ROLE OF RESPONSE FACTORS TO HYPOXIA HIFS IN PULMONARY PATHOLOGY ASSOCIATED WITH RESPIRATORY PATHWAYS (Q3151265)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3151265 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ROLE OF RESPONSE FACTORS TO HYPOXIA HIFS IN PULMONARY PATHOLOGY ASSOCIATED WITH RESPIRATORY PATHWAYS |
Project Q3151265 in Spain |
Statements
125,180.55 Euro
0 references
229,900.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2019
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID
0 references
28006
0 references
LAS VIAS RESPIRATORIAS CONSTITUYEN LA PRIMERA BARRERA DE CONTACTO CON EL OXIGENO, PERO SORPRENDENTE LAS RESPUESTAS EJECUTADAS POR LOS FACTORES DE RESPUESTA A HIPOXIA HIFS (HYPOXIA-INDUCIBLE FACTORS) EN EPITELIO BRONQUIAL Y ALVEOLAR PERMANECEN BASTANTE DESCONOCIDAS. ES URGENTE CONOCER ESTAS RESPUESTAS YA QUE EL SUMINISTRO INSUFICIENTE DE OXIGENO (HIPOXIA) ES CENTRAL EN ENFERMEDADES PULMONARES TAN PREVALENTES COMO LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC), TAMBIEN CARACTERIZADA POR DAÑO OXIDATIVO Y UNA EXAGERADA RESPUESTA INFLAMATORIA. LAS RESPUESTAS EJECUTADAS POR LOS FACTORES INDUCIBLES POR HIPOXIA (HIF) SE ESTAN EXPLOTANDO TERAPEUTICAMENTE PARA CONFERIR TOLERANCIA Y PROTECCION CONTRA LA FALTA DE OXIGENO Y EL ESTRES OXIDATIVO EN VARIOS ENTORNOS BIOLOGICOS DIFERENTES DE PULMON (EJ. NATURE GENETICS 2008, ESTUDIOS PROPIOS). POR LO TANTO, ES URGENTE IDENTIFICAR LAS RESPUESTAS MONTADAS POR LOS FACTORES HIF EN LAS VIAS RESPIRATORIAS Y EVALUAR SU POSIBLES IMPLICACIONES CLINICAS. DATOS PREVIOS Y NUESTROS DATOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE LA EXPRESION DE LA ISOFORMA HIF2 ES UN FACTOR DE BUEN PRONOSTICO EN EPOC PERO LA BASE MOLECULAR SUBYACENTE ES DESCONOCIDA. EN PRIMER LUGAR, NUESTROS ESTUDIOS HAN DESVELADO QUE HIF2 ES CENTRAL EN LA BIOLOGIA EPITELIO BRONQUIAL YA QUE CONDUCE A LA ACTIVACION DE MTORC1 A TRAVES DEL TRANSPORTADOR DE AMINOACIDOS SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLECULAR CELL), INDUCE LA PROLIFERACION DE CELULAS CLUB (CLARA) DEL EPITELIO BRONQUIAL (TORRES-CAPELLI ET AL. 2016 SCIENTIFIC REPORTS) ACOMPAÑADA DE SU POSIBLE TRANSDIFERENCIACION ORIENTADA A LA RENOVACION DE OTROS TIPOS CELULARES DEL EPITELIO PULMONAR (VER DATOS PRELIMINARES), LO QUE SUGIERE UN POSIBLE PAPEL DE HIF2 EN REPARACION Y RENOVACION DE LAS VIAS RESPIRATORIAS (VER OBJETIVO 1). EN SEGUNDO LUGAR, NUESTROS DATOS PRELIMINARES IN VIVO MUESTRAN QUE LA ACTIVIDAD MTORC1 ES ESENCIAL PARA MANTENER LA FUNCION DE BARRERA DEL EPITELIO BRONQUIAL MEDIANTE EL CONTROL DE LOS ELEMENTOS CLAVE DEL CITOESQUELETO DE LAS VIAS RESPIRATORIAS (VER OBJETIVO 2). EN TERCER LUGAR, HIF2 INDUCE LOCALMENTE FACTORES SOLUBLES PRESENTES EN EL ESPACIO AEREO DE LAS VIAS RESPIRATORIAS QUE INCLUYEN CITOPROTECTORES TALES LA ERITROPOYETINA (EPO), QUE PUEDEN SER EXPLOTADOS TERAPEUTICAMENTE ASI COMO BIOMARCADORES NO INVASIVOS (CONDENSADO EXHALADO DE PACIENTES) PARA EL DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO EN EPOC (VER OBJETIVO 3). EN CUARTO LUGAR, NUESTROS DATOS PRELIMINARES TAMBIEN MUESTRAN QUE SORPRENDENTEMENTE HIF2 TAMBIEN ACONTECE TRAS INFECCION DE LAS VIAS RESPIRATORIAS (VER OBJETIVO 4 Y DATOS PRELIMINARES), LO QUE SUGIERE UN POSIBLE PAPEL DE HIFS (HIF2A) EN LA DEFENSA DEL EPITELIO BRONQUIAL FRENTE A INFECCION PULMONAR. POR LO TANTO, PROPONEMOS UN ESTUDIO MULTIDISPLINAR COMPUESTO POR UN EQUIPO DE 8 MIEMBROS QUE IMPLICAN LOS BIOLOGOS MOLECULARES CON ORIENTACION CLINICA, ASI COMO LOS MEDICOS ESPECIALIZADOS (NEUMOLOGOS). EL PROYECTO COMBINARA EL ANALISIS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES PULMONAR Y MODELOS ANIMALES GENETICOS Y ESPERAMOS QUE ESTA INVESTIGACION ORIENTADA A LA PATOLOGIA PULMONAR (COPD Y INFECCION PULMONAR) FACILITE LA COMPRENSION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES IMPULSADOS POR LAS VIAS DE HIF CON EL FIN DE (I) PRESERVAR LA INTEGRIDAD DE LAS VIAS RESPIRATORIAS (II) LA PROMOCION DE LA REPARACION DEL EPITELIO PULMONAR, (III) ASI COMO LA IDENTIFICACION DE NUEVOS BIOMARCADORES NO INVASIVOS PARA LA DETECCION PRECOZ, EL DIAGNOSTICO Y EL PRONOSTICO DE LA PATOLOGIA PULMONAR. (Spanish)
0 references
RESPIRATORY PATHWAYS ARE THE FIRST BARRIER OF CONTACT WITH OXYGEN, BUT SURPRISING THE RESPONSES PERFORMED BY RESPONSE FACTORS TO HYPOXIA HIFS (HYPOXIA-INDUCIBLE FACTORS) IN BRONCHIAL AND ALVEOLAR EPITHELIUM REMAIN QUITE UNKNOWN. IT IS URGENT TO KNOW THESE ANSWERS BECAUSE THE INSUFFICIENT SUPPLY OF OXYGEN (HYPOXIA) IS CENTRAL IN LUNG DISEASES AS PREVALENT AS OBSTRUCTIVE CHRONIC PULMONARY DISEASE (COPD), ALSO CHARACTERISED BY OXIDATIVE DAMAGE AND AN EXAGGERATED INFLAMMATORY RESPONSE. RESPONSES EXECUTED BY HYPOXIA INDUCIBLE FACTORS (HIF) ARE BEING EXPLOITED THERAPEUTICALLY TO CONFER TOLERANCE AND PROTECTION AGAINST OXYGEN DEFICIENCY AND OXIDATIVE STRESS IN VARIOUS BIOLOGICAL ENVIRONMENTS OTHER THAN PULMON (E.G. NATURE GENETICS 2008, OWN STUDIES). IT IS THEREFORE URGENT TO IDENTIFY RESPONSES MOUNTED BY HIF FACTORS IN RESPIRATORY PATHWAYS AND TO EVALUATE THEIR POSSIBLE CLINICAL IMPLICATIONS. PREVIOUS DATA AND OUR PRELIMINARY DATA SUGGEST THAT THE EXPRESSION OF THE HIF2 ISOFORM IS A GOOD PREDICTOR IN COPD BUT THE UNDERLYING MOLECULAR BASE IS UNKNOWN. FIRST, OUR STUDIES HAVE REVEALED THAT HIF2 IS CENTRAL IN BRONCHIAL EPITHELIUM BIOLOGY AS IT LEADS TO THE ACTIVATION OF MTORC1 THROUGH THE AMINO ACID CONVEYOR SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLECULAR CELL), INDUCES THE PROLIFERATION OF CLUB CELLS (CLEAR) OF THE BRONCHIAL EPITHELIUM (TORRES-CAPELLI ET AL. 2016 SCIENTIFIC REPORTS) ACCOMPANIED BY ITS POSSIBLE TRANSDIFERENCECION ORIENTED TOWARDS THE RENEWAL OF OTHER CELL TYPES OF THE PULMONARY EPITHELIUM (SEE PRELIMINARY DATA), SUGGESTING A POSSIBLE ROLE OF HIF2 IN REPAIR AND RENEWAL OF RESPIRATORY PATHWAYS (SEE OBJECTIVE 1). SECONDLY, OUR PRELIMINARY DATA IN VIVO SHOW THAT MTORC1 ACTIVITY IS ESSENTIAL TO MAINTAIN THE BARRIER FUNCTION OF THE BRONCHIAL EPITHELIUM BY CONTROLLING KEY ELEMENTS OF THE CYTOSKELETON OF RESPIRATORY PATHWAYS (SEE OBJECTIVE 2). THIRD, HIF2 INDUCES LOCALLY SOLUBLE FACTORS PRESENT IN THE AIR SPACE OF RESPIRATORY PATHWAYS THAT INCLUDE CYTOPROTECTORS SUCH ERYTHROPOIETIN (EPO), WHICH CAN BE EXPLOITED THERAPEUTICALLY AS WELL AS NON-INVASIVE BIOMARKERS (EXHALED PATIENT CONDENSING) FOR DIAGNOSIS AND FORECASTING IN COPD (SEE OBJECTIVE 3). FOURTH, OUR PRELIMINARY DATA ALSO SHOW THAT SURPRISINGLY HIF2 ALSO OCCURS AFTER RESPIRATORY TRACT INFECTION (SEE OBJECTIVE 4 AND PRELIMINARY DATA), SUGGESTING A POSSIBLE ROLE OF HIFS (HIF2A) IN THE DEFENSE OF THE BRONCHIAL EPITHELIUM AGAINST PULMONARY INFECTION. THEREFORE, WE PROPOSE A MULTIDISPLINAR STUDY COMPOSED OF A TEAM OF 8 MEMBERS THAT INVOLVE MOLECULAR BIOLOGOS WITH CLINICAL ORIENTATION, AS WELL AS SPECIALISED PHYSICIANS (NEUMOLOGOS). THE PROJECT WILL COMBINE THE ANALYSIS OF PATIENTS WITH LUNG DISEASES AND GENETIC ANIMAL MODELS AND WE HOPE THAT THIS RESEARCH AIMED AT PULMONARY PATHOLOGY (COPD AND PULMONARY INFECTION) WILL FACILITATE THE UNDERSTANDING OF THE MOLECULAR AND CELLULAR MECHANISMS PROMOTED BY HIF PATHWAYS IN ORDER TO (I) PRESERVE THE INTEGRITY OF RESPIRATORY PATHWAYS (II) THE PROMOTION OF THE REPAIR OF THE PULMONARY EPITHELIUM, (III) AS WELL AS THE IDENTIFICATION OF NEW NON-INVASIVE BIOMARKERS FOR EARLY DETECTION, DIAGNOSIS AND FORECASTING OF LUNG PATHOLOGY. (English)
12 October 2021
0.1946158500071965
0 references
LES VOIES RESPIRATOIRES SONT LA PREMIÈRE BARRIÈRE DE CONTACT AVEC L’OXYGÈNE, MAIS SURPRENANTES LES RÉPONSES OBTENUES PAR LES FACTEURS DE RÉPONSE AUX HIF D’HYPOXIE (FACTEURS INDUCTIBLES DE L’HYPOXIE) DANS L’ÉPITHÉLIUM BRONCHIQUE ET ALVÉOLAIRE RESTENT TRÈS INCONNUES. IL EST URGENT DE CONNAÎTRE CES RÉPONSES PARCE QUE L’INSUFFISANCE DE L’APPROVISIONNEMENT EN OXYGÈNE (HYPOXIE) EST CENTRALE DANS LES MALADIES PULMONAIRES AUSSI RÉPANDUES QUE LES MALADIES PULMONAIRES CHRONIQUES OBSTRUCTIVES (BPCO), ÉGALEMENT CARACTÉRISÉES PAR DES DOMMAGES OXYDATIFS ET UNE RÉPONSE INFLAMMATOIRE EXAGÉRÉE. LES RÉPONSES EXÉCUTÉES PAR LES FACTEURS INDUCTIBLES DE L’HYPOXIE (HIF) SONT EXPLOITÉES THÉRAPEUTIQUEMENT POUR CONFÉRER UNE TOLÉRANCE ET UNE PROTECTION CONTRE LA CARENCE EN OXYGÈNE ET LE STRESS OXYDATIF DANS DIVERS ENVIRONNEMENTS BIOLOGIQUES AUTRES QUE LE PULMONAIRE (E.G. NATURE GENETICS 2008, PROPRES ÉTUDES). IL EST DONC URGENT D’IDENTIFIER LES RÉPONSES DES FACTEURS HIF DANS LES VOIES RESPIRATOIRES ET D’ÉVALUER LEURS IMPLICATIONS CLINIQUES POSSIBLES. LES DONNÉES ANTÉRIEURES ET NOS DONNÉES PRÉLIMINAIRES SUGGÈRENT QUE L’EXPRESSION DE L’ISOFORME HIF2 EST UN BON PRÉDICTEUR DANS LA MPOC, MAIS LA BASE MOLÉCULAIRE SOUS-JACENTE EST INCONNUE. D’ABORD, NOS ÉTUDES ONT RÉVÉLÉ QUE LE HIF2 EST CENTRAL DANS LA BIOLOGIE DE L’ÉPITHÉLIUM BRONCHIQUE CAR IL CONDUIT À L’ACTIVATION DU MTORC1 PAR L’INTERMÉDIAIRE DU CONVOYEUR D’ACIDES AMINÉS SLC7A5 (ELORZA ET AL. CELLULES MOLÉCULAIRES DE 2012), INDUIT LA PROLIFÉRATION DES CELLULES DE CLUB (CLAIRES) DE L’ÉPITHÉLIUM BRONCHIQUE (TORRES-CAPELLI ET AL. RAPPORTS SCIENTIFIQUES 2016) ACCOMPAGNÉS DE SA POSSIBLE TRANSDIFERENCECION ORIENTÉE VERS LE RENOUVELLEMENT D’AUTRES TYPES CELLULAIRES DE L’ÉPITHÉLIUM PULMONAIRE (VOIR DONNÉES PRÉLIMINAIRES), SUGGÉRANT UN RÔLE POSSIBLE DE HIF2 DANS LA RÉPARATION ET LE RENOUVELLEMENT DES VOIES RESPIRATOIRES (VOIR OBJECTIF 1). DEUXIÈMEMENT, NOS DONNÉES PRÉLIMINAIRES IN VIVO MONTRENT QUE L’ACTIVITÉ MTORC1 EST ESSENTIELLE POUR MAINTENIR LA FONCTION BARRIÈRE DE L’ÉPITHÉLIUM BRONCHIQUE EN CONTRÔLANT LES ÉLÉMENTS CLÉS DU CYTOSQUELETTE DES VOIES RESPIRATOIRES (VOIR OBJECTIF 2). TROISIÈMEMENT, L’HIF2 INDUIT DES FACTEURS LOCALEMENT SOLUBLES PRÉSENTS DANS L’ESPACE AÉRIEN DES VOIES RESPIRATOIRES QUI COMPRENNENT DES CYTOPROTECTEURS TELS QUE L’ÉRYTHROPOÏÉTINE (EPO), QUI PEUVENT ÊTRE EXPLOITÉS À DES FINS THÉRAPEUTIQUES AINSI QUE DES BIOMARQUEURS NON ENVAHISSANTS (CONDENSATION DES PATIENTS EXPIRÉS) POUR LE DIAGNOSTIC ET LA PRÉVISION DE LA MPOC (VOIR OBJECTIF 3). QUATRIÈMEMENT, NOS DONNÉES PRÉLIMINAIRES MONTRENT ÉGALEMENT QUE L’HIF2 SURVIENT ÉGALEMENT APRÈS UNE INFECTION DES VOIES RESPIRATOIRES (VOIR OBJECTIF 4 ET DONNÉES PRÉLIMINAIRES), CE QUI SUGGÈRE UN RÔLE POSSIBLE DES HIF (HIF2A) DANS LA DÉFENSE DE L’ÉPITHÉLIUM BRONCHIQUE CONTRE L’INFECTION PULMONAIRE. PAR CONSÉQUENT, NOUS PROPOSONS UNE ÉTUDE MULTIDISPLINAR COMPOSÉE D’UNE ÉQUIPE DE 8 MEMBRES QUI IMPLIQUENT DES BIOLOGOS MOLÉCULAIRES AVEC ORIENTATION CLINIQUE, AINSI QUE DES MÉDECINS SPÉCIALISÉS (NEUMOLOGOS). LE PROJET COMBINERA L’ANALYSE DES PATIENTS ATTEINTS DE MALADIES PULMONAIRES ET DE MODÈLES ANIMAUX GÉNÉTIQUES ET NOUS ESPÉRONS QUE CETTE RECHERCHE VISANT À LA PATHOLOGIE PULMONAIRE (MPCO ET INFECTION PULMONAIRE) FACILITERA LA COMPRÉHENSION DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES PROMUS PAR LES VOIES HIF AFIN DE (I) PRÉSERVER L’INTÉGRITÉ DES VOIES RESPIRATOIRES (II) LA PROMOTION DE LA RÉPARATION DE L’ÉPITHÉLIUM PULMONAIRE, (III) AINSI QUE L’IDENTIFICATION DE NOUVEAUX BIOMARQUEURS NON ENVAHISSANTS POUR LA DÉTECTION PRÉCOCE, LE DIAGNOSTIC ET LA PRÉVISION DE LA PATHOLOGIE PULMONAIRE. (French)
4 December 2021
0 references
ATEMWEGE SIND DIE ERSTE BARRIERE DES KONTAKTS MIT SAUERSTOFF, ABER ÜBERRASCHEND SIND DIE REAKTIONEN, DIE DURCH REAKTIONSFAKTOREN AUF HYPOXIE HIFS (HYPOXIE-INDUZIERBARE FAKTOREN) IN BRONCHIAL UND ALVEOLAR EPITHEL DURCHGEFÜHRT WERDEN, GANZ UNBEKANNT. ES IST DRINGEND NOTWENDIG, DIESE ANTWORTEN ZU KENNEN, DA DIE UNZUREICHENDE SAUERSTOFFVERSORGUNG (HYPOXIE) BEI LUNGENERKRANKUNGEN SO WEIT VERBREITET IST WIE OBSTRUKTIVE CHRONISCHE LUNGENERKRANKUNG (COPD), DIE EBENFALLS DURCH OXIDATIVE SCHÄDEN UND EINE ÜBERTRIEBENE ENTZÜNDUNGSREAKTION GEKENNZEICHNET IST. DIE DURCH HYPOXIE INDUZIERBAREN FAKTOREN (HIF) DURCHGEFÜHRTEN REAKTIONEN WERDEN THERAPEUTISCH GENUTZT, UM TOLERANZ UND SCHUTZ VOR SAUERSTOFFMANGEL UND OXIDATIVEM STRESS IN VERSCHIEDENEN BIOLOGISCHEN UMGEBUNGEN AUSSER LUNGEN (E.G. NATURE GENETICS 2008, EIGENE STUDIEN) ZU VERLEIHEN. DAHER IST ES DRINGEND ERFORDERLICH, REAKTIONEN ZU IDENTIFIZIEREN, DIE DURCH HIF-FAKTOREN IN ATEMWEGSWEGEN ANGEBRACHT SIND, UND DEREN MÖGLICHE KLINISCHE IMPLIKATIONEN ZU BEWERTEN. FRÜHERE DATEN UND UNSERE VORLÄUFIGEN DATEN DEUTEN DARAUF HIN, DASS DER AUSDRUCK DER HIF2-ISOFORM EIN GUTER VORHERSAGER IN COPD IST, ABER DIE ZUGRUNDE LIEGENDE MOLEKULARE BASIS IST UNBEKANNT. ERSTENS HABEN UNSERE STUDIEN ERGEBEN, DASS HIF2 IN DER BRONCHIALEPITHELBIOLOGIE ZENTRAL IST, DA ES ZUR AKTIVIERUNG VON MTORC1 DURCH DEN AMINOSÄUREFÖRDERER SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKULARE ZELLE), INDUZIERT DIE PROLIFERATION VON KLUBZELLEN (KLAR) DES BRONCHIALEPITHELS (TORRES-CAPELLI ET AL. WISSENSCHAFTLICHE BERICHTE 2016) BEGLEITET VON SEINER MÖGLICHEN TRANSDIFERENCECION, DIE AUF DIE ERNEUERUNG ANDERER ZELLTYPEN DES LUNGENEPITHELS AUSGERICHTET IST (SIEHE VORLÄUFIGE DATEN), WAS AUF EINE MÖGLICHE ROLLE VON HIF2 BEI DER REPARATUR UND ERNEUERUNG DER ATEMWEGE HINDEUTET (SIEHE ZIEL 1). ZWEITENS ZEIGEN UNSERE VORLÄUFIGEN DATEN IN VIVO, DASS DIE MTORC1-AKTIVITÄT WESENTLICH IST, UM DIE BARRIEREFUNKTION DES BRONCHIALEPITHELS DURCH DIE KONTROLLE VON SCHLÜSSELELEMENTEN DES ZYTOSKELETTS DER ATEMWEGE ZU ERHALTEN (SIEHE ZIEL 2). DRITTENS VERURSACHT HIF2 LOKAL LÖSLICHE FAKTOREN, DIE IM LUFTRAUM VON ATEMWEGEN VORHANDEN SIND, EINSCHLIESSLICH CYTOPROTECTORS WIE ERYTHROPOIETIN (EPO), DIE SOWOHL THERAPEUTISCH ALS AUCH NICHT-INVASIVE BIOMARKER (EXHALIERTE PATIENTENKONDENSATOREN) FÜR DIE DIAGNOSE UND PROGNOSE IN COPD AUSNUTZEN KÖNNEN (SIEHE ZIEL 3). VIERTENS ZEIGEN UNSERE VORLÄUFIGEN DATEN AUCH, DASS HIF2 AUCH NACH EINER INFEKTION DER ATEMWEGE (SIEHE ZIEL 4 UND VORLÄUFIGE DATEN) AUFTRITT, WAS AUF EINE MÖGLICHE ROLLE VON HIFS (HIF2A) BEI DER ABWEHR DES BRONCHIALEPITHELS GEGEN LUNGENINFEKTION HINDEUTET. DAHER SCHLAGEN WIR EINE MULTIDISPLINAR-STUDIE VOR, DIE AUS EINEM TEAM VON 8 MITGLIEDERN BESTEHT, DIE MOLEKULARE BIOLOGOS MIT KLINISCHER ORIENTIERUNG EINBEZIEHEN, SOWIE SPEZIALISIERTE ÄRZTE (NEUMOLOGOS). DAS PROJEKT WIRD DIE ANALYSE VON PATIENTEN MIT LUNGENERKRANKUNGEN UND GENETISCHEN TIERMODELLEN KOMBINIEREN, UND WIR HOFFEN, DASS DIESE FORSCHUNG ZUR LUNGENPATHOLOGIE (COPD UND LUNGENINFEKTION) DAS VERSTÄNDNIS DER MOLEKULAREN UND ZELLULÄREN MECHANISMEN, DIE DURCH HIF-PFADEN GEFÖRDERT WERDEN, ERLEICHTERN WIRD, UM (I) DIE INTEGRITÄT DER ATEMWEGE ZU ERHALTEN (II) DIE FÖRDERUNG DER REPARATUR DES LUNGENEPITHELS (III) SOWIE DIE IDENTIFIZIERUNG NEUER NICHTINVASIVER BIOMARKER ZUR FRÜHERKENNUNG, DIAGNOSE UND PROGNOSE DER LUNGENPATHOLOGIE. (German)
9 December 2021
0 references
ADEMHALINGSWEGEN ZIJN DE EERSTE BARRIÈRE VAN CONTACT MET ZUURSTOF, MAAR VERRASSEND ZIJN DE REACTIES UITGEVOERD DOOR RESPONSFACTOREN OP HYPOXIE HIF’S (HYPOXIE-INDUCEERBARE FACTOREN) IN BRONCHIALE EN ALVEOLAIRE EPITHEEL BLIJVEN VRIJ ONBEKEND. HET IS DRINGEND OM DEZE ANTWOORDEN TE KENNEN OMDAT DE ONTOEREIKENDE ZUURSTOFTOEVOER (HYPOXIE) CENTRAAL STAAT IN LONGZIEKTEN DIE ZO VAAK VOORKOMEN ALS OBSTRUCTIEVE CHRONISCHE LONGZIEKTE (COPD), OOK GEKENMERKT DOOR OXIDATIEVE SCHADE EN EEN OVERDREVEN ONTSTEKINGSREACTIE. REACTIES UITGEVOERD DOOR HYPOXIE INDUCEERBARE FACTOREN (HIF) WORDEN THERAPEUTISCH UITGEBUIT OM TOLERANTIE EN BESCHERMING TEGEN ZUURSTOFDEFICIËNTIE EN OXIDATIEVE STRESS TE VERLENEN IN VERSCHILLENDE BIOLOGISCHE OMGEVINGEN ANDERS DAN PULMON (E.G. NATURE GENETICS 2008, EIGEN STUDIES). HET IS DAAROM DRINGEND OM REACTIES TE IDENTIFICEREN DIE DOOR HIF-FACTOREN IN DE ADEMHALINGSWEGEN ZIJN GEMONTEERD EN DE MOGELIJKE KLINISCHE IMPLICATIES ERVAN TE EVALUEREN. EERDERE GEGEVENS EN ONZE VOORLOPIGE GEGEVENS SUGGEREREN DAT DE EXPRESSIE VAN DE HIF2-ISOFORM EEN GOEDE VOORSPELLER IS IN COPD, MAAR DE ONDERLIGGENDE MOLECULAIRE BASIS IS ONBEKEND. TEN EERSTE HEBBEN ONZE STUDIES AANGETOOND DAT HIF2 CENTRAAL STAAT IN BRONCHIALE EPITHEELBIOLOGIE OMDAT HET LEIDT TOT DE ACTIVERING VAN MTORC1 VIA DE AMINOZUURTRANSPORTEUR SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLECULAIRE CEL), INDUCEERT DE PROLIFERATIE VAN CLUBCELLEN (DUIDELIJK) VAN HET BRONCHIALE EPITHEEL (TORRES-CAPELLI ET AL. WETENSCHAPPELIJKE VERSLAGEN VAN 2016) VERGEZELD VAN DE MOGELIJKE TRANSDIFERENCECION DIE GERICHT IS OP DE VERNIEUWING VAN ANDERE CELTYPES VAN HET PULMONALE EPITHEEL (ZIE VOORLOPIGE GEGEVENS), WAARIN EEN MOGELIJKE ROL VAN HIF2 WORDT GESUGGEREERD BIJ DE REPARATIE EN VERNIEUWING VAN ADEMHALINGSWEGEN (ZIE DOELSTELLING 1). TEN TWEEDE TONEN ONZE VOORLOPIGE GEGEVENS IN VIVO AAN DAT DE MTORC1-ACTIVITEIT ESSENTIEEL IS OM DE BARRIÈREFUNCTIE VAN HET BRONCHIALE EPITHEEL TE BEHOUDEN DOOR DE BELANGRIJKSTE ELEMENTEN VAN HET CYTOSKELET VAN DE LUCHTWEGEN TE CONTROLEREN (ZIE DOELSTELLING 2). TEN DERDE INDUCEERT HIF2 LOKAAL OPLOSBARE FACTOREN DIE AANWEZIG ZIJN IN DE LUCHTRUIMTE VAN ADEMHALINGSWEGEN DIE CYTOPROTECTORS OMVATTEN ZOALS ERYTROPOËTINE (EPO), DIE ZOWEL THERAPEUTISCH ALS NIET-INVASIEVE BIOMARKERS (UITGEADEMDE PATIËNTCONDENSATIE) KUNNEN WORDEN GEËXPLOITEERD VOOR DIAGNOSE EN VOORSPELLING IN COPD (ZIE DOELSTELLING 3). TEN VIERDE TONEN ONZE VOORLOPIGE GEGEVENS OOK AAN DAT HIF2 VERRASSEND OOK OPTREEDT NA INFECTIE VAN DE LUCHTWEGEN (ZIE OBJECTIEVE 4 EN VOORLOPIGE GEGEVENS), WAT WIJST OP EEN MOGELIJKE ROL VAN HIF’S (HIF2A) IN DE VERDEDIGING VAN HET BRONCHIALE EPITHEEL TEGEN LONGINFECTIES. DAAROM STELLEN WE EEN MULTIDISPLINAR-STUDIE VOOR, BESTAANDE UIT EEN TEAM VAN 8 LEDEN MET MOLECULAIRE BIOLOGO’S MET KLINISCHE ORIËNTATIE, EVENALS GESPECIALISEERDE ARTSEN (NEUMOLOGOS). HET PROJECT ZAL DE ANALYSE VAN PATIËNTEN MET LONGZIEKTEN EN GENETISCHE DIERMODELLEN COMBINEREN EN WE HOPEN DAT DIT ONDERZOEK GERICHT OP LONGPATHOLOGIE (COPD EN LONGINFECTIE) HET INZICHT IN DE MOLECULAIRE EN CELLULAIRE MECHANISMEN DIE DOOR HIF-TRAJECTEN WORDEN BEVORDERD, ZAL VERGEMAKKELIJKEN OM (I) DE INTEGRITEIT VAN DE ADEMHALINGSWEGEN TE BEHOUDEN (II) DE BEVORDERING VAN DE REPARATIE VAN HET LONGEPTHELIUM, (III) EN DE IDENTIFICATIE VAN NIEUWE NIET-INVASIEVE BIOMARKERS VOOR VROEGTIJDIGE OPSPORING, DIAGNOSE EN VOORSPELLING VAN LONGPATHOLOGIE. (Dutch)
17 December 2021
0 references
LE VIE RESPIRATORIE SONO LA PRIMA BARRIERA DI CONTATTO CON L'OSSIGENO, MA SORPRENDENTEMENTE LE RISPOSTE FORNITE DAI FATTORI DI RISPOSTA ALL'IPOSSIA HIF (FATTORI IPOSSIA-INDUCIBILI) NELL'EPITELIO BRONCHIALE E ALVEOLARE RIMANGONO ABBASTANZA SCONOSCIUTE. È URGENTE CONOSCERE QUESTE RISPOSTE PERCHÉ L'INSUFFICIENTE APPORTO DI OSSIGENO (IPOSSIA) È CENTRALE NELLE MALATTIE POLMONARI TANTO DIFFUSE QUANTO LA MALATTIA POLMONARE CRONICA OSTRUTTIVA (COPD), ANCH'ESSA CARATTERIZZATA DA DANNI OSSIDATIVI E DA UNA RISPOSTA INFIAMMATORIA ESAGERATA. LE RISPOSTE ESEGUITE DA FATTORI IPOSSIA INDUCIBILI (HIF) VENGONO SFRUTTATE TERAPEUTICAMENTE PER CONFERIRE TOLLERANZA E PROTEZIONE CONTRO LA CARENZA DI OSSIGENO E LO STRESS OSSIDATIVO IN VARI AMBIENTI BIOLOGICI DIVERSI DAI POLMONI (E.G. NATURE GENETICS 2008, STUDI PROPRI). È PERTANTO URGENTE INDIVIDUARE LE RISPOSTE FORNITE DAI FATTORI HIF NELLE VIE RESPIRATORIE E VALUTARNE LE POSSIBILI IMPLICAZIONI CLINICHE. I DATI PRECEDENTI E I NOSTRI DATI PRELIMINARI SUGGERISCONO CHE L'ESPRESSIONE DELL'ISOFORMA HIF2 È UN BUON PREDITTORE NELLA BPCO, MA LA BASE MOLECOLARE SOTTOSTANTE È SCONOSCIUTA. IN PRIMO LUOGO, I NOSTRI STUDI HANNO RIVELATO CHE HIF2 È CENTRALE NELLA BIOLOGIA DELL'EPITELIO BRONCHIALE IN QUANTO PORTA ALL'ATTIVAZIONE DI MTORC1 ATTRAVERSO IL TRASPORTATORE AMINOACIDO SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 CELLULE MOLECOLARI), INDUCE LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE CLUB (CHIARE) DELL'EPITELIO BRONCHIALE (TORRES-CAPELLI ET AL. RELAZIONI SCIENTIFICHE 2016) ACCOMPAGNATE DALLA SUA POSSIBILE TRANSDIFERENCECION ORIENTATA AL RINNOVO DI ALTRI TIPI CELLULARI DELL'EPITELIO POLMONARE (VEDI DATI PRELIMINARI), SUGGERENDO UN POSSIBILE RUOLO DELL'HIF2 NELLA RIPARAZIONE E NEL RINNOVO DELLE VIE RESPIRATORIE (CFR. OBIETTIVO 1). IN SECONDO LUOGO, I NOSTRI DATI PRELIMINARI IN VIVO DIMOSTRANO CHE L'ATTIVITÀ MTORC1 È ESSENZIALE PER MANTENERE LA FUNZIONE DI BARRIERA DELL'EPITELIO BRONCHIALE CONTROLLANDO GLI ELEMENTI CHIAVE DEL CITOSCHELETRO DELLE VIE RESPIRATORIE (CFR. OBIETTIVO 2). IN TERZO LUOGO, HIF2 INDUCE FATTORI SOLUBILI LOCALMENTE PRESENTI NELLO SPAZIO AEREO DELLE VIE RESPIRATORIE CHE INCLUDONO CYTOPROTECTORS COME ERITROPOIETINA (EPO), CHE POSSONO ESSERE SFRUTTATI SIA TERAPEUTICAMENTE CHE BIOMARCATORI NON INVASIVI (CONDENSAZIONE DEL PAZIENTE ESPIRATO) PER LA DIAGNOSI E LA PREVISIONE IN BPCO (CFR. OBIETTIVO 3). IN QUARTO LUOGO, I NOSTRI DATI PRELIMINARI MOSTRANO ANCHE CHE SORPRENDENTEMENTE HIF2 SI VERIFICA ANCHE DOPO L'INFEZIONE DELLE VIE RESPIRATORIE (VEDI OBIETTIVO 4 E DATI PRELIMINARI), SUGGERENDO UN POSSIBILE RUOLO DEGLI HIF (HIF2A) NELLA DIFESA DELL'EPITELIO BRONCHIALE CONTRO L'INFEZIONE POLMONARE. PERTANTO, PROPONIAMO UNO STUDIO MULTIDISPLINAR COMPOSTO DA UN TEAM DI 8 MEMBRI CHE COINVOLGONO BIOLOGO MOLECOLARE CON ORIENTAMENTO CLINICO, COSÌ COME MEDICI SPECIALIZZATI (NEUMOLOGOS). IL PROGETTO COMBINERÀ L'ANALISI DEI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE POLMONARI E MODELLI GENETICI ANIMALI E CI AUGURIAMO CHE QUESTA RICERCA FINALIZZATA ALLA PATOLOGIA POLMONARE (COPD E INFEZIONE POLMONARE) FACILITERÀ LA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI MOLECOLARI E CELLULARI PROMOSSI DALLE VIE HIF AL FINE DI (I) PRESERVARE L'INTEGRITÀ DELLE VIE RESPIRATORIE (II) LA PROMOZIONE DELLA RIPARAZIONE DELL'EPITELIO POLMONARE, (III) NONCHÉ L'IDENTIFICAZIONE DI NUOVI BIOMARCATORI NON INVASIVI PER LA DIAGNOSI PRECOCE, LA DIAGNOSI E LA PREVISIONE DELLA PATOLOGIA POLMONARE. (Italian)
16 January 2022
0 references
HINGAMISTEEDE RAJAD ON ESIMENE BARJÄÄR KOKKUPUUTEL HAPNIKUGA, KUID ÜLLATAV, ET REAKTSIOONITEGURID REAGEERIVAD HÜPOKSIA HIFIDELE (HÜPOKSIA-INDUTSEERITAVAD TEGURID) BRONHIAALSES JA ALVEOLAARSES EPITEELIS, ON ENDISELT ÜSNA TEADMATA. NEID VASTUSEID ON VAJA KIIRESTI TEADA, SEST HAPNIKU (HÜPOKSIA) EBAPIISAV PAKKUMINE ON KOPSUHAIGUSTE PUHUL KESKSE TÄHTSUSEGA NAGU OBSTRUKTIIVNE KROONILINE KOPSUHAIGUS (KOK), MIDA ISELOOMUSTAB KA OKSÜDATIIVNE KAHJUSTUS JA LIIALDATUD PÕLETIKULINE REAKTSIOON. HÜPOKSIA-INDUTSEERITAVATE FAKTORITE (HIF) VASTUSEID KASUTATAKSE TERAPEUTILISELT, ET ANDA TOLERANTSUS JA KAITSE HAPNIKUPUUDUSE JA OKSÜDATIIVSE STRESSI VASTU ERINEVATES BIOLOOGILISTES KESKKONDADES PEALE PULMON (E.G. NATUREGENS 2008, OMA UURINGUD). SEETÕTTU ON HÄDAVAJALIK TEHA KINDLAKS HIF-FAKTORITE REAKTSIOONID HINGAMISTEEDES JA HINNATA NENDE VÕIMALIKKU KLIINILIST MÕJU. VARASEMAD ANDMED JA MEIE ESIALGSED ANDMED NÄITAVAD, ET HIF2 ISOVORMI EKSPRESSIOON ON KOKIS HEA ENNUSTAJA, KUID SELLE ALUSEKS OLEV MOLEKULAARBAAS EI OLE TEADA. ESITEKS, MEIE UURINGUD ON NÄIDANUD, ET HIF2 ON KESKNE BRONHI EPITEELI BIOLOOGIA, SEST SEE VIIB AKTIVEERIDA MTORC1 KAUDU AMINOHAPPE KONVEIER SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKULAARRAKUD), PRODUTSEERIB BRONHIDEEPITEELI (TORRES-CAPELLI ET AL.) KLUBIRAKKUDE (SELGED) VOHAMISE. 2016. AASTA TEADUSLIKUD ARUANDED), MILLELE ON LISATUD SELLE VÕIMALIK TRANSDIFERENCECION, MIS ON SUUNATUD KOPSUEPITEELI MUUDE RAKUTÜÜPIDE UUENDAMISELE (VT ESIALGSED ANDMED), MIS VIITAB HIF2 VÕIMALIKULE ROLLILE HINGAMISTEEDE PARANDAMISEL JA UUENDAMISEL (VT 1. EESMÄRK). TEISEKS NÄITAVAD MEIE ESIALGSED ANDMED IN VIVO, ET MTORC1 AKTIIVSUS ON OLULINE BRONHI EPITEELI BARJÄÄRIFUNKTSIOONI SÄILITAMISEKS, KONTROLLIDES HINGAMISTEEDE TSÜTOSKELETONI PÕHIELEMENTE (VT EESMÄRK 2). KOLMANDAKS PÕHJUSTAB HIF2 HINGAMISTEEDE ÕHURUUMIS ESINEVAID PAIKSELT LAHUSTUVAID TEGUREID, MILLE HULKA KUULUVAD CYTOPROTECTORS SELLISED ERÜTROPOETIIN (EPO), MIDA SAAB KASUTADA NII TERAPEUTILISELT KUI KA MITTEINVASIIVSETE BIOMARKERITEGA (PATSIENDI KONDENSEERUMINE) KOKI DIAGNOOSIMISEKS JA PROGNOOSIMISEKS (VT 3. EESMÄRK). NELJANDAKS NÄITAVAD MEIE ESIALGSED ANDMED KA SEDA, ET ÜLLATAVALT ESINEB HIF2 KA PÄRAST HINGAMISTEEDE INFEKTSIOONE (VT EESMÄRK 4 JA ESIALGSED ANDMED), MIS VIITAB HIF-IDE (HIF2A) VÕIMALIKULE ROLLILE BRONHIDE EPITEELI KAITSMISEL KOPSUINFEKTSIOONI VASTU. SEETÕTTU PAKUME VÄLJA MULTIDISPLINAR’I UURINGU, MIS KOOSNEB KAHEKSAST LIIKMEST KOOSNEVAST MEESKONNAST, KES KAASAVAD KLIINILISE SUUNITLUSEGA MOLEKULAARBIOLOOGIAT, SAMUTI ERIARSTID (NEUMOLOGOS). PROJEKT ÜHENDAB PATSIENTIDE ANALÜÜSI KOPSUHAIGUSTE JA GENEETILISTE LOOMAMUDELITEGA NING LOODAME, ET SEE KOPSUPATOLOOGIALE (KOK JA KOPSUINFEKTSIOON) SUUNATUD UURING AITAB MÕISTA HIF-RADADE POOLT EDENDATAVAID MOLEKULAARSEID JA RAKULISI MEHHANISME, ET (I) SÄILITADA HINGAMISTEEDE TERVIKLIKKUS (II) KOPSUEPITEELI PARANDAMISE EDENDAMINE, (III) NING UUTE MITTEINVASIIVSETE BIOMARKERITE LEIDMINE KOPSUPATOLOOGIA VARASEKS AVASTAMISEKS, DIAGNOOSIMISEKS JA PROGNOOSIMISEKS. (Estonian)
4 August 2022
0 references
KVĖPAVIMO TAKAI YRA PIRMASIS SĄLYČIO SU DEGUONIMI BARJERAS, TAČIAU STEBINA ATSAKO VEIKSNIŲ ATSAKAS Į HIPOKSIJĄ (HIPOKSIJOS SUKELTUS VEIKSNIUS) BRONCHŲ IR ALVEOLIŲ EPITELYJE IŠLIEKA GANA NEŽINOMAS. BŪTINA SKUBIAI ŽINOTI ŠIUOS ATSAKYMUS, NES NEPAKANKAMAS DEGUONIES TIEKIMAS (HIPOKSIJA) YRA PAGRINDINIS PLAUČIŲ LIGŲ, PAPLITUSIŲ KAIP OBSTRUKCINĖ LĖTINĖ PLAUČIŲ LIGA (LOPL), TAIP PAT BŪDINGAS OKSIDACINIS PAŽEIDIMAS IR PERDĖTAS UŽDEGIMINIS ATSAKAS. HIPOKSIJOS SUKELIAMŲ VEIKSNIŲ (HIF) ATSAKAS TERAPINIU POŽIŪRIU NAUDOJAMAS SIEKIANT UŽTIKRINTI TOLERANCIJĄ IR APSAUGĄ NUO DEGUONIES TRŪKUMO IR OKSIDACINIO STRESO ĮVAIRIOSE BIOLOGINĖSE APLINKOSE, IŠSKYRUS PULMONĄ (E.G. GAMTOS GENETIKA 2008, SAVO TYRIMAI). TODĖL BŪTINA SKUBIAI NUSTATYTI ATSAKĄ, KURĮ SUKELIA HIF VEIKSNIAI KVĖPAVIMO TAKUOSE, IR ĮVERTINTI JŲ GALIMĄ KLINIKINĮ POVEIKĮ. ANKSTESNI DUOMENYS IR MŪSŲ PRELIMINARŪS DUOMENYS RODO, KAD HIF2 IZOFORMOS IŠRAIŠKA YRA GERAS LOPL PROGNOZAVIMAS, TAČIAU PAGRINDINĖ MOLEKULINĖ BAZĖ NEŽINOMA. PIRMA, MŪSŲ TYRIMAI PARODĖ, KAD HIF2 YRA CENTRINIS BRONCHŲ EPITELIO BIOLOGIJOS, NES JIS VEDA PRIE MTORC1 AKTYVACIJOS PER AMINORŪGŠČIŲ KONVEJERIO SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 M. MOLEKULINĖ LĄSTELĖ), SKATINA BRONCHŲ EPITELIO (TORRES-CAPELLI ET AL.) KLUBO LĄSTELIŲ PROLIFERACIJĄ (SKAIDRUMĄ). 2016 M. MOKSLINĖS ATASKAITOS), PRIE KURIŲ PRIDEDAMAS GALIMAS TRANSDIFERENCECION, ORIENTUOTAS Į KITŲ TIPŲ PLAUČIŲ EPITELIO LĄSTELIŲ ATSINAUJINIMĄ (ŽR. PRELIMINARIUS DUOMENIS), IŠ KURIO MATYTI GALIMAS HIF2 VAIDMUO ATKURIANT IR ATNAUJINANT KVĖPAVIMO TAKUS (ŽR. 1 TIKSLĄ). ANTRA, MŪSŲ PRELIMINARŪS DUOMENYS IN VIVO RODO, KAD MTORC1 AKTYVUMAS YRA BŪTINAS BRONCHŲ EPITELIO BARJERINEI FUNKCIJAI PALAIKYTI KONTROLIUOJANT PAGRINDINIUS KVĖPAVIMO TAKŲ CITOSKELETONO ELEMENTUS (ŽR. 2 TIKSLĄ). TREČIA, HIF2 SUKELIA VIETOJE TIRPIUS KVĖPAVIMO TAKŲ ORO ERDVĖS VEIKSNIUS, ĮSKAITANT CYTOPROTECTORS, PVZ., ERITROPOETINĄ (EPO), KURIE GALI BŪTI NAUDOJAMI TERAPINIAIS IR NEINVAZINIAIS BIOLOGINIAIS ŽYMEKLIAIS (IŠKVĖPTU PACIENTŲ KONDENSAVIMU) DIAGNOZUOJANT IR PROGNOZUOJANT LOPL (ŽR. 3 TIKSLĄ). KETVIRTA, MŪSŲ PRELIMINARŪS DUOMENYS TAIP PAT RODO, KAD STEBĖTINAI HIF2 ATSIRANDA IR PO KVĖPAVIMO TAKŲ INFEKCIJOS (ŽR. 4 TIKSLĄ IR PRELIMINARIUS DUOMENIS), O TAI RODO GALIMĄ HIF2A VAIDMENĮ APSAUGANT BRONCHŲ EPITELĮ NUO PLAUČIŲ INFEKCIJOS. TODĖL SIŪLOME MULTIDISPLINAR TYRIMĄ, SUDARYTĄ IŠ 8 NARIŲ, KURIUOSE DALYVAUJA KLINIKINĖS ORIENTACIJOS MOLEKULINIAI BIOLOGAI, TAIP PAT SPECIALIZUOTŲ GYDYTOJŲ (NEUMOLOGOS). PROJEKTAS APJUNGS PACIENTŲ, SERGANČIŲ PLAUČIŲ LIGOMIS IR GENETINIAIS GYVŪNŲ MODELIAIS, ANALIZĘ IR TIKIMĖS, KAD ŠIS PLAUČIŲ PATOLOGIJOS (LOPL IR PLAUČIŲ INFEKCIJOS) TYRIMAS PALENGVINS SUPRATIMĄ APIE MOLEKULINIUS IR LĄSTELIŲ MECHANIZMUS, KURIUOS SKATINA HIF KELIAI, SIEKIANT (I) IŠSAUGOTI KVĖPAVIMO TAKŲ VIENTISUMĄ (II) SKATINTI PLAUČIŲ EPITELIO REMONTĄ (III), TAIP PAT NUSTATYTI NAUJUS NEINVAZINIUS BIOLOGINIUS ŽYMENIS, SKIRTUS ANKSTYVAM PLAUČIŲ PATOLOGIJOS NUSTATYMUI, DIAGNOSTIKAI IR PROGNOZAVIMUI. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
RESPIRATORNI PUTOVI SU PRVA BARIJERA KONTAKTA S KISIKOM, ALI IZNENAĐUJUĆE REAKCIJE KOJE OBAVLJAJU FAKTORI ODGOVORA NA HIPOKSIJU HIF (ČIMBENICI INDUCIRAJUĆI HIPOKSIJU) U BRONHIJALNOM I ALVEOLARNOM EPITELU OSTAJU PRILIČNO NEPOZNATI. HITNO JE ZNATI OVE ODGOVORE JER JE NEDOVOLJNA OPSKRBA KISIKOM (HIPOKSIJA) SREDIŠNJA U PLUĆNIM BOLESTIMA KAO PREVLADAVAJUĆI KAO OPSTRUKTIVNA KRONIČNA PLUĆNA BOLEST (KOPB), TAKOĐER KARAKTERIZIRA OKSIDATIVNA OŠTEĆENJA I PRETJERAN UPALNI ODGOVOR. ODGOVORI IZVEDENI INDUCIRAJUĆIM ČIMBENICIMA HIPOKSIJE (HIF) KORISTE SE TERAPEUTSKI KAKO BI SE OSIGURALA TOLERANCIJA I ZAŠTITA OD NEDOSTATKA KISIKA I OKSIDACIJSKOG STRESA U RAZLIČITIM BIOLOŠKIM OKRUŽENJIMA OSIM PULMONA (E.G. NATURE GENETICS 2008, VLASTITE STUDIJE). STOGA JE HITNO POTREBNO UTVRDITI ODGOVORE DOBIVENE FAKTORIMA HIF-A U RESPIRATORNIM PUTEVIMA I PROCIJENITI NJIHOVE MOGUĆE KLINIČKE IMPLIKACIJE. PRETHODNI PODACI I NAŠI PRELIMINARNI PODACI UKAZUJU NA TO DA JE EKSPRESIJA IZOFORMA HIF2 DOBAR PREDIKTOR U KOPB-U, ALI TEMELJNA MOLEKULARNA BAZA NIJE POZNATA. PRVO, NAŠA ISTRAŽIVANJA SU POKAZALA DA JE HIF2 SREDIŠNJI U BIOLOGIJI BRONHIJALNOG EPITELA JER DOVODI DO AKTIVACIJE MTORC1 KROZ AMINOKISELINSKI TRANSPORTER SLC7A5 (ELORZA ET AL. MOLEKULARNA STANICA 2012.) IZAZIVA PROLIFERACIJU KLUPSKIH STANICA (JASNO) BRONHIJALNOG EPITELA (TORRES-CAPELLI ET AL. ZNANSTVENA IZVJEŠĆA IZ 2016.) POPRAĆENA MOGUĆIM TRANSDIFERCECIONOM USMJERENIM NA OBNOVU DRUGIH STANIČNIH VRSTA PLUĆNOG EPITELA (VIDJETI PRELIMINARNE PODATKE), ŠTO UPUĆUJE NA MOGUĆU ULOGU HIF2 U POPRAVLJANJU I OBNOVI RESPIRATORNIH PUTOVA (VIDJETI CILJ 1.). DRUGO, NAŠI PRELIMINARNI PODACI IN VIVO POKAZUJU DA JE AKTIVNOST MTORC1 KLJUČNA ZA ODRŽAVANJE FUNKCIJE BARIJERE BRONHIJALNOG EPITELA KONTROLIRANJEM KLJUČNIH ELEMENATA CITOSKELETA RESPIRATORNIH PUTOVA (VIDJETI CILJ 2.). TREĆE, HIF2 INDUCIRA LOKALNO TOPIVE ČIMBENIKE PRISUTNE U ZRAČNOM PROSTORU RESPIRATORNIH PUTOVA KOJI UKLJUČUJU CYTOPROTECTORS TAKVE ERITROPOETIN (EPO), KOJI SE MOGU KORISTITI TERAPIJSKI, KAO I NEINVAZIVNI BIOMARKERI (EKSHALIRANI KONDENZACIJA PACIJENATA) ZA DIJAGNOZU I PREDVIĐANJE KOPB-A (VIDJETI CILJ 3.). ČETVRTO, NAŠI PRELIMINARNI PODACI TAKOĐER POKAZUJU DA SE IZNENAĐUJUĆE HIF2 JAVLJA I NAKON INFEKCIJE DIŠNOG SUSTAVA (VIDI CILJ 4 I PRELIMINARNE PODATKE), ŠTO UKAZUJE NA MOGUĆU ULOGU HIF-OVA (HIF2A) U OBRANI BRONHIJALNOG EPITELA OD PLUĆNE INFEKCIJE. STOGA PREDLAŽEMO MULTIDISPLINAR STUDIJU SASTAVLJENU OD 8 ČLANOVA KOJI UKLJUČUJU MOLEKULARNE BIOLOGE S KLINIČKOM ORIJENTACIJOM, KAO I SPECIJALIZIRANE LIJEČNIKE (NEUMOLOGOS). PROJEKT ĆE KOMBINIRATI ANALIZU BOLESNIKA S BOLESTIMA PLUĆA I GENETSKIM ŽIVOTINJSKIM MODELIMA TE SE NADAMO DA ĆE OVO ISTRAŽIVANJE USMJERENO NA PLUĆNU PATOLOGIJU (KOPB I PLUĆNU INFEKCIJU) OLAKŠATI RAZUMIJEVANJE MOLEKULARNIH I STANIČNIH MEHANIZAMA KOJE PROMIČU HIF PUTEVI KAKO BI SE (I) OČUVAO INTEGRITET RESPIRATORNIH PUTOVA (II) PROMICANJE POPRAVKA PLUĆNOG EPITELA, (III) KAO I IDENTIFIKACIJA NOVIH NEINVAZIVNIH BIOMARKERA ZA RANO OTKRIVANJE, DIJAGNOZU I PREDVIĐANJE PLUĆNE PATOLOGIJE. (Croatian)
4 August 2022
0 references
ΟΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΈΣ ΟΔΟΊ ΕΊΝΑΙ ΤΟ ΠΡΏΤΟ ΕΜΠΌΔΙΟ ΕΠΑΦΉΣ ΜΕ ΤΟ ΟΞΥΓΌΝΟ, ΑΛΛΆ ΕΚΠΛΉΣΣΟΥΝ ΤΙΣ ΑΠΟΚΡΊΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗΝ ΥΠΟΞΊΑ HIFS (ΥΠΟΞΊΑ-ΕΠΑΓΩΓΕΊΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ) ΣΤΟ ΒΡΟΓΧΙΚΌ ΚΑΙ ΚΥΨΕΛΟΕΙΔΈΣ ΕΠΙΘΉΛΙΟ ΠΑΡΑΜΈΝΟΥΝ ΑΡΚΕΤΆ ΆΓΝΩΣΤΕΣ. ΕΊΝΑΙ ΕΠΕΊΓΟΝ ΝΑ ΓΝΩΡΊΖΟΥΜΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΑΠΑΝΤΉΣΕΙΣ ΕΠΕΙΔΉ Η ΑΝΕΠΑΡΚΉΣ ΠΑΡΟΧΉ ΟΞΥΓΌΝΟΥ (ΥΠΟΞΊΑ) ΕΊΝΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΉ ΣΕ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ ΤΩΝ ΠΝΕΥΜΌΝΩΝ, ΌΠΩΣ ΔΙΑΔΕΔΟΜΈΝΗ ΌΠΩΣ Η ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΉ ΧΡΌΝΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΆΘΕΙΑ (ΧΑΠ), ΠΟΥ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΖΕΤΑΙ ΕΠΊΣΗΣ ΑΠΌ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΉ ΒΛΆΒΗ ΚΑΙ ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΉ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗ ΑΝΤΊΔΡΑΣΗ. ΟΙ ΑΝΤΙΔΡΆΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΚΤΕΛΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΥΠΟΞΊΕΣ ΕΠΑΓΩΓΙΚΟΎΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ (HIF) ΑΞΙΟΠΟΙΟΎΝΤΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΆ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΣΦΈΡΟΥΝ ΑΝΟΧΉ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΣΊΑ ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ ΟΞΥΓΌΝΟΥ ΚΑΙ ΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ ΣΤΡΕΣ ΣΕ ΔΙΆΦΟΡΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΆ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝΤΑ ΕΚΤΌΣ ΤΟΥ ΠΝΕΎΜΟΝΑ (Π.Χ. ΦΥΣΙΚΉ ΓΕΝΕΤΙΚΉ 2008, ΔΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ). ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΕΊΝΑΙ ΕΠΕΊΓΟΝ ΝΑ ΕΝΤΟΠΙΣΤΟΎΝ ΟΙ ΑΝΤΙΔΡΆΣΕΙΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ HIF ΣΤΙΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΈΣ ΟΔΟΎΣ ΚΑΙ ΝΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΟΎΝ ΟΙ ΠΙΘΑΝΈΣ ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΕΠΙΠΤΏΣΕΙΣ ΤΟΥΣ. ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΈΝΑ ΚΑΙ ΤΑ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΔΕΔΟΜΈΝΑ ΜΑΣ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ Η ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΣΟΜΟΡΦΊΑΣ HIF2 ΕΊΝΑΙ ΈΝΑΣ ΚΑΛΌΣ ΠΡΟΒΛΈΨΙΜΟΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΣΤΗΝ ΧΑΠ, ΑΛΛΆ Η ΥΠΟΚΕΊΜΕΝΗ ΜΟΡΙΑΚΉ ΒΆΣΗ ΕΊΝΑΙ ΆΓΝΩΣΤΗ. ΠΡΏΤΟΝ, ΟΙ ΜΕΛΈΤΕΣ ΜΑΣ ΈΧΟΥΝ ΑΠΟΚΑΛΎΨΕΙ ΌΤΙ ΤΟ HIF2 ΕΊΝΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΌ ΣΤΗ ΒΡΟΓΧΙΚΉ ΒΙΟΛΟΓΊΑ ΤΟΥ ΕΠΙΘΗΛΊΟΥ ΚΑΘΏΣ ΟΔΗΓΕΊ ΣΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ MTORC1 ΜΈΣΩ ΤΟΥ ΜΕΤΑΦΟΡΈΑ ΑΜΙΝΟΞΈΩΝ SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 ΜΟΡΙΑΚΌ ΚΎΤΤΑΡΟ), ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ ΤΩΝ ΣΩΜΑΤΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ (ΣΑΦΉΣ) ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΎ ΕΠΙΘΗΛΊΟΥ (TORRES-CAPELLI ET AL. ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΈΣ ΕΚΘΈΣΕΙΣ ΤΟΥ 2016) ΣΥΝΟΔΕΥΌΜΕΝΕΣ ΑΠΌ ΤΗΝ ΠΙΘΑΝΉ ΔΙΑΔΡΑΣΤΙΚΌΤΗΤΑ ΤΟΥ, ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΈΝΗ ΣΤΗΝ ΑΝΑΝΈΩΣΗ ΆΛΛΩΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΤΎΠΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΎ ΕΠΙΘΗΛΊΟΥ (ΒΛ. ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΣΤΟΙΧΕΊΑ), ΥΠΟΔΗΛΏΝΟΝΤΑΣ ΠΙΘΑΝΌ ΡΌΛΟ ΤΟΥ HIF2 ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΝΈΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΏΝ ΟΔΏΝ (ΒΛ. ΣΤΌΧΟ 1). ΔΕΎΤΕΡΟΝ, ΤΑ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΔΕΔΟΜΈΝΑ ΜΑΣ IN VIVO ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ Η ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ ΤΟΥ MTORC1 ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΤΉΡΗΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑΣ ΦΡΑΓΜΟΎ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΎ ΕΠΙΘΗΛΊΟΥ ΕΛΈΓΧΟΝΤΑΣ ΒΑΣΙΚΆ ΣΤΟΙΧΕΊΑ ΤΟΥ ΚΥΤΟΣΚΕΛΕΤΟΎ ΤΩΝ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΏΝ ΟΔΏΝ (ΒΛ. ΣΤΌΧΟ 2). ΤΡΊΤΟΝ, ΤΟ HIF2 ΕΠΆΓΕΙ ΤΟΠΙΚΆ ΔΙΑΛΥΤΟΎΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΣΤΟΝ ΑΈΡΑ ΤΩΝ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΏΝ ΟΔΏΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΟΥΝ CYTOPROTECTORS ΌΠΩΣ Η ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΊΝΗ (EPO), Η ΟΠΟΊΑ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΑΞΙΟΠΟΙΗΘΕΊ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΆ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΊ ΒΙΟΔΕΊΚΤΕΣ (ΕΚΠΝΕΌΜΕΝΟΣ ΣΥΜΠΎΚΝΩΣΗ ΑΣΘΕΝΏΝ) ΓΙΑ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΠΡΌΒΛΕΨΗ ΣΕ ΧΑΠ (ΒΛ. ΣΤΌΧΟ 3). ΤΈΤΑΡΤΟΝ, ΤΑ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΣΤΟΙΧΕΊΑ ΜΑΣ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΕΠΊΣΗΣ ΌΤΙ ΤΟ HIF2 ΕΜΦΑΝΊΖΕΤΑΙ ΚΑΙ ΜΕΤΆ ΑΠΌ ΛΟΊΜΩΞΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΉΣ ΟΔΟΎ (ΒΛ. ΣΤΌΧΟ 4 ΚΑΙ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΔΕΔΟΜΈΝΑ), ΓΕΓΟΝΌΣ ΠΟΥ ΥΠΟΔΗΛΏΝΕΙ ΠΙΘΑΝΌ ΡΌΛΟ ΤΩΝ HIFS (HIF2A) ΣΤΗΝ ΆΜΥΝΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΎ ΕΠΙΘΗΛΊΟΥ ΈΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΉΣ ΛΟΊΜΩΞΗΣ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΜΙΑ ΜΕΛΈΤΗ MULTIDISPLINAR ΑΠΟΤΕΛΟΎΜΕΝΗ ΑΠΌ ΜΙΑ ΟΜΆΔΑ 8 ΜΕΛΏΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΟΥΝ ΜΟΡΙΑΚΆ ΒΙΟΛΟΓΙΚΆ ΜΕ ΚΛΙΝΙΚΌ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΌ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΈΝΟΥΣ ΙΑΤΡΟΎΣ (NEUMOLOGOS). ΤΟ ΈΡΓΟ ΘΑ ΣΥΝΔΥΆΣΕΙ ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΈΣ ΠΑΘΉΣΕΙΣ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΖΏΩΝ ΚΑΙ ΕΛΠΊΖΟΥΜΕ ΌΤΙ ΑΥΤΉ Η ΈΡΕΥΝΑ ΠΟΥ ΣΤΟΧΕΎΕΙ ΣΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΉ ΠΑΘΟΛΟΓΊΑ (ΧΑΠ ΚΑΙ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΉ ΛΟΊΜΩΞΗ) ΘΑ ΔΙΕΥΚΟΛΎΝΕΙ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΌΗΣΗ ΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΏΝ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΏΝ ΠΟΥ ΠΡΟΩΘΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΙΣ ΟΔΟΎΣ HIF ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ (I) ΝΑ ΔΙΑΤΗΡΗΘΕΊ Η ΑΚΕΡΑΙΌΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΏΝ ΟΔΏΝ (II) Η ΠΡΟΏΘΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΎ ΕΠΙΘΗΛΊΟΥ, (III) ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ Η ΤΑΥΤΟΠΟΊΗΣΗ ΝΈΩΝ ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΏΝ ΒΙΟΔΕΙΚΤΏΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΈΓΚΑΙΡΗ ΑΝΊΧΝΕΥΣΗ, ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΠΡΌΒΛΕΨΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΉΣ ΠΑΘΟΛΟΓΊΑΣ. (Greek)
4 August 2022
0 references
DÝCHACIE CESTY SÚ PRVOU BARIÉROU KONTAKTU S KYSLÍKOM, ALE PREKVAPUJÚCE REAKCIE VYKONANÉ FAKTORMI REAKCIE NA HYPOXIU HIF (HYPOXIA-INDUKČNÉ FAKTORY) U BRONCHIÁLNEHO A ALVEOLÁRNEHO EPITELU ZOSTÁVAJÚ CELKOM NEZNÁME. JE NALIEHAVO POTREBNÉ POZNAŤ TIETO ODPOVEDE, PRETOŽE NEDOSTATOČNÝ PRÍSUN KYSLÍKA (HYPOXIA) JE ÚSTREDNÝM PRVKOM PĽÚCNYCH OCHORENÍ TAK ROZŠÍRENÝCH AKO OBŠTRUKČNÁ CHRONICKÁ PĽÚCNA CHOROBA (CHOCHP), KTORÁ SA VYZNAČUJE AJ OXIDAČNÝM POŠKODENÍM A PREHNANOU ZÁPALOVOU ODPOVEĎOU. REAKCIE VYVOLANÉ HYPOXIOU INDUKOVATEĽNÝMI FAKTORMI (HIF) SA VYUŽÍVAJÚ TERAPEUTICKY NA TO, ABY POSKYTOVALI TOLERANCIU A OCHRANU PROTI NEDOSTATKU KYSLÍKA A OXIDAČNÉMU STRESU V RÔZNYCH BIOLOGICKÝCH PROSTREDIACH INÝCH AKO PULMON (E.G. NATURE GENES 2008, VLASTNÉ ŠTÚDIE). PRETO JE NALIEHAVO POTREBNÉ IDENTIFIKOVAŤ REAKCIE VYVOLANÉ FAKTORMI HIF V DÝCHACÍCH CESTÁCH A VYHODNOTIŤ ICH MOŽNÉ KLINICKÉ DÔSLEDKY. PREDCHÁDZAJÚCE ÚDAJE A NAŠE PREDBEŽNÉ ÚDAJE NAZNAČUJÚ, ŽE EXPRESIA IZOFORMY HIF2 JE DOBRÝM PREDIKTOROM V CHOCHP, ALE ZÁKLADNÁ MOLEKULÁRNA ZÁKLADŇA NIE JE ZNÁMA. PO PRVÉ, NAŠE ŠTÚDIE UKÁZALI, ŽE HIF2 JE CENTRÁLNY V BRONCHIÁLNEJ EPITELOVEJ BIOLÓGII, PRETOŽE VEDIE K AKTIVÁCII MTORC1 PROSTREDNÍCTVOM AMINOKYSELINOVÉHO DOPRAVNÍKA SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKULÁRNEJ BUNKY), INDUKUJE PROLIFERÁCIU KLUBOVÝCH BUNIEK (ČISTÉ) BRONCHIÁLNEHO EPITELU (TORRES-CAPELLI ET AL. VEDECKÉ SPRÁVY Z ROKU 2016) SPREVÁDZANÉ MOŽNÝM TRANSDIFERENCECIONOM ZAMERANÝM NA OBNOVU INÝCH TYPOV BUNIEK PĽÚCNEHO EPITELU (POZRI PREDBEŽNÉ ÚDAJE), ČO NAZNAČUJE MOŽNÚ ÚLOHU HIF2 PRI OPRAVE A OBNOVE DÝCHACÍCH CIEST (POZRI CIEĽ 1). PO DRUHÉ, NAŠE PREDBEŽNÉ ÚDAJE IN VIVO UKAZUJÚ, ŽE AKTIVITA MTORC1 JE NEVYHNUTNÁ NA UDRŽANIE BARIÉROVEJ FUNKCIE BRONCHIÁLNEHO EPITELU KONTROLOU KĽÚČOVÝCH PRVKOV CYTOSKELETÓNU DÝCHACÍCH CIEST (POZRI CIEĽ 2). PO TRETIE, HIF2 INDUKUJE LOKÁLNE ROZPUSTNÉ FAKTORY PRÍTOMNÉ VO VZDUCHOVOM PRIESTORE DÝCHACÍCH CIEST, KTORÉ ZAHŔŇAJÚ CYTOPROTECTORS AKO ERYTROPOETÍN (EPO), KTORÝ MOŽNO VYUŽIŤ TERAPEUTICKY, AKO AJ NEINVAZÍVNE BIOMARKERY (EXHALOVANÁ KONDENZÁCIA PACIENTA) NA DIAGNOSTIKU A PROGNÓZOVANIE PRI CHOCHP (POZRI CIEĽ 3). PO ŠTVRTÉ, NAŠE PREDBEŽNÉ ÚDAJE TIEŽ UKAZUJÚ, ŽE HIF2 SA VYSKYTUJE AJ PO INFEKCII DÝCHACÍCH CIEST (POZRI CIEĽ 4 A PREDBEŽNÉ ÚDAJE), ČO NAZNAČUJE MOŽNÚ ÚLOHU HIF (HIF2A) PRI OBRANE PRIEDUŠKOVÉHO EPITELU PROTI PĽÚCNEJ INFEKCII. PRETO NAVRHUJEME MULTIDISPLINAR ŠTÚDIU ZLOŽENÚ Z TÍMU 8 ČLENOV, KTORÍ ZAHŔŇAJÚ MOLEKULÁRNE BIOLOGY S KLINICKOU ORIENTÁCIOU, AKO AJ ŠPECIALIZOVANÝCH LEKÁROV (NEUMOLOGOS). PROJEKT BUDE KOMBINOVAŤ ANALÝZU PACIENTOV S PĽÚCNYMI OCHORENIAMI A GENETICKÝMI ZVIERACÍMI MODELMI A DÚFAME, ŽE TENTO VÝSKUM ZAMERANÝ NA PĽÚCNU PATOLÓGIU (CHOCHP A PĽÚCNA INFEKCIA) UĽAHČÍ POCHOPENIE MOLEKULÁRNYCH A BUNKOVÝCH MECHANIZMOV PODPOROVANÝCH HIF DRÁHAMI S CIEĽOM (I) ZACHOVAŤ INTEGRITU DÝCHACÍCH CIEST (II) PODPORU OPRAVY PĽÚCNEHO EPITELU, (III) AKO AJ IDENTIFIKÁCIU NOVÝCH NEINVAZÍVNYCH BIOMARKEROV PRE VČASNÚ DETEKCIU, DIAGNOSTIKU A PROGNÓZU PĽÚCNEJ PATOLÓGIE. (Slovak)
4 August 2022
0 references
HENGITYSTIET OVAT ENSIMMÄINEN HAPEN KANSSA KOSKETUKSEN ESTE, MUTTA KEUHKOPUTKIEN JA ALVEOLAARISEN EPITEELIN HYPOKSIA HIF: LLE (HYPOKSIA INDUSOIVISSA TEKIJÖISSÄ) SAATU VASTE ON YLLÄTTÄVÄÄ. NÄMÄ VASTAUKSET ON KIIREELLISESTI TIEDETTÄVÄ, KOSKA HAPEN (HYPOKSIAN) RIITTÄMÄTÖN SAANTI ON KEUHKOSAIRAUKSISSA NIIN YLEISTÄ KUIN OBSTRUKTIIVINEN KROONINEN KEUHKOSAIRAUS (COPD), JOLLE ON OMINAISTA MYÖS OKSIDATIIVISET VAURIOT JA LIIOITELTU TULEHDUKSELLINEN VASTE. HYPOKSIA INDUSOIVILLA TEKIJÖILLÄ (HIF) TOTEUTETTUJA VASTEITA KÄYTETÄÄN TERAPEUTTISESTI ANTAMAAN SIETOKYKYÄ JA SUOJAA HAPENPUUTETTA JA HAPETTUMISSTRESSIÄ VASTAAN ERILAISISSA BIOLOGISISSA YMPÄRISTÖISSÄ KUIN KEUHKOISSA (ESIM. LUONTOGENETIIKKA 2008, OMAT TUTKIMUKSET). SEN VUOKSI ON KIIREELLISESTI TUNNISTETTAVA HIF-TEKIJÖIDEN HENGITYSTEIDEN AIHEUTTAMAT REAKTIOT JA ARVIOITAVA NIIDEN MAHDOLLISET KLIINISET VAIKUTUKSET. AIEMMAT TIEDOT JA ALUSTAVAT TIEDOT VIITTAAVAT SIIHEN, ETTÄ HIF2-ISOFORMIN ILMENTYMÄ ON HYVÄ ENNUSTAJA KEUHKOAHTAUMATAUTIIN, MUTTA TAUSTALLA OLEVAA MOLEKYYLIPOHJAA EI TUNNETA. ENSINNÄKIN TUTKIMUKSEMME OVAT OSOITTANEET, ETTÄ HIF2 ON KESKEINEN KEUHKOPUTKEN EPITEELIN BIOLOGIASSA, KOSKA SE JOHTAA MTORC1: N AKTIVOITUMISEEN AMINOHAPPOKULJETTIMEN SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKYYLISOLU), INDUSOI LISÄÄNTYMISTÄ KLUBISOLUJEN (KIRKAS) KEUHKOPUTKEN EPITEELIN (TORRES-CAPELLI ET AL. VUODEN 2016 TIETEELLISET RAPORTIT) JA SEN MAHDOLLINEN TRANSDIFERENCECION, JOKA TÄHTÄÄ MUUNTYYPPISTEN KEUHKOEPITEELIEN UUSIMISEEN (KS. ALUSTAVAT TIEDOT) JA JOSSA ESITETÄÄN HIF2:N MAHDOLLISTA ROOLIA HENGITYSTEIDEN KORJAAMISESSA JA UUSIMISESSA (KS. TAVOITE 1). TOISEKSI IN VIVO -ENNAKKOTIETOMME OSOITTAVAT, ETTÄ MTORC1-AKTIIVISUUS ON VÄLTTÄMÄTÖNTÄ KEUHKOPUTKEN EPITEELIN ESTETOIMINNON YLLÄPITÄMISEKSI OHJAAMALLA HENGITYSTEIDEN SYTO-LUURAN KESKEISIÄ OSIA (KS. TAVOITE 2). KOLMANNEKSI HIF2 INDUSOI PAIKALLISESTI LIUKOISIA TEKIJÖITÄ, JOITA ESIINTYY HENGITYSTEIDEN ILMATILASSA JA JOIHIN KUULUU CYTOPROTECTORS, KUTEN ERYTROPOIETIINI (EPO), JOTA VOIDAAN HYÖDYNTÄÄ SEKÄ TERAPEUTTISESTI ETTÄ EI-INVASIIVISILLA BIOMARKKEREILLA (POTILAIDEN ULOSHENGITYKSEN TIIVISTYMINEN) KEUHKOAHTAUMATAUDIN DIAGNOSOINNISSA JA ENNUSTAMISESSA (KS. TAVOITE 3). NELJÄNNEKSI ALUSTAVAT TIETOMME OSOITTAVAT MYÖS, ETTÄ YLLÄTTÄEN HIF2 ESIINTYY MYÖS HENGITYSTIEINFEKTION JÄLKEEN (KS. TAVOITE 4 JA ALUSTAVAT TIEDOT), MIKÄ VIITTAA HIF: N (HIF2A) MAHDOLLISEEN ROOLIIN KEUHKOEPITEELIN PUOLUSTAMISESSA KEUHKOINFEKTIOTA VASTAAN. SIKSI EHDOTAMME MULTIDISPLINAR-TUTKIMUSTA, JOKA KOOSTUU KAHDEKSASTA JÄSENESTÄ KOOSTUVASTA RYHMÄSTÄ, JOHON OSALLISTUU KLIINISESTI SUUNTAUTUNEITA MOLEKYYLIBIOLOGEJA, SEKÄ ERIKOISTUNEISTA LÄÄKÄREISTÄ (NEUMOLOGOS). HANKKEESSA YHDISTETÄÄN KEUHKOSAIRAUKSIA JA GENEETTISIÄ ELÄINMALLEJA SAIRASTAVIEN POTILAIDEN ANALYYSI, JA TOIVOMME, ETTÄ TÄMÄ KEUHKOPATOLOGIAAN (COPD JA KEUHKOINFEKTIO) TÄHTÄÄVÄ TUTKIMUS HELPOTTAA HIF-REITTIEN EDISTÄMIEN MOLEKYYLI- JA SOLUMEKANISMIEN YMMÄRTÄMISTÄ, JOTTA VOIDAAN (I) SÄILYTTÄÄ HENGITYSTEIDEN EHEYS (II) EDISTÄÄ KEUHKOEPITEELIN KORJAAMISTA, (III) SEKÄ TUNNISTAA UUSIA EI-INVASIIVISIA BIOMARKKEREITA KEUHKOPATOLOGIAN VARHAISTA HAVAITSEMISTA, DIAGNOSOINTIA JA ENNUSTAMISTA VARTEN. (Finnish)
4 August 2022
0 references
DROGI ODDECHOWE SĄ PIERWSZĄ BARIERĄ KONTAKTU Z TLENEM, ALE ZASKAKUJĄCE ODPOWIEDZI WYKONYWANE PRZEZ CZYNNIKI ODPOWIEDZI NA NIEDOTLENIENIE HIF (CZYNNIKI HIPOKSJI) W NABŁONKU OSKRZELOWYM I PĘCHERZYKOWYM POZOSTAJĄ DOŚĆ NIEZNANE. NALEŻY PILNIE POZNAĆ TE ODPOWIEDZI, PONIEWAŻ NIEWYSTARCZAJĄCA PODAŻ TLENU (HIPOTSJA) JEST CENTRALNA W CHOROBACH PŁUC, TAK CZĘSTO JAK OBTURACYJNA PRZEWLEKŁA CHOROBA PŁUC (POCHP), RÓWNIEŻ CHARAKTERYZUJĄCA SIĘ USZKODZENIEM OKSYDACYJNYM I PRZESADNĄ ODPOWIEDZIĄ ZAPALNĄ. REAKCJE WYKONYWANE PRZEZ CZYNNIKI INDUKCYJNE HIPOKSJI (HIF) SĄ WYKORZYSTYWANE TERAPEUTYCZNIE DO NADANIA TOLERANCJI I OCHRONY PRZED NIEDOBOREM TLENU I STRESEM OKSYDACYJNYM W RÓŻNYCH ŚRODOWISKACH BIOLOGICZNYCH INNYCH NIŻ PULMON (E.G. NATURE GENETYKA 2008, WŁASNE BADANIA). W ZWIĄZKU Z TYM NALEŻY PILNIE ZIDENTYFIKOWAĆ REAKCJE WYWOŁANE PRZEZ CZYNNIKI HIF W DROGACH ODDECHOWYCH I OCENIĆ ICH MOŻLIWE IMPLIKACJE KLINICZNE. POPRZEDNIE DANE I NASZE WSTĘPNE DANE SUGERUJĄ, ŻE WYRAŻENIE IZOFORMU HIF2 JEST DOBRYM PREDYKTOREM W POCHP, ALE BAZOWA BAZA MOLEKULARNA NIE JEST ZNANA. PO PIERWSZE, NASZE BADANIA WYKAZAŁY, ŻE HIF2 JEST CENTRALNYM ELEMENTEM BIOLOGII NABŁONKA OSKRZELI, PONIEWAŻ PROWADZI DO AKTYWACJI MTORC1 POPRZEZ PRZENOŚNIK AMINOKWASOWY SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 KOMÓRKA MOLEKULARNA), INDUKUJE PROLIFERACJĘ KOMÓREK KLUBOWYCH (PRZEZROCZYSTE) NABŁONKA OSKRZELOWEGO (TORRES-CAPELLI ET AL. SPRAWOZDANIA NAUKOWE Z 2016 R.) WRAZ Z EWENTUALNĄ TRANSDIFERENCECJĄ UKIERUNKOWANĄ NA ODNOWIENIE INNYCH RODZAJÓW KOMÓREK NABŁONKA PŁUCNEGO (ZOB. WSTĘPNE DANE), SUGERUJĄCĄ EWENTUALNĄ ROLĘ HIF2 W NAPRAWIE I ODNOWIENIU DRÓG ODDECHOWYCH (ZOB. CEL 1). PO DRUGIE, NASZE WSTĘPNE DANE IN VIVO POKAZUJĄ, ŻE AKTYWNOŚĆ MTORC1 JEST NIEZBĘDNA DO UTRZYMANIA FUNKCJI BARIERY NABŁONKA OSKRZELOWEGO POPRZEZ KONTROLOWANIE KLUCZOWYCH ELEMENTÓW CYTOSSZKIELETU DRÓG ODDECHOWYCH (ZOB. CEL 2). PO TRZECIE, HIF2 INDUKUJE MIEJSCOWO ROZPUSZCZALNE CZYNNIKI WYSTĘPUJĄCE W PRZESTRZENI POWIETRZNEJ DRÓG ODDECHOWYCH, KTÓRE OBEJMUJĄ CYTOPROTECTORS TAKIE ERYTROPOETYNĘ (EPO), KTÓRE MOGĄ BYĆ WYKORZYSTYWANE TERAPEUTYCZNIE, JAK RÓWNIEŻ NIEINWAZYJNE BIOMARKERY (WYDYCHANE KONDENSACJE PACJENTÓW) DO DIAGNOZOWANIA I PROGNOZOWANIA POCHP (ZOB. CEL 3). PO CZWARTE, NASZE WSTĘPNE DANE POKAZUJĄ RÓWNIEŻ, ŻE ZASKAKUJĄCO HIF2 WYSTĘPUJE RÓWNIEŻ PO ZAKAŻENIU DRÓG ODDECHOWYCH (ZOB. CEL 4 I DANE WSTĘPNE), CO SUGERUJE EWENTUALNĄ ROLĘ HIF (HIF2A) W OBRONIE NABŁONKA OSKRZELOWEGO PRZED ZAKAŻENIEM PŁUC. W ZWIĄZKU Z TYM PROPONUJEMY BADANIE MULTIDISPLINAR ZŁOŻONE Z 8 CZŁONKÓW Z UDZIAŁEM BIOLOGÓW MOLEKULARNYCH O ORIENTACJI KLINICZNEJ, A TAKŻE Z WYSPECJALIZOWANYCH LEKARZY (NEUMOLOGOS). PROJEKT POŁĄCZY ANALIZĘ PACJENTÓW Z CHOROBAMI PŁUC I MODELAMI GENETYCZNYMI ZWIERZĄT I MAMY NADZIEJĘ, ŻE TE BADANIA MAJĄCE NA CELU PATOLOGIĘ PŁUC (POCHP I ZAKAŻENIE PŁUC) UŁATWIĄ ZROZUMIENIE MECHANIZMÓW MOLEKULARNYCH I KOMÓRKOWYCH PROMOWANYCH PRZEZ SZLAKI HIF W CELU (I) ZACHOWANIA INTEGRALNOŚCI DRÓG ODDECHOWYCH (II) PROMOWANIA NAPRAWY NABŁONKA PŁUCNEGO (III) ORAZ IDENTYFIKACJI NOWYCH NIEINWAZYJNYCH BIOMARKERÓW DO WCZESNEGO WYKRYWANIA, DIAGNOZOWANIA I PROGNOZOWANIA PATOLOGII PŁUC. (Polish)
4 August 2022
0 references
A LÉGZÉSI ÚTVONALAK JELENTIK AZ OXIGÉNNEL VALÓ ÉRINTKEZÉS ELSŐ AKADÁLYÁT, DE MEGLEPŐ, HOGY A HÖRGŐKBEN ÉS AZ ALVEOLÁRIS HÁMBAN A HYPOXIA HIF-EKRE (HIPOXIA INDUKÁLHATÓ TÉNYEZŐK) ADOTT VÁLASZREAKCIÓK MEGLEHETŐSEN ISMERETLENEK. SÜRGŐSEN ISMERNI KELL EZEKET A VÁLASZOKAT, MIVEL AZ ELÉGTELEN OXIGÉNELLÁTÁS (HIPOXIA) KÖZPONTI SZEREPET JÁTSZIK A TÜDŐBETEGSÉGEKBEN, MINT AZ OBSTRUKTÍV KRÓNIKUS TÜDŐBETEGSÉG (COPD), AMELYET OXIDATÍV KÁROSODÁS ÉS TÚLZOTT GYULLADÁSOS VÁLASZ IS JELLEMEZ. A HIPOXIA INDUKÁLHATÓ TÉNYEZŐK (HIF) ÁLTAL VÉGREHAJTOTT REAKCIÓKAT TERÁPIÁSAN HASZNÁLJÁK KI, HOGY TOLERANCIÁT ÉS VÉDELMET BIZTOSÍTSANAK AZ OXIGÉNHIÁNY ÉS AZ OXIDATÍV STRESSZ ELLEN A PULMONTÓL ELTÉRŐ KÜLÖNBÖZŐ BIOLÓGIAI KÖRNYEZETBEN (E.G. TERMÉSZETGENETIKA 2008, SAJÁT VIZSGÁLATOK). EZÉRT SÜRGŐSEN AZONOSÍTANI KELL A LÉGZŐUTAKBAN A HIF-TÉNYEZŐK ALAPJÁN ADOTT VÁLASZOKAT, ÉS ÉRTÉKELNI KELL AZOK LEHETSÉGES KLINIKAI KÖVETKEZMÉNYEIT. KORÁBBI ADATAINK ÉS ELŐZETES ADATAINK ARRA UTALNAK, HOGY A HIF2 IZOFORMA KIFEJEZŐDÉSE JÓ ELŐREJELZŐ A COPD-BEN, DE A MÖGÖTTES MOLEKULÁRIS BÁZIS ISMERETLEN. ELŐSZÖR IS, TANULMÁNYAINK KIMUTATTÁK, HOGY A HIF2 KÖZPONTI SZEREPET JÁTSZIK A HÖRGŐ HÁMBIOLÓGIABAN, MIVEL AZ MTORC1 AKTIVÁLÁSÁHOZ VEZET AZ SLC7A5 AMINOSAV SZÁLLÍTÓSZALAGON KERESZTÜL (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKULÁRIS SEJT), INDUKÁLJA A HÖRGŐ HÁM (TORRES-CAPELLI ET AL. 2016. ÉVI TUDOMÁNYOS JELENTÉSEK) A TÜDŐ EPITHELIUM EGYÉB SEJTTÍPUSAINAK MEGÚJÍTÁSÁRA IRÁNYULÓ LEHETSÉGES TRANSDIFERENCECION (LÁSD AZ ELŐZETES ADATOKAT) KÍSÉRETÉBEN (LÁSD AZ ELŐZETES ADATOKAT), AMI ARRA UTAL, HOGY A HIF2 SZEREPET JÁTSZHAT A LÉGÚTI ÚTVONALAK JAVÍTÁSÁBAN ÉS MEGÚJÍTÁSÁBAN (LÁSD AZ 1. CÉLKITŰZÉST). MÁSODSZOR, ELŐZETES ADATAINK IN VIVO AZT MUTATJÁK, HOGY AZ MTORC1 AKTIVITÁSA ELENGEDHETETLEN A HÖRGŐ HÖRGŐ HÚGYCSŐ GÁTFUNKCIÓJÁNAK FENNTARTÁSÁHOZ A LÉGZŐUTAK CITOSKELETONJÁNAK KULCSFONTOSSÁGÚ ELEMEINEK SZABÁLYOZÁSÁVAL (LÁSD A 2. CÉLKITŰZÉST). HARMADSZOR, A HIF2 HELYILEG OLDÓDÓ TÉNYEZŐKET INDUKÁL A LÉGÚTI LÉGUTAK LÉGTERÉBEN, BELEÉRTVE A CYTOPROTECTORS-T, MINT PÉLDÁUL AZ ERITROPOETINT (EPO), AMELYEK TERÁPIÁSAN HASZNOSÍTHATÓK, VALAMINT NEM INVAZÍV BIOMARKEREK (EXHALÁLT BETEGEK KONDENZÁLÁSA) A COPD DIAGNOSZTIZÁLÁSÁRA ÉS ELŐREJELZÉSÉRE (LÁSD A 3. CÉLKITŰZÉST). NEGYEDSZER, ELŐZETES ADATAINK AZT IS MUTATJÁK, HOGY MEGLEPŐ MÓDON A HIF2 A LÉGÚTI FERTŐZÉS UTÁN IS ELŐFORDUL (LÁSD A 4. CÉLKITŰZÉST ÉS AZ ELŐZETES ADATOKAT), AMI ARRA UTAL, HOGY A HIF-EK (HIF2A) SZEREPET JÁTSZHATNAK A HÖRGŐ HÁM TÜDŐFERTŐZÉS ELLENI VÉDELMÉBEN. EZÉRT JAVASOLUNK EGY MULTIDISPLINAR VIZSGÁLATOT, AMELY EGY 8 TAGBÓL ÁLLÓ CSOPORTBÓL ÁLL, AKIK KLINIKAI ORIENTÁCIÓVAL RENDELKEZŐ MOLEKULÁRIS BIOLOGÓKAT, VALAMINT SZAKORVOSOKAT (NEUMOLOGOS) VESZNEK IGÉNYBE. A PROJEKT ÖTVÖZI A TÜDŐBETEGSÉGBEN SZENVEDŐ BETEGEK ELEMZÉSÉT ÉS A GENETIKAI ÁLLATMODELLEKET, ÉS REMÉLJÜK, HOGY A TÜDŐ PATOLÓGIÁJÁRA (COPD ÉS TÜDŐFERTŐZÉS) IRÁNYULÓ KUTATÁS ELŐSEGÍTI A HIF-PÁLYÁK ÁLTAL TÁMOGATOTT MOLEKULÁRIS ÉS SEJTMECHANIZMUSOK MEGÉRTÉSÉT ANNAK ÉRDEKÉBEN, HOGY (I) MEGŐRIZZE A LÉGZŐUTAK INTEGRITÁSÁT (II) A TÜDŐ EPITHELIUM HELYREÁLLÍTÁSÁNAK ELŐMOZDÍTÁSA, (III) VALAMINT A TÜDŐ PATOLÓGIÁJÁNAK KORAI FELISMERÉSÉRE, DIAGNOSZTIZÁLÁSÁRA ÉS ELŐREJELZÉSÉRE SZOLGÁLÓ ÚJ, NEM INVAZÍV BIOMARKEREK AZONOSÍTÁSA. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
DÝCHACÍ CESTY JSOU PRVNÍ BARIÉROU KONTAKTU S KYSLÍKEM, ALE PŘEKVAPUJÍCÍ REAKCE NA HYPOXII HIFS (HYPOXIE INDUKOVATELNÉ FAKTORY) V BRONCHIÁLNÍM A ALVEOLÁRNÍM EPITELU ZŮSTÁVAJÍ ZCELA NEZNÁMÉ. JE NALÉHAVĚ NUTNÉ ZNÁT TYTO ODPOVĚDI, PROTOŽE NEDOSTATEČNÁ DODÁVKA KYSLÍKU (HYPOXIE) JE ÚSTŘEDNÍ U PLICNÍCH ONEMOCNĚNÍ TAK ROZŠÍŘENÝCH JAKO OBSTRUKČNÍ CHRONICKÉ PLICNÍ ONEMOCNĚNÍ (COPD), CHARAKTERIZOVANÉ TAKÉ OXIDAČNÍM POŠKOZENÍM A PŘEHNANOU ZÁNĚTLIVOU ODEZVOU. ODPOVĚDI PROVÁDĚNÉ HYPOXIÍ INDUKOVATELNÝMI FAKTORY (HIF) JSOU VYUŽÍVÁNY TERAPEUTICKY K PROPŮJČOVÁNÍ TOLERANCE A OCHRANY PROTI NEDOSTATKU KYSLÍKU A OXIDAČNÍMU STRESU V RŮZNÝCH BIOLOGICKÝCH PROSTŘEDÍCH JINÝCH NEŽ PLICNÍ (E.G. NATURE GENETICS 2008, VLASTNÍ STUDIE). JE PROTO NALÉHAVĚ NUTNÉ IDENTIFIKOVAT ODPOVĚDI NAMONTOVANÉ FAKTORY HIF V DÝCHACÍCH CESTÁCH A VYHODNOTIT JEJICH MOŽNÉ KLINICKÉ DŮSLEDKY. PŘEDCHOZÍ ÚDAJE A NAŠE PŘEDBĚŽNÉ ÚDAJE NAZNAČUJÍ, ŽE VYJÁDŘENÍ IZOFORMY HIF2 JE DOBRÝM PREDIKTOREM CHOPN, ALE ZÁKLADNÍ MOLEKULÁRNÍ ZÁKLADNA NENÍ ZNÁMA. ZA PRVÉ, NAŠE STUDIE UKÁZALY, ŽE HIF2 JE ÚSTŘEDNÍ V BRONCHIÁLNÍ EPITELOVÉ BIOLOGII, PROTOŽE VEDE K AKTIVACI MTORC1 PROSTŘEDNICTVÍM AMINOKYSELINOVÉHO DOPRAVNÍKU SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKULÁRNÍ BUŇKA), INDUKUJE PROLIFERACI KLUBOVÝCH BUNĚK (CLEAR) BRONCHIÁLNÍHO EPITELU (TORRES-CAPELLI ET AL. VĚDECKÉ ZPRÁVY ZA ROK 2016 DOPLNĚNÉ O JEHO MOŽNOU TRANSDIFERENCECION ZAMĚŘENOU NA OBNOVU DALŠÍCH BUNĚČNÝCH TYPŮ PLICNÍHO EPITELU (VIZ PŘEDBĚŽNÉ ÚDAJE), KTERÉ NAZNAČUJÍ MOŽNOU ÚLOHU HIF2 PŘI OPRAVÁCH A OBNOVĚ DÝCHACÍCH CEST (VIZ CÍL 1). ZA DRUHÉ, NAŠE PŘEDBĚŽNÉ ÚDAJE IN VIVO UKAZUJÍ, ŽE AKTIVITA MTORC1 JE NEZBYTNÁ PRO UDRŽENÍ BARIÉROVÉ FUNKCE BRONCHIÁLNÍHO EPITELU KONTROLOU KLÍČOVÝCH PRVKŮ CYTOSKELETU DÝCHACÍCH CEST (VIZ CÍL 2). ZA TŘETÍ, HIF2 INDUKUJE MÍSTNĚ ROZPUSTNÉ FAKTORY PŘÍTOMNÉ VE VZDUŠNÉM PROSTORU DÝCHACÍCH CEST, MEZI NĚŽ PATŘÍ CYTOPROTECTORS TAKOVÝ ERYTROPOETIN (EPO), KTERÉ LZE VYUŽÍT TERAPEUTICKY I NEINVAZIVNÍ BIOMARKERY (EXHALOVANÉ KONDENZACE PACIENTA) PRO DIAGNOSTIKU A PŘEDPOVÍDÁNÍ V CHOPN (VIZ CÍL 3). ZAČTVRTÉ, NAŠE PŘEDBĚŽNÉ ÚDAJE TAKÉ UKAZUJÍ, ŽE HIF2 PŘEKVAPIVĚ DOCHÁZÍ I PO INFEKCI DÝCHACÍCH CEST (VIZ CÍL 4 A PŘEDBĚŽNÉ ÚDAJE), COŽ NAZNAČUJE MOŽNOU ROLI HIF (HIF2A) PŘI OBRANĚ BRONCHIÁLNÍHO EPITELU PROTI PLICNÍ INFEKCI. PROTO NAVRHUJEME STUDII MULTIDISPLINAR SLOŽENOU Z 8 ČLENŮ, KTERÉ ZAHRNUJÍ MOLEKULÁRNÍ BIOLOGA S KLINICKOU ORIENTACÍ, STEJNĚ JAKO SPECIALIZOVANÉ LÉKAŘE (NEUMOLOGOS). PROJEKT BUDE KOMBINOVAT ANALÝZU PACIENTŮ S PLICNÍMI CHOROBAMI A GENETICKÝMI MODELY ZVÍŘAT A DOUFÁME, ŽE TENTO VÝZKUM ZAMĚŘENÝ NA PLICNÍ PATOLOGII (CHOPN A PLICNÍ INFEKCE) USNADNÍ POCHOPENÍ MOLEKULÁRNÍCH A BUNĚČNÝCH MECHANISMŮ PODPOROVANÝCH HIF CESTAMI S CÍLEM (I) ZACHOVAT INTEGRITU DÝCHACÍCH CEST (II) PODPORU OPRAVY PLICNÍHO EPITELU, (III) A IDENTIFIKACI NOVÝCH NEINVAZIVNÍCH BIOMARKERŮ PRO VČASNOU DETEKCI, DIAGNÓZU A PROGNÓZU PLICNÍ PATOLOGIE. (Czech)
4 August 2022
0 references
ELPOŠANAS CEĻI IR PIRMĀ BARJERA SASKARSMĒ AR SKĀBEKLI, BET PĀRSTEIDZ REAKCIJAS, KO VEIC REAKCIJAS FAKTORI UZ HIPOKSIJAS HIF (HIPOKSIJA INDUCĒJAMIEM FAKTORIEM) BRONHU UN ALVEOLĀRU EPITĒLIJA GADĪJUMĀ. ŠĪS ATBILDES IR STEIDZAMI JĀZINA, JO NEPIETIEKAMA SKĀBEKĻA PIEGĀDE (HIPOKSIJA) IR GALVENAIS PLAUŠU SLIMĪBU CĒLONIS KĀ OBSTRUKTĪVA HRONISKA PLAUŠU SLIMĪBA (HOPS), KO RAKSTURO ARĪ OKSIDĒJOŠI BOJĀJUMI UN PĀRSPĪLĒTA IEKAISUMA REAKCIJA. ATBILDES REAKCIJAS, KO VEIC HIPOKSIJAS INDUCĒJAMIE FAKTORI (HIF), TIEK IZMANTOTAS TERAPEITISKI, LAI PIEŠĶIRTU PANESAMĪBU UN AIZSARDZĪBU PRET SKĀBEKĻA DEFICĪTU UN OKSIDATĪVO STRESU DAŽĀDĀS BIOLOĢISKĀS VIDĒS, IZŅEMOT PULMONU (E.G. DABAS ĢENĒTIKA 2008, PAŠU PĒTĪJUMI). TĀDĒĻ IR STEIDZAMI JĀNOSAKA ATBILDES REAKCIJAS, KO IZRAISA HIF FAKTORI ELPOŠANAS CEĻOS, UN JĀNOVĒRTĒ TO IESPĒJAMĀ KLĪNISKĀ IETEKME. IEPRIEKŠĒJIE DATI UN MŪSU PROVIZORISKIE DATI LIECINA, KA HIF2 IZOFORMAS EKSPRESIJA IR LABS PROGNOZĒTĀJS HOPS, BET PAMATĀ ESOŠĀ MOLEKULĀRĀ BĀZE NAV ZINĀMA. PIRMKĀRT, MŪSU PĒTĪJUMI IR ATKLĀJUŠI, KA HIF2 IR CENTRĀLĀ BRONHIĀLĀ EPITĒLIJA BIOLOĢIJĀ, JO TAS NOVED PIE MTORC1 AKTIVIZĒŠANAS CAUR AMINOSKĀBJU KONVEIJERU SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012. GADA MOLEKULĀRĀS ŠŪNAS) INDUCĒ BRONHU EPITĒLIJA (TORRES-CAPELLI ET AL. 2016. GADA ZINĀTNISKIE ZIŅOJUMI) KOPĀ AR IESPĒJAMO TRANSDIFERENCECION, KAS VĒRSTA UZ CITU PLAUŠU EPITĒLIJA ŠŪNU TIPU ATJAUNOŠANU (SKATĪT SĀKOTNĒJOS DATUS), KAS LIECINA PAR IESPĒJAMU HIF2 LOMU ELPOŠANAS CEĻU ATJAUNOŠANĀ UN ATJAUNOŠANĀ (SKATĪT 1. MĒRĶI). OTRKĀRT, MŪSU SĀKOTNĒJIE DATI IN VIVO LIECINA, KA MTORC1 AKTIVITĀTE IR BŪTISKA BRONHU EPITĒLIJA BARJERFUNKCIJAS SAGLABĀŠANAI, KONTROLĒJOT ELPOŠANAS CEĻU CITOSKELETONA GALVENOS ELEMENTUS (SKATĪT 2. MĒRĶI). TREŠKĀRT, HIF2 INDUCĒ LOKĀLI ŠĶĪSTOŠUS FAKTORUS ELPOŠANAS CEĻU GAISA TELPĀ, KAS IETVER CYTOPROTECTORS, PIEMĒRAM, ERITROPOETĪNU (EPO), KO VAR IZMANTOT TERAPEITISKI, KĀ ARĪ NEINVAZĪVI BIOMARĶIERI (IZELPOTI PACIENTA KONDENSĀCIJAS) HOPS DIAGNOSTIKAI UN PROGNOZĒŠANAI (SKATĪT 3. MĒRĶI). CETURTKĀRT, MŪSU SĀKOTNĒJIE DATI ARĪ LIECINA, KA PĀRSTEIDZOŠI HIF2 RODAS ARĪ PĒC ELPCEĻU INFEKCIJAS (SKATĪT 4. MĒRĶI UN PROVIZORISKOS DATUS), KAS LIECINA PAR IESPĒJAMO HIF (HIF2A) LOMU BRONHU EPITĒLIJA AIZSARDZĪBĀ PRET PLAUŠU INFEKCIJU. TĀPĒC MĒS IEROSINĀM MULTIDISPLINAR PĒTĪJUMU, KURĀ IETILPST 8 DALĪBNIEKI, KAS IETVER MOLEKULĀROS BIOLOGUS AR KLĪNISKU ORIENTĀCIJU, KĀ ARĪ SPECIALIZĒTI ĀRSTI (NEUMOLOGOS). PROJEKTĀ TIKS APVIENOTA PLAUŠU SLIMĪBU PACIENTU UN ĢENĒTISKO DZĪVNIEKU MODEĻU ANALĪZE, UN MĒS CERAM, KA ŠIS PĒTĪJUMS, KURA MĒRĶIS IR PLAUŠU PATOLOĢIJA (HOPS UN PLAUŠU INFEKCIJA), VEICINĀS IZPRATNI PAR HIF CEĻU VEICINĀTAJIEM MOLEKULĀRAJIEM UN ŠŪNU MEHĀNISMIEM, LAI (I) SAGLABĀTU ELPOŠANAS CEĻU INTEGRITĀTI (II) PLAUŠU EPITĒLIJA REMONTA VEICINĀŠANU (III), KĀ ARĪ JAUNU NEINVAZĪVU BIOMARĶIERU IDENTIFICĒŠANU PLAUŠU PATOLOĢIJAS AGRĪNAI ATKLĀŠANAI, DIAGNOSTIKAI UN PROGNOZĒŠANAI. (Latvian)
4 August 2022
0 references
IS IAD NA COSÁIN RIOSPRÁIDE AN CHÉAD BHAC AR THEAGMHÁIL LE HOCSAIGIN, ACH IONTAS NA FREAGRAÍ A DHÉANTAR TRÍ FHACHTÓIRÍ FREAGARTHA AR HIFS HYPOXIA (FACHTÓIRÍ INSPREAGTHAHYPOXIA) I EPITHELIUM BRONCHIAL AGUS ALVEOLAR FÓS ANAITHNID GO LEOR. TÁ SÉ PRÁINNEACH GO MBEADH A FHIOS AG NA FREAGRAÍ SEO TOISC GO BHFUIL AN SOLÁTHAR NEAMHLEOR OCSAIGINE (HYPOXIA) LÁRNACH I GALAIR SCAMHÓG MAR GHALAR SCAMHÓGACH AINSEALACH BACÚIL (COPD), ARB IAD IS SAINAIRÍONNA FREISIN DAMÁISTE OCSAÍDIÚCHÁIN AGUS FREAGAIRT ATHLASTACH ÁIBHÉALACH. TÁ ÚSÁID Á BAINT AS FREAGAIRTÍ A FHORGHNÍOMHAÍONN FACHTÓIRÍ INSPREAGTHA HYPOXIA (HIF) GO TEIRIPEACH CHUN CAOINFHULAINGT AGUS COSAINT A THABHAIRT I GCOINNE EASNAMH OCSAIGINE AGUS STRUS OCSAÍDIÚCHÁIN I DTIMPEALLACHTAÍ BITHEOLAÍOCHA ÉAGSÚLA SEACHAS PULMON (GNÉITIC AN DÚLRA 2008, STAIDÉIR FÉIN). TÁ SÉ PRÁINNEACH, DÁ BHRÍ SIN, FREAGAIRTÍ ATÁ SUITE AG TOSCA HIF I GCONAIRÍ RIOSPRÁIDE A SHAINAITHINT AGUS NA HIMPLEACHTAÍ CLINICIÚLA A D’FHÉADFADH A BHEITH ACU A MHEAS. TUGANN SONRAÍ ROIMHE SEO AGUS ÁR RÉAMHSHONRAÍ LE FIOS GO BHFUIL LÉIRIÚ AN ISOFORM HIF2 INA THUARTHÓIR MAITH I COPD ACH NÍL AN BONN MÓILÍNEACH BUNÚSACH ANAITHNID. AR DTÚS, LÉIRIGH ÁR STAIDÉIR GO BHFUIL HIF2 LÁRNACH I MBITHEOLAÍOCHT EPITHELIUM BRONCHIAL MAR THORADH AIR GO NGNÍOMHACHTAÍTEAR MTORC1 TRÍD AN IOMPRÓIR AIMÍNAIGÉAD SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 CILL MHÓILÍNEACH, SPREAGANN IOMADÚ NA CEALLA CLUB (SOILÉIR) AN EPITHELIUM BRONCHIAL (TORRES-CAPELLI ET AL. TUARASCÁLACHA EOLAÍOCHA 2016) IN ÉINEACHT LENA TRANSDIFERENCECION FÉIDEARTHA ATÁ DÍRITHE AR CHINEÁLACHA CILLE EILE DEN EPITHELIUM SCAMHÓGACH A ATHNUACHAN (FÉACH NA RÉAMHSHONRAÍ), RUD A THUGANN LE FIOS GO BHFÉADFADH RÓL A BHEITH AG HIF2 MAIDIR LE CONAIRÍ RIOSPRÁIDE A DHEISIÚ AGUS A ATHNUACHAN (FÉACH CUSPÓIR 1). AR AN DARA DUL SÍOS, LÉIRÍONN ÁR RÉAMHSHONRAÍ IN VIVO GO BHFUIL GNÍOMHAÍOCHT MTORC1 RIACHTANACH CHUN FEIDHM BHACAINN AN EPITHELIUM BRONCHIAL A CHOIMEÁD TRÍ PHRÍOMHGHNÉITHE CYTOSKELETON NA GCOSÁN RIOSPRÁIDE A RIALÚ (FÉACH CUSPÓIR 2). AR AN TRÍÚ DUL SÍOS, SPREAGANN HIF2 FACHTÓIRÍ INTUASLAGTHA GO HÁITIÚIL ATÁ I LÁTHAIR SAN AERSPÁS DE CHONAIRÍ RIOSPRÁIDE LENA N-ÁIRÍTEAR CYTOPROTECTORS DEN SÓRT SIN ERYTHROPOIETIN (EPO), AR FÉIDIR IAD A SHAOTHRÚ GO TEIRIPEACH CHOMH MAITH LE BITHMHARCÓIRÍ NEAMHIONRACHA (COMHDHLÚTHÚ OTHAR EASANÁLAITHE) CHUN DIAGNÓIS AGUS RÉAMHAISNÉIS A DHÉANAMH IN COPD (FÉACH CUSPÓIR 3). SA CHEATHRÚ HÁIT, LÉIRÍONN ÁR RÉAMHSHONRAÍ FREISIN GO DTARLAÍONN HIF2 IONADH TAR ÉIS IONFHABHTÚ NA CONAIRE RIOSPRÁIDE (FÉACH CUSPÓIR 4 AGUS RÉAMHSHONRAÍ), RUD A THUGANN LE FIOS RÓL FÉIDEARTHA HIFS (HIF2A) I GCOSAINT AN EPITHELIUM BRONCHIAL I GCOINNE IONFHABHTÚ SCAMHÓGACH. DÁ BHRÍ SIN, MOLAIMID STAIDÉAR MULTIDISPLINAR COMHDHÉANTA D’FHOIREANN DE BHAILL 8 A BHFUIL BAINT ACU LE BIOLOGOS MÓILÍNEACH LE TREOSHUÍOMH CLINICIÚIL, CHOMH MAITH LE LIANNA SPEISIALAITHE (NEUMOLOGOS). COMHCHEANGLÓIDH AN TIONSCADAL ANAILÍS AR OTHAIR LE GALAIR SCAMHÓG AGUS SAMHLACHA GÉINITEACHA AINMHITHE AGUS TÁ SÚIL AGAINN GO N-ÉASCÓIDH AN TAIGHDE SEO ATÁ DÍRITHE AR PHAITEOLAÍOCHT SCAMHÓGACH (COPD AGUS IONFHABHTÚ SCAMHÓGACH) TUISCINT AR NA MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA AGUS CEALLACHA A CHUIREANN CONAIRÍ HIF CHUN CINN CHUN SLÁINE NA GCONAIRÍ RIOSPRÁIDE A CHAOMHNÚ (II) CHUN DEISIÚ AN EPITHELIUM SCAMHÓGACH A CHUR CHUN CINN, (III) CHOMH MAITH LE BITHMHARCÓIRÍ NEAMHIONRACHA NUA A SHAINAITHINT CHUN PAITEOLAÍOCHT SCAMHÓG A BHRATH, A DHIAGNÓISIÚ AGUS A THUAR GO LUATH. (Irish)
4 August 2022
0 references
DIHALNE POTI SO PRVA OVIRA ZA STIK S KISIKOM, VENDAR PRESENETLJIVI ODZIVI FAKTORJEV ODZIVA NA HIPOKSIJO HIF (HIPOKSIJA INDUCIBILNI FAKTORJI) V BRONHIALNEM IN ALVEOLARNEM EPITELU OSTAJAJO PRECEJ NEZNANI. TE ODGOVORE JE NUJNO TREBA POZNATI, KER JE NEZADOSTNA OSKRBA S KISIKOM (HIPOKSIJA) OSREDNJEGA POMENA PRI PLJUČNIH BOLEZNIH, KI PREVLADUJEJO KOT OBSTRUKTIVNA KRONIČNA PLJUČNA BOLEZEN (KOPB), ZA KATERO JE ZNAČILNA TUDI OKSIDATIVNA POŠKODBA IN PRETIRANA VNETNA REAKCIJA. ODZIVI, KI JIH IZVAJAJO HIPOKSIJA INDUCIBILNI DEJAVNIKI (HIF), SE TERAPEVTSKO IZKORIŠČAJO ZA ZAGOTAVLJANJE TOLERANCE IN ZAŠČITE PRED POMANJKANJEM KISIKA IN OKSIDATIVNIM STRESOM V RAZLIČNIH BIOLOŠKIH OKOLJIH, RAZEN PULMONA (E.G. NATURE GENETIKA 2008, LASTNE ŠTUDIJE). ZATO JE TREBA NUJNO OPREDELITI ODZIVE DEJAVNIKOV HIF V DIHALNIH POTEH IN OCENITI NJIHOVE MOŽNE KLINIČNE POSLEDICE. PREJŠNJI PODATKI IN NAŠI PREDHODNI PODATKI KAŽEJO, DA JE IZRAŽANJE IZOOBLIKE HIF2 DOBER NAPOVEDNIK PRI KOPB, VENDAR OSNOVNA MOLEKULARNA BAZA NI ZNANA. PRVIČ, NAŠE ŠTUDIJE SO POKAZALE, DA JE HIF2 OSREDNJI V BRONHIALNI EPITELIJSKI BIOLOGIJI, SAJ VODI DO AKTIVACIJE MTORC1 PREK AMINOKISLINSKEGA TRANSPORTERJA SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKULARNA CELICA), INDUCIRA PROLIFERACIJO KLUBSKIH CELIC (JASNO) BRONHIALNEGA EPITELIJA (TORRES-CAPELLI ET AL. ZNANSTVENA POROČILA IZ LETA 2016), KI JIH SPREMLJA MOREBITNA TRANSDIFERENCECION, USMERJENA V OBNOVO DRUGIH CELIČNIH VRST PLJUČNEGA EPITELIJA (GLEJ PREDHODNE PODATKE), KAR KAŽE NA MOŽNO VLOGO HIF2 PRI POPRAVLJANJU IN OBNAVLJANJU DIHALNIH POTI (GLEJ CILJ 1). DRUGIČ, NAŠI PREDHODNI PODATKI IN VIVO KAŽEJO, DA JE AKTIVNOST MTORC1 BISTVENA ZA OHRANJANJE PREGRADNE FUNKCIJE BRONHIALNEGA EPITELIJA Z NADZOROVANJEM KLJUČNIH ELEMENTOV CITOSKELETONA DIHALNIH POTI (GLEJ CILJ 2). TRETJIČ, HIF2 INDUCIRA LOKALNO TOPNE DEJAVNIKE, PRISOTNE V ZRAČNEM PROSTORU DIHALNIH POTI, KI VKLJUČUJEJO CYTOPROTECTORS, KOT JE ERITROPOETIN (EPO), KI GA JE MOGOČE TERAPEVTSKO IZKORIŠČATI, IN NEINVAZIVNE BIOMARKERJE (KONDENZIRANJE Z IZDIHANIMI BOLNIKI) ZA DIAGNOSTICIRANJE IN NAPOVEDOVANJE PRI KOPB (GLEJ CILJ 3). ČETRTIČ, NAŠI PREDHODNI PODATKI KAŽEJO TUDI, DA SE HIF2 PRESENETLJIVO POJAVI TUDI PO OKUŽBI DIHAL (GLEJ CILJ 4 IN PREDHODNE PODATKE), KAR KAŽE NA MOŽNO VLOGO HIF (HIF2A) PRI OBRAMBI BRONHIALNEGA EPITELA PRED PLJUČNO OKUŽBO. ZATO PREDLAGAMO ŠTUDIJO MULTIDISPLINAR, SESTAVLJENO IZ SKUPINE OSMIH ČLANOV, KI VKLJUČUJEJO MOLEKULARNE BIOLOGE S KLINIČNO ORIENTACIJO, IN ZDRAVNIKOV SPECIALISTOV (NEUMOLOGOS). PROJEKT BO ZDRUŽIL ANALIZO BOLNIKOV S PLJUČNIMI BOLEZNIMI IN GENETSKIMI ŽIVALSKIMI MODELI IN UPAMO, DA BO TA RAZISKAVA, NAMENJENA PLJUČNI PATOLOGIJI (KOPB IN PLJUČNI OKUŽBI), OLAJŠALA RAZUMEVANJE MOLEKULARNIH IN CELIČNIH MEHANIZMOV, KI JIH SPODBUJAJO POTI HIF, DA BI (I) OHRANILI CELOVITOST DIHALNIH POTI (II) SPODBUJANJE POPRAVILA PLJUČNEGA EPITELA, (III) KOT TUDI IDENTIFIKACIJO NOVIH NEINVAZIVNIH BIOLOŠKIH OZNAČEVALCEV ZA ZGODNJE ODKRIVANJE, DIAGNOSTICIRANJE IN NAPOVEDOVANJE PLJUČNE PATOLOGIJE. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА СА ПЪРВАТА ПРЕГРАДА НА КОНТАКТА С КИСЛОРОД, НО ИЗНЕНАДВАЩИТЕ РЕАКЦИИ, ИЗВЪРШЕНИ ОТ ФАКТОРИТЕ НА ОТГОВОР КЪМ ХИПОКСИЯ HIF (ХИПОКСИЯ-РАЗПИВАЕМИ ФАКТОРИ) ПРИ БРОНХИАЛНИЯ И АЛВЕОЛАРЕН ЕПИТЕЛ, ОСТАВАТ ДОСТА НЕИЗВЕСТНИ. СПЕШНО Е ДА СЕ ЗНАЕ ТЕЗИ ОТГОВОРИ, ТЪЙ КАТО НЕДОСТАТЪЧНОТО СНАБДЯВАНЕ С КИСЛОРОД (ХИПОКСИЯ) Е ЦЕНТРАЛНО ПРИ БЕЛОДРОБНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ КАТО ПРЕОБЛАДАВАЩО КАТО ОБСТРУКТИВНА ХРОНИЧНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ), ХАРАКТЕРИЗИРАЩА СЕ СЪЩО С ОКСИДАТИВНО УВРЕЖДАНЕ И ПРЕУВЕЛИЧЕН ВЪЗПАЛИТЕЛЕН ОТГОВОР. РЕАКЦИИТЕ, ИЗПЪЛНЕНИ ОТ ХИПОКСИЯ, ИНДУЦИРУЕМИ ФАКТОРИ (HIF), СЕ ИЗПОЛЗВАТ ТЕРАПЕВТИЧНО, ЗА ДА ПРИДАДАТ ТОЛЕРАНТНОСТ И ЗАЩИТА СРЕЩУ НЕДОСТИГ НА КИСЛОРОД И ОКСИДАТИВЕН СТРЕС В РАЗЛИЧНИ БИОЛОГИЧНИ СРЕДИ, РАЗЛИЧНИ ОТ БЕЛОДРОБНА (ЕГ ГЕНЕТИКА 2008 Г., СОБСТВЕНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ). ПОРАДИ ТОВА Е НАЛОЖИТЕЛНО ДА СЕ ИДЕНТИФИЦИРАТ РЕАКЦИИТЕ, КОИТО СА СВЪРЗАНИ С HIF ФАКТОРИТЕ, В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА, И ДА СЕ НАПРАВИ ОЦЕНКА НА ВЪЗМОЖНИТЕ КЛИНИЧНИ ПОСЛЕДИЦИ ОТ ТЯХ. ПРЕДИШНИТЕ ДАННИ И НАШИТЕ ПРЕДВАРИТЕЛНИ ДАННИ ПРЕДПОЛАГАТ, ЧЕ ЕКСПРЕСИЯТА НА ИЗОФОРМАТА HIF2 Е ДОБЪР ПРЕДСКАЗАТЕЛ В ХОББ, НО ОСНОВНАТА МОЛЕКУЛЯРНА БАЗА НЕ Е ИЗВЕСТНА. ПЪРВО, НАШИТЕ ПРОУЧВАНИЯ ПОКАЗВАТ, ЧЕ HIF2 Е ЦЕНТРАЛНА В БИОЛОГИЯТА НА БРОНХИАЛНАТА ЕПИТЕЛ, ТЪЙ КАТО ВОДИ ДО АКТИВИРАНЕ НА MTORC1 ЧРЕЗ АМИНОКИСЕЛИННИЯ КОНВЕЙЕР SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 МОЛЕКУЛНА КЛЕТКА), ИНДУЦИРА ПРОЛИФЕРАЦИЯТА НА КЛУБНИ КЛЕТКИ (ЯСНО) НА БРОНХИАЛНИЯ ЕПИТЕЛ (TORRES-CAPELLI ET AL. НАУЧНИ ДОКЛАДИ ОТ 2016 Г.), ПРИДРУЖЕНИ ОТ ВЪЗМОЖНИТЕ TRANSDIFERENCECION, ОРИЕНТИРАНИ КЪМ ОБНОВЯВАНЕТО НА ДРУГИ ВИДОВЕ КЛЕТКИ НА БЕЛОДРОБНИЯ ЕПИТЕЛ (ВЖ. ПРЕДВАРИТЕЛНИТЕ ДАННИ), КОЕТО ПРЕДПОЛАГА ВЪЗМОЖНА РОЛЯ НА HIF2 ЗА ВЪЗСТАНОВЯВАНЕТО И ОБНОВЯВАНЕТО НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (ВЖ. ЦЕЛ 1). ВТОРО, ПРЕДВАРИТЕЛНИТЕ НИ ДАННИ IN VIVO ПОКАЗВАТ, ЧЕ MTORC1 АКТИВНОСТТА Е ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ПОДДЪРЖАНЕТО НА БАРИЕРНАТА ФУНКЦИЯ НА БРОНХИАЛНИЯ ЕПИТЕЛ ЧРЕЗ КОНТРОЛИРАНЕ НА КЛЮЧОВИТЕ ЕЛЕМЕНТИ НА ЦИТОСКЕЛЕОНА НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (ВЖ. ЦЕЛ 2). ТРЕТО, HIF2 ИНДУЦИРА ЛОКАЛНО РАЗТВОРИМИ ФАКТОРИ, ПРИСЪСТВАЩИ ВЪВ ВЪЗДУШНОТО ПРОСТРАНСТВО НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА, КОИТО ВКЛЮЧВАТ CYTOPROTECTORS КАТО ЕРИТРОПОЕТИН (EPO), КОЙТО МОЖЕ ДА СЕ ИЗПОЛЗВА ТЕРАПЕВТИЧНО, КАКТО И НЕИНВАЗИВНИ БИОМАРКЕРИ (ИЗДИШАНИ КОНДЕНЗАТОРИ НА ПАЦИЕНТИ) ЗА ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРАНЕ ПРИ ХОББ (ВЖ. ЦЕЛ 3). ЧЕТВЪРТО, ПРЕДВАРИТЕЛНИТЕ НИ ДАННИ ПОКАЗВАТ СЪЩО, ЧЕ ИЗНЕНАДВАЩО HIF2 ВЪЗНИКВА И СЛЕД ИНФЕКЦИЯ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (ВЖ. ЦЕЛ 4 И ПРЕДВАРИТЕЛНИ ДАННИ), КОЕТО ПРЕДПОЛАГА ВЪЗМОЖНА РОЛЯ НА HIF (HIF2A) В ЗАЩИТАТА НА БРОНХИАЛНИЯ ЕПИТЕЛ СРЕЩУ БЕЛОДРОБНА ИНФЕКЦИЯ. ЗАТОВА ПРЕДЛАГАМЕ ИЗСЛЕДВАНЕ MULTIDISPLINAR, СЪСТОЯЩО СЕ ОТ ЕКИП ОТ 8 ЧЛЕНОВЕ, КОИТО ВКЛЮЧВАТ МОЛЕКУЛЯРНИ БИОЛОЗИ С КЛИНИЧНА ОРИЕНТАЦИЯ, КАКТО И СПЕЦИАЛИЗИРАНИ ЛЕКАРИ (NEUMOLOGOS). ПРОЕКТЪТ ЩЕ СЪЧЕТАЕ АНАЛИЗА НА ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ И ГЕНЕТИЧНИ ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ И СЕ НАДЯВАМЕ, ЧЕ ТОВА ИЗСЛЕДВАНЕ, НАСОЧЕНО КЪМ БЕЛОДРОБНА ПАТОЛОГИЯ (ХОББ И БЕЛОДРОБНА ИНФЕКЦИЯ), ЩЕ УЛЕСНИ РАЗБИРАНЕТО НА МОЛЕКУЛЯРНИТЕ И КЛЕТЪЧНИТЕ МЕХАНИЗМИ, НАСЪРЧАВАНИ ОТ HIF ПЪТИЩА, ЗА ДА (I) ДА СЕ ЗАПАЗИ ЦЕЛОСТТА НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (II) НАСЪРЧАВАНЕТО НА ВЪЗСТАНОВЯВАНЕТО НА БЕЛОДРОБНИЯ ЕПИТЕЛ (III), КАКТО И ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА НОВИ НЕИНВАЗИВНИ БИОМАРКЕРИ ЗА РАННО ОТКРИВАНЕ, ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРАНЕ НА БЕЛОДРОБНАТА ПАТОЛОГИЯ. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
IL-PASSAĠĠI RESPIRATORJI HUMA L-EWWEL BARRIERA TA’ KUNTATT MAL-OSSIĠNU, IŻDA SORPRENDENTI R-RISPONSI MWETTQA MINN FATTURI TA’ RISPONS GĦAL HIFS IPOKSJA (FATTURI IPOKSJA INDUĊIBBLI) FL-EPITELJU TAL-BRONKI U TAL-ALVEOLARI JIBQGĦU MHUX MAGĦRUFA. HUWA URĠENTI LI WIEĦED IKUN JAF DAWN IT-TWEĠIBIET MINĦABBA LI L-PROVVISTA INSUFFIĊJENTI TA’ OSSIĠNU (IPOKSJA) HIJA ĊENTRALI FIL-MARD TAL-PULMUN BĦALA PREVALENTI BĦALA MARDA PULMONARI KRONIKA OSTRUTTIVA (COPD), IKKARATTERIZZATA WKOLL MINN ĦSARA OSSIDATTIVA U RISPONS INFJAMMATORJU ESAĠERAT. IR-RISPONSI EŻEGWITI MINN FATTURI IPOKSJA INDUĊIBBLI (HIF) QED JIĠU SFRUTTATI B’MOD TERAPEWTIKU BIEX JAGĦTU TOLLERANZA U PROTEZZJONI KONTRA DEFIĊJENZA TA’ OSSIĠNU U STRESS OSSIDATTIV F’DIVERSI AMBJENTI BIJOLOĠIĊI GĦAJR IL-PULMON (E.G. NATURE GENETICS 2008, STUDJI PROPRJI). GĦALHEKK HUWA URĠENTI LI JIĠU IDENTIFIKATI R-RISPONSI MMUNTATI MILL-FATTURI HIF FIR-ROTOT RESPIRATORJI U LI JIĠU EVALWATI L-IMPLIKAZZJONIJIET KLINIĊI POSSIBBLI TAGĦHOM. ID-DATA PREĊEDENTI U D-DATA PRELIMINARI TAGĦNA JISSUĠĠERIXXU LI L-ESPRESSJONI TAL-ISOFORMA HIF2 HIJA TBASSIR TAJJEB FIS-COPD IŻDA L-BAŻI MOLEKULARI SOTTOSTANTI MHIJIEX MAGĦRUFA. L-EWWEL NETT, L-ISTUDJI TAGĦNA WREW LI L-HIF2 HUWA ĊENTRALI FIL-BIJOLOĠIJA TAL-EPITELJU TAL-BRONKI PERESS LI JWASSAL GĦALL-ATTIVAZZJONI TA’ MTORC1 PERMEZZ TAT-TRASPORTATUR TAL-AĊIDU AMMINIKU SLC7A5 (ELORZA ET AL. ĊELLULA MOLEKULARI TAL-2012), TINDUĊI L-PROLIFERAZZJONI TA’ ĊELLOLI TAL-KLABB (ĊARI) TAL-EPITELJU TAL-BRONKI (TORRES-CAPELLI ET AL. RAPPORTI XJENTIFIĊI TAL-2016) AKKUMPANJATI MINN TRANSDIFERENCECION POSSIBBLI ORJENTAT LEJN IT-TIĠDID TA’ TIPI OĦRA TA’ ĊELLOLI TAL-EPITELJU PULMONARI (ARA D-DATA PRELIMINARI), LI JISSUĠĠERIXXI RWOL POSSIBBLI TA’ HIF2 FIT-TISWIJA U T-TIĠDID TAL-PASSAĠĠI RESPIRATORJI (ARA L-OBJETTIV 1). IT-TIENI, ID-DEJTA PRELIMINARI TAGĦNA IN VIVO TURI LI L-ATTIVITÀ TAL-MTORC1 HIJA ESSENZJALI BIEX TINŻAMM IL-FUNZJONI TA’ BARRIERA TAL-EPITELJU TAL-BRONKI BILLI JIĠU KKONTROLLATI L-ELEMENTI EWLENIN TAĊ-ĊITOSKELETRU TAR-ROTOT RESPIRATORJI (ARA L-GĦAN 2). IT-TIELET, HIF2 JINDUĊI FATTURI LI JINĦALLU LOKALMENT PREŻENTI FL-ISPAZJU TAL-ARJA TA’ PASSAĠĠI RESPIRATORJI LI JINKLUDU CYTOPROTECTORS BĦAL ERYTHROPOIETIN (EPO), LI JISTA’ JIĠI SFRUTTAT B’MOD TERAPEWTIKU KIF UKOLL BIJOMARKATURI MHUX INVAŻIVI (KONDENSAZZJONI TA’ PAZJENTI LI JITTIEĦDU MAN-NIFS) GĦAD-DIJANJOŻI U T-TBASSIR F’COPD (ARA L-OBJETTIV 3). IR-RABA’, ID-DATA PRELIMINARI TAGĦNA TURI WKOLL LI B’MOD SORPRENDENTI HIF2 ISEĦĦ UKOLL WARA INFEZZJONI FL-APPARAT RESPIRATORJU (ARA L-OBJETTIV 4 U D-DATA PRELIMINARI), LI JISSUĠĠERIXXI RWOL POSSIBBLI TA’ HIFS (HIF2A) FID-DIFIŻA TAL-EPITELJU TAL-BRONKI KONTRA INFEZZJONI PULMONARI. GĦALHEKK, AĦNA NIPPROPONU STUDJU MULTIDISPLINAR MAGĦMUL MINN TIM TA’ 8 MEMBRI LI JINVOLVU BIOLOGOS MOLEKULARI B’ORJENTAZZJONI KLINIKA, KIF UKOLL TOBBA SPEĊJALIZZATI (NEUMOLOGOS). IL-PROĠETT SE JGĦAQQAD L-ANALIŻI TAL-PAZJENTI MA’ MARD TAL-PULMUN U MUDELLI ĠENETIĊI TAL-ANNIMALI U NITTAMAW LI DIN IR-RIĊERKA MMIRATA LEJN IL-PATOLOĠIJA PULMONARI (COPD U INFEZZJONI PULMONARI) TIFFAĊILITA L-FEHIM TAL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI U ĊELLULARI PROMOSSI MILL-PASSAĠĠI HIF SABIEX (I) TIPPRESERVA L-INTEGRITÀ TAR-ROTOT RESPIRATORJI (II) IL-PROMOZZJONI TAT-TISWIJA TAL-EPITELJU PULMONARI, (III) KIF UKOLL L-IDENTIFIKAZZJONI TA’ BIJOMARKATURI ĠODDA MHUX INVAŻIVI GĦALL-IDENTIFIKAZZJONI BIKRIJA, ID-DIJANJOŻI U T-TBASSIR TAL-PATOLOĠIJA TAL-PULMUN. (Maltese)
4 August 2022
0 references
As vias respiratórias são o primeiro obstáculo ao contacto com o oxigénio, mas as respostas dadas pelos factores de resposta às calças de hipoxia (factores induciáveis à hipoxia) nos epitélios brônquicos e alveolares permanecem completamente desconhecidas. É URGENTE CONHECER ESTAS RESPOSTAS PORQUE O FORNECIMENTO INSUFICIENTE DE OXIGÉNIO (HIPÓXIA) É CENTRAL EM DOENÇAS LUNG TÃO PREVALENTE COMO A DOENÇA PULMONAR CRÓNICA OBSTRUTIVA (DPOC), TAMBÉM CARACTERIZADA POR DANOS OXIDATIVOS E POR UMA RESPOSTA INFLAMATÓRIA EXAGORADA. RESPOSTAS EXECUTADAS PELOS FATORES INDUCIÁVEIS À HIPÓXIA (FIH) ESTÃO A SER EXPLORIDOS THERAPEUTICAMENTE PARA CONFERIR TOLERANÇA E PROTEÇÃO CONTRA A DEFICIÊNCIA DO OXIGENO E OS ESTRUTOS OXIDATIVOS EM VÁRIOS AMBIENTES BIOLÓGICOS QUE NÃO O PULMON (por exemplo, NATURE GENETICS 2008, ESTUDOS PRÓPRIOS). Por conseguinte, é urgente identificar as respostas montadas pelos seus elementos nos percursos respiratórios e avaliar as suas possíveis implicações clínicas. DADOS ANTERIORES E NOSSOS DADOS PRELIMINARES SUGEREM QUE A EXPRESSÃO DA ISOFORMA HIF2 É UM BOM PREDICADOR NA COPD, MAS A BASE MOLECULAR SUBJACENTE É DESCONHECIDA. Em primeiro lugar, os nossos estudos revelaram que o HIF2 é CENTRAL na BIOLOGIA EPITÉLIA BRONCIAL, uma vez que conduz à actividade de MTORC1 através do transportador de ácido aminóico SLC7A5 (ELORZA ET AL. CÉLULA MOLECULAR DE 2012), INDUZ A PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS CLUBE (CLEAR) DO EPITÉLIO BRONCIAL (TORRES-CAPELLI ET AL. RELATÓRIOS CIENTÍFICOS DE 2016) ACOMPANHADOS PELA SUA POSSÍVEL TRANSDIFERENCÊNCIA ORIENTADA PARA A RENOVAÇÃO DE OUTROS TIPOS DE CÉLULAS DO EPITÉLIO PULMONAR (VER DADOS PRELIMINARES), SUGESTÃO DE UM POSSÍVEL PAPEL DE HIF2 EM REPARAÇÃO E RENOVAÇÃO DE PATHWAYS RESPIRATORIAIS (VER OBJETIVO 1). Em segundo lugar, os nossos dados preliminares em VIVO mostram que a actividade MTORC1 é essencial para manter a função de barreira do epitélio BRONCIAL através do controlo dos elementos-chave do citoesqueleto dos percursos respiratórios (ver o objectivo 2). TERCEIRO, O HIF2 INDUZ FATORES LOCALMENTE SOLÚVEIS PRESENTES NO ESPAÇO AÉREO DE VIAS RESPIRATÓRIAS QUE INCLUI OS CITOPROTETORES DESTA ERITROPOIEtina (EPO), QUE PODEM SER EXPLORIDOS THERAPEUTICAMENTE BEM COMO BIOMARCADORES NÃO INVASIVOS (CONDENSAÇÃO DE PATENTES EXALADOS) PARA DIAGNÓSTICO E PREVISTAS EM CÓPIA (VER OBJETIVO 3). Em quarto lugar, os nossos dados preliminares mostram igualmente que, surpreendentemente, a HIF2 também ocorre após a infeção do trato respiratório (ver o objetivo n.o 4 e os dados preliminares), sugerindo um possível papel das HIFS (HIF2A) na defesa do EPITHELIUM BRONCIAL contra a infeção PULMONAR. Por conseguinte, propomos um estudo multidisplinar composto por uma equipa de 8 membros que inclui biólogos moleculares com orientação clínica, bem como físicos especializados (NEUMOLOGOS). O PROJECTO COMBINARÁ A ANÁLISE DOS PATIENTES COM DOENÇAS LUNG E MODELOS ANIMAIS GENÉTICOS E ESPERAMOS QUE ESTA INVESTIGAÇÃO DESTINADA À PATHOLOGIA PULMONAR (COPD E INFEÇÃO PULMONAR) FACILITARÁ O COMPREENSAMENTO DOS MECANISMOS MOLECULARES E CELULARES PROMOVIDOS PELOS HIF PATHWAYS A FIM DE (I) PRESERVER A INTEGRIDADE DOS PATHWAYS RESPIRATORY (II) A PROMOÇÃO DO REPARO DO EPITHELIUM PULMONAR, (III) BEM COMO A IDENTIFICAÇÃO DE NOVOS BIOMARKERS NÃO INVASIVOS PARA A PRIMEIRA DETEÇÃO, DIAGNOSEAÇÃO E FORECÇÃO DA LUNGATHOLOGIA. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
RESPIRATORISKE VEJE ER DEN FØRSTE BARRIERE FOR KONTAKT MED ILT, MEN OVERRASKENDE RESPONS UDFØRT AF RESPONSFAKTORER PÅ HYPOXI HIF'ER (HYPOXIA-INDUCERBARE FAKTORER) I BRONKIAL OG ALVEOLÆR EPITEL FORBLIVER RET UKENDT. DET HASTER MED AT KENDE DISSE SVAR, FORDI DEN UTILSTRÆKKELIGE ILTTILFØRSEL (HYPOXIA) ER CENTRAL I LUNGESYGDOMME, DER ER SÅ UDBREDTE SOM OBSTRUKTIV KRONISK LUNGESYGDOM (KOL), OGSÅ KARAKTERISERET VED OXIDATIV SKADE OG EN OVERDREVET INFLAMMATORISK REAKTION. REAKTIONER UDFØRT AF HYPOXI-INDUCIBLE FAKTORER (HIF) UDNYTTES TERAPEUTISK TIL AT GIVE TOLERANCE OG BESKYTTELSE MOD ILTMANGEL OG OXIDATIV STRESS I FORSKELLIGE BIOLOGISKE MILJØER BORTSET FRA PULMON (E.G. NATURGENETIK 2008, EGNE UNDERSØGELSER). DET ER DERFOR PÅTRÆNGENDE NØDVENDIGT AT IDENTIFICERE REAKTIONER FORÅRSAGET AF HIF-FAKTORER I LUFTVEJENE OG AT VURDERE DERES MULIGE KLINISKE IMPLIKATIONER. TIDLIGERE DATA OG VORES FORELØBIGE DATA TYDER PÅ, AT HIF2-ISOFORMENS UDTRYK ER EN GOD PRÆDIKTOR I KOL, MEN DEN UNDERLIGGENDE MOLEKYLÆRE BASE ER UKENDT. FOR DET FØRSTE HAR VORES UNDERSØGELSER VIST, AT HIF2 ER CENTRALT I BRONKIAL EPITELBIOLOGI, DA DET FØRER TIL AKTIVERING AF MTORC1 GENNEM AMINOSYRETRANSPORTØREN SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKYLÆR CELLE), INDUCERER SPREDNING AF KLUBCELLER (CLEAR) I BRONKIALE EPITEL (TORRES-CAPELLI ET AL. 2016 VIDENSKABELIGE RAPPORTER) LEDSAGET AF DENS MULIGE TRANSDIFERENCECION ORIENTERET MOD FORNYELSE AF ANDRE CELLETYPER AF PULMONAL EPITEL (SE FORELØBIGE DATA), DER TYDER PÅ EN MULIG ROLLE FOR HIF2 I REPARATION OG FORNYELSE AF ÅNDEDRÆTSVEJE (SE MÅL 1). FOR DET ANDET VISER VORES FORELØBIGE DATA IN VIVO, AT MTORC1-AKTIVITET ER AFGØRENDE FOR AT OPRETHOLDE BRONKIALE EPITELS BARRIEREFUNKTION VED AT KONTROLLERE CENTRALE ELEMENTER I CYTOSKELET AF RESPIRATORISKE VEJE (SE MÅL 2). FOR DET TREDJE INDUCERER HIF2 LOKALT OPLØSELIGE FAKTORER, DER ER TIL STEDE I LUFTVEJENE I LUFTVEJENE, HERUNDER CYTOPROTECTORER SÅSOM ERYTHROPOIETIN (EPO), SOM KAN UDNYTTES TERAPEUTISK SÅVEL SOM IKKE-INVASIVE BIOMARKØRER (UDÅNDET PATIENTKONDENSERING) TIL DIAGNOSTICERING OG PROGNOSER I KOL (SE MÅL 3). FOR DET FJERDE VISER VORES FORELØBIGE DATA OGSÅ, AT OVERRASKENDE HIF2 OGSÅ FOREKOMMER EFTER LUFTVEJSINFEKTION (SE MÅL 4 OG FORELØBIGE DATA), HVILKET TYDER PÅ EN MULIG ROLLE FOR HIF'ER (HIF2A) I FORSVARET AF BRONKIALE EPITEL MOD LUNGEINFEKTION. DERFOR FORESLÅR VI EN MULTIDISPLINAR UNDERSØGELSE BESTÅENDE AF ET TEAM PÅ 8 MEDLEMMER, DER INVOLVERER MOLEKYLÆRE BIOLOGER MED KLINISK ORIENTERING, SAMT SPECIALISEREDE LÆGER (NEUMOLOGOS). PROJEKTET VIL KOMBINERE ANALYSEN AF PATIENTER MED LUNGESYGDOMME OG GENETISKE DYREMODELLER, OG VI HÅBER, AT DENNE FORSKNING RETTET MOD LUNGEPATOLOGI (KOL OG LUNGEINFEKTION) VIL LETTE FORSTÅELSEN AF DE MOLEKYLÆRE OG CELLULÆRE MEKANISMER, DER FREMMES AF HIF-VEJE FOR AT (I) BEVARE INTEGRITETEN AF RESPIRATORISKE VEJE (II) FREMME AF REPARATION AF LUNGEEPITEL (III) SAMT IDENTIFIKATION AF NYE IKKE-INVASIVE BIOMARKØRER TIL TIDLIG PÅVISNING, DIAGNOSTICERING OG FORUDSIGELSE AF LUNGEPATOLOGI. (Danish)
4 August 2022
0 references
CĂILE RESPIRATORII SUNT PRIMA BARIERĂ DE CONTACT CU OXIGENUL, DAR SURPRINZĂTOARE RĂSPUNSURILE EFECTUATE DE FACTORII DE RĂSPUNS LA HIF-URILE HIPOXIEI (FACTORI INDUCBILI DE HIPOXIE) ÎN EPITELIUL BRONȘIC ȘI ALVEOLAR RĂMÂN DESTUL DE NECUNOSCUTE. ESTE URGENT SĂ SE CUNOASCĂ ACESTE RĂSPUNSURI, DEOARECE CANTITATEA INSUFICIENTĂ DE OXIGEN (HIPOXIE) ESTE CENTRALĂ ÎN BOLILE PULMONARE CA PREVALENTĂ CA BOALA PULMONARĂ CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC), CARACTERIZATĂ, DE ASEMENEA, PRIN LEZIUNI OXIDATIVE ȘI UN RĂSPUNS INFLAMATOR EXAGERAT. RĂSPUNSURILE EXECUTATE DE FACTORII INDUCTIBILI AI HIPOXIEI (HIF) SUNT EXPLOATATE TERAPEUTIC PENTRU A CONFERI TOLERANȚĂ ȘI PROTECȚIE ÎMPOTRIVA DEFICITULUI DE OXIGEN ȘI A STRESULUI OXIDATIV ÎN DIFERITE MEDII BIOLOGICE, ALTELE DECÂT PULMONUL (E.G. NATURE GENETICS 2008, STUDII PROPRII). PRIN URMARE, ESTE URGENT SĂ SE IDENTIFICE RĂSPUNSURILE MONTATE DE FACTORII HIF ÎN CĂILE RESPIRATORII ȘI SĂ SE EVALUEZE POSIBILELE IMPLICAȚII CLINICE ALE ACESTORA. DATELE ANTERIOARE ȘI DATELE NOASTRE PRELIMINARE SUGEREAZĂ CĂ EXPRESIA IZOFORMULUI HIF2 ESTE UN BUN PREDICTOR ÎN BPOC, DAR BAZA MOLECULARĂ DE BAZĂ ESTE NECUNOSCUTĂ. ÎN PRIMUL RÂND, STUDIILE NOASTRE AU ARĂTAT CĂ HIF2 ESTE CENTRAL ÎN BIOLOGIA EPITELIULUI BRONȘIC, DEOARECE DUCE LA ACTIVAREA MTORC1 PRIN TRANSPORTORUL DE AMINOACIZI SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 CELULE MOLECULARE), INDUCE PROLIFERAREA CELULELOR CLUBULUI (CLAR) ALE EPITELIULUI BRONȘIC (TORRES-CAPELLI ET AL. RAPOARTE ȘTIINȚIFICE DIN 2016) ÎNSOȚITE DE O POSIBILĂ TRANSDIFERENCECIE ORIENTATĂ SPRE REÎNNOIREA ALTOR TIPURI DE CELULE ALE EPITELIULUI PULMONAR (A SE VEDEA DATELE PRELIMINARE), SUGERÂND UN POSIBIL ROL AL HIF2 ÎN REPARAREA ȘI REÎNNOIREA CĂILOR RESPIRATORII (A SE VEDEA OBIECTIVUL 1). ÎN AL DOILEA RÂND, DATELE NOASTRE PRELIMINARE IN VIVO ARATĂ CĂ ACTIVITATEA MTORC1 ESTE ESENȚIALĂ PENTRU MENȚINEREA FUNCȚIEI DE BARIERĂ A EPITELIULUI BRONȘIC PRIN CONTROLUL ELEMENTELOR CHEIE ALE CITOSCHELETONULUI CĂILOR RESPIRATORII (VEZI OBIECTIVUL 2). ÎN AL TREILEA RÂND, HIF2 INDUCE FACTORI SOLUBILI LA NIVEL LOCAL PREZENȚI ÎN SPAȚIUL AERIAN AL CĂILOR RESPIRATORII CARE INCLUD CYTOPROTECTORS, CUM AR FI ERITROPOIETINA (EPO), CARE POATE FI EXPLOATATĂ DIN PUNCT DE VEDERE TERAPEUTIC, PRECUM ȘI BIOMARKERII NEINVAZIVI (CONDENSAREA PACIENȚILOR EXPIRATI) PENTRU DIAGNOSTICARE ȘI PROGNOZĂ ÎN BPOC (A SE VEDEA OBIECTIVUL 3). ÎN AL PATRULEA RÂND, DATELE NOASTRE PRELIMINARE ARATĂ, DE ASEMENEA, CĂ ÎN MOD SURPRINZĂTOR HIF2 APARE ȘI DUPĂ INFECȚIA TRACTULUI RESPIRATOR (VEZI OBIECTIVUL 4 ȘI DATELE PRELIMINARE), SUGERÂND UN POSIBIL ROL AL HIF (HIF2A) ÎN APĂRAREA EPITELIULUI BRONȘIC ÎMPOTRIVA INFECȚIILOR PULMONARE. PRIN URMARE, PROPUNEM UN STUDIU MULTIDISPLINAR COMPUS DINTR-O ECHIPĂ DE 8 MEMBRI CARE IMPLICĂ BIOLOGOS MOLECULAR CU ORIENTARE CLINICĂ, PRECUM ȘI MEDICI DE SPECIALITATE (NEUMOLOGOS). PROIECTUL VA COMBINA ANALIZA PACIENȚILOR CU BOLI PULMONARE ȘI MODELE GENETICE ANIMALE ȘI SPERĂM CĂ ACEASTĂ CERCETARE CARE VIZEAZĂ PATOLOGIA PULMONARĂ (BPOC ȘI INFECȚIA PULMONARĂ) VA FACILITA ÎNȚELEGEREA MECANISMELOR MOLECULARE ȘI CELULARE PROMOVATE DE CĂILE HIF PENTRU (I) MENȚINEREA INTEGRITĂȚII CĂILOR RESPIRATORII (II) PROMOVAREA REPARĂRII EPITELIULUI PULMONAR, (III), PRECUM ȘI IDENTIFICAREA DE NOI BIOMARKERI NEINVAZIVI PENTRU DETECTAREA TIMPURIE, DIAGNOSTICAREA ȘI PROGNOZAREA PATOLOGIEI PULMONARE. (Romanian)
4 August 2022
0 references
ANDNINGSVÄGAR ÄR DEN FÖRSTA BARRIÄREN FÖR KONTAKT MED SYRE, MEN ÖVERRASKANDE SVAR SOM UTFÖRS AV RESPONSFAKTORER FÖR HYPOXI HIF (HYPOXI-INDUCIBLE FACTORS) I BRONKIAL OCH ALVEOLÄRT EPITEL FÖRBLIR GANSKA OKÄND. DET ÄR BRÅDSKANDE ATT KÄNNA TILL DESSA SVAR EFTERSOM DEN OTILLRÄCKLIGA TILLGÅNGEN PÅ SYRE (HYPOXI) ÄR CENTRAL I LUNGSJUKDOMAR SÅ UTBREDDA SOM OBSTRUKTIV KRONISK LUNGSJUKDOM (KOL), SOM OCKSÅ KÄNNETECKNAS AV OXIDATIV SKADA OCH ETT ÖVERDRIVET INFLAMMATORISKT SVAR. REAKTIONER UTFÖRDA AV HYPOXI INDUCIBLE FACTORS (HIF) UTNYTTJAS TERAPEUTISKT FÖR ATT GE TOLERANS OCH SKYDD MOT SYREBRIST OCH OXIDATIV STRESS I OLIKA BIOLOGISKA MILJÖER UTOM PULMON (E.G. NATURE GENETIK 2008, EGNA STUDIER). DET ÄR DÄRFÖR ANGELÄGET ATT IDENTIFIERA REAKTIONER SOM ORSAKAS AV HIF-FAKTORER I ANDNINGSVÄGARNA OCH ATT UTVÄRDERA DERAS EVENTUELLA KLINISKA KONSEKVENSER. TIDIGARE DATA OCH VÅRA PRELIMINÄRA DATA TYDER PÅ ATT UTTRYCKET FÖR HIF2 ISOFORM ÄR EN BRA PREDIKTOR I KOL MEN DEN UNDERLIGGANDE MOLEKYLÄRA BASEN ÄR OKÄND. FÖR DET FÖRSTA HAR VÅRA STUDIER VISAT ATT HIF2 ÄR CENTRALT I BRONKIAL EPITELBIOLOGI EFTERSOM DET LEDER TILL AKTIVERING AV MTORC1 GENOM AMINOSYRATRANSPORTÖREN SLC7A5 (ELORZA ET AL. 2012 MOLEKYLCELL), INDUCERAR PROLIFERATIONEN AV KLUBBCELLER (CLEAR) AV BRONKIAL EPITEL (TORRES-CAPELLI ET AL. VETENSKAPLIGA RAPPORTER FRÅN 2016) ÅTFÖLJDA AV DESS EVENTUELLA TRANSDIFERENCECION ORIENTERADE MOT FÖRNYELSE AV ANDRA CELLTYPER AV LUNGEPITEL (SE PRELIMINÄRA UPPGIFTER), SOM TYDER PÅ EN MÖJLIG ROLL FÖR HIF2 VID REPARATION OCH FÖRNYELSE AV ANDNINGSVÄGAR (SE MÅL 1). FÖR DET ANDRA VISAR VÅRA PRELIMINÄRA DATA IN VIVO ATT MTORC1-AKTIVITETEN ÄR NÖDVÄNDIG FÖR ATT UPPRÄTTHÅLLA BRONKIAL EPITELS BARRIÄRFUNKTION GENOM ATT KONTROLLERA VIKTIGA DELAR AV CYTOSKELETONET I ANDNINGSVÄGARNA (SE MÅL 2). FÖR DET TREDJE INDUCERAR HIF2 LOKALT LÖSLIGA FAKTORER I LUFTVÄGARNAS LUFTVÄGAR SOM INKLUDERAR CYTOPROTECTORS SÅSOM ERYTROPOIETIN (EPO), SOM KAN UTNYTTJAS TERAPEUTISKT SÅVÄL SOM ICKE-INVASIVA BIOMARKÖRER (UTANDNINGSBEHANDLAD PATIENTKONDENSERING) FÖR DIAGNOS OCH PROGNOSTISERING VID KOL (SE MÅL 3). FÖR DET FJÄRDE VISAR VÅRA PRELIMINÄRA DATA OCKSÅ ATT ÖVERRASKANDE HIF2 OCKSÅ FÖREKOMMER EFTER LUFTVÄGSINFEKTION (SE MÅL 4 OCH PRELIMINÄRA DATA), VILKET TYDER PÅ EN MÖJLIG ROLL FÖR HIF (HIF2A) I FÖRSVARET AV BRONKIAL EPITEL MOT LUNGINFEKTION. DÄRFÖR FÖRESLÅR VI EN MULTIDISPLINAR-STUDIE SOM BESTÅR AV EN GRUPP PÅ 8 MEDLEMMAR SOM INVOLVERAR MOLEKYLÄRA BIOLOGER MED KLINISK INRIKTNING, SAMT SPECIALISERADE LÄKARE (NEUMOLOGOS). PROJEKTET KOMMER ATT KOMBINERA ANALYS AV PATIENTER MED LUNGSJUKDOMAR OCH GENETISKA DJURMODELLER OCH VI HOPPAS ATT DENNA FORSKNING INRIKTAD PÅ LUNGPATOLOGI (KOL OCH LUNGINFEKTION) KOMMER ATT UNDERLÄTTA FÖRSTÅELSEN AV DE MOLEKYLÄRA OCH CELLULÄRA MEKANISMER SOM FRÄMJAS AV HIF-VÄGAR FÖR ATT (I) BEVARA INTEGRITETEN HOS ANDNINGSVÄGAR (II) FRÄMJANDE AV REPARATION AV LUNGEPITEL, (III) SAMT IDENTIFIERING AV NYA ICKE-INVASIVA BIOMARKÖRER FÖR TIDIG UPPTÄCKT, DIAGNOS OCH PROGNOSTISERING AV LUNGPATOLOGI. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-76815-R
0 references