА КЛЕТКА, ПРИ НОРМАЛНИ УСЛОВИЯ, В МОРСКИЯ МОДЕЛ И ПО ВРЕМЕ НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО, ПРЕДИЗВИКАНО ОТ ДИЕТИ, БОГАТИ НА МАЗНИНИ. СЪЩО ТАКА ЩЕ СЪЗДАДЕМ НОВ МОДЕЛ НА РАТОН (RATON IL-6 НОКАУТ ОБРАТИМ), КОЙТО ЩЕ БЪДЕ ДЕФИЦИТЕН В IL-6 В ЦЯЛОТО ТЯЛО, НО КЪДЕТО IL-6 МОЖЕ ДА СЕ АКТИВИРА ОТНОВО В СПЕЦИФИЧНА КЛЕТЪЧНА ФОРМА. ТОЗИ РАТОН ЩЕ БЪДЕ ИЗПОЛЗВАН, ЗА ДА СЕ РАЗБЕРЕ ЗНАЧЕНИЕТО НА IL-6 В ШИРОКО ИЗПОЛЗВАН РЕКЛАМЕН ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛ — RATON TG2576. ОСВЕН ТОВА ЩЕ ОЦЕНИМ И ЗНАЧЕНИЕТО НА Т.НАР. ТРАНССИГНИРАНЕ IL-6, КОЕТО НАСКОРО ПОКАЗАХМЕ, ЧЕ Е ОТ ЖИЗНЕНОВАЖНО ЗНАЧЕНИЕ В МОЗЪКА НА МИШКИТЕ С NEUROINFLAMACION CRONICA, В TG2576 МИШКИ. ЗА ТАЗИ ЦЕЛ ЩЕ ИЗПОЛЗВАМЕ ТАКА НАРЕЧЕНИТЕ GFAP-SGP130 МИШКИ, ТРАНСГЕННИ МИШКИ, КОИТО ИЗРАЗЯВАТ РАЗТВОРИМАТА ФОРМА НА ПРОТЕИН GP130 (ЧОВЕШКИ SGP130-FC), КОЙТО ИНХИБИРА РАЗТВОРИМАТА ФОРМА НА IL-6 РЕЦЕПТОРА, ОСОБЕНО В МОЗЪКА. ТАЗИ СТРАТЕГИЯ ГАРАНТИРА БЛОКИРАНЕТО НА IL-6 ТРАНС-СИГНАЛИЗАЦИЯТА В МОЗЪКА, БЕЗ ДА СЕ ЗАСЯГАТ ПЕРИФЕРНИТЕ ФУНКЦИИ НА IL-6, КОЕТО Е ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА КЛИНИЧНАТА УПОТРЕБА НА ТАЗИ СТРАТЕГИЯ. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
TAI NOVATORIŠKAS PROJEKTAS (LABAI SVARBUS EUROPOS PROGRAMOS „HORIZONTAS 2020“ STRATEGIJŲ IR ISPANIJOS MOKSLO IR TECHNOLOGIJŲ BEI INOVACIJŲ SISTEMOS ASPEKTAS), PAGAL KURĮ ALZHEIMERIO LIGOS MODELYJE NAUDOJAMA NAUJA TERAPINĖ STRATEGIJA IR KURIAMAS NAUJAS INTERLEUKINO CITOKINO-6 TYRIMO MODELIS. CITOKINAI YRA STIPRŪS BIOLOGINIAI VEIKSNIAI, KURIE VEIKIA LIGOS METU IR NORMALIOMIS SĄLYGOMIS. JIE KONTROLIUOJA IMUNINĮ ATSAKĄ IR UŽDEGIMĄ PERIFERIJOJE IR SMEGENYSE. YRA AIŠKIŲ NEUROINFLAMACION POŽYMIŲ SERGANT ALZHEIMERIO LIGA (AD) IR KITOJE IŠ PAGRINDINIŲ NEURODEGENERACINIŲ LIGŲ – IŠSĖTINĖS SKLEROZĖS (MS). KAI KURIŲ CITOKINŲ DESRREGULATION GALI BŪTI BENT DALIS NEUROPATOLOGIJOS, PASTEBĖTOS SERGANT ŠIOMIS NIOKOJANČIOMIS LIGOMIS. IŠ POTENCIALIAI DALYVAUJANČIŲ CITOKINŲ INTERLEUKINAS 6 (IL-6) GALI BŪTI KRITINIS VEIKSNYS. TAIGI „IL-6“ PADIDĖJA AMILOIDINIŲ PLOKŠTELIŲ, KURIOS SAVO RUOŽTU GALI PAVEIKTI PROGRAMOS (AMILOIDŲ PEPTIDŲ PIRMTAKO BALTYMO) IR NEUROINFLAMACION, KURIOS GALI SUSTIPRINTI AMILOIDINĘ PATOLOGIJĄ, PERDIRBIMĄ. BE TO, „IL-6“ TAIP PAT PAKEISTA PACIENTŲ CNS, KUR JI GALĖTŲ ATLIKTI LEMIAMĄ VAIDMENĮ, KAIP RODO REZULTATAI, GAUTI PELIŲ, TURINČIŲ TRŪKUMŲ IL-6, KURIE YRA ATSPARŪS MS MODELIUI, VADINAMAM EKSPERIMENTINIU AUTOIMUNINIU ENCEFALITU (AEE). KITA VERTUS, IL-6 BUVO SUSIJĘS SU NUTUKIMU, DAR VIENA IŠ PAGRINDINIŲ SVEIKATOS PROBLEMŲ ŠIANDIENINIAME PASAULYJE. MANOME, KAD „IL-6“ VEIKIA LABIAU KAIP PARACRINO/AUTOCRINO FAKTORIUS, O NE KAIP PROTOTIPINĖ ENDOKRININĖ SISTEMA. TODĖL IL-6 LĄSTELIŲ ŠALTINIS BŪTŲ ITIN SVARBUS ŠIO CITOKINO POVEIKIUI. MŪSŲ LABORATORIJA SUKŪRĖ ESMINĮ ĮRANKĮ, SKIRTĄ KONKREČIŲ IL-6 LĄSTELIŲ ŠALTINIŲ, VADINAMŲJŲ FLOXADOS PELIŲ, VAIDMENIUI IŠTIRTI, IR MES PARODĖME, KAD GYVŪNO FENOTIPAS GALI SMARKIAI PASIKEISTI, PRIKLAUSOMAI NUO TO, KOKIO LĄSTELIŲ TIPO TRŪKSTA IL-6 (RAUMENYS, RIEBALAI IR ASTROCITAI BEI NEURONAI, KURIE, NEPAISANT JO KAIMYNYSTĖS, ATRODO, KAD REGULIUOJA KAI KURIAS SMEGENŲ FUNKCIJAS LABAI SKIRTINGAI). ŠIAME PROJEKTE, BE ANKSTESNIŲ REZULTATŲ PLĖTROS, MES IŠNAGRINĖSIME „IL-6“, KURĮ GAMINA MIKROGLIA IR JO RECEPTORIUS, TREČIO PAGRINDINIO TIPO SMEGENŲ LĄSTELIŲ, NORMALIOMIS SĄLYGOMIS, JŪROS MODELYJE IR NUTUKIMO METU, KURĮ SUKELIA DAUG RIEBALŲ TURINČIOS DIETOS, VAIDMENĮ (-IUS). MES TAIP PAT SUKURSIME NAUJĄ RATON MODELĮ (RATON IL-6 NOKAUTAS GRĮŽTAMAS), KURIS BUS NEPAKANKAMAS IL-6 VISAME KŪNE, TAČIAU KUR „IL-6“ GALI BŪTI VĖL AKTYVUOTAS KONKREČIOJE LĄSTELIŲ FORMOJE. ŠIS RATON BUS NAUDOJAMAS SUPRASTI IL-6 SVARBĄ PLAČIAI NAUDOJAMAME AD GYVŪNŲ MODELYJE, RATON TG2576. BE TO, MES TAIP PAT ĮVERTINSIME VADINAMOJO IL-6 TRANS-SIGNACIJOS SVARBĄ, KURIĄ NESENIAI PARODĖME, YRA GYVYBIŠKAI SVARBI PELIŲ SMEGENIMS SU NEUROINFLAMACION CRONICA, TG2576 PELĖMS. ŠIUO TIKSLU MES NAUDOSIME VADINAMĄSIAS GFAP-SGP130 PELIŲ, TRANSGENINIŲ PELIŲ, KURIOS IŠREIŠKIA TIRPIĄ BALTYMO GP130 (ŽMOGAUS SGP130-FC) FORMĄ, KURI SLOPINA TIRPIĄ IL-6 RECEPTORIŲ FORMĄ, YPAČ SMEGENYSE. ŠI STRATEGIJA UŽTIKRINA IL-6 TRANS-SIGNALIZACIJOS BLOKAVIMĄ SMEGENYSE, NEDARANT ĮTAKOS PERIFERINĖMS IL-6 FUNKCIJOMS, O TAI YRA BŪTINA, JEI ŠI STRATEGIJA TURI BŪTI NAUDOJAMA KLINIŠKAI. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
RIJEČ JE O INOVATIVNOM PROJEKTU (KRITIČNI ASPEKT STRATEGIJA EUROPSKOG PROGRAMA OBZOR 2020. I ŠPANJOLSKOG SUSTAVA ZNANOSTI, TEHNOLOGIJE I INOVACIJA), KOJI KORISTI NOVU TERAPIJSKU STRATEGIJU U MODELU ALZHEIMEROVE BOLESTI I RAZVIJA NOVI MODEL ZA PROUČAVANJE INTERLEUKINA CITOKINA-6. CITOKINI SU MOĆNI BIOLOŠKI ČIMBENICI KOJI DJELUJU TIJEKOM BOLESTI I U NORMALNIM UVJETIMA. KONTROLIRAJU I IMUNOLOŠKI ODGOVOR I UPALU, U PERIFERIJI I MOZGU. POSTOJE JASNI ZNAKOVI NEUROINFLAMACIONA U ALZHEIMEROVOJ BOLESTI (AD), A U DRUGOJ OD GLAVNIH NEURODEGENERATIVNIH BOLESTI, MULTIPLE SKLEROZE (MS). DESRREGULACIJA NEKIH CITOKINA MOŽE BITI IZA BAREM DIJELA NEUROPATOLOGIJE OPAŽENE U TIM RAZORNIM BOLESTIMA. OD POTENCIJALNO UKLJUČENIH CITOKINA, INTERLEUKIN 6 (IL-6) MOŽE BITI KLJUČAN ČIMBENIK. DAKLE, IL-6 RASTE U PRISUTNOSTI AMILOIDNIH PLAKOVA, ŠTO PAK MOŽE UTJECATI NA OBRADU APLIKACIJE (PRETHODNI PROTEIN AMILOIDNIH PEPTIDA) I NEUROINFLAMACION, ŠTO MOŽE POJAČATI AMILOIDNU PATOLOGIJU. OSIM TOGA, IL-6 SE MIJENJA I U SŽS-U BOLESNIKA S MS-OM, GDJE BI MOGAO IMATI KLJUČNU ULOGU KAO ŠTO TO SUGERIRAJU REZULTATI DOBIVENI U MIŠEVA S NEDOSTATKOM IL-6, KOJI SU OTPORNI NA MODEL GOSPOĐE POZNATE KAO EKSPERIMENTALNI AUTOIMUNI ENCEFALITIS (AEE). S DRUGE STRANE, IL-6 JE POVEZAN S PRETILOŠĆU, JOŠ JEDNIM OD GLAVNIH ZDRAVSTVENIH PROBLEMA DANAŠNJEG SVIJETA. VJERUJEMO DA SE IL-6 PONAŠA VIŠE KAO PARAKRINSKI/AUTOKRINI FAKTOR NEGO KAO PROTOTIPSKI ENDOKRINI SUSTAV. STOGA BI STANIČNI IZVOR IL-6 BIO OD KLJUČNE VAŽNOSTI ZA UČINKE OVOG CITOKINA. NAŠ LABORATORIJ JE STVORIO BITAN ALAT ZA PROUČAVANJE ULOGE SPECIFIČNIH STANIČNIH IZVORA IL-6, TAKOZVANIH FLOXADOS MIŠEVA, I POKAZALI SMO DA SE FENOTIP ŽIVOTINJE MOŽE DRASTIČNO PROMIJENITI OVISNO O TOME KOJI JE TIP STANICA MANJKAV U IL-6 (MIŠIĆ, ADIPOSE I, ASTROCITI I NEURONI, KOJI, UNATOČ SUSJEDSTVU, REGULIRAJU NEKE FUNKCIJE MOZGA VRLO RAZLIČITO). U OVOM PROJEKTU, OSIM ŠIRENJA PRETHODNIH REZULTATA, PROUČAVAT ĆEMO ULOGU(E) IL-6 KOJU PROIZVODI MIKROGLIA I NJEZIN RECEPTOR, TREĆI TEMELJNI TIP MOŽDANIH STANICA, U NORMALNIM UVJETIMA, U MORSKOM MODELU I TIJEKOM PRETILOSTI IZAZVANE DIJETAMA BOGATIMA MASTIMA. TAKOĐER ĆEMO STVORITI NOVI RATON MODEL (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBLE), KOJI ĆE BITI MANJKAV U IL-6 CIJELOM TIJELU, ALI GDJE SE IL-6 MOŽE PONOVNO AKTIVIRATI U ODREĐENOM STANIČNOM OBLIKU. OVAJ RATON ĆE SE KORISTITI ZA RAZUMIJEVANJE VAŽNOSTI IL-6 U ŠIROKO KORIŠTENOM MODELU AD ŽIVOTINJA, RATON TG2576. OSIM TOGA, TAKOĐER ĆEMO PROCIJENITI VAŽNOST TZV. IL-6 TRANSSIGNACIJE, ZA KOJU SMO NEDAVNO POKAZALI DA JE OD VITALNOG ZNAČAJA U MOZGU MIŠEVA S NEUROINFLAMACION CRONICOM, U MIŠEVIMA TG2576. U TU SVRHU UPOTRIJEBIT ĆEMO TZV. GFAP-SGP130 MIŠEVE, TRANSGENIČNE MIŠEVE KOJI IZRAŽAVAJU TOPLJIV OBLIK PROTEINA GP130 (HUMAN SGP130-FC), KOJI INHIBIRA TOPLJIV OBLIK IL-6 RECEPTORA, POSEBNO U MOZGU. OVA STRATEGIJA OSIGURAVA BLOKIRANJE IL-6 TRANS-SIGNALIZACIJE U MOZGU BEZ UTJECAJA NA PERIFERNE FUNKCIJE IL-6, ŠTO JE BITNO AKO SE OVA STRATEGIJA KORISTI KLINIČKI. (Croatian)
17 August 2022
0 references
DETTA ÄR ETT INNOVATIVT PROJEKT (EN KRITISK ASPEKT I STRATEGIERNA FÖR DET EUROPEISKA HORISONT 2020-PROGRAMMET OCH DET SPANSKA SYSTEMET FÖR VETENSKAP, TEKNIK OCH INNOVATION), SOM ANVÄNDER EN NY TERAPEUTISK STRATEGI I EN ALZHEIMERS-MODELL OCH UTVECKLAR EN NY MODELL FÖR STUDIER AV INTERLEUKINCYTKIN-6. CYTOKINER ÄR POTENTA BIOLOGISKA FAKTORER SOM FUNGERAR UNDER SJUKDOMEN OCH UNDER NORMALA FÖRHÅLLANDEN. DE KONTROLLERAR BÅDE IMMUNSVAR OCH INFLAMMATION, I PERIFERIN OCH HJÄRNAN. DET FINNS TYDLIGA TECKEN PÅ NEUROINFLAMACION I ALZHEIMERS SJUKDOM (AD), OCH I EN ANNAN AV DE STORA NEURODEGENERATIVA SJUKDOMAR, MULTIPEL SKLEROS (MS). DESRREGULATIONEN AV VISSA CYTOKINER KAN LIGGA BAKOM ÅTMINSTONE EN DEL AV DEN NEUROPATOLOGI SOM OBSERVERATS VID DESSA FÖRÖDANDE SJUKDOMAR. AV DE POTENTIELLT INVOLVERADE CYTOKINERNA KAN INTERLEUKIN 6 (IL-6) VARA EN KRITISK FAKTOR. SÅLEDES ÖKAR IL-6 I NÄRVARO AV AMYLOIDA PLACK, VILKET I SIN TUR KAN PÅVERKA BEARBETNINGEN AV APPEN (PREKURSORPROTEINET TILL AMYLOIDPEPTIDERNA) OCH NEUROINFLAMACION, SOM KAN FÖRSTÄRKA AMYLOIDPATOLOGIN. DESSUTOM ÄNDRAS IL-6 ÄVEN I CNS FÖR MS-PATIENTER, DÄR DET SKULLE KUNNA SPELA EN KRITISK ROLL, VILKET ANTYDS AV RESULTATEN FRÅN MÖSS MED BRIST PÅ IL-6, VILKA ÄR RESISTENTA MOT MODELLEN MS SOM KALLAS EXPERIMENTELL AUTOIMMUN ENCEFALIT (AEE). Å ANDRA SIDAN HAR IL-6 KOPPLATS TILL FETMA, ETT ANNAT AV DE STÖRSTA HÄLSOPROBLEMEN I DAGENS VÄRLD. VI TROR ATT IL-6 BETER SIG MER SOM EN PARACIN/AUTOKRINFAKTOR ÄN SOM EN PROTOTYPISK ENDOKRINA. DÄRFÖR SKULLE CELLKÄLLAN TILL IL-6 VARA AV AVGÖRANDE BETYDELSE FÖR DE EFFEKTER SOM ORSAKAS AV DENNA CYTOKIN. VÅRT LABORATORIUM HAR SKAPAT ETT VIKTIGT VERKTYG FÖR ATT STUDERA ROLLEN AV DE SPECIFIKA CELLKÄLLORNA TILL IL-6, DE SÅ KALLADE FLOXADOS-MÖSS, OCH VI HAR VISAT ATT DJURETS FENOTYP KAN FÖRÄNDRAS DRASTISKT BEROENDE PÅ VILKEN CELLTYP SOM ÄR BRISTFÄLLIG I IL-6 (MUSKEL, FETT, OCH ASTROCYTER OCH NEURONER, SOM, TROTS SITT GRANNSKAP, VERKAR REGLERA VISSA HJÄRNFUNKTIONER MYCKET ANNORLUNDA). I DETTA PROJEKT KOMMER VI, FÖRUTOM ATT UTÖKA TIDIGARE RESULTAT, ATT STUDERA ROLLEN FÖR IL-6 PRODUCERAD AV MIKROGLIA OCH DESS RECEPTOR, EN TREDJE GRUNDLÄGGANDE TYP AV HJÄRNCELL, UNDER NORMALA FÖRHÅLLANDEN, I HAVSMODELLEN, OCH UNDER FETMA INDUCERAD AV KOST RIK PÅ FETT. VI KOMMER OCKSÅ ATT SKAPA EN NY RATON MODELL (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBEL), SOM KOMMER ATT VARA BRISTFÄLLIG I IL-6 HELA KROPPEN, MEN DÄR IL-6 KAN ÅTERAKTIVERAS I EN SPECIFIK CELL-FORM. DENNA RATON KOMMER ATT ANVÄNDAS FÖR ATT FÖRSTÅ RELEVANSEN AV IL-6 I EN ALLMÄNT ANVÄND AD ANIMAL MODELL, RATON TG2576. DESSUTOM KOMMER VI OCKSÅ ATT UTVÄRDERA BETYDELSEN AV DEN SÅ KALLADE IL-6-TRANSSIGNATIONEN, SOM VI NYLIGEN VISAT ÄR AV AVGÖRANDE BETYDELSE I MÖSSENS HJÄRNA MED NEUROINFLAMACION CRONICA, I TG2576-MÖSS. FÖR DETTA ÄNDAMÅL KOMMER VI ATT ANVÄNDA DE SÅ KALLADE GFAP-SGP130-MÖSS, TRANSGENA MÖSS SOM UTTRYCKER DEN LÖSLIGA FORMEN AV PROTEIN GP130 (HUMAN SGP130-FC), SOM HÄMMAR DEN LÖSLIGA FORMEN AV IL-6-RECEPTORN, SPECIFIKT I HJÄRNAN. DENNA STRATEGI SÄKERSTÄLLER BLOCKERING AV IL-6-TRANSSIGNALISERING I HJÄRNAN UTAN ATT PÅVERKA DE PERIFERA FUNKTIONERNA HOS IL-6, VILKET ÄR NÖDVÄNDIGT FÖR ATT DENNA STRATEGI SKA ANVÄNDAS KLINISKT. (Swedish)
17 August 2022
0 references
ACESTA ESTE UN PROIECT INOVATOR (UN ASPECT ESENȚIAL AL STRATEGIILOR PROGRAMULUI EUROPEAN ORIZONT 2020 ȘI AL SISTEMULUI SPANIOL DE ȘTIINȚĂ, TEHNOLOGIE ȘI INOVARE), CARE UTILIZEAZĂ O NOUĂ STRATEGIE TERAPEUTICĂ ÎN MODELUL ALZHEIMER ȘI DEZVOLTĂ UN NOU MODEL PENTRU STUDIUL INTERLEUKINEI CITOKINE-6. CITOKINELE SUNT FACTORI BIOLOGICI PUTERNICI CARE FUNCȚIONEAZĂ ÎN TIMPUL BOLII ȘI ÎN CONDIȚII NORMALE. ELE CONTROLEAZĂ ATÂT RĂSPUNSURILE IMUNE, CÂT ȘI INFLAMAȚIA, LA PERIFERIE ȘI CREIER. EXISTĂ SEMNE CLARE DE NEUROINFLAMACION ÎN BOALA ALZHEIMER (AD), ȘI ÎN ALTA DINTRE BOLILE NEURODEGENERATIVE MAJORE, SCLEROZA MULTIPLĂ (MS). DESRREGULAȚIA UNOR CITOKINE POATE FI ÎN SPATELE CEL PUȚIN O PARTE A NEUROPATOLOGIEI OBSERVATE ÎN ACESTE BOLI DEVASTATOARE. DINTRE CITOKINELE POTENȚIAL IMPLICATE, INTERLEUKINA 6 (IL-6) POATE FI UN FACTOR CRITIC. ASTFEL, IL-6 CREȘTE ÎN PREZENȚA PLĂCILOR AMILOIDE, CARE, LA RÂNDUL LOR, POT AFECTA PRELUCRAREA APLICAȚIEI (PROTEINA PRECURSORĂ A PEPTIDELOR AMILOIDE) ȘI NEUROINFLAMACION, CARE POATE ÎNTĂRI PATOLOGIA AMILOIDĂ. ÎN PLUS, IL-6 ESTE, DE ASEMENEA, MODIFICAT ÎN SNC AL PACIENȚILOR CU SM, UNDE AR PUTEA JUCA UN ROL CRITIC, ASTFEL CUM SUGEREAZĂ REZULTATELE OBȚINUTE LA ȘOARECII CU DEFICIENȚE ÎN IL-6, CARE SUNT REZISTENȚI LA MODELUL MS CUNOSCUT SUB NUMELE DE ENCEFALITĂ AUTOIMUNĂ EXPERIMENTALĂ (EEA). PE DE ALTĂ PARTE, IL-6 A FOST LEGAT DE OBEZITATE, UNA DINTRE PRINCIPALELE PROBLEME DE SĂNĂTATE ALE LUMII DE ASTĂZI. CREDEM CĂ IL-6 SE COMPORTĂ MAI MULT CA UN FACTOR PARACRIN/AUTOCRINE DECÂT CA UN ENDOCRIN PROTOTIPIC. PRIN URMARE, SURSA CELULARĂ A IL-6 AR FI DE O IMPORTANȚĂ CAPITALĂ ÎN EFECTELE CAUZATE DE ACEASTĂ CITOKINĂ. LABORATORUL NOSTRU A CREAT UN INSTRUMENT ESENȚIAL PENTRU A STUDIA ROLUL SURSELOR DE CELULE SPECIFICE ALE IL-6, AȘA-NUMIȚII ȘOARECI FLOXADOS, ȘI AM ARĂTAT CĂ FENOTIPUL ANIMALULUI SE POATE SCHIMBA DRASTIC ÎN FUNCȚIE DE TIPUL DE CELULĂ CARE ESTE DEFICITAR ÎN IL-6 (MUȘCHI, ADIPOS ȘI ASTROCITE ȘI NEURONI, CARE, ÎN CIUDA VECINĂTĂȚII SALE, PAR SĂ REGLEMENTEZE UNELE FUNCȚII ALE CREIERULUI FOARTE DIFERIT). ÎN ACEST PROIECT, PE LÂNGĂ EXTINDEREA REZULTATELOR ANTERIOARE, VOM STUDIA ROLUL (ROLURILE) IL-6 PRODUS(E) DE MICROGLIA ȘI RECEPTORUL ACESTEIA, UN AL TREILEA TIP FUNDAMENTAL DE CELULE CEREBRALE, ÎN CONDIȚII NORMALE, ÎN MODELUL MĂRII ȘI ÎN TIMPUL OBEZITĂȚII INDUSE DE DIETE BOGATE ÎN GRĂSIMI. VOM CREA, DE ASEMENEA, UN NOU MODEL RATON (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERSIBIL), CARE VA FI DEFICITAR ÎN IL-6 ÎN TOT CORPUL, DAR ÎN CAZUL ÎN CARE IL-6 POATE FI REACTIVAT ÎNTR-O ANUMITĂ FORMĂ DE CELULE. ACEST RATON VA FI FOLOSIT PENTRU A ÎNȚELEGE RELEVANȚA IL-6 ÎNTR-UN MODEL AD-ANIMAL UTILIZAT PE SCARĂ LARGĂ, RATON TG2576. ÎN PLUS, VOM EVALUA, DE ASEMENEA, IMPORTANȚA AȘA-NUMITEI TRANS-SEMNĂRI IL-6, PE CARE AM DEMONSTRAT-O RECENT CĂ ARE O IMPORTANȚĂ VITALĂ ÎN CREIERUL ȘOARECILOR CU NEUROINFLAMACION CRONICA, LA ȘOARECII TG2576. ÎN ACEST SCOP VOM FOLOSI AȘA-NUMIȚII ȘOARECI GFAP-SGP130, ȘOARECI TRANSGENICI CARE EXPRIMĂ FORMA SOLUBILĂ A PROTEINEI GP130 (UMAN SGP130-FC), CARE INHIBĂ FORMA SOLUBILĂ A RECEPTORULUI IL-6, ÎN SPECIAL ÎN CREIER. ACEASTĂ STRATEGIE ASIGURĂ BLOCAREA TRANS-SEMNALIZĂRII IL-6 ÎN CREIER FĂRĂ A AFECTA FUNCȚIILE PERIFERICE ALE IL-6, CEEA CE ESTE ESENȚIAL DACĂ ACEASTĂ STRATEGIE URMEAZĂ SĂ FIE UTILIZATĂ CLINIC. (Romanian)
17 August 2022
0 references
GRE ZA INOVATIVEN PROJEKT (KRITIČNI VIDIK V STRATEGIJAH EVROPSKEGA PROGRAMA OBZORJE 2020 IN ŠPANSKEGA SISTEMA ZNANOSTI IN TEHNOLOGIJE TER INOVACIJ), KI UPORABLJA NOVO TERAPEVTSKO STRATEGIJO V MODELU ALZHEIMERJEVE BOLEZNI IN RAZVIJA NOV MODEL ZA PREUČEVANJE INTERLEVKINA CITOKINA-6. CITOKINI SO MOČNI BIOLOŠKI DEJAVNIKI, KI DELUJEJO MED BOLEZNIJO IN V NORMALNIH POGOJIH. NADZORUJEJO TAKO IMUNSKI ODZIV KOT VNETJE, NA OBROBJU IN V MOŽGANIH. OBSTAJAJO JASNI ZNAKI NEUROINFLAMACION PRI ALZHEIMERJEVI BOLEZNI (AD), IN V DRUGI OD GLAVNIH NEVRODEGENERATIVNIH BOLEZNI, MULTIPLA SKLEROZA (MS). DESRREGULATION NEKATERIH CITOKINOV JE LAHKO VSAJ DEL NEVROPATOLOGIJE, OPAŽENE PRI TEH UNIČUJOČIH BOLEZNIH. OD POTENCIALNO VKLJUČENIH CITOKINOV JE LAHKO INTERLEVKIN 6 (IL-6) KLJUČNI DEJAVNIK. TAKO SE IL-6 DVIGNE V PRISOTNOSTI AMILOIDNIH PLAKOV, KAR LAHKO VPLIVA NA OBDELAVO APLIKACIJE (PREKURZORSKE BELJAKOVINE AMILOIDNIH PEPTIDOV) IN NEUROINFLAMACION, KI LAHKO OKREPI AMILOIDNO PATOLOGIJO. POLEG TEGA SE IL-6 SPREMENI TUDI V OSREDNJEM ŽIVČNEM SISTEMU BOLNIKOV MS, KJER BI LAHKO IMEL KLJUČNO VLOGO, KOT KAŽEJO REZULTATI, PRIDOBLJENI PRI MIŠIH S POMANJKANJEM IL-6, KI SO ODPORNI NA MODEL MS, ZNAN KOT EKSPERIMENTALNI AVTOIMUNSKI ENCEFALITIS (AEE). PO DRUGI STRANI PA JE IL-6 POVEZAN Z DEBELOSTJO, ŠE ENO GLAVNIH ZDRAVSTVENIH TEŽAV DANAŠNJEGA SVETA. VERJAMEMO, DA SE IL-6 OBNAŠA BOLJ KOT PARAKRINSKI/AVTOKRINSKI DEJAVNIK KOT KOT PROTOTIPSKI ENDOKRINI FAKTOR. ZATO BI BIL CELIČNI VIR IL-6 BISTVENEGA POMENA PRI UČINKIH, KI JIH POVZROČA TA CITOKIN. NAŠ LABORATORIJ JE USTVARIL BISTVENO ORODJE ZA PREUČEVANJE VLOGE SPECIFIČNIH CELIČNIH VIROV IL-6, TAKO IMENOVANIH FLOXADOS MIŠI, IN POKAZALI SMO, DA SE LAHKO FENOTIP ŽIVALI DRASTIČNO SPREMENI GLEDE NA TO, KATERA VRSTA CELIC JE POMANJKLJIVA V IL-6 (MIŠICE, MAŠČOBNE IN, ASTROCITE IN NEVRONI, KI KLJUB SVOJI SOSESKI NEKATERE MOŽGANSKE FUNKCIJE UREJAJO ZELO RAZLIČNO). V TEM PROJEKTU BOMO POLEG ŠIRITVE PREJŠNJIH REZULTATOV PREUČILI VLOGO IL-6, KI JO PROIZVAJA MIKROGLIJA IN NJEN RECEPTOR, TRETJA TEMELJNA VRSTA MOŽGANSKE CELICE, V NORMALNIH POGOJIH, V MODELU MORJA IN MED DEBELOSTJO, KI JO POVZROČAJO DIETE, BOGATE Z MAŠČOBAMI. USTVARILI BOMO TUDI NOV MODEL RATON (RATON IL-6 KNOCKOUT REVERZIBILEN), KI BO POMANJKLJIV V IL-6 PO VSEM TELESU, VENDAR KJER SE IL-6 LAHKO PONOVNO AKTIVIRA V DOLOČENI CELIČNI OBLIKI. TA RATON BO UPORABLJEN ZA RAZUMEVANJE POMENA IL-6 V ŠIROKO UPORABLJANEM MODELU AD ŽIVALI, RATON TG2576. POLEG TEGA BOMO OCENILI TUDI POMEN TAKO IMENOVANE TRANSSIGNACIJE IL-6, KI SMO JO NEDAVNO DOKAZALI, DA JE KLJUČNEGA POMENA V MOŽGANIH MIŠI Z NEUROINFLAMACION CRONICA, PRI MIŠIH TG2576. V TA NAMEN BOMO UPORABILI TAKO IMENOVANE MIŠI GFAP-SGP130, TRANSGENSKE MIŠI, KI IZRAŽAJO TOPNO OBLIKO BELJAKOVINE GP130 (HUMAN SGP130-FC), KI ZAVIRA TOPNO OBLIKO RECEPTORJA IL-6, ZLASTI V MOŽGANIH. TA STRATEGIJA ZAGOTAVLJA BLOKIRANJE TRANSSIGNALIZACIJE IL-6 V MOŽGANIH, NE DA BI TO VPLIVALO NA PERIFERNE FUNKCIJE IL-6, KAR JE BISTVENEGA POMENA ZA KLINIČNO UPORABO TE STRATEGIJE. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
JEST TO INNOWACYJNY PROJEKT (KLUCZOWY ASPEKT STRATEGII EUROPEJSKIEGO PROGRAMU „HORYZONT 2020” ORAZ HISZPAŃSKIEGO SYSTEMU NAUKI, TECHNOLOGII I INNOWACJI), W KTÓRYM WYKORZYSTUJE SIĘ NOWĄ STRATEGIĘ TERAPEUTYCZNĄ W MODELU ALZHEIMERA I OPRACOWUJE SIĘ NOWY MODEL BADANIA INTERLEUKIN CYTOKINE-6. CYTOKINY SĄ SILNYMI CZYNNIKAMI BIOLOGICZNYMI, KTÓRE DZIAŁAJĄ PODCZAS CHOROBY I W NORMALNYCH WARUNKACH. KONTROLUJĄ ZARÓWNO REAKCJE IMMUNOLOGICZNE, JAK I STANY ZAPALNE NA PERYFERIACH I MÓZGU. ISTNIEJĄ WYRAŹNE OBJAWY NEUROINFLAMACION W CHOROBIE ALZHEIMERA (AD), A W INNEJ Z GŁÓWNYCH CHORÓB NEURODEGENERACYJNYCH, STWARDNIENIE ROZSIANE (MS). DESRREGULACJA NIEKTÓRYCH CYTOKIN MOŻE BYĆ ZA PRZYNAJMNIEJ CZĘŚCIĄ NEUROPATOLOGII OBSERWOWANEJ W TYCH NISZCZYCIELSKICH CHOROBACH. Z POTENCJALNIE ZAANGAŻOWANYCH CYTOKIN, INTERLEUKINA 6 (IL-6) MOŻE BYĆ CZYNNIKIEM KRYTYCZNYM. TAK WIĘC IL-6 WZRASTA W OBECNOŚCI PŁYTEK AMYLOIDOWYCH, KTÓRE Z KOLEI MOGĄ WPŁYWAĆ NA PRZETWARZANIE APLIKACJI (BIAŁKO PREKURSOROWE PEPTYDÓW AMYLOIDOWYCH) I NEUROINFLAMACION, KTÓRE MOGĄ WZMOCNIĆ PATOLOGIĘ AMYLOIDÓW. PONADTO IL-6 JEST RÓWNIEŻ ZMIENIANY W OUN PACJENTÓW Z PANIĄ, GDZIE MOŻE ODGRYWAĆ KLUCZOWĄ ROLĘ, JAK SUGERUJĄ WYNIKI UZYSKANE U MYSZY Z NIEDOBOREM IL-6, KTÓRE SĄ ODPORNE NA MODEL PANI ZNANEJ JAKO EKSPERYMENTALNE AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE MÓZGU (AEE). Z DRUGIEJ STRONY, IL-6 BYŁ ZWIĄZANY Z OTYŁOŚCIĄ, KOLEJNY Z GŁÓWNYCH PROBLEMÓW ZDROWOTNYCH DZISIEJSZEGO ŚWIATA. WIERZYMY, ŻE IL-6 ZACHOWUJE SIĘ BARDZIEJ JAKO CZYNNIK PARAKRYNOWY/AUTOKRYNOWY NIŻ JAKO PROTOTYPOWY ENDOKRYN. DLATEGO TEŻ ŹRÓDŁO KOMÓREK IL-6 MIAŁOBY OGROMNE ZNACZENIE W SKUTKACH WYWOŁYWANYCH PRZEZ TĘ CYTOKINĘ. NASZE LABORATORIUM STWORZYŁO NIEZBĘDNE NARZĘDZIE DO BADANIA ROLI SPECYFICZNYCH ŹRÓDEŁ KOMÓRKOWYCH IL-6, TZW. MYSZY FLOXADOS, I POKAZALIŚMY, ŻE FENOTYP ZWIERZĘCIA MOŻE ULEC DRASTYCZNEJ ZMIANIE W ZALEŻNOŚCI OD TEGO, KTÓRY TYP KOMÓRKI JEST NIEDOSTATECZNY W IL-6 (MIĘŚNIE, TŁUSZCZ I ASTROCYTY I NEURONY, KTÓRE POMIMO SĄSIEDZTWA WYDAJĄ SIĘ REGULOWAĆ NIEKTÓRE FUNKCJE MÓZGU W BARDZO RÓŻNY SPOSÓB). W TYM PROJEKCIE, OPRÓCZ ROZSZERZENIA POPRZEDNICH WYNIKÓW, BĘDZIEMY BADAĆ ROLĘ(-Y) IL-6 WYTWARZANYCH PRZEZ MIKROGLIĘ I JEJ RECEPTOR, TRZECI PODSTAWOWY TYP KOMÓRKI MÓZGOWEJ, W NORMALNYCH WARUNKACH, W MODELU MORSKIM ORAZ PODCZAS OTYŁOŚCI WYWOŁANEJ DIETAMI BOGATYMI W TŁUSZCZ. STWORZYMY RÓWNIEŻ NOWY MODEL RATONA (RATON IL-6 ODWRACALNY), KTÓRY BĘDZIE NIEDOSTATECZNY W IL-6 W CAŁYM CIELE, ALE GDZIE IL-6 MOŻNA REAKTYWOWAĆ W OKREŚLONEJ POSTACI KOMÓRKI. TEN RATON BĘDZIE UŻYWANY DO ZROZUMIENIA ZNACZENIA IL-6 W POWSZECHNIE STOSOWANYM MODELU ZWIERZĄT REKLAMOWYCH, RATON TG2576. PONADTO OCENIMY RÓWNIEŻ ZNACZENIE TZW. TRANSSYGNACJI IL-6, KTÓRA OSTATNIO WYKAZAŁA, ŻE MA KLUCZOWE ZNACZENIE W MÓZGU MYSZY Z NEUROINFLAMACION CRONICA, U MYSZY TG2576. W TYM CELU UŻYJEMY TZW. MYSZY GFAP-SGP130, TRANSGENICZNYCH MYSZY, KTÓRE WYRAŻAJĄ ROZPUSZCZALNĄ POSTAĆ BIAŁKA GP130 (LUDZKI SGP130-FC), KTÓRY HAMUJE ROZPUSZCZALNĄ POSTAĆ RECEPTORA IL-6, SZCZEGÓLNIE W MÓZGU. STRATEGIA TA ZAPEWNIA BLOKOWANIE TRANSSYGNALIZACJI IL-6 W MÓZGU BEZ WPŁYWU NA FUNKCJE OBWODOWE IL-6, CO JEST NIEZBĘDNE, JEŚLI STRATEGIA TA MA BYĆ STOSOWANA KLINICZNIE. (Polish)
17 August 2022
0 references
Cerdanyola del Vallès
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2014-56546-R
0 references