MECHANISMS FOR REGULATING SELECTIVE AUTOPHAGIA BY HERC LIGASE UBICUITIN (Q3152182)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3152182 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MECHANISMS FOR REGULATING SELECTIVE AUTOPHAGIA BY HERC LIGASE UBICUITIN |
Project Q3152182 in Spain |
Statements
85,649.85 Euro
0 references
157,300.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
31 December 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE BARCELONA
0 references
8907
0 references
LA AUTOFAGIA Y EL SISTEMA UBICUITINA-PROTEASOMA SON LOS PRINCIPALES SISTEMAS DE DEGRADACION DE COMPONENTES INTRACELULARES. MIENTRAS EL SISTEMA UBICUITINA-PROTEASOMA ELIMINA PROTEINAS INDIVIDUALMENTE POLIUBICUITILADAS, LA AUTOFAGIA (MACROAUTOFAGIA) ENCAPSULA SELECTIVAMENTE COMPONENTES CITOPLASMATICOS COMO AGREGADOS PROTEICOS, ORGANULOS O PATOGENOS PARA SU DEGRADACION POSTERIOR EN EL AUTOLISOSOMA. LA DESREGULACION DE ESTOS SISTEMAS SE RELACIONA CON IMPORTANTES PATOLOGIAS HUMANAS COMO LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ASOCIADAS A LA AGREGACION PROTEICA Y EL CANCER. LAS UBICUITINA LIGASAS HERC ESTAN EMERGIENDO COMO REGULADORES DE PROCESOS FISIOLOGICOS TAN IMPORTANTES COMO EL CRECIMIENTO, LA RESPUESTA INMUNE, LA REPARACION DEL ADN Y LA RESPUESTA CELULAR AL STRESS. EN HUMANOS, MUTACIONES EN LAS UBICUITINA LIGASAS HERC1 Y HERC2 SE HAN ASOCIADO CON DESCOORDINACION MOTORA, SINDROMES GRAVES DEL DESARROLLO COMO EL SINDROME DE ANGELMAN, Y CON DIFERENTES TIPOS DE CANCER. EN LOS ULTIMOS AÑOS, SE HA DEMOSTRADO UN PAPEL IMPORTANTE DE LAS UBICUITINA LIGASAS HERC EN AUTOFAGIA. INICIALMENTE, DEMOSTRAMOS EN RATONES MUTANTES DE HERC1 CAUSANTES DEL FENOTIPO ATAXICO DENOMINADO TAMBALEANTE, UNA PERDIDA DE CELULAS DE PURKINJE ASOCIADA A UN INCREMENTO DE LA AUTOFAGIA. POSTERIORMENTE, SE DEMOSTRO QUE HERC2 FORMA UN COMPLEJO CON NEURL4 Y LA PROTEINA QUINASA ASOCIADA AL PARKINSON DENOMINADA LRRK2. LRRK2 REGULA MITOFAGIA Y SU DESREGULACION PRODUCE LA DISFUNCION MITOCONDRIAL. HERC2 REGULA TAMBIEN FERRITINOFAGIA VIA EL RECEPTOR DE FERRITINA NCOA4. HERC2 INTERACCIONA CON NCOA4 REGULANDO SU UBICUITILACION Y DEGRADACION PROTEOSOMAL DEPENDIENDO DE LOS NIVELES DE HIERRO INTRACELULAR. DE ESTA MANERA HERC2 REGULA LA DISPONIBILIDAD DE HIERRO INTRACELULAR Y AFECTA ENTRE OTROS PROCESOS A LA ERITROPOYESIS. MAS RECIENTEMENTE, HEMOS OBSERVADO UNA INTERACCION DE LAS PROTEINAS HERC1 Y HERC2 CON EL RECEPTOR DE LA AUTOFAGIA SELECTIVA P62/SQSTM1 ASI COMO UNA REGULACION DE LA AUTOFAGIA Y DE LA PROLIFERACION CELULAR DEPENDIENTE DE LA EXPRESION DE LAS PROTEINAS HERC. A PESAR DE TODA ESTA RELEVANCIA FISIOPATOLOGICA, LOS MECANISMOS DE ACTUACION DE LAS PROTEINAS HERC EN AUTOFAGIA SON MUY POCO CONOCIDOS. CON ESTE PROYECTO PRETENDEMOS CONOCER LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA AUTOFAGIA SELECTIVA DEPENDIENTE DE LAS UBICUITINA LIGASAS HERC. ASI QUE ANALIZAREMOS LA RELEVANCIA FUNCIONAL DE LA INTERACION DE LAS PROTEINAS HERC CON LOS COMPONENTES DE LA RUTA AUTOFAGICA. ESTUDIAREMOS COMO LAS PROTEINAS HERC REGULAN LAS DIFERENTES ESTAPAS DE PROCESO AUTOFAGICO. Y, POR ULTIMO, ANALIZAREMOS COMO LA AUTOFAGIA Y LAS PROTEINAS HERC REGULAN LA PROLIFERACION CELULAR. ES NECESARIO CONOCER LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA AUTOFAGIA PARA ENTENDER COMO SU DESREGULACION SE ASOCIA A ENFERMEDADES TAN DIFERENTES COMO EL PARKINSON O EL CANCER. ESTE CONOCIMIENTO SERVIRA PARA ACONSEJAR CONDUCTAS PREVENTIVAS Y DISEÑAR ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS MAS EFICACES. LA REALIZACION DE ESTE PROYECTO PERMITIRA AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DEL PROCESO AUTOFAGICO Y SU REGULACION POR UBICUITINAS LIGASAS, Y CONTRIBUIR A EXPLICAR SUS IMPLICACIONES PATOLOGICAS. POR TODAS ESTAS RAZONES ES DE ESPERAR QUE LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO TENGAN UN GRAN INTERES Y REPERCUSION EN EL AREA DE LA FISIOLOGIA Y LA BIOMEDICINA. (Spanish)
0 references
AUTOPHAGIA AND THE UBICUITIN-PROTEASOME SYSTEM ARE THE MAIN SYSTEMS OF DEGRADATION OF INTRACELLULAR COMPONENTS. WHILE THE UBICUITIN-PROTEASOME SYSTEM ELIMINATES INDIVIDUALLY POLIUBICUITILATE PROTEINS, AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELECTIVELY ENCAPSULATES CYTOPLASMIC COMPONENTS AS PROTEIN AGGREGATES, ORGANULOS OR PATHOGENS FOR FURTHER DEGRADATION IN THE AUTOLISOSOMA. THE DEREGULATION OF THESE SYSTEMS IS RELATED TO IMPORTANT HUMAN PATHOLOGIES SUCH AS NEURODEGENERATIVE DISEASES ASSOCIATED WITH PROTEIN AGGREGATION AND CANCER. HERC LIGASE UBICUITIN ARE EMERGING AS REGULATORS OF PHYSIOLOGICAL PROCESSES AS IMPORTANT AS GROWTH, IMMUNE RESPONSE, DNA REPAIR AND CELLULAR RESPONSE TO STRESS. IN HUMANS, MUTATIONS IN UBICUITIN LIGASE HERC1 AND HERC2 HAVE BEEN ASSOCIATED WITH MOTOR DECOORDINATION, SEVERE DEVELOPMENTAL SYNDROMES SUCH AS ANGELMAN SYNDROME, AND WITH DIFFERENT TYPES OF CANCER. OVER THE LAST FEW YEARS, AN IMPORTANT ROLE OF HERC LIGASE UBICUITIN HAS BEEN SHOWN IN AUTOPHAGIA. INITIALLY, WE DEMONSTRATED IN MUTANT HERC1 MICE CAUSING THE ATAXICO PHENOTYPE CALLED TAMBALEANT, A LOSS OF PURKINJE CELLS ASSOCIATED WITH AN INCREASE IN AUTOPHAGIA. SUBSEQUENTLY, HERC2 IS SHOWN TO FORM A COMPLEX WITH NEURL4 AND THE PARKINSON-ASSOCIATED PROTEIN KINASE CALLED LRRK2. LRRK2 REGULATES MITOPHAGIA AND ITS DEREGULATION PRODUCES MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION. HERC2 ALSO REGULATES FERRITINOFAGIA VIA THE NCOA4 FERRITIN RECEIVER. HERC2 INTERACTS WITH NCOA4 REGULATING ITS UBICUITILATION AND PROTEOSOMAL DEGRADATION DEPENDING ON INTRACELLULAR IRON LEVELS. IN THIS WAY HERC2 REGULATES THE AVAILABILITY OF INTRACELLULAR IRON AND AFFECTS AMONG OTHER PROCESSES ERYTHROPOIESIS. MORE RECENTLY, WE HAVE OBSERVED AN INTERACTION OF THE HERC1 AND HERC2 PROTEINS WITH THE SELECTIVE AUTOPHAGIA RECEPTOR P62/SQSTM1 AS WELL AS A REGULATION OF AUTOPHAGIA AND CELL PROLIFERATION DEPENDENT ON THE EXPRESSION OF HERC PROTEINS. DESPITE ALL THIS RELEVANCE PHYSIOPATOLOGICAL, THE MECHANISMS OF ACTION OF HERC PROTEINS IN AUTOPHAGIA ARE VERY LITTLE KNOWN. WITH THIS PROJECT WE INTEND TO KNOW THE MECHANISMS THAT REGULATE SELECTIVE AUTOPHAGIA DEPENDENT ON THE HERC LIGASE UBICUITIN. SO WE'LL ANALYSE THE FUNCTIONAL RELEVANCE OF THE INTERACTION OF HERC PROTEINS WITH THE COMPONENTS OF THE AUTOFAGICA ROUTE. WE WILL STUDY HOW HERC PROTEINS REGULATE THE DIFFERENT AUTOFAGICO PROCESS STAPLES. AND FINALLY, WE'LL ANALYSE HOW AUTOPHAGIA AND HERC PROTEINS REGULATE CELL PROLIFERATION. IT IS NECESSARY TO KNOW THE MECHANISMS THAT REGULATE AUTOPHAGIA TO UNDERSTAND HOW ITS DEREGULATION IS ASSOCIATED WITH DISEASES AS DIFFERENT AS PARKINSON OR CANCER. THIS KNOWLEDGE WILL SERVE TO ADVISE PREVENTIVE BEHAVIORS AND DESIGN MORE EFFECTIVE THERAPEUTIC STRATEGIES. THE REALISATION OF THIS PROJECT WILL ALLOW PROGRESS IN THE KNOWLEDGE OF THE AUTOFAGICO PROCESS AND ITS REGULATION BY LIGASE UBICUITINS, AND CONTRIBUTE TO EXPLAIN ITS PATHOLOGICAL IMPLICATIONS. FOR ALL THESE REASONS IT IS TO BE HOPED THAT THE RESULTS OF THIS PROJECT WILL HAVE A GREAT INTEREST AND IMPACT ON THE AREA OF PHYSIOLOGY AND BIOMEDICINE. (English)
12 October 2021
0.0957111399759571
0 references
L’AUTOPHAGIE ET LE SYSTÈME PROTÉASOME UBICUITIN SONT LES PRINCIPAUX SYSTÈMES DE DÉGRADATION DES COMPOSANTS INTRACELLULAIRES. ALORS QUE LE SYSTÈME PROTÉASOME DE L’UBICUITIN ÉLIMINE INDIVIDUELLEMENT LES PROTÉINES POLIUBICUITILATE, L’AUTOPHAGIE (MACROAUTOPHAGIA) ENCAPSULE SÉLECTIVEMENT LES COMPOSANTS CYTOPLASMIQUES COMME AGRÉGATS DE PROTÉINES, ORGANULOS OU PATHOGÈNES POUR UNE DÉGRADATION ULTÉRIEURE DANS L’AUTOLISOSOMA. LA DÉRÉGLEMENTATION DE CES SYSTÈMES EST LIÉE À D’IMPORTANTES PATHOLOGIES HUMAINES TELLES QUE LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES ASSOCIÉES À L’AGRÉGATION PROTÉIQUE ET AU CANCER. HERC LIGASE UBICUITIN ÉMERGE EN TANT QUE RÉGULATEURS DES PROCESSUS PHYSIOLOGIQUES AUSSI IMPORTANTS QUE LA CROISSANCE, LA RÉPONSE IMMUNITAIRE, LA RÉPARATION DE L’ADN ET LA RÉPONSE CELLULAIRE AU STRESS. CHEZ L’HOMME, LES MUTATIONS DE L’UBICUITIN LIGASE HERC1 ET HERC2 ONT ÉTÉ ASSOCIÉES À LA DECOORDINATION MOTRICE, À DES SYNDROMES DÉVELOPPEMENTAUX GRAVES COMME LE SYNDROME D’ANGEMAN ET À DIFFÉRENTS TYPES DE CANCER. AU COURS DES DERNIÈRES ANNÉES, UN RÔLE IMPORTANT DE HERC LIGASE UBICUITIN A ÉTÉ DÉMONTRÉ DANS L’AUTOPHAGIE. INITIALEMENT, NOUS AVONS DÉMONTRÉ CHEZ DES SOURIS MUTANTES HERC1 CAUSANT LE PHÉNOTYPE ATAXICO APPELÉ TAMBALEANT, UNE PERTE DE CELLULES DE PURKINJE ASSOCIÉE À UNE AUGMENTATION DE L’AUTOPHAGIE. PAR LA SUITE, HERC2 FORME UN COMPLEXE AVEC NEURL4 ET LA PROTÉINE KINASE ASSOCIÉE À PARKINSON APPELÉE LRRK2. LRRK2 RÉGULE MITOPHAGIA ET SA DÉRÉGLEMENTATION PRODUIT UN DYSFONCTIONNEMENT MITOCHONDRIAL. HERC2 RÉGULE ÉGALEMENT FERRITINOFAGIA VIA LE RÉCEPTEUR DE FERRITINE NCOA4. HERC2 INTERAGIT AVEC LE NCOA4 RÉGULANT SON UBICUITILATION ET SA DÉGRADATION PROTEOSOMALE EN FONCTION DES NIVEAUX DE FER INTRACELLULAIRES. DE CETTE FAÇON, HERC2 RÉGULE LA DISPONIBILITÉ DU FER INTRACELLULAIRE ET AFFECTE ENTRE AUTRES PROCESSUS ÉRYTHROPOÏÈSE. PLUS RÉCEMMENT, NOUS AVONS OBSERVÉ UNE INTERACTION DES PROTÉINES HERC1 ET HERC2 AVEC LE RÉCEPTEUR SÉLECTIF DE L’AUTOPHAGIE P62/SQSTM1, AINSI QU’UNE RÉGULATION DE L’AUTOPHAGIE ET DE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE DÉPENDANT DE L’EXPRESSION DES PROTÉINES HERC. MALGRÉ TOUTE CETTE PERTINENCE PHYSIOPATOLOGIQUE, LES MÉCANISMES D’ACTION DES PROTÉINES HERC DANS L’AUTOPHAGIE SONT TRÈS PEU CONNUS. AVEC CE PROJET, NOUS AVONS L’INTENTION DE CONNAÎTRE LES MÉCANISMES QUI RÉGULENT L’AUTOPHAGIE SÉLECTIVE DÉPENDANT DE LA HERC LIGASE UBICUITIN. NOUS ANALYSONS DONC LA PERTINENCE FONCTIONNELLE DE L’INTERACTION DES PROTÉINES HERC AVEC LES COMPOSANTS DE LA ROUTE AUTOFAGICA. NOUS ÉTUDIERONS COMMENT LES PROTÉINES HERC RÉGULENT LES DIFFÉRENTS AGRAFES DU PROCÉDÉ AUTOFAGICO. ET ENFIN, NOUS ANALYSONS COMMENT L’AUTOPHAGIE ET LES PROTÉINES HERC RÉGULENT LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE. IL EST NÉCESSAIRE DE CONNAÎTRE LES MÉCANISMES QUI RÉGULENT L’AUTOPHAGIE POUR COMPRENDRE COMMENT SA DÉRÉGLEMENTATION EST ASSOCIÉE À DES MALADIES AUSSI DIFFÉRENTES QUE LE PARKINSON OU LE CANCER. CES CONNAISSANCES SERVIRONT À CONSEILLER LES COMPORTEMENTS PRÉVENTIFS ET À CONCEVOIR DES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES PLUS EFFICACES. LA RÉALISATION DE CE PROJET PERMETTRA DE PROGRESSER DANS LA CONNAISSANCE DU PROCESSUS AUTOFAGICO ET DE SA RÉGLEMENTATION PAR LIGASE UBICUITINS, ET CONTRIBUERA À EXPLIQUER SES IMPLICATIONS PATHOLOGIQUES. POUR TOUTES CES RAISONS, IL FAUT ESPÉRER QUE LES RÉSULTATS DE CE PROJET AURONT UN GRAND INTÉRÊT ET UN IMPACT SUR LE DOMAINE DE LA PHYSIOLOGIE ET DE LA BIOMÉDECINE. (French)
2 December 2021
0 references
AUTOPHAGIE UND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM SIND DIE WICHTIGSTEN ABBAUSYSTEME DER INTRAZELLULÄREN KOMPONENTEN. WÄHREND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM EINZELNE POLIUBICUITILATE-PROTEINE ELIMINIERT, KAPSELT AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIV ZYTOPLASMISCHE KOMPONENTEN ALS PROTEINAGGREGATE, ORGANULOS ODER PATHOGENE FÜR DEN WEITEREN ABBAU IM AUTOLISOSOMA. DIE DEREGULIERUNG DIESER SYSTEME IST MIT WICHTIGEN MENSCHLICHEN PATHOLOGIEN WIE NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN IM ZUSAMMENHANG MIT PROTEINAGGREGATION UND KREBS VERBUNDEN. HERC LIGASE UBICUITIN ENTSTEHEN ALS REGULATOREN PHYSIOLOGISCHER PROZESSE, DIE EBENSO WICHTIG SIND WIE WACHSTUM, IMMUNANTWORT, DNA-REPARATUR UND ZELLULÄRE REAKTION AUF STRESS. BEIM MENSCHEN WURDEN MUTATIONEN IN UBICUITIN LIGASE HERC1 UND HERC2 MIT MOTORISCHER DECOORDINATION, SCHWEREN ENTWICKLUNGSSYNDROMEN WIE DEM ANGELMAN-SYNDROM UND VERSCHIEDENEN KREBSARTEN IN VERBINDUNG GEBRACHT. IN DEN LETZTEN JAHREN WURDE EINE WICHTIGE ROLLE VON HERC LIGASE UBICUITIN IN DER AUTOPHAGIE GEZEIGT. ZUNÄCHST DEMONSTRIERTEN WIR IN MUTIERENDEN HERC1 MÄUSEN, DIE DEN ATAXICO-PHÄNOTYP NAMENS TAMBALEANT VERURSACHTEN, EINEN VERLUST VON PURKINJE-ZELLEN, DIE MIT EINER ZUNAHME DER AUTOPHAGIE VERBUNDEN SIND. ANSCHLIESSEND BILDET HERC2 EINEN KOMPLEX MIT NEURL4 UND DER PARKINSON-ASSOZIIERTEN PROTEINKINASE NAMENS LRRK2. LRRK2 REGULIERT MITOPHAGIA UND SEINE DEREGULIERUNG ERZEUGT MITOCHONDRIALE DYSFUNKTION. HERC2 REGELT AUCH FERRITINOFAGIA ÜBER DEN NCOA4 FERRITIN-EMPFÄNGER. HERC2 INTERAGIERT MIT NCOA4, DEREN UBICUITILATION UND PROTEOSOMAL ABBAU JE NACH INTRAZELLULÄREM EISENSPIEGEL REGULIERT. AUF DIESE WEISE REGELT HERC2 DIE VERFÜGBARKEIT VON INTRAZELLULÄREM EISEN UND WIRKT SICH UNTER ANDEREM AUF ERYTHROPOIESIS AUS. IN JÜNGERER ZEIT HABEN WIR EINE WECHSELWIRKUNG DER HERC1- UND HERC2-PROTEINE MIT DEM SELEKTIVEN AUTOPHAGIA-REZEPTOR P62/SQSTM1 SOWIE EINER REGULIERUNG DER AUTOPHAGIE UND ZELLPROLIFERATION BEOBACHTET, DIE VON DER EXPRESSION VON HERC-PROTEINEN ABHÄNGIG IST. TROTZ ALL DIESER RELEVANZ PHYSIOPATOLOGICAL SIND DIE WIRKMECHANISMEN DER HERC-PROTEINE IN DER AUTOPHAGIE SEHR WENIG BEKANNT. MIT DIESEM PROJEKT WOLLEN WIR DIE MECHANISMEN KENNEN, DIE SELEKTIVE AUTOPHAGIE ABHÄNGIG VON DER HERC LIGASE UBICUITIN REGULIEREN. SO ANALYSIEREN WIR DIE FUNKTIONALE RELEVANZ DER INTERAKTION VON HERC-PROTEINEN MIT DEN KOMPONENTEN DER AUTOFAGICA-ROUTE. WIR WERDEN UNTERSUCHEN, WIE HERC-PROTEINE DIE VERSCHIEDENEN AUTOFAGICO PROZESSKLAMMERN REGULIEREN. UND SCHLIESSLICH ANALYSIEREN WIR, WIE AUTOPHAGIE- UND HERC-PROTEINE DIE ZELLPROLIFERATION REGULIEREN. ES IST NOTWENDIG, DIE MECHANISMEN ZU KENNEN, DIE AUTOPHAGIE REGULIEREN, UM ZU VERSTEHEN, WIE IHRE DEREGULIERUNG MIT KRANKHEITEN SO UNTERSCHIEDLICH WIE PARKINSON ODER KREBS VERBUNDEN IST. DIESES WISSEN DIENT DAZU, PRÄVENTIVE VERHALTENSWEISEN ZU BERATEN UND EFFEKTIVERE THERAPIESTRATEGIEN ZU ENTWERFEN. DIE DURCHFÜHRUNG DIESES PROJEKTS WIRD FORTSCHRITTE BEI DER KENNTNIS DES AUTOFAGICO-PROZESSES UND SEINER REGULIERUNG DURCH LIGASE UBICUITINS ERMÖGLICHEN UND ZUR ERLÄUTERUNG DER PATHOLOGISCHEN AUSWIRKUNGEN BEITRAGEN. AUS ALL DIESEN GRÜNDEN IST ZU HOFFEN, DASS DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS EIN GROSSES INTERESSE UND AUSWIRKUNGEN AUF DEN BEREICH PHYSIOLOGIE UND BIOMEDIZIN HABEN WERDEN. (German)
9 December 2021
0 references
AUTOPHAGIA EN HET UBICUITIN-PROTEASOOMSYSTEEM ZIJN DE BELANGRIJKSTE SYSTEMEN VAN AFBRAAK VAN INTRACELLULAIRE COMPONENTEN. TERWIJL HET UBICUITIN-PROTEASOOMSYSTEEM INDIVIDUEEL POLIUBICUITILATE-EIWITTEN ELIMINEERT, INTEGREERT AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELECTIEF CYTOPLASMISCHE COMPONENTEN ALS EIWITAGGREGATEN, ORGANULOS OF PATHOGENEN VOOR VERDERE AFBRAAK IN HET AUTOLISOSOMA. DE DEREGULERING VAN DEZE SYSTEMEN IS GERELATEERD AAN BELANGRIJKE MENSELIJKE PATHOLOGIEËN ZOALS NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN GEASSOCIEERD MET EIWITAGGREGATIE EN KANKER. HERC LIGASE UBICUITIN ONTSTAAN ALS REGELGEVERS VAN FYSIOLOGISCHE PROCESSEN ZO BELANGRIJK ALS GROEI, IMMUUNRESPONS, DNA-REPARATIE EN CELLULAIRE REACTIE OP STRESS. BIJ MENSEN ZIJN MUTATIES IN UBICUITIN LIGASE HERC1 EN HERC2 GEASSOCIEERD MET MOTORISCHE DECOORDINATION, ERNSTIGE ONTWIKKELINGSSYNDROOM ZOALS ANGELMAN-SYNDROOM, EN MET VERSCHILLENDE SOORTEN KANKER. IN DE AFGELOPEN JAREN IS EEN BELANGRIJKE ROL VAN HERC LIGASE UBICUITIN AANGETOOND BIJ AUTOPHAGIA. AANVANKELIJK DEMONSTREERDEN WE BIJ MUTANT HERC1 MUIZEN DIE HET ATAXICO FENOTYPE GENAAMD TAMBALEANT VEROORZAKEN, EEN VERLIES VAN PURKINJE CELLEN GEASSOCIEERD MET EEN TOENAME VAN AUTOFAGIE. VERVOLGENS WORDT AANGETOOND DAT HERC2 EEN COMPLEX VORMT MET NEURL4 EN HET PARKINSON-GEASSOCIEERDE EIWITKINASE GENAAMD LRRK2. LRRK2 REGULEERT MITOPHAGIA EN DE DEREGULERING PRODUCEERT MITOCHONDRIALE DISFUNCTIE. HERC2 REGELT OOK FERRITINOFAGIA VIA DE NCOA4 FERRITINEONTVANGER. HERC2 COMMUNICEERT MET NCOA4 DIE ZIJN UBICUITILATIE EN PROTEOSOMAL DEGRADATIE REGELT, AFHANKELIJK VAN INTRACELLULAIR IJZERGEHALTE. OP DEZE MANIER REGELT HERC2 DE BESCHIKBAARHEID VAN INTRACELLULAIR IJZER EN BEÏNVLOEDT ONDER ANDERE PROCESSEN ERYTHROPOIESIS. MEER RECENT HEBBEN WE EEN INTERACTIE VAN DE HERC1- EN HERC2-EIWITTEN MET DE SELECTIEVE AUTOFAGIERECEPTOR P62/SQSTM1 WAARGENOMEN, EVENALS EEN REGULATIE VAN AUTOFAGIE EN CELPROLIFERATIE AFHANKELIJK VAN DE EXPRESSIE VAN HERC-EIWITTEN. ONDANKS AL DEZE RELEVANTIE PHYSIOPATOLOGICAL ZIJN DE WERKINGSMECHANISMEN VAN HERC-EIWITTEN IN AUTOFAGIE ZEER WEINIG BEKEND. MET DIT PROJECT WILLEN WE DE MECHANISMEN KENNEN DIE SELECTIEVE AUTOFAGIE REGULEREN AFHANKELIJK VAN DE HERC LIGASE UBICUITIN. WE ANALYSEREN DE FUNCTIONELE RELEVANTIE VAN DE INTERACTIE VAN HERC-EIWITTEN MET DE COMPONENTEN VAN DE AUTOFAGICA ROUTE. WE ZULLEN BESTUDEREN HOE HERC EIWITTEN DE VERSCHILLENDE AUTOFAGICO PROCES NIETJES REGULEREN. EN TOT SLOT ANALYSEREN WE HOE AUTOFAGIE EN HERC-EIWITTEN DE CELPROLIFERATIE REGULEREN. HET IS NOODZAKELIJK OM DE MECHANISMEN TE KENNEN DIE AUTOFAGIE REGULEREN OM TE BEGRIJPEN HOE DE DEREGULERING WORDT GEASSOCIEERD MET ZIEKTEN ZOALS PARKINSON OF KANKER. DEZE KENNIS ZAL DIENEN OM PREVENTIEF GEDRAG TE ADVISEREN EN EFFECTIEVERE THERAPEUTISCHE STRATEGIEËN TE ONTWERPEN. DE REALISATIE VAN DIT PROJECT ZAL VOORUITGANG MOGELIJK MAKEN IN DE KENNIS VAN HET AUTOFAGICO-PROCES EN DE VERORDENING DAARVAN DOOR LIGASE UBICUITINS, EN ZAL BIJDRAGEN AAN DE UITLEG VAN DE PATHOLOGISCHE IMPLICATIES ERVAN. OM AL DEZE REDENEN IS HET TE HOPEN DAT DE RESULTATEN VAN DIT PROJECT EEN GROTE BELANGSTELLING EN IMPACT ZULLEN HEBBEN OP HET GEBIED VAN FYSIOLOGIE EN BIOGENEESKUNDE. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'AUTOFAGIA E IL SISTEMA PROTETTIVO UBICUITIN SONO I PRINCIPALI SISTEMI DI DEGRADAZIONE DEI COMPONENTI INTRACELLULARI. MENTRE IL SISTEMA PROTETTIVO UBICUITIN ELIMINA INDIVIDUALMENTE LE PROTEINE POLIUBICUITILATE, L'AUTOFAGIA (MACROAUTOPHAGIA) INCAPSULA SELETTIVAMENTE I COMPONENTI CITOPLASMICI COME AGGREGATI PROTEICI, ORGANULOS O AGENTI PATOGENI PER UN'ULTERIORE DEGRADAZIONE NELL'AUTOLISOSOMA. LA DEREGOLAMENTAZIONE DI QUESTI SISTEMI È LEGATA A PATOLOGIE UMANE IMPORTANTI COME LE MALATTIE NEURODEGENERATIVE ASSOCIATE ALL'AGGREGAZIONE PROTEICA E AL CANCRO. HERC LIGASI UBICUITIN STANNO EMERGENDO COME REGOLATORI DI PROCESSI FISIOLOGICI IMPORTANTI COME CRESCITA, RISPOSTA IMMUNITARIA, RIPARAZIONE DEL DNA E RISPOSTA CELLULARE ALLO STRESS. NELL'UOMO, MUTAZIONI IN UBICUITIN LIGASI HERC1 E HERC2 SONO STATE ASSOCIATE A DECOORDINAZIONE MOTORIA, SINDROMI GRAVI DELLO SVILUPPO COME LA SINDROME DI ANGELMAN, E CON DIVERSI TIPI DI CANCRO. NEGLI ULTIMI ANNI, UN RUOLO IMPORTANTE DI HERC LIGASE UBICUITIN È STATO DIMOSTRATO IN AUTOFAGIA. INIZIALMENTE, ABBIAMO DIMOSTRATO NEI TOPI MUTANTI HERC1 CAUSANDO IL FENOTIPO ATAXICO CHIAMATO TAMBALEANT, UNA PERDITA DI CELLULE DI PURKINJE ASSOCIATA AD UN AUMENTO DELL'AUTOFAGIA. SUCCESSIVAMENTE, HERC2 È DIMOSTRATO DI FORMARE UN COMPLESSO CON NEURL4 E LA PROTEIN CHINASI ASSOCIATA PARKINSON CHIAMATO LRRK2. LRRK2 REGOLA MITOPHAGIA E LA SUA DEREGOLAMENTAZIONE PRODUCE DISFUNZIONE MITOCONDRIALE. HERC2 REGOLA ANCHE FERRITINOFAGIA TRAMITE IL RICEVITORE FERRITINA NCOA4. HERC2 INTERAGISCE CON NCOA4 REGOLANDO LA SUA UBICUITILAZIONE E LA DEGRADAZIONE PROTEOSOMAL A SECONDA DEI LIVELLI INTRACELLULARI DI FERRO. IN QUESTO MODO HERC2 REGOLA LA DISPONIBILITÀ DI FERRO INTRACELLULARE E COLPISCE TRA GLI ALTRI PROCESSI ERITROPOIESI. PIÙ RECENTEMENTE, ABBIAMO OSSERVATO UN'INTERAZIONE DELLE PROTEINE HERC1 E HERC2 CON IL RECETTORE SELETTIVO DELL'AUTOFAGIA P62/SQSTM1, NONCHÉ UN REGOLAMENTO DELL'AUTOFAGIA E DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DIPENDENTE DALL'ESPRESSIONE DELLE PROTEINE DI HERC. NONOSTANTE TUTTA QUESTA RILEVANZA PHYSIOPATOLOGICA, I MECCANISMI DI AZIONE DELLE PROTEINE DI HERC IN AUTOFAGIA SONO MOLTO POCO CONOSCIUTI. CON QUESTO PROGETTO INTENDIAMO CONOSCERE I MECCANISMI CHE REGOLANO L'AUTOFAGIA SELETTIVA DIPENDENTE DALLA HERC LIGASE UBICUITIN. ANALIZZEREMO QUINDI LA RILEVANZA FUNZIONALE DELL'INTERAZIONE DELLE PROTEINE HERC CON I COMPONENTI DELLA ROTTA AUTOFAGICA. STUDIEREMO COME LE PROTEINE HERC REGOLANO LE DIVERSE GRAFFETTE DI PROCESSO AUTOFAGICO. E INFINE, ANALIZZEREMO COME L'AUTOFAGIA E LE PROTEINE HERC REGOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE. È NECESSARIO CONOSCERE I MECCANISMI CHE REGOLANO L'AUTOFAGIA PER CAPIRE COME LA SUA DEREGOLAMENTAZIONE È ASSOCIATA A MALATTIE DIVERSE COME IL PARKINSON O IL CANCRO. QUESTA CONOSCENZA SERVIRÀ A CONSIGLIARE COMPORTAMENTI PREVENTIVI E PROGETTARE STRATEGIE TERAPEUTICHE PIÙ EFFICACI. LA REALIZZAZIONE DI QUESTO PROGETTO CONSENTIRÀ DI PROGREDIRE NELLA CONOSCENZA DEL PROCESSO AUTOFAGICO E DEL SUO REGOLAMENTO DA PARTE DI UBICUITINS, E CONTRIBUIRÀ A SPIEGARNE LE IMPLICAZIONI PATOLOGICHE. PER TUTTI QUESTI MOTIVI È AUSPICABILE CHE I RISULTATI DI QUESTO PROGETTO ABBIANO UN GRANDE INTERESSE E IMPATTO SULL'AREA DELLA FISIOLOGIA E DELLA BIOMEDICINA. (Italian)
16 January 2022
0 references
AUTOFAAGIA JA UBICUITIN-PROTEASOOMI SÜSTEEM ON RAKUSISESTE KOMPONENTIDE LAGUNEMISE PEAMISED SÜSTEEMID. KUIGI UBICUITIN-PROTEASOOMI SÜSTEEM KÕRVALDAB INDIVIDUAALSELT POLIUBICUITILATE VALGUD, KAPSELDAB AUTOFAAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIIVSELT TSÜTOPLASMA KOMPONENTE VALGU AGREGAATIDENA, ORGANULOSE VÕI PATOGEENIDENA AUTOLISOSOMAS. NENDE SÜSTEEMIDE DEREGULEERIMINE ON SEOTUD OLULISTE INIMPATOLOOGIATEGA, NAGU VALGU AGREGATSIOONI JA VÄHIGA SEOTUD NEURODEGENERATIIVSED HAIGUSED. HERC LIGAAS UBICUITIN ON TEKKIMAS FÜSIOLOOGILISTE PROTSESSIDE REGULEERIJATENA, MIS ON SAMA OLULISED KUI KASV, IMMUUNVASTUS, DNA PARANDAMINE JA RAKULINE VASTUS STRESSILE. INIMESTEL ON UBICUITIN LIGAASI HERC1 JA HERC2 MUTATSIOONE SEOSTATUD MOTOORSE DECOORDINATION’IGA, RASKETE ARENGUSÜNDROOMIDEGA, NAGU ANGELMANI SÜNDROOM, JA ERINEVAT TÜÜPI VÄHIGA. VIIMASTEL AASTATEL ON HERC LIGASE UBICUITIN’I OLULIST ROLLI NÄIDATUD AUTOFAAGIAS. ESIALGU DEMONSTREERISIME MUTANT HERC1 HIIRTEL, MIS PÕHJUSTAS ATAXICO FENOTÜÜBI TAMBALEANT, PURKINJE RAKKUDE KADUMISE, MIS ON SEOTUD AUTOFAAGIA SUURENEMISEGA. SEEJÄREL ON TÕENDATUD, ET HERC2 MOODUSTAB KOMPLEKSI NEURL4 JA PARKINSONIGA SEOTUD VALGUKINAASIGA LRRK2. LRRK2 REGULEERIB MITOPHAGIAT JA SELLE DEREGULEERIMINE PÕHJUSTAB MITOKONDRIAALSET DÜSFUNKTSIOONI. HERC2 REGULEERIB KA FERRITINOFAGIAT NCOA4 FERRITIINI VASTUVÕTJA KAUDU. HERC2 SUHTLEB NCOA4-GA, MIS REGULEERIB SELLE UBICUITILATION JA PROTEOSOMAL DEGRADATSIOONI SÕLTUVALT RAKUSISESEST RAUASISALDUSEST. SEL VIISIL REGULEERIB HERC2 RAKUSISESE RAUA KÄTTESAADAVUST JA MÕJUTAB MUU HULGAS ERÜTROPOEESI. VIIMASEL AJAL OLEME TÄHELDANUD VALKUDE HERC1 JA HERC2 KOOSTOIMET SELEKTIIVSE AUTOFAAGIARETSEPTORIGA P62/SQSTM1, SAMUTI AUTOFAAGIA JA RAKKUDE PROLIFERATSIOONI REGULATSIOONI, MIS SÕLTUB HERC-VALKUDE EKSPRESSIOONIST. VAATAMATA KOGU SELLELE TÄHTSUSELE PHYSIOPATOLOGICAL, ON HERC VALKUDE TOIMEMEHHANISMID AUTOFAAGIAS VÄGA VÄHE TEADA. SELLE PROJEKTIGA KAVATSEME TEADA MEHHANISME, MIS REGULEERIVAD SELEKTIIVSET AUTOFAAGIAT SÕLTUVALT HERC LIGASE UBICUITIN. NII ET ME ANALÜÜSIME FUNKTSIONAALSET TÄHTSUST KOOSTOIME HERC VALGUD KOMPONENDID AUTOFAGICA LIINIL. UURIME, KUIDAS HERC VALGUD REGULEERIVAD ERINEVAID AUTOFAGICO PROTSESSI KLASTREID. JA LÕPUKS, ME ANALÜÜSIME, KUIDAS AUTOFAAGIA JA HERC VALGUD REGULEERIVAD RAKKUDE PROLIFERATSIOONI. ON VAJA TEADA MEHHANISME, MIS REGULEERIVAD AUTOFAAGIAT, ET MÕISTA, KUIDAS SELLE DEREGULEERIMINE ON SEOTUD NII ERINEVATE HAIGUSTEGA NAGU PARKINSONI VÕI VÄHIGA. NEED TEADMISED AITAVAD NÕUSTADA ENNETAVAT KÄITUMIST JA KUJUNDADA TÕHUSAMAID RAVISTRATEEGIAID. SELLE PROJEKTI ELLUVIIMINE VÕIMALDAB TEHA EDUSAMME AUTOFAGICO PROTSESSI JA SELLE REGULEERIMISE TUNDMISES, ÜHENDADES UBICUITINSID, NING AITAB SELGITADA SELLE PATOLOOGILIST MÕJU. KÕIGIL NEIL PÕHJUSTEL TULEB LOOTA, ET SELLE PROJEKTI TULEMUSED PAKUVAD SUURT HUVI JA MÕJUTAVAD FÜSIOLOOGIA JA BIOMEDITSIINI VALDKONDA. (Estonian)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGIJA IR UBICUITIN-PROTEASOME SISTEMA YRA PAGRINDINĖS INTRALĄSTELINIŲ KOMPONENTŲ DEGRADACIJOS SISTEMOS. NORS UBICUITIN-PROTEASOME SISTEMA ATSKIRAI PAŠALINA POLIUBICUITILATE BALTYMUS, AUTOFAGIJA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTYVIAI IZOLIUOJA CITOPLAZMINIUS KOMPONENTUS KAIP BALTYMŲ AGREGATUS, ORGANULOS AR PATOGENUS TOLESNIAM SKILIMUI AUTOLISOSOMA. ŠIŲ SISTEMŲ REGULIAVIMO PANAIKINIMAS YRA SUSIJĘS SU SVARBIOMIS ŽMOGAUS PATOLOGIJOMIS, TOKIOMIS KAIP NEURODEGENERACINĖS LIGOS, SUSIJUSIOS SU BALTYMŲ AGREGACIJA IR VĖŽIU. HERC LIGASE UBICUITIN ATSIRANDA KAIP FIZIOLOGINIŲ PROCESŲ REGULIATORIAI, TOKIE PAT SVARBŪS KAIP AUGIMAS, IMUNINIS ATSAKAS, DNR REMONTAS IR LĄSTELIŲ ATSAKAS Į STRESĄ. ŽMOGAUS ORGANIZME UBICUITIN LIGASE HERC1 IR HERC2 MUTACIJOS BUVO SUSIJUSIOS SU MOTORINE DECOORDINATION, SUNKIAIS VYSTYMOSI SINDROMAIS, TOKIAIS KAIP ANGELMAN SINDROMAS, IR SU ĮVAIRIŲ RŪŠIŲ VĖŽIU. PER PASTARUOSIUS KELERIUS METUS AUTOFAGIJA PARODĖ SVARBŲ HERC LIGASE UBICUITIN VAIDMENĮ. IŠ PRADŽIŲ MES PARODĖME MUTANTŲ HERC1 PELIŲ SUKELIA ATAXICO FENOTIPAS VADINAMAS TAMBALEANT, PURKINJE LĄSTELIŲ PRARADIMAS, SUSIJĘS SU AUTOFAGIJA. VĖLIAU ĮRODYTA, KAD HERC2 SUDARO KOMPLEKSĄ SU NEURL4 IR SU PARKINSONU SUSIJUSIĄ BALTYMO KINAZĘ, VADINAMĄ LRRK2. LRRK2 REGULIUOJA MITOPHAGIA, O JO DEREGULIACIJA SUKELIA MITOCHONDRIJŲ DISFUNKCIJĄ. HERC2 TAIP PAT REGULIUOJA FERRITINOFAGIA PER NCOA4 FERITINO IMTUVĄ. HERC2 SĄVEIKAUJA SU NCOA4 REGULIUOJANT JO UBICUITILATION IR PROTEOSOMAL DEGRADACIJĄ, PRIKLAUSOMAI NUO INTRALĄSTELINIO GELEŽIES LYGIO. TOKIU BŪDU HERC2 REGULIUOJA INTRALĄSTELINĖS GELEŽIES PRIEINAMUMĄ IR VEIKIA, BE KITŲ PROCESŲ, ERITROPOEZĘ. NESENIAI PASTEBĖJOME HERC1 IR HERC2 BALTYMŲ SĄVEIKĄ SU SELEKTYVIU AUTOFAGIJOS RECEPTORIUMI P62/SQSTM1, TAIP PAT AUTOFAGIJOS IR LĄSTELIŲ PROLIFERACIJOS REGULIAVIMĄ, PRIKLAUSANTĮ NUO HERC BALTYMŲ EKSPRESIJOS. NEPAISANT VISO TOKIO POVEIKIO PHYSIOPATOLOGICAL, HERC BALTYMŲ VEIKIMO MECHANIZMAI AUTOFAGIJOJE YRA LABAI MAŽAI ŽINOMI. SU ŠIUO PROJEKTU MES KETINAME ŽINOTI MECHANIZMUS, KURIE REGULIUOJA SELEKTYVI AUTOFAGIJA PRIKLAUSO NUO HERC LIGASE UBICUITIN. TAIGI MES ANALIZUOJAME HERC BALTYMŲ SĄVEIKOS SU AUTOFAGICA KOMPONENTAIS FUNKCINĘ SVARBĄ. MES TIRSIME, KAIP HERC BALTYMAI REGULIUOJA SKIRTINGAS AUTOFAGICO PROCESO SĄVARŽAS. IR GALIAUSIAI, MES ANALIZUOJAME, KAIP AUTOFAGIJA IR HERC BALTYMAI REGULIUOJA LĄSTELIŲ PROLIFERACIJĄ. BŪTINA ŽINOTI MECHANIZMUS, REGULIUOJANČIUS AUTOFAGIJĄ, KAD SUPRASTUMĖTE, KAIP JOS REGULIAVIMO PANAIKINIMAS YRA SUSIJĘS SU LIGOMIS, KURIOS SKIRIASI NUO PARKINSONO AR VĖŽIO. ŠIOS ŽINIOS PADĖS PATARTI PREVENCINIAM ELGESIUI IR KURTI VEIKSMINGESNES GYDYMO STRATEGIJAS. ĮGYVENDINUS ŠĮ PROJEKTĄ BUS GALIMA DARYTI PAŽANGĄ ŽINIOJE APIE AUTOFAGICO PROCESĄ IR JO REGULIAVIMĄ LIGASE UBICUITINS IR PAAIŠKINTI JO PATOLOGINES PASEKMES. DĖL VISŲ ŠIŲ PRIEŽASČIŲ REIKIA TIKĖTIS, KAD ŠIO PROJEKTO REZULTATAI TURĖS DIDELĮ SUSIDOMĖJIMĄ IR POVEIKĮ FIZIOLOGIJOS IR BIOMEDICINOS SRITYJE. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGIJA I SUSTAV UBICUITIN-PROTEASOME GLAVNI SU SUSTAVI RAZGRADNJE UNUTARSTANIČNIH KOMPONENTI. DOK UBICUITIN-PROTEASOME SUSTAV ELIMINIRA INDIVIDUALNE POLIUBICUITILATE PROTEINE, AUTOFAGIJA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIVNO OBJEDINJUJE CITOPLAZMIČKE KOMPONENTE KAO PROTEINSKE AGREGATE, ORGANULOS ILI PATOGENE ZA DALJNJU RAZGRADNJU U AUTOLISOSOMA. DEREGULACIJA TIH SUSTAVA POVEZANA JE S VAŽNIM LJUDSKIM PATOLOGIJAMA KAO ŠTO SU NEURODEGENERATIVNE BOLESTI POVEZANE S AGREGACIJOM PROTEINA I RAKOM. HERC LIGASE UBICUITIN POJAVLJUJU SE KAO REGULATORI FIZIOLOŠKIH PROCESA JEDNAKO VAŽNI KAO RAST, IMUNOLOŠKI ODGOVOR, POPRAVAK DNK I STANIČNI ODGOVOR NA STRES. U LJUDI SU MUTACIJE U UBICUITIN LIGASE HERC1 I HERC2 POVEZANE S MOTORIČKIM DECOORDINATION-OM, TEŠKIM RAZVOJNIM SINDROMIMA KAO ŠTO JE ANGELMANOV SINDROM I RAZLIČITIM VRSTAMA RAKA. TIJEKOM POSLJEDNJIH NEKOLIKO GODINA, VAŽNA ULOGA HERC LIGASE UBICUITIN PRIKAZANA JE U AUTOFAGIJI. U POČETKU SMO POKAZALI KOD MIŠEVA HERC1 MUTANTA KOJI UZROKUJU ATAXICO FENOTIP NAZVAN TAMBALEANT, GUBITAK PURKINJE STANICA POVEZAN S POVEĆANJEM AUTOFAGIJE. NAKON TOGA, POKAZALO SE DA HERC2 TVORI KOMPLEKS S NEURL4 I PROTEINSKOM KINAZOM POVEZANOM S PARKINSONOM POD NAZIVOM LRRK2. LRRK2 REGULIRA MITOPHAGIA I NJEGOVA DEREGULACIJA UZROKUJE MITOHONDRIJSKU DISFUNKCIJU. HERC2 TAKOĐER REGULIRA FERRITINOFAGIA PUTEM NCOA4 FERITINSKOG PRIJEMNIKA. HERC2 JE U INTERAKCIJI S NCOA4 REGULACIJOM NJEGOVE UBICUITILATION I PROTEOSOMAL DEGRADACIJE OVISNO O UNUTARSTANIČNIM RAZINAMA ŽELJEZA. NA TAJ NAČIN HERC2 REGULIRA DOSTUPNOST UNUTARSTANIČNE ŽELJEZA I UTJEČE NA MEĐU OSTALIM PROCESIMA ERITROPOEZU. NEDAVNO SMO PRIMIJETILI INTERAKCIJU PROTEINA HERC1 I HERC2 S SELEKTIVNIM RECEPTOROM AUTOFAGIJE P62/SQSTM1, KAO I REGULACIJOM AUTOFAGIJE I STANIČNE PROLIFERACIJE OVISNE O EKSPRESIJI HERC PROTEINA. UNATOČ SVEMU OVOM ZNAČAJU PHYSIOPATOLOGICAL, MEHANIZMI DJELOVANJA HERC PROTEINA U AUTOFAGIJI VRLO SU MALO POZNATI. OVIM PROJEKTOM NAMJERAVAMO ZNATI MEHANIZME KOJI REGULIRAJU SELEKTIVNU AUTOFAGIJU OVISNO O HERC LIGASE UBICUITIN. STOGA ĆEMO ANALIZIRATI FUNKCIONALNU VAŽNOST INTERAKCIJE HERC PROTEINA S KOMPONENTAMA AUTOFAGICA PUTA. PROUČAVAT ĆEMO KAKO HERC PROTEINI REGULIRAJU RAZLIČITE AUTOFAGICO PROCESNE SPAJALICE. I KONAČNO, ANALIZIRAT ĆEMO KAKO AUTOFAGIJA I HERC PROTEINI REGULIRAJU PROLIFERACIJU STANICA. POTREBNO JE ZNATI MEHANIZME KOJI REGULIRAJU AUTOFAGIJU KAKO BI RAZUMJELI KAKO JE NJEGOVA DEREGULACIJA POVEZANA S BOLESTIMA RAZLIČITIMA OD PARKINSONA ILI RAKA. OVO ZNANJE ĆE POSLUŽITI ZA SAVJETOVANJE PREVENTIVNOG PONAŠANJA I DIZAJN UČINKOVITIJIH TERAPIJSKIH STRATEGIJA. REALIZACIJA OVOG PROJEKTA OMOGUĆIT ĆE NAPREDAK U POZNAVANJU PROCESA AUTOFAGICO I NJEGOVE REGULACIJE PUTEM LIGAZA UBICUITINS, TE DOPRINIJETI OBJAŠNJAVANJU NJEGOVIH PATOLOŠKIH IMPLIKACIJA. IZ SVIH TIH RAZLOGA TREBA SE NADATI DA ĆE REZULTATI OVOG PROJEKTA IMATI VELIKI INTERES I UTJECAJ NA PODRUČJE FIZIOLOGIJE I BIOMEDICINE. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΚΑΙ ΤΟ ΣΎΣΤΗΜΑ UBICUITIN-PROTEASOME ΕΊΝΑΙ ΤΑ ΚΎΡΙΑ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ ΑΠΟΔΌΜΗΣΗΣ ΤΩΝ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΏΝ. ΕΝΏ ΤΟ ΣΎΣΤΗΜΑ UBICUITIN-PROTEASOME ΕΞΑΛΕΊΦΕΙ ΜΕΜΟΝΩΜΈΝΑ ΤΙΣ ΠΟΛΙΟΥΒΙΚΟΥΙΤΙΤΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ, Η ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ (ΜΑΚΡΟΑΥΤΟΦΑΓΙΑ) ΠΕΡΙΚΛΕΊΕΙ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΆ ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΆ ΣΥΣΤΑΤΙΚΆ ΩΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΆ ΑΔΡΑΝΉ, ΟΡΓΑΝΟΥΛΟΣ Ή ΠΑΘΟΓΌΝΑ ΓΙΑ ΠΕΡΑΙΤΈΡΩ ΑΠΟΔΌΜΗΣΗ ΣΤΟ AUTOLISOSOMA. Η ΑΠΟΡΡΎΘΜΙΣΗ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΣΥΣΤΗΜΆΤΩΝ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΣΗΜΑΝΤΙΚΈΣ ΑΝΘΡΏΠΙΝΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΊΕΣ, ΌΠΩΣ ΟΙ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΈΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΣΥΣΣΏΡΕΥΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΊΝΟ. ΤΟ HERC LIGASE UBICUITIN ΑΝΑΔΎΕΤΑΙ ΩΣ ΡΥΘΜΙΣΤΉΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΏΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΏΝ ΕΞΊΣΟΥ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ, ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΉ ΑΠΌΚΡΙΣΗ, ΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΤΟΥ DNA ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΟ ΣΤΡΕΣ. ΣΤΟΥΣ ΑΝΘΡΏΠΟΥΣ, ΟΙ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΣΤΗΝ UBICUITIN LIGASE HERC1 ΚΑΙ HERC2 ΈΧΟΥΝ ΣΥΣΧΕΤΙΣΤΕΊ ΜΕ ΤΗΝ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΙΚΉ ΑΠΟΔΟΧΗ, ΣΟΒΑΡΆ ΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΆ ΣΎΝΔΡΟΜΑ ΌΠΩΣ ΤΟ ΣΎΝΔΡΟΜΟ ANGELMAN, ΚΑΙ ΜΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΎΣ ΤΎΠΟΥΣ ΚΑΡΚΊΝΟΥ. ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΊΑ ΧΡΌΝΙΑ, ΈΝΑΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΣ ΡΌΛΟΣ ΤΟΥ HERC LIGASE UBICUITIN ΈΧΕΙ ΑΠΟΔΕΙΧΘΕΊ ΣΤΗΝ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ. ΑΡΧΙΚΆ, ΑΠΟΔΕΊΞΑΜΕ ΣΕ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΈΝΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ HERC1 ΠΡΟΚΑΛΏΝΤΑΣ ΤΟΝ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟ ATAXICO ΠΟΥ ΟΝΟΜΆΖΕΤΑΙ TAMBALEANT, ΜΙΑ ΑΠΏΛΕΙΑ ΚΥΤΤΆΡΩΝ PURKINJE ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΑΎΞΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑΣ. ΣΤΗ ΣΥΝΈΧΕΙΑ, ΤΟ HERC2 ΦΑΊΝΕΤΑΙ ΝΑ ΣΧΗΜΑΤΊΖΕΙ ΈΝΑ ΣΎΜΠΛΕΓΜΑ ΜΕ NEURL4 ΚΑΙ ΤΗΝ ΣΥΝΔΕΌΜΕΝΗ ΜΕ ΤΟ PARKINSON ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΉ ΚΙΝΆΣΗ ΠΟΥ ΟΝΟΜΆΖΕΤΑΙ LRRK2. ΤΟ LRRK2 ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΤΗ MITOPHAGIA ΚΑΙ Η ΑΠΟΡΡΎΘΜΙΣΗ ΠΑΡΆΓΕΙ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΉ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ. ΤΟ HERC2 ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΕΠΊΣΗΣ ΤΗ FERRITINOFAGIA ΜΈΣΩ ΤΟΥ ΔΈΚΤΗ ΦΕΡΡΙΤΊΝΗΣ NCOA4. ΤΟ HERC2 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆ ΜΕ ΤΟ NCOA4 ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΤΗΝ UBICUITILATION ΚΑΙ ΤΗΝ PROTEOSOMAL ΑΠΟΔΌΜΗΣΗ ΑΝΆΛΟΓΑ ΜΕ ΤΑ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΆ ΕΠΊΠΕΔΑ ΣΙΔΉΡΟΥ. ΜΕ ΤΟΝ ΤΡΌΠΟ ΑΥΤΌ ΤΟ HERC2 ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΙΜΌΤΗΤΑ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΣΙΔΉΡΟΥ ΚΑΙ ΕΠΗΡΕΆΖΕΙ, ΜΕΤΑΞΎ ΆΛΛΩΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΏΝ, ΤΗΝ ΕΡΥΘΡΟΠΟΊΗΣΗ. ΠΙΟ ΠΡΌΣΦΑΤΑ, ΠΑΡΑΤΗΡΉΣΑΜΕ ΜΙΑ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ HERC1 ΚΑΙ HERC2 ΜΕ ΤΟΝ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΌ ΥΠΟΔΟΧΈΑ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑΣ P62/SQSTM1, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΈΝΑΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑΣ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΎ ΠΟΥ ΕΞΑΡΤΆΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ HERC. ΠΑΡ’ ΌΛΗ ΑΥΤΉ ΤΗ ΣΗΜΑΣΊΑ, ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΔΡΆΣΗΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΗΡΑΚΛΉΣ ΣΤΗΝ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΕΊΝΑΙ ΕΛΆΧΙΣΤΑ ΓΝΩΣΤΟΊ. ΜΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ ΣΚΟΠΕΎΟΥΜΕ ΝΑ ΓΝΩΡΊΖΟΥΜΕ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΉ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΠΟΥ ΕΞΑΡΤΆΤΑΙ ΑΠΌ ΤΟΝ ΗΡΑΚΛΉ UBICUITIN. ΈΤΣΙ ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉ ΣΥΝΆΦΕΙΑ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ HERC ΜΕ ΤΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΆ ΤΗΣ ΔΙΑΔΡΟΜΉΣ AUTOFAGICA. ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΤΡΌΠΟ ΜΕ ΤΟΝ ΟΠΟΊΟ ΟΙ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ HERC ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΙΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΣΥΝΔΕΤΉΡΕΣ ΔΙΕΡΓΑΣΊΑΣ AUTOFAGICO. ΚΑΙ ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΠΏΣ Η ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΗΡΑΚΛΉ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΟ ΝΑ ΓΝΩΡΊΖΟΥΜΕ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΓΙΑ ΝΑ ΚΑΤΑΝΟΉΣΟΥΜΕ ΠΏΣ Η ΑΠΟΡΡΎΘΜΙΣΗ ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΜΕ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ ΤΌΣΟ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΌΣΟ ΤΟ PARKINSON Ή Ο ΚΑΡΚΊΝΟΣ. ΑΥΤΉ Η ΓΝΏΣΗ ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΕΎΣΕΙ ΓΙΑ ΝΑ ΣΥΜΒΟΥΛΕΎΣΕΙ ΤΙΣ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΈΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΈΣ ΚΑΙ ΝΑ ΣΧΕΔΙΆΣΕΙ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΈΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ. Η ΥΛΟΠΟΊΗΣΗ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΕΙ ΤΗΝ ΠΡΌΟΔΟ ΤΩΝ ΓΝΏΣΕΩΝ ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ AUTOFAGICO ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΤΗΣ ΜΈΣΩ ΤΗΣ LIGASE UBICUITINS, ΚΑΙ ΘΑ ΣΥΜΒΆΛΕΙ ΣΤΗΝ ΕΠΕΞΉΓΗΣΗ ΤΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΏΝ ΕΠΙΠΤΏΣΕΏΝ ΤΗΣ. ΓΙΑ ΌΛΟΥΣ ΑΥΤΟΎΣ ΤΟΥΣ ΛΌΓΟΥΣ ΕΛΠΊΖΟΥΜΕ ΌΤΙ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΘΑ ΈΧΟΥΝ ΜΕΓΆΛΟ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ ΚΑΙ ΑΝΤΊΚΤΥΠΟ ΣΤΟΝ ΤΟΜΈΑ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΊΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΉΣ. (Greek)
4 August 2022
0 references
AUTOFÁGIA A PROTEAZÓMOVÝ SYSTÉM UBICUITIN SÚ HLAVNÝMI SYSTÉMAMI DEGRADÁCIE INTRACELULÁRNYCH ZLOŽIEK. ZATIAĽ ČO UBICUITIN-PROTEAZÓMOVÝ SYSTÉM ELIMINUJE JEDNOTLIVO POLIUBIKUITILATE PROTEÍNY, AUTOFÁGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTÍVNE ZAPUZDREŇUJE CYTOPLAZMICKÉ ZLOŽKY AKO PROTEÍNOVÉ AGREGÁTY, ORGANULOS ALEBO PATOGÉNY NA ĎALŠIU DEGRADÁCIU V AUTOLISOSOMA. DEREGULÁCIA TÝCHTO SYSTÉMOV SÚVISÍ S DÔLEŽITÝMI ĽUDSKÝMI PATOLÓGIAMI, AKO SÚ NEURODEGENERATÍVNE OCHORENIA SPOJENÉ S AGREGÁCIOU BIELKOVÍN A RAKOVINOU. HERC LIGASE UBICUITIN SA OBJAVUJÚ AKO REGULÁTORY FYZIOLOGICKÝCH PROCESOV, KTORÉ SÚ ROVNAKO DÔLEŽITÉ AKO RAST, IMUNITNÁ ODPOVEĎ, OPRAVA DNA A BUNKOVÁ REAKCIA NA STRES. U ĽUDÍ BOLI MUTÁCIE V UBICUITIN LIGAS HERC1 A HERC2 SPOJENÉ S MOTORICKOU DEKOORDINÁCIOU, ZÁVAŽNÝMI VÝVOJOVÝMI SYNDRÓMAMI, AKO JE ANGELMANOV SYNDRÓM, A S RÔZNYMI TYPMI RAKOVINY. V POSLEDNÝCH ROKOCH SA V AUTOFÁGII PREUKÁZALA DÔLEŽITÁ ÚLOHA HERC LIGASU UBICUITIN. SPOČIATKU SME PREUKÁZALI U MUTANTNÝCH HERC1 MYŠÍ SPÔSOBUJÚCICH ATAXICO FENOTYP NAZÝVANÝ TAMBALEANT, STRATU PURKINJE BUNIEK SPOJENÚ SO ZVÝŠENÍM AUTOFÁGIE. NÁSLEDNE SA PREUKÁZALO, ŽE HERC2 TVORÍ KOMPLEX S NEURL4 A PROTEÍNKINÁZOU SPOJENOU S PARKINSONOVOU CHOROBOU NAZÝVANOU LRRK2. LRRK2 REGULUJE MITOPHAGIA A JEHO DEREGULÁCIA SPÔSOBUJE MITOCHONDRIÁLNU DYSFUNKCIU. HERC2 TIEŽ REGULUJE FERRITINOFAGIA PROSTREDNÍCTVOM PRIJÍMAČA FERITÍNU NCOA4. HERC2 INTERAGUJE S NCOA4, KTORÝ REGULUJE JEHO UBICUITILATION A PROTEOSOMAL DEGRADÁCIU V ZÁVISLOSTI OD VNÚTROBUNKOVÝCH HLADÍN ŽELEZA. TÝMTO SPÔSOBOM HERC2 REGULUJE DOSTUPNOSŤ INTRACELULÁRNEHO ŽELEZA A OKREM INÝCH PROCESOV OVPLYVŇUJE ERYTROPOÉZU. NEDÁVNO SME POZOROVALI INTERAKCIU PROTEÍNOV HERC1 A HERC2 SO SELEKTÍVNYM AUTOFÁGOVÝM RECEPTOROM P62/SQSTM1, AKO AJ REGULÁCIOU AUTOFÁGIE A PROLIFERÁCIE BUNIEK V ZÁVISLOSTI OD EXPRESIE HERCOVÝCH PROTEÍNOV. NAPRIEK VŠETKÉMU TOMUTO VÝZNAMU PHYSIOPATOLOGICAL, MECHANIZMY ÚČINKU HERC PROTEÍNOV V AUTOFÁGII SÚ VEĽMI MÁLO ZNÁME. S TÝMTO PROJEKTOM CHCEME POZNAŤ MECHANIZMY, KTORÉ REGULUJÚ SELEKTÍVNU AUTOFÁGIU ZÁVISLÚ OD HERC LIGASE UBICUITIN. TAKŽE ANALYZUJEME FUNKČNÚ RELEVANTNOSŤ INTERAKCIE HERCOVÝCH PROTEÍNOV SO ZLOŽKAMI AUTOFAGICA. BUDEME SKÚMAŤ, AKO HERC PROTEÍNY REGULOVAŤ RÔZNE AUTOFAGICO PROCES SPONKY. A NAKONIEC, BUDEME ANALYZOVAŤ, AKO AUTOFÁGIA A HERC PROTEÍNY REGULUJÚ PROLIFERÁCIU BUNIEK. JE POTREBNÉ POZNAŤ MECHANIZMY, KTORÉ REGULUJÚ AUTOFÁGIU, ABY SME POCHOPILI, AKO JE JEJ DEREGULÁCIA SPOJENÁ S CHOROBAMI, KTORÉ SÚ ODLIŠNÉ AKO PARKINSONOVA CHOROBA ALEBO RAKOVINA. TIETO POZNATKY BUDÚ SLÚŽIŤ AKO PORADENSTVO PRI PREVENTÍVNOM SPRÁVANÍ A NAVRHOVANÍ ÚČINNEJŠÍCH TERAPEUTICKÝCH STRATÉGIÍ. REALIZÁCIA TOHTO PROJEKTU UMOŽNÍ POKROK V ZNALOSTI PROCESU AUTOFAGICO A JEHO REGULÁCIE LIGAMI UBICUITINS A PRISPEJE K VYSVETLENIU JEHO PATOLOGICKÝCH DÔSLEDKOV. ZO VŠETKÝCH TÝCHTO DÔVODOV MOŽNO DÚFAŤ, ŽE VÝSLEDKY TOHTO PROJEKTU BUDÚ MAŤ VEĽKÝ ZÁUJEM A VPLYV NA OBLASŤ FYZIOLÓGIE A BIOMEDICÍNY. (Slovak)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGIA JA UBICUITIN-PROTEASOMIJÄRJESTELMÄ OVAT TÄRKEIMMÄT SOLUNSISÄISTEN KOMPONENTTIEN HAJOAMISJÄRJESTELMÄT. VAIKKA UBICUITIN-PROTEASOMIJÄRJESTELMÄ ELIMINOI YKSILÖLLISESTI POLIUBICUITILATE-PROTEIINEJA, AUTOFAGIA (MACROAUTOPHAGIA) KAPSELOI SELEKTIIVISESTI SYTOPLASMISIA KOMPONENTTEJA PROTEIINIAGGREGAATEINA, ORGANULOSINA TAI PATOGEENEINÄ AUTOLISOSOMAN HAJOAMISTA VARTEN. NÄIDEN JÄRJESTELMIEN SÄÄNTELYN PURKAMINEN LIITTYY TÄRKEISIIN IHMISEN PATOLOGIOIHIN, KUTEN PROTEIINIEN AGGREGAATIOON JA SYÖPÄÄN LIITTYVIIN HERMOSTON RAPPEUTUMISSAIRAUKSIIN. HERC LIGASE UBICUITIN ON NOUSEMASSA SÄÄTELIJÖIKSI FYSIOLOGISISSA PROSESSEISSA, JOTKA OVAT NIIN TÄRKEITÄ KUIN KASVU, IMMUUNIVASTE, DNA:N KORJAUS JA SOLUJEN VASTE STRESSIIN. IHMISILLÄ UBICUITIN LIGASE HERC1:N JA HERC2:N MUTAATIOT OVAT LIITTYNEET MOOTTORIIN DECOORDINATION, VAIKEISIIN KEHITYSOIREYHTYMIIN, KUTEN ANGELMANIN OIREYHTYMÄÄN, JA ERILAISIIN SYÖPÄTYYPPEIHIN. VIIME VUOSINA HERC LIGASE UBICUITININ TÄRKEÄ ROOLI ON OSOITETTU AUTOFAGIASSA. ALUKSI OSOITETTIIN MUTANTTI HERC1-HIIRILLÄ, JOTKA AIHEUTTIVAT ATAXICO-FENOTYYPIN NIMELTÄ TAMBALEANT, PURKINJEN SOLUJEN MENETYKSEN, JOKA LIITTYI AUTOFAGIAN LISÄÄNTYMISEEN. TÄMÄN JÄLKEEN HERC2:N ON OSOITETTU MUODOSTAVAN KOMPLEKSIN, JOSSA ON NEURL4 JA PARKINSONIIN LIITTYVÄ PROTEIINIKINAASI NIMELTÄ LRRK2. LRRK2 SÄÄTELEE MITOPHAGIAA JA SEN SÄÄNTELYN PURKAMINEN TUOTTAA MITOKONDRIOIDEN TOIMINTAHÄIRIÖITÄ. HERC2 MYÖS SÄÄTELEE FERRITINOFAGIA KAUTTA NCOA4 FERRITIINI VASTAANOTIN. HERC2 ON VUOROVAIKUTUKSESSA NCOA4:N KANSSA, JOKA SÄÄTELEE SEN UBICUITILATION- JA PROTEOSOMAL-HAJOAMISTA SOLUNSISÄISISTÄ RAUTAPITOISUUKSISTA RIIPPUEN. TÄLLÄ TAVOIN HERC2 SÄÄTELEE SOLUNSISÄISEN RAUDAN SAATAVUUTTA JA VAIKUTTAA MUUN MUASSA ERYTROPOIEESIIN. VIIME AIKOINA OLEMME HAVAINNEET HERC1- JA HERC2-PROTEIINIEN YHTEISVAIKUTUKSIA SELEKTIIVISEN AUTOFAGIARESEPTORIN P62/SQSTM1 KANSSA SEKÄ HERC-PROTEIINIEN ILMENTYMISESTÄ RIIPPUVAN AUTOFAGIAN JA SOLUJEN PROLIFERAATION SÄÄNTELYN. HUOLIMATTA KAIKESTA TÄSTÄ MERKITYKSESTÄ PHYSIOPATOLOGICAL, HERC-PROTEIINIEN VAIKUTUSMEKANISMIT AUTOFAGIASSA OVAT HYVIN VÄHÄN TUNNETTUJA. TÄLLÄ HANKKEELLA AIOMME TIETÄÄ MEKANISMIT, JOTKA SÄÄTELEVÄT HERC LIGASE UBICUITINISTA RIIPPUVAISTA VALIKOIVAA AUTOFAGIAA. JOTEN ANALYSOIMME HERC-PROTEIINIEN VUOROVAIKUTUKSEN TOIMINNALLISTA MERKITYSTÄ AUTOFAGICA-REITIN KOMPONENTTIEN KANSSA. TUTKIMME, MITEN HERC-PROTEIINIT SÄÄTELEVÄT ERI AUTOFAGICO-PROSESSIN NIITTEJÄ. ANALYSOIMME, MITEN AUTOFAGIA JA HERC-PROTEIINIT SÄÄTELEVÄT SOLUJEN PROLIFERAATIOTA. ON TARPEEN TIETÄÄ MEKANISMIT, JOTKA SÄÄTELEVÄT AUTOFAGIAA, JOTTA VOIDAAN YMMÄRTÄÄ, MITEN SEN SÄÄNTELYN PURKAMINEN LIITTYY PARKINSONIN TAUTIIN TAI SYÖPÄÄN. TÄMÄ TIETO PALVELEE NEUVOA ENNALTAEHKÄISEVIÄ KÄYTTÄYTYMISTÄ JA SUUNNITELLA TEHOKKAAMPIA TERAPEUTTISIA STRATEGIOITA. HANKKEEN TOTEUTTAMINEN MAHDOLLISTAA AUTOFAGICO-PROSESSIN JA SEN SÄÄNTELYN TUNTEMUKSEN EDISTYMISEN LIGASE UBICUITINSIN AVULLA JA AUTTAA SELITTÄMÄÄN SEN PATOLOGISIA VAIKUTUKSIA. KAIKISTA NÄISTÄ SYISTÄ ON TOIVOTTAVAA, ETTÄ TÄMÄN HANKKEEN TULOKSET HERÄTTÄVÄT SUURTA KIINNOSTUSTA JA VAIKUTTAVAT FYSIOLOGIAN JA BIOLÄÄKETIETEEN ALAAN. (Finnish)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGIA I UBICUITIN-PROTEASOME TO GŁÓWNE SYSTEMY DEGRADACJI SKŁADNIKÓW WEWNĄTRZKOMÓRKOWYCH. PODCZAS GDY SYSTEM UBICUITIN-PROTEASOME ELIMINUJE INDYWIDUALNIE BIAŁKA POLIUBICUITILATE, AUTOFAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTYWNIE ZAMYKA SKŁADNIKI CYTOPLAZMATYCZNE JAKO KRUSZYWO BIAŁKOWE, ORGANULOS LUB PATOGENY DO DALSZEJ DEGRADACJI W AUTOLISOSOMA. DEREGULACJA TYCH SYSTEMÓW WIĄŻE SIĘ Z WAŻNYMI CHOROBAMI LUDZKIMI, TAKIMI JAK CHOROBY NEURODEGENERACYJNE ZWIĄZANE Z AGREGACJĄ BIAŁEK I RAKIEM. LIGAZA HERC UBICUITIN POJAWIA SIĘ JAKO REGULATORY PROCESÓW FIZJOLOGICZNYCH RÓWNIE WAŻNE JAK WZROST, ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA, NAPRAWA DNA I REAKCJA KOMÓRKOWA NA STRES. U LUDZI MUTACJE W LIGAZIE UBICUITIN HERC1 I HERC2 BYŁY ZWIĄZANE Z DECOORDINACJĄ MOTORYCZNĄ, CIĘŻKIMI ZESPOŁAMI ROZWOJOWYMI, TAKIMI JAK ZESPÓŁ ANGELMANA, ORAZ Z RÓŻNYMI RODZAJAMI NOWOTWORÓW. W CIĄGU OSTATNICH KILKU LAT WYKAZANO WAŻNĄ ROLĘ LIGAZY HERC UBICUITIN W AUTOFAGII. POCZĄTKOWO ZADEMONSTROWALIŚMY U ZMUTOWANYCH MYSZY HERC1, POWODUJĄC FENOTYP ATAXICO ZWANY TAMBALEANT, UTRATĘ KOMÓREK PURKINJE ZWIĄZANĄ ZE WZROSTEM AUTOFAGII. NASTĘPNIE WYKAZANO, ŻE HERC2 TWORZY KOMPLEKS Z NEURL4 I KINAZĄ BIAŁKOWĄ ZWIĄZANĄ Z PARKINSONEM O NAZWIE LRRK2. LRRK2 REGULUJE MITOPHAGIA, A JEJ DEREGULACJA POWODUJE ZABURZENIA MITOCHONDRIALNE. HERC2 REGULUJE RÓWNIEŻ FERRITINOFAGIA POPRZEZ ODBIORNIK FERRYTYNY NCOA4. HERC2 WCHODZI W INTERAKCJE Z NCOA4 REGULUJĄCYM JEGO UBICUITILATION I PROTEOSOMALNĄ DEGRADACJĘ W ZALEŻNOŚCI OD WEWNĄTRZKOMÓRKOWEGO POZIOMU ŻELAZA. W TEN SPOSÓB HERC2 REGULUJE DOSTĘPNOŚĆ ŻELAZA WEWNĄTRZKOMÓRKOWEGO I WPŁYWA MIĘDZY INNYMI NA ERYTROPOEZĘ. OSTATNIO ZAOBSERWOWALIŚMY INTERAKCJĘ BIAŁEK HERC1 I HERC2 Z SELEKTYWNYM RECEPTOREM AUTOFAGII P62/SQSTM1, A TAKŻE REGULACJA AUTOFAGII I PROLIFERACJI KOMÓREK ZALEŻNYCH OD EKSPRESJI BIAŁEK HERC. POMIMO TEGO ZNACZENIA PHYSIOPATOLOGICAL MECHANIZMY DZIAŁANIA BIAŁEK HERC W AUTOFAGII SĄ BARDZO MAŁO ZNANE. DZIĘKI TEMU PROJEKTOWI ZAMIERZAMY POZNAĆ MECHANIZMY REGULUJĄCE SELEKTYWNĄ AUTOFAGIĘ W ZALEŻNOŚCI OD LIGAZY HERC UBICUITIN. PRZEANALIZUJEMY WIĘC ZNACZENIE FUNKCJONALNE INTERAKCJI BIAŁEK HERC ZE SKŁADNIKAMI TRASY AUTOFAGICA. ZBADAMY, JAK BIAŁKA HERC REGULUJĄ RÓŻNE ZSZYWKI PROCESOWE AUTOFAGICO. I WRESZCIE, PRZEANALIZUJEMY JAK AUTOFAGIA I BIAŁKA HERC REGULUJĄ PROLIFERACJĘ KOMÓREK. KONIECZNE JEST POZNANIE MECHANIZMÓW, KTÓRE REGULUJĄ AUTOFAGIĘ, ABY ZROZUMIEĆ, W JAKI SPOSÓB JEGO DEREGULACJA WIĄŻE SIĘ Z CHOROBAMI TAK RÓŻNYMI JAK PARKINSON LUB RAK. WIEDZA TA POSŁUŻY DO DORADZANIA PROFILAKTYCZNYCH ZACHOWAŃ I PROJEKTOWANIA BARDZIEJ SKUTECZNYCH STRATEGII TERAPEUTYCZNYCH. REALIZACJA TEGO PROJEKTU POZWOLI NA POSTĘP W WIEDZY NA TEMAT PROCESU AUTOFAGICO I JEGO REGULACJI PRZEZ LIGAZĘ UBICUITINS, A TAKŻE PRZYCZYNI SIĘ DO WYJAŚNIENIA JEGO PATOLOGICZNYCH KONSEKWENCJI. Z TYCH WSZYSTKICH POWODÓW NALEŻY MIEĆ NADZIEJĘ, ŻE WYNIKI TEGO PROJEKTU BĘDĄ MIAŁY DUŻE ZAINTERESOWANIE I WPŁYW NA DZIEDZINĘ FIZJOLOGII I BIOMEDYCYNY. (Polish)
4 August 2022
0 references
AZ AUTOPHAGIA ÉS AZ UBICUITIN-PROTEASZÓMA RENDSZER AZ INTRACELLULÁRIS KOMPONENSEK LEBOMLÁSÁNAK FŐ RENDSZERE. MÍG AZ UBICUITIN-PROTEASZÓMA RENDSZER EGYENKÉNT KIKÜSZÖBÖLI A POLIUBICUITILATE FEHÉRJÉKET, AZ AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SZELEKTÍVEN KAPSZULÁZZA A CITOPLAZMÁS KOMPONENSEKET FEHÉRJEAGGREGÁTUMKÉNT, ORGANULOSKÉNT VAGY KÓROKOZÓKÉNT AZ AUTOLISOSOMA TOVÁBBI LEBOMLÁSA ÉRDEKÉBEN. E RENDSZEREK DEREGULÁCIÓJA OLYAN FONTOS EMBERI PATOLÓGIÁKHOZ KAPCSOLÓDIK, MINT A FEHÉRJEAGGREGÁCIÓHOZ ÉS A RÁKHOZ KAPCSOLÓDÓ NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK. A HERC LIGASE UBICUITIN OLYAN FONTOS ÉLETTANI FOLYAMATOK SZABÁLYOZÓIKÉNT JELENNEK MEG, MINT A NÖVEKEDÉS, AZ IMMUNVÁLASZ, A DNS-JAVÍTÁS ÉS A STRESSZRE ADOTT CELLULÁRIS VÁLASZ. EMBERBEN AZ UBICUITIN LIGAS HERC1 ÉS HERC2 MUTÁCIÓIT MOTOROS DECOORDINATION-MAL, SÚLYOS FEJLŐDÉSI SZINDRÓMÁKKAL, PÉLDÁUL ANGELMAN-SZINDRÓMÁVAL ÉS KÜLÖNBÖZŐ TÍPUSÚ RÁKOKKAL ÖSSZEFÜGGÉSBE HOZTÁK. AZ ELMÚLT NÉHÁNY ÉVBEN A HERC LIGASE UBICUITIN FONTOS SZEREPET JÁTSZOTT AZ AUTOFÁGIÁBAN. KEZDETBEN MUTÁNS HERC1 EGEREKBEN BIZONYÍTOTTUK, HOGY AZ ATAXICO FENOTÍPUST, A TAMBALEANT-OT, A PURKINJE SEJTEK ELVESZTÉSÉT OKOZTUK, AMI AZ AUTOPHAGIA NÖVEKEDÉSÉVEL JÁR. EZT KÖVETŐEN A HERC2 EGY NEURL4-GYEL ÉS A PARKINSON-HOZ KAPCSOLÓDÓ, LRRK2-NEK NEVEZETT FEHÉRJEKINÁZZAL ALKOTOTT KOMPLEXET KÉPEZ. AZ LRRK2 SZABÁLYOZZA A MITOPHAGIA-T ÉS DEREGULÁCIÓJA MITOKONDRIÁLIS DISZFUNKCIÓT EREDMÉNYEZ. HERC2 IS SZABÁLYOZZA FERRITINOFAGIA KERESZTÜL NCOA4 FERRITIN VEVŐ. A HERC2 KÖLCSÖNHATÁSBA LÉP AZ NCOA4-GYEL, AMELY AZ INTRACELLULÁRIS VASSZINTTŐL FÜGGŐEN SZABÁLYOZZA AZ UBICUITILATION ÉS A PROTEOSOMAL LEBOMLÁST. ILY MÓDON A HERC2 SZABÁLYOZZA AZ INTRACELLULÁRIS VAS RENDELKEZÉSRE ÁLLÁSÁT, ÉS BEFOLYÁSOLJA TÖBBEK KÖZÖTT AZ ERITROPOESIST. A KÖZELMÚLTBAN MEGFIGYELTÜK A HERC1 ÉS HERC2 FEHÉRJÉK ÉS A SZELEKTÍV AUTOPHAGIA RECEPTOR P62/SQSTM1 KÖLCSÖNHATÁSÁT, VALAMINT A HERC FEHÉRJÉK EXPRESSZIÓJÁTÓL FÜGGŐ AUTOFÁGIA ÉS SEJTPROLIFERÁCIÓ SZABÁLYOZÁSÁT. A PHYSIOPATOLOGICAL MINDEZEK ELLENÉRE A HERC FEHÉRJÉK HATÁSMECHANIZMUSA AZ AUTOFÁGIÁBAN NAGYON KEVÉSSÉ ISMERT. EZZEL A PROJEKTTEL SZERETNÉNK MEGISMERNI AZOKAT A MECHANIZMUSOKAT, AMELYEK SZABÁLYOZZÁK A HERC LIGASE UBICUITIN-TÓL FÜGGŐ SZELEKTÍV AUTOFÁGIÁT. ÍGY ELEMEZZÜK A HERC FEHÉRJÉK ÉS AZ AUTOFAGICA ÚTVONAL ÖSSZETEVŐI KÖZÖTTI KÖLCSÖNHATÁS FUNKCIONÁLIS JELENTŐSÉGÉT. MEG FOGJUK VIZSGÁLNI, HOGY A HERC FEHÉRJÉK HOGYAN SZABÁLYOZZÁK A KÜLÖNBÖZŐ AUTOFAGICO FOLYAMATKAPCSOKAT. ÉS VÉGÜL, ELEMEZZÜK, HOGY AZ AUTOFÁGIA ÉS A HERC FEHÉRJÉK HOGYAN SZABÁLYOZZÁK A SEJTPROLIFERÁCIÓT. ISMERNI KELL AZ AUTOFÁGIÁT SZABÁLYOZÓ MECHANIZMUSOKAT, HOGY MEGÉRTSÜK, HOGYAN DEREGULÁCIÓJA OLYAN BETEGSÉGEKHEZ KAPCSOLÓDIK, MINT A PARKINSON VAGY A RÁK. EZ A TUDÁS ARRA SZOLGÁL, HOGY TANÁCSOT ADJON A MEGELŐZŐ VISELKEDÉSNEK ÉS HATÉKONYABB TERÁPIÁS STRATÉGIÁKAT TERVEZZEN. A PROJEKT MEGVALÓSÍTÁSA LEHETŐVÉ TESZI, HOGY A LIGASE UBICUITINS ELŐREHALADJON AZ AUTOFAGICO-FOLYAMAT ÉS ANNAK SZABÁLYOZÁSA ISMERETÉBEN, ÉS HOZZÁJÁRULJON ANNAK KÓROS KÖVETKEZMÉNYEINEK MAGYARÁZATÁHOZ. MINDEZEN OKOK MIATT REMÉLJÜK, HOGY A PROJEKT EREDMÉNYEI NAGY ÉRDEKLŐDÉSSEL ÉS HATÁSSAL LESZNEK A FIZIOLÓGIA ÉS A BIOMEDICINA TERÜLETÉRE. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGIE A UBICUITIN-PROTEAZOM SYSTÉM JSOU HLAVNÍMI SYSTÉMY DEGRADACE INTRACELULÁRNÍCH SLOŽEK. ZATÍMCO UBICUITIN-PROTEASOME SYSTÉM ELIMINUJE JEDNOTLIVĚ POLIUBICUITILATE PROTEINY, AUTOFAGIE (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIVNĚ ZAPOUZDŘUJE CYTOPLAZMATICKÉ SLOŽKY JAKO PROTEINOVÉ AGREGÁTY, ORGANULOS NEBO PATOGENY PRO DALŠÍ ROZKLAD V AUTOLISOSOMA. DEREGULACE TĚCHTO SYSTÉMŮ SOUVISÍ S DŮLEŽITÝMI LIDSKÝMI PATOLOGIEMI, JAKO JSOU NEURODEGENERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ SPOJENÁ S AGREGACÍ BÍLKOVIN A RAKOVINOU. HERC LIGÁZA UBICUITIN SE OBJEVUJE JAKO REGULÁTORY FYZIOLOGICKÝCH PROCESŮ TAK DŮLEŽITÉ JAKO RŮST, IMUNITNÍ ODPOVĚĎ, OPRAVA DNA A BUNĚČNÁ REAKCE NA STRES. U LIDÍ BYLY MUTACE V UBICUITIN LIGÁZY HERC1 A HERC2 SPOJENY S MOTORICKOU DECOORDINATION, TĚŽKÝMI VÝVOJOVÝMI SYNDROMY, JAKO JE ANGELMANŮV SYNDROM, A S RŮZNÝMI TYPY RAKOVINY. V POSLEDNÍCH NĚKOLIKA LETECH BYLA V AUTOFAGII PROKÁZÁNA VÝZNAMNÁ ROLE HERC LIGÁZY UBICUITIN. ZPOČÁTKU JSME U MYŠÍ HERC1 PROKÁZALI, ŽE ZPŮSOBUJE FENOTYP ATAXICO ZVANÝ TAMBALEANT, COŽ JE ZTRÁTA PURKINJE BUNĚK SPOJENÁ SE ZVÝŠENÍM AUTOFAGIE. NÁSLEDNĚ SE UKÁŽE, ŽE HERC2 TVOŘÍ KOMPLEX S NEURL4 A PROTEINKINÁZOU SPOJENOU S PARKINSONEM ZVANOU LRRK2. LRRK2 REGULUJE MITOPHAGIA A JEJÍ DEREGULACE ZPŮSOBUJE MITOCHONDRIÁLNÍ DYSFUNKCI. HERC2 TAKÉ REGULUJE FERRITINOFAGIA PROSTŘEDNICTVÍM PŘIJÍMAČE NCOA4 FERRITINU. HERC2 INTERAGUJE S NCOA4 REGULUJÍCÍ JEHO UBICUITILATION A PROTEOSOMAL DEGRADACI V ZÁVISLOSTI NA INTRACELULÁRNÍ ÚROVNI ŽELEZA. TÍMTO ZPŮSOBEM HERC2 REGULUJE DOSTUPNOST INTRACELULÁRNÍHO ŽELEZA A OVLIVŇUJE MIMO JINÉ ERYTROPOÉZU. V POSLEDNÍ DOBĚ JSME POZOROVALI INTERAKCI PROTEINŮ HERC1 A HERC2 SE SELEKTIVNÍM AUTOFAGIOVÝM RECEPTOREM P62/SQSTM1 A TAKÉ REGULACE AUTOFAGIE A BUNĚČNÉ PROLIFERACE ZÁVISLÉ NA EXPRESI PROTEINŮ HERC. I PŘES VŠECHNY TYTO RELEVANTNÍ PHYSIOPATOLOGICAL, MECHANISMY PŮSOBENÍ HERC PROTEINŮ V AUTOFAGII JSOU VELMI MÁLO ZNÁMÉ. S TÍMTO PROJEKTEM CHCEME ZNÁT MECHANISMY, KTERÉ REGULUJÍ SELEKTIVNÍ AUTOFAGII ZÁVISLOU NA HERC LIGASE UBICUITIN. TAKŽE BUDEME ANALYZOVAT FUNKČNÍ VÝZNAM INTERAKCE PROTEINŮ HERC SE SLOŽKAMI CESTY AUTOFAGICA. BUDEME ZKOUMAT, JAK HERC PROTEINY REGULUJÍ RŮZNÉ PROCESNÍ SPONY AUTOFAGICO. A NAKONEC BUDEME ANALYZOVAT, JAK AUTOFAGIE A HERC PROTEINY REGULUJÍ BUNĚČNOU PROLIFERACI. JE NUTNÉ ZNÁT MECHANISMY, KTERÉ REGULUJÍ AUTOFAGII, ABYCHOM POCHOPILI, JAK JE JEJÍ DEREGULACE SPOJENA S NEMOCEMI STEJNĚ ODLIŠNÝMI JAKO PARKINSON NEBO RAKOVINA. TYTO ZNALOSTI BUDOU SLOUŽIT K PORADENSTVÍ PREVENTIVNÍHO CHOVÁNÍ A NAVRHOVÁNÍ ÚČINNĚJŠÍCH TERAPEUTICKÝCH STRATEGIÍ. REALIZACE TOHOTO PROJEKTU UMOŽNÍ POKROK VE ZNALOSTECH PROCESU AUTOFAGICO A JEHO REGULACE LIGÁZOU UBICUITINS A PŘISPĚJE K VYSVĚTLENÍ JEHO PATOLOGICKÝCH DŮSLEDKŮ. ZE VŠECH TĚCHTO DŮVODŮ JE TŘEBA DOUFAT, ŽE VÝSLEDKY TOHOTO PROJEKTU BUDOU MÍT VELKÝ ZÁJEM A DOPAD NA OBLAST FYZIOLOGIE A BIOMEDICÍNY. (Czech)
4 August 2022
0 references
AUTOFĀGIJA UN UBICUITIN PROTEASOMU SISTĒMA IR GALVENĀS INTRACELULĀRO KOMPONENTU DEGRADĀCIJAS SISTĒMAS. LAI GAN UBICUITIN-PROTEASOMU SISTĒMA ATSEVIŠĶI NOVĒRŠ POLIUBICUITILATE PROTEĪNUS, AUTOFĀGIJA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTĪVI IEKAPSULĒ CITOPLAZMAS KOMPONENTUS KĀ OLBALTUMVIELU KOPUMU, ORGANULOS VAI PATOGĒNUS TURPMĀKAI NOĀRDĪŠANAI AUTOLISOSOMA. ŠO SISTĒMU IEROBEŽOJUMU ATCELŠANA IR SAISTĪTA AR SVARĪGĀM CILVĒKA PATOLOĢIJĀM, PIEMĒRAM, NEIRODEĢENERATĪVĀM SLIMĪBĀM, KAS SAISTĪTAS AR OLBALTUMVIELU AGREGĀCIJU UN VĒZI. HERC LIGASE UBICUITIN PARĀDĀS KĀ FIZIOLOĢISKO PROCESU REGULATORI, KAS IR TIKPAT SVARĪGI KĀ AUGŠANA, IMŪNREAKCIJA, DNS REMONTS UN ŠŪNU REAKCIJA UZ STRESU. CILVĒKIEM UBICUITIN LIGASE HERC1 UN HERC2 MUTĀCIJAS IR SAISTĪTAS AR MOTORO DECOORDINATION, SMAGIEM ATTĪSTĪBAS SINDROMIEM, PIEMĒRAM, ANGELMANA SINDROMU, UN AR DAŽĀDA VEIDA VĒZI. PĒDĒJO GADU LAIKĀ SVARĪGA LOMA HERC LIGASE UBICUITIN IR PIERĀDĪTA AUTOFĀGIJĀ. SĀKOTNĒJI MĒS UZRĀDĪJĀM MUTĀCIJU HERC1 PELĒM, KAS IZRAISĪJA ATAXICO FENOTIPU, KO SAUC PAR TAMBALEANT, — PURKINJE ŠŪNU ZUDUMU, KAS SAISTĪTS AR AUTOFĀGIJAS PALIELINĀŠANOS. PĒC TAM IR PIERĀDĪTS, KA HERC2 VEIDO KOMPLEKSU AR NEURL4 UN AR PARKINSONA SLIMĪBU SAISTĪTO PROTEĪNKINĀZI, KO SAUC PAR LRRK2. LRRK2 REGULĒ MITOPHAGIA, UN TĀ DEREGULĀCIJA IZRAISA MITOHONDRIJU DISFUNKCIJU. HERC2 REGULĒ ARĪ FERRITINOFAGIA, IZMANTOJOT NCOA4 FERITĪNA UZTVĒRĒJU. HERC2 MIJIEDARBOJAS AR NCOA4, KAS REGULĒ TĀ UBICUITILATION UN PROTEOSOMAL DEGRADĀCIJU ATKARĪBĀ NO DZELZS INTRACELULĀRĀ LĪMEŅA. ŠĀDĀ VEIDĀ HERC2 REGULĒ INTRACELULĀRĀS DZELZS PIEEJAMĪBU UN CITA STARPĀ IETEKMĒ ERITROPOĒZI. PAVISAM NESEN MĒS ESAM NOVĒROJUŠI HERC1 UN HERC2 PROTEĪNU MIJIEDARBĪBU AR SELEKTĪVO AUTOFĀGIJAS RECEPTORU P62/SQSTM1, KĀ ARĪ AUTOFĀGIJAS UN ŠŪNU PROLIFERĀCIJAS REGULĒJUMU, KAS ATKARĪGS NO HERC PROTEĪNU EKSPRESIJAS. NESKATOTIES UZ VISU ŠO NOZĪMI PHYSIOPATOLOGICAL, HERC PROTEĪNU DARBĪBAS MEHĀNISMI AUTOFĀGIJĀ IR ĻOTI MAZ ZINĀMI. AR ŠO PROJEKTU MĒS PLĀNOJAM ZINĀT MEHĀNISMUS, KAS REGULĒ SELEKTĪVO AUTOFĀGIJU, KAS ATKARĪGA NO HERC LIGASE UBICUITIN. TĀPĒC MĒS ANALIZĒJAM HERC PROTEĪNU MIJIEDARBĪBAS AR AUTOFAGICA SASTĀVDAĻĀM FUNKCIONĀLO NOZĪMI. MĒS PĒTĪSIM, KĀ HERC PROTEĪNI REGULĒ DAŽĀDAS AUTOFAGICO PROCESA SKAVAS. UN VISBEIDZOT, MĒS ANALIZĒJAM, KĀ AUTOFĀGIJA UN HERC PROTEĪNI REGULĒ ŠŪNU PROLIFERĀCIJU. IR JĀZINA MEHĀNISMI, KAS REGULĒ AUTOFĀGIJU, LAI SAPRASTU, KĀ TĀS DEREGULĀCIJA IR SAISTĪTA AR SLIMĪBĀM, KAS ATŠĶIRAS NO PARKINSONA VAI VĒŽA SLIMĪBĀM. ŠĪS ZINĀŠANAS KALPOS, LAI KONSULTĒTU PROFILAKTISKO UZVEDĪBU UN IZSTRĀDĀTU EFEKTĪVĀKAS TERAPEITISKĀS STRATĒĢIJAS. ŠĀ PROJEKTA ĪSTENOŠANA ĻAUS GŪT PANĀKUMUS, PĀRZINOT AUTOFAGICO PROCESU UN TĀ REGULĒJUMU, IZMANTOJOT LIGASE UBICUITINS, UN PALĪDZĒS IZSKAIDROT TĀ PATOLOĢISKO IETEKMI. VISU ŠO IEMESLU DĒĻ JĀCER, KA ŠĪ PROJEKTA REZULTĀTI BŪS ĻOTI IEINTERESĒTI UN IETEKMĒS FIZIOLOĢIJAS UN BIOMEDICĪNAS JOMU. (Latvian)
4 August 2022
0 references
IS IAD AUTOPHAGIA AGUS AN CÓRAS PRÓITÉINE UBICUITIN NA PRÍOMHCHÓRAIS DÍGHRÁDAITHE AR CHOMHPHÁIRTEANNA INCHEALLACHA. CÉ GO GCUIREANN AN CÓRAS UBICUITIN-PRÓITÉINE DEIREADH LE PRÓITÉINÍ POLIUBICUITILATE INA N-AONAR, DÉANANN AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) COMHPHÁIRTEANNA CITOPLASMIC A CHUIMSIÚ GO ROGHNACH MAR CHOMHIOMLÁIN PHRÓITÉINE, ORGANULOS NÓ PATAIGINÍ LE HAGHAIDH DÍGHRÁDÚ BREISE IN AUTOLISOSOMA. BAINEANN DÍRIALÚ NA GCÓRAS SIN LE PAITEOLAÍOCHTAÍ TÁBHACHTACHA DAONNA AMHAIL GALAIR NÉARMHEATHLÚCHÁIN A BHAINEANN LE COMHIOMLÁNÚ PRÓITÉINE AGUS AILSE. TÁ UBICUITIN LIGASE HERC AG TEACHT CHUN CINN MAR RIALTÓIRÍ AR PHRÓISIS FHISEOLAÍOCHA CHOMH TÁBHACHTACH LE FÁS, FREAGAIRT IMDHÍONACHTA, DEISIÚ DNA AGUS FREAGAIRT CHEALLACHA AR STRUS. I NDAOINE, TÁ SÓCHÁIN I UBICUITIN LIGASE HERC1 AGUS HERC2 BAINTEACH LE DECOORDINATION MÓTAIR, MÓRSHIONDRÓM FORBARTHA COSÚIL LE SIONDRÓM ANGELMAN, AGUS LE CINEÁLACHA ÉAGSÚLA AILSE. LE BLIANTA BEAGA ANUAS, TÁ RÓL TÁBHACHTACH AG HERC LIGASE UBICUITIN LÉIRITHE I AUTOPHAGIA. AR DTÚS, LÉIRIGH MUID I LUCHA HERC1 MUTANT IS CÚIS LEIS AN BHFEINITÍOPA ATAXICO AR A DTUGTAR TAMBALEANT, CAILLTEANAS CEALLA PURKINJE A BHAINEANN LE MÉADÚ AR AUTOPHAGIA. INA DHIAIDH SIN, TAISPEÁNTAR HERC2 MAR CHOIMPLÉASC LE NEURL4 AGUS AN KINASE PRÓITÉINE A BHAINEANN LE PARKINSON AR A DTUGTAR LRRK2. LRRK2 RIALAÍONN MITOPHAGIA AGUS TÁIRGEANN A DEREGULATION DYSFUNCTION MITOCHONDRIAL. RIALAÍONN HERC2 FERRITINOFAGIA FREISIN TRÍD AN NGLACADÓIR FERRITIN NCOA4. BÍONN HERC2 AG IDIRGHNÍOMHÚ LE NCOA4 AG RIALÚ A DHÍGHRÁDAITHE UBICUITILATION AGUS PROTEOSOMAL AG BRATH AR LEIBHÉIL IARAINN INCHEALLACHA. AR AN MBEALACH SEO RIALAÍONN HERC2 INFHAIGHTEACHT IARANN INCHEALLACH AGUS BÍONN TIONCHAR AIGE AR PHRÓISIS EILE ERYTHROPOIESIS. NÍOS DÉANAÍ, THUGAMAR FAOI DEARA IDIRGHNÍOMHAÍOCHT NA PRÓITÉINÍ HERC1 AGUS HERC2 LEIS AN GABHDÓIR AUTOPHAGIA ROGHNACH P62/SQSTM1 CHOMH MAITH LE RIALACHÁN AUTOPHAGIA AGUS IOMADÚ CILLE AG BRATH AR LÉIRIÚ PRÓITÉINÍ HERC. IN AINNEOIN AN ÁBHARTHACHT SEO GO LÉIR PHYSIOPATOGICAL, IS BEAG EOLAS ATÁ AG MEICNÍOCHTAÍ GNÍOMHAÍOCHTA PRÓITÉINÍ HERC I AUTOPHAGIA. LEIS AN TIONSCADAL SEO TÁ SÉ I GCEIST AGAINN A FHÁIL AMACH NA MEICNÍOCHTAÍ A RIALAÍONN AUTOPHAGIA ROGHNACH AG BRATH AR AN HERC LIGASE UBICUITIN. MAR SIN, DÉANAIMID ANAILÍS AR ÁBHARTHACHT FHEIDHMIÚIL IDIRGHNÍOMHAÍOCHT PRÓITÉINÍ HERC LE COMHPHÁIRTEANNA AN BHEALAIGH AUTOFAGICA. DÉANFAIMID STAIDÉAR AR AN GCAOI A RIALAÍONN PRÓITÉINÍ HERC NA STÁPLAÍ PRÓISIS ÉAGSÚLA AUTOFAGICO. AGUS AR DEIREADH, TÁIMID AG ANAILÍS CONAS AUTOPHAGIA AGUS HERC PRÓITÉINÍ RIALÁIL IOMADÚ CILLE. IS GÁ GO MBEADH A FHIOS AG NA MEICNÍOCHTAÍ A RIALAÍONN AUTOPHAGIA CHUN TUISCINT A FHÁIL AR AN GCAOI A MBAINEANN A DHÍRIALÁIL LE GALAIR CHOMH DIFRIÚIL LE PARKINSON NÓ AILSE. CUIRFIDH AN T-EOLAS SEO COMHAIRLE AR IOMPRAÍOCHTAÍ COISCTHEACHA AGUS STRAITÉISÍ TEIRIPEACHA NÍOS ÉIFEACHTAÍ A DHEARADH. LE RÉADÚ AN TIONSCADAIL SEO, BEIFEAR IN ANN DUL CHUN CINN A DHÉANAMH AR EOLAS AR PHRÓISEAS AUTOFAGICO AGUS AR A RIALACHÁN TRÍ LIGASE UBICUITINS, AGUS RANNCHUIDEOIDH SÉ LENA IMPLEACHTAÍ PAITEOLAÍOCHA A MHÍNIÚ. AR NA CÚISEANNA SEO GO LÉIR, TÁTHAR AG SÚIL GO MBEIDH AN-SUIM AGUS TIONCHAR AG TORTHAÍ AN TIONSCADAIL SEO AR RÉIMSE NA FISEOLAÍOCHTA AGUS AN BHITHLEIGHIS. (Irish)
4 August 2022
0 references
AVTOFAGIJA IN SISTEM PROTEASOMA UBICUITIN STA GLAVNA SISTEMA RAZGRADNJE ZNOTRAJCELIČNIH KOMPONENT. MEDTEM KO SISTEM UBICUITIN-PROTEASOMA IZLOČA POSAMEZNE BELJAKOVINE POLIUBICUITILATE, AVTOFAGIJA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIVNO INKAPSULIRA CITOPLAZMIČNE SESTAVINE KOT BELJAKOVINSKE AGREGATE, ORGANULOS ALI PATOGENE ZA NADALJNJO RAZGRADNJO V ZDRAVILU AUTOLISOSOMA. DEREGULACIJA TEH SISTEMOV JE POVEZANA S POMEMBNIMI ČLOVEŠKIMI PATOLOGIJAMI, KOT SO NEVRODEGENERATIVNE BOLEZNI, POVEZANE Z ZDRUŽEVANJEM BELJAKOVIN IN RAKOM. HERC LIGASE UBICUITIN SE POJAVLJA KOT REGULATOR FIZIOLOŠKIH PROCESOV, KI SO TAKO POMEMBNI KOT RAST, IMUNSKI ODZIV, POPRAVILO DNK IN CELIČNI ODZIV NA STRES. PRI LJUDEH SO BILE MUTACIJE UBICUITIN LIGAZE HERC1 IN HERC2 POVEZANE Z MOTORIČNO DECOORDINATION, HUDIMI RAZVOJNIMI SINDROMI, KOT JE ANGELMANOV SINDROM, IN Z RAZLIČNIMI VRSTAMI RAKA. V ZADNJIH NEKAJ LETIH SE JE PRI AVTOFAGIJI POKAZALA POMEMBNA VLOGA HERC LIGAZE UBICUITIN. NA ZAČETKU SMO PRI MUTANTNIH MIŠIH HERC1 POVZROČILI ATAXICO FENOTIP, IMENOVAN TAMBALEANT, IZGUBO PURKINJEVIH CELIC, POVEZANO S POVEČANJEM AVTOFAGIJE. POZNEJE SE JE POKAZALO, DA HERC2 TVORI KOMPLEKS Z NEURL4 IN PROTEINSKO KINAZO, POVEZANO S PARKINSONOVO BOLEZNIJO, IMENOVANO LRRK2. LRRK2 UREJA ZDRAVILO MITOPHAGIA IN NJEGOVA DEREGULACIJA POVZROČA MITOHONDRIJSKO DISFUNKCIJO. HERC2 UREJA TUDI FERRITINOFAGIA PREKO NCOA4 FERITINSKI SPREJEMNIK. ZDRAVILO HERC2 DELUJE V INTERAKCIJI Z NCOA4, KI UREJA NJEGOVO UBICUITILATION IN PROTEOSOMALNO RAZGRADNJO, ODVISNO OD ZNOTRAJCELIČNIH VREDNOSTI ŽELEZA. NA TA NAČIN HERC2 URAVNAVA RAZPOLOŽLJIVOST ZNOTRAJCELIČNEGA ŽELEZA IN MED DRUGIM VPLIVA NA ERITROPOEZO. V ZADNJEM ČASU SMO OPAZILI INTERAKCIJO PROTEINOV HERC1 IN HERC2 S SELEKTIVNIM RECEPTORJEM ZA AVTOFAGIJO P62/SQSTM1 TER REGULACIJO AVTOFAGIJE IN PROLIFERACIJE CELIC, ODVISNO OD IZRAŽANJA PROTEINOV HERC. KLJUB VSEMU TEMU POMEMBNEMU UČINKU PHYSIOPATOLOGICAL SO MEHANIZMI DELOVANJA PROTEINOV HERC V AVTOFAGIJI ZELO MALO ZNANI. S TEM PROJEKTOM NAMERAVAMO POZNATI MEHANIZME, KI UREJAJO SELEKTIVNO AVTOFAGIJO, ODVISNO OD HERC LIGASE UBICUITIN. ZATO BOMO ANALIZIRALI FUNKCIONALNO POMEMBNOST INTERAKCIJE HERCOVIH PROTEINOV S KOMPONENTAMI POTI AUTOFAGICA. PREUČILI BOMO, KAKO HERC PROTEINI URAVNAVAJO RAZLIČNE OSNOVNE PROCESNE SPONKE AUTOFAGICO. IN KONČNO, BOMO ANALIZIRALI, KAKO AVTOFAGIJA IN HERC PROTEINI URAVNAVAJO CELIČNO PROLIFERACIJO. TREBA JE POZNATI MEHANIZME, KI UREJAJO AVTOFAGIJO, DA BI RAZUMELI, KAKO JE NJENA DEREGULACIJA POVEZANA Z BOLEZNIMI, KI SE RAZLIKUJEJO OD PARKINSONOVE BOLEZNI ALI RAKA. TO ZNANJE BO SLUŽILO ZA SVETOVANJE PREVENTIVNEMU VEDENJU IN OBLIKOVANJE UČINKOVITEJŠIH TERAPEVTSKIH STRATEGIJ. IZVEDBA TEGA PROJEKTA BO OMOGOČILA NAPREDEK PRI POZNAVANJU PROCESA AUTOFAGICO IN NJEGOVE UREDITVE Z LIGAZO UBICUITINS TER PRISPEVALA K POJASNITVI NJEGOVIH PATOLOŠKIH POSLEDIC. IZ VSEH TEH RAZLOGOV JE MOGOČE UPATI, DA BODO REZULTATI TEGA PROJEKTA IMELI VELIK INTERES IN VPLIV NA PODROČJE FIZIOLOGIJE IN BIOMEDICINE. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
АВТОФАГИЯТА И UBICUITIN-PROTEASOME СИСТЕМА СА ОСНОВНИТЕ СИСТЕМИ НА РАЗГРАЖДАНЕ НА ВЪТРЕКЛЕТЪЧНИ КОМПОНЕНТИ. ДОКАТО ПРОТЕАЗОМНАТА СИСТЕМА UBICUITIN ЕЛИМИНИРА ИНДИВИДУАЛНО POLIUBICUITILATE ПРОТЕИНИ, АВТОФАГИЯ (MACROAUTOPHAGIA) СЕЛЕКТИВНО КАПСУЛИРА ЦИТОПЛАЗМЕНИТЕ КОМПОНЕНТИ КАТО ПРОТЕИНОВИ АГРЕГАТИ, ORGANULOS ИЛИ ПАТОГЕНИ ЗА ПО-НАТАТЪШНО РАЗГРАЖДАНЕ В AUTOLISOSOMA. ДЕРЕГУЛАЦИЯТА НА ТЕЗИ СИСТЕМИ Е СВЪРЗАНА С ВАЖНИ ЧОВЕШКИ ПАТОЛОГИИ, КАТО НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, СВЪРЗАНИ С БЕЛТЪЧНА АГРЕГАЦИЯ И РАК. HERC LIGASE UBICUITIN СЕ ПОЯВЯВАТ КАТО РЕГУЛАТОРИ НА ФИЗИОЛОГИЧНИ ПРОЦЕСИ КАТО РАСТЕЖ, ИМУНЕН ОТГОВОР, ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ДНК И КЛЕТЪЧЕН ОТГОВОР НА СТРЕСА. ПРИ ХОРА МУТАЦИИТЕ В UBICUITIN ЛИГАЗА HERC1 И HERC2 СА СВЪРЗАНИ С ДВИГАТЕЛНА DECOORDINATION, ТЕЖКИ СИНДРОМИ НА РАЗВИТИЕТО КАТО СИНДРОМ НА ANGELMAN И С РАЗЛИЧНИ ВИДОВЕ РАК. ПРЕЗ ПОСЛЕДНИТЕ НЯКОЛКО ГОДИНИ ВАЖНА РОЛЯ НА HERC LIGASE UBICUITIN Е ПОКАЗАНА В АВТОФАГИЯ. ПЪРВОНАЧАЛНО ПОКАЗАХМЕ ПРИ МУТАНТИ HERC1 МИШКИ, ПРИЧИНЯВАЩИ ФЕНОТИП ATAXICO, НАРЕЧЕН TAMBALEANT, ЗАГУБА НА КЛЕТКИ ОТ PURKINJE, СВЪРЗАНА С УВЕЛИЧАВАНЕ НА АВТОФАГИЯТА. ВПОСЛЕДСТВИЕ Е ПОКАЗАНО, ЧЕ HERC2 ОБРАЗУВА КОМПЛЕКС С NEURL4 И СВЪРЗАНАТА С ПАРКИНСОН ПРОТЕИН КИНАЗА, НАРЕЧЕНА LRRK2. LRRK2 РЕГУЛИРА MITOPHAGIA И НЕГОВАТА ДЕРЕГУЛАЦИЯ ВОДИ ДО МИТОХОНДРИАЛНА ДИСФУНКЦИЯ. HERC2 РЕГУЛИРА И FERRITINOFAGIA ЧРЕЗ ПРИЕМНИКА NCOA4 ФЕРИТИН. HERC2 ВЗАИМОДЕЙСТВА С NCOA4, РЕГУЛИРАЙКИ НЕГОВАТА UBICUITILATION И PROTEOSOMAL РАЗГРАЖДАНЕ В ЗАВИСИМОСТ ОТ ВЪТРЕКЛЕТЪЧНИТЕ НИВА НА ЖЕЛЯЗО. ПО ТОЗИ НАЧИН HERC2 РЕГУЛИРА НАЛИЧИЕТО НА ВЪТРЕКЛЕТЪЧНО ЖЕЛЯЗО И ЗАСЯГА НАРЕД С ДРУГИ ПРОЦЕСИ ЕРИТРОПОЕЗАТА. НАСКОРО НАБЛЮДАВАМЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ПРОТЕИНИТЕ HERC1 И HERC2 СЪС СЕЛЕКТИВНИЯ АВТОФАГИЕН РЕЦЕПТОР P62/SQSTM1, КАКТО И РЕГУЛАЦИЯ НА АВТОФАГИЯТА И КЛЕТЪЧНАТА ПРОЛИФЕРАЦИЯ, ЗАВИСЕЩА ОТ ЕКСПРЕСИЯТА НА HERC ПРОТЕИНИ. ВЪПРЕКИ ВСИЧКО ТОВА ЗНАЧЕНИЕ PHYSIOPATOLOGICAL, МЕХАНИЗМИТЕ НА ДЕЙСТВИЕ НА HERC ПРОТЕИНИ В АВТОФАГИЯ СА МНОГО МАЛКО ИЗВЕСТНИ. С ТОЗИ ПРОЕКТ ВЪЗНАМЕРЯВАМЕ ДА ЗНАЕМ МЕХАНИЗМИТЕ, КОИТО РЕГУЛИРАТ СЕЛЕКТИВНАТА АВТОФАГИЯ, ЗАВИСИМА ОТ HERC LIGASE UBICUITIN. ТАКА ЧЕ ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ ФУНКЦИОНАЛНОТО ЗНАЧЕНИЕ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО НА HERC ПРОТЕИНИТЕ С КОМПОНЕНТИТЕ НА AUTOFAGICA. НИЕ ЩЕ ПРОУЧИ КАК HERC ПРОТЕИНИ РЕГУЛИРАТ РАЗЛИЧНИТЕ AUTOFAGICO ПРОЦЕС СКОБИ. И НАКРАЯ, ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ КАК АВТОФАГИЯТА И ПРОТЕИНИТЕ НА ХЕРК РЕГУЛИРАТ КЛЕТЪЧНАТА ПРОЛИФЕРАЦИЯ. НЕОБХОДИМО Е ДА СЕ ЗНАЯТ МЕХАНИЗМИТЕ, КОИТО РЕГУЛИРАТ АВТОФАГИЯТА, ЗА ДА СЕ РАЗБЕРЕ КАК НЕГОВАТА ДЕРЕГУЛАЦИЯ Е СВЪРЗАНА СЪС ЗАБОЛЯВАНИЯ, РАЗЛИЧНИ КАТО ПАРКИНСОН ИЛИ РАК. ТОВА ЗНАНИЕ ЩЕ СЛУЖИ ЗА СЪВЕТВАНЕ НА ПРЕВАНТИВНО ПОВЕДЕНИЕ И РАЗРАБОТВАНЕ НА ПО-ЕФЕКТИВНИ ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ. ОСЪЩЕСТВЯВАНЕТО НА ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ДАДЕ ВЪЗМОЖНОСТ ЗА НАПРЕДЪК В ПОЗНАВАНЕТО НА ПРОЦЕСА AUTOFAGICO И НЕГОВОТО РЕГУЛИРАНЕ ОТ ЛИГАЗА UBICUITINS И ЩЕ ДОПРИНЕСЕ ЗА РАЗЯСНЯВАНЕ НА НЕГОВИТЕ ПАТОЛОГИЧНИ ПОСЛЕДИЦИ. ПОРАДИ ВСИЧКИ ТЕЗИ ПРИЧИНИ ТРЯБВА ДА СЕ НАДЯВАМЕ, ЧЕ РЕЗУЛТАТИТЕ ОТ ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ИМАТ ГОЛЯМ ИНТЕРЕС И ВЪЗДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ ОБЛАСТТА НА ФИЗИОЛОГИЯТА И БИОМЕДИЦИНАТА. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
L-AWTOFAĠJA U S-SISTEMA TA’ PROTEASOME UBICUITIN HUMA S-SISTEMI EWLENIN TA’ DEGRADAZZJONI TAL-KOMPONENTI INTRAĊELLULARI. FILWAQT LI S-SISTEMA TA’ PROTEASOME UBICUITIN TELIMINA INDIVIDWALMENT IL-PROTEINI POLIUBICUITILATE, L-AWTOFAĠJA (MACROAUTOPHAGIA) TIĠBOR B’MOD SELETTIV IL-KOMPONENTI ĊITOPLASMIĊI BĦALA AGGREGATI TAL-PROTEINA, ORGANULOS JEW PATOĠENI GĦAL AKTAR DEGRADAZZJONI F’AUTOLISOSOMA. ID-DEREGOLAMENTAZZJONI TA’ DAWN IS-SISTEMI HIJA RELATATA MA’ PATOLOĠIJI UMANI IMPORTANTI BĦALL-MARD NEWRODEĠENERATTIV ASSOĊJAT MAL-AGGREGAZZJONI TAL-PROTEINI U L-KANĊER. HERC LIGASE UBICUITIN HUMA EMERĠENTI BĦALA REGOLATURI TAL-PROĊESSI FIŻJOLOĠIĊI IMPORTANTI DAQS IT-TKABBIR, IR-RISPONS IMMUNI, IT-TISWIJA TAD-DNA U R-RISPONS ĊELLULARI GĦALL-ISTRESS. FIL-BNEDMIN, MUTAZZJONIJIET F’UBICUITIN LIGASE HERC1 U HERC2 ĠEW ASSOĊJATI MA’ DECOORDINAZZJONI MOTORJA, SINDROMI TA’ ŻVILUPP SEVERI BĦAS-SINDROME ANGELMAN, U MA’ TIPI DIFFERENTI TA’ KANĊER. MATUL L-AĦĦAR FTIT SNIN, RWOL IMPORTANTI TA ‘HERC LIGASE UBICUITIN ĠIE MURI FL-AWTOFAĠJA. FIL-BIDU, AĦNA WREJNA FIL-ĠRIEDEN MUTANTI HERC1 LI KKAWŻAW IL-FENOTIP ATAXICO MSEJJAĦ TAMBALEANT, TELF TA’ ĊELLOLI PURKINJE ASSOĊJAT MA’ ŻIEDA FL-AWTOFAĠJA. SUSSEGWENTEMENT, HERC2 JINTWERA LI JIFFORMA KUMPLESS B’NEURL4 U L-KINAŻI TAL-PROTEINA ASSOĊJATA MAL-PARKINSON IMSEJĦA LRRK2. LRRK2 TIRREGOLA MITOPHAGIA U D-DEREGOLAMENTAZZJONI TAGĦHA TIPPRODUĊI DISFUNZJONI MITOKONDRIJALI. L-HERC2 JIRREGOLA WKOLL LIL FERRITINOFAGIA PERMEZZ TAR-RIĊEVITUR TAL-FERRITIN NCOA4. HERC2 JINTERAĠIXXI MA’ NCOA4 LI JIRREGOLA L-UBICUITILAZZJONI U D-DEGRADAZZJONI PROTEOSOMALI TIEGĦU SKONT IL-LIVELLI TA’ ĦADID INTRAĊELLULARI. B’DAN IL-MOD L-HERC2 JIRREGOLA D-DISPONIBBILTÀ TAL-ĦADID INTRAĊELLULARI U JAFFETTWA FOST PROĊESSI OĦRA L-ERITROPOJEŻI. AKTAR REĊENTEMENT, OSSERVAJNA INTERAZZJONI TAL-PROTEINI HERC1 U HERC2 MAR-RIĊETTUR SELETTIV TAL-AWTOFAĠJA P62/SQSTM1 KIF UKOLL REGOLAMENT TAL-AWTOFAĠJA U L-PROLIFERAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI DIPENDENTI FUQ L-ESPRESSJONI TAL-PROTEINI HERC. MINKEJJA DIN IR-RILEVANZA KOLLHA PHYSIOPATOLOGICAL, IL-MEKKANIŻMI TA’ AZZJONI TAL-PROTEINI HERC FL-AWTOFAĠJA HUMA FTIT LI XEJN MAGĦRUFA. B’DAN IL-PROĠETT GĦANDNA L-INTENZJONI LI NKUNU NAFU L-MEKKANIŻMI LI JIRREGOLAW L-AWTOFAĠJA SELETTIVA DIPENDENTI FUQ L-UBICUITIN LIGASE HERC. ALLURA AĦNA’LL TANALIZZA R-RILEVANZA FUNZJONALI TAL-INTERAZZJONI TAL-PROTEINI HERC MAL-KOMPONENTI TAR-ROTTA AUTOFAGICA. AĦNA SE TISTUDJA KIF PROTEINI HERC JIRREGOLAW L-STEJPILS PROĊESS AUTOFAGICO DIFFERENTI. U FL-AĦĦAR NETT, AĦNA’LL TANALIZZA KIF AWTOFAĠJA U PROTEINI HERC JIRREGOLAW IL-PROLIFERAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI. HUWA MEĦTIEĠ LI JKUNU MAGĦRUFA L-MEKKANIŻMI LI JIRREGOLAW L-AWTOFAĠJA BIEX WIEĦED JIFHEM KIF ID-DEREGOLAMENTAZZJONI TAGĦHA HIJA ASSOĊJATA MA’ MARD DIFFERENTI BĦALL-PARKINSON JEW IL-KANĊER. DAN L-GĦARFIEN SE JSERVI BIEX JAGĦTI PARIRI IMGIEBA PREVENTIVI U DISINN TA ‘STRATEĠIJI TERAPEWTIĊI AKTAR EFFETTIVI. IT-TWETTIQ TA’ DAN IL-PROĠETT SER JIPPERMETTI PROGRESS FL-GĦARFIEN TAL-PROĊESS AUTOFAGICO U R-REGOLAMENT TIEGĦU PERMEZZ TA’ LIGASE UBICUITINS, U JIKKONTRIBWIXXI BIEX JISPJEGA L-IMPLIKAZZJONIJIET PATOLOĠIĊI TIEGĦU. GĦAL DAWN IR-RAĠUNIJIET KOLLHA HUWA TTAMAT LI R-RIŻULTATI TA’ DAN IL-PROĠETT SE JKOLLHOM INTERESS U IMPATT KBIR FUQ IL-QASAM TAL-FIŻJOLOĠIJA U L-BIJOMEDIĊINA. (Maltese)
4 August 2022
0 references
A AUTOFÁGIA E O SISTEMA PROTEÁSOMO DA UBICUITINA SÃO OS PRINCIPAIS SISTEMAS DE DEGRADAÇÃO DOS COMPONENTES INTRACELLULARES. QUANDO O SISTEMA PROTEÁSOMO DE UBICUITINA ELIMINA INDIVIDUALMENTE PROTEÍNAS POLIUBICUITILADAS, A AUTOFÁGIA (MACROAUTOFÁGIA) RECAPITULA SELECTIVAMENTE COMPONENTES CITOPLASMICOS COMO AGREGADOS DE PROTEÍNAS, ORGÂNULOS OU PATOGÉNIOS PARA DEGRADAÇÃO SUPERIOR NA AUTOLISOSOMA. O DEREGULAMENTO DESTES SISTEMAS ESTÁ RELACIONADO COM AS PATOLOGIAS HUMANAS IMPORTANTES, COMO AS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS ASSOCIADAS À AGREGAÇÃO DAS PROTEÍNAS E AO CANCER. A UBICUITINA DE LIGAÇÃO HÉRICA ESTÁ A Surgir COMO REGULAMENTADORES DE PROCESSOS FÍSIOLÓGICOS TÃO IMPORTANTES COMO O CRESCIMENTO, A RESPOSTA IMUNA, A REPARAÇÃO DO ADN E A RESPOSTA CELULAR AO DESENVOLVIMENTO. Em seres humanos, as mutações em UBICUITIN LIGASE HERC1 e HERC2 foram associadas à descoordenação do motor, a diversos sindromas de desenvolvimento, como o sindroma de Angelman, e a diferentes tipos de cancro. Durante os últimos anos, um papel importante de UBICUITINA LIGASE HERC foi mostrado na AUTOFÁGIA. INICIALMENTE, demonstramo-nos no MUTANTE HERC1 MICE causando o FENÓTIPO ATAXICO a que chamámos TAMBALEANT, uma perda de PURKINJE CELLS associada a um aumento na AUTOFÁGIA. Subsequentemente, mostra-se que o HERC2 forma um conjunto com o NEURL4 e a proteína cinase associada com PARKINSON chama-se LRRK2. A LRRK2 REGULAMENTA A MITOFAGIA E O SEU DESREGULAMENTO PRODUZ A DESFUNÇÃO MITOCHONDRIAL. HERC2 REGULA TAMBÉM FERRITINOFAGIA ATRAVÉS DO RECETOR DE FERRITINOFAGIA NCOA4. HERC2 INTERACTOS COM NCOA4 REGULAMENTANDO A SUA UBICUITILAÇÃO E DEGRADAÇÃO PROTEOSOMAL EM MATÉRIA DE NÍVEIS DE FERRO INTRACELLULAR. A HERC2 REGULAMENTA A DISPONIBILIDADE DO FERRO INTRACELLULAR E ASSUNTOS ENTRE OUTROS PROCESSOS ERITROPOIESE. Mais recentemente, observámos uma interação das proteínas HERC1 e HERC2 com o recetor seletivo P62/SQSTM1, bem como um regulamento de proteção da autofagia e da célula dependente da expressão das proteínas HERC. Apesar de toda esta fisiopatologia de relevância, os mecanismos de ação das proteínas hercais na autófagia são muito pouco conhecidos. Com este projeto, pretendemos conhecer os mecanismos que regulem a dependência de autófagia seletiva na ubicitina ligásica do coração. Portanto, analisaremos a relevância funcional da interação das proteínas hercéticas com os componentes da rota autofágica. Estudaremos a forma como as proteínas herc regulem os diferentes processos autofágicos. Finalmente, analisaremos a forma como a autófagia e as proteínas do herco regulem a proliferação de células. É necessário conhecer os mecanismos que regulam a autófagia para compreender como o seu desagravamento está associado a doenças tão diferentes como o carcinoma ou o cancro. Este conhecimento servirá para aconselhar comportamentos preventivos e conceber estratégias terapêuticas mais eficazes. A REALIZAÇÃO DO PRESENTE PROJECTO PERMITIRá OS PROGRESSOS NO CONHECIMENTO DO PROCESSO AUTOFAGICO E DA SUA REGULAMENTAÇÃO POR UBICUITINAS LIGASE, E CONTRIBUIRÁ PARA EXPLICAR AS SUAS IMPLICAÇÕES PATOLÓGICAS. Por todas estas razões, é de esperar que os resultados deste projecto tenham um grande interesse e impacto no domínio da fisiologia e da biomedicina. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGI OG UBICUITIN-PROTEASOMSYSTEMET ER DE VIGTIGSTE SYSTEMER TIL NEDBRYDNING AF INTRACELLULÆRE KOMPONENTER. MENS UBICUITIN-PROTEASOMSYSTEMET ELIMINERER INDIVIDUELT POLIUBICUITILATE PROTEINER, INDKAPSLER AUTOFAGI (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIVT CYTOPLASMISKE KOMPONENTER SOM PROTEINAGGREGATER, ORGANULOS ELLER PATOGENER FOR YDERLIGERE NEDBRYDNING I AUTOLISOSOMA. DEREGULERINGEN AF DISSE SYSTEMER ER RELATERET TIL VIGTIGE HUMANE PATOLOGIER SÅSOM NEURODEGENERATIVE SYGDOMME FORBUNDET MED PROTEINAGGREGERING OG KRÆFT. HERC LIGASE UBICUITIN ER PÅ VEJ FREM SOM REGULATORER AF FYSIOLOGISKE PROCESSER LIGE SÅ VIGTIGE SOM VÆKST, IMMUNRESPONS, DNA REPARATION OG CELLULÆR RESPONS PÅ STRESS. HOS MENNESKER ER MUTATIONER I UBICUITIN LIGASE HERC1 OG HERC2 BLEVET FORBUNDET MED MOTORISK DECOORDINATION, ALVORLIGE UDVIKLINGSSYNDROMER SÅSOM ANGELMANS SYNDROM OG MED FORSKELLIGE TYPER KRÆFT. I LØBET AF DE SIDSTE PAR ÅR, EN VIGTIG ROLLE AF HERC LIGASE UBICUITIN ER BLEVET VIST I AUTOFAGI. I FØRSTE OMGANG VISTE VI OS I MUTANT HERC1 MUS FORÅRSAGER ATAXICO FÆNOTYPE KALDET TAMBALEANT, ET TAB AF PURKINJE CELLER FORBUNDET MED EN STIGNING I AUTOFAGI. EFTERFØLGENDE HAR HERC2 VIST SIG AT DANNE ET KOMPLEKS MED NEURL4 OG PARKINSON-ASSOCIERET PROTEINKINASE KALDET LRRK2. LRRK2 REGULERER MITOPHAGIA OG DENS DEREGULERING PRODUCERER MITOKONDRISK DYSFUNKTION. HERC2 REGULERER OGSÅ FERRITINOFAGIA VIA NCOA4 FERRITIN MODTAGEREN. HERC2 INTERAGERER MED NCOA4 OG REGULERER UBICUITILATION OG PROTEOSOMAL NEDBRYDNING AFHÆNGIGT AF INTRACELLULÆRE JERNNIVEAUER. PÅ DENNE MÅDE REGULERER HERC2 TILGÆNGELIGHEDEN AF INTRACELLULÆRT JERN OG PÅVIRKER BLANDT ANDRE PROCESSER ERYTHROPOIESIS. FOR NYLIG HAR VI OBSERVERET EN INTERAKTION MELLEM HERC1- OG HERC2-PROTEINERNE MED DEN SELEKTIVE AUTOFAGIRECEPTOR P62/SQSTM1 SAMT EN REGULERING AF AUTOFAGI OG CELLEPROLIFERATION AFHÆNGIG AF UDTRYK AF HERC-PROTEINER. PÅ TRODS AF AL DENNE RELEVANS PHYSIOPATOLOGICAL ER MEKANISMERNE FOR HERC-PROTEINERS VIRKNING I AUTOFAGI MEGET LIDT KENDT. MED DETTE PROJEKT HAR VI TIL HENSIGT AT KENDE DE MEKANISMER, DER REGULERER SELEKTIV AUTOFAGI AFHÆNGIG AF HERC LIGASE UBICUITIN. SÅ VI VIL ANALYSERE DEN FUNKTIONELLE RELEVANS AF SAMSPILLET MELLEM HERC-PROTEINER OG KOMPONENTERNE I AUTOFAGICA-RUTEN. VI VIL UNDERSØGE, HVORDAN HERC-PROTEINER REGULERER DE FORSKELLIGE AUTOFAGICO PROCESHÆFTEKLAMMER. OG ENDELIG VIL VI ANALYSERE HVORDAN AUTOFAGI OG HERC PROTEINER REGULERER CELLEPROLIFERATION. DET ER NØDVENDIGT AT KENDE DE MEKANISMER, DER REGULERER AUTOFAGI FOR AT FORSTÅ, HVORDAN DENS DEREGULERING ER FORBUNDET MED SYGDOMME SÅ FORSKELLIGE SOM PARKINSSON ELLER KRÆFT. DENNE VIDEN VIL TJENE TIL AT RÅDGIVE FOREBYGGENDE ADFÆRD OG DESIGNE MERE EFFEKTIVE TERAPEUTISKE STRATEGIER. GENNEMFØRELSEN AF DETTE PROJEKT VIL GØRE DET MULIGT AT GØRE FREMSKRIDT MED HENSYN TIL VIDEN OM AUTOFAGICO-PROCESSEN OG DENS REGULERING VED LIGASE UBICUITINS OG BIDRAGE TIL AT FORKLARE DENS PATOLOGISKE KONSEKVENSER. AF ALLE DISSE GRUNDE MÅ MAN HÅBE, AT RESULTATERNE AF DETTE PROJEKT VIL FÅ STOR INTERESSE OG BETYDNING FOR FYSIOLOGI OG BIOMEDICIN. (Danish)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGIA ȘI SISTEMUL DE PROTEAZOM UBICUITIN SUNT PRINCIPALELE SISTEME DE DEGRADARE A COMPONENTELOR INTRACELULARE. ÎN TIMP CE SISTEMUL PROTEAZOM UBICUITIN ELIMINĂ ÎN MOD INDIVIDUAL PROTEINELE POLIUBICUITILATE, AUTOFAGIA (MACROAUTOPHAGIA) ÎNCAPSULEAZĂ SELECTIV COMPONENTELE CITOPLASMICE CA AGREGATE PROTEICE, ORGANULOS SAU AGENȚI PATOGENI PENTRU DEGRADAREA ULTERIOARĂ ÎN AUTOLISOSOMA. DEREGLEMENTAREA ACESTOR SISTEME ESTE LEGATĂ DE PATOLOGII UMANE IMPORTANTE, CUM AR FI BOLILE NEURODEGENERATIVE ASOCIATE CU AGREGAREA PROTEINELOR ȘI CANCERUL. HERC LIGASE UBICUITIN APAR CA REGULATORI AI PROCESELOR FIZIOLOGICE LA FEL DE IMPORTANTE CA CREȘTEREA, RĂSPUNSUL IMUN, REPARAREA ADN-ULUI ȘI RĂSPUNSUL CELULAR LA STRES. LA OM, MUTAȚIILE LA UBICUITIN LIGASE HERC1 ȘI HERC2 AU FOST ASOCIATE CU DECOORDINARE MOTORIE, SINDROAME DE DEZVOLTARE SEVERE, CUM ESTE SINDROMUL ANGELMAN, ȘI CU DIFERITE TIPURI DE CANCER. ÎN ULTIMII ANI, UN ROL IMPORTANT AL HERC LIGASE UBICUITIN A FOST DEMONSTRAT ÎN AUTOFAGIE. INIȚIAL, AM DEMONSTRAT LA ȘOARECII MUTANȚI HERC1 CAUZÂND FENOTIPUL ATAXICO NUMIT TAMBALEANT, O PIERDERE A CELULELOR PURKINJE ASOCIATĂ CU O CREȘTERE A AUTOFAGIEI. ULTERIOR, SE ARATĂ CĂ HERC2 FORMEAZĂ UN COMPLEX CU NEURL4 ȘI PROTEINKINAZA ASOCIATĂ PARKINSON NUMITĂ LRRK2. LRRK2 REGLEMENTEAZĂ MITOPHAGIA, IAR DEREGLEMENTAREA ACESTEIA PRODUCE DISFUNCȚIE MITOCONDRIALĂ. HERC2 REGLEMENTEAZĂ, DE ASEMENEA, FERRITINOFAGIA PRIN INTERMEDIUL RECEPTORULUI NCOA4 DE FERITINĂ. HERC2 INTERACȚIONEAZĂ CU NCOA4 REGLÂND UBICUITILAREA ȘI DEGRADAREA PROTEOSOMALĂ ÎN FUNCȚIE DE NIVELURILE INTRACELULARE DE FIER. ÎN ACEST FEL HERC2 REGLEMENTEAZĂ DISPONIBILITATEA FIERULUI INTRACELULAR ȘI AFECTEAZĂ, PRINTRE ALTELE, ERITROPOEZIA. MAI RECENT, AM OBSERVAT O INTERACȚIUNE A PROTEINELOR HERC1 ȘI HERC2 CU RECEPTORUL SELECTIV AL AUTOFAGIEI P62/SQSTM1, PRECUM ȘI O REGLARE A AUTOFAGIEI ȘI PROLIFERĂRII CELULARE DEPENDENTE DE EXPRIMAREA PROTEINELOR HERC. ÎN CIUDA ACESTEI PERTINENȚE PHYSIOPATOLOGICAL, MECANISMELE DE ACȚIUNE ALE PROTEINELOR HERC ÎN AUTOFAGIE SUNT FOARTE PUȚIN CUNOSCUTE. PRIN ACEST PROIECT INTENȚIONĂM SĂ CUNOAȘTEM MECANISMELE CARE REGLEMENTEAZĂ AUTOFAGIA SELECTIVĂ DEPENDENTĂ DE LIGAZUL HERC UBICUITIN. VOM ANALIZA RELEVANȚA FUNCȚIONALĂ A INTERACȚIUNII PROTEINELOR HERC CU COMPONENTELE TRASEULUI AUTOFAGICA. VOM STUDIA MODUL ÎN CARE PROTEINELE HERC REGLEAZĂ DIFERITELE CAPSE DE PROCES AUTOFAGICO. ȘI ÎN CELE DIN URMĂ, VOM ANALIZA MODUL ÎN CARE AUTOFAGIA ȘI PROTEINELE HERC REGLEAZĂ PROLIFERAREA CELULELOR. ESTE NECESAR SĂ SE CUNOASCĂ MECANISMELE CARE REGLEMENTEAZĂ AUTOFAGIA PENTRU A ÎNȚELEGE MODUL ÎN CARE DEREGLEMENTAREA SA ESTE ASOCIATĂ CU BOLI LA FEL DE DIFERITE CA PARKINSON SAU CANCER. ACESTE CUNOȘTINȚE VOR SERVI LA CONSILIEREA COMPORTAMENTELOR PREVENTIVE ȘI LA PROIECTAREA UNOR STRATEGII TERAPEUTICE MAI EFICIENTE. REALIZAREA ACESTUI PROIECT VA PERMITE REALIZAREA DE PROGRESE ÎN CEEA CE PRIVEȘTE CUNOAȘTEREA PROCESULUI AUTOFAGICO ȘI A REGULAMENTULUI ACESTUIA PRIN INTERMEDIUL LIGAZULUI UBICUITINS ȘI VA CONTRIBUI LA EXPLICAREA IMPLICAȚIILOR SALE PATOLOGICE. DIN TOATE ACESTE MOTIVE, SE SPERĂ CĂ REZULTATELE ACESTUI PROIECT VOR AVEA UN MARE INTERES ȘI IMPACT ASUPRA DOMENIULUI FIZIOLOGIEI ȘI BIOMEDICINEI. (Romanian)
4 August 2022
0 references
AUTOFAGI OCH UBICUITIN-PROTEASOMSYSTEMET ÄR DE VIKTIGASTE SYSTEMEN FÖR NEDBRYTNING AV INTRACELLULÄRA KOMPONENTER. MEDAN UBICUITIN-PROTEASOMSYSTEMET ELIMINERAR INDIVIDUELLT POLIUBICUITILATE PROTEINER, INKAPSLAR AUTOFAGI (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIVT CYTOPLASMISKA KOMPONENTER SOM PROTEINAGGREGAT, ORGANULOS ELLER PATOGENER FÖR YTTERLIGARE NEDBRYTNING I AUTOLISOSOMA. AVREGLERINGEN AV DESSA SYSTEM ÄR KOPPLAD TILL VIKTIGA MÄNSKLIGA PATOLOGIER SÅSOM NEURODEGENERATIVA SJUKDOMAR I SAMBAND MED PROTEINACKUMULERING OCH CANCER. HERC LIGASE UBICUITIN VÄXER FRAM SOM REGULATORER FÖR FYSIOLOGISKA PROCESSER SÅ VIKTIGT SOM TILLVÄXT, IMMUNSVAR, DNA-REPARATION OCH CELLULÄR RESPONS PÅ STRESS. HOS MÄNNISKOR HAR MUTATIONER I UBICUITIN LIGASE HERC1 OCH HERC2 FÖRKNIPPATS MED MOTORISK DECOORDINATION, SVÅRA UTVECKLINGSSYNDROM SÅSOM ANGELMANS SYNDROM OCH MED OLIKA TYPER AV CANCER. UNDER DE SENASTE ÅREN HAR EN VIKTIG ROLL FÖR HERC LIGASE UBICUITIN VISATS I AUTOFAGI. INITIALT VISADE VI I MUTANT HERC1 MÖSS ORSAKAR ATAXICO FENOTYP SOM KALLAS TAMBALEANT, EN FÖRLUST AV PURKINJE CELLER I SAMBAND MED EN ÖKNING AV AUTOFAGI. DÄREFTER VISAR SIG HERC2 BILDA ETT KOMPLEX MED NEURL4 OCH DET PARKINSON-ASSOCIERADE PROTEINKINASET SOM KALLAS LRRK2. LRRK2 REGLERAR MITOPHAGIA OCH DESS AVREGLERING GER MITOKONDRIELL DYSFUNKTION. HERC2 REGLERAR OCKSÅ FERRITINOFAGIA VIA NCOA4 FERRITINMOTTAGARE. HERC2 INTERAGERAR MED NCOA4 SOM REGLERAR DESS UBICUITILATION OCH PROTEOSOMAL NEDBRYTNING BEROENDE PÅ INTRACELLULÄR JÄRNHALT. PÅ DETTA SÄTT REGLERAR HERC2 TILLGÅNGEN PÅ INTRACELLULÄRT JÄRN OCH PÅVERKAR BLAND ANDRA PROCESSER ERYTROPOES. PÅ SENARE TID HAR VI OBSERVERAT EN INTERAKTION MELLAN HERC1- OCH HERC2-PROTEINERNA MED DEN SELEKTIVA AUTOFAGIRECEPTORN P62/SQSTM1 SAMT EN REGLERING AV AUTOFAGI OCH CELLPROLIFERATION SOM ÄR BEROENDE AV UTTRYCKET AV HERC-PROTEINER. TROTS ALL DENNA RELEVANS PHYSIOPATOLOGICAL ÄR VERKNINGSMEKANISMERNA FÖR HERC-PROTEINER I AUTOFAGI MYCKET LITE KÄNDA. MED DETTA PROJEKT HAR VI FÖR AVSIKT ATT KÄNNA TILL DE MEKANISMER SOM REGLERAR SELEKTIV AUTOFAGI BEROENDE AV HERC LIGASE UBICUITIN. SÅ VI ANALYSERAR DEN FUNKTIONELLA RELEVANSEN AV INTERAKTIONEN MELLAN HERC-PROTEINER OCH KOMPONENTERNA I AUTOFAGICA-VÄGEN. VI KOMMER ATT STUDERA HUR HERC PROTEINER REGLERAR DE OLIKA AUTOFAGICO PROCESSKLAMRAR. OCH SLUTLIGEN ANALYSERAR VI HUR AUTOFAGI OCH HERC-PROTEINER REGLERAR CELLPROLIFERATIONEN. DET ÄR NÖDVÄNDIGT ATT KÄNNA TILL DE MEKANISMER SOM REGLERAR AUTOFAGI FÖR ATT FÖRSTÅ HUR DESS AVREGLERING ÄR FÖRKNIPPAD MED SJUKDOMAR SOM SKILJER SIG FRÅN PARKINSON ELLER CANCER. DENNA KUNSKAP KOMMER ATT TJÄNA TILL ATT GE RÅD OM FÖREBYGGANDE BETEENDEN OCH UTFORMA EFFEKTIVARE TERAPEUTISKA STRATEGIER. GENOMFÖRANDET AV DETTA PROJEKT KOMMER ATT MÖJLIGGÖRA FRAMSTEG I KUNSKAPEN OM AUTOFAGICO-PROCESSEN OCH DESS REGLERING GENOM LIGASE UBICUITINS, OCH BIDRA TILL ATT FÖRKLARA DESS PATOLOGISKA KONSEKVENSER. AV ALLA DESSA SKÄL KAN MAN HOPPAS ATT RESULTATEN AV DETTA PROJEKT KOMMER ATT HA ETT STORT INTRESSE OCH INFLYTANDE PÅ OMRÅDET FYSIOLOGI OCH BIOMEDICIN. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Hospitalet de Llobregat, L'
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
BFU2016-80295-R
0 references