PRECLINIC DEVELOPMENT OF NEW BIOACTIVE STRUCTURES MODULATING ONCOGENIC ACTIVITIES OF STAT3/5 OR ESTROGEN RECEPTORS (Q3149898)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3149898 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | PRECLINIC DEVELOPMENT OF NEW BIOACTIVE STRUCTURES MODULATING ONCOGENIC ACTIVITIES OF STAT3/5 OR ESTROGEN RECEPTORS |
Project Q3149898 in Spain |
Statements
68,234.32 Euro
0 references
84,700.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2016
0 references
31 December 2019
0 references
UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA
0 references
35001
0 references
EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES IDENTIFICAR Y DESARROLLAR MOLECULAS PARA TRATAR ENFERMEDADES RELACIONAS CON LAS PROTEINAS STAT (SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION) O RE (RECEPTORES DE ESTROGENOS). ESTOS FACTORES DE TRANSCRIPCION CONTROLAN EL CRECIMIENTO, LA SUPERVIVENCIA, LA DIFERENCIACION O EL METABOLISMO CELULAR; SU ACTIVACION «ABERRANTE», POR EL CONTRARIO, ESTA ASOCIADA CON EL DESARROLLO DE DIVERSOS TIPOS DE CANCERES Y ENFERMEDADES METABOLICAS/INMUNOLOGICAS. ESTO HA DESPERTADO UNA ELEVADA DEMANDA POR ENCONTRAR NUEVOS COMPUESTOS, ALTAMENTE EFICACES Y CON BUEN PERFIL CLINICO, CAPACES DE INHIBIR/MODULAR LAS ACTIVIDADES DE STAT AND RE. RECIENTEMENTE, NUESTRO LABORATORIO HA UTILIZADO CON EXITO ESTRUCTURAS QUIMICAS PRIVILEGIADAS Y LA MODELIZACION IN SILICO PARA DESCUBRIR NUEVOS COMPUESTOS CON BUENA EFICACIA ANTITUMORAL EN MODELOS DE CANCERES HEMATOLOGICOS Y DE MAMA. EN ESTE PROYECTO, SE EVALUARA UNA QUIMIOTECA ENRIQUECIDA CON NUEVAS MOLECULAS, DISEÑADAS Y SINTETIZADAS MEDIANTE ESTRATEGIAS QUIMICAS NOVEDOSAS Y ESTUDIOS COMPUTACIONALES DE DOCKING MOLECULAR (MODELIZACION IN SILICO) (SUBPROYECTO1), CON EL OBJETIVO DE IDENTIFICAR Y/O MEJORAR LA EFICACIA DE COMPUESTOS CON ACTIVIDADES ANTITUMORAL, ANTIINFLAMATORIA Y TIPO SERM. EN CONCRETO, SE EVALUARAN MOLECULAS DERIVADAS DE: 1) HIBRIDOS CUMARINA-NAFTOQUINONA. DERIVADOS DE 2-OH-NAFTOQUINONAS CON EFICACIA ANTITUMORAL (RANGO SUB-µM) SOBRE TUMORES DEPENDIENTES DE STAT3/5 HAN SIDO PATENTADOS POR NUESTRO LABORATORIO, 2) FLAVONOIDES NATURALES Y SEMISINTETICOS COMO INHIBIDORES DE STAT Y 3) PIRROLIDONAS E IMINOAURONAS ALTAMENTE FUNCIONALIZADAS COMO MOLECULAS TIPO SERM. ESTUDIOS DE MODELIZACION CON LOS RES COMBINADO CON ACTIVIDADES ANTIPROLIFERATIVAS SOBRE TUMORES DE MAMA ER POSITIVOS, NOS HAN PERMITIDO IDENTIFICAR HASTA 40 COMPUESTOS CON ACTIVIDADES AGONISTA Y/O ANTAGONISTAS. PARA IDENTIFICAR CON EFICACIA MODULADORES QUIMICOS QUE ACTUEN A CUALQUIER NIVEL DE LA CASCADA DE SEÑALIZACION DEPENDIENTE DE STAT O DE LOS RES UTILIZAREMOS, EN PRIMER LUGAR, SISTEMAS BASADOS EN GENES REPORTEROS DE LUCIFERASA/GFP. EN SEGUNDO LUGAR, EVALUAREMOS SUS ACTIVIDADES CITOTOXICAS Y ANTIPROLIFERATIVAS COM SISTEMAS DE ANALISIS A TIEMPO REAL EN LINEAS CELULARES DEPENDIENTES DE STAT (HEL, K562, MDA) O DE RE (T47D, MCF7) ASI COMO EN CELULAS NO TUMORALES PRIMARIAS. LOS ENSAYOS E-SCREEN PERMITIRAN SELECCIONAR PRODUCTOS TIPO SERM. EN TERCER LUGAR, SELECCIONAREMOS MOLECULAS (3-4) PARA LLEVAR A CABO ESTUDIOS MECANISTICOS DETALLADOS QUE INFORMEN SOBRE FENOMENOS BIOLOGICOS RELEVANTES (CICLO CELULAR, APOPTOSIS, MIGRACION, CLONOGENESIS, CALCIFICACION OSEA, PRODUCCION FOSFATASA ALCALINA, UNION A RE), USANDO, ENTRE OTRAS TECNICAS, IMMUNOBLOTTING, GEMSA, MICROSCOPIA A TIEMPOR REAL, CITOMETRIA DE FLUJO O RADIOLIGANDOS. FINALMENTE, LOS ESTUDIOS DE FARMACO-TOXICOGENOMICA PREDICTIVOS EN MODELOS CELULARES REPRESENTATIVOS, APOYADOS EN LA MEJORA DEL DISEÑO QUIMICO, PERMITIRAN SELECCIONAR LA(S) MOLECULA(S) OPTIMA(S) PARA EVALUAR SU BIODISPONIBILIDAD, EFICACIA Y TOXICIDAD IN VIVO. ESTE PROYECTO OFRECE UNA EXCELENTE OPORTUNIDAD PARA DESCUBRIR NUEVAS MOLECULAS BIOACTIVAS, CON MEJOR INDICE TERAPEUTICO, PARA TRATAR ENFERMEDADES ASOCIADAS CON STAT5/3 Y RES. (Spanish)
0 references
THE MAIN OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS TO IDENTIFY AND DEVELOP MOLECULES TO TREAT DISEASES RELATED TO STAT (SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION) OR RE PROTEINS. THESE TRANSCRIPTION FACTORS CONTROL CELL GROWTH, SURVIVAL, DIFFERENTIATION, OR METABOLISM; ITS “OPENING” ACTIVATION, ON THE OTHER HAND, IS ASSOCIATED WITH THE DEVELOPMENT OF VARIOUS TYPES OF CANCERS AND METABOLIC/IMMUNOLOGIC DISEASES. THIS HAS AROUSED A HIGH DEMAND FOR FINDING NEW COMPOUNDS, HIGHLY EFFECTIVE AND WITH A GOOD CLINICAL PROFILE, CAPABLE OF INHIBITING/MODULATING THE ACTIVITIES OF STAT AND RE. RECENTLY, OUR LABORATORY HAS SUCCESSFULLY USED PRIVILEGED CHEMICAL STRUCTURES AND MODELLING IN SILICO TO DISCOVER NEW COMPOUNDS WITH GOOD ANTITUMOR EFFICACY IN MODELS OF HEMATOLOGIC AND BREAST CANCERS. IN THIS PROJECT, WE WILL EVALUATE A CHEMOTHEQUE ENRICHED WITH NEW MOLECULES, DESIGNED AND SYNTHESISED BY NOVEL CHEMICAL STRATEGIES AND COMPUTATIONAL STUDIES OF MOLECULAR DOCKING (MODELISATION IN SILICO) (SUBPROYECTO1), WITH THE AIM OF IDENTIFYING AND/OR IMPROVING THE EFFICACY OF COMPOUNDS WITH ANTITUMORAL, ANTI-INFLAMMATORY AND SERM-TYPE ACTIVITIES. IN PARTICULAR, MOLECULES DERIVED FROM: 1) COUMARIN-NAPHTHOQUINONE HYBRIDS. 2-OH-naphthoquinone derivatives with antitumor efficacy (RANGO SUB-µM) on STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES HAVE PATENTED BY OUR LABORATORY, 2) NATURAL AND SEMISINTETIC FLAVONOIDES as STAT INHIBITORS and 3) PYRROLIDONS AND IMINOAURONS HIGH functionalised as molecules TYPE SERM. RSE MODELLING STUDIES COMBINED WITH ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITIES ON ER-POSITIVE BREAST TUMORS HAVE ALLOWED US TO IDENTIFY UP TO 40 COMPOUNDS WITH AGONIST AND/OR ANTAGONIST ACTIVITIES. TO EFFECTIVELY IDENTIFY CHEMICAL MODULATORS THAT ACT AT ANY LEVEL OF THE STAT-DEPENDENT SIGNALING CASCADE OR RES, WE WILL FIRST USE SYSTEMS BASED ON LUCIFERASE/GFP REPORTING GENES. SECONDLY, WE WILL EVALUATE THEIR CYTOTOXIC AND ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITIES WITH REAL-TIME ANALYSIS SYSTEMS IN CELL LINES DEPENDENT ON STAT (HEL, K562, MDA) OR RE (T47D, MCF7) AS WELL AS IN PRIMARY NON-TUMOUR CELLS. E-SCREEN TESTS WILL ALLOW THE SELECTION OF SERM-TYPE PRODUCTS. THIRDLY, WE WILL SELECT MOLECULES (3-4) TO CARRY OUT DETAILED MECANISTIC STUDIES THAT REPORT ON RELEVANT BIOLOGICAL PHENOMENA (CELL CYCLE, APOPTOSIS, MIGRATION, CLONOGENESIS, BONE CALCIFICATION, ALKALINE PHOSPHATASE PRODUCTION, UNION A RE), USING, AMONG OTHER TECHNIQUES, IMMUNOBLOTTING, GEMSA, REAL-TIME MICROSCOPY, FLOW CYTOMETRIA OR RADIOLIGANDOS. FINALLY, PREDICTIVE PHARMACO-TOXICOGENOMICA STUDIES IN REPRESENTATIVE CELL MODELS, SUPPORTED BY THE IMPROVEMENT OF CHEMICAL DESIGN, WILL ALLOW THE SELECTION OF THE MOLECULA(S) OPTIMA(S) TO EVALUATE ITS BIOAVAILABILITY, EFFICACY AND TOXICITY IN VIVO. THIS PROJECT OFFERS AN EXCELLENT OPPORTUNITY TO DISCOVER NEW BIOACTIVE MOLECULES, WITH BETTER THERAPEUTIC INDEX, TO TREAT DISEASES ASSOCIATED WITH STAT5/3 AND RES. (English)
12 October 2021
0.5870464514013315
0 references
L’OBJECTIF PRINCIPAL DE CE PROJET EST D’IDENTIFIER ET DE DÉVELOPPER DES MOLÉCULES POUR TRAITER LES MALADIES LIÉES AU STAT (TRANSDUCTEUR DE SIGNAL ET ACTIVATEUR DE TRANSCRIPTION) OU AUX PROTÉINES RE. CES FACTEURS DE TRANSCRIPTION CONTRÔLENT LA CROISSANCE, LA SURVIE, LA DIFFÉRENCIATION OU LE MÉTABOLISME DES CELLULES; EN REVANCHE, SON ACTIVATION «OUVERTURE» EST ASSOCIÉE AU DÉVELOPPEMENT DE DIFFÉRENTS TYPES DE CANCERS ET DE MALADIES MÉTABOLIQUES/IMMUNOLOGIQUES. CELA A SUSCITÉ UNE FORTE DEMANDE POUR TROUVER DE NOUVEAUX COMPOSÉS, TRÈS EFFICACES ET AVEC UN BON PROFIL CLINIQUE, CAPABLES D’INHIBER/MODULER LES ACTIVITÉS DE STAT ET DE RE. RÉCEMMENT, NOTRE LABORATOIRE A UTILISÉ AVEC SUCCÈS DES STRUCTURES CHIMIQUES PRIVILÉGIÉES ET LA MODÉLISATION EN SILICO POUR DÉCOUVRIR DE NOUVEAUX COMPOSÉS AYANT UNE BONNE EFFICACITÉ ANTITUMORALE DANS DES MODÈLES DE CANCERS HÉMATOLOGIQUES ET DU SEIN. DANS LE CADRE DE CE PROJET, NOUS ÉVALUERONS UN CHEMOTHEQUE ENRICHI DE NOUVELLES MOLÉCULES, CONÇU ET SYNTHÉTISÉ PAR DE NOUVELLES STRATÉGIES CHIMIQUES ET DES ÉTUDES COMPUTATIONNELLES D’ACCOUPLEMENT MOLÉCULAIRE (MODÉLISATION IN SILICO) (SUBPROYECTO1), DANS LE BUT D’IDENTIFIER ET/OU D’AMÉLIORER L’EFFICACITÉ DES COMPOSÉS AVEC DES ACTIVITÉS ANTITUMORALES, ANTI-INFLAMMATOIRES ET DE TYPE SERM. EN PARTICULIER, LES MOLÉCULES DÉRIVÉES DE: 1) HYBRIDES COUMARINE-NAPHTOQUINONE. Les dérivés 2-OH-naphtoquinone ayant une efficacité antitumorale (RANGO SUB-µM) sur les TUMPORIES DÉPENDANTES STAT3/5 ont été pATENTÉES PAR NOTRE LABORATOIRE, 2) les flavonoïdes NATURAUX ET SEMISINTÉTIQUES en tant qu’INHIBITEURS STATISTIQUES et 3) PYRROLIDONS ET IMINOAURONS HIGH fonctionnalisés comme molécules TYPE SERM. LES ÉTUDES DE MODÉLISATION DE L’ESR COMBINÉES À DES ACTIVITÉS ANTIPROLIFÉRATIVES SUR LES TUMEURS MAMMAIRES SÉROPOSITIVES NOUS ONT PERMIS D’IDENTIFIER JUSQU’À 40 COMPOSÉS AYANT DES ACTIVITÉS AGONISTES ET/OU ANTAGONISTES. POUR IDENTIFIER EFFICACEMENT LES MODULATEURS CHIMIQUES QUI AGISSENT À N’IMPORTE QUEL NIVEAU DE LA CASCADE DE SIGNALISATION DÉPENDANTE DE STAT OU DU SER, NOUS UTILISERONS D’ABORD DES SYSTÈMES BASÉS SUR LES GÈNES DÉCLARANTS DE LA LUCIFÉRASE/GFP. DEUXIÈMEMENT, NOUS ÉVALUERONS LEURS ACTIVITÉS CYTOTOXIQUES ET ANTIPROLIFÉRATIVES AVEC DES SYSTÈMES D’ANALYSE EN TEMPS RÉEL DANS LES LIGNÉES CELLULAIRES DÉPENDANT DE STAT (HEL, K562, MDA) OU RE (T47D, MCF7) AINSI QUE DANS LES CELLULES PRIMAIRES NON TUMORALES. LES TESTS D’ÉCRAN ÉLECTRONIQUE PERMETTRONT DE SÉLECTIONNER DES PRODUITS DE TYPE SERM. TROISIÈMEMENT, NOUS SÉLECTIONNERONS DES MOLÉCULES (3-4) POUR RÉALISER DES ÉTUDES MECANISTIQUES DÉTAILLÉES QUI RENDENT COMPTE DES PHÉNOMÈNES BIOLOGIQUES PERTINENTS (CYCLE CELLULAIRE, APOPTOSE, MIGRATION, CLONOGENESIS, CALCIFICATION OSSEUSE, PRODUCTION DE PHOSPHATASE ALCALINE, UNION A RE), EN UTILISANT, ENTRE AUTRES TECHNIQUES, L’IMMUNOBLOTTING, LA GEMSA, LA MICROSCOPIE EN TEMPS RÉEL, LE FLUX CYTOMETRIA OU RADIOLIGANDOS. ENFIN, DES ÉTUDES PRÉDICTIVES DE PHARMACO-TOXICOGENOMICA DANS DES MODÈLES CELLULAIRES REPRÉSENTATIFS, APPUYÉES PAR L’AMÉLIORATION DE LA CONCEPTION CHIMIQUE, PERMETTRONT DE SÉLECTIONNER LE(S) MOLECULA(S) OPTIMA(S) AFIN D’ÉVALUER SA BIODISPONIBILITÉ, SON EFFICACITÉ ET SA TOXICITÉ IN VIVO. CE PROJET OFFRE UNE EXCELLENTE OCCASION DE DÉCOUVRIR DE NOUVELLES MOLÉCULES BIOACTIVES, AVEC UN MEILLEUR INDICE THÉRAPEUTIQUE, POUR TRAITER LES MALADIES ASSOCIÉES AU STAT5/3 ET AUX RES. (French)
2 December 2021
0 references
HAUPTZIEL DIESES PROJEKTS IST ES, MOLEKÜLE ZUR BEHANDLUNG VON KRANKHEITEN IM ZUSAMMENHANG MIT STAT (SIGNALTRANSDUCER UND AKTIVATOR DER TRANSKRIPTION) ODER REPROTEINEN ZU IDENTIFIZIEREN UND ZU ENTWICKELN. DIESE TRANSKRIPTIONSFAKTOREN STEUERN DAS ZELLWACHSTUM, DAS ÜBERLEBEN, DIE DIFFERENZIERUNG ODER DEN STOFFWECHSEL; SEINE „OFFENE“ AKTIVIERUNG HINGEGEN IST MIT DER ENTWICKLUNG VERSCHIEDENER KREBSARTEN UND METABOLISCHER/IMMUNOLOGISCHER ERKRANKUNGEN VERBUNDEN. DIES HAT ZU EINER HOHEN NACHFRAGE NACH DER SUCHE NACH HOCHWIRKSAMEN VERBINDUNGEN MIT EINEM GUTEN KLINISCHEN PROFIL GEFÜHRT, DIE IN DER LAGE SIND, DIE AKTIVITÄTEN VON STAT UND RE ZU HEMMEN BZW. ZU MODULIEREN. VOR KURZEM HAT UNSER LABOR ERFOLGREICH PRIVILEGIERTE CHEMISCHE STRUKTUREN UND MODELLIERUNG IN SILICO VERWENDET, UM NEUE VERBINDUNGEN MIT GUTER ANTITUMOR-WIRKSAMKEIT IN MODELLEN VON HÄMATOLOGISCHEN UND BRUSTKREBS ZU ENTDECKEN. IN DIESEM PROJEKT WERDEN WIR EINE MIT NEUEN MOLEKÜLEN ANGEREICHERTE CHEMOTHEQUE EVALUIEREN, DIE DURCH NEUARTIGE CHEMISCHE STRATEGIEN UND RECHENSTUDIEN DES MOLEKULAREN DOCKINGS (MODELISATION IN SILICO) (SUBPROYECTO1) ENTWICKELT UND SYNTHETISIERT WIRD, UM DIE WIRKSAMKEIT VON VERBINDUNGEN MIT ANTITUMORALISCHEN, ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN UND SERM-TYPEN ZU IDENTIFIZIEREN UND/ODER ZU VERBESSERN. INSBESONDERE MOLEKÜLE, DIE AUS 1) CUMARIN-NAPHTHOCHINON-HYBRIDEN. 2-OH-Naphthochinon-Derivate mit Antitumorwirksamkeit (RANGO SUB-µM) auf STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES HAVE PATENTED BY UNSERE LABORATORY, 2) NATURAL und SEMISINTETIC Flavonoide als STAT-INHIBITOREN und 3) PYRROLIDONS UND IMINOAURONS HIGH funktioniert als Moleküle TYPE SERM. RSE-MODELLIERUNGSSTUDIEN IN KOMBINATION MIT ANTIPROLIFERATIVEN AKTIVITÄTEN AN ERPOSITIVEN BRUSTTUMOREN HABEN ES UNS ERMÖGLICHT, BIS ZU 40 VERBINDUNGEN MIT AGONISTEN UND/ODER ANTAGONISTISCHEN AKTIVITÄTEN ZU IDENTIFIZIEREN. UM CHEMISCHE MODULATOREN WIRKSAM ZU IDENTIFIZIEREN, DIE AUF JEDER EBENE DER STAT-ABHÄNGIGEN SIGNALKASKADE ODER RES HANDELN, WERDEN WIR ZUERST SYSTEME AUF DER GRUNDLAGE VON LUCIFERASE/GFP-BERICHTSGENEN VERWENDEN. ZWEITENS WERDEN WIR IHRE ZYTOTOXISCHEN UND ANTIPROLIFERATIVEN AKTIVITÄTEN MIT ECHTZEIT-ANALYSESYSTEMEN IN ZELLLINIEN, DIE VON STAT (HEL, K562, MDA) ODER RE (T47D, MCF7) SOWIE IN PRIMÄREN NICHT-TUMORZELLEN ABHÄNGIG SIND, BEWERTEN. E-SCREEN-TESTS ERMÖGLICHEN DIE AUSWAHL VON SERM-PRODUKTEN. DRITTENS WERDEN WIR MOLEKÜLE (3-4) AUSWÄHLEN, UM DETAILLIERTE MECANISTIC-STUDIEN DURCHZUFÜHREN, DIE ÜBER RELEVANTE BIOLOGISCHE PHÄNOMENE (ZELLZYKLUS, APOPTOSE, MIGRATION, CLONOGENESIS, KNOCHENVERKALKUNG, ALKALISCHE PHOSPHATASEPRODUKTION, UNION A RE) BERICHTEN, UNTER ANDEREM UNTER VERWENDUNG VON IMMUNOBLOTTING, GEMSA, ECHTZEITMIKROSKOPIE, FLUSS CYTOMETRIA ODER RADIOLIGANDOS. SCHLIESSLICH WERDEN PRÄDIKTIVE PHARMACO-TOXICOGENOMICA-STUDIEN IN REPRÄSENTATIVEN ZELLMODELLEN, UNTERSTÜTZT DURCH DIE VERBESSERUNG DES CHEMISCHEN DESIGNS, DIE AUSWAHL DER MOLECULA(S) OPTIMA(S) ERMÖGLICHEN, UM SEINE BIOVERFÜGBARKEIT, WIRKSAMKEIT UND TOXIZITÄT IN VIVO ZU BEWERTEN. DIESES PROJEKT BIETET EINE HERVORRAGENDE GELEGENHEIT, NEUE BIOAKTIVE MOLEKÜLE MIT EINEM BESSEREN THERAPEUTISCHEN INDEX ZU ENTDECKEN, UM KRANKHEITEN IM ZUSAMMENHANG MIT STAT5/3 UND RES ZU BEHANDELN. (German)
9 December 2021
0 references
HET BELANGRIJKSTE DOEL VAN DIT PROJECT IS HET IDENTIFICEREN EN ONTWIKKELEN VAN MOLECULEN VOOR DE BEHANDELING VAN ZIEKTEN GERELATEERD AAN STAT (SIGNAALOMVORMER EN ACTIVATOR VAN TRANSCRIPTIE) OF RE-EIWITTEN. DEZE TRANSCRIPTIEFACTOREN CONTROLEREN CELGROEI, OVERLEVING, DIFFERENTIATIE OF METABOLISME; DE „OPENING” ACTIVERING, AAN DE ANDERE KANT, WORDT GEASSOCIEERD MET DE ONTWIKKELING VAN VERSCHILLENDE SOORTEN KANKER EN METABOLISCHE/IMMUNOLOGISCHE ZIEKTEN. DIT HEEFT GELEID TOT EEN GROTE VRAAG NAAR HET VINDEN VAN NIEUWE VERBINDINGEN, ZEER EFFECTIEF EN MET EEN GOED KLINISCH PROFIEL, GESCHIKT VOOR HET REMMEN/MODULEREN VAN DE ACTIVITEITEN VAN STAT EN RE. ONLANGS HEEFT ONS LABORATORIUM MET SUCCES GEPRIVILEGIEERDE CHEMISCHE STRUCTUREN EN MODELLERING IN SILICO GEBRUIKT OM NIEUWE VERBINDINGEN MET EEN GOEDE ANTITUMORDOELTREFFENDHEID IN MODELLEN VAN HEMATOLOGISCHE EN BORSTKANKER TE ONTDEKKEN. IN DIT PROJECT EVALUEREN WE EEN CHEMOTHEQUE VERRIJKT MET NIEUWE MOLECULEN, ONTWORPEN EN GESYNTHETISEERD DOOR NIEUWE CHEMISCHE STRATEGIEËN EN COMPUTATIONELE STUDIES VAN MOLECULAIRE DOCKING (MODELISERING IN SILICO) (SUBPROYECTO1), MET ALS DOEL HET IDENTIFICEREN EN/OF VERBETEREN VAN DE WERKZAAMHEID VAN VERBINDINGEN MET ANTITUMORALE, ONTSTEKINGSREMMENDE EN SERM-ACHTIGE ACTIVITEITEN. MET NAME MOLECULEN DIE WORDEN AFGELEID VAN: 1) KRUISINGEN VAN CUMARINE-NAFTOCHINON. 2-OH-nafthochinonderivaten met antitumor werkzaamheid (RANGO SUB-µM) op STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES HAVE PATENTED DOOR ONZE LABORATORY, 2) NATURAL EN SEMISINTETIC flavonoïden als STAT INHIBITOREN en 3) PYRROLIDONS EN IMINOAURONS HIGH gefunctionaliseerd als moleculen TYPE SERM. RSE-MODELLERINGSSTUDIES GECOMBINEERD MET ANTIPROLIFERATIEVE ACTIVITEITEN OP ER-POSITIEVE BORSTTUMOREN HEBBEN ONS IN STAAT GESTELD OM TOT 40 VERBINDINGEN MET AGONISTISCHE EN/OF ANTAGONISTISCHE ACTIVITEITEN TE IDENTIFICEREN. OM EFFECTIEF CHEMISCHE MODULATOREN TE IDENTIFICEREN DIE HANDELEN OP ELK NIVEAU VAN DE STAT-AFHANKELIJKE SIGNAALCASCADE OF RES, ZULLEN WE EERST SYSTEMEN GEBRUIKEN DIE GEBASEERD ZIJN OP LUCIFERASE/GFP-RAPPORTAGEGENEN. TEN TWEEDE ZULLEN WE HUN CYTOTOXISCHE EN ANTIPROLIFERATIEVE ACTIVITEITEN EVALUEREN MET REAL-TIME ANALYSESYSTEMEN IN CELLIJNEN DIE AFHANKELIJK ZIJN VAN STAT (HEL, K562, MDA) OF RE (T47D, MCF7) EN IN PRIMAIRE NIET-TUMORCELLEN. MET BEHULP VAN E-SCREENTESTS KUNNEN PRODUCTEN VAN HET SERM-TYPE WORDEN GESELECTEERD. TEN DERDE ZULLEN WE MOLECULEN (3-4) SELECTEREN OM GEDETAILLEERDE MECANISTIC-STUDIES UIT TE VOEREN DIE RAPPORTEREN OVER RELEVANTE BIOLOGISCHE FENOMENEN (CELCYCLUS, APOPTOSE, MIGRATIE, CLONOGENESIS, BOTCALCIFICATIE, ALKALISCHE FOSFATASEPRODUCTIE, UNIE A RE), WAARBIJ ONDER MEER GEBRUIK WORDT GEMAAKT VAN IMMUNOBLOTTING, GEMSA, REAL-TIME MICROSCOPIE, FLOW CYTOMETRIA OF RADIOLIGANDOS. TEN SLOTTE ZULLEN VOORSPELLENDE FARMACOKINETISCHE-TOXICOGENOMICA-STUDIES IN REPRESENTATIEVE CELMODELLEN, ONDERSTEUND DOOR DE VERBETERING VAN HET CHEMISCHE ONTWERP, DE SELECTIE VAN DE MOLECULA(S) OPTIMA(S) MOGELIJK MAKEN OM DE BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID, WERKZAAMHEID EN TOXICITEIT IN VIVO TE EVALUEREN. DIT PROJECT BIEDT EEN UITSTEKENDE GELEGENHEID OM NIEUWE BIOACTIEVE MOLECULEN TE ONTDEKKEN, MET EEN BETERE THERAPEUTISCHE INDEX, OM ZIEKTEN GEASSOCIEERD MET STAT5/3 EN RES TE BEHANDELEN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTO PROGETTO È QUELLO DI IDENTIFICARE E SVILUPPARE MOLECOLE PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE CORRELATE A STAT (SEGNALE TRASDUTTORE E ATTIVATORE DELLA TRASCRIZIONE) O RE PROTEINE. QUESTI FATTORI DI TRASCRIZIONE CONTROLLANO LA CRESCITA CELLULARE, LA SOPRAVVIVENZA, LA DIFFERENZIAZIONE O IL METABOLISMO; LA SUA ATTIVAZIONE "APERTURA", INVECE, È ASSOCIATA ALLO SVILUPPO DI VARI TIPI DI TUMORI E MALATTIE METABOLICHE/IMMUNOLOGICHE. CIÒ HA SUSCITATO UN'ELEVATA DOMANDA DI RICERCA DI NUOVI COMPOSTI, ALTAMENTE EFFICACI E CON UN BUON PROFILO CLINICO, IN GRADO DI INIBIRE/MODULARE LE ATTIVITÀ DI STAT E RE. RECENTEMENTE, IL NOSTRO LABORATORIO HA UTILIZZATO CON SUCCESSO STRUTTURE CHIMICHE PRIVILEGIATE E MODELLIZZAZIONE IN SILICO PER SCOPRIRE NUOVI COMPOSTI CON BUONA EFFICACIA ANTITUMORALE IN MODELLI DI CANCRO EMATOLOGICO E MAMMELLA. IN QUESTO PROGETTO VALUTEREMO UN CHEMOTHEQUE ARRICCHITO DI NUOVE MOLECOLE, PROGETTATO E SINTETIZZATO DA NUOVE STRATEGIE CHIMICHE E STUDI COMPUTAZIONALI DI DOCKING MOLECOLARE (MODELLIZZAZIONE IN SILICO) (SUBPROYECTO1), CON L'OBIETTIVO DI IDENTIFICARE E/O MIGLIORARE L'EFFICACIA DEI COMPOSTI CON ATTIVITÀ ANTITUMORALI, ANTINFIAMMATORIE E DI TIPO SERM. IN PARTICOLARE, MOLECOLE DERIVATE DA: 1) IBRIDI CUMARINA-NAFTOCHINONE. 2-OH-naftochinone derivati con efficacia antitumorale (RANGO SUB-µM) su TUMPORIE DEPENDENTI STAT3/5 Hanno PATENTATI dalla NOSTRA LABORATORIA, 2) flavonoidi NATURAL E SEMISINTETICI come INHIBITORS STATATI e 3) PIRRIOLIDONS E IMINOAURONI ALTA FALUTATI come molecole TIPO SERM. STUDI DI MODELLIZZAZIONE RSE COMBINATI CON ATTIVITÀ ANTIPROLIFERATIVE SU TUMORI MAMMARI ER-POSITIVI CI HANNO PERMESSO DI IDENTIFICARE FINO A 40 COMPOSTI CON ATTIVITÀ AGONISTE E/O ANTAGONISTE. PER IDENTIFICARE EFFICACEMENTE I MODULATORI CHIMICI CHE AGISCONO A QUALSIASI LIVELLO DELLA CASCATA DI SEGNALAZIONE STAT-DIPENDENTE O RES, UTILIZZEREMO PRIMA SISTEMI BASATI SU GENI DI SEGNALAZIONE LUCIFERASI/GFP. IN SECONDO LUOGO, VALUTEREMO LE LORO ATTIVITÀ CITOTOSSICHE E ANTIPROLIFERATIVE CON SISTEMI DI ANALISI IN TEMPO REALE IN LINEE CELLULARI DIPENDENTI DA STAT (HEL, K562, MDA) O RE (T47D, MCF7) NONCHÉ IN CELLULE NON TUMORALI PRIMARIE. I TEST SULLO SCHERMO ELETTRONICO CONSENTIRANNO LA SELEZIONE DEI PRODOTTI DEL TIPO SERM. IN TERZO LUOGO, SELEZIONEREMO MOLECOLE (3-4) PER EFFETTUARE STUDI DETTAGLIATI MECANISTIC CHE RIPORTANO I FENOMENI BIOLOGICI RILEVANTI (CICLO CELLULARE, APOPTOSI, MIGRAZIONE, CLONOGENESIS, CALCIFICAZIONE OSSEA, PRODUZIONE DI FOSFATASI ALCALINA, UNION A RE), UTILIZZANDO, TRA LE ALTRE TECNICHE, IMMUNOBLOTTING, GEMSA, MICROSCOPIA IN TEMPO REALE, CYTOMETRIA A FLUSSO O RADIOLIGANDOS. INFINE, STUDI PREDITTIVI FARMACO-TOXICOGENOMICA SU MODELLI CELLULARI RAPPRESENTATIVI, SUPPORTATI DAL MIGLIORAMENTO DELLA PROGETTAZIONE CHIMICA, CONSENTIRANNO LA SELEZIONE DI MOLECULA(S) OPTIMA(S) PER VALUTARNE LA BIODISPONIBILITÀ, L'EFFICACIA E LA TOSSICITÀ IN VIVO. QUESTO PROGETTO OFFRE UN'OTTIMA OPPORTUNITÀ PER SCOPRIRE NUOVE MOLECOLE BIOATTIVE, CON UN MIGLIORE INDICE TERAPEUTICO, PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE ASSOCIATE A STAT5/3 E RES. (Italian)
16 January 2022
0 references
PROJEKTI PEAMINE EESMÄRK ON TEHA KINDLAKS JA ARENDADA MOLEKULE, ET RAVIDA HAIGUSI, MIS ON SEOTUD STATIGA (SIGNAALIANDUR JA TRANSKRIPTSIOONI AKTIVAATOR) VÕI REVALKUDEGA. NEED TRANSKRIPTSIOONIFAKTORID KONTROLLIVAD RAKKUDE KASVU, ELLUJÄÄMIST, DIFERENTSEERIMIST VÕI METABOLISMI; SELLE „AVAMINE“ AKTIVEERIMINE ON SEEVASTU SEOTUD ERI TÜÜPI VÄHKKASVAJATE JA AINEVAHETUS-/IMMUNOLOOGILISTE HAIGUSTE TEKKEGA. SEE ON TEKITANUD SUURE NÕUDLUSE UUTE, VÄGA TÕHUSATE JA HEA KLIINILISE PROFIILIGA ÜHENDITE LEIDMISEKS, MIS VÕIVAD PÄRSSIDA/MODULEERIDA STATI TEGEVUST JA UUESTI. HILJUTI ON MEIE LABOR EDUKALT KASUTANUD EELISTATUD KEEMILISI STRUKTUURE JA MODELLEERIMIST SILICOS, ET AVASTADA UUSI ÜHENDEID, MILLEL ON HEA KASVAJAVASTANE EFEKTIIVSUS HEMATOLOOGILISE JA RINNAVÄHI MUDELITES. SELLES PROJEKTIS HINDAME UUTE MOLEKULIDEGA RIKASTATUD CHEMOTHEQUE’I, MIS ON KAVANDATUD JA SÜNTEESITUD UUDSETE KEEMILISTE STRATEEGIATE JA ARVUTUSLIKE UURINGUTEGA MOLEKULAARSE DOKKIMISE KOHTA (MODELISEERIMINE SILICOS) (SUBPROYECTO1) EESMÄRGIGA TUVASTADA JA/VÕI PARANDADA KASVAJAVASTASTE, PÕLETIKUVASTASTE JA SERM-TÜÜPI TEGEVUSTEGA ÜHENDITE EFEKTIIVSUST. EELKÕIGE MOLEKULID, MIS ON SAADUD: 1) KUMARIINI-NAFTOKINOONI HÜBRIIDID. 2-OH-naftokinooni derivaadid, millel on kasvajavastane efektiivsus (RANGO SUB-µM) STAT3/5 STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES’il, mille toimel on Molekulid TYPE SERM. RSE MODELLEERIMISE UURINGUD KOOS PROLIFERATIIVSETE TEGEVUSTEGA ER-POSITIIVSETEL RINNAKASVAJATEL ON VÕIMALDANUD MEIL TUVASTADA KUNI 40 ÜHENDIT AGONISTIDE JA/VÕI ANTAGONISTIDEGA. ET TÕHUSALT TUVASTADA KEEMILISE MODULAATORID, MIS TEGUTSEVAD MIS TAHES TASANDIL STAT-SÕLTUVA SIGNAALI KASKAADI VÕI RES, ME ESMAKORDSELT KASUTADA SÜSTEEME, MIS PÕHINEVAD LUTSIFERAASI/GFP ARUANDLUS GEENID. TEISEKS HINDAME NENDE TSÜTOTOKSILIST JA ANTIPROLIFERATIIVSET TEGEVUST REAALAJAS ANALÜÜSISÜSTEEMIDEGA RAKULIINIDES, MIS SÕLTUVAD STATIST (HEL, K562, MDA) VÕI RE- (T47D, MCF7), SAMUTI PRIMAARSETES MITTEKASVAJARAKKUDES. E-EKRAANI TESTID VÕIMALDAVAD VALIDA SERM-TÜÜPI TOOTEID. KOLMANDAKS VALIME MOLEKULID (3–4), ET VIIA LÄBI ÜKSIKASJALIKUD MECANISTIC UURINGUD, MIS ANNAVAD ARU ASJAKOHASTEST BIOLOOGILISTEST NÄHTUSTEST (RAKUTSÜKKEL, APOPTOOS, MIGRATSIOON, CLONOGENESIS, LUU KALTSIFIKATSIOON, ALUSELISE FOSFATAASI TOOTMINE, UNION A RE), KASUTADES MUU HULGAS IMMUNOBLOTEERIMIST, GEMSA’T, REAALAJAS MIKROSKOOPIAT, VOOLU CYTOMETRIA VÕI RADIOLIGANDOS. PROFÜLAKTIKA-TOXICOGENOMICA UURINGUD REPRESENTATIIVSETE RAKUMUDELITEGA, MIDA TOETAB KEEMILISE DISAINI PARANDAMINE, VÕIMALDAVAD VALIDA MOLEKULAAR(T)E OPTIMA(D), ET HINNATA SELLE BIOSAADAVUST, EFEKTIIVSUST JA TOKSILISUST IN VIVO. SEE PROJEKT PAKUB SUUREPÄRASE VÕIMALUSE AVASTADA UUSI BIOAKTIIVSEID MOLEKULE, MILLEL ON PAREM TERAPEUTILINE INDEKS, ET RAVIDA STAT5/3 JA RES-IGA SEOTUD HAIGUSI. (Estonian)
4 August 2022
0 references
PAGRINDINIS ŠIO PROJEKTO TIKSLAS – NUSTATYTI IR PLĖTOTI MOLEKULES, SKIRTAS GYDYTI LIGAS, SUSIJUSIAS SU STAT (SIGNALŲ KEITIKLIS IR TRANSKRIPCIJOS AKTYVATORIUS) ARBA RE PROTEINAIS. ŠIE TRANSKRIPCIJOS FAKTORIAI KONTROLIUOJA LĄSTELIŲ AUGIMĄ, IŠGYVENAMUMĄ, DIFERENCIACIJĄ AR METABOLIZMĄ; KITA VERTUS, JO „ATIDARYMAS“ YRA SUSIJĘS SU ĮVAIRIŲ RŪŠIŲ VĖŽIO IR METABOLINIŲ/IMUNOLOGINIŲ LIGŲ VYSTYMUSI. TAI SUKĖLĖ DIDELĮ POREIKĮ RASTI NAUJUS, LABAI VEIKSMINGUS IR GERĄ KLINIKINĮ PROFILĮ TURINČIUS JUNGINIUS, GALINČIUS SLOPINTI/MODULIUOTI STAT IR RE VEIKLĄ. NESENIAI MŪSŲ LABORATORIJA SĖKMINGAI NAUDOJO PRIVILEGIJUOTAS CHEMINES STRUKTŪRAS IR MODELIAVIMĄ SILIKODU, KAD ATRASTŲ NAUJUS JUNGINIUS SU GERU PRIEŠVĖŽINIU VEIKSMINGUMU HEMATOLOGINIO IR KRŪTIES VĖŽIO MODELIUOSE. ŠIAME PROJEKTE MES ĮVERTINSIME CHEMOTHEQUE PRATURTINTĄ NAUJOMIS MOLEKULĖMIS, SUPROJEKTUOTĄ IR SINTEZUOTĄ PAGAL NAUJAS CHEMINES STRATEGIJAS IR MOLEKULINIO PRIJUNGIMO (MODELIAVIMO SILIKONU) (SUBPROYECTO1) SKAIČIAVIMO TYRIMUS, SIEKIANT NUSTATYTI IR (ARBA) PAGERINTI JUNGINIŲ, TURINČIŲ PRIEŠNAVIKINĮ, PRIEŠUŽDEGIMINĮ IR SERM TIPO VEIKLĄ, VEIKSMINGUMĄ. VISŲ PIRMA MOLEKULĖS, GAUTOS IŠ: 1) KUMARINO-NAFTOCHINONO HIBRIDAI. 2-OH-naftochinono dariniai, kurių priešvėžinis veiksmingumas (RANGO SUB-µM) STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES HAVE PATENTED BYBORATORY, 2) NATURAL IR SEMISINTETIC flavonoides kaip STAT INHIBITORS ir 3) PYRROLIDONS IR IMINOAURONS HIGH veikia kaip molekulės TYPE SERM. RSE MODELIAVIMO TYRIMAI KARTU SU ANTIPROLIFERACINIU POVEIKIU ER TEIGIAMIEMS KRŪTIES NAVIKAMS LEIDO MUMS NUSTATYTI IKI 40 JUNGINIŲ, TURINČIŲ AGONISTŲ IR (ARBA) ANTAGONISTŲ VEIKLĄ. NORĖDAMI VEIKSMINGAI NUSTATYTI CHEMINIUS MODULIATORIUS, KURIE VEIKIA BET KURIUO NUO STAT PRIKLAUSOMO SIGNALIZAVIMO KASKADOS AR RES LYGIU, PIRMIAUSIA NAUDOSIME SISTEMAS, PAGRĮSTAS LIUCIFERAZĖS/GFP ATASKAITŲ GENAIS. ANTRA, ĮVERTINSIME JŲ CITOTOKSINĘ IR ANTIPROLIFERACINĘ VEIKLĄ SU REALAUS LAIKO ANALIZĖS SISTEMOMIS LĄSTELIŲ LINIJOSE, PRIKLAUSANČIOSE NUO STAT (HEL, K562, MDA) ARBA RE (T47D, MCF7), TAIP PAT PIRMINĖSE NENAVIKINĖSE LĄSTELĖSE. E. EKRANO BANDYMAI LEIS ATRINKTI SERM TIPO GAMINIUS. TREČIA, MES PARINKSIME MOLEKULES (3–4), KAD GALĖTUME ATLIKTI IŠSAMIUS MECANISTIC TYRIMUS, KURIUOSE BŪTŲ PATEIKIAMI ATITINKAMI BIOLOGINIAI REIŠKINIAI (LĄSTELIŲ CIKLAS, APOPTOZĖ, MIGRACIJA, CLONOGENESIS, KAULŲ KALCIFIKACIJA, ŠARMINĖS FOSFATAZĖS GAMYBA, SĄJUNGOS RE), NAUDOJANT, BE KITŲ METODŲ, IMUNOBLOTINGĄ, GEMSA, REALAUS LAIKO MIKROSKOPIJĄ, SRAUTĄ CYTOMETRIA ARBA RADIOLIGANDOS. GALIAUSIAI, PROGNOZUOJAMIEJI FARMAKOKINETINIAI-TOXICOGENOMICA TYRIMAI SU REPREZENTATYVIAIS LĄSTELIŲ MODELIAIS, KURIUOS PAPILDĖ CHEMINIS DIZAINAS, LEIS ATRINKTI MOLECULA(S) OPTIMA(-S) BIOLOGINĮ PRIEINAMUMĄ, VEIKSMINGUMĄ IR TOKSIŠKUMĄ IN VIVO. ŠIS PROJEKTAS SUTEIKIA PUIKIĄ GALIMYBĘ ATRASTI NAUJAS BIOLOGIŠKAI AKTYVIAS MOLEKULES, TURINČIAS GERESNĮ TERAPINĮ INDEKSĄ, GYDYTI LIGAS, SUSIJUSIAS SU STAT5/3 IR RES. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
GLAVNI JE CILJ OVOG PROJEKTA UTVRDITI I RAZVITI MOLEKULE ZA LIJEČENJE BOLESTI POVEZANIH SA STAT-OM (PRIJETVORNIK SIGNALA I AKTIVATOR TRANSKRIPCIJE) ILI REPROTEKCIJOM. TI TRANSKRIPCIJSKI ČIMBENICI KONTROLIRAJU RAST STANICA, PREŽIVLJAVANJE, DIFERENCIJACIJU ILI METABOLIZAM; S DRUGE STRANE, NJEGOVA „OTVARAJUĆA” AKTIVACIJA POVEZANA JE S RAZVOJEM RAZLIČITIH VRSTA RAKA I METABOLIČKIH/IMUNSKIH BOLESTI. TO JE IZAZVALO VELIKU POTRAŽNJU ZA PRONALAŽENJEM NOVIH SPOJEVA, VRLO UČINKOVITIH I S DOBRIM KLINIČKIM PROFILOM, KOJI MOGU INHIBIRATI/MODULIRATI AKTIVNOSTI STAT-A I PONOVNOG. NEDAVNO JE NAŠ LABORATORIJ USPJEŠNO KORISTIO PRIVILEGIRANE KEMIJSKE STRUKTURE I MODELIRANJE U SILICO KAKO BI OTKRIO NOVE SPOJEVE S DOBROM ANTITUMORSKOM UČINKOVITOŠĆU U MODELIMA HEMATOLOŠKIH KARCINOMA I RAKA DOJKE. U OVOM ĆEMO PROJEKTU OCIJENITI CHEMOTHEQUE OBOGAĆEN NOVIM MOLEKULAMA, DIZAJNIRAN I SINTETIZIRAN NOVIM KEMIJSKIM STRATEGIJAMA I RAČUNALNIM STUDIJAMA MOLEKULARNOG PRISTAJANJA (MODELIZACIJA U SILICO) (SUBPROYECTO1), S CILJEM IDENTIFICIRANJA I/ILI POBOLJŠANJA UČINKOVITOSTI SPOJEVA S ANTITUMORNIM, PROTUUPALNIM I SERM AKTIVNOSTIMA. KONKRETNO, MOLEKULE DOBIVENE IZ: 1) HIBRIDI KUMARIN-NAFTOKINON. Derivati 2-OH-naftokinona s antitumorskom djelotvornošću (RANGO SUB-µM) na STAT3/5 DEPENDENTENT TUMPORIES su PYENTED BY NASA LABORATORIJA, 2) NATURNI I SEMISINTETIC flavonoidi kao STAT INHIBITORI i 3) PYRROLIDONI I IMINOAURONS HIGH funkcionalizirani kao molekule TYPE SERM. ISTRAŽIVANJA MODELIRANJA RSE-A U KOMBINACIJI S ANTIPROLIFERATIVNIM AKTIVNOSTIMA NA ER-POZITIVNIM TUMORIMA DOJKE OMOGUĆILA SU NAM DA IDENTIFICIRAMO DO 40 SPOJEVA S AGONISTIMA I/ILI ANTAGONISTIČKIM AKTIVNOSTIMA. KAKO BISMO UČINKOVITO IDENTIFICIRALI KEMIJSKE MODULATORE KOJI DJELUJU NA BILO KOJOJ RAZINI KASKADNOG SIGNALA OVISNOG O STAT-U ILI OIE-A, NAJPRIJE ĆEMO KORISTITI SUSTAVE TEMELJENE NA GENIMA ZA IZVJEŠĆIVANJE LUCIFERAZE/GFP-A. DRUGO, PROCIJENIT ĆEMO NJIHOVE CITOTOKSIČNE I ANTIPROLIFERATIVNE AKTIVNOSTI S ANALITIČKIM SUSTAVIMA U STVARNOM VREMENU U STANIČNIM LINIJAMA KOJE OVISE O STAT-U (POMOĆ, K562, MDA) ILI RE (T47D, MCF7), KAO I U PRIMARNIM NETUMORSKIM STANICAMA. TESTOVI E-ZASLONA OMOGUĆIT ĆE ODABIR PROIZVODA VRSTE SERM. TREĆE, ODABRAT ĆEMO MOLEKULE (3 – 4) KAKO BISMO PROVELI DETALJNE MECANISTIC STUDIJE KOJE IZVJEŠĆUJU O RELEVANTNIM BIOLOŠKIM POJAVAMA (CIKLUS STANICA, APOPTOZA, MIGRACIJA, CLONOGENESIS, KALCIFIKACIJA KOSTIJU, PROIZVODNJA ALKALNE FOSFATAZE, UNION A RE), KORISTEĆI, MEĐU OSTALIM TEHNIKAMA, IMUNOBLOTTING, GEMSA, MIKROSKOPIJU U STVARNOM VREMENU, CYTOMETRIA ILI RADIOLIGANDOS. NAPOSLJETKU, PREDIKTIVNA FARMAKOKINETIČKA ISPITIVANJA U REPREZENTATIVNIM MODELIMA STANICA, POTKRIJEPLJENA POBOLJŠANJEM KEMIJSKOG DIZAJNA, OMOGUĆIT ĆE ODABIR OPTIME MOLECULA(A) ZA PROCJENU NJEGOVE BIORASPOLOŽIVOSTI, DJELOTVORNOSTI I TOKSIČNOSTI IN VIVO. OVAJ PROJEKT PRUŽA IZVRSNU PRILIKU ZA OTKRIVANJE NOVIH BIOAKTIVNIH MOLEKULA, S BOLJIM TERAPIJSKIM INDEKSOM, ZA LIJEČENJE BOLESTI POVEZANIH SA STAT5/3 I OIE. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Ο ΚΎΡΙΟΣ ΣΤΌΧΟΣ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΕΊΝΑΙ Ο ΕΝΤΟΠΙΣΜΌΣ ΚΑΙ Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΜΟΡΊΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ STAT (ΜΕΤΑΤΡΟΠΈΑΣ ΣΗΜΆΤΩΝ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΉΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ) Ή ΜΕ ΤΙΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ. ΑΥΤΟΊ ΟΙ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΊ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΕΛΈΓΧΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ, ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ Ή ΤΟΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ· Η «ΆΝΟΙΞΗ» ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ, ΑΠΌ ΤΗΝ ΆΛΛΗ ΠΛΕΥΡΆ, ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΔΙΑΦΌΡΩΝ ΤΎΠΩΝ ΚΑΡΚΊΝΩΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΏΝ/ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΏΝ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ. ΑΥΤΌ ΈΧΕΙ ΠΡΟΚΑΛΈΣΕΙ ΜΕΓΆΛΗ ΖΉΤΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΎΡΕΣΗ ΝΈΩΝ ΕΝΏΣΕΩΝ, ΙΔΙΑΊΤΕΡΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΈΣ ΚΑΙ ΜΕ ΚΑΛΌ ΚΛΙΝΙΚΌ ΠΡΟΦΊΛ, ΙΚΑΝΉ ΝΑ ΑΝΑΣΤΈΛΛΕΙ/ΔΙΑΜΟΡΦΏΝΕΙ ΤΙΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΕΣ ΤΗΣ STAT ΚΑΙ ΕΚ ΝΈΟΥ. ΠΡΌΣΦΑΤΑ, ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΌ ΜΑΣ ΈΧΕΙ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΉΣΕΙ ΜΕ ΕΠΙΤΥΧΊΑ ΠΡΟΝΟΜΙΟΎΧΕΣ ΧΗΜΙΚΈΣ ΔΟΜΈΣ ΚΑΙ ΜΟΝΤΕΛΟΠΟΊΗΣΗ ΣΤΟ ΠΥΡΊΤΙΟ ΓΙΑ ΝΑ ΑΝΑΚΑΛΎΨΕΙ ΝΈΕΣ ΕΝΏΣΕΙΣ ΜΕ ΚΑΛΉ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ ΚΑΤΆ ΤΟΥ ΌΓΚΟΥ ΣΕ ΜΟΝΤΈΛΑ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΏΝ ΚΑΡΚΊΝΩΝ ΚΑΙ ΚΑΡΚΊΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΎ. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ, ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΈΝΑ CHEMOTHEQUE ΕΜΠΛΟΥΤΙΣΜΈΝΟ ΜΕ ΝΈΑ ΜΌΡΙΑ, ΣΧΕΔΙΑΣΜΈΝΟ ΚΑΙ ΣΥΝΘΕΜΈΝΟ ΑΠΌ ΝΈΕΣ ΧΗΜΙΚΈΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ ΚΑΙ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΜΟΡΙΑΚΉΣ ΠΡΌΣΔΕΣΗΣ (ΜΟΝΤΟΠΟΊΗΣΗ ΣΕ ΠΥΡΊΤΙΟ) (SUBPROYECTO1), ΜΕ ΣΤΌΧΟ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΚΑΙ/Ή ΤΗ ΒΕΛΤΊΩΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΕΝΏΣΕΩΝ ΜΕ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΈΣ, ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΏΔΕΙΣ ΚΑΙ SERM ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΕΣ. ΕΙΔΙΚΌΤΕΡΑ, ΜΌΡΙΑ ΠΟΥ ΠΡΟΈΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΌ: 1) ΥΒΡΊΔΙΑ ΚΟΥΜΑΡΊΝΗΣ-ΝΑΦΘΟΚΙΝΌΝΗΣ. Τα παράγωγα 2-OH-ναφθοκινόνης με αποτελεσματικότητα κατά του όγκου (RANGO SUB- µM) σε STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES ΕΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗΝ ΝΟΜΟΘΕΣΙΑ ΜΑΣ, 2) ΦΥΣΙΚΑ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΚΑ Φλαβονοειδή ως ΣΤΑΤ ΙΝΥΒΙΤΟΡΕΣ και 3) ΠΥΡΡΟΛΙΔΟΝΕΣ ΚΑΙ ΜΗΝΟΑΥΡΟΜΕΝΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΤΥΠΟΥ SERM. ΜΕΛΈΤΕΣ ΜΟΝΤΕΛΟΠΟΊΗΣΗΣ RSE ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ ΜΕ ΑΝΤΙ-ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΉ ΔΡΆΣΗ ΣΕ ER-ΘΕΤΙΚΟΎΣ ΌΓΚΟΥΣ ΜΑΣΤΟΎ ΜΑΣ ΕΠΈΤΡΕΨΑΝ ΝΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΈΩΣ ΚΑΙ 40 ΕΝΏΣΕΙΣ ΜΕ ΑΓΩΝΙΣΤΈΣ ΚΑΙ/Ή ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΈΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΕΣ. ΓΙΑ ΝΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΆ ΤΟΥΣ ΧΗΜΙΚΟΎΣ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΈΣ ΠΟΥ ΔΡΟΥΝ ΣΕ ΟΠΟΙΟΔΉΠΟΤΕ ΕΠΊΠΕΔΟ ΤΗΣ ΚΛΙΜΑΚΩΤΉΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΕΞΑΡΤΆΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ STAT Ή ΤΩΝ ΑΠΕ, ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΉΣΟΥΜΕ ΠΡΏΤΑ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ ΠΟΥ ΒΑΣΊΖΟΝΤΑΙ ΣΕ ΓΟΝΊΔΙΑ ΑΝΑΦΟΡΆΣ ΛΟΥΣΙΦΕΡΆΣΗΣ/GFP. ΔΕΎΤΕΡΟΝ, ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΈΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΣΤΙΚΈΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΈΣ ΤΟΥΣ ΜΕ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ ΑΝΆΛΥΣΗΣ ΣΕ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΌ ΧΡΌΝΟ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΈΣ ΣΕΙΡΈΣ ΕΞΑΡΤΏΜΕΝΕΣ ΑΠΌ STAT (HEL, K562, MDA) Ή RE (T47D, MCF7) ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΣΕ ΠΡΩΤΟΓΕΝΉ ΚΎΤΤΑΡΑ ΜΗ-ΑΤΜΟΣΦΑΊΡΙΣΗΣ. ΟΙ ΔΟΚΙΜΈΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΉΣ ΟΘΌΝΗΣ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΟΥΝ ΤΗΝ ΕΠΙΛΟΓΉ ΠΡΟΪΌΝΤΩΝ ΤΎΠΟΥ SERM. ΤΡΊΤΟΝ, ΘΑ ΕΠΙΛΈΞΟΥΜΕ ΜΌΡΙΑ (3-4) ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΕΞΑΓΩΓΉ ΛΕΠΤΟΜΕΡΏΝ ΜΕΛΕΤΏΝ MECANISTIC ΠΟΥ ΑΝΑΦΈΡΟΥΝ ΣΧΕΤΙΚΆ ΒΙΟΛΟΓΙΚΆ ΦΑΙΝΌΜΕΝΑ (ΚΎΚΛΟΣ ΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΑΠΌΠΤΩΣΗ, ΜΕΤΑΝΆΣΤΕΥΣΗ, CLONOGENESIS, ΑΣΒΕΣΤΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΏΝ, ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΑΛΚΑΛΙΚΉΣ ΦΩΣΦΑΤΆΣΗΣ, UNION A RE), ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ, ΜΕΤΑΞΎ ΆΛΛΩΝ, ΑΝΟΣΟΑΝΑΣΤΟΛΉ, GEMSA, ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΊΑ ΣΕ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΌ ΧΡΌΝΟ, ΡΟΉ CYTOMETRIA Ή RADIOLIGANDOS. ΤΈΛΟΣ, ΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟ-TOXICOGENOMICA ΣΕ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΤΙΚΆ ΚΥΤΤΑΡΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ, ΥΠΟΣΤΗΡΙΖΌΜΕΝΕΣ ΑΠΌ ΤΗ ΒΕΛΤΊΩΣΗ ΤΟΥ ΧΗΜΙΚΟΎ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΎ, ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΟΥΝ ΤΗΝ ΕΠΙΛΟΓΉ ΤΟΥ(ΤΩΝ) MOLECULA(ΏΝ) OPTIMA(S) ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΌΓΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΌΤΗΤΑΣ, ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΤΟΞΙΚΌΤΗΤΆΣ ΤΟΥ IN VIVO. ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΠΡΟΣΦΈΡΕΙ ΜΙΑ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΉ ΕΥΚΑΙΡΊΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΚΆΛΥΨΗ ΝΈΩΝ ΒΙΟΔΡΑΣΤΙΚΏΝ ΜΟΡΊΩΝ, ΜΕ ΚΑΛΎΤΕΡΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌ ΔΕΊΚΤΗ, ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ STAT5/3 ΚΑΙ ΤΙΣ ΑΠΕ. (Greek)
4 August 2022
0 references
HLAVNÝM CIEĽOM TOHTO PROJEKTU JE IDENTIFIKOVAŤ A ROZVÍJAŤ MOLEKULY NA LIEČBU CHORÔB SÚVISIACICH SO STAT (SIGNÁLNY PREVODNÍK A AKTIVÁTOR TRANSKRIPCIE) ALEBO RE-PROTEÍNMI. TIETO TRANSKRIPČNÉ FAKTORY REGULUJÚ RAST BUNIEK, PREŽÍVANIE, DIFERENCIÁCIU ALEBO METABOLIZMUS; JEHO „OTVORENIE“ AKTIVÁCIA, NA DRUHEJ STRANE, JE SPOJENÁ S ROZVOJOM RÔZNYCH TYPOV RAKOVINY A METABOLICKÝCH/IMUNOLOGICKÝCH OCHORENÍ. TO VYVOLALO VYSOKÝ DOPYT PO HĽADANÍ NOVÝCH ZLÚČENÍN, VYSOKO ÚČINNÝCH A S DOBRÝM KLINICKÝM PROFILOM SCHOPNÝCH INHIBOVAŤ/MODULOVAŤ ČINNOSTI STAT A RE. V POSLEDNEJ DOBE NAŠE LABORATÓRIUM ÚSPEŠNE VYUŽILO PRIVILEGOVANÉ CHEMICKÉ ŠTRUKTÚRY A MODELOVANIE V KREMÍKU NA OBJAVOVANIE NOVÝCH ZLÚČENÍN S DOBROU PROTINÁDOROVOU ÚČINNOSŤOU V MODELOCH HEMATOLOGICKÝCH A RAKOVINY PRSNÍKA. V TOMTO PROJEKTE VYHODNOTÍME CHEMOTHEQUE OBOHATENÝ O NOVÉ MOLEKULY, NAVRHNUTÝ A SYNTETIZOVANÝ NOVÝMI CHEMICKÝMI STRATÉGIAMI A VÝPOČTOVÝMI ŠTÚDIAMI MOLEKULÁRNEHO DOKOVANIA (MODELIZÁCIA V SILIKU) (SUBPROYECTO1), S CIEĽOM IDENTIFIKOVAŤ A/ALEBO ZLEPŠIŤ ÚČINNOSŤ ZLÚČENÍN S PROTINÁDOROVÝMI, PROTIZÁPALOVÝMI A SERM-TYPOVÝMI AKTIVITAMI. NAJMÄ MOLEKULY ODVODENÉ Z: 1) HYBRIDY KUMARÍN-NAFTOCHINÓNU. Deriváty 2-OH-naftochinónu s protinádorovou účinnosťou (RANGO SUB-µM) na STAT3/5 DEPENDENTOVÉ TUMPORIES, ktoré sa stali našou LABORATOROU, 2) prírodné a SEMISINTETICKÉ flavonoidy ako STAT INHIBITORS a 3) PYRROLIDONY a IMINOAURONS HIGH funkcionalizované ako molekuly typu SERM. ŠTÚDIE MODELOVANIA RSE V KOMBINÁCII S ANTIPROLIFERATÍVNYMI AKTIVITAMI NA ER-POZITÍVNYCH NÁDOROCH PRSNÍKA NÁM UMOŽNILI IDENTIFIKOVAŤ AŽ 40 ZLÚČENÍN S AGONISTICKÝMI A/ALEBO ANTAGONISTICKÝMI AKTIVITAMI. PRE EFEKTÍVNU IDENTIFIKÁCIU CHEMICKÝCH MODULÁTOROV, KTORÉ PÔSOBIA NA AKEJKOĽVEK ÚROVNI SIGNALIZAČNEJ KASKÁDY ALEBO RES ZÁVISLEJ OD STAT, NAJPRV POUŽIJEME SYSTÉMY ZALOŽENÉ NA GÉNOCH HLÁSENIA LUCIFERÁZY/GFP. PO DRUHÉ, VYHODNOTÍME ICH CYTOTOXICKÉ A ANTIPROLIFERATÍVNE AKTIVITY S ANALYTICKÝMI SYSTÉMAMI V REÁLNOM ČASE V BUNKOVÝCH LÍNIÁCH ZÁVISLÝCH OD STAT (HEL, K562, MDA) ALEBO RE (T47D, MCF7), AKO AJ V PRIMÁRNYCH NENÁDOROVÝCH BUNKÁCH. TESTY ELEKTRONICKEJ OBRAZOVKY UMOŽNIA VÝBER VÝROBKOV TYPU SERM. PO TRETIE, VYBERIEME MOLEKULY (3 – 4), ABY SME VYKONALI PODROBNÉ MECANISTICKÉ ŠTÚDIE, V KTORÝCH SA UVÁDZAJÚ RELEVANTNÉ BIOLOGICKÉ JAVY (BUNKOVÝ CYKLUS, APOPTÓZA, MIGRÁCIA, CLONOGENESIS, KOSTNÁ KALCIFIKÁCIA, VÝROBA ALKALICKEJ FOSFATÁZY, UNION A RE), OKREM INÝCH TECHNÍK, IMUNOBLOTTING, GEMSA, MIKROSKOPIA V REÁLNOM ČASE, PRIETOK CYTOMETRIA ALEBO RADIOLIGANDOS. A NAPOKON, PREDIKTÍVNE FARMAKO-TOXICOGENOMICA ŠTÚDIE NA REPREZENTATÍVNYCH BUNKOVÝCH MODELOCH, PODPORENÉ ZLEPŠENÍM CHEMICKÉHO DIZAJNU, UMOŽNIA VÝBER MOLEKÚL OPTIMY NA VYHODNOTENIE JEJ BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI, ÚČINNOSTI A TOXICITY IN VIVO. TENTO PROJEKT PONÚKA VYNIKAJÚCU PRÍLEŽITOSŤ OBJAVOVAŤ NOVÉ BIOAKTÍVNE MOLEKULY S LEPŠÍM TERAPEUTICKÝM INDEXOM NA LIEČBU CHORÔB SPOJENÝCH SO STAT5/3 A OES. (Slovak)
4 August 2022
0 references
HANKKEEN PÄÄTAVOITTEENA ON TUNNISTAA JA KEHITTÄÄ MOLEKYYLEJÄ STAT:IIN (SIGNAALINMUUNTAJA JA TRANSKRIPTIO) TAI REPROTEIINEIHIN LIITTYVIEN SAIRAUKSIEN HOITOON. NÄMÄ TRANSKRIPTIOTEKIJÄT HALLITSEVAT SOLUJEN KASVUA, ELOONJÄÄMISTÄ, ERILAISTUMISTA TAI AINEENVAIHDUNTAA; SEN ”AVAAMINEN” AKTIVOINTI TOISAALTA LIITTYY ERILAISTEN SYÖPIEN JA METABOLISTEN/IMMUNOLOGISTEN SAIRAUKSIEN KEHITTYMISEEN. TÄMÄ ON HERÄTTÄNYT SUURTA KYSYNTÄÄ LÖYTÄÄ UUSIA YHDISTEITÄ, ERITTÄIN TEHOKKAITA JA HYVÄ KLIININEN PROFIILI, JOKA VOI ESTÄÄ/MODULOIDA TOIMINTAA STAT JA RE. VIIME AIKOINA LABORATORIOMME ON ONNISTUNEESTI KÄYTTÄNYT ETUOIKEUTETTUJA KEMIALLISIA RAKENTEITA JA MALLINTAMISTA PIISSÄ LÖYTÄÄKSEEN UUSIA YHDISTEITÄ, JOILLA ON HYVÄ KASVAIMEN TEHO HEMATOLOGISTEN JA RINTASYÖPIEN MALLEISSA. TÄSSÄ HANKKEESSA ARVIOIMME CHEMOTHEQUE, JOKA ON RIKASTETTU UUSILLA MOLEKYYLEILLÄ, SUUNNITELTU JA SYNTETISOITU UUSILLA KEMIALLISILLA STRATEGIOILLA JA LASKENNALLISILLA TUTKIMUKSILLA MOLEKYYLIN TELAKOITUMISESTA (SUBPROYECTO1), JONKA TAVOITTEENA ON TUNNISTAA JA/TAI PARANTAA YHDISTEIDEN TEHOA, JOILLA ON ANTITUMORAALISIA, ANTI-INFLAMMATORISIA JA SERM-TYYPPISIÄ TOIMINTOJA. ERITYISESTI MOLEKYYLEJÄ, JOTKA ON JOHDETTU SEURAAVISTA: 1) KUMARIINI-NAFTOKINONIHYBRIDIT. 2-OH-naftokinonijohdannaiset, joilla on kasvaimenvastainen teho (RANGO SUB-µM) STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES ON PATENTED BYUR LABORATORY, 2) NATURAL JA SEMISINTETIC flavonoideja STAT INHIBITORS ja 3) PYRROLIDONS JA IMINOAURONS HIGH funktiona molekyylejä TYPE SERM. RSE-MALLINNUSTUTKIMUKSET YHDISTETTYNÄ ANTIPROLIFERATIIVISIIN TOIMIIN ER-POSITIIVISILLA RINTAKASVAIMILLA OVAT ANTANEET MEILLE MAHDOLLISUUDEN TUNNISTAA JOPA 40 YHDISTETTÄ, JOILLA ON AGONISTEJA JA/TAI ANTAGONISTEJA. TUNNISTAA TEHOKKAASTI KEMIALLISET MODULAATTORIT, JOTKA TOIMIVAT MILLÄ TAHANSA TASOLLA STAT-RIIPPUVAINEN SIGNAALI CASCADE TAI RES, KÄYTÄMME ENSIN JÄRJESTELMIÄ, JOTKA PERUSTUVAT LUSIFERAASI/GFP RAPORTOINTI GEENIT. TOISEKSI ARVIOIMME NIIDEN SYTOTOKSISEN JA ANTIPROLIFERATIIVISEN TOIMINNAN REAALIAIKAISILLA ANALYYSIJÄRJESTELMILLÄ, JOTKA OVAT RIIPPUVAISIA STATISTA (HEL, K562, MDA) TAI RE (T47D, MCF7) SEKÄ PRIMAARISISTA EI-KASVAINSOLUISTA. E-SCREEN-TESTIT MAHDOLLISTAVAT SERM-TYYPPISTEN TUOTTEIDEN VALINNAN. KOLMANNEKSI VALITSEMME MOLEKYYLIT (3–4) SUORITTAMAAN YKSITYISKOHTAISIA MECANISTIC-TUTKIMUKSIA, JOISSA RAPORTOIDAAN RELEVANTEISTA BIOLOGISISTA ILMIÖISTÄ (SOLUSYKLI, APOPTOOSI, MUUTTOLIIKE, CLONOGENESIS, LUUN KALKKEUTUMINEN, ALKALINEN FOSFATAASIN TUOTANTO, UNION A RE), KÄYTTÄEN MUUN MUASSA IMMUNOBLOTTAUSTA, GEMSA, REAALIAIKAINEN MIKROSKOPIA, VIRTAUS CYTOMETRIA TAI RADIOLIGANDOS. ENNUSTAVAT FARMAKO-TOXICOGENOMICA-TUTKIMUKSET EDUSTAVILLA SOLUMALLEILLA, JOITA TUKEE KEMIALLISEN SUUNNITTELUN PARANTAMINEN, MAHDOLLISTAVAT MOLECULA(−) OPTIMA(E)N VALINNAN, JOTTA VOIDAAN ARVIOIDA SEN BIOLOGISTA HYÖTYOSUUTTA, TEHOA JA TOKSISUUTTA IN VIVO. TÄMÄ HANKE TARJOAA ERINOMAISEN MAHDOLLISUUDEN LÖYTÄÄ UUSIA BIOAKTIIVISIA MOLEKYYLEJÄ, JOILLA ON PAREMPI TERAPEUTTINEN INDEKSI, STAT5/3- JA RES-TAUTIIN LIITTYVIEN SAIRAUKSIEN HOITOON. (Finnish)
4 August 2022
0 references
GŁÓWNYM CELEM TEGO PROJEKTU JEST IDENTYFIKACJA I ROZWÓJ CZĄSTECZEK DO LECZENIA CHORÓB ZWIĄZANYCH Z STAT (PRZETWORNIK SYGNAŁU I AKTYWATOR TRANSKRYPCJI) LUB RE PROTEINAMI. TE CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE KONTROLUJĄ WZROST KOMÓREK, PRZEŻYCIE, RÓŻNICOWANIE LUB METABOLIZM; JEGO „OTWARCIE” AKTYWACJI, Z DRUGIEJ STRONY, WIĄŻE SIĘ Z ROZWOJEM RÓŻNYCH RODZAJÓW NOWOTWORÓW I CHORÓB METABOLICZNYCH/IMMUNOLOGICZNYCH. WZBUDZIŁO TO DUŻE ZAPOTRZEBOWANIE NA ZNALEZIENIE NOWYCH ZWIĄZKÓW, WYSOCE SKUTECZNYCH I O DOBRYM PROFILU KLINICZNYM, ZDOLNYCH DO HAMOWANIA/MODYFIKOWANIA AKTYWNOŚCI STAT I RE. OSTATNIO NASZE LABORATORIUM Z POWODZENIEM WYKORZYSTAŁO UPRZYWILEJOWANE STRUKTURY CHEMICZNE I MODELOWANIE W SILICO, ABY ODKRYĆ NOWE ZWIĄZKI O DOBREJ SKUTECZNOŚCI PRZECIWNOWOTWOROWEJ W MODELACH NOWOTWORÓW HEMATOLOGICZNYCH I PIERSI. W TYM PROJEKCIE OCENIMY CHEMOTHEQUE WZBOGACONY O NOWE CZĄSTECZKI, ZAPROJEKTOWANE I SYNTETYZOWANE PRZEZ NOWE STRATEGIE CHEMICZNE I BADANIA OBLICZENIOWE DOKOWANIA MOLEKULARNEGO (MODELIZACJA W SILICO) (SUBPROYECTO1) W CELU IDENTYFIKACJI I/LUB POPRAWY SKUTECZNOŚCI ZWIĄZKÓW O DZIAŁANIU PRZECIWNOWOTWOROWYM, PRZECIWZAPALNYM I TYPU SERM. W SZCZEGÓLNOŚCI MOLEKUŁY POCHODZĄCE Z: 1) HYBRYDY KUMARYNY I NAFTOCHINONU. Pochodne 2-OH-naftochinonu ze skutecznością przeciwnowotworową (RANGO SUB-µM) na STAT3/5 DEPENDENTENT TUMPORIES HAVE PATENTED BY NASZE LABORATORY, 2) NATURALNE I SEMISINTETIC flawonoidy jako STAT INHIBITORS i 3) PYRROLIDONS I IMINOAURONS HIGH funkcjonalizowany jako cząsteczki TYPE SERM. BADANIA MODELOWANIA RSE W POŁĄCZENIU Z DZIAŁANIAMI PRZECIWPROLIFERACYJNYMI NA ER-DODATNIE GUZY PIERSI POZWOLIŁY NAM ZIDENTYFIKOWAĆ DO 40 ZWIĄZKÓW Z AKTYWNOŚCIĄ AGONISTY I (LUB) ANTAGONISTY. ABY SKUTECZNIE ZIDENTYFIKOWAĆ MODULATORY CHEMICZNE, KTÓRE DZIAŁAJĄ NA DOWOLNYM POZIOMIE KASKADY SYGNALIZACYJNEJ ZALEŻNEJ OD STAT LUB OZE, NAJPIERW UŻYJEMY SYSTEMÓW OPARTYCH NA GENACH RAPORTUJĄCYCH LUCYFERAZĘ/GFP. PO DRUGIE, OCENIMY ICH DZIAŁANIA CYTOTOKSYCZNE I PRZECIWPROLIFERACYJNE ZA POMOCĄ SYSTEMÓW ANALIZY W CZASIE RZECZYWISTYM W LINIACH KOMÓRKOWYCH ZALEŻNYCH OD STAT (HEL, K562, MDA) LUB RE (T47D, MCF7) ORAZ W PIERWOTNYCH KOMÓRKACH NIENOWOTWOROWYCH. TESTY E-SCREEN UMOŻLIWIĄ WYBÓR PRODUKTÓW TYPU SERM. PO TRZECIE, WYBIERZEMY CZĄSTECZKI (3-4) DO PRZEPROWADZENIA SZCZEGÓŁOWYCH BADAŃ MECANISTIC, KTÓRE OPISUJĄ ISTOTNE ZJAWISKA BIOLOGICZNE (CYKL KOMÓRKOWY, APOPTOZA, MIGRACJA, KLONOGENESIS, ZWAPNIENIE KOŚCI, PRODUKCJA FOSFATAZY ALKALICZNEJ, UNION A RE), PRZY UŻYCIU, MIĘDZY INNYMI, IMMUNOBLOTTINGU, GEMSA, MIKROSKOPII W CZASIE RZECZYWISTYM, CYTOMETRIA PRZEPŁYWU LUB RADIOLIGANDOS. WRESZCIE, PREDYKCYJNE BADANIA FARMAKOLOGICZNETOXICOGENOMICA W REPREZENTATYWNYCH MODELACH KOMÓRKOWYCH, POPARTE POPRAWĄ KONSTRUKCJI CHEMICZNEJ, UMOŻLIWIĄ WYBÓR PREPARATU MOLECULA(S) OPTIMA(S) W CELU OCENY JEGO BIODOSTĘPNOŚCI, SKUTECZNOŚCI I TOKSYCZNOŚCI IN VIVO. PROJEKT TEN STANOWI DOSKONAŁĄ OKAZJĘ DO ODKRYCIA NOWYCH BIOAKTYWNYCH CZĄSTECZEK, O LEPSZYM INDEKSIE TERAPEUTYCZNYM, DO LECZENIA CHORÓB ZWIĄZANYCH Z STAT5/3 I OZE. (Polish)
4 August 2022
0 references
A PROJEKT FŐ CÉLJA A STAT (JELÁTALAKÍTÓ ÉS A TRANSZKRIPCIÓ AKTIVÁTORA) VAGY FEHÉRJÉKKEL KAPCSOLATOS BETEGSÉGEK KEZELÉSÉRE SZOLGÁLÓ MOLEKULÁK AZONOSÍTÁSA ÉS FEJLESZTÉSE. EZEK A TRANSZKRIPCIÓS TÉNYEZŐK KONTROLLÁLJÁK A SEJTNÖVEKEDÉST, TÚLÉLÉST, DIFFERENCIÁLÓDÁST VAGY METABOLIZMUST; „NYÍLÓ” AKTIVÁLÁSA VISZONT KÜLÖNBÖZŐ TÍPUSÚ RÁKOS MEGBETEGEDÉSEK ÉS METABOLIKUS/IMMUNOLÓGIAI BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁHOZ KAPCSOLÓDIK. EZ NAGY IGÉNYT KELTETT ARRA, HOGY ÚJ, RENDKÍVÜL HATÉKONY ÉS JÓ KLINIKAI PROFILLAL RENDELKEZŐ VEGYÜLETEKET TALÁLJUNK, AMELYEK KÉPESEK GÁTOLNI/MODULÁLNI A STAT ÉS RE TEVÉKENYSÉGÉT. A KÖZELMÚLTBAN LABORATÓRIUMUNK SIKERESEN ALKALMAZTA A KIVÁLTSÁGOS KÉMIAI STRUKTÚRÁKAT ÉS MODELLEZÉST A SILICO-BAN, HOGY ÚJ VEGYÜLETEKET TALÁLJON JÓ TUMORELLENES HATÉKONYSÁGGAL A HEMATOLÓGIAI ÉS EMLŐRÁK MODELLJEIBEN. EBBEN A PROJEKTBEN ÉRTÉKELJÜK AZ ÚJ MOLEKULÁKKAL DÚSÍTOTT CHEMOTHEQUE-T, AMELYET ÚJ KÉMIAI STRATÉGIÁKKAL ÉS MOLEKULÁRIS DOKKOLÁSSAL (SUBPROYECTO1) KÉSZÍTETTEK ÉS SZINTETIZÁLTUNK AZZAL A CÉLLAL, HOGY AZONOSÍTSÁK ÉS/VAGY JAVÍTSÁK A DAGANATELLENES, GYULLADÁSCSÖKKENTŐ ÉS SERM TÍPUSÚ TEVÉKENYSÉGEKKEL RENDELKEZŐ VEGYÜLETEK HATÉKONYSÁGÁT. KÜLÖNÖSEN A KÖVETKEZŐKBŐL SZÁRMAZÓ MOLEKULÁK: 1) KUMARIN-NAFTOKINON HIBRIDEK. 2-OH-naftokinon-származékok, amelyek tumorellenes hatékonysággal rendelkeznek (RANGO SUB-µM) a STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES-on, amelyek a LABORATORY, 2) a NATURAL ÉS SEMISINTETIC flavonoidok, mint STAT INHIBITORS és 3) PYRROLIDONS ÉS IMINOAURONS molekulákként működnek, TÍPUSÚ molekulák. AZ ER-POZITÍV EMLŐDAGANATOK ANTIPROLIFERATÍV AKTIVITÁSÁVAL KOMBINÁLT RSE MODELLEZÉSI VIZSGÁLATOK LEHETŐVÉ TETTÉK SZÁMUNKRA, HOGY AKÁR 40 VEGYÜLETET AZONOSÍTSUNK AGONISTA ÉS/VAGY ANTAGONISTA TEVÉKENYSÉGEKKEL. A STAT-FÜGGŐ JELÁTVITELI KASZKÁD VAGY RES BÁRMELY SZINTJÉN FELLÉPŐ KÉMIAI MODULÁTOROK HATÉKONY AZONOSÍTÁSA ÉRDEKÉBEN ELŐSZÖR LUCIFERÁZ/GFP JELENTÉSI GÉNEKEN ALAPULÓ RENDSZEREKET FOGUNK HASZNÁLNI. MÁSODSZOR, ÉRTÉKELJÜK A CITOTOXIKUS ÉS ANTIPROLIFERATÍV AKTIVITÁST VALÓS IDEJŰ ELEMZÉSI RENDSZEREKKEL A STAT-TÓL (HEL, K562, MDA) VAGY RE (T47D, MCF7) FÜGGŐ SEJTVONALAKBAN, VALAMINT AZ ELSŐDLEGES NEM DAGANATOS SEJTEKBEN. AZ E-KÉPERNYŐS TESZTEK LEHETŐVÉ TESZIK A SERM-TÍPUSÚ TERMÉKEK KIVÁLASZTÁSÁT. HARMADSZOR, KIVÁLASZTJUK A MOLEKULÁKAT (3–4), HOGY RÉSZLETES MECANISTIC VIZSGÁLATOKAT VÉGEZZÜNK, AMELYEK RELEVÁNS BIOLÓGIAI JELENSÉGEKRŐL (SEJTCIKLUS, APOPTÓZIS, MIGRÁCIÓ, CLONOGENESIS, CSONTKALKULÁCIÓ, ALKALIKUS FOSZFATÁZTERMELÉS, UNION A RE) SZÁMOLNAK BE, TÖBBEK KÖZÖTT IMMUNOBLOTTING, GEMSA, VALÓS IDEJŰ MIKROSZKÓPIA, ÁRAMLÁSI CYTOMETRIA VAGY RADIOLIGANDOS. VÉGÜL A PREDIKTÍV FARMAKOKINETIKAI VIZSGÁLATOK REPREZENTATÍV SEJTMODELLEKEN, AMELYEKET A KÉMIAI TERVEZÉS JAVÍTÁSA TÁMOGAT, LEHETŐVÉ TESZIK A MOLECULA(OK) OPTIMA(K) KIVÁLASZTÁSÁT A BIOHASZNOSULÁS, HATÁSOSSÁG ÉS TOXICITÁS IN VIVO ÉRTÉKELÉSÉRE. EZ A PROJEKT KIVÁLÓ LEHETŐSÉGET KÍNÁL ÚJ BIOAKTÍV MOLEKULÁK FELFEDEZÉSÉRE, JOBB TERÁPIÁS INDEXKEL, A STAT5/3 ÉS A RES-HEZ KAPCSOLÓDÓ BETEGSÉGEK KEZELÉSÉRE. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
HLAVNÍM CÍLEM TOHOTO PROJEKTU JE IDENTIFIKOVAT A ROZVÍJET MOLEKULY PRO LÉČBU ONEMOCNĚNÍ SOUVISEJÍCÍCH S STAT (SIGNAL PŘEVODNÍK A AKTIVÁTOR TRANSKRIPCE) NEBO RE PROTEINŮ. TYTO TRANSKRIPČNÍ FAKTORY ŘÍDÍ RŮST BUNĚK, PŘEŽITÍ, DIFERENCIACI NEBO METABOLISMUS; JEHO „OTEVŘENÍ“ AKTIVACE, NA DRUHÉ STRANĚ, JE SPOJENA S VÝVOJEM RŮZNÝCH TYPŮ RAKOVINY A METABOLICKÝCH/IMUNOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ. TO VYVOLALO VYSOKOU POPTÁVKU PO HLEDÁNÍ NOVÝCH SLOUČENIN, VYSOCE ÚČINNÝCH A S DOBRÝM KLINICKÝM PROFILEM, SCHOPNÉ INHIBOVAT/MODULOVAT AKTIVITY STAT A RE. V POSLEDNÍ DOBĚ NAŠE LABORATOŘ ÚSPĚŠNĚ VYUŽILA PRIVILEGOVANÉ CHEMICKÉ STRUKTURY A MODELOVÁNÍ IN SILICO K OBJEVOVÁNÍ NOVÝCH SLOUČENIN S DOBROU PROTINÁDOROVOU ÚČINNOSTÍ V MODELECH HEMATOLOGICKÉHO A PRSNÍHO KARCINOMU. V TOMTO PROJEKTU VYHODNOTÍME CHEMOTHEQUE OBOHACENÝ O NOVÉ MOLEKULY, NAVRŽENÉ A SYNTETIZOVANÉ NOVÝMI CHEMICKÝMI STRATEGIEMI A VÝPOČETNÍMI STUDIEMI MOLEKULÁRNÍHO DOKOVÁNÍ (MODELACE V SILIKU) (SUBPROYECTO1) S CÍLEM IDENTIFIKOVAT A/NEBO ZLEPŠIT ÚČINNOST SLOUČENIN S PROTINÁDOROVÝMI, PROTIZÁNĚTLIVÝMI A SERM-TYPEMI. ZEJMÉNA MOLEKULY ODVOZENÉ Z: 1) HYBRIDY KUMARINU-NAFTOCHINONU. Deriváty 2-OH-naftochinonu s protinádorovou účinností (RANGO SUB-µM) na STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES HAVE PATENTNÍ PYRATORY, 2) NATURAL A SEMISINTETIC flavonoides jako STAT INHIBITORS a 3) PYRROLIDONY A IMINOAURONS HIGH funkční jako molekuly TYPE SERM. MODELOVACÍ STUDIE RSE V KOMBINACI S ANTIPROLIFERATIVNÍMI AKTIVITAMI NA ER-POZITIVNÍCH NÁDORECH PRSU NÁM UMOŽNILY IDENTIFIKOVAT AŽ 40 SLOUČENIN S AGONISTICKÝMI A/NEBO ANTAGONISTICKÝMI AKTIVITAMI. PRO EFEKTIVNÍ IDENTIFIKACI CHEMICKÝCH MODULÁTORŮ, KTERÉ PŮSOBÍ NA JAKÉKOLI ÚROVNI SIGNALIZAČNÍ KASKÁDY ZÁVISLÉ NA STAT NEBO RES, BUDEME NEJPRVE POUŽÍVAT SYSTÉMY ZALOŽENÉ NA GENECH LUCIFERÁZY/GFP. ZA DRUHÉ, VYHODNOTÍME JEJICH CYTOTOXICKÉ A ANTIPROLIFERATIVNÍ AKTIVITY S ANALYTICKÝMI SYSTÉMY V REÁLNÉM ČASE V BUNĚČNÝCH LINIÍCH ZÁVISLÝCH NA STAT (HEL, K562, MDA) NEBO RE (T47D, MCF7) A TAKÉ V PRIMÁRNÍCH NENÁDOROVÝCH BUŇKÁCH. E-SCREEN TESTY UMOŽNÍ VÝBĚR VÝROBKŮ TYPU SERM. ZA TŘETÍ, VYBEREME MOLEKULY (3–4) K PROVEDENÍ PODROBNÝCH STUDIÍ MECANISTIC, KTERÉ INFORMUJÍ O RELEVANTNÍCH BIOLOGICKÝCH JEVECH (BUNĚČNÝ CYKLUS, APOPTÓZA, MIGRACE, CLONOGENESIS, KALCIFIKACE KOSTÍ, PRODUKCE ALKALICKÉ FOSFATÁZY, UNIE A RE), S VYUŽITÍM MIMO JINÉ IMUNOBLOTACE, GEMSY, MIKROSKOPIE V REÁLNÉM ČASE, PRŮTOKU CYTOMETRIA NEBO RADIOLIGANDOS. PREDIKTIVNÍ FARMAKO-TOXICOGENOMICA STUDIE V REPREZENTATIVNÍCH BUNĚČNÝCH MODELECH, PODPOŘENÉ ZLEPŠENÍM CHEMICKÉHO DESIGNU, UMOŽNÍ VÝBĚR MOLECULA (MOLECULA OPTIMA) PRO HODNOCENÍ JEHO BIOLOGICKÉ DOSTUPNOSTI, ÚČINNOSTI A TOXICITY IN VIVO. TENTO PROJEKT NABÍZÍ VYNIKAJÍCÍ PŘÍLEŽITOST K OBJEVOVÁNÍ NOVÝCH BIOAKTIVNÍCH MOLEKUL S LEPŠÍM TERAPEUTICKÝM INDEXEM PRO LÉČBU ONEMOCNĚNÍ SPOJENÝCH SE STAT5/3 A RES. (Czech)
4 August 2022
0 references
ŠĀ PROJEKTA GALVENAIS MĒRĶIS IR IDENTIFICĒT UN ATTĪSTĪT MOLEKULAS, LAI ĀRSTĒTU SLIMĪBAS, KAS SAISTĪTAS AR STAT (SIGNĀLU PĀRVEIDOTĀJS UN TRANSKRIPCIJAS AKTIVATORS) VAI REPROTEĪNIEM. ŠIE TRANSKRIPCIJAS FAKTORI KONTROLĒ ŠŪNU AUGŠANU, IZDZĪVOŠANU, DIFERENCIĀCIJU VAI VIELMAIŅU; TĀS “ATVĒRŠANAS” AKTIVIZĒŠANA, NO OTRAS PUSES, IR SAISTĪTA AR DAŽĀDA VEIDA VĒZI UN VIELMAIŅAS/IMUNOLOĢISKĀM SLIMĪBĀM. TAS IR IZRAISĪJIS LIELU PIEPRASĪJUMU ATRAST JAUNUS SAVIENOJUMUS, ĻOTI EFEKTĪVUS UN AR LABU KLĪNISKO PROFILU, KAS SPĒJ INHIBĒT/MODULĒT STAT DARBĪBU UN RE. NESEN MŪSU LABORATORIJA IR VEIKSMĪGI IZMANTOJUSI PRIVILIĢĒTAS ĶĪMISKĀS STRUKTŪRAS UN MODELĒŠANU SILIKO, LAI ATKLĀTU JAUNUS SAVIENOJUMUS AR LABU PRETVĒŽA EFEKTIVITĀTI HEMATOLOGISKO UN KRŪTS VĒŽA MODEĻOS. ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS IZVĒRTĒSIM CHEMOTHEQUE, KAS BAGĀTINĀTS AR JAUNĀM MOLEKULĀM, KAS IZSTRĀDĀTAS UN SINTEZĒTAS AR JAUNĀM ĶĪMISKĀM STRATĒĢIJĀM UN MOLEKULĀRĀS DOKĒŠANAS SKAITĻOŠANAS PĒTĪJUMIEM (MODELIZĀCIJA SILIKO) (SUBPROYECTO1), LAI IDENTIFICĒTU UN/VAI UZLABOTU SAVIENOJUMU EFEKTIVITĀTI AR PRETVĒŽA, PRETIEKAISUMA UN SERM TIPA AKTIVITĀTĒM. JO ĪPAŠI MOLEKULAS, KAS IEGŪTAS NO: 1) KUMARĪNA-NAFTOHINONA HIBRĪDI. 2-OH-naftohinona atvasinājumi ar pretvēža efektivitāti (RANGO SUB-µM) uz STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES HAVE PATENTĒTĀJIEM MŪSU LABORATORI, 2) NATURAL UN SEMISINTETIC flavonoides kā STAT INHIBITORS un 3) PYRROLIDONS UN IMINOAURONS HIGH darbojas kā molekulas TYPE SERM. RSE MODELĒŠANAS PĒTĪJUMI APVIENOJUMĀ AR ANTIPROLIFERATĪVĀM AKTIVITĀTĒM UZ ER-POZITĪVAJIEM KRŪTS AUDZĒJIEM IR ĻĀVUŠI MUMS IDENTIFICĒT LĪDZ 40 SAVIENOJUMIEM AR AGONISTU UN/VAI ANTAGONISTU DARBĪBU. LAI EFEKTĪVI IDENTIFICĒTU ĶĪMISKOS MODULATORUS, KAS DARBOJAS JEBKURĀ LĪMENĪ NO STAT ATKARĪGĀS SIGNALIZĀCIJAS KASKĀDES VAI RES, MĒS VISPIRMS IZMANTOSIM SISTĒMAS, KURU PAMATĀ IR LUCIFERĀZE/GFP ZIŅOŠANAS GĒNI. OTRKĀRT, MĒS NOVĒRTĒSIM TO CITOTOKSISKĀS UN PRETPROLIFERATĪVĀS DARBĪBAS AR REĀLLAIKA ANALĪZES SISTĒMĀM ŠŪNU LĪNIJĀS, KAS ATKARĪGAS NO STAT (HEL, K562, MDA) VAI RE (T47D, MCF7), KĀ ARĪ PRIMĀRAJĀS ĀRPUSAUDZĒJU ŠŪNĀS. E-EKRĀNA TESTI ĻAUS IZVĒLĒTIES SERM TIPA PRODUKTUS. TREŠKĀRT, MĒS IZVĒLĒSIMIES MOLEKULAS (3–4), LAI VEIKTU DETALIZĒTUS MECANISTIC PĒTĪJUMUS, KAS ZIŅO PAR ATTIECĪGAJĀM BIOLOĢISKAJĀM PARĀDĪBĀM (ŠŪNU CIKLS, APOPTOZE, MIGRĀCIJA, CLONOGENESIS, KAULU KALCIFIKĀCIJA, SĀRMAINĀS FOSFATĀZES RAŽOŠANA, SAVIENĪBAS RE), CITA STARPĀ IZMANTOJOT IMŪNBLOTINGU, GEMSA, REĀLĀ LAIKA MIKROSKOPIJU, PLŪSMAS CYTOMETRIA VAI RADIOLIGANDOS. VISBEIDZOT, PROGNOZĒJOŠI FARMAKOKINĒTIKA-TOXICOGENOMICA PĒTĪJUMI REPREZENTATĪVO ŠŪNU MODEĻOS, KO PAPILDINA ĶĪMISKĀ PLĀNA UZLABOŠANA, ĻAUS IZVĒLĒTIES MOLECULA(S) OPTIMA(S), LAI NOVĒRTĒTU TĀS BIOPIEEJAMĪBU, EFEKTIVITĀTI UN TOKSICITĀTI IN VIVO. ŠIS PROJEKTS PIEDĀVĀ LIELISKU IESPĒJU ATKLĀT JAUNAS BIOAKTĪVĀS MOLEKULAS AR LABĀKU TERAPEITISKO INDEKSU, LAI ĀRSTĒTU SLIMĪBAS, KAS SAISTĪTAS AR STAT5/3 UN RES. (Latvian)
4 August 2022
0 references
IS É PRÍOMHCHUSPÓIR AN TIONSCADAIL SEO MÓILÍNÍ A AITHINT AGUS A FHORBAIRT CHUN GALAIR A BHAINEANN LE STAT (TRASDUCHTÓIR COMHARTHAÍ AGUS ACTIVATOR TRAS-SCRÍOFA) NÓ ATHPHRÓITÉINÍ A CHÓIREÁIL. NA FACHTÓIRÍ TRASCRÍOBH A RIALÚ FÁS CILLE, MARTHANAIS, DIFREÁIL, NÓ MEITIBILEACHT; BAINEANN A GHNÍOMHACHTÚ “OSCAILTE”, AR AN TAOBH EILE, LE FORBAIRT CINEÁLACHA ÉAGSÚLA AILSE AGUS GALAIR MEITIBILEACH/IMDHÍONEOLAÍOCHA. D’ÉIRIGH LEIS SIN ÉILEAMH ARD A FHÁIL AR CHOMHDHÚILE NUA A AIMSIÚ, AN-ÉIFEACHTACH AGUS LE PRÓIFÍL CHLINICIÚIL MHAITH, ATÁ IN ANN GNÍOMHAÍOCHTAÍ STAT AGUS RE A CHOSC/A MHODHNÚ. LE DÉANAÍ, D’ÉIRIGH LENÁR SAOTHARLANN ÚSÁID A BHAINT AS STRUCHTÚIR CHEIMICEACHA PHRIBHLÉIDEACHA AGUS AS SAMHALTÚ I SILICO CHUN COMHDHÚILE NUA A BHFUIL ÉIFEACHTÚLACHT MHAITH ANTITUMOR ACU A FHÁIL AMACH I MÚNLAÍ AILSÍ HAEMAITEOLAÍOCHTA AGUS CÍCHE. SA TIONSCADAL SEO, DÉANFAIMID MEASTÓIREACHT CHEMOTHEQUE SAIBHRITHE LE MÓILÍNÍ NUA, DEARTHA AGUS SINTÉISITHE AG STRAITÉISÍ CEIMICEACHA NÚÍOSACHA AGUS STAIDÉIR RÍOMHAIREACHTÚLA DE DCKING MHÓILÍNEACH (SAMHLÚ I SILICO) (SUBPROYECTO1), LEIS AN AIDHM A AITHINT AGUS/NÓ FEABHAS A CHUR AR ÉIFEACHTÚLACHT COMHDHÚILE LE GNÍOMHAÍOCHTAÍ ANTITUMORAL, FRITH-ATHLASTACH AGUS SERM-CINEÁL. GO HÁIRITHE, MÓILÍNÍ A DHÍORTHAÍTEAR Ó NA NITHE SEO A LEANAS: 1) HIBRIDÍ COUMARIN-NAPHTHOQUINONE. Díorthaigh 2-OH-naphthoquinone a bhfuil éifeachtúlacht antitumor acu (Rango SUB-ΧM) ar TUMPORIES STAT3/5 TUMPORIES PATENTED A CHUR CHUN LABORATORY, 2) flavonoides NÁDÚRTHA AGUS SEMISINTETIC mar INHIBITORS STAT3/5 agus 3) PYRROLIDONS agus IMINOAURONS HIGH feidhmiú mar móilíní SERM CHINEÁL. LE STAIDÉIR SHAMHALTAITHE RSE MAR AON LE GNÍOMHAÍOCHTAÍ FRITH-PROLIFERATIVE AR SIADAÍ CÍCHE ER-DEARFACHA, CUIREADH AR ÁR GCUMAS SUAS LE 40 COMHDHÚIL LE GNÍOMHAÍOCHTAÍ AGONAÍOCHA AGUS/NÓ ANTAGONIST A SHAINAITHINT. CHUN MODULATORS CEIMICEACHA A AITHINT GO HÉIFEACHTACH A GHNÍOMHANN AG AON LEIBHÉAL DEN CHASCÁID CHOMHARTHAÍOCHTA STAT-SPLEÁCH NÓ RES, BAINFIMID ÚSÁID AS CÓRAIS ATÁ BUNAITHE AR GHÉINTE TUAIRISCITHE LUCIFERASE/GFP AR DTÚS. AR AN DARA DUL SÍOS, DÉANFAIMID MEASTÓIREACHT AR A GCUID GNÍOMHAÍOCHTAÍ CYTOTOXIC AGUS ANTIPROLIFERATIVE LE CÓRAIS ANAILÍSE FÍOR-AMA I LÍNTE CILLE AG BRATH AR STAT (HEL, K562, MDA) NÓ RE (T47D, MCF7) CHOMH MAITH LE CEALLA NEAMH-MEALL BUNSCOILE. LE TÁSTÁLACHA R-SCÁILEÁIN, BEIFEAR IN ANN TÁIRGÍ DE CHINEÁL SERM A ROGHNÚ. AR AN TRÍÚ DUL SÍOS, ROGHNÓIMID MÓILÍNÍ (3-4) CHUN STAIDÉIR MHIONSONRAITHE MECANISTIC A DHÉANAMH A THUAIRISCÍONN AR FHEINIMÉIN BHITHEOLAÍOCHA ÁBHARTHA (TIMTHRIALL CEALL, APOPTOSIS, IMIRCE, CLONOGENESIS, CALCIFICATION CNÁMH, TÁIRGEADH FOSFARÁIS ALCAILEACH, AONTAS A ATH), AG BAINT ÚSÁIDE AS, I MEASC TEICNÍCÍ EILE, IMDHÍONBHLATÁIL, GEMSA, MICREASCÓPACHT FÍOR-AMA, SREABHADH CYTOMETRIA NÓ RADIOLIGANDOS. AR DEIREADH, CUIRFIDH STAIDÉIR RÉAMH-MHEASTACHA PHARMACO-TOXICOGENOMICA I SAMHLACHA IONADAÍOCHA CILLE, LE TACAÍOCHT Ó FHEABHAS A CHUR AR DHEARADH CEIMICEACH, AR CHUMAS ROGHNÚ AN MHOLECULA(S) OPTIMA(S) CHUN A BHITH-INFHAIGHTEACHT, A ÉIFEACHTÚLACHT AGUS A THOCSAINEACHT IN VIVO A MHEAS. TUGANN AN TIONSCADAL SEO DEIS IONTACH CHUN MÓILÍNÍ BITHGHNÍOMHACHA NUA A FHÁIL AMACH, LE HINNÉACS TEIRIPEACH NÍOS FEARR, CHUN GALAIR A BHAINEANN LE STAT5/3 AGUS RES A CHÓIREÁIL. (Irish)
4 August 2022
0 references
GLAVNI CILJ TEGA PROJEKTA JE OPREDELITI IN RAZVITI MOLEKULE ZA ZDRAVLJENJE BOLEZNI, POVEZANIH Z STAT (SIGNALNI PRETVORNIK IN AKTIVATOR TRANSKRIPCIJE) ALI PONOVNIMI BELJAKOVINAMI. TI TRANSKRIPCIJSKI FAKTORJI NADZORUJEJO RAST CELIC, PREŽIVETJE, DIFERENCIACIJO ALI PRESNOVO; PO DRUGI STRANI PA JE NJEGOVA „ODPRTA“ AKTIVACIJA POVEZANA Z RAZVOJEM RAZLIČNIH VRST RAKA IN METABOLIČNIH/IMUNOLOGIČNIH BOLEZNI. TO JE VZBUDILO VELIKO POVPRAŠEVANJE PO ISKANJU NOVIH SPOJIN, ZELO UČINKOVITIH IN Z DOBRIM KLINIČNIM PROFILOM, KI LAHKO ZAVIRAJO/MODULIRAJO DEJAVNOSTI STAT-A IN PONOVNO. V ZADNJEM ČASU JE NAŠ LABORATORIJ USPEŠNO UPORABIL PRIVILEGIRANE KEMIJSKE STRUKTURE IN MODELIRANJE V SILICIJU, DA BI ODKRIL NOVE SPOJINE Z DOBRO ANTITUMORSKO UČINKOVITOSTJO V MODELIH HEMATOLOŠKEGA RAKA IN RAKA DOJK. V TEM PROJEKTU BOMO OCENILI CHEMOTHEQUE, OBOGATENE Z NOVIMI MOLEKULAMI, ZASNOVANE IN SINTETIZIRANE Z NOVIMI KEMIJSKIMI STRATEGIJAMI IN RAČUNALNIŠKIMI ŠTUDIJAMI MOLEKULARNEGA PRIKLJUČKA (MODELIZACIJA IN SILICO) (SUBPROYECTO1), DA BI PREPOZNALI IN/ALI IZBOLJŠALI UČINKOVITOST SPOJIN S PROTITUMORSKIMI, PROTIVNETNIMI IN SERM DEJAVNOSTMI. ZLASTI MOLEKULE, PRIDOBLJENE IZ: 1) KUMARIN-NAFTOKINONSKI HIBRIDI. Derivati 2-OH-naftokinona z antitumorsko učinkovitostjo (RANGO SUB-μM) na STAT3/5 DEPENDENTES HAVE PATENTED BY NAŠE LABORATORY, 2) NATURALNI IN SEMISINTETIC flavonoidi kot STAT INHIBITORS in 3) PIROLIDONI IN IMINOAURONI, ki so delovali kot molekule TYPE SERM. ŠTUDIJE MODELIRANJA RSE V KOMBINACIJI Z ANTIPROLIFERATIVNIMI AKTIVNOSTMI NA ER-POZITIVNIH TUMORJIH DOJK SO NAM OMOGOČILE IDENTIFIKACIJO DO 40 SPOJIN Z AGONISTIČNIMI IN/ALI ANTAGONISTSKIMI AKTIVNOSTMI. ZA UČINKOVITO PREPOZNAVANJE KEMIČNIH MODULATORJEV, KI DELUJEJO NA KATERI KOLI RAVNI SIGNALNE KASKADE, ODVISNE OD STAT, ALI RES, BOMO NAJPREJ UPORABILI SISTEME, KI TEMELJIJO NA LUCIFERAZI/GFP-POROČEVALNIH GENIH. DRUGIČ, OCENILI BOMO NJIHOVE CITOTOKSIČNE IN ANTIPROLIFERATIVNE DEJAVNOSTI S SISTEMI ZA ANALIZO V REALNEM ČASU V CELIČNIH LINIJAH, ODVISNIH OD STAT (HEL, K562, MDA) ALI RE (T47D, MCF7) IN V PRIMARNIH NETUMORSKIH CELICAH. PRESKUSI Z E-ZASLONOM BODO OMOGOČILI IZBIRO IZDELKOV TIPA SERM. TRETJIČ, IZBRALI BOMO MOLEKULE (3–4) ZA IZVEDBO PODROBNIH ŠTUDIJ MECANISTIC, KI POROČAJO O POMEMBNIH BIOLOŠKIH POJAVIH (CELIČNI CIKEL, APOPTOZA, MIGRACIJA, KLONOGENESIS, KALCIFIKACIJA KOSTI, PROIZVODNJA ALKALNE FOSFATAZE, UNION A RE), MED DRUGIM Z UPORABO IMUNOBLOT, GEMSA, MIKROSKOPIJE V REALNEM ČASU, PRETOKA CYTOMETRIA ALI RADIOLIGANDOS. NAZADNJE, NAPOVEDNE FARMAKO-TOXICOGENOMICA ŠTUDIJE REPREZENTATIVNIH CELIČNIH MODELOV, PODPRTE Z IZBOLJŠANJEM KEMIJSKE ZASNOVE, BODO OMOGOČILE IZBIRO MOLECULE OPTIMA(E) ZA OCENO NJEGOVE BIOLOŠKE UPORABNOSTI, UČINKOVITOSTI IN TOKSIČNOSTI IN VIVO. TA PROJEKT PONUJA ODLIČNO PRILOŽNOST ZA ODKRIVANJE NOVIH BIOAKTIVNIH MOLEKUL Z BOLJŠIM TERAPEVTSKIM INDEKSOM ZA ZDRAVLJENJE BOLEZNI, POVEZANIH Z STAT5/3 IN RES. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
ОСНОВНАТА ЦЕЛ НА ТОЗИ ПРОЕКТ Е ДА СЕ ИДЕНТИФИЦИРАТ И РАЗВИЯТ МОЛЕКУЛИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАБОЛЯВАНИЯ, СВЪРЗАНИ СЪС STAT (СИГНАЛЕН ТРАНСДЮСЕР И АКТИВАТОР НА ТРАНСКРИПЦИЯ) ИЛИ ПОВТОРНО ПРОТЕИНИ. ТЕЗИ ТРАНСКРИПЦИОННИ ФАКТОРИ КОНТРОЛИРАТ РАСТЕЖА НА КЛЕТКИТЕ, ОЦЕЛЯВАНЕТО, ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА ИЛИ МЕТАБОЛИЗМА; НЕГОВОТО „ОТВАРЯНЕ“ АКТИВИРАНЕ, ОТ ДРУГА СТРАНА, Е СВЪРЗАНО С РАЗВИТИЕТО НА РАЗЛИЧНИ ВИДОВЕ РАК И МЕТАБОЛИТНИ/ИМУНОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ. ТОВА ПРЕДИЗВИКА ГОЛЯМО ТЪРСЕНЕ НА НОВИ СЪЕДИНЕНИЯ, ВИСОКО ЕФЕКТИВНИ И С ДОБЪР КЛИНИЧЕН ПРОФИЛ, СПОСОБНИ ДА ИНХИБИРАТ/МОДУЛИРАТ ДЕЙНОСТИТЕ НА STAT И ПОВТОРНО. НАСКОРО НАШАТА ЛАБОРАТОРИЯ УСПЕШНО ИЗПОЛЗВА ПРИВИЛЕГИРОВАНИ ХИМИЧНИ СТРУКТУРИ И МОДЕЛИРАНЕ В СИЛИКО, ЗА ДА ОТКРИЕ НОВИ СЪЕДИНЕНИЯ С ДОБРА АНТИТУМОРНА ЕФИКАСНОСТ ПРИ МОДЕЛИ НА ХЕМАТОЛОГИЧНИ И РАК НА ГЪРДАТА. В ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ОЦЕНИМ CHEMOTHEQUE, ОБОГАТЕН С НОВИ МОЛЕКУЛИ, ПРОЕКТИРАНИ И СИНТЕЗИРАНИ ОТ НОВИ ХИМИЧЕСКИ СТРАТЕГИИ И ИЗЧИСЛИТЕЛНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА МОЛЕКУЛЯРНО ДОКИНГ (МОДЕЛИРАНЕ В СИЛИКО) (SUBPROYECTO1), С ЦЕЛ ИДЕНТИФИЦИРАНЕ И/ИЛИ ПОДОБРЯВАНЕ НА ЕФИКАСНОСТТА НА СЪЕДИНЕНИЯ С АНТИТУМОРНИ, ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ И SERM ДЕЙНОСТИ. ПО-СПЕЦИАЛНО, МОЛЕКУЛИ, ПОЛУЧЕНИ ОТ: 1) ХИБРИДИ НА КУМАРИН-НАФТОХИНОН. 2-OH-нафтохинонови производни с антитуморна ефикасност (RANGO SUB-μM) на STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES, които са преминали през нашата LABORATORY, 2) естествени и семисинтетични флавоноиди като STAT INHIBITORS и 3) PYRROLIDONS И IMINOAURONS HIGH, функционализирани като молекули TYPE SERM. ПРОУЧВАНИЯТА ЗА МОДЕЛИРАНЕ НА RSE, СЪЧЕТАНИ С АНТИПРОЛИФЕРАТИВНИ ДЕЙНОСТИ ВЪРХУ ЕР-ПОЛОЖИТЕЛНИ ТУМОРИ НА ГЪРДАТА, НИ ПОЗВОЛИХА ДА ИДЕНТИФИЦИРАМЕ ДО 40 СЪЕДИНЕНИЯ С АГОНИСТ И/ИЛИ АНТАГОНИСТИ. ЗА ДА ИДЕНТИФИЦИРАМЕ ЕФЕКТИВНО ХИМИЧНИТЕ МОДУЛАТОРИ, КОИТО ДЕЙСТВАТ НА ВСЯКО НИВО НА ЗАВИСЕЩАТА ОТ STAT СИГНАЛНА КАСКАДА ИЛИ ВЕИ, ПЪРВО ЩЕ ИЗПОЛЗВАМЕ СИСТЕМИ, БАЗИРАНИ НА ГЕНИ ЗА ДОКЛАДВАНЕ НА ЛУЦИФЕРАЗА/GFP. ВТОРО, ЩЕ ОЦЕНИМ ТЕХНИТЕ ЦИТОТОКСИЧНИ И АНТИПРОЛИФЕРАТИВНИ ДЕЙНОСТИ СЪС СИСТЕМИ ЗА АНАЛИЗ В РЕАЛНО ВРЕМЕ В КЛЕТЪЧНИ ЛИНИИ, ЗАВИСИМИ ОТ STAT (HEL, K562, MDA) ИЛИ RE (T47D, MCF7), КАКТО И В ПЪРВИЧНИ НЕТУМОРНИ КЛЕТКИ. ИЗПИТВАНИЯТА НА ЕЛЕКТРОННИ ЕКРАНИ ЩЕ ПОЗВОЛЯТ ИЗБОРА НА ПРОДУКТИ ОТ ТИПА SERM. ТРЕТО, ЩЕ ИЗБЕРЕМ МОЛЕКУЛИ (3—4), ЗА ДА ИЗВЪРШИМ ПОДРОБНИ ПРОУЧВАНИЯ MECANISTIC, КОИТО ДОКЛАДВАТ ЗА СЪОТВЕТНИТЕ БИОЛОГИЧНИ ЯВЛЕНИЯ (КЛЕТЪЧЕН ЦИКЪЛ, АПОПТОЗА, МИГРАЦИЯ, CLONOGENESIS, КОСТНО КАЛЦИФИКАЦИЯ, ПРОИЗВОДСТВО НА АЛКАЛНА ФОСФАТАЗА, UNION A RE), ИЗПОЛЗВАЙКИ, НАРЕД С ДРУГИ ТЕХНИКИ, ИМУНОБЛОТИНГ, GEMSA, МИКРОСКОПИЯ В РЕАЛНО ВРЕМЕ, ПОТОК CYTOMETRIA ИЛИ RADIOLIGANDOS. И НАКРАЯ, ПРЕДСКАЗУЕМИТЕ ФАРМАКО- TOXICOGENOMICA ПРОУЧВАНИЯ В ПРЕДСТАВИТЕЛНИ КЛЕТЪЧНИ МОДЕЛИ, ПОДКРЕПЕНИ ОТ ПОДОБРЯВАНЕ НА ХИМИЧНИЯ ДИЗАЙН, ЩЕ ПОЗВОЛЯТ ИЗБОРА НА MOLECULA(И) OPTIMA(И), ЗА ДА СЕ ОЦЕНИ НЕГОВАТА БИОНАЛИЧНОСТ, ЕФИКАСНОСТ И ТОКСИЧНОСТ IN VIVO. ТОЗИ ПРОЕКТ ПРЕДЛАГА ОТЛИЧНА ВЪЗМОЖНОСТ ЗА ОТКРИВАНЕ НА НОВИ БИОАКТИВНИ МОЛЕКУЛИ, С ПО-ДОБЪР ТЕРАПЕВТИЧЕН ИНДЕКС, ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАБОЛЯВАНИЯ, СВЪРЗАНИ СЪС STAT5/3 И RES. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
L-GĦAN EWLIENI TA’ DAN IL-PROĠETT HUWA LI JIDENTIFIKA U JIŻVILUPPA MOLEKULI GĦALL-KURA TA’ MARD RELATAT MAL-STAT (TRANSDUCER TAS-SINJAL U ATTIVATUR TAT-TRASKRIZZJONI) JEW RIPROTEINI. DAWN IL-FATTURI TA’ TRASKRIZZJONI JIKKONTROLLAW IT-TKABBIR, IS-SOPRAVIVENZA, ID-DIFFERENZJAZZJONI JEW IL-METABOLIŻMU TAĊ-ĊELLOLI; L-ATTIVAZZJONI TAL-“FTUĦ” TAGĦHA, MIN-NAĦA L-OĦRA, HIJA ASSOĊJATA MAL-IŻVILUPP TA’ DIVERSI TIPI TA’ KANĊERS U MARD METABOLIKU/IMMUNOLOĠIKU. DAN QAJJEM DOMANDA GĦOLJA BIEX JINSTABU KOMPOSTI ĠODDA, EFFETTIVI ĦAFNA U BI PROFIL KLINIKU TAJJEB, LI KAPAĊI JINIBIXXU/JIMMODULAW L-ATTIVITAJIET TA ‘STAT U RE. RIĊENTEMENT, LABORATORJU TAGĦNA UŻAT B’SUĊĊESS STRUTTURI KIMIĊI PRIVILEĠĠJATI U L-IMMUDELLAR FIL SILICO BIEX JISKOPRU KOMPOSTI ĠODDA B’EFFIKAĊJA ANTITUMOR TAJBA F’MUDELLI TA ‘KANĊERS EMATOLOĠIĊI U TAS-SIDER. F’DAN IL-PROĠETT, AĦNA SE NEVALWAW CHEMOTHEQUE ARRIKKIT B’MOLEKULI ĠODDA, IMFASSLA U SINTETIZZATI MINN STRATEĠIJI KIMIĊI ĠODDA U STUDJI KOMPUTAZZJONALI TAL-QTUGĦ MOLEKOLARI (IMMUDELLAR IN SILICO) (SUBPROYECTO1), BIL-GĦAN LI TIĠI IDENTIFIKATA U/JEW IMTEJBA L-EFFIKAĊJA TA’ KOMPOSTI B’ATTIVITAJIET ANTITUMORALI, ANTI-INFJAMMATORJI U TAT-TIP SERM. B’MOD PARTIKOLARI, MOLEKULI DERIVATI MINN: 1) IBRIDI COUMARIN-NAPHTHOQUINONE. Derivattivi ta’ 2-OH-naphthoquinone b’effikaċja kontra t-tumur (RANGO SUB-µM) fuq STAT3/5 TUMPORJI DIPENDENTI HAVE PATENTTI BY LABORATORJU TA’ LABORATORJU, 2) flavonodi NATURALI U SEMISINTETTI bħala INHIBITORJI STAT u 3) PYRAOLIDONI U GĦOLJA GĦOLJA Funzjonalizzati bħala molekuli SERM tat-TIP. STUDJI TA’ MMUDELLAR TAL-RSE FLIMKIEN MA’ ATTIVITAJIET ANTIPROLIFERATTIVI FUQ TUMURI TAS-SIDER ER-POŻITTIVI IPPERMETTEWLNA NIDENTIFIKAW SA 40 KOMPOST B’ATTIVITAJIET AGONISTI U/JEW ANTAGONISTI. BIEX NIDENTIFIKAW B’MOD EFFETTIV MODULATURI KIMIĊI LI JAĠIXXU FI KWALUNKWE LIVELL TAL-KASKATA TAS-SINJALAR JEW RES LI JIDDEPENDU MILL-STAT, L-EWWEL SE NUŻAW SISTEMI BBAŻATI FUQ ĠENI TA’ RAPPURTAR TA’ LUĊIFERAŻI/GFP. IT-TIENI NETT, SE NEVALWAW L-ATTIVITAJIET ĊITOTOSSIĊI U ANTIPROLIFERATTIVI TAGĦHOM B’SISTEMI TA’ ANALIŻI F’ĦIN REALI F’LINJI TA’ ĊELLOLI DIPENDENTI FUQ STAT (HEL, K562, MDA) JEW RE (T47D, MCF7) KIF UKOLL F’ĊELLOLI PRIMARJI LI MHUMIEX TAT-TUMUR. IT-TESTIJIET TAL-ISKRIN ELETTRONIKU SE JIPPERMETTU L-GĦAŻLA TA’ PRODOTTI TAT-TIP SERM. IT-TIELET NETT, SE NAGĦŻLU MOLEKULI (3–4) BIEX INWETTQU STUDJI DETTALJATI MECANISTIC LI JIRRAPPURTAW DWAR FENOMENI BIJOLOĠIĊI RILEVANTI (ĊIKLU TAĊ-ĊELLOLI, APOPTOŻI, MIGRAZZJONI, CLONOGENESIS, KALĊIFIKAZZJONI TAL-GĦADAM, PRODUZZJONI TA’ ALKALINE PHOSPHATASE, UNION A RE), BL-UŻU, FOST TEKNIKI OĦRA, TA’ IMMUNOBLOTTING, GEMSA, MIKROSKOPIJA F’ĦIN REALI, FLUSS CYTOMETRIA JEW RADIOLIGANDOS. FL-AĦĦAR NETT, STUDJI FARMAKO-TOXICOGENOMICA TA’ TBASSIR F’MUDELLI TA’ ĊELLOLI RAPPREŻENTATTIVI, APPOĠĠATI MINN TITJIB FID-DISINN KIMIKU, JIPPERMETTU L-GĦAŻLA TA’ OPTIMA(S) OPTIMA(S) BIEX TEVALWA L-BIJODISPONIBILITÀ, L-EFFIKAĊJA U T-TOSSIĊITÀ TIEGĦU IN VIVO. DAN IL-PROĠETT JOFFRI OPPORTUNITÀ EĊĊELLENTI BIEX JIĠU SKOPERTI MOLEKULI BIJOATTIVI ĠODDA, B’INDIĊI TERAPEWTIKU AĦJAR, GĦALL-KURA TA’ MARD ASSOĊJAT MA’ STAT5/3 U RES. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O principal objectivo deste projecto consiste em identificar e desenvolver metodologias para o tratamento de doenças relacionadas com o ESTAT (transdutor e agente de transformação) ou as proteínas renováveis. Estes FATORES DE TRANSCRIÇÃO CONTROLAM O CRESCIMENTO CELULAR, A SOBREVIVÊNCIA, A DIFERENCIAÇÃO OU O METABOLISMO; A SUA ATIVAÇÃO DE «ABERTURA», POR OUTRO LADO, ESTÁ ASSOCIADA AO DESENVOLVIMENTO DE VÁRIOS TIPOS DE CÂNCERES E DE DOENÇAS METABÓLICAS/IMUNOLÓGICAS. Isto exigiu muito que se encontrassem novos compostos, altamente eficazes e com um bom perfil clínico, capazes de inibir/modular as actividades do Estado e da Re. Recentemente, O NOSSO LABORATÓRIO UTILIZOU COM SUCESSO ESTRUTURAS QUÍMICAS PRIVILEGADAS E MODELO EM SILICO PARA DETETAR NOVOS COMPOSTOS COM BOA EFICIÊNCIA ANTITUMOR em MODELOS DE CANCERADORES HEMATOLÓGICOS E DE PEIXE. Neste projeto, avaliaremos uma CHEMOTECA repleta de novas moléculas, concebidas e sintetizadas por novas estratégias químicas e estudos computacionais de dock molecular (MODELISAÇÃO EM SILICO) (SUBPROYECTO1), com o objetivo de identificar e/ou melhorar a eficácia dos compostos com atividades anti-ITUMORAL, anti-INFLAMMATORIA E SERM-TYPE. Nomeadamente, MOLÉCULOS DERIVADOS DE: 1) HÍBRIDOS DE COUMARINA-NAFTOQUINONA. Derivados da 2-OH-naftoquinona com eficácia antitumoral (RANGO SUB-μM) em TUMPÓRIOS DEPENDENTES STAT3/5 PATENCIONADOS PELO NOSSO LABORATÓRIO, 2) FLAVONOÍDOS NATURAIS E SEMISINTÉTICOS como INIBITORES ESTATAIS e 3) PIRROLIDÕES E IMINOAURÕES ELEVADOS funcionalizados como moléculas SERMAS DE TIPO. RSE ESTUDOS DE MODELAÇÃO COMBINADOS COM ATIVIDADES ANTIPROLIFERATIVAS SOBRE OS TUMORRES DE PEIXE POSITIVO DE ER permitiram-nos identificar até 40 COMPOSTOS COM ATIVIDADES AGONISTAS E/OU ANTAGONISTAS. Para identificar eficazmente os MODULATORES QUÍMICOS QUE ATUAM A QUALQUER NÍVEL DA CASCADE OU RES DE SINALIZAÇÃO ESTATAL DEPENDENTE, Iremos PRIMEIRO UTILIZAR SISTEMAS COM BASE EM GÉNEROS DE COMUNICAÇÃO DE LUCIFERASE/GFP. Em segundo lugar, avaliaremos as suas atividades citotóxicas e antiproliferativas com sistemas de análise em tempo real nas linhas celulares dependentes do Estado (HEL, K562, MDA) ou do Estado (T47D, MCF7), bem como nas células primárias não tumorais. Os ensaios eletrónicos permitirão a seleção de produtos de tipo semirresistente. Em terceiro lugar, selecionaremos moléculas (3-4) para a realização de estudos mecanísticos pormenorizados que comuniquem a FENÓMENA BIOLÓGICA RELEVANTE (CICLO CELAR, APOPTOSE, MIGRAÇÃO, CLONOGENESE, CÁLCIFICAÇÃO BONE, PRODUÇÃO DE FOSFATASE ALCALINA, RE DA UNIÃO A), utilizando, entre outras técnicas, IMUNOBLOTAÇÃO, GEMSA, MICROSCÓPIA EM TEMPO REAL, CITOMETRIA DE FLUXO OU RADIOLIGANDOS. FINALMENTE, ESTUDOS FARMACO-TOXICOGENÓMICOS PREVISTOS EM MODELOS CELULARES REPRESENTANTES, APOIADOS PELA MELHORIA DA CONCEPÇÃO QUÍMICA, PERMITIRÃO A SELEÇÃO DA(S) MOLECULA(S) OPTIMA(S) AVALIAR A SUA BIOAVAILABILIDADE, EFICIÊNCIA E TOXICIDADE NO VIVO. Este projecto oferece uma excelente oportunidade para descobrir novas moléculas biológicas, com um melhor índice terapêutico, para tratar doenças associadas ao STAT5/3 e às fontes de energia renováveis. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
HOVEDFORMÅLET MED DETTE PROJEKT ER AT IDENTIFICERE OG UDVIKLE MOLEKYLER TIL BEHANDLING AF SYGDOMME RELATERET TIL STAT (SIGNALTRANSDUCER OG AKTIVATOR FOR TRANSSKRIPTION) ELLER REPROTEINER. DISSE TRANSKRIPTIONSFAKTORER STYRER CELLEVÆKST, OVERLEVELSE, DIFFERENTIERING ELLER METABOLISME; DENS "ÅBNENDE" AKTIVERING ER PÅ DEN ANDEN SIDE FORBUNDET MED UDVIKLINGEN AF FORSKELLIGE FORMER FOR KRÆFT OG METABOLISKE/IMMUNOLOGISKE SYGDOMME. DETTE HAR VAKT EN STOR EFTERSPØRGSEL EFTER AT FINDE NYE FORBINDELSER, MEGET EFFEKTIVE OG MED EN GOD KLINISK PROFIL, DER KAN HÆMME/MODULERE STAT'S OG RE'S AKTIVITETER. FOR NYLIG HAR VORES LABORATORIUM MED SUCCES BRUGT PRIVILEGEREDE KEMISKE STRUKTURER OG MODELLERING I SILICO TIL AT OPDAGE NYE FORBINDELSER MED GOD ANTITUMOR EFFEKT I MODELLER AF HÆMATOLOGISKE OG BRYSTKRÆFT. I DETTE PROJEKT VIL VI EVALUERE EN CHEMOTHEQUE BERIGET MED NYE MOLEKYLER, DESIGNET OG SYNTETISERET AF NYE KEMISKE STRATEGIER OG BEREGNINGSMÆSSIGE UNDERSØGELSER AF MOLEKYLÆR DOCKING (MODELISERING I SILICO) (SUBPROYECTO1) MED DET FORMÅL AT IDENTIFICERE OG/ELLER FORBEDRE EFFEKTIVITETEN AF FORBINDELSER MED ANTITUMORALE, ANTIINFLAMMATORISKE OG SERM-LIGNENDE AKTIVITETER. NAVNLIG MOLEKYLER AFLEDT AF: 1) CUMARIN-NAPHTHOQUINON HYBRIDER. 2-OH-naphthoquinonderivater med antitumoreffekt (RANGO SUB- µM) på STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIER HAR VÆRLIGE VEDTAGET af vores LABORATORY, 2) NATURRE OG SEMISINTETIC flavonoider som STAT INHIBITORER og 3) PYRROLIDONER OG IMINOAURONS HIGH funktionelt som molekyler TYPE SERM. RSE MODELLERING UNDERSØGELSER KOMBINERET MED ANTIPROLIFERATIVE AKTIVITETER PÅ ER-POSITIVE BRYSTTUMORER HAR GJORT DET MULIGT FOR OS AT IDENTIFICERE OP TIL 40 FORBINDELSER MED AGONIST OG/ELLER ANTAGONIST AKTIVITETER. FOR EFFEKTIVT AT IDENTIFICERE KEMISKE MODULATORER, DER VIRKER PÅ ETHVERT NIVEAU AF DEN STAT-AFHÆNGIGE SIGNALKASKADE ELLER RES, VIL VI FØRST BRUGE SYSTEMER BASERET PÅ LUCIFERASE/GFP-RAPPORTERINGSGENER. FOR DET ANDET VIL VI EVALUERE DERES CYTOTOKSISKE OG ANTIPROLIFERATIVE AKTIVITETER MED REALTIDSANALYSESYSTEMER I CELLELINJER, DER ER AFHÆNGIGE AF STAT (HEL, K562, MDA) ELLER RE (T47D, MCF7) SAMT I PRIMÆRE IKKE- TUMORCELLER. E-SCREEN-TEST VIL GØRE DET MULIGT AT UDVÆLGE PRODUKTER AF SERM-TYPEN. FOR DET TREDJE VIL VI VÆLGE MOLEKYLER (3-4) TIL AT UDFØRE DETALJEREDE MECANISTIC UNDERSØGELSER, DER RAPPORTERER OM RELEVANTE BIOLOGISKE FÆNOMENER (CELLECYKLUS, APOPTOSE, MIGRATION, CLONOGENESIS, KNOGLEFORKALKNING, ALKALISK FOSFATASEPRODUKTION, UNION A RE), VED HJÆLP AF BL.A. IMMUNBLOTTING, GEMSA, REALTIDSMIKROSKOPI, FLOW CYTOMETRIA ELLER RADIOLIGANDOS. ENDELIG VIL PRÆDIKTIVE FARMAKO-TOXICOGENOMICA-STUDIER I REPRÆSENTATIVE CELLEMODELLER, UNDERSTØTTET AF FORBEDRINGEN AF DET KEMISKE DESIGN, GØRE DET MULIGT AT UDVÆLGE MOLECULAS OPTIMA(S) TIL AT VURDERE DETS BIOTILGÆNGELIGHED, VIRKNING OG TOKSICITET IN VIVO. DETTE PROJEKT GIVER EN FREMRAGENDE MULIGHED FOR AT OPDAGE NYE BIOAKTIVE MOLEKYLER MED BEDRE TERAPEUTISK INDEKS TIL BEHANDLING AF SYGDOMME FORBUNDET MED STAT5/3 OG RES. (Danish)
4 August 2022
0 references
OBIECTIVUL PRINCIPAL AL ACESTUI PROIECT ESTE DE A IDENTIFICA ȘI DEZVOLTA MOLECULE PENTRU TRATAREA BOLILOR LEGATE DE STAT (TRADUCTOR DE SEMNAL ȘI ACTIVATOR DE TRANSCRIERE) SAU REPROTEINE. ACEȘTI FACTORI DE TRANSCRIERE CONTROLEAZĂ CREȘTEREA CELULARĂ, SUPRAVIEȚUIREA, DIFERENȚIEREA SAU METABOLISMUL; ACTIVAREA SA „DESCHIDERE”, PE DE ALTĂ PARTE, ESTE ASOCIATĂ CU DEZVOLTAREA DIFERITELOR TIPURI DE CANCER ȘI BOLI METABOLICE/IMUNOLOGICE. ACEST LUCRU A STÂRNIT O CERERE MARE PENTRU GĂSIREA DE NOI COMPUȘI, FOARTE EFICIENȚI ȘI CU UN PROFIL CLINIC BUN, CAPABILE SĂ INHIBE/MODULEZE ACTIVITĂȚILE STAT ȘI RE. RECENT, LABORATORUL NOSTRU A FOLOSIT CU SUCCES STRUCTURI CHIMICE PRIVILEGIATE ȘI MODELARE ÎN SILICO PENTRU A DESCOPERI NOI COMPUȘI CU EFICACITATE ANTITUMORALĂ BUNĂ ÎN MODELELE DE CANCER HEMATOLOGIC ȘI DE SÂN. ÎN ACEST PROIECT, VOM EVALUA UN CHEMOTHEQUE ÎMBOGĂȚIT CU MOLECULE NOI, CONCEPUT ȘI SINTETIZAT DE NOI STRATEGII CHIMICE ȘI STUDII COMPUTAȚIONALE DE ANDOCARE MOLECULARĂ (MODELARE ÎN SILICO) (SUBPROYECTO1), CU SCOPUL DE A IDENTIFICA ȘI/SAU ÎMBUNĂTĂȚI EFICACITATEA COMPUȘILOR CU ACTIVITĂȚI ANTITUMORALE, ANTIINFLAMATORII ȘI DE TIP SERM. ÎN SPECIAL, MOLECULELE DERIVATE DIN: 1) HIBRIZI CUMARINĂ-NAFTOCHINONĂ. Derivați de 2-OH-naftochinonă cu eficacitate antitumorală (RANGO SUB- µM) pe TUMPORIES DEPENDENT STAT3/5 PATENTE PATENTATE de LABORATORIA noastră, 2) flavonoide NATURALE ȘI SEMISINTETice ca INHIBITORI STATRI și 3) PYROLIDONS ȘI IMINOAURONS HIGH funcționalizate ca molecule TYPE SERM. STUDIILE DE MODELARE RSE COMBINATE CU ACTIVITĂȚI ANTIPROLIFERATIVE ASUPRA TUMORILOR MAMARE ER-POZITIVE NE-AU PERMIS SĂ IDENTIFICĂM PÂNĂ LA 40 DE COMPUȘI CU ACTIVITĂȚI AGONISTE ȘI/SAU ANTAGONISTE. PENTRU A IDENTIFICA ÎN MOD EFICIENT MODULATORII CHIMICI CARE ACȚIONEAZĂ LA ORICE NIVEL AL CASCADEI DE SEMNALIZARE DEPENDENTE DE STAT SAU RES, VOM UTILIZA MAI ÎNTÂI SISTEME BAZATE PE GENE DE RAPORTARE LUCIFERAZĂ/GFP. ÎN AL DOILEA RÂND, VOM EVALUA ACTIVITĂȚILE CITOTOXICE ȘI ANTIPROLIFERATIVE CU SISTEME DE ANALIZĂ ÎN TIMP REAL PE LINIILE CELULARE DEPENDENTE DE STAT (HEL, K562, MDA) SAU RE (T47D, MCF7), PRECUM ȘI ÎN CELULELE NON-TUMORALE PRIMARE. TESTELE ELECTRONICE VOR PERMITE SELECTAREA PRODUSELOR DE TIP SERM. ÎN AL TREILEA RÂND, VOM SELECTA MOLECULE (3-4) PENTRU A EFECTUA STUDII DETALIATE MECANISTIC CARE RAPORTEAZĂ FENOMENE BIOLOGICE RELEVANTE (CICLUL CELULAR, APOPTOZA, MIGRAȚIA, CLONOGENESIS, CALCIFICAREA OSOASĂ, PRODUCȚIA DE FOSFATAZĂ ALCALINĂ, UNION A RE), UTILIZÂND, PRINTRE ALTE TEHNICI, IMUNOBLOTTING, GEMSA, MICROSCOPIE ÎN TIMP REAL, CYTOMETRIA SAU RADIOLIGANDOS. ÎN CELE DIN URMĂ, STUDIILE PREDICTIVE FARMACO-TOXICOGENOMICA PE MODELE CELULARE REPREZENTATIVE, SUSȚINUTE DE ÎMBUNĂTĂȚIREA DESIGNULUI CHIMIC, VOR PERMITE SELECTAREA OPTIMA (MOLECULELOR) MOLECULEI (MOLECULELOR) PENTRU A EVALUA BIODISPONIBILITATEA, EFICACITATEA ȘI TOXICITATEA IN VIVO. ACEST PROIECT OFERĂ O OPORTUNITATE EXCELENTĂ DE A DESCOPERI NOI MOLECULE BIOACTIVE, CU UN INDICE TERAPEUTIC MAI BUN, PENTRU TRATAREA BOLILOR ASOCIATE CU STAT5/3 ȘI RES. (Romanian)
4 August 2022
0 references
HUVUDSYFTET MED DETTA PROJEKT ÄR ATT IDENTIFIERA OCH UTVECKLA MOLEKYLER FÖR ATT BEHANDLA SJUKDOMAR RELATERADE TILL STAT (SIGNALGIVARE OCH AKTIVATOR AV TRANSKRIPTION) ELLER RE PROTEINER. DESSA TRANSKRIPTIONSFAKTORER STYR CELLTILLVÄXT, ÖVERLEVNAD, DIFFERENTIERING ELLER METABOLISM. DESS ”ÖPPNANDE” AKTIVERING, Å ANDRA SIDAN, ÄR FÖRKNIPPAD MED UTVECKLINGEN AV OLIKA TYPER AV CANCER OCH METABOLISKA/IMMUNOLOGISKA SJUKDOMAR. DETTA HAR VÄCKT EN HÖG EFTERFRÅGAN PÅ ATT HITTA NYA FÖRENINGAR, MYCKET EFFEKTIVA OCH MED EN GOD KLINISK PROFIL, SOM KAN HÄMMA/MODULERA VERKSAMHETEN I STAT OCH RE. NYLIGEN HAR VÅRT LABORATORIUM FRAMGÅNGSRIKT ANVÄNT PRIVILEGIERADE KEMISKA STRUKTURER OCH MODELLERING I SILICO FÖR ATT UPPTÄCKA NYA FÖRENINGAR MED GOD ANTITUMÖREFFEKT I MODELLER AV HEMATOLOGISKA OCH BRÖSTCANCER. I DETTA PROJEKT KOMMER VI ATT UTVÄRDERA EN CHEMOTHEQUE BERIKAD MED NYA MOLEKYLER, DESIGNAD OCH SYNTETISERAD GENOM NYA KEMISKA STRATEGIER OCH BERÄKNINGSSTUDIER AV MOLEKYLÄR DOCKNING (MODELLISERING I SILICO) (SUBPROYECTO1), I SYFTE ATT IDENTIFIERA OCH/ELLER FÖRBÄTTRA EFFEKTEN AV FÖRENINGAR MED ANTITUMORALA, ANTIINFLAMMATORISKA OCH SERM-LIKNANDE AKTIVITETER. I SYNNERHET MOLEKYLER SOM HÄRRÖR FRÅN 1) KUMARIN-NAFTOKINONHYBRIDER. 2-OH-naftokinonderivat med antitumöreffekt (RANGO SUB-μM) på STAT3/5 DEPENDENT TUMPORIES HAVE PATENTED av vår LABORATORY, 2) NATURAL OCH SEMISINTETIC flavonoider som STAT INHIBITORER och 3) PYRROLIDONER OCH IMINOAURONS HIGH funktionaliseras som molekyler TYPE SERM. RSE-MODELLERINGSSTUDIER I KOMBINATION MED ANTIPROLIFERATIVA AKTIVITETER PÅ ER-POSITIVA BRÖSTTUMÖRER HAR GJORT DET MÖJLIGT FÖR OSS ATT IDENTIFIERA UPP TILL 40 FÖRENINGAR MED AGONIST- OCH/ELLER ANTAGONISTAKTIVITETER. FÖR ATT EFFEKTIVT IDENTIFIERA KEMISKA MODULATORER SOM AGERAR PÅ ALLA NIVÅER AV DEN STAT-BEROENDE SIGNALKASKADEN ELLER RES, KOMMER VI FÖRST ATT ANVÄNDA SYSTEM BASERADE PÅ LUCIFERAS/GFP-RAPPORTERINGSGENER. FÖR DET ANDRA KOMMER VI ATT UTVÄRDERA DERAS CYTOTOXISKA OCH ANTIPROLIFERATIVA AKTIVITETER MED REALTIDSANALYSSYSTEM I CELLINJER SOM ÄR BEROENDE AV STAT (HEL, K562, MDA) ELLER RE (T47D, MCF7) SAMT I PRIMÄRA ICKE-TUMÖRCELLER. E-SCREENTESTER KOMMER ATT GÖRA DET MÖJLIGT ATT VÄLJA PRODUKTER AV SERM-TYP. FÖR DET TREDJE KOMMER VI ATT VÄLJA UT MOLEKYLER (3–4) FÖR ATT UTFÖRA DETALJERADE MECANISTIC-STUDIER SOM RAPPORTERAR OM RELEVANTA BIOLOGISKA FENOMEN (CELLCYKEL, APOPTOS, MIGRATION, CLONOGENESIS, BENFÖRKALKNING, ALKALISK FOSFATASPRODUKTION, UNION A RE), MED HJÄLP AV BLAND ANNAT IMMUNOBLOTTING, GEMSA, REALTIDSMIKROSKOPI, FLÖDE CYTOMETRIA ELLER RADIOLIGANDOS. SLUTLIGEN KOMMER PREDIKTIVA FARMAKO-TOXICOGENOMICA-STUDIER I REPRESENTATIVA CELLMODELLER, MED STÖD AV FÖRBÄTTRAD KEMISK DESIGN, ATT GÖRA DET MÖJLIGT ATT VÄLJA UT MOLECULA OPTIMA(ER) FÖR ATT UTVÄRDERA DESS BIOTILLGÄNGLIGHET, EFFEKT OCH TOXICITET IN VIVO. DETTA PROJEKT ERBJUDER ETT UTMÄRKT TILLFÄLLE ATT UPPTÄCKA NYA BIOAKTIVA MOLEKYLER, MED BÄTTRE TERAPEUTISKT INDEX, FÖR ATT BEHANDLA SJUKDOMAR I SAMBAND MED STAT5/3 OCH RES. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Palmas de Gran Canaria, Las
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2015-65113-C2-2-R
0 references