THE IL-23/IL-12 P70 BALANCE AND ENDOPLASMIC RETICULUM DISTRESS AS PATOGENICAL FACTORS IN INVASIVE MYCOSIS AND AUTOIMMUNITY (Q3151615)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3151615 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | THE IL-23/IL-12 P70 BALANCE AND ENDOPLASMIC RETICULUM DISTRESS AS PATOGENICAL FACTORS IN INVASIVE MYCOSIS AND AUTOIMMUNITY |
Project Q3151615 in Spain |
Statements
158,122.8 Euro
0 references
290,400.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2014
0 references
31 October 2017
0 references
AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
0 references
47005
0 references
LAS CELULAS DENDRITICAS (CD) JUEGAN UN PAPEL CENTRAL EN LA POLARIZACION DE LA RESPUESTA INMUNE HACIA LOS TIPOS TH1, TH2 Y TH17 DEBIDO A LAS CITOCINAS QUE SECRETAN CUANDO PRESENTAN ANTIGENOS. MIENTRAS LOS RECEPTORES TLR4 INDUCEN RESPUESTAS DE TIPO TH1 POR LA PRODUCCION PREDOMINANTE DE IL-12 P70, LOS LIGANDOS DE LOS RECEPTORES TLR2 Y DEL RECEPTOR DE BETA-GLUCANOS DECTIN-1 BLOQUEAN LA PRODUCCION DE IL-12 P70 Y ESTIMULAN LA PRODUCCION DE IL-23. LAS EXPLICACIONES SOBRE EL MECANISMO MOLECULAR QUE EXPLICA ESTE PROCESO NO EXISTIAN HASTA NUESTRA DESCRIPCION DE LA REPRESION TRANSCRIPCIONAL DE IL23A (EL GEN QUE CODIFICA LA CADENA IL-12 P35 DE LA IL-12 P70) INDUCIDA POR LOS -GLUCANOS Y MEDIADA POR LOS REPRESORES DE LA FAMILIA NOTCH: HES1, HES5, HEY1 Y TLE (TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT) (MODELO EXTENDIDO AL MECANISMO DOWN-REGULATORIO DEL AMP CICLICO POR LARABEE ET AL., J. BIOL. CHEM. 288:21526-21536, 2013). ESTE MECANISMO DE REPRESION SE RELACIONA CON EL STRESS METABOLICO A JUZGAR POR LA COINCIDENTE ELEVACION DE NAD+ Y LA INDUCCION DEL REGULADOR METABOLICO SIRTUINA 1 QUE HEMOS ENCONTRADO, PERO NO EXISTEN DATOS ACERCA DEL STRESS DE RETICULO ENDOPLASMATICO (ER) Y LA DENOMINADA UNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR) QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION E INFLUYEN EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN CELULAS B Y CD. SOBRE ESTAS BASES, NOS PLANTEAMOS DETERMINAR: I) SI EL BALANCE IL-12 P70/IL-23 DEPENDE DE LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DE IL23A POR FACTORES COMO CHOP (C/EBP HOMOLOGOUS PROTEIN) Y XBP1 (X2-BOX BINDING PROTEIN), QUE SE ACTIVAN TIPICAMENTE EN LA UPR, EN COLABORACION CON C-REL. II) EL ANALISIS DE LOS MECANISMOS QUE HACEN A LOS ESTIMULOS PARTICULADOS ESPECIALMENTE ADECUADOS PARA LA PRODUCCION DE CITOCINAS, INDEPENDIENTEMENTE DE LA ACTIVACION DE RECEPTORES DE MEMBRANA. III) LA IDENTIFICACION DE POSIBLES BLANCOS DE LOS STRESSES METABOLICO Y DE ER QUE JUEGAN UN PAPEL CENTRAL EN LA RESPUESTA INMUNE, COMO SON POR EJEMPLO, LA CICLOOXIGENASA-2, LA IL-12 P70, LA IL-23 Y LA IL-10. IV) EL ESTUDIO DEL EFECTO DE LAS SIRTUINAS SOBRE LA PRODUCCION DE CITOCINAS POR LOS FAGOCITOS Y LA RELEVANCIA DE ESTAS PROTEINAS EN EL CONTEXTO DE STRESS DE ER/UPR. V) EL PAPEL DE LAS REACCIONES DE ACETILACION/DESACETILACION EN LA REGULACION DE LA TRANSCRIPCION DE IL10 SOBRE LA BASE DE LAS ACETILACIONES FUNCIONALMENTE RELEVANTES DE CREB (CYCLIC AMP RESPONSE ELEMENT-BINDING PROTEIN) Y STAT (SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION) 3, QUE SON LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION FUNDAMENTALES EN LA REGULACION DE IL10 EN RESPUESTA A BETA-GLUCANOS Y LIPOPOLISACARIDO BACTERIANO, RESPECTIVAMENTE. VI) ANALIZAR LOS MECANISMOS A TRAVES DE LOS CUALES CREB Y STAT3 COOPERAN EN LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DE IL10, TENIENDO EN CUENTA LA AUTOREGULACION POSITIVA LLEVADA A CABO POR MEDIADORES SECUNDARIOS CAPACES DE ACTIVAR STAT3, TALES COMO IFN, IL-6 E IL-10, Y LA MAS RECIENTE HIPOTESIS QUE INCLUYE RECEPTORES DE E PROSTANOIDES/B-ARRESTINA/JANUS ACTIVATED KINASAS-C-SRS. ANALIZAR ESTOS MECANISMOS ES DE RELEVANCIA PARA EL DISEÑO DE NUEVOS TRATAMIENTOS PARA INFECCIONES FUNGICAS INVASIVAS, ESPONDILITIS ANQUILOSANTE, ESCLEROSIS MULTIPLE, PSORIASIS, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL, A LA VISTA DEL RECIENTE RECONOCIMIENTO DE DIFERENTES POLIMORFISMOS DEL GEN QUE CODIFICA DECTIN-1 (GEN CLEC7A) EN LA COLITIS ULCEROSA REFRACTARIA Y EL PAPEL DE IL-23 Y LA RESPUESTA TH17 EN MICOSIS INVASIVAS Y LAS MENCIONADAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y AUTOINFLAMATORIAS. (Spanish)
0 references
DENDRITIC CELLS (CDS) PLAY A CENTRAL ROLE IN POLARISING THE IMMUNE RESPONSE TO TYPES TH1, TH2 AND TH17 DUE TO CYTOKINES SECRETING WHEN THEY PRESENT ANTIGENS. WHILE TLR4 RECEPTORS INDUCE TH1 RESPONSES BY THE PREDOMINANT PRODUCTION OF IL-12 P70, THE LIGANDS OF THE TLR2 RECEPTORS AND THE BETA-GLUCAN RECEPTOR DECTIN-1 BLOCK THE PRODUCTION OF IL-12 P70 AND STIMULATE THE PRODUCTION OF IL-23. EXPLANATIONS OF THE MOLECULAR MECHANISM THAT EXPLAINS THIS PROCESS DID NOT EXIST UNTIL OUR DESCRIPTION OF THE TRANSCRIPTIONAL REPRESSION OF IL23A (THE GENE ENCODING THE IL-12 P35 CHAIN OF THE IL-12 P70) INDUCED BY THE -GLUCANOS AND MEDIATED BY THE REPRESSORS OF THE NOTCH FAMILY: HES1, HES5, HEY1 AND TLE (TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT) (MODEL EXTENDED TO THE DOWN-REGULATORY MECHANISM OF THE CYCLIC AMP BY LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). THIS MECHANISM OF REPRESSION IS RELATED TO METABOLIC STRESS JUDGING BY THE COINCIDENT ELEVATION OF NAD+ AND THE INDUCEMENT OF THE METABOLIC REGULATOR SIRTUIN 1 THAT WE HAVE FOUND, BUT THERE IS NO DATA ON THE STRESS OF ENDOPLASMATIC RETICULO (ER) AND THE SO-CALLED UNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR) THAT REGULATE THE TRANSCRIPTION AND INFLUENCE THE INFLAMMATORY RESPONSE IN CELLS B AND CD. ON THESE GROUNDS, WE INTEND TO DETERMINE: I) WHETHER THE IL-12 P70/IL-23 BALANCE DEPENDS ON THE TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF IL23A DUE TO FACTORS SUCH AS CHOP (C/EBP HOMOLOGOUS PROTEIN) AND XBP1 (X2-BOX BINDING PROTEIN), WHICH ARE TYPICALLY ACTIVATED IN THE UPR, IN COLLABORATION WITH C-REL. II) THE ANALYSIS OF THE MECHANISMS THAT MAKE THE PARTICLE STIMULI PARTICULARLY SUITABLE FOR THE PRODUCTION OF CYTOKINES, REGARDLESS OF THE ACTIVATION OF MEMBRANE RECEPTORS. III) THE IDENTIFICATION OF POSSIBLE TARGETS OF METABOLIC STRESSES AND ER THAT PLAY A CENTRAL ROLE IN THE IMMUNE RESPONSE, SUCH AS CYCLOOXYGENASE-2, IL-12 P70, IL-23 AND IL-10. IV) THE STUDY OF THE EFFECT OF SIRTUINS ON THE PRODUCTION OF CYTOKINES BY PHAGOCYTES AND THE RELEVANCE OF THESE PROTEINS IN THE CONTEXT OF STRESS OF ER/UPR. V) THE ROLE OF ACTILLATION/DESACETILATION REACTIONS IN THE REGULATION OF THE TRANSCRIPTION OF IL10 BASED ON FUNCTIONALLY RELEVANT ACETYLATIONS OF CREB (CYCLIC AMP RESPONSE ELEMENT-BINDING PROTEIN) AND STAT (SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION) 3, WHICH ARE THE FUNDAMENTAL TRANSCRIPTION FACTORS IN THE REGULATION OF IL10 IN RESPONSE TO BETA-GLUCANS AND BACTERIAL LIPOPOLYSACCHARIDE, RESPECTIVELY. VI) ANALYSE THE MECHANISMS THROUGH WHICH CREB AND STAT3 COOPERATE IN THE TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF IL10, TAKING INTO ACCOUNT THE POSITIVE SELF-REGULATION CARRIED OUT BY SECONDARY MEDIATORS CAPABLE OF ACTIVATING STAT3, SUCH AS IFN, IL-6 AND IL-10, AND THE MOST RECENT HYPOTHESIS THAT INCLUDES RECEPTORS OF AND PROSTANOIDS/B-ARRESTINE/JANUS ACTIVATED KINASAS-C-SRS. ANKYLOSING SPONDYLITIS, MULTIPLE SCLEROSIS, PSORIASIS, ALZHEIMER’S DISEASE AND INFLAMMATORY BOWEL DISEASE, IN VIEW OF THE RECENT RECOGNITION OF DIFFERENT POLYMORPHISMS OF THE GENE ENCODING DECTIN-1 (CLEC7A GENE) IN REFRACTORY ULCERATIVE COLITIS AND THE ROLE OF IL-23 AND THE TH17 RESPONSE IN INVASIVE MYCOSIS AND THE AFOREMENTIONED AUTOIMMUNE AND AUTO-INFLAMMATORY DISEASES. (English)
12 October 2021
0.3295242802574088
0 references
LES CELLULES DENDRITIQUES (CD) JOUENT UN RÔLE CENTRAL DANS LA POLARISATION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE AUX TYPES TH1, TH2 ET TH17 EN RAISON DE LA SÉCRÉTION DE CYTOKINES LORSQU’ELLES PRÉSENTENT DES ANTIGÈNES. ALORS QUE LES RÉCEPTEURS TLR4 INDUISENT DES RÉPONSES TH1 PAR LA PRODUCTION PRÉDOMINANTE D’IL-12 P70, LES LIGANDS DES RÉCEPTEURS TLR2 ET DE LA DÉCTINE-1 DES RÉCEPTEURS BÊTA-GLUCANES BLOQUENT LA PRODUCTION D’IL-12 P70 ET STIMULENT LA PRODUCTION D’IL-23. LES EXPLICATIONS DU MÉCANISME MOLÉCULAIRE QUI EXPLIQUE CE PROCESSUS N’EXISTENT QU’À NOTRE DESCRIPTION DE LA RÉPRESSION TRANSCRIPTIONNELLE DE L’IL23A (LE GÈNE CODANT LA CHAÎNE IL-12 P35 DE L’IL-12 P70) INDUITE PAR LE -GLUCANOS ET MÉDIÉE PAR LES RÉPRESSEURS DE LA FAMILLE DES ENCOCHES: HES1, HES5, HEY1 ET TLE (AMPLIFICATEUR TRANSDUCINE DE SPLIT) (MODÈLE ÉTENDU AU MÉCANISME DE RÉGULATION DESCENDANTE DE L’AMPLI CYCLIQUE PAR LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). CE MÉCANISME DE RÉPRESSION EST LIÉ AU STRESS MÉTABOLIQUE À EN JUGER PAR L’ÉLÉVATION COÏNCIDANTE DU NAD+ ET L’INCITATION DU RÉGULATEUR MÉTABOLIQUE SIRTUINE 1 QUE NOUS AVONS TROUVÉ, MAIS IL N’Y A PAS DE DONNÉES SUR LE STRESS DU RÉTICULO ENDOPLASMATIQUE (ER) ET LA SOI-DISANT RÉPONSE PROTÉIQUE DÉPLOYÉE (UPR) QUI RÉGULENT LA TRANSCRIPTION ET INFLUENCENT LA RÉPONSE INFLAMMATOIRE DANS LES CELLULES B ET CD. POUR CES RAISONS, NOUS AVONS L’INTENTION DE DÉTERMINER: I) SI L’ÉQUILIBRE IL-12 P70/IL-23 DÉPEND DU RÈGLEMENT TRANSCRIPTIONNEL DE L’IL23A EN RAISON DE FACTEURS TELS QUE LA HACHE (PROTÉINE HOMOLOGUE C/EBP) ET LE XBP1 (PROTÉINE DE LIAISON X2-BOX), QUI SONT GÉNÉRALEMENT ACTIVÉS DANS LE RPU, EN COLLABORATION AVEC LE C-REL. II) L’ANALYSE DES MÉCANISMES QUI RENDENT LES STIMULI PARTICULAIRES PARTICULIÈREMENT ADAPTÉS À LA PRODUCTION DE CYTOKINES, INDÉPENDAMMENT DE L’ACTIVATION DES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES. III) L’IDENTIFICATION DE CIBLES POSSIBLES DE STRESS MÉTABOLIQUE ET ER QUI JOUENT UN RÔLE CENTRAL DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIRE, TELS QUE LA CYCLOOXYGÉNASE-2, IL-12 P70, IL-23 ET IL-10. IV) L’ÉTUDE DE L’EFFET DES SIRTUINES SUR LA PRODUCTION DE CYTOKINES PAR LES PHAGOCYTES ET LA PERTINENCE DE CES PROTÉINES DANS LE CONTEXTE DU STRESS DE L’ER/UPR. V) LE RÔLE DES RÉACTIONS D’ACTILLATION/DESACÉTILATION DANS LE RÈGLEMENT DE LA TRANSCRIPTION DE L’IL10 FONDÉE SUR LES ACÉTYLATIONS FONCTIONNELLEMENT PERTINENTES DU CREB (PROTÉINE LIANT L’ÉLÉMENT DE RÉPONSE DES AMPLIS CYCLIQUES) ET DU STAT (TRANSDUCTEUR DE SIGNAL ET ACTIVATEUR DE TRANSCRIPTION) 3, QUI SONT LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION FONDAMENTAUX DANS LA RÉGLEMENTATION DE L’IL10 EN RÉPONSE AUX BÊTA-GLUCANES ET AUX LIPOPOLYSACCHARIDES BACTÉRIENS, RESPECTIVEMENT. VI) ANALYSER LES MÉCANISMES PAR LESQUELS CREB ET STAT3 COOPÈRENT DANS LE RÈGLEMENT TRANSCRIPTIONNEL DE L’IL10, EN TENANT COMPTE DE L’AUTORÉGULATION POSITIVE EFFECTUÉE PAR DES MÉDIATEURS SECONDAIRES CAPABLES D’ACTIVER STAT3, TELS QUE IFN, IL-6 ET IL-10, ET DE L’HYPOTHÈSE LA PLUS RÉCENTE QUI INCLUT LES RÉCEPTEURS ET LES PROSTANOÏDES/B-ARRESTINE/JANUS ACTIVÉ KINASAS-C-SRS. SCLÉROSE EN PLAQUES, PSORIASIS, MALADIE D’ALZHEIMER ET MALADIE INFLAMMATOIRE DE L’INTESTIN, COMPTE TENU DE LA RECONNAISSANCE RÉCENTE DE DIFFÉRENTS POLYMORPHISMES DU GÈNE CODANT LA DECTINE-1 (GÈNE CLEC7A) DANS LA COLITE ULCÉREUSE RÉFRACTAIRE ET DU RÔLE DE L’IL-23 ET DE LA RÉPONSE TH17 DANS LA MYCOSE INVASIVE ET LES MALADIES AUTO-IMMUNES ET AUTO-INFLAMMATOIRES SUSMENTIONNÉES. (French)
2 December 2021
0 references
DENDRITISCHE ZELLEN (CDS) SPIELEN EINE ZENTRALE ROLLE BEI DER POLARISIERUNG DER IMMUNANTWORT AUF DIE TYPEN TH1, TH2 UND TH17, DA ZYTOKINE BEI ANTIGENEN ABSONDERN. WÄHREND TLR4-REZEPTOREN TH1-REZEPTOREN DURCH DIE VORHERRSCHENDE PRODUKTION VON IL-12 P70 INDUZIEREN, BLOCKIEREN DIE LIGANDEN DER TLR2-REZEPTOREN UND DER BETA-GLUCAN-REZEPTOR DECTIN-1 DIE PRODUKTION VON IL-12 P70 UND STIMULIEREN DIE PRODUKTION VON IL-23. ERKLÄRUNGEN DES MOLEKULAREN MECHANISMUS, DER DIESEN PROZESS ERKLÄRT, EXISTIERTEN ERST NACH UNSERER BESCHREIBUNG DER TRANSKRIPTIONSREPRESSION VON IL23A (DAS GEN, DAS DIE IL-12 P35-KETTE DER IL-12 P70 KODIERT) INDUZIERT DURCH DIE -GLUCANOS UND VERMITTELT DURCH DIE REPRESSOREN DER KERBEFAMILIE: HES1, HES5, HEY1 UND TLE (TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT) (MODELL ERWEITERT AUF DEN DOWN-REGULATORY-MECHANISMUS DES ZYKLISCHEN AMPS VON LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). DIESER REPRESSIONSMECHANISMUS STEHT IM ZUSAMMENHANG MIT DEM METABOLISCHEN STRESS, DER DURCH DIE ZUFÄLLIGE ERHÖHUNG VON NAD+ UND DIE ANREGUNG DES STOFFWECHSELREGULATORS SIRTUIN 1 BEURTEILT WIRD, DIE WIR GEFUNDEN HABEN, ABER ES GIBT KEINE DATEN ZUM STRESS VON ENDOPLASMATISCHEM RETICULO (ER) UND DER SOGENANNTEN UNGEFALTETEN PROTEINANTWORT (UPR), DIE DIE TRANSKRIPTION REGULIEREN UND DIE ENTZÜNDUNGSREAKTION IN DEN ZELLEN B UND CD BEEINFLUSSEN. AUS DIESEN GRÜNDEN WOLLEN WIR FOLGENDES FESTSTELLEN: I) OB DIE BALANCE IL-12 P70/IL-23 VON DER TRANSKRIPTIONSVERORDNUNG VON IL23A ABHÄNGT, DIE AUF FAKTOREN WIE HACK (C/EBP HOMOLOGES PROTEIN) UND XBP1 (X2-BOX-BINDUNGSPROTEIN) ZURÜCKZUFÜHREN IST, DIE IN DER REGEL IM UPR IN ZUSAMMENARBEIT MIT C-REL AKTIVIERT WERDEN. II) DIE ANALYSE DER MECHANISMEN, DIE DIE PARTIKELSTIMULI BESONDERS FÜR DIE HERSTELLUNG VON ZYTOKINEN EIGNEN, UNABHÄNGIG VON DER AKTIVIERUNG VON MEMBRANREZEPTOREN. III) DIE ERMITTLUNG MÖGLICHER ZIELE METABOLISCHER SPANNUNGEN UND ER, DIE EINE ZENTRALE ROLLE BEI DER IMMUNANTWORT SPIELEN, WIE CYCLOOXYGENASE-2, IL-12 P70, IL-23 UND IL-10. IV) DIE UNTERSUCHUNG DER WIRKUNG VON SIRTUINEN AUF DIE PRODUKTION VON ZYTOKINEN DURCH PHAGOZYTEN UND DIE RELEVANZ DIESER PROTEINE IM ZUSAMMENHANG MIT STRESS VON ER/UPR. V) DIE ROLLE VON ACTILLATION/DESACETILATION-REAKTIONEN IN DER VERORDNUNG ÜBER DIE TRANSKRIPTION VON IL10 AUF DER GRUNDLAGE FUNKTIONELL RELEVANTER ACETYLATIONEN VON CREB (CYCLISCHE AMPANTWORTELEMENTBINDUNGSPROTEIN) UND STAT (SIGNALTRANSDUCER UND AKTIVATOR DER TRANSKRIPTION) 3, DIE DIE GRUNDLEGENDEN TRANSKRIPTIONSFAKTOREN IN DER VERORDNUNG VON IL10 ALS REAKTION AUF BETA-GLUCANE BZW. BAKTERIELLER LIPOPOLYSACCHARID DARSTELLEN. VI) DIE MECHANISMEN ZU ANALYSIEREN, MIT DENEN CREB UND STAT3 BEI DER TRANSKRIPTIONSVERORDNUNG VON IL10 ZUSAMMENARBEITEN, WOBEI DIE POSITIVE SELBSTREGULIERUNG DURCH SEKUNDÄRE MEDIATOREN, DIE STAT3 AKTIVIEREN KÖNNEN, WIE IFN, IL-6 UND IL-10, SOWIE DIE JÜNGSTE HYPOTHESE, DIE REZEPTOREN VON UND PROSTANOIDEN/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVIERTE KINASAS-C-SRS UMFASST, SOWIE DIE JÜNGSTE HYPOTHESE ZU ANALYSIEREN, DIE REZEPTOREN VON UND PROSTANOIDEN/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVIERTE KINASAS-C-SRS UMFASST. MULTIPLE SKLEROSE, PSORIASIS, ALZHEIMER-KRANKHEIT UND ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNG, ANGESICHTS DER JÜNGSTEN ANERKENNUNG VERSCHIEDENER POLYMORPHISMEN DES GENS, DAS DECTIN-1 (CLEC7A-GEN) BEI REFRAKTÄRER ULZERATIVER KOLITIS KODIERT, UND DER ROLLE VON IL-23 UND DER TH17-REAKTION BEI INVASIVEN MYKOSE UND DEN GENANNTEN AUTOIMMUN- UND AUTO-INFLAMMATORISCHEN ERKRANKUNGEN. (German)
9 December 2021
0 references
DENDRITISCHE CELLEN (CD’S) SPELEN EEN CENTRALE ROL BIJ HET POLARISEREN VAN DE IMMUUNRESPONS OP DE TYPEN TH1, TH2 EN TH17 ALS GEVOLG VAN CYTOKINES DIE AFSCHEIDEN WANNEER ZE ANTIGENEN PRESENTEREN. TERWIJL TLR4-RECEPTOREN TH1-RESPONSEN INDUCEREN DOOR DE OVERHEERSENDE PRODUCTIE VAN IL-12 P70, BLOKKEREN DE LIGANDEN VAN DE TLR2-RECEPTOREN EN DE BÈTA-GLUCANRECEPTOR DECTINE-1 DE PRODUCTIE VAN IL-12 P70 EN STIMULEREN ZE DE PRODUCTIE VAN IL-23. UITLEG VAN HET MOLECULAIRE MECHANISME DAT DIT PROCES VERKLAART, BESTOND NIET TOT ONZE BESCHRIJVING VAN DE TRANSCRIPTIONELE ONDERDRUKKING VAN IL23A (HET GEN DAT DE IL-12 P35-KETEN VAN DE IL-12 P70 CODEERT) VEROORZAAKT DOOR DE -GLUCANOS EN GEMEDIEERD DOOR DE ONDERDRUKKERS VAN DE INKEPINGSFAMILIE: HES1, HES5, HEY1 EN TLE (TRANSDUCINE-ACHTIGE VERSTERKER VAN SPLIT) (MODEL UITGEBREID TOT HET DOWN-REGELGEVENDE MECHANISME VAN HET CYCLISCHE AMP DOOR LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). DIT REPRESSIEMECHANISME IS GERELATEERD AAN METABOLE STRESS, TE OORDELEN NAAR DE GELIJKTIJDIGE VERHOGING VAN NAD+ EN DE AANSPORING VAN DE METABOLE REGELAAR SIRTUIN 1 DIE WE HEBBEN GEVONDEN, MAAR ER ZIJN GEEN GEGEVENS OVER DE STRESS VAN ENDOPLASMATISCHE RETICULO (ER) EN DE ZOGENAAMDE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR) DIE DE TRANSCRIPTIE REGULEREN EN DE ONTSTEKINGSREACTIE IN CELLEN B EN CD BEÏNVLOEDEN. OM DEZE REDENEN WILLEN WIJ HET VOLGENDE BEPALEN: I) OF DE IL-12 P70/IL-23 BALANS AFHANKELIJK IS VAN DE TRANSCRIPTIONELE REGELING VAN IL23A ALS GEVOLG VAN FACTOREN ZOALS CHOP (C/EBP HOMOLOGE EIWITTEN) EN XBP1 (X2-BOX BINDING EIWIT), DIE TYPISCH WORDEN GEACTIVEERD IN DE UPR, IN SAMENWERKING MET C-REL. II) DE ANALYSE VAN DE MECHANISMEN DIE DE DEELTJESSTIMULI BIJZONDER GESCHIKT MAKEN VOOR DE PRODUCTIE VAN CYTOKINES, ONGEACHT DE ACTIVERING VAN MEMBRAANRECEPTOREN. III) DE IDENTIFICATIE VAN MOGELIJKE DOELWITTEN VAN METABOLE SPANNINGEN EN ER DIE EEN CENTRALE ROL SPELEN IN DE IMMUUNRESPONS, ZOALS CYCLOOXYGENASE-2, IL-12 P70, IL-23 EN IL-10. IV) HET ONDERZOEK NAAR HET EFFECT VAN SIRTUINS OP DE PRODUCTIE VAN CYTOKINES DOOR FAGOCYTEN EN DE RELEVANTIE VAN DEZE EIWITTEN IN DE CONTEXT VAN STRESS VAN ER/UPR. V) DE ROL VAN ACTILLATION/DESACETILATION REACTIES IN DE REGELING VAN DE TRANSCRIPTIE VAN IL10 OP BASIS VAN FUNCTIONEEL RELEVANTE ACETYLATIES VAN CREB (CYCLISCHE AMP RESPONSE ELEMENT-BINDING EIWIT) EN STAT (SIGNAALTRANSDUCER EN ACTIVATOR VAN TRANSCRIPTIE) 3, DIE DE FUNDAMENTELE TRANSCRIPTIEFACTOREN ZIJN IN DE REGELING VAN IL10 IN REACTIE OP RESPECTIEVELIJK BÈTA-GLUCANEN EN BACTERIËLE LIPOPOLYSACCHARIDE. VI) DE MECHANISMEN ANALYSEREN WAARMEE CREB EN STAT3 SAMENWERKEN IN DE TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF IL10, REKENING HOUDEND MET DE POSITIEVE ZELFREGULERING UITGEVOERD DOOR SECUNDAIRE BEMIDDELAARS DIE STAT3 KUNNEN ACTIVEREN, ZOALS IFN, IL-6 EN IL-10, EN DE MEEST RECENTE HYPOTHESE DIE RECEPTOREN VAN EN PROSTANOÏDEN/B-ARRESTINE/JANUS GEACTIVEERD KINASAS-C-SRS. ANKYLOSING SPONDYLITIS OMVAT, MULTIPLE SCLEROSE, PSORIASIS, DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER EN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTE, IN HET LICHT VAN DE RECENTE ERKENNING VAN VERSCHILLENDE POLYMORFISMEN VAN HET GEN ENCODING DECTIN-1 (CLEC7A GEN) IN REFRACTAIRE ULCERATIEVE COLITIS EN DE ROL VAN IL-23 EN DE TH17 REACTIE IN INVASIEVE MYCOSE EN DE BOVENGENOEMDE AUTO-IMMUNE EN AUTO-INFLAMMATOIRE ZIEKTEN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
LE CELLULE DENDRITICHE (CD) SVOLGONO UN RUOLO CENTRALE NELLA POLARIZZAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA AI TIPI TH1, TH2 E TH17 A CAUSA DELLA SECREZIONE DELLE CITOCHINE QUANDO PRESENTANO ANTIGENI. MENTRE I RECETTORI TLR4 INDUCONO RISPOSTE TH1 DALLA PRODUZIONE PREDOMINANTE DI IL-12 P70, I LEGANTI DEI RECETTORI TLR2 E DEL RECETTORE BETA-GLUCANO DECTIN-1 BLOCCANO LA PRODUZIONE DI IL-12 P70 E STIMOLANO LA PRODUZIONE DI IL-23. LE SPIEGAZIONI DEL MECCANISMO MOLECOLARE CHE SPIEGA QUESTO PROCESSO NON ESISTEVANO FINO ALLA NOSTRA DESCRIZIONE DELLA REPRESSIONE TRASCRIZIONALE DELL'IL23A (IL GENE CHE CODIFICA LA CATENA IL-12 P35 DELL'IL-12 P70) INDOTTA DAI -GLUCANOS E MEDIATA DAI REPRESSORI DELLA FAMIGLIA TACCA: HES1, HES5, HEY1 E TLE (PROMOTORE DI SPLIT SIMILE ALLA TRANSDUCINA) (MODELLO ESTESO AL MECCANISMO DOWN-REGULATORY DELL'AMPLIFICATORE CICLICO DI LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). QUESTO MECCANISMO DI REPRESSIONE È LEGATO ALLO STRESS METABOLICO A GIUDICARE DALL'ELEVAZIONE COINCIDENTE DEL NAD+ E DALL'INDUZIONE DEL REGOLATORE METABOLICO SIRTUIN 1 CHE ABBIAMO TROVATO, MA NON CI SONO DATI SULLO STRESS DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO (ER) E DELLA COSIDDETTA RISPOSTA PROTEICA NON PIEGATA (UPR) CHE REGOLANO LA TRASCRIZIONE E INFLUENZANO LA RISPOSTA INFIAMMATORIA NELLE CELLULE B E CD. PER QUESTI MOTIVI, INTENDIAMO DETERMINARE: I) SE IL SALDO IL-12 P70/IL-23 DIPENDE DALLA REGOLAZIONE TRASCRIZIONALE DELL'IL23A A CAUSA DI FATTORI COME IL CHOP (PROTEINA OMOLOGA C/EBP) E L'XBP1 (PROTEINA LEGANTE X2-BOX), CHE SONO TIPICAMENTE ATTIVATI NELL'UPR, IN COLLABORAZIONE CON C-REL. II) L'ANALISI DEI MECCANISMI CHE RENDONO GLI STIMOLI DELLE PARTICELLE PARTICOLARMENTE ADATTI ALLA PRODUZIONE DI CITOCHINE, INDIPENDENTEMENTE DALL'ATTIVAZIONE DEI RECETTORI DELLA MEMBRANA. III) L'IDENTIFICAZIONE DI POSSIBILI OBIETTIVI DI STRESS METABOLICO ED ER CHE SVOLGONO UN RUOLO CENTRALE NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA, COME CICLOOSSIGENASI-2, IL-12 P70, IL-23 E IL-10. IV) LO STUDIO DELL'EFFETTO DELLE SIRTUINE SULLA PRODUZIONE DI CITOCHINE DA PARTE DEI FAGOCITI E LA RILEVANZA DI QUESTE PROTEINE NEL CONTESTO DELLO STRESS DI ER/UPR. V) IL RUOLO DELLE REAZIONI DI ACTILLAZIONE/DESACETILAZIONE NEL REGOLAMENTO DELLA TRASCRIZIONE DELL'IL10 SULLA BASE DI ACETILAZIONI FUNZIONALMENTE RILEVANTI DEL CREB (PROTEINA LEGANTE ELEMENTO DI RISPOSTA ALL'AMPLIFICATORE CICLICO) E DELLO STAT (TRASDUTTORE DEL SEGNALE E ATTIVATORE DELLA TRASCRIZIONE) 3, CHE SONO I FATTORI FONDAMENTALI DI TRASCRIZIONE NELLA REGOLAZIONE DELL'IL10 IN RISPOSTA RISPETTIVAMENTE AI BETA-GLUCANI E AI LIPOPOLISACCARIDI BATTERICI. VI) ANALIZZARE I MECCANISMI ATTRAVERSO I QUALI CREB E STAT3 COOPERANO AL REGOLAMENTO TRASCRIZIONALE DELL'IL10, TENENDO CONTO DELL'AUTOREGOLAMENTAZIONE POSITIVA EFFETTUATA DA MEDIATORI SECONDARI IN GRADO DI ATTIVARE STAT3, COME IFN, IL-6 E IL-10, E DELL'IPOTESI PIÙ RECENTE CHE COMPRENDE RECETTORI E PROSTANOIDS/B-ARRESTINE/JANUS ATTIVATO KINASAS-C-SRS. SPONDILITE ANCHILOSANTE, SCLEROSI MULTIPLA, PSORIASI, MORBO DI ALZHEIMER E MALATTIA INFIAMMATORIA INTESTINALE, IN CONSIDERAZIONE DEL RECENTE RICONOSCIMENTO DI DIVERSI POLIMORFISMI DEL GENE CHE CODIFICA DECTIN-1 (GENE CLEC7A) NELLA COLITE ULCEROSA REFRATTARIA E DEL RUOLO DELL'IL-23 E DELLA RISPOSTA TH17 NELLA MICOSI INVASIVA E NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI E AUTOINFIAMMATORIE DI CUI SOPRA. (Italian)
16 January 2022
0 references
DENDRIITRAKKUDEL (CD) ON KESKNE ROLL IMMUUNVASTUSE POLARISEERUMISEL TÜÜPIDELE TH1, TH2 JA TH17 TSÜTOKIINIDE ERITUMISE TÕTTU ANTIGEENIDE ESINEMISEL. KUIGI TLR4 RETSEPTORID INDUTSEERIVAD TH1 VASTUSEID PEAMISELT IL-12 P70 PRODUKTSIOONI TEEL, BLOKEERIVAD TLR2 RETSEPTORITE LIGANDID JA BEETA-GLÜKAANRETSEPTIIN-1 IL-12 P70 PRODUKTSIOONI JA STIMULEERIVAD IL-23 TEKET. SELGITUSI MOLEKULAARSE MEHHANISMI KOHTA, MIS SEDA PROTSESSI SELGITAB, EI EKSISTEERINUD ENNE, KUI KIRJELDASIME IL23A (IL-12 P70 AHELAT IL-12 P35 KODEERIV GEEN) TRANSKRIPTSIONAALSET REPRESSIOONI, MILLE PÕHJUSTASID -GLUCANOS JA MIDA VAHENDASID PÜGAVA PEREKONNA REPRESSEERIJAD: HES1, HES5, HEY1 JA TLE (TRANSDUTSIINISARNANE LÕHETUGEVDAJA) (MUDEL LAIENES TSÜKLILISE AMPI ALLAREGULATSIOONI MEHHANISMILE LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526–21536, 2013). SEE REPRESSIOONIDE MEHHANISM ON SEOTUD METABOOLSE STRESSIGA, MIDA HINDAB NAD+ JUHUSLIK TÕUS JA METABOOLSE REGULAATORI SIRTUIIN 1 INDUTSEERIMINE, MILLE OLEME LEIDNUD, KUID PUUDUVAD ANDMED ENDOPLASMAATILISE RETICULO (ER) STRESSI JA NN VOLTIMATA VALGUVASTUSE (UPR) KOHTA, MIS REGULEERIVAD TRANSKRIPTSIOONI JA MÕJUTAVAD PÕLETIKULIST REAKTSIOONI RAKKUDES B JA CD. NEIL PÕHJUSTEL KAVATSEME KINDLAKS MÄÄRATA: I) KAS IL-12 P70/IL-23 TASAKAAL SÕLTUB IL23A TRANSKRIPTSIOONIST SELLISTE TEGURITE TÕTTU NAGU TÜKELDATUD (C/EBP HOMOLOOGNE VALK) JA XBP1 (X2-BOX-SIDUMISVALK), MIS AKTIVEERITAKSE TAVALISELT UPR-IS KOOSTÖÖS C-RELIGA. II) SELLISTE MEHHANISMIDE ANALÜÜS, MIS MUUDAVAD OSAKESTE STIIMULID TSÜTOKIINIDE TOOTMISEKS ERITI SOBIVAKS, OLENEMATA MEMBRAANRETSEPTORITE AKTIVEERUMISEST. III) VÕIMALIKE METABOOLSETE PINGETE JA IMMUUNVASTUSES KESKSET ROLLI OMAVATE SIHTMÄRKIDE KINDLAKSTEGEMINE, NAGU TSÜKLOOKSÜGENAAS-2, IL-12 P70, IL-23 JA IL-10. IV) UURING SIRTUIINIDE MÕJU KOHTA FAGOTSÜÜTIDE POOLT TSÜTOKIINIDE TOOTMISELE JA NENDE VALKUDE OLULISUSE KOHTA ER/UPR-I STRESSI KONTEKSTIS. V) ACTILLATION/DESACETILATION’I REAKTSIOONIDE ROLL IL10 TRANSKRIPTSIOONI EESKIRJAS, MIS PÕHINEB FUNKTSIONAALSELT ASJAKOHASTEL ATSETÜÜLITUD CREB (TSÜKLILISED AMP-VASTUSELEMENTE SIDUV VALK) JA STAT (SIGNAALIANDUR JA TRANSKRIPTSIOONI AKTIVAATOR) 3, MIS ON IL10 MÄÄRUSE PEAMISED TRANSKRIPTSIOONITEGURID VASTAVALT BEETA-GLÜKAANIDELE JA BAKTERIAALSELE LIPOPOLÜSAHHARIIDILE REAGEERIMISEL. VI) ANALÜÜSIDA MEHHANISME, MILLE KAUDU CREB JA STAT3 TEEVAD KOOSTÖÖD IL10 TRANSKRIPTSIOONIMÄÄRUSES, VÕTTES ARVESSE POSITIIVSET ISEREGULATSIOONI, MIDA VIIVAD LÄBI TEISESED VAHENDAJAD, KES ON VÕIMELISED AKTIVEERIMA STAT3, NAGU IFN, IL-6 JA IL-10, NING VIIMAST HÜPOTEESI, MIS HÕLMAB RETSEPTORIID JA PROSTANOIDE/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVEERITUD KINASAS-C-SRS. ANKÜLOSEERIV SPONDÜLIIT, HULGISKLEROOS, PSORIAAS, ALZHEIMERI TÕBI JA PÕLETIKULINE SOOLEHAIGUS, PIDADES SILMAS DETSITIN-1 (CLEC7A GEENI) ERINEVATE POLÜMORFISMIDE HILJUTIST ÄRATUNDMIST REFRAKTOORSE HAAVANDILISE KOLIIDI KORRAL NING IL-23 JA TH17 REAKTSIOONI ROLLI INVASIIVSE MÜKOOSI NING EESPOOL NIMETATUD AUTOIMMUUNSETE JA AUTOMAATSETE PÕLETIKULISTE HAIGUSTE KORRAL. (Estonian)
4 August 2022
0 references
DENDRITINĖS LĄSTELĖS (CD) ATLIEKA PAGRINDINĮ VAIDMENĮ POLIARIZUOJANT IMUNINĮ ATSAKĄ Į TH1, TH2 IR TH17 TIPUS DĖL CITOKINŲ SEKRECIJOS, KAI JOS PATEIKIA ANTIGENUS. NORS TLR4 RECEPTORIAI INDUKUOJA TH1 ATSAKĄ DAUGIAUSIA GAMINANT IL-12 P70, TLR2 RECEPTORIŲ LIGANDAI IR BETA-GLIUKANO RECEPTORIUS DEKTINA IL-12 P70 GAMYBĄ IR SKATINA IL-23 GAMYBĄ. MOLEKULINIO MECHANIZMO PAAIŠKINIMAI, PAAIŠKINANTYS ŠĮ PROCESĄ, NEEGZISTAVO TOL, KOL APRAŠĖME IL23A TRANSKRIPCIJOS REPRESIJAS (IL23A GENĄ, KODUOJANTĮ IL-12 P35 GRANDINĘ IL-12 P70), KURIĄ SUKĖLĖ -GLUCANOS IR TARPININKAUJAMA KLASĖS ŠEIMOS REPRESORIŲ: HES1, HES5, HEY1 IR TLE (TRANSDUCIN-LIKE STIPRIKLIS PADALIJIMAS) (MODELIS IŠPLĖSTAS Į ŽEMYN REGULIAVIMO MECHANIZMAS CIKLINIO AMP BY LARABEE ET AL., J. BIOL. O, CHEMAI. 288:21526–21536, 2013). ŠIS REPRESIJŲ MECHANIZMAS YRA SUSIJĘS SU METABOLINIU STRESU, VERTINANT PAGAL SUTAPUSĮ NAD+ PADIDĖJIMĄ IR METABOLINIO REGULIATORIAUS SIRTUINO 1 PASKATINIMĄ, KURĮ MES NUSTATĖME, TAČIAU NĖRA DUOMENŲ APIE ENDOPLAZMINIO RETIKULO (ER) STRESĄ IR VADINAMĄJĮ IŠSKLEISTĄ BALTYMŲ ATSAKĄ (UPR), KURIS REGULIUOJA TRANSKRIPCIJĄ IR DARO ĮTAKĄ UŽDEGIMINIAM ATSAKUI LĄSTELĖSE B IR CD. REMDAMIESI ŠIAIS MOTYVAIS, KETINAME NUSTATYTI: I) AR IL-12 P70/IL-23 BALANSAS PRIKLAUSO NUO IL23A TRANSKRIPCIJOS REGLAMENTO DĖL TOKIŲ VEIKSNIŲ KAIP PJAUSTYMAS (C/EBP HOMOLOGINIS BALTYMAS) IR XBP1 (X2-DĖŽĖS JUNGIANTIS BALTYMAS), KURIE PAPRASTAI AKTYVUOJAMI ATLIEKANT UPR, BENDRADARBIAUJANT SU C-REL. II) MECHANIZMŲ, DĖL KURIŲ DALELIŲ DIRGIKLIAI YPAČ TINKAMI CITOKINŲ GAMYBAI, NEPRIKLAUSOMAI NUO MEMBRANŲ RECEPTORIŲ AKTYVAVIMO, ANALIZĖ. III) NUSTATYTI GALIMUS METABOLINIŲ ĮTEMPIŲ TAIKINIUS IR ER, KURIE ATLIEKA PAGRINDINĮ VAIDMENĮ IMUNINIAME ATSAKE, PVZ., CIKLOOKSIGENAZĖS-2, IL-12 P70, IL-23 IR IL-10. IV) SIRTUINŲ POVEIKIO CITOKINŲ GAMYBAI NAUDOJANT FAGOCITUS TYRIMAS IR ŠIŲ BALTYMŲ SVARBA ER/UPR STRESO KONTEKSTE. V) ACTILLATION/DESACETILATION REAKCIJŲ VAIDMUO REGULIUOJANT IL10 TRANSKRIPCIJĄ, PAGRĮSTĄ FUNKCIŠKAI REIKŠMINGAIS CREB (CIKLINIO AMPULĖS ATSAKO ELEMENTU SURIŠANČIO BALTYMO) IR STAT (SIGNALŲ KEITIKLIO IR TRANSKRIPCIJOS AKTYVATORIAUS) 3 ACETILACIJOMIS, KURIOS YRA PAGRINDINIAI IL10 REGLAMENTO TRANSKRIPCIJOS FAKTORIAI ATITINKAMAI REAGUOJANT Į BETA GLIUKANUS IR BAKTERINĮ LIPOPOLISACHARIDĄ. VI) ANALIZUOTI MECHANIZMUS, KURIAIS CREB IR STAT3 BENDRADARBIAUJA PAGAL IL10 TRANSKRIPCIJOS REGLAMENTĄ, ATSIŽVELGIANT Į TEIGIAMĄ SAVIREGULIACIJĄ, KURIĄ ATLIEKA ANTRINIAI TARPININKAI, GALINTYS AKTYVINTI STAT3, PAVYZDŽIUI, IFN, IL-6 IR IL-10, IR NAUJAUSIA HIPOTEZĖ, APIMANTI KINASAS-C-SRS IR PROSTANOIDUS/B-ARRESTINE/JANUS AKTYVUOTUS RECEPTORIUS. ANKILOZUOJANTIS SPONDILITAS, IŠSĖTINĖ SKLEROZĖ, PSORIAZĖ, ALZHEIMERIO LIGA IR UŽDEGIMINĖ ŽARNYNO LIGA, ATSIŽVELGIANT Į TAI, KAD NESENIAI BUVO PRIPAŽINTI ĮVAIRŪS GENO, KODUOJANČIO DEKTINO-1 (CLEC7A GENAS), POLIMORFIZMAI UGNIAI ATSPARIAM OPINIAM KOLITUI IR IL-23 BEI TH17 ATSAKAS INVAZINEI MIKOZEI IR PIRMIAU MINĖTOMS AUTOIMUNINĖMS IR AUTO-UŽDEGIMINĖMS LIGOMS. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
DENDRITIČKE STANICE (CD) IMAJU SREDIŠNJU ULOGU U POLARIZACIJI IMUNOLOŠKOG ODGOVORA NA TIPOVE TH1, TH2 I TH17 ZBOG IZLUČIVANJA CITOKINA KADA PREDSTAVLJAJU ANTIGENE. DOK TLR4 RECEPTORI IZAZIVAJU ODGOVOR TH1 PREVLADAVAJUĆOM PROIZVODNJOM IL-12 P70, LIGANDI RECEPTORA TLR2 I DEKTIN-1 BETA-GLUKANSKOG RECEPTORA BLOKIRAJU PROIZVODNJU IL-12 P70 I STIMULIRAJU PROIZVODNJU IL-23. OBJAŠNJENJA MOLEKULARNOG MEHANIZMA KOJI OBJAŠNJAVA TAJ PROCES NIJE POSTOJAO SVE DOK NAŠ OPIS TRANSKRIPCIJSKE REPRESIJE NAD IL23A (GEN KOJI KODIRA LANAC IL-12 P35 IL-12 P70) INDUCIRAN -GLUCANOS-OM I POSREDOVANIM REPRESORIMA OBITELJI USJEK: HES1, HES5, HEY1 I TLE (POJAČIVAČ NALIK NA TRANSDUCIN) (MODEL PROŠIREN NA MEHANIZAM ZA REGULACIJU CIKLIČKOG POJAČALA LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526 – 21536, 2013). OVAJ MEHANIZAM REPRESIJE POVEZAN JE S METABOLIČKIM STRESOM SUDEĆI PO PODUDARNOSTI NAD+ I POTICANJU METABOLIČKOG REGULATORA SIRTUINA 1 KOJE SMO PRONAŠLI, ALI NEMA PODATAKA O STRESU ENDOPLAZMATSKOG RETIKULOA (ER) I TAKOZVANOG ODGOVORA NA PROTEINE (UPR) KOJI REGULIRAJU TRANSKRIPCIJU I UTJEČU NA UPALNI ODGOVOR U STANICAMA B I CD-U. NA TEMELJU TOGA NAMJERAVAMO UTVRDITI: I) OVISI LI RAVNOTEŽA IL-12 P70/IL-23 O TRANSKRIPCIJSKOJ REGULACIJI IL23A ZBOG ČIMBENIKA KAO ŠTO SU SJECKATI (C/EBP HOMOLOGNI PROTEIN) I XBP1 (X2-BOX VEZIVNI PROTEIN), KOJI SE OBIČNO AKTIVIRAJU U UPR-U, U SURADNJI S C-REL. II) ANALIZA MEHANIZAMA KOJI ČINE PODRAŽAJE ČESTICA POSEBNO POGODNIM ZA PROIZVODNJU CITOKINA, BEZ OBZIRA NA AKTIVACIJU MEMBRANSKIH RECEPTORA. III) UTVRĐIVANJE MOGUĆIH META METABOLIČKIH NAPREZANJA I ER KOJE IMAJU SREDIŠNJU ULOGU U IMUNOLOŠKOM ODGOVORU, KAO ŠTO SU CIKLOOKSIGENAZA-2, IL-12 P70, IL-23 I IL-10. IV) PROUČAVANJE UČINKA SIRTUINA NA PROIZVODNJU CITOKINA FAGOCITA I RELEVANTNOSTI TIH PROTEINA U KONTEKSTU STRESA ER/UPR-A. V) ULOGA ACTILLATION/DESACETILATION REAKCIJA U REGULACIJI TRANSKRIPCIJE IL10 NA TEMELJU FUNKCIONALNO RELEVANTNIH ACETILACIJA CREB-A (PROTEIN KOJI VEŽE ELEMENT ODZIVA CIKLIČKOG AMPA) I STAT (PRIJETVORNIK SIGNALA I AKTIVATOR TRANSKRIPCIJE) 3, KOJI SU TEMELJNI ČIMBENICI TRANSKRIPCIJE U REGULACIJI IL10 KAO ODGOVOR NA BETA-GLUKANE I BAKTERIJSKE LIPOPOLISAHARIDA. VI) ANALIZIRATI MEHANIZME PUTEM KOJIH CREB I STAT3 SURAĐUJU U TRANSKRIPCIJSKOM PROPISU IL10, UZIMAJUĆI U OBZIR POZITIVNU SAMOREGULACIJU KOJU PROVODE SEKUNDARNI POSREDNICI KOJI MOGU AKTIVIRATI STAT3, KAO ŠTO SU IFN, IL-6 I IL-10, I NAJNOVIJU HIPOTEZU KOJA UKLJUČUJE RECEPTORE I PROSTANOIDE/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVIRANE KINASAS-C-SRS. ANKILOZANTNI SPONDILITIS, MULTIPLA SKLEROZA, PSORIJAZA, ALZHEIMEROVA BOLEST I UPALNA BOLEST CRIJEVA, S OBZIROM NA NEDAVNO PREPOZNAVANJE RAZLIČITIH POLIMORFIZAMA DEKTIN-1 GENA KODIRANJA GENA (CLEC7A GEN) U REFRAKTORNOM ULCEROZNOM KOLITISU I ULOZI IL-23 I TH17 ODGOVORA U INVAZIVNOJ MIKOZI I SPOMENUTIM AUTOIMUNIM I AUTOUPALNIM BOLESTIMA. (Croatian)
4 August 2022
0 references
ΤΑ ΔΕΔΡΙΤΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ (CDS) ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΖΟΥΝ ΚΕΝΤΡΙΚΌ ΡΌΛΟ ΣΤΗΝ ΠΌΛΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΉΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗΣ ΣΤΟΥΣ ΤΎΠΟΥΣ TH1, TH2 ΚΑΙ TH17 ΛΌΓΩ ΤΗΣ ΈΚΚΡΙΣΗΣ ΚΥΤΟΚΙΝΏΝ ΌΤΑΝ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΑΝΤΙΓΌΝΑ. ΕΝΏ ΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ TLR4 ΕΠΆΓΟΥΝ ΤΙΣ ΑΠΟΚΡΊΣΕΙΣ TH1 ΑΠΌ ΤΗΝ ΚΥΡΊΑΡΧΗ ΠΑΡΑΓΩΓΉ IL-12 P70, ΟΙ LIGANDS ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ TLR2 ΚΑΙ ΤΟΥ ΔΈΚΤΗ Β-ΓΛΥΚΆΝΗΣ DECTIN-1 ΕΜΠΟΔΊΖΟΥΝ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΉ IL-12 P70 ΚΑΙ ΔΙΕΓΕΊΡΟΥΝ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΉ IL-23. ΕΞΗΓΉΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΎ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎ ΠΟΥ ΕΞΗΓΕΊ ΑΥΤΉ ΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΔΕΝ ΥΠΉΡΧΑΝ ΜΈΧΡΙ ΤΗΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΉ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΉΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΉΣ ΤΟΥ IL23A (ΤΟ ΓΟΝΊΔΙΟ ΠΟΥ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΕΊ ΤΗΝ ΑΛΥΣΊΔΑ IL-12 P35 ΤΟΥ IL-12 P70) ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΤΟ -GLUCANOS ΚΑΙ ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΚΑΤΑΠΙΕΣΤΈΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΈΝΕΙΑΣ ΕΓΚΟΠΉΣ: HES1, HES5, HEY1 ΚΑΙ TLE (ΑΝΑΠΤΥΣΣΌΜΕΝΟΣ ΕΝΙΣΧΥΤΉΣ ΤΟΥ SPLIT) (ΜΟΝΤΈΛΟ ΕΠΕΚΤΆΘΗΚΕ ΣΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΌ DOWN-REGULATORY ΤΟΥ ΚΥΚΛΙΚΟΎ ΕΝΙΣΧΥΤΉ ΑΠΌ ΤΟΥΣ LARABEE ET AL., J. BIOL. Ω, Ο CHEM. 288:21526-21536, 2013). ΑΥΤΌΣ Ο ΜΗΧΑΝΙΣΜΌΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΉΣ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΌ ΣΤΡΕΣ ΚΡΊΝΟΝΤΑΣ ΑΠΌ ΤΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΉ ΑΝΎΨΩΣΗ ΤΟΥ NAD+ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΡΟΤΡΟΠΉ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΎ ΡΥΘΜΙΣΤΉ SIRTUIN 1 ΠΟΥ ΈΧΟΥΜΕ ΒΡΕΙ, ΑΛΛΆ ΔΕΝ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΔΕΔΟΜΈΝΑ ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΟ ΣΤΡΕΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΎ ΔΙΚΤΥΏΜΑΤΟΣ (ER) ΚΑΙ ΤΗΣ ΛΕΓΌΜΕΝΗΣ ΕΚΤΥΛΙΓΜΈΝΗΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗΣ (UPR) ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉ ΚΑΙ ΕΠΗΡΕΆΖΟΥΝ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ Β ΚΑΙ CD. ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΛΌΓΟΥΣ ΑΥΤΟΎΣ, ΣΚΟΠΕΎΟΥΜΕ ΝΑ ΚΑΘΟΡΊΣΟΥΜΕ: I) ΑΝ Η ΙΣΟΡΡΟΠΊΑ IL-12 P70/IL-23 ΕΞΑΡΤΆΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΉ ΡΎΘΜΙΣΗ ΤΟΥ IL23A ΛΌΓΩ ΠΑΡΑΓΌΝΤΩΝ ΌΠΩΣ ΤΟ ΨΙΛΟΚΟΜΜΈΝΟ (C/EBP ΟΜΌΛΟΓΗ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ) ΚΑΙ ΤΟ XBP1 (ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ ΔΈΣΜΕΥΣΗΣ X2-BOX), ΟΙ ΟΠΟΊΟΙ ΣΥΝΉΘΩΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΎΝΤΑΙ ΣΤΗΝ UPR, ΣΕ ΣΥΝΕΡΓΑΣΊΑ ΜΕ ΤΗΝ C-REL. II) Η ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΏΝ ΠΟΥ ΚΑΘΙΣΤΟΎΝ ΤΑ ΕΡΕΘΊΣΜΑΤΑ ΣΩΜΑΤΙΔΊΩΝ ΙΔΙΑΊΤΕΡΑ ΚΑΤΆΛΛΗΛΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΚΥΤΟΚΙΝΏΝ, ΑΝΕΞΆΡΤΗΤΑ ΑΠΌ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ. III) ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌ ΠΙΘΑΝΏΝ ΣΤΌΧΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΏΝ ΚΑΤΑΠΟΝΉΣΕΩΝ ΚΑΙ ΠΟΥ ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΖΟΥΝ ΚΕΝΤΡΙΚΌ ΡΌΛΟ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΉ ΑΠΌΚΡΙΣΗ, ΌΠΩΣ ΚΥΚΛΟΟΞΥΓΕΝΆΣΗ-2, IL-12 P70, IL-23 ΚΑΙ IL-10. IV) Η ΜΕΛΈΤΗ ΤΗΣ ΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΣΙΡΤΟΥΙΝΏΝ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΚΥΤΟΚΙΝΏΝ ΑΠΌ ΦΑΓΟΚΎΤΤΑΡΑ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΊΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΣΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ ΤΟΥ ΣΤΡΕΣ ΤΗΣ ER/UPR. V) Ο ΡΌΛΟΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΔΡΆΣΕΩΝ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ/ΔΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ ΤΟΥ IL10 ΜΕ ΒΆΣΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΆ ΣΧΕΤΙΚΈΣ ΑΚΕΤΥΛΊΣΕΙΣ CREB (ΚΥΚΛΙΚΉ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΟΙΧΕΊΟΥ-ΑΠΌΚΡΙΣΗΣ ΤΟΥ ΣΤΟΙΧΕΊΟΥ) ΚΑΙ STAT (ΜΕΤΑΤΡΟΠΈΑΣ ΣΗΜΆΤΩΝ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΉΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ) 3, ΟΙ ΟΠΟΊΟΙ ΑΠΟΤΕΛΟΎΝ ΤΟΥΣ ΘΕΜΕΛΙΏΔΕΙΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ ΣΤΟΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΤΟΥ IL10 ΩΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΕ Β-ΓΛΥΚΆΝΕΣ ΚΑΙ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΌ ΛΙΠΟΠΟΛΥΣΑΚΧΑΡΊΤΗ, ΑΝΤΊΣΤΟΙΧΑ. VI) ΝΑ ΑΝΑΛΎΣΕΙ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΜΈΣΩ ΤΩΝ ΟΠΟΊΩΝ ΟΙ CREB ΚΑΙ STAT3 ΣΥΝΕΡΓΆΖΟΝΤΑΙ ΣΤΟΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΌ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΤΟΥ IL10, ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΣ ΥΠΌΨΗ ΤΗ ΘΕΤΙΚΉ ΑΥΤΟΡΎΘΜΙΣΗ ΠΟΥ ΕΦΑΡΜΌΖΟΥΝ ΔΕΥΤΕΡΕΎΟΝΤΕΣ ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΗΤΈΣ ΙΚΑΝΟΊ ΝΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΉΣΟΥΝ ΤΟ STAT3, ΌΠΩΣ IFN, IL-6 ΚΑΙ IL-10, ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΛΈΟΝ ΠΡΌΣΦΑΤΗ ΥΠΌΘΕΣΗ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΕΙ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΝΟΕΙΔΉ/B-ARRESTINE/JANUS ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΈΝΟ KINASAS-C-SRS. ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΉ ΣΠΟΝΔΥΛΊΤΙΔΑ, ΣΚΛΉΡΥΝΣΗ ΚΑΤΆ ΠΛΆΚΑΣ, ΨΩΡΊΑΣΗ, ΝΌΣΟΣ ΤΟΥ ΑΛΤΣΧΆΙΜΕΡ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗΣ ΝΌΣΟΣ ΤΟΥ ΕΝΤΈΡΟΥ, ΕΝΌΨΕΙ ΤΗΣ ΠΡΌΣΦΑΤΗΣ ΑΝΑΓΝΏΡΙΣΗΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΏΝ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ ΠΟΥ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΕΊ ΤΗΝ DECTIN-1 (CLEC7A ΓΟΝΊΔΙΟ) ΣΤΗΝ ΠΥΡΊΜΑΧΗ ΕΛΚΏΔΗ ΚΟΛΊΤΙΔΑ ΚΑΙ ΤΟΥ ΡΌΛΟΥ ΤΗΣ IL-23 ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗΣ TH17 ΣΤΗΝ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΉ ΜΥΚΊΑΣΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΠΡΟΑΝΑΦΕΡΘΕΊΣΕΣ ΑΥΤΟΆΝΟΣΕΣ ΚΑΙ ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΏΔΕΙΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ. (Greek)
4 August 2022
0 references
DENDRITICKÉ BUNKY (CD) ZOHRÁVAJÚ ÚSTREDNÚ ÚLOHU PRI POLARIZÁCII IMUNITNEJ ODPOVEDE NA TYPY TH1, TH2 A TH17 V DÔSLEDKU VYLUČOVANIA CYTOKÍNOV, KEĎ PREDSTAVUJÚ ANTIGÉNY. ZATIAĽ ČO TLR4 RECEPTORY INDUKUJÚ TH1 ODPOVEĎ PREVLÁDAJÚCOU PRODUKCIOU IL-12 P70, LIGANDY RECEPTOROV TLR2 A DEKTÍN BETA-GLUKÁNOVÉHO RECEPTORA BLOKUJÚ TVORBU IL-12 P70 A STIMULUJÚ TVORBU IL-23. VYSVETLENIA MOLEKULÁRNEHO MECHANIZMU, KTORÝ VYSVETĽUJE TENTO PROCES, NEEXISTOVALI AŽ PO NAŠOM OPISE TRANSKRIPČNEJ REPRESIE IL23A (GEN KÓDUJÚCI REŤAZEC IL-12 P35 IL-12 P70) VYVOLANÝ -GLUCANOS A SPROSTREDKOVANÝ REPRESORMI ZÁREZOVEJ RODINY: HES1, HES5, HEY1 A TLE (PREVODOVÝ ZOSILŇOVAČ ROZDELENIA) (MODEL ROZŠÍRENÝ NA ZOSTUPNÝ REGULAČNÝ MECHANIZMUS CYKLICKÉHO ZOSILŇOVAČA LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526 – 21536, 2013). TENTO MECHANIZMUS REPRESIE SÚVISÍ S METABOLICKÝM STRESOM POSUDZOVANÝM ZHODNÝM ZVÝŠENÍM NAD+ A PODNECOVANÍM METABOLICKÉHO REGULÁTORA SIRTUÍNU 1, KTORÉ SME NAŠLI, ALE NIE SÚ K DISPOZÍCII ŽIADNE ÚDAJE O STRESE ENDOPLAZMATICKÉHO RETIKULA (ER) A TAKZVANEJ ROZLOŽENOM PROTEÍNOVEJ REAKCII (UPR), KTORÉ REGULUJÚ TRANSKRIPCIU A OVPLYVŇUJÚ ZÁPALOVÚ REAKCIU V BUNKÁCH B A CD. Z TÝCHTO DÔVODOV MÁME V ÚMYSLE URČIŤ: I) ČI ROVNOVÁHA IL-12 P70/IL-23 ZÁVISÍ OD TRANSKRIPČNEJ REGULÁCIE IL23A V DÔSLEDKU FAKTOROV, AKO SÚ SEKANIE (C/EBP HOMOLÓGNY PROTEÍN) A XBP1 (PROTEÍN VÄZBY X2-BOX), KTORÉ SA ZVYČAJNE AKTIVUJÚ V UPR V SPOLUPRÁCI S C-RELOM. II) ANALÝZA MECHANIZMOV, KTORÉ ROBIA STIMULY ČASTÍC OBZVLÁŠŤ VHODNÉ NA VÝROBU CYTOKÍNOV, BEZ OHĽADU NA AKTIVÁCIU MEMBRÁNOVÝCH RECEPTOROV. III) IDENTIFIKÁCIA MOŽNÝCH CIEĽOV METABOLICKÝCH STRESOV, KTORÉ ZOHRÁVAJÚ ÚSTREDNÚ ÚLOHU V IMUNITNEJ ODPOVEDI, AKO JE CYKLOOXYGENÁZA-2, IL-12 P70, IL-23 A IL-10. IV) ŠTÚDIA ÚČINKU SIRTUÍNOV NA TVORBU CYTOKÍNOV FAGOCYTOV A RELEVANTNOSŤ TÝCHTO PROTEÍNOV V SÚVISLOSTI SO STRESOM ER/UPR. V) ÚLOHA REAKCIÍ ACTILLATION/DESACETILATION PRI REGULÁCII TRANSKRIPCIE IL10 NA ZÁKLADE FUNKČNE RELEVANTNÝCH ACETYLÁCIÍ CREB (PROTEÍN VIAŽUCI PRVOK VIAŽUCI CYKLICKÝ AMP) A STAT (SIGNÁLNY PREVODNÍK A AKTIVÁTOR TRANSKRIPCIE) 3, KTORÉ SÚ ZÁKLADNÝMI TRANSKRIPČNÝMI FAKTORMI V NARIADENÍ IL10 V REAKCII NA BETAGLUKÁNY A BAKTERIÁLNY LIPOPOLYSACHARID. VI) ANALYZOVAŤ MECHANIZMY, PROSTREDNÍCTVOM KTORÝCH CREB A STAT3 SPOLUPRACUJÚ PRI TRANSKRIPČNOM NARIADENÍ IL10, BERÚC DO ÚVAHY POZITÍVNU SAMOREGULÁCIU VYKONÁVANÚ SEKUNDÁRNYMI MEDIÁTORMI SCHOPNÝMI AKTIVOVAŤ STAT3, AKO SÚ IFN, IL-6 A IL-10, A NAJNOVŠIU HYPOTÉZU, KTORÁ ZAHŔŇA RECEPTORY A PROSTANOIDY/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVOVANÝ KINAS-C-SRS. ANKYLOZUJÚCA SPONDYLITÍDA, SKLERÓZA MULTIPLEX, PSORIÁZA, ALZHEIMEROVA CHOROBA A ZÁPALOVÉ OCHORENIE ČRIEV, VZHĽADOM NA NEDÁVNE ROZPOZNANIE RÔZNYCH POLYMORFIZMOV GÉNU KÓDUJÚCEHO DEKTÍN-1 (GÉNCLEC7A) PRI REFRAKTÉRNEJ ULCERÓZNEJ KOLITÍDE A ÚLOHU IL-23 A ODPOVEDE TH17 PRI INVAZÍVNEJ MYKÓZE A VYŠŠIE UVEDENÝCH AUTOIMUNITNÝCH A AUTOZÁPALOVÝCH OCHORENIACH. (Slovak)
4 August 2022
0 references
DENDRIOTTISILLA SOLUILLA (CD) ON KESKEINEN ROOLI IMMUUNIVASTEEN POLARISOIMISESSA TYYPEILLE TH1, TH2 JA TH17 SYTOKIINIEN ERITTYESSÄ ANTIGEENEJÄ. VAIKKA TLR4-RESEPTORIT INDUSOIVAT TH1-VASTEITA PÄÄASIASSA IL-12 P70:N TUOTANNON KAUTTA, TLR2-RESEPTORIEN LIGANDIT JA BEETA-GLUKAANIRESEPTORIDEKTIINI-1 ESTÄVÄT IL-12 P70:N TUOTANNON JA STIMULOIVAT IL-23:N TUOTANTOA. SELITYKSIÄ MOLEKYYLIMEKANISMISTA, JOKA SELITTÄÄ TÄMÄN PROSESSIN, EI OLLUT OLEMASSA ENNEN KUIN KUVASIMME IL23A:N (IL-12 P70 -KETJUN IL-12 P35-KETJUA KOODAAVA GEENI) TRANSKRIPTIONAALISTA TUKAHDUTTAMISTA, JONKA INDUSOI -GLUCANOS JA JONKA VÄLITTÄMÄ LOVIPERHEEN REPRESSORIT OVAT: HES1, HES5, HEY1 JA TLE (TRANSDUCIN-LIKE TEHOSTAJA SPLIT) (MALLI LAAJENNETTU ALAS-SÄÄTELY MEKANISMI SYKLISEN AMP LARABEE ET AL., J. BIOL. VOI, CHEM. 288:21526–21536, 2013). TÄMÄ TUKAHDUTTAMISMEKANISMI LIITTYY METABOLISEEN STRESSIIN, JOKA JOHTUU NAD+: N SATTUMANVARAISESTA NOUSUSTA JA LÖYTÄMÄMME METABOLISEN SÄÄTELIJÄN SIRTUIININ 1 INDUSOIMISESTA, MUTTA ENDOPLASMAATTISEN RETICULON (ER) JA NS. AVAAMATTOMAN PROTEIINIVASTEEN (UPR) STRESSISTÄ EI OLE TIETOJA, JOTKA SÄÄTELEVÄT TRANSKRIPTIOTA JA VAIKUTTAVAT TULEHDUSVASTEESEEN B- JA CD-SOLUISSA. NÄILLÄ PERUSTEILLA AIOMME MÄÄRITTÄÄ: I) RIIPPUUKO IL-12 P70/IL-23 -TASAPAINO IL23A:N TRANSKRIPTIOSÄÄNNÖSTÄ SELLAISTEN TEKIJÖIDEN VUOKSI KUIN C/EBP HOMOLOGINEN PROTEIINI JA XBP1 (X2-LAATIKKOON SITOVA PROTEIINI), JOTKA YLEENSÄ AKTIVOITUVAT UPR-TUTKIMUKSESSA YHTEISTYÖSSÄ C-REELIN KANSSA. II) ANALYYSI MEKANISMEISTA, JOTKA TEKEVÄT HIUKKASÄRSYKKEISTÄ ERITYISEN SOPIVIA SYTOKIINIEN TUOTANTOON RIIPPUMATTA KALVORESEPTORIEN AKTIVOITUMISESTA. III) SELLAISTEN MAHDOLLISTEN AINEENVAIHDUNNAN STRESSIEN JA ER KOHTEIDEN TUNNISTAMINEN, JOILLA ON KESKEINEN ROOLI IMMUUNIVASTEEN KANNALTA, KUTEN SYKLO-OKSIGENAASI-2, IL-12 P70, IL-23 JA IL-10. IV) TUTKIMUS SIRTUIINIEN VAIKUTUKSESTA FAGOSYYTTIEN SYTOKIINIEN TUOTANTOON JA NÄIDEN PROTEIINIEN MERKITYKSELLISYYDESTÄ ER/UPR:N STRESSIN YHTEYDESSÄ. V) ACTILLATION/DESACETILATION-REAKTIOIDEN ROOLI ASETUKSESSA, JOKA KOSKEE IL10:N TRANSKRIPTIOTA, JOKA PERUSTUU FUNKTIONAALISESTI MERKITYKSELLISIIN CREB:N (SYKLISEN AMP-VASTE-ELEMENTIN SITOVAN PROTEIININ) JA STATIN (SIGNAALINMUUNTAJA JA TRANSKRIPTION AKTIVAATTORI) 3 ASETYLAATIOON, JOTKA OVAT IL10:N PERUSKOPIOINTITEKIJÖITÄ BEETAGLUKAANIEN JA BAKTEERILIPOPOLYSAKKARIDIN V. VI) ANALYSOIMAAN MEKANISMEJA, JOIDEN AVULLA CREB JA STAT3 TEKEVÄT YHTEISTYÖTÄ IL10:N TRANSKRIPTIOSÄÄNNÖSSÄ, OTTAEN HUOMIOON STAT3:N AKTIVOIMISEEN KYKENEVIEN TOISSIJAISTEN SOVITTELIJOIDEN, KUTEN IFN:N, IL-6:N JA IL-10:N, POSITIIVISEN ITSESÄÄTELYN SEKÄ VIIMEISIMMÄN HYPOTEESIN, JOKA SISÄLTÄÄ PROSTANOIDIEN/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVOIDUN KINASAS-C-SRS-RESEPTORIT. SELKÄRANKAREUMA, MULTIPPELISKLEROOSI, PSORIAASI, ALZHEIMERIN TAUTI JA TULEHDUKSELLINEN SUOLISTOSAIRAUS, KUN OTETAAN HUOMIOON DECTIN-1:N (CLEC7A-GEENIN) ERI POLYMORFISMIN ÄSKETTÄINEN TUNNISTAMINEN REFRAKTORISESSA HAAVAISESSA KOLIITTISSA SEKÄ IL-23:N JA TH17:N ROOLI INVASIIVISESSA MYKOOSIN JA EDELLÄ MAINITTUJEN AUTOIMMUUNI- JA AUTO-INFLAMMATORISTEN SAIRAUKSIEN HOIDOSSA. (Finnish)
4 August 2022
0 references
KOMÓRKI DENDRYTYCZNE (CD) ODGRYWAJĄ CENTRALNĄ ROLĘ W POLARYZOWANIU ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ NA TYPY TH1, TH2 I TH17 Z POWODU WYDZIELANIA CYTOKIN, GDY WYSTĘPUJĄ ANTYGENY. PODCZAS GDY RECEPTORY TLR4 INDUKUJĄ REAKCJE TH1 PRZEZ DOMINUJĄCĄ PRODUKCJĘ IL-12 P70, LIGANDY RECEPTORÓW TLR2 I RECEPTOR BETA-GLUKANOWY DECYTYN-1 BLOKUJĄ PRODUKCJĘ IL-12 P70 I STYMULUJĄ PRODUKCJĘ IL-23. WYJAŚNIENIA MECHANIZMU MOLEKULARNEGO, KTÓRE WYJAŚNIAJĄ TEN PROCES, NIE ISTNIAŁY, DOPÓKI NASZ OPIS REPRESJI TRANSKRYPCYJNEJ IL23A (GEN KODUJĄCY ŁAŃCUCH IL-12 P35 IL-12 P70) WYWOŁANY PRZEZ -GLUCANOS I POŚREDNICZONY PRZEZ REPRESORY Z RODZINY WYCIĘĆ: HES1, HES5, HEY1 I TLE (TRANSDUCIN-LIKE ENHANCEMENT OF SPLIT) (MODEL ROZSZERZONY DO MECHANIZMU REGULACYJNEGO CYKLICZNEGO WZMACNIACZA LARABEE ET AL., J. BIOL. OCH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). TEN MECHANIZM REPRESJI JEST ZWIĄZANY ZE STRESEM METABOLICZNYM, SĄDZĄC PO PRZYPADKOWYM PODNIESIENIU NAD+ I WYWOŁANIU SYTTUINY METABOLICZNEJ REGULATORA 1, KTÓRE ZNALEŹLIŚMY, ALE NIE MA DANYCH NA TEMAT STRESU ENDOPLAZMATYCZNEGO RETICULO (ER) I TZW. ROZŁOŻONEJ ODPOWIEDZI BIAŁKOWEJ (UPR), KTÓRE REGULUJĄ TRANSKRYPCJĘ I WPŁYWAJĄ NA ODPOWIEDŹ ZAPALNĄ W KOMÓRKACH B I CD. NA TEJ PODSTAWIE ZAMIERZAMY OKREŚLIĆ: I) CZY BILANS IL-12 P70/IL-23 ZALEŻY OD TRANSKRYPCJI REGULACJI IL23A ZE WZGLĘDU NA CZYNNIKI TAKIE JAK BIAŁKO HOMOLOGICZNE C/EBP I XBP1 (BIAŁKO WIĄŻĄCE X2-BOX), KTÓRE SĄ ZAZWYCZAJ AKTYWOWANE W UPR, WE WSPÓŁPRACY Z C-REL. II) ANALIZA MECHANIZMÓW, KTÓRE SPRAWIAJĄ, ŻE BODŹCE CZĄSTEK SZCZEGÓLNIE NADAJĄ SIĘ DO PRODUKCJI CYTOKIN, NIEZALEŻNIE OD AKTYWACJI RECEPTORÓW MEMBRANOWYCH. III) OKREŚLENIE MOŻLIWYCH CELÓW STRESU METABOLICZNEGO I ER, KTÓRE ODGRYWAJĄ CENTRALNĄ ROLĘ W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ, TAKICH JAK CYKLOOKSYGENAZA-2, IL-12 P70, IL-23 I IL-10. IV) BADANIE WPŁYWU SYTTUIN NA WYTWARZANIE CYTOKIN PRZEZ FAGOCYTY ORAZ ZNACZENIE TYCH BIAŁEK W KONTEKŚCIE STRESU ER/UPR. V) ROLA REAKCJI ACTILLATION/DESACETILATION W REGULACJI TRANSKRYPCJI IL10 W OPARCIU O FUNKCJONALNIE ISTOTNE ACETYLACJE CREB (BIAŁKA WIĄŻĄCEGO ELEMENT ODPOWIEDZI CYKLICZNEJ) I STAT (PRZETWORNIK SYGNAŁU I AKTYWATOR TRANSKRYPCJI) 3, KTÓRE SĄ PODSTAWOWYMI CZYNNIKAMI TRANSKRYPCYJNYMI W ROZPORZĄDZENIU IL10 ODPOWIEDNIO W ODPOWIEDZI NA BETA-GLUKANY I LIPOSACHARYD BAKTERYJNY. VI) ANALIZA MECHANIZMÓW, ZA POMOCĄ KTÓRYCH CREB I STAT3 WSPÓŁPRACUJĄ W ZAKRESIE TRANSKRYPCJI IL10, Z UWZGLĘDNIENIEM POZYTYWNEJ SAMOREGULACJI PROWADZONEJ PRZEZ MEDIATORÓW DRUGORZĘDNYCH ZDOLNYCH DO AKTYWACJI STAT3, TAKICH JAK IFN, IL-6 I IL-10, ORAZ NAJNOWSZEJ HIPOTEZY, KTÓRA OBEJMUJE RECEPTORY I PROSTANOIDY/B-ARRESTINE/JANUS AKTYWOWANY KINASAS-C-SRS. ZESZTYWNIAJĄCE ZAPALENIE STAWÓW KRĘGOSŁUPA, STWARDNIENIE ROZSIANE, ŁUSZCZYCA, CHOROBA ALZHEIMERA I ZAPALNA CHOROBA JELITA GRUBEGO, W ZWIĄZKU Z NIEDAWNYM ROZPOZNANIEM RÓŻNYCH POLIMORFIZMÓW GENU KODOWANIA DEKTYNY-1 (GENCLEC7A) W OPORNYM WRZODZIEJĄCYM ZAPALENIU JELITA GRUBEGO I ROLI IL-23 I ODPOWIEDZI TH17 W INWAZYJNEJ GRZYBICY I WYŻEJ WYMIENIONYCH CHOROBACH AUTOIMMUNOLOGICZNYCH I AUTOZAPALNYCH. (Polish)
4 August 2022
0 references
A DENDRITIKUS SEJTEK (CD-K) KÖZPONTI SZEREPET JÁTSZANAK A TH1, TH2 ÉS TH17 TÍPUSOKRA ADOTT IMMUNVÁLASZ POLARIZÁLÁSÁBAN A CITOKINEK SZEKRÉCIÓJA MIATT, AMIKOR ANTIGÉNEKET MUTATNAK. MÍG A TLR4 RECEPTOROK AZ IL-12 P70 DOMINÁNS TERMELÉSÉVEL A TH1 VÁLASZOKAT INDUKÁLJÁK, A TLR2 RECEPTOROK ÉS A BÉTA-GLÜKÁN-RECEPTOR DECTIN-1 LIGANDJAI GÁTOLJÁK AZ IL-12 P70 TERMELÉSÉT ÉS SERKENTIK AZ IL-23 TERMELÉSÉT. A MOLEKULÁRIS MECHANIZMUS MAGYARÁZATA, AMELY MEGMAGYARÁZZA EZT A FOLYAMATOT, ADDIG NEM LÉTEZETT, AMÍG AZ IL23A (AZ IL-12 P70 IL-12 P70 LÁNCÁT KÓDOLÓ GÉN) TRANSZKRIPCIÓS ELNYOMÁSÁT A -GLUCANOS INDUKÁLTA ÉS A BEVÁGÁSI CSALÁD REPRESSZORAI KÖZVETÍTETTÉK: HES1, HES5, HEY1 ÉS TLE (TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT) (A MODELL KITERJESZTETTE A CIKLIKUS ERŐSÍTŐ LESZABÁLYOZÁSI MECHANIZMUSÁRA LARABEE ET AL., J. BIOL. Ó, CHEM. 288:21526–21536, 2013). EZ AZ ELNYOMÁS MECHANIZMUSA A NAD+ EGYIDEJŰ EMELKEDÉSÉBŐL ÉS AZ ÁLTALUNK TALÁLT METABOLIKUS SZIRTUIN 1-ES METABOLIKUS SZABÁLYOZÓ INDUKÁLÁSÁBÓL ADÓDÓ METABOLIKUS STRESSZHEZ KAPCSOLÓDIK, DE NINCS ADAT AZ ENDOPLAZMATIKUS RETICULO (ER) ÉS AZ ÚGYNEVEZETT SZÉTHAJTHATATLAN FEHÉRJEVÁLASZ (UPR) STRESSZÉRŐL, AMELYEK SZABÁLYOZZÁK A TRANSZKRIPCIÓT ÉS BEFOLYÁSOLJÁK A GYULLADÁSOS VÁLASZT A B ÉS A CD SEJTEKBEN. MINDEZEK ALAPJÁN A KÖVETKEZŐKET KÍVÁNJUK MEGHATÁROZNI: I) HOGY AZ IL-12 P70/IL-23 EGYENSÚLY FÜGG-E AZ IL23A TRANSZKRIPCIÓS RENDELETÉTŐL OLYAN TÉNYEZŐK MIATT, MINT A SZELET (C/EBP HOMOLÓG FEHÉRJE) ÉS AZ XBP1 (X2-DOBOZOS KÖTŐFEHÉRJE), AMELYEKET JELLEMZŐEN AZ UPR-BEN AKTIVÁLNAK A C-REL EGYÜTTMŰKÖDÉSBEN. II) AZOKNAK A MECHANIZMUSOKNAK AZ ELEMZÉSE, AMELYEK A RÉSZECSKE INGEREKET KÜLÖNÖSEN ALKALMASSÁ TESZIK A CITOKINEK TERMELÉSÉRE, FÜGGETLENÜL A MEMBRÁNRECEPTOROK AKTIVÁLÁSÁTÓL. III) A METABOLIKUS STRESSZ LEHETSÉGES CÉLPONTJAINAK AZONOSÍTÁSA, AMELYEK KÖZPONTI SZEREPET JÁTSZANAK AZ IMMUNVÁLASZBAN, MINT PÉLDÁUL A CIKLOOXIGENÁZ-2, AZ IL-12 P70, AZ IL-23 ÉS AZ IL-10. IV) A SZIRTUINOK ÁLTAL A CITOKINEK FAGOCITÁK ÁLTALI TERMELÉSÉRE GYAKOROLT HATÁS VIZSGÁLATA, VALAMINT E FEHÉRJÉK RELEVANCIÁJA AZ ER/UPR STRESSZHELYZETÉBEN. V) AZ ACTILLATION/DESACETILATION REAKCIÓK SZEREPE A CREB (CIKLIKUS AMP VÁLASZELEM-KÖTŐ FEHÉRJE) ÉS STAT (A TRANSZKRIPCIÓ JELÁTALAKÍTÓJA ÉS AKTIVÁTORA) 3 FUNKCIONÁLISAN RELEVÁNS ACETILÁCIÓN ALAPULÓ IL10 TRANSZKRIPCIÓS FOLYAMATÁNAK SZABÁLYOZÁSÁBAN, AMELYEK A BÉTA-GLÜKÁNOKRA ÉS BAKTERIÁLIS LIPOPOLISZACHARIDOKRA ADOTT VÁLASZKÉNT AZ IL10 RENDELET ALAPVETŐ TRANSZKRIPCIÓS TÉNYEZŐI. VI) ELEMZI AZOKAT A MECHANIZMUSOKAT, AMELYEKEN KERESZTÜL A CREB ÉS A STAT3 EGYÜTTMŰKÖDNEK AZ IL10 TRANSZKRIPCIÓS SZABÁLYOZÁSÁBAN, FIGYELEMBE VÉVE A STAT3 AKTIVÁLÁSÁRA KÉPES MÁSODLAGOS KÖZVETÍTŐK, PÉLDÁUL AZ IFN, AZ IL-6 ÉS AZ IL-10 ÁLTAL VÉGZETT POZITÍV ÖNSZABÁLYOZÁST, VALAMINT A LEGÚJABB HIPOTÉZIST, AMELY MAGÁBAN FOGLALJA A RECEPTOROKAT ÉS PROSTANOIDOKAT/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVÁLT KINASAS-C-SRS-T. SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA, SCLEROSIS MULTIPLEX, PIKKELYSÖMÖR, ALZHEIMER-S-BETEGSÉG ÉS GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉG, TEKINTETTEL A DECTIN-1 (CLEC7A GÉN) KÓDOLÓ GÉN KÜLÖNBÖZŐ POLIMORFIZMUSAINAK KÖZELMÚLTBELI FELISMERÉSÉRE A REFRAKTER COLITIS FEKÉLYEKBEN, VALAMINT AZ IL-23 ÉS A TH17 VÁLASZ SZEREPE INVAZÍV MYCOSISBAN ÉS A FENT EMLÍTETT AUTOIMMUN ÉS AUTOMATIKUS GYULLADÁSOS BETEGSÉGEKBEN. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
DENDRITICKÉ BUŇKY (CD) HRAJÍ ÚSTŘEDNÍ ROLI V POLARIZACI IMUNITNÍ ODPOVĚDI NA TYPY TH1, TH2 A TH17 V DŮSLEDKU VYLUČOVÁNÍ CYTOKINŮ PŘI PŘÍTOMNOSTI ANTIGENŮ. ZATÍMCO RECEPTORY TLR4 VYVOLÁVAJÍ ODPOVĚDI TH1 PŘEVLÁDAJÍCÍ PRODUKCÍ IL-12 P70, LIGANDY RECEPTORŮ TLR2 A BETA-GLUKANOVÉHO RECEPTORU DECTIN-1 BLOKUJÍ PRODUKCI IL-12 P70 A STIMULUJÍ PRODUKCI IL-23. VYSVĚTLENÍ MOLEKULÁRNÍHO MECHANISMU, KTERÝ VYSVĚTLUJE TENTO PROCES, NEEXISTOVALO AŽ DO NAŠEHO POPISU TRANSKRIPČNÍ REPRESE IL23A (GEN KÓDUJÍCÍ ŘETĚZEC IL-12 P35 IL-12 P70) INDUKOVANÉ -GLUCANOS A ZPROSTŘEDKOVANÉ REPRESORY RODINY ZÁŘEZŮ: HES1, HES5, HEY1 A TLE (TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT) (MODEL ROZŠÍŘEN NA DOWN-REGULAČNÍ MECHANISMUS CYKLICKÉHO ZESILOVAČE LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEME. 288:21526–21536, 2013). TENTO MECHANISMUS REPRESE SOUVISÍ S METABOLICKÝM STRESEM SOUDĚNÝM NÁHODNÝM ZVÝŠENÍM NAD+ A PODNĚTEM METABOLICKÉHO REGULÁTORU SIRTUINU 1, KTERÝ JSME NAŠLI, ALE NEEXISTUJÍ ŽÁDNÉ ÚDAJE O STRESU ENDOPLAZMATICKÉHO RETICULA (ER) A TZV. ROZLOŽENÉ PROTEINOVÉ ODPOVĚDI (UPR), KTERÉ REGULUJÍ TRANSKRIPCI A OVLIVŇUJÍ ZÁNĚTLIVÉ REAKCE V BUŇKÁCH B A CD. Z TĚCHTO DŮVODŮ MÁME V ÚMYSLU URČIT: I) ZDA ROVNOVÁHA IL-12 P70/IL-23 ZÁVISÍ NA TRANSKRIPČNÍ REGULACI IL23A V DŮSLEDKU FAKTORŮ, JAKO JE KOTLETA (C/EBP HOMOLOGNÍ PROTEIN) A XBP1 (VAZBA PROTEINU X2-BOX), KTERÉ JSOU OBVYKLE AKTIVOVÁNY V UPR, VE SPOLUPRÁCI S C-RELEM. II) ANALÝZA MECHANISMŮ, KTERÉ ČINÍ PODNĚTY ČÁSTIC ZVLÁŠTĚ VHODNÉ PRO VÝROBU CYTOKINŮ, BEZ OHLEDU NA AKTIVACI MEMBRÁNOVÝCH RECEPTORŮ. III) IDENTIFIKACE MOŽNÝCH CÍLŮ METABOLICKÝCH NAPĚTÍ A ER, KTERÉ HRAJÍ ÚSTŘEDNÍ ROLI V IMUNITNÍ ODPOVĚDI, JAKO JE CYKLOOXYGENÁZA-2, IL-12 P70, IL-23 A IL-10. IV) STUDIE VLIVU SIRTUINŮ NA PRODUKCI CYTOKINŮ FAGOCYTY A RELEVANCE TĚCHTO PROTEINŮ V KONTEXTU STRESU ER/UPR. V) ÚLOHA REAKCÍ ACTILLATION/DESACETILATION V NAŘÍZENÍ O TRANSKRIPCI IL10 NA ZÁKLADĚ FUNKČNĚ RELEVANTNÍCH ACETYLACÍ CREB (CYKLICKÝ AMP-REAKČNÍ PRVEK-VAZBA PROTEINU) A STAT (SIGNAL PŘEVODNÍK A AKTIVÁTOR TRANSKRIPCE) 3, KTERÉ JSOU ZÁKLADNÍMI TRANSKRIPČNÍMI FAKTORY V NAŘÍZENÍ IL10 V REAKCI NA BETA-GLUKANY A BAKTERIÁLNÍ LIPOLYSACHARID. VI) ANALYZOVAT MECHANISMY, JEJICHŽ PROSTŘEDNICTVÍM CREB A STAT3 SPOLUPRACUJÍ PŘI TRANSKRIPČNÍ REGULACI IL10, S PŘIHLÉDNUTÍM K POZITIVNÍ SAMOREGULACI PROVÁDĚNÉ SEKUNDÁRNÍMI MEDIÁTORY SCHOPNÝMI AKTIVOVAT STAT3, JAKO JSOU IFN, IL-6 A IL-10, A K NEJNOVĚJŠÍ HYPOTÉZE, KTERÁ ZAHRNUJE RECEPTORY A PROSTANOIDY/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVOVANÝ KINASAS-C-SRS. ANKYLOZUJÍCÍ SPONDYLITIDA, ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA, LUPÉNKA, ALZHEIMEROVA CHOROBA A ZÁNĚTLIVÉ ONEMOCNĚNÍ STŘEV, VZHLEDEM K NEDÁVNÉMU ROZPOZNÁNÍ RŮZNÝCH POLYMORFISMŮ GENU KÓDUJÍCÍHO DECTIN-1 (CLEC7A GEN) V REFRAKTERNÍ ULCERÓZNÍ KOLITIDĚ A ROLI IL-23 A TH17 REAKCE V INVAZIVNÍ MYKÓZE A VÝŠE UVEDENÝCH AUTOIMUNNÍCH A AUTO-ZÁNĚTLIVÝCH ONEMOCNĚNÍCH. (Czech)
4 August 2022
0 references
DENDRITISKĀS ŠŪNAS (CD) IR GALVENĀ LOMA IMŪNREAKCIJAS POLARIZĀCIJĀ PRET TIPIEM TH1, TH2 UN TH17 CITOKĪNU SEKRĒCIJAS DĒĻ, KAD TIE SATUR ANTIGĒNUS. LAI GAN TLR4 RECEPTORI IZRAISA TH1 ATBILDES REAKCIJU, GALVENOKĀRT RAŽOJOT IL-12 P70, TLR2 RECEPTORU LIGANDI UN BETA-GLIKĀNA RECEPTORU DECTIN-1 BLOĶĒ IL-12 P70 VEIDOŠANOS UN STIMULĒ IL-23 VEIDOŠANOS. MOLEKULĀRĀ MEHĀNISMA SKAIDROJUMI, KAS IZSKAIDRO ŠO PROCESU, NEPASTĀVĒJA LĪDZ MŪSU APRAKSTAM PAR IL23A TRANSKRIPCIJAS REPRESIJĀM (GĒNU, KAS KODĒ IL-12 P35 ĶĒDI IL-12 P70), KO IZRAISĪJA -GLUCANOS UN MEDIĒJA ROBU SAIMES REPRESORI: HES1, HES5, HEY1 UN TLE (SADALES TRANSDUCĪNAM LĪDZĪGS PASTIPRINĀTĀJS) (MODELIS, KO LARABEE ET AL., J. BIOL. ATTIECINĀJA UZ CIKLISKĀ AMPLITŪDAS LEJUPREGULĒJOŠO MEHĀNISMU. AK, CHEM. 288:21526–21536, 2013). ŠIS REPRESIJU MEHĀNISMS IR SAISTĪTS AR VIELMAIŅAS STRESU, SPRIEŽOT PĒC SAKRITĪGĀ NAD+ PACĒLUMA UN VIELMAIŅAS REGULATORA SIRTUĪNA 1 PAMUDINĀJUMA, KO MĒS ESAM ATRADUŠI, BET NAV DATU PAR ENDOPLAZMAS RETIKULO (ER) STRESU UN TĀ SAUKTO NESALOCĪTO OLBALTUMVIELU REAKCIJU (UPR), KAS REGULĒ TRANSKRIPCIJU UN IETEKMĒ IEKAISUMA REAKCIJU ŠŪNĀS B UN CD. PAMATOJOTIES UZ TO, MĒS PLĀNOJAM NOTEIKT: I) VAI IL-12 P70/IL-23 LĪDZSVARS IR ATKARĪGS NO IL23A TRANSKRIPCIJAS REGULĒJUMA TĀDU FAKTORU DĒĻ KĀ KARBONĀDE (C/EBP HOMOLOGAIS PROTEĪNS) UN XBP1 (X2-BOX SAISTOŠĀ OLBALTUMVIELA), KAS PARASTI TIEK AKTIVIZĒTA VRP SADARBĪBĀ AR C-REL. II) TO MEHĀNISMU ANALĪZE, KAS PADARA DAĻIŅU STIMULUS ĪPAŠI PIEMĒROTUS CITOKĪNU RAŽOŠANAI, NEATKARĪGI NO MEMBRĀNAS RECEPTORU AKTIVĀCIJAS. III) IESPĒJAMO METABOLISMA STRESA MĒRĶU NOTEIKŠANA UN NOTEIKŠANA, KAM IR GALVENĀ LOMA IMŪNREAKCIJĀ, PIEMĒRAM, CIKLOOKSIGENĀZE-2, IL-12 P70, IL-23 UN IL-10. IV) PĒTĪJUMS PAR SIRTUĪNU IETEKMI UZ CITOKĪNU VEIDOŠANOS FAGOCĪTOS UN ŠO PROTEĪNU NOZĪMI ER/UPR STRESA KONTEKSTĀ. V) ACTILLATION/DESACETILATION REAKCIJU NOZĪME IL10 TRANSKRIPCIJAS NOTEIKUMOS, PAMATOJOTIES UZ FUNKCIONĀLI NOZĪMĪGĀM CREB (CIKLISKĀS AMP REAKCIJAS ELEMENTA SAISTOŠĀ OLBALTUMVIELA) UN STAT (SIGNĀLA PĀRVEIDOTĀJS UN TRANSKRIPCIJAS AKTIVATORS) 3 ACETILĀCIJĀM, KAS IR GALVENIE TRANSKRIPCIJAS FAKTORI IL10 REGULĀ, ATTIECĪGI REAĢĒJOT UZ BETA-GLIKĀNIEM UN BAKTĒRIJU LIPOPOLISAHARĪDU. VI) ANALIZĒ MEHĀNISMUS, AR KURU PALĪDZĪBU CREB UN STAT3 SADARBOJAS IL10 TRANSKRIPCIJAS REGULĀ, ŅEMOT VĒRĀ POZITĪVO PAŠREGULĒJUMU, KO VEIC SEKUNDĀRIE MEDIATORI, KURI SPĒJ AKTIVIZĒT STAT3, PIEMĒRAM, IFN, IL-6 UN IL-10, UN JAUNĀKO HIPOTĒZI, KAS IETVER RECEPTORUS UN PROSTANOĪDUS/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVĒTO KINASAS-C-SRS. ANKILOZĒJOŠAIS SPONDILĪTS, MULTIPLĀ SKLEROZE, PSORIĀZE, ALCHEIMERA SLIMĪBA UN ZARNU IEKAISUMA SLIMĪBA, ŅEMOT VĒRĀ TO, KA NESEN TIKA ATZĪTI DAŽĀDI GĒNA POLIMORFISMS, KAS KODĒ DEKTĪNU-1 (CLEC7A GĒNS) UGUNSIZTURĪGĀ ČŪLAINAJĀ KOLĪTĀ, KĀ ARĪ IL-23 UN TH17 ATBILDES REAKCIJA INVAZĪVĀS MIKOZES GADĪJUMĀ UN IEPRIEKŠ MINĒTĀS AUTOIMŪNĀS UN AUTOMĀTISKĀS IEKAISUMA SLIMĪBAS. (Latvian)
4 August 2022
0 references
TÁ RÓL LÁRNACH AG CEALLA DENDRITIC (CDANNA) I POLARÚ AN FHREAGRA IMDHÍONACHTA DO CHINEÁLACHA TH1, TH2 AGUS TH17 MAR GHEALL AR CHITOKINES SECRETING NUAIR A CHUIREANN SIAD ANTAIGINÍ I LÁTHAIR. CÉ GO SPREAGANN GABHDÓIRÍ TLR4 FREAGAIRTÍ TH1 TRÍ THÁIRGEADH IS MÓ IL-12 P70, CUIREANN LIGANDS NA NGABHDÓIRÍ TLR2 AGUS AN GABHDÓIR BÉITE-GLÚCÁIN DECTIN-1 BAC AR THÁIRGEADH IL-12 P70 AGUS SPREAGANN SIAD TÁIRGEADH IL-23. NÍ RAIBH MÍNITHE AR AN MEICNÍOCHT MHÓILÍNEACH A MHÍNÍONN AN PRÓISEAS SEO ANN GO DTÍ GO RAIBH CUR SÍOS AGAINN AR AN GCOS AR BOLG AR THRAS-SCRÍOBH IL23A (AN GÉINE A IONCHÓDAÍONN SLABHRA IL-12 P35 AN IL-12 P70) ARNA SPREAGADH AG AN -GLUCANOS AGUS ARNA IDIRGHABHÁIL AG REPRESSORS AN TEAGHLAIGH NOTCH: HES1, HES5, HEY1 AGUS TLE (FEABHSAITHEOIR SCOILTE COSÚIL LE CLAOCHLÚ) (SAMHAIL ARNA LEATHNÚ CHUIG SÁSRA SÍOS-RIALÁLA AN AMP THIMTHRIALL AG LARABEE ET AL., J. BIOL. Ó, CHEM. 288:21526-21536, 2013). BAINEANN AN MHEICNÍOCHT CHOS AR BOLG SEO LE STRUS MEITIBILEACH A MHEAS AG INGEARCHLÓ NAD + AGUS ASLÚ AN RIALTÓRA MEITIBILEACH SIRTUIN 1 A FUAIREAMAR, ACH NÍL AON SONRAÍ ANN MAIDIR LE STRUS RETICULO ENDOPLASMATIC (ER) AGUS AN FREAGRA PRÓITÉINE NEAMHFHILLTE (UPR) A RIALAÍONN AN TRAS-SCRÍOBH AGUS TIONCHAR A IMIRT AR AN BHFREAGAIRT ATHLASTACH I GCEALLA B AGUS CD. AR NA FORAIS SIN, TÁ SÉ I GCEIST AGAINN A CHINNEADH: I) AN BHFUIL COTHROMAÍOCHT IL-12 P70/IL-23 AG BRATH AR RIALACHÁN TRAS-SCRÍOFA IL23A MAR GHEALL AR FHACHTÓIRÍ MAR CHOP (PRÓITÉIN HOMALÓGACH C/EBP) AGUS XBP1 (PRÓITÉIN CHEANGAILTEACH X2-BOSCA), A GHNÍOMHACHTAÍTEAR DE GHNÁTH SAN UPR, I GCOMHAR LE C-REL. II) ANAILÍS A DHÉANAMH AR NA MEICNÍOCHTAÍ A DHÉANANN AN SPREAGADH CÁITHNÍNÍ OIRIÚNACH GO HÁIRITHE CHUN CITOKINES A THÁIRGEADH, BEAG BEANN AR GHNÍOMHACHTÚ GABHDÓIRÍ SCANNÁIN. III) SAINAITHINT NA SPRIOCANNA FÉIDEARTHA DE STRUS MEITIBILEACH AGUS ER A BHFUIL RÓL LÁRNACH SA FHREAGAIRT IMDHÍONACHTA, AR NÓS CYCLOOXYGENASE-2, IL-12 P70, IL-23 AGUS IL-10. IV) AN STAIDÉAR AR ÉIFEACHT NA SIORTUINÍ AR THÁIRGEADH CÍTCÍNÍ AG FEAGOCYTES AGUS AR ÁBHARTHACHT NA BPRÓITÉINÍ SIN I GCOMHTHÉACS STRUS ER/UPR. V) RÓL IMOIBRITHE ACTILLATION/DESACETILATION I RIALACHÁN TRASCRÍOBH IL10 BUNAITHE AR AICÉITICITHE CREB ATÁ ÁBHARTHA Ó THAOBH FEIDHME DE (PRÓITÉIN ATÁ CEANGAILTEACH Ó THAOBH NA HEILIMINTE FREAGARTHA TIMTHRIALLACHA) AGUS STAT (TRASDUCHTÓIR COMHARTHAÍ AGUS GNÍOMHAITHEOIR TRAS-SCRÍOFA) 3, ARB IAD NA TOSCA BUNÚSACHA TRAS-SCRÍOFA IAD I RIALACHÁN IL10 MAR FHREAGAIRT AR BHÉITE-GHLÚCÁIN AGUS LIPOPOLYSACCHARIDE BAICTÉARACH, FAOI SEACH. VI) ANAILÍS A DHÉANAMH AR NA MEICNÍOCHTAÍ TRÍNA GCOMHOIBRÍONN CREB AGUS STAT3 I RIALACHÁN TRAS-SCRÍOFA IL10, AG CUR SAN ÁIREAMH AN FÉIN-RIALACHÁN DEARFACH A RINNE IDIRGHABHÁLAITHE TÁNAISTEACHA ATÁ IN ANN STAT3, AMHAIL IFN, IL-6 AGUS IL-10 A GHNÍOMHACHTÚ, AGUS AN HIPITÉIS IS DÉANAÍ LENA N-ÁIRÍTEAR GABHDÓIRÍ AGUS PROSTANOIDS/B-ARRESTINE/JANUS GNÍOMHACHTAITHE KINASAS-C-SRS. SPONDYLITIS ANKYLOSING, SCLEROSIS IL, PSORIASIS, GALAR ALZHEIMER’S AGUS GALAR BPUTÓG ATHLASTACH, I BHFIANAISE AN T-AITHEANTAS A TUGADH LE DÉANAÍ AR PHOLAMORPHISMS ÉAGSÚLA AN DECTIN-1 IONCHÓDÚ GÉINE (CLEC7A GÉINE) I COLITIS ULCERATIVE TEASFHULANGACHA AGUS RÓL IL-23 AGUS AN FREAGRA TH17 I MYCOSIS IONRACH AGUS NA GALAIR AUTOIMMUNE AGUS AUTO-INFLAMMATORY THUASLUAITE. (Irish)
4 August 2022
0 references
DENDRITIČNE CELICE IMAJO OSREDNJO VLOGO PRI POLARIZACIJI IMUNSKEGA ODZIVA NA TIPE TH1, TH2 IN TH17 ZARADI IZLOČANJA CITOKINOV OB PRISOTNOSTI ANTIGENOV. MEDTEM KO RECEPTORJI TLR4 INDUCIRAJO ODZIV TH1 S PREVLADUJOČIM NASTAJANJEM IL-12 P70, LIGANDI RECEPTORJEV TLR2 IN BETA-GLUKANSKI RECEPTORJI DEKTIN-1 ZAVIRAJO NASTAJANJE IL-12 P70 IN SPODBUJAJO NASTAJANJE IL-23. RAZLAGE MOLEKULARNEGA MEHANIZMA, KI POJASNJUJE TA PROCES, NISO OBSTAJALE, DOKLER NI NAŠ OPIS TRANSKRIPCIJSKE REPRESIJE IL23A (GEN, KI KODIRA VERIGO IL-12 P35 IL-12 P70), KI GA JE SPROŽIL -GLUCANOS IN POSREDOVAL REPRESIVI ZAREZNE DRUŽINE: HES1, HES5, HEY1 IN TLE (TRANSDUCIN-PODOBNI OJAČEVALEC RAZCEPA) (MODEL JE BIL RAZŠIRJEN NA MEHANIZEM REGULACIJE CIKLIČNEGA AMPA LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526–21536, 2013). TA MEHANIZEM REPRESIJE JE POVEZAN S PRESNOVNIM STRESOM, SODEČ PO NAKLJUČNEM DVIGU NAD+ IN INDUKCIJI PRESNOVNEGA REGULATORJA SIRTUINA 1, KI SMO GA NAŠLI, VENDAR NI PODATKOV O STRESU ENDOPLAZMATSKE RETIKULO (ER) IN TAKO IMENOVANEM RAZPOGNJENEM ODZIVU BELJAKOVIN (UPR), KI URAVNAVATA TRANSKRIPCIJO IN VPLIVATA NA VNETNI ODZIV V CELICAH B IN CD. NA PODLAGI TEGA NAMERAVAMO UGOTOVITI: I) ALI JE RAVNOTEŽJE IL-12 P70/IL-23 ODVISNO OD TRANSKRIPCIJSKE REGULACIJE IL23A ZARADI DEJAVNIKOV, KOT STA SEKLJAJ (C/EBP HOMOLOGNA BELJAKOVINA) IN XBP1 (VEZUJOČI PROTEIN X2-BOX), KI SE OBIČAJNO AKTIVIRATA V UPR V SODELOVANJU S C-REL. II) ANALIZA MEHANIZMOV, ZARADI KATERIH SO DRAŽLJAJI DELCEV ŠE POSEBEJ PRIMERNI ZA PROIZVODNJO CITOKINOV, NE GLEDE NA AKTIVACIJO MEMBRANSKIH RECEPTORJEV. III) OPREDELITEV MOŽNIH CILJEV PRESNOVNIH NAPETOSTI IN KO IMAJO OSREDNJO VLOGO PRI IMUNSKEM ODZIVU, KOT SO CIKLOOKSIGENAZA-2, IL-12 P70, IL-23 IN IL-10. IV) ŠTUDIJA UČINKA SIRTUINOV NA TVORBO CITOKINOV S FAGOCITI IN POMEN TEH BELJAKOVIN V OKVIRU STRESA ER/UPR. V) VLOGA REAKCIJ ACTILLAATION/DESACETILATION PRI REGULACIJI PREPISA IL10, KI TEMELJI NA FUNKCIONALNO RELEVANTNIH ACETILACIJAH CREB (CIKLIČNI AMP ODZIVNI ELEMENT VEZAVNI PROTEIN) IN STAT (PRETVORNIK SIGNALOV IN AKTIVATOR TRANSKRIPCIJE) 3, KI STA TEMELJNA TRANSKRIPCIJSKA FAKTORJA V REGULACIJI IL10 KOT ODZIV NA BETA-GLUKANE OZIROMA BAKTERIJSKI LIPOPOLISAHARID. VI) ANALIZIRATI MEHANIZME, S KATERIMI CREB IN STAT3 SODELUJETA PRI TRANSKRIPCIJSKI UREDBI IL10, OB UPOŠTEVANJU POZITIVNE SAMOREGULACIJE, KI JO IZVAJAJO SEKUNDARNI MEDIATORJI, KI LAHKO AKTIVIRAJO STAT3, KOT SO IFN, IL-6 IN IL-10, TER NAJNOVEJŠO HIPOTEZO, KI VKLJUČUJE RECEPTORJE IN PROSTANOIDE/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVIRA KINASAS-C-SRS. ANKILOZIRAJOČI SPONDILITIS, MULTIPLA SKLEROZA, PSORIAZA, ALZHEIMERJEVA BOLEZEN IN VNETNA ČREVESNA BOLEZEN, GLEDE NA NEDAVNO PRIZNANJE RAZLIČNIH POLIMORFIZMOV GENA, KI KODIRA DEKTIN-1 (CLEC7A GEN) V REFRAKTARNEM ULCEROZNEM KOLITISU IN VLOGO IL-23 IN ODZIV TH17 V INVAZIVNE MIKOZE IN OMENJENIH AVTOIMUNSKIH IN AVTOVNETNIH BOLEZNI. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
ДЕНДРИТНИТЕ КЛЕТКИ (CD) ИГРАЯТ ЦЕНТРАЛНА РОЛЯ В ПОЛЯРИЗИРАНЕТО НА ИМУННИЯ ОТГОВОР КЪМ ТИПОВЕ TH1, TH2 И TH17 ПОРАДИ СЕКРЕТИРАНЕТО НА ЦИТОКИНИ ПРИ НАЛИЧИЕ НА АНТИГЕНИ. ДОКАТО TLR4 РЕЦЕПТОРИТЕ ИНДУЦИРАТ TH1 РЕАКЦИИ ЧРЕЗ ПРЕОБЛАДАВАЩОТО ПРОИЗВОДСТВО НА IL-12 P70, ЛИГАНДИТЕ НА TLR2 РЕЦЕПТОРИТЕ И БЕТА- ГЛЮКАН РЕЦЕПТОРА ДЕКТИН-1 БЛОКИРАТ ПРОИЗВОДСТВОТО НА IL-12 P70 И СТИМУЛИРАТ ПРОИЗВОДСТВОТО НА IL- 23. ОБЯСНЕНИЯ НА МОЛЕКУЛЯРНИЯ МЕХАНИЗЪМ, КОЙТО ОБЯСНЯВА ТОЗИ ПРОЦЕС, НЕ СА СЪЩЕСТВУВАЛИ ДО НАШЕТО ОПИСАНИЕ НА ТРАНСКРИПЦИОННИТЕ РЕПРЕСИИ НА IL23A (ГЕНЪТ, КОДИРАЩ ВЕРИГАТА IL-12 P35 НА IL-12 P70), ПРЕДИЗВИКАН ОТ -GLUCANOS И МЕДИИРАН ОТ РЕПРЕСОРИТЕ НА СЕМЕЙСТВОТО НА ПРОРЕЗИТЕ: HES1, HES5, HEY1 И TLE (ТРАНСДУЦИН-ПОДОБЕН ПОДОБРИТЕЛ НА РАЗДЕЛЯНЕТО) (МОДЕЛЪТ Е РАЗШИРЕН ДО НИЗХОДЯЩИЯ МЕХАНИЗЪМ НА ЦИКЛИЧНИЯ УСИЛВАТЕЛ ОТ LARABEE ET AL., J. BIOL. О, КЕМ. 288:21526—21536, 2013). ТОЗИ МЕХАНИЗЪМ НА РЕПРЕСИЯ Е СВЪРЗАН С МЕТАБОЛИТНИЯ СТРЕС, СЪДЕЙКИ ПО СЪВПАДЕНИЕТО НА НАД + И ПОДТИСКАНЕТО НА МЕТАБОЛИТНИЯ РЕГУЛАТОР СИРТУИН 1, НО НЯМА ДАННИ ЗА СТРЕСА НА ЕНДОПЛАЗМАТИЧНИЯ РЕТИКУЛО (ER) И ТАКА НАРЕЧЕНИЯ РАЗГЪНАТ ПРОТЕИНОВ ОТГОВОР (UPR), КОИТО РЕГУЛИРАТ ТРАНСКРИПЦИЯТА И ВЛИЯЯТ НА ВЪЗПАЛИТЕЛНИЯ ОТГОВОР В КЛЕТКИ B И CD. НА ТЕЗИ ОСНОВАНИЯ ВЪЗНАМЕРЯВАМЕ ДА ОПРЕДЕЛИМ: I) ДАЛИ БАЛАНСЪТ IL-12 P70/IL-23 ЗАВИСИ ОТ ТРАНСКРИПЦИОННОТО РЕГУЛИРАНЕ НА IL23A ПОРАДИ ФАКТОРИ КАТО КОТЛЕТ (C/EBP ХОМОЛОЖЕН ПРОТЕИН) И XBP1 (X2-BOX СВЪРЗВАЩ ПРОТЕИН), КОИТО ОБИКНОВЕНО СЕ АКТИВИРАТ В UPR, В СЪТРУДНИЧЕСТВО С C-REL. II) АНАЛИЗ НА МЕХАНИЗМИТЕ, КОИТО ПРАВЯТ СТИМУЛИТЕ НА ЧАСТИЦИТЕ ОСОБЕНО ПОДХОДЯЩИ ЗА ПРОИЗВОДСТВОТО НА ЦИТОКИНИ, НЕЗАВИСИМО ОТ АКТИВИРАНЕТО НА МЕМБРАННИТЕ РЕЦЕПТОРИ. III) ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА ВЪЗМОЖНИ ЦЕЛИ НА МЕТАБОЛИТНИ НАПРЕЖЕНИЯ И ER, КОИТО ИГРАЯТ ЦЕНТРАЛНА РОЛЯ В ИМУННИЯ ОТГОВОР, КАТО ЦИКЛООКСИГЕНАЗА-2, IL-12 P70, IL-23 И IL-10. IV) ИЗСЛЕДВАНЕТО НА ЕФЕКТА НА СИРТУИНИТЕ ВЪРХУ ПРОИЗВОДСТВОТО НА ЦИТОКИНИ ОТ ФАГОЦИТИТЕ И ЗНАЧЕНИЕТО НА ТЕЗИ ПРОТЕИНИ В КОНТЕКСТА НА СТРЕСА НА ER/UPR. V) РОЛЯТА НА РЕАКЦИИТЕ ACTILLATION/DESACETILATION В РЕГУЛИРАНЕТО НА ТРАНСКРИПЦИЯТА НА IL10 ВЪЗ ОСНОВА НА ФУНКЦИОНАЛНО ЗНАЧИМИ АЦЕТИЛАЦИИ НА CREB (ЦИКЛЕНИ АМП-СВЪРЗВАЩИ ЕЛЕМЕНТИ ПРОТЕИН) И STAT (СИГНАЛЕН ТРАНСДЮСЕР И АКТИВАТОР НА ТРАНСКРИПЦИЯ) 3, КОИТО СА ОСНОВНИТЕ ТРАНСКРИПЦИОННИ ФАКТОРИ В РЕГЛАМЕНТА НА IL10 В ОТГОВОР СЪОТВЕТНО НА БЕТА-ГЛЮКАНИ И БАКТЕРИАЛЕН ЛИПОПОЛИЗАХАРИД. VI) АНАЛИЗИРА МЕХАНИЗМИТЕ, ЧРЕЗ КОИТО CREB И STAT3 СИ СЪТРУДНИЧАТ В ТРАНСКРИПЦИОННОТО РЕГУЛИРАНЕ НА IL10, КАТО СЕ ВЗЕМЕ ПРЕДВИД ПОЛОЖИТЕЛНАТА САМОРЕГУЛАЦИЯ, ИЗВЪРШВАНА ОТ ВТОРИЧНИ МЕДИАТОРИ, СПОСОБНИ ДА АКТИВИРАТ STAT3, КАТО IFN, IL-6 И IL-10, И ПОСЛЕДНАТА ХИПОТЕЗА, КОЯТО ВКЛЮЧВА РЕЦЕПТОРИ И ПРОСТАНОИДИ/B-ARRESTINE/JANUS АКТИВИРАНИ KINASAS-C-SRS. АНКИЛОЗИРАЩ СПОНДИЛИТ, МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА, ПСОРИАЗИС, БОЛЕСТ НА АЛЦХАЙМЕР И ВЪЗПАЛИТЕЛНО ЗАБОЛЯВАНЕ НА ЧЕРВАТА, С ОГЛЕД НА НЕОТДАВНАШНОТО ПРИЗНАВАНЕ НА РАЗЛИЧНИ ПОЛИМОРФИЗМИ НА ГЕННИЯ КОДИРАЩ ДЕКТИН-1 (CLEC7A ГЕН) В РЕФРАКТЕРЕН УЛЦЕРОЗЕН КОЛИТ И РОЛЯТА НА IL-23 И TH17 ОТГОВОР ПРИ ИНВАЗИВНА МИКОЗА И ГОРЕСПОМЕНАТИТЕ АВТОИМУННИ И АВТОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
IĊ-ĊELLOLI DENDRITIĊI (CDS) GĦANDHOM RWOL ĊENTRALI FIL-POLARIZZAZZJONI TAR-RISPONS IMMUNI GĦAT-TIPI TH1, TH2 U TH17 MINĦABBA T-TNIXXIJA TA’ ĊITOKINI META JIPPREŻENTAW ANTIĠENI. FILWAQT LI R-RIĊETTURI TLR4 JINDUĊU RISPONSI TH1 PERMEZZ TAL-PRODUZZJONI PREDOMINANTI TA’ IL-12 P70, IL-LIGANDI TAR-RIĊETTURI TLR2 U R-RIĊETTUR BETA-GLUCAN DECTIN-1 JIMBLUKKAW IL-PRODUZZJONI TA’ IL-12 P70 U JISTIMULAW IL-PRODUZZJONI TA’ IL-23. SPJEGAZZJONIJIET TAL-MEKKANIŻMU MOLEKULARI LI JISPJEGA DAN IL-PROĊESS MA KINUX JEŻISTU QABEL ID-DESKRIZZJONI TAGĦNA TAR-RIPRESSJONI TRASKRIZZJONALI TAL-IL23A (IL-ĠENE LI TIKKODIFIKA L-KATINA IL-12 P35 TAL-IL-12 P70) INDOTTA MILL-GLUCANOS U MEDJATA MIR-RIPRESSURI TAL-FAMILJA TAL-TALJA: HES1, HES5, HEY1 U TLE (TITJIB SIMILI GĦAT-TRANSDUCIN TAL-QASMA) (MUDELL ESTIŻ GĦALL-MEKKANIŻMU REGOLATORJU ‘L ISFEL TAL-KAMP ĊIKLIKU MINN LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526–21536, 2013). DAN IL-MEKKANIŻMU TA’ RIPRESSJONI HUWA RELATAT MAL-ISTRESS METABOLIKU LI JIĠĠUDIKA BL-ELEVAZZJONI KOINĊIDENZA TA’ NAD+ U L-INĊENTIV TAR-REGOLATUR METABOLIKU SIRTUIN 1 LI SIBNA, IŻDA MA HEMM L-EBDA DATA DWAR L-ISTRESS TAR-RETIKULO ENDOPLASMATIKU (ER) U L-HEKK IMSEJJAĦ RISPONS TAL-PROTEINA MHUX MITWI (UPR) LI JIRREGOLA T-TRASKRIZZJONI U JINFLUWENZA R-RISPONS INFJAMMATORJU FIĊ-ĊELLOLI B U CD. GĦAL DAWN IR-RAĠUNIJIET, BIĦSIEBNA NIDDETERMINAW: I) JEKK IL-BILANĊ IL-12 P70/IL-23 JIDDEPENDIX FUQ IR-REGOLAMENT TRASKRIZZJONALI TA’ IL23A MINĦABBA FATTURI BĦAL CHOP (PROTEINA OMOLOGA C/EBP) U XBP1 (PROTEINA LI TGĦAQQAD IL-KAXXA X2), LI HUMA TIPIKAMENT ATTIVATI FL-UPR, F’KOLLABORAZZJONI MAR-REL-C. II) L-ANALIŻI TAL-MEKKANIŻMI LI JAGĦMLU L-ISTIMULI TAL-PARTIĊELLI PARTIKOLARMENT ADATTATI GĦALL-PRODUZZJONI TA’ ĊITOKINI, IRRISPETTIVAMENT MILL-ATTIVAZZJONI TAR-RIĊETTURI TAL-MEMBRANA. III) L-IDENTIFIKAZZJONI TA’ MIRI POSSIBBLI TA’ STRESSIJIET METABOLIĊI U AKTAR LI GĦANDHOM RWOL ĊENTRALI FIR-RISPONS IMMUNITARJU, BĦAL CYCLOOXYGENASE-2, IL-12 P70, IL-23 U IL-10. IV) L- ISTUDJU TA ' L- EFFETT TAS- SIRTUINS FUQ IL- PRODUZZJONI TA ' ĊITOKINI MILL- FAGOĊITI U R- RILEVANZA TA ' DAWN IL- PROTEINI FIL- KUNTEST TA ' L- ISTRESS TA ' L- ER/UPR. V) IR-RWOL TAR-REAZZJONIJIET TA’ ACTILLATION/DESACETILATION FIR-REGOLAMENT TAT-TRASKRIZZJONI TAL-IL10 ABBAŻI TA’ AĊETILAZZJONIJIET FUNZJONALMENT RILEVANTI TA’ CREB (PROTEINA LI TGĦAQQAD L-ELEMENT TA’ RISPONS ĊIKLIKU TAL-AMP) U STAT (TRANSDUCER TAS-SINJAL U ATTIVATUR TAT-TRASKRIZZJONI) 3, LI HUMA L-FATTURI FUNDAMENTALI TAT-TRASKRIZZJONI FIR-REGOLAMENT TAL-IL10 B’REAZZJONI GĦALL-BETA-GLUKANI U L-LIPOPOLISAKKARID BATTERJALI, RISPETTIVAMENT. VI) TANALIZZA L-MEKKANIŻMI LI PERMEZZ TAGĦHOM IS-CREB U STAT3 JIKKOOPERAW FIR-REGOLAMENT TRASKRIZZJONALI TAL-IL10, FILWAQT LI TQIS L-AWTOREGOLAMENTAZZJONI POŻITTIVA MWETTQA MINN MEDJATURI SEKONDARJI LI KAPAĊI JATTIVAW STAT3, BĦAL IFN, IL-6 U IL-10, U L-IPOTEŻI L-AKTAR REĊENTI LI TINKLUDI RIĊETTURI TA’ U PROSTANOIDS/B-ARRESTINE/JANUS ATTIVAT KINASAS-C-SRS. SPONDILITE ANKILOTIKA, SKLEROŻI MULTIPLA, PSORJASI, MARDA TA’ ALZHEIMER U MARD INFJAMMATORJU TAL-MUSRANA, MINĦABBA R-RIKONOXXIMENT RIĊENTI TA’ POLIMORFIŻMI DIFFERENTI TAL-ĠENE LI JIKKODIFIKA D-DECTIN-1 (ĠENE CCLEC7A) F’KOLITE ULĊERATTIVA REFRATTORJA U R-RWOL TA’ IL-23 U R-RISPONS TH17 F’MIKOŻI INVAŻIVA U L-MARD AWTOIMMUNI U AWTOINFJAMMATORJU MSEMMI QABEL. (Maltese)
4 August 2022
0 references
AS CÉLULAS DENDRÍTICAS (CDS) DESEMPENHAM UM PAPEL CENTRAL NA POLARIZAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE AOS TIPOS TH1, TH2 E TH17 DEVIDO À SEGREGAÇÃO DE CITOCINAS QUANDO APRESENTAM ANTÍGENOS. ENQUANTO OS RECETORES TLR4 INDUZEM RESPOSTAS DE TH1 PELA PRODUÇÃO PREDOMINANTE DE IL-12 P70, OS LIGANTES DOS RECETORES TLR2 E O RECETOR BETA-GLUCANO DECTINA-1 BLOQUEIAM A PRODUÇÃO DE IL-12 P70 E ESTIMULAM A PRODUÇÃO DE IL-23. EXPLICAÇÕES DO MECANISMO MOLECULAR QUE EXPLICA ESSE PROCESSO NÃO EXISTIRAM ATÉ QUE NOSSA DESCRIÇÃO DA REPRESSÃO TRANSCRICIONAL DA IL23A (O GENE QUE CODIFICA A CADEIA IL-12 P35 DO IL-12 P70) INDUZIDA PELO -GLUCANOS E MEDIADA PELOS REPRESSORES DA FAMÍLIA ENTALHE: HES1, HES5, HEY1 E TLE (MELHORADOR SEMELHANTE À TRANSDUCINA DE DIVISÃO) (MODELO ESTENDIDO AO MECANISMO DE REGULAÇÃO DESCENDENTE DO AMPLIFICADOR CÍCLICO POR LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, O CHEM. 288:21526-21536, 2013). ESSE MECANISMO DE REPRESSÃO ESTÁ RELACIONADO AO ESTRESSE METABÓLICO A JULGAR PELA ELEVAÇÃO COINCIDENTE DO NAD+ E A INDUÇÃO DO REGULADOR METABÓLICO SIRTUINA 1 QUE ENCONTRAMOS, MAS NÃO HÁ DADOS SOBRE O ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO (ER) E A CHAMADA RESPOSTA PROTEICA DESDOBRADA (UPR) QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO E INFLUENCIAM A RESPOSTA INFLAMATÓRIA NAS CÉLULAS B E CD. POR ESTES MOTIVOS, PRETENDEMOS DETERMINAR: I) SE O EQUILÍBRIO IL-12 P70/IL-23 DEPENDE DO REGULAMENTO TRANSCRICIONAL DE IL23A DEVIDO A FATORES COMO O CHOP (PROTEÍNA HOMÓLOGA C/EBP) E XBP1 (PROTEÍNA DE LIGAÇÃO X2), QUE SÃO TIPICAMENTE ATIVADOS NA UPR, EM COLABORAÇÃO COM C-REL. II) A ANÁLISE DOS MECANISMOS QUE TORNAM OS ESTÍMULOS DE PARTÍCULAS PARTICULARMENTE ADEQUADOS PARA A PRODUÇÃO DE CITOCINAS, INDEPENDENTEMENTE DA ATIVAÇÃO DOS RECETORES DE MEMBRANA. III) A IDENTIFICAÇÃO DE POSSÍVEIS ALVOS DE ESTRESSE METABÓLICO E QUE DESEMPENHAM UM PAPEL CENTRAL NA RESPOSTA IMUNE, COMO A CICLOOXIGENASE-2, IL-12 P70, IL-23 E IL-10. IV) O ESTUDO DO EFEITO DAS SIRTUINAS NA PRODUÇÃO DE CITOCINAS PELOS FAGÓCITOS E A RELEVÂNCIA DESSAS PROTEÍNAS NO CONTEXTO DO ESTRESSE DA ER/UPR. V) O PAPEL DAS REAÇÕES ACTILLATION/DESACETILATION NO REGULAMENTO DA TRANSCRIÇÃO DE IL10 COM BASE EM ACETILAÇÕES FUNCIONALMENTE RELEVANTES DE CREB (PROTEÍNA LIGANTE AO ELEMENTO DE RESPOSTA DO AMPLIFICADOR CÍCLICO) E STAT (TRANSDUTOR DE SINAL E ATIVADOR DE TRANSCRIÇÃO) 3, QUE SÃO OS FATORES FUNDAMENTAIS DE TRANSCRIÇÃO NA REGULAÇÃO DA IL10 EM RESPOSTA A BETA-GLUCANOS E LIPOPOLISSACARÍDEOS BACTERIANOS, RESPETIVAMENTE. VI) ANALISAR OS MECANISMOS ATRAVÉS DOS QUAIS O CREB E O STAT3 COOPERAM NA REGULAÇÃO TRANSCRICIONAL DA IL10, LEVANDO EM CONTA A AUTORREGULAÇÃO POSITIVA REALIZADA POR MEDIADORES SECUNDÁRIOS CAPAZES DE ATIVAR O STAT3, COMO IFN, IL-6 E IL-10, E A HIPÓTESE MAIS RECENTE QUE INCLUI RECETORES DE E PROSTANOIDES/B-ARRESTINE/JANUS ATIVADO KINASAS-C-SRS. ESPONDILITE ANQUILOSANTE, ESCLEROSE MÚLTIPLA, PSORÍASE, DOENÇA DE ALZHEIMER E DOENÇA INFLAMATÓRIA DO INTESTINO, TENDO EM VISTA O RECENTE RECONHECIMENTO DE DIFERENTES POLIMORFISMOS DO GENE QUE CODIFICA A DECTINA-1 (GENE CLEC7A) NA COLITE ULCERATIVA REFRATÁRIA E O PAPEL DA IL-23 E A RESPOSTA DO TH17 NA MICOSE INVASIVA E NAS DOENÇAS AUTOIMUNES E AUTOINFLAMATÓRIAS ACIMA MENCIONADAS. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
DENDRITISKE CELLER (CD'ER) SPILLER EN CENTRAL ROLLE I POLARISERING AF IMMUNRESPONSET PÅ TYPE TH1, TH2 OG TH17 PÅ GRUND AF CYTOKINER, DER UDSKILLES, NÅR DE PRÆSENTERER ANTIGENER. MENS TLR4-RECEPTORER INDUCERER TH1-RESPONSER VED DEN FREMHERSKENDE PRODUKTION AF IL-12 P70, BLOKERER LIGANDERNE FOR TLR2-RECEPTORERNE OG BETA-GLUCANRECEPTOREN DECTIN-1 PRODUKTIONEN AF IL-12 P70 OG STIMULERER PRODUKTIONEN AF IL-23. FORKLARINGER PÅ DEN MOLEKYLÆRE MEKANISME, DER FORKLARER DENNE PROCES, EKSISTEREDE IKKE FØR VORES BESKRIVELSE AF DEN TRANSKRIPTIONELLE UNDERTRYKKELSE AF IL23A (GENET, DER KODER IL-12 P35-KÆDEN AF IL-12 P70), FREMKALDT AF -GLUCANOS OG MEDIERET AF REPRESSORERNE I HAKKEFAMILIEN: HES1, HES5, HEY1 OG TLE (TRANSDUCIN-LIGNENDE FORSTÆRKER AF SPLIT) (MODEL UDVIDET TIL DOWN-REGULATORY MEKANISME AF DEN CYKLISKE FORSTÆRKER AF LARABEE ET AL., J. BIOL. ÅH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). DENNE UNDERTRYKKELSESMEKANISME ER RELATERET TIL METABOLISK STRESS AT DØMME UD FRA DEN SAMTIDIGE FORHØJELSE AF NAD+ OG ANSPORINGEN AF DEN METABOLISKE REGULATOR SIRTUIN 1, SOM VI HAR FUNDET, MEN DER ER INGEN DATA OM STRESS AF ENDOPLASMATISK RETICULO (ER) OG DEN SÅKALDTE UDFOLDEDE PROTEINRESPONS (UPR), DER REGULERER TRANSKRIPTIONEN OG PÅVIRKER DEN INFLAMMATORISKE RESPONS I CELLER B OG CD. AF DISSE GRUNDE HAR VI TIL HENSIGT AT FASTSLÅ: I) HVORVIDT IL-12 P70/IL-23-BALANCEN AFHÆNGER AF TRANSSKRIPTIONSREGULERINGEN AF IL23A PÅ GRUND AF FAKTORER SOM F.EKS. HUGST (C/EBP HOMOLOGT PROTEIN) OG XBP1 (X2-BOX BINDENDE PROTEIN), SOM TYPISK AKTIVERES I UPR, I SAMARBEJDE MED C-REL. II) ANALYSEN AF DE MEKANISMER, DER GØR PARTIKELSTIMULI SÆRLIGT EGNEDE TIL FREMSTILLING AF CYTOKINER, UANSET AKTIVERING AF MEMBRANRECEPTORER. III) IDENTIFIKATION AF MULIGE MÅL FOR METABOLISKE BELASTNINGER OG ER, DER SPILLER EN CENTRAL ROLLE I IMMUNRESPONS, SÅSOM CYCLOOXYGENASE-2, IL-12 P70, IL-23 OG IL-10. IV) UNDERSØGELSEN AF VIRKNINGEN AF SIRTUINER PÅ PRODUKTIONEN AF CYTOKINER I FAGOCYTTER OG RELEVANSEN AF DISSE PROTEINER I FORBINDELSE MED STRESS AF ER/UPR. V) BETYDNINGEN AF ACTILLATION/DESACETILATION-REAKTIONER I REGULERINGEN AF TRANSSKRIPTIONEN AF IL10 BASERET PÅ FUNKTIONELT RELEVANTE ACETYLATIONER AF CREB (CYKLISK AMP RESPONSELEMENTBINDENDE PROTEIN) OG STAT (SIGNALTRANSDUCER OG TRANSKRIPTIONSAKTIVATOR) 3, SOM ER DE GRUNDLÆGGENDE TRANSSKRIPTIONSFAKTORER I FORORDNINGEN AF IL10 SOM REAKTION PÅ BETA-GLUCANER OG BAKTERIEL LIPOPOLYSACCHARID. VI) ANALYSERE DE MEKANISMER, HVORIGENNEM CREB OG STAT3 SAMARBEJDER OM TRANSSKRIPTIONSFORORDNINGEN AF IL10, UNDER HENSYNTAGEN TIL DEN POSITIVE SELVREGULERING, DER UDFØRES AF SEKUNDÆRE MÆGLERE, DER ER I STAND TIL AT AKTIVERE STAT3, SÅSOM IFN, IL-6 OG IL-10, OG DEN SENESTE HYPOTESE, DER OMFATTER RECEPTORER AF OG PROSTANOIDER/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVERET KINAS-C-SRS. ANKYLOSERENDE SPONDYLITIS, MULTIPEL SKLEROSE, PSORIASIS, ALZHEIMERS SYGDOM OG INFLAMMATORISK TARMSYGDOM, I BETRAGTNING AF DEN NYLIGE ANERKENDELSE AF FORSKELLIGE POLYMORFIER AF GENET KODNING DECTIN-1 (CLEC7A GEN) I ILDFAST ULCERATIV COLITIS OG ROLLEN AF IL-23 OG TH17 RESPONS I INVASIV MYKOSE OG DE FØRNÆVNTE AUTOIMMUNE OG AUTO-INFLAMMATORISKE SYGDOMME. (Danish)
4 August 2022
0 references
CELULELE DENDRITICE (CD) JOACĂ UN ROL CENTRAL ÎN POLARIZAREA RĂSPUNSULUI IMUN LA TIPURILE TH1, TH2 ȘI TH17 DATORITĂ SECREȚIEI CITOKINELOR ATUNCI CÂND PREZINTĂ ANTIGENI. ÎN TIMP CE RECEPTORII TLR4 INDUC RĂSPUNSURI TH1 PRIN PRODUCȚIA PREDOMINANTĂ DE IL-12 P70, LIGANZII RECEPTORILOR TLR2 ȘI RECEPTORUL BETA-GLUCAN DECTIN-1 BLOCHEAZĂ PRODUCȚIA DE IL-12 P70 ȘI STIMULEAZĂ PRODUCȚIA DE IL-23. EXPLICAȚII ALE MECANISMULUI MOLECULAR CARE EXPLICĂ ACEST PROCES NU AU EXISTAT PÂNĂ CÂND NU AM DESCRIS REPRESIUNEA TRANSCRIPȚIONALĂ A IL23A (GENA CARE CODIFICĂ LANȚUL IL-12 P35 AL IL-12 P70) INDUSĂ DE -GLUCANOS ȘI MEDIATĂ DE REPRESOARELE FAMILIEI DE CRESTĂTURI: HES1, HES5, HEY1 ȘI TLE (POTENȚIATOR SIMILAR TRANSDUCȚIEI SPLIT) (MODEL EXTINS LA MECANISMUL DE REGLEMENTARE A AMPERII CICLICE DE CĂTRE LARABEE ET AL., J. BIOL. OH, CHEM. 288:21526-21536, 2013). ACEST MECANISM DE REPRESIUNE ESTE LEGAT DE STRESUL METABOLIC JUDECÂND DUPĂ CREȘTEREA COINCISIVĂ A NAD+ ȘI IMPLICAREA REGULATORULUI METABOLIC SIRTUINĂ 1 PE CARE LE-AM GĂSIT, DAR NU EXISTĂ DATE PRIVIND STRESUL RETICULULUI ENDOPLASMATIC (ER) ȘI AȘA-NUMITUL RĂSPUNS PROTEIC NEPLIAT (UPR) CARE REGLEAZĂ TRANSCRIPȚIA ȘI INFLUENȚEAZĂ RĂSPUNSUL INFLAMATOR ÎN CELULELE B ȘI CD. DIN ACESTE MOTIVE, INTENȚIONĂM SĂ DETERMINĂM: I) DACĂ SOLDUL IL-12 P70/IL-23 DEPINDE DE REGLEMENTAREA TRANSCRIPȚIONALĂ A IL23A DATORITĂ UNOR FACTORI PRECUM COTLETUL (PROTEINA OMOLOAGĂ C/EBP) ȘI XBP1 (PROTEINA DE LEGARE X2-BOX), CARE SUNT DE OBICEI ACTIVATE ÎN UPR, ÎN COLABORARE CU C-REL. II) ANALIZA MECANISMELOR CARE FAC STIMULII DE PARTICULE DEOSEBIT DE POTRIVIȚI PENTRU PRODUCEREA CITOKINELOR, INDIFERENT DE ACTIVAREA RECEPTORILOR MEMBRANEI. III) IDENTIFICAREA POSIBILELOR ȚINTE DE STRES METABOLIC ȘI ER CARE JOACĂ UN ROL CENTRAL ÎN RĂSPUNSUL IMUN, CUM AR FI CICLOOXIGENAZA-2, IL-12 P70, IL-23 ȘI IL-10. IV) STUDIUL EFECTULUI SIRTUINELOR ASUPRA PRODUCERII DE CITOKINE DE CĂTRE FAGOCITE ȘI RELEVANȚA ACESTOR PROTEINE ÎN CONTEXTUL STRESULUI ER/UPR. V) ROLUL REACȚIILOR ACTILLATION/DESACETILATION ÎN REGULAMENTUL TRANSCRIPȚIEI IL10 PE BAZA ACETILAȚIILOR RELEVANTE DIN PUNCT DE VEDERE FUNCȚIONAL ALE CREB (PROTEINA DE LEGARE A ELEMENTELOR DE RĂSPUNS LA AMPERI CICLICI) ȘI STAT (TRADUCTOR DE SEMNAL ȘI ACTIVATOR DE TRANSCRIERE) 3, CARE SUNT FACTORII FUNDAMENTALI DE TRANSCRIERE DIN REGULAMENTUL IL10 CA RĂSPUNS LA BETA-GLUCANI ȘI, RESPECTIV, LIPOPOLIZAHARIDE BACTERIENE. VI) ANALIZA MECANISMELOR PRIN CARE CREB ȘI STAT3 COOPEREAZĂ ÎN REGLEMENTAREA TRANSCRIPȚIONALĂ A IL10, LUÂND ÎN CONSIDERARE AUTOREGLEMENTAREA POZITIVĂ EFECTUATĂ DE MEDIATORI SECUNDARI CAPABILI SĂ ACTIVEZE STAT3, CUM AR FI IFN, IL-6 ȘI IL-10, ȘI CEA MAI RECENTĂ IPOTEZĂ CARE INCLUDE RECEPTORII ȘI RECEPTORII DE PROSTANOIZI/B-ARRESTINE/JANUS ACTIVAT KINASAS-C-SRS. SPONDILITA ANCHILOZANTĂ, SCLEROZA MULTIPLĂ, PSORIAZISUL, BOALA ALZHEIMER ȘI BOALA INFLAMATORIE INTESTINALĂ, AVÂND ÎN VEDERE RECUNOAȘTEREA RECENTĂ A DIFERITELOR POLIMORFISME ALE GENEI CARE CODIFICĂ DECTIN-1 (GENACLEC7A) ÎN COLITA ULCERATIVĂ REFRACTARĂ ȘI ROLUL IL-23 ȘI RĂSPUNSUL TH17 ÎN MICOZA INVAZIVĂ ȘI BOLILE AUTOIMUNE ȘI AUTOINFLAMATORII MENȚIONATE MAI SUS. (Romanian)
4 August 2022
0 references
DENDRITISKA CELLER (CD) SPELAR EN CENTRAL ROLL I POLARISERINGEN AV IMMUNSVARET MOT TYPERNA TH1, TH2 OCH TH17 PÅ GRUND AV CYTOKINER SOM UTSÖNDRAS NÄR DE PRESENTERAR ANTIGENER. MEDAN TLR4-RECEPTORER INDUCERAR TH1-SVAR GENOM DEN DOMINERANDE PRODUKTIONEN AV IL-12 P70 BLOCKERAR LIGANDERNA AV TLR2-RECEPTORERNA OCH BETA-GLUKANRECEPTORN DECTIN-1 PRODUKTIONEN AV IL-12 P70 OCH STIMULERAR PRODUKTIONEN AV IL-23. FÖRKLARINGAR AV DEN MOLEKYLÄRA MEKANISMEN SOM FÖRKLARAR DENNA PROCESS EXISTERADE INTE FÖRRÄN VÅR BESKRIVNING AV TRANSKRIPTIONELLA FÖRTRYCK AV IL23A (GENEN SOM KODAR IL-12 P35-KEDJAN I IL-12 P70) INDUCERAD AV -GLUCANOS OCH MEDIERAS AV FÖRTRYCKARNA I SKÅRFAMILJEN: HES1, HES5, HEY1 OCH TLE (TRANSDUCINLIKNANDE FÖRSTÄRKARE AV SPLIT) (MODELL UTVIDGAD TILL NEDREGLERINGSMEKANISMEN FÖR CYKLISK AMP AV LARABEE ET AL., J. BIOL. ÅH, CHEM. 288:21526–21536, 2013). DENNA FÖRTRYCKSMEKANISM ÄR RELATERAD TILL METABOLISK STRESS ATT DÖMA AV DEN SAMTIDIGA HÖJNINGEN AV NAD+ OCH MOTIVATIONEN AV DEN METABOLISKA REGULATORN SIRTUIN 1 SOM VI HAR HITTAT, MEN DET FINNS INGA DATA OM STRESSEN AV ENDOPLASMATISK RETIKULO (ER) OCH DET SÅ KALLADE OVIKTA PROTEINSVARET (UPR) SOM REGLERAR TRANSKRIPTIONEN OCH PÅVERKAR DET INFLAMMATORISKA SVARET I CELLER B OCH CD. AV DESSA SKÄL HAR VI FÖR AVSIKT ATT FASTSTÄLLA I) HURUVIDA IL-12 P70/IL-23-BALANSEN BEROR PÅ TRANSKRIPTIONSFÖRORDNINGEN FÖR IL23A PÅ GRUND AV FAKTORER SOM CHOP (C/EBP HOMOLOGT PROTEIN) OCH XBP1 (X2-BOXBINDNINGSPROTEIN), SOM VANLIGTVIS AKTIVERAS I UPR, I SAMARBETE MED C-REL. II) ANALYS AV DE MEKANISMER SOM GÖR PARTIKELSTIMULI SÄRSKILT LÄMPLIG FÖR PRODUKTION AV CYTOKINER, OAVSETT AKTIVERING AV MEMBRANRECEPTORER. III) IDENTIFIERING AV MÖJLIGA MÅL FÖR METABOLISKA SPÄNNINGAR OCH ER SOM SPELAR EN CENTRAL ROLL I IMMUNSVARET, SÅSOM CYKLOOXYGENAS-2, IL-12 P70, IL-23 OCH IL-10. IV) STUDIEN AV SIRTUINS EFFEKT PÅ PRODUKTIONEN AV CYTOKINER AV FAGOCYTER OCH RELEVANSEN AV DESSA PROTEINER I SAMBAND MED STRESS AV ER/UPR. V) ROLLEN AV ACTILLATION/DESACETILATION-REAKTIONER I REGLERINGEN AV TRANSKRIPTIONEN AV IL10 BASERAT PÅ FUNKTIONELLT RELEVANTA ACETYLATIONER AV CREB (CYKLISKT AMP-RESPONSELEMENTBINDANDE PROTEIN) OCH STAT (SIGNALGIVARE OCH AKTIVATOR FÖR TRANSKRIPTION) 3, VILKA ÄR DE GRUNDLÄGGANDE TRANSKRIPTIONSFAKTORERNA I REGLERINGEN AV IL10 SOM SVAR PÅ BETA-GLUKANER RESPEKTIVE BAKTERIELL LIPOPOLYSACKARID. VI) ANALYSERA DE MEKANISMER GENOM VILKA CREB OCH STAT3 SAMARBETAR I TRANSKRIPTIONSFÖRORDNINGEN FÖR IL10, MED BEAKTANDE AV DEN POSITIVA SJÄLVREGLERING SOM UTFÖRS AV SEKUNDÄRA MEDLARE SOM KAN AKTIVERA STAT3, SÅSOM IFN, IL-6 OCH IL-10, OCH DEN SENASTE HYPOTESEN SOM INKLUDERAR RECEPTORER OCH PROSTANOIDER/B-ARRESTINE/JANUS AKTIVERADE KINASAS-C-SRS. ANKYLOSERANDE SPONDYLIT, MULTIPEL SKLEROS, PSORIASIS, ALZHEIMERS SJUKDOM OCH INFLAMMATORISK TARMSJUKDOM, MED TANKE PÅ DEN SENASTE TIDENS ERKÄNNANDE AV OLIKA POLYMORFISMER AV GENEN SOM KODAR DECTIN-1 (CLEC7A-GENEN) I REFRAKTÄR ULCERÖS KOLIT OCH ROLLEN AV IL-23 OCH TH17-SVARET I INVASIV MYKOS OCH OVANNÄMNDA AUTOIMMUNA OCH AUTOINFLAMMATORISKA SJUKDOMAR. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Valladolid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2013-44521-R
0 references