MOLECULAR MECHANISMS INVOLVED IN THE DYSFUNCTION OF GLUTAMATERGICAS SYNAPSES IN EARLY STAGES OF ALZHEIMER’S DISEASE (Q3149604)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3149604 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MOLECULAR MECHANISMS INVOLVED IN THE DYSFUNCTION OF GLUTAMATERGICAS SYNAPSES IN EARLY STAGES OF ALZHEIMER’S DISEASE |
Project Q3149604 in Spain |
Statements
98,826.75 Euro
0 references
181,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 December 2017
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
0 references
8193
0 references
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD) SE CARACTERIZA A NIVEL HISTOPATOLOGICO POR LA PRESENCIA DE PLACAS AMILOIDES EXTRACELULARES Y OVILLOS INTRACELULARES, ACOMPAÑADO POR LA PERDIDA DE SINAPSIS Y NEURODEGENERACION. ACTUALMENTE, EL DIAGNOSTICO CLINICO DE LA ENFERMEDAD SE REALIZA POR LO GENERAL CUANDO EL PROCESO NEURODEGENERATIVO YA HA COMENZADO. SIN EMBARGO, DURANTE LA ULTIMA DECADA SE ESTA ACEPTANDO LA IDEA DE QUE UNA ALTERACION DE LA FUNCION SINAPTICA SE PRODUCE MUCHO ANTES QUE LA NEURODEGENERACION. EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN ESTAS ALTERACIONES PERMITIRA LA IDENTIFICACION DE DIANAS TERAPEUTICAS Y BIOMARCADORES PARA UN DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO MAS EFICAZ. ESTUDIOS ANTERIORES EN EL LABORATORIO SOLICITANTE MUESTRAN UNA PERDIDA EN LA CAPACIDAD DE APRENDIZAJE Y LA MEMORIA EN RATONES APPSW,IND Y 3XTG-AD ASOCIADA A UNA DISMINUCION DE LOS RECEPTORES AMPA SINAPTICOS, EN UNA ETAPA ANTERIOR A LA APARICION DE LOS INDICADORES HISTOPATOLOGICOS DE EA. ESTO NOS PERMITE DISPONER DE UN MODELO EXPERIMENTAL ADECUADO PARA EL ANALISIS DE LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES IMPLICADOS EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA ENFERMEDAD. CREEMOS QUE LA DISFUNCION SINAPTICA MEDIADA POR OA, ASOCIADO A LOS DEFICITS DE APRENDIZAJE Y MEMORIA TEMPRANA, ES DEBIDO A UNA ALTERACION EN LA PRESENCIA DE GLUA1-AMPARS EN LA MEMBRANA SINAPTICA COMO CONSECUENCIA DE UNA COMBINACION DE DIFERENTES PROCESOS: 1) UNA DISMINUCION EN LA PROTEINA DE ANDAMIAJE DE LA DENSIDAD POSTSINAPTICA, AKAP79/150; 2) UNA DISMINUCION EN LA SINTESIS DE AMPARS POR UNA ALTERACION EN LA REGULACION POR MIRNAS Y 3) UNA DISMINUCION EN LA EXPRESION DE NURR1. EN LA PROPUESTA VAMOS A ABORDAR ESTOS PROCESOS MEDIANTE EL USO DE DIFERENTES MODELOS EXPERIMENTAL IN VITRO E IN VIVO DE AD, JUNTO CON MUESTRAS HUMANAS PROCEDENTES DE SUJETOS CONTROL, CON TRASTORNO COGNITIVO LEVE Y CON EA INICIAL. PREVISIBLEMENTE, LOS RESULTADOS OBTENIDOS AYUDARAN A IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS Y BIOMARCADORES TERAPEUTICOS QUE PUEDAN SER DE UTILIDAD EN LA PREVENCION, EL DIAGNOSTICO Y FUTURAS TERAPIAS DE RECUPERACION EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA ENFERMEDAD. (Spanish)
0 references
ALZHEIMER’S DISEASE (AD) IS CHARACTERISED AT THE HISTOPATOLOGICAL LEVEL BY THE PRESENCE OF EXTRACELLULAR AMYLOID PLAQUES AND INTRACELLULAR BALLS, ACCOMPANIED BY THE LOSS OF SYNAPSES AND NEURODEGENERATION. CURRENTLY, THE CLINICAL DIAGNOSIS OF THE DISEASE IS USUALLY PERFORMED WHEN THE NEURODEGENERATIVE PROCESS HAS ALREADY BEGUN. HOWEVER, DURING THE LAST DECADE THE IDEA THAT AN ALTERATION OF SYNAPTIC FUNCTION OCCURS LONG BEFORE NEURODEGENERATION IS ACCEPTED. KNOWLEDGE OF THE MECHANISMS INVOLVED IN THESE ALTERATIONS WILL ALLOW THE IDENTIFICATION OF THERAPEUTIC TARGETS AND BIOMARKERS FOR A MORE EFFECTIVE DIAGNOSIS AND TREATMENT. PREVIOUS STUDIES IN THE APPLICANT LABORATORY SHOW A LOSS IN LEARNING CAPACITY AND MEMORY IN MICE APPSW,IND AND 3XTG-AD ASSOCIATED WITH A DECREASE IN SINAPTIC AMPA RECEPTORS, AT A STAGE PRIOR TO THE APPEARANCE OF HISTOPATOLOGIC INDICATORS OF EA. THIS ALLOWS US TO HAVE AN APPROPRIATE EXPERIMENTAL MODEL FOR THE ANALYSIS OF THE MOLECULAR AND CELLULAR MECHANISMS INVOLVED IN THE EARLY STAGES OF THE DISEASE. WE BELIEVE THAT OA-MEDIATED SYNAPTIC DYSFUNCTION, ASSOCIATED WITH LEARNING DEFICITS AND EARLY MEMORY, IS DUE TO AN ALTERATION IN THE PRESENCE OF GLUA1-AMPARS IN THE SYNAPTIC MEMBRANE AS A RESULT OF A COMBINATION OF DIFFERENT PROCESSES: 1) A DECREASE IN POSTINAPTIC DENSITY SCAFFOLDING PROTEIN, AKAP79/150; 2) A DECREASE IN AMPARS SYNTHESIS BY AN ALTERATION IN REGULATION BY MIRNAS AND 3) A DECREASE IN THE EXPRESSION OF NURR1. IN THE PROPOSAL WE WILL ADDRESS THESE PROCESSES THROUGH THE USE OF DIFFERENT EXPERIMENTAL MODELS IN VITRO AND IN VIVO OF AD, TOGETHER WITH HUMAN SAMPLES FROM CONTROL SUBJECTS, WITH MILD COGNITIVE DISORDER AND WITH INITIAL AD. PREDICTABLY, THE RESULTS OBTAINED WILL HELP IDENTIFY NEW TARGETS AND THERAPEUTIC BIOMARKERS THAT MAY BE USEFUL IN PREVENTION, DIAGNOSIS AND FUTURE RECOVERY THERAPIES IN THE EARLY STAGES OF THE DISEASE. (English)
12 October 2021
0.3391834805124236
0 references
LA MALADIE D’ALZHEIMER (AD) SE CARACTÉRISE AU NIVEAU HISTOPATOLOGIQUE PAR LA PRÉSENCE DE PLAQUES AMYLOÏDES EXTRACELLULAIRES ET DE BOULES INTRACELLULAIRES, ACCOMPAGNÉE DE LA PERTE DE SYNAPSES ET DE NEURODÉGÉNÉRESCENCE. ACTUELLEMENT, LE DIAGNOSTIC CLINIQUE DE LA MALADIE EST GÉNÉRALEMENT EFFECTUÉ LORSQUE LE PROCESSUS NEURODÉGÉNÉRATIF A DÉJÀ COMMENCÉ. CEPENDANT, AU COURS DE LA DERNIÈRE DÉCENNIE, L’IDÉE QU’UNE ALTÉRATION DE LA FONCTION SYNAPTIQUE SE PRODUIT BIEN AVANT L’ACCEPTATION DE LA NEURODÉGÉNÉRESCENCE. LA CONNAISSANCE DES MÉCANISMES IMPLIQUÉS DANS CES MODIFICATIONS PERMETTRA D’IDENTIFIER DES CIBLES THÉRAPEUTIQUES ET DES BIOMARQUEURS POUR UN DIAGNOSTIC ET UN TRAITEMENT PLUS EFFICACES. DES ÉTUDES ANTÉRIEURES MENÉES DANS LE LABORATOIRE DEMANDEUR ONT MONTRÉ UNE PERTE DE CAPACITÉ D’APPRENTISSAGE ET DE MÉMOIRE CHEZ LES SOURIS APPSW,IND ET 3XTG-AD ASSOCIÉE À UNE DIMINUTION DES RÉCEPTEURS AMPA SINAPTIC, À UN STADE ANTÉRIEUR À L’APPARITION D’INDICATEURS HISTOPATOLOGIQUES DE L’EA. CELA NOUS PERMET D’AVOIR UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL APPROPRIÉ POUR L’ANALYSE DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES IMPLIQUÉS DANS LES PREMIERS STADES DE LA MALADIE. NOUS CROYONS QUE LA DYSFONCTION SYNAPTIQUE MÉDIÉE PAR L’OA, ASSOCIÉE À DES DÉFICITS D’APPRENTISSAGE ET À LA MÉMOIRE PRÉCOCE, EST DUE À UNE ALTÉRATION DE LA PRÉSENCE DE GLUA1-AMPAR DANS LA MEMBRANE SYNAPTIQUE À LA SUITE D’UNE COMBINAISON DE DIFFÉRENTS PROCESSUS: 1) UNE DIMINUTION DE LA PROTÉINE D’ÉCHAFAUDAGE DE DENSITÉ POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) UNE DIMINUTION DE LA SYNTHÈSE DES AMPAR PAR UNE MODIFICATION DE LA RÉGLEMENTATION PAR LES MIRNA ET 3) UNE DIMINUTION DE L’EXPRESSION DE NURR1. DANS LA PROPOSITION, NOUS ABORDERONS CES PROCESSUS PAR L’UTILISATION DE DIFFÉRENTS MODÈLES EXPÉRIMENTAUX IN VITRO ET IN VIVO D’AD, AINSI QUE DES ÉCHANTILLONS HUMAINS DE SUJETS TÉMOINS, PRÉSENTANT UN TROUBLE COGNITIF LÉGER ET UNE ANNONCE INITIALE. ON PEUT S’ATTENDRE À CE QUE LES RÉSULTATS OBTENUS PERMETTENT D’IDENTIFIER DE NOUVELLES CIBLES ET DE NOUVEAUX BIOMARQUEURS THÉRAPEUTIQUES QUI POURRAIENT ÊTRE UTILES POUR LA PRÉVENTION, LE DIAGNOSTIC ET LES FUTURES THÉRAPIES DE RÉTABLISSEMENT DANS LES PREMIERS STADES DE LA MALADIE. (French)
2 December 2021
0 references
DIE ALZHEIMER-KRANKHEIT (AD) ZEICHNET SICH AUF HISTOPATOLOGISCHER EBENE DURCH DAS VORHANDENSEIN VON EXTRAZELLULÄREN AMYLOIDPLAQUES UND INTRAZELLULÄREN BÄLLEN AUS, BEGLEITET VON DEM VERLUST VON SYNAPSEN UND NEURODEGENERATION. DERZEIT WIRD DIE KLINISCHE DIAGNOSE DER ERKRANKUNG IN DER REGEL DURCHGEFÜHRT, WENN DER NEURODEGENERATIVE PROZESS BEREITS BEGONNEN HAT. WÄHREND DES LETZTEN JAHRZEHNTS JEDOCH DIE IDEE, DASS EINE VERÄNDERUNG DER SYNAPTISCHEN FUNKTION AUFTRITT, LANGE BEVOR DIE NEURODEGENERATION AKZEPTIERT WIRD. DIE KENNTNIS DER MECHANISMEN, DIE AN DIESEN VERÄNDERUNGEN BETEILIGT SIND, ERMÖGLICHT DIE IDENTIFIZIERUNG THERAPEUTISCHER ZIELE UND BIOMARKER FÜR EINE WIRKSAMERE DIAGNOSE UND BEHANDLUNG. FRÜHERE STUDIEN IM ANTRAGSTELLENDEN LABOR ZEIGEN EINEN VERLUST AN LERNKAPAZITÄT UND GEDÄCHTNIS BEI MÄUSEN APPSW,IND UND 3XTG-AD IN VERBINDUNG MIT EINER ABNAHME DER SINAPTIC AMPA-REZEPTOREN IN EINEM STADIUM VOR DEM AUFTRETEN VON HISTOPATOLOGIC-INDIKATOREN VON EA. DIES ERMÖGLICHT ES UNS, EIN GEEIGNETES EXPERIMENTELLES MODELL FÜR DIE ANALYSE DER MOLEKULAREN UND ZELLULÄREN MECHANISMEN ZU HABEN, DIE IN DEN FRÜHEN STADIEN DER KRANKHEIT BETEILIGT SIND. WIR GLAUBEN, DASS OA-VERMITTELTE SYNAPTISCHE DYSFUNKTION, DIE MIT LERNDEFIZITEN UND FRÜHEM GEDÄCHTNIS VERBUNDEN IST, AUF EINE VERÄNDERUNG DES VORHANDENSEINS VON GLUA1-AMPARS IN DER SYNAPTISCHEN MEMBRAN INFOLGE EINER KOMBINATION VERSCHIEDENER PROZESSE ZURÜCKZUFÜHREN IST: 1) EINE ABNAHME DES POSTINAPTIC DICHTE GERÜSTPROTEINS, AKAP79/150; 2) EINE ABNAHME DER AMPAR-SYNTHESE DURCH EINE ÄNDERUNG DER VERORDNUNG DURCH MIRNAS UND 3) EINE ABNAHME DES AUSDRUCKS VON NURR1. IN DEM VORSCHLAG WERDEN WIR DIESE PROZESSE DURCH DIE VERWENDUNG VERSCHIEDENER EXPERIMENTELLER MODELLE IN VITRO UND IN VIVO VON AD, ZUSAMMEN MIT MENSCHLICHEN PROBEN VON KONTROLLPERSONEN, MIT MILDER KOGNITIVER STÖRUNG UND MIT ANFÄNGLICHER ANZEIGE BEHANDELN. VORHERSEHBAR WERDEN DIE GEWONNENEN ERGEBNISSE DAZU BEITRAGEN, NEUE ZIELE UND THERAPEUTISCHE BIOMARKER ZU IDENTIFIZIEREN, DIE FÜR DIE PRÄVENTION, DIAGNOSE UND ZUKÜNFTIGE THERAPIEN DER GENESUNG IN DEN FRÜHEN STADIEN DER KRANKHEIT NÜTZLICH SEIN KÖNNTEN. (German)
9 December 2021
0 references
DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER (AD) WORDT GEKENMERKT OP HET HISTOPATOLOGISCHE NIVEAU DOOR DE AANWEZIGHEID VAN EXTRACELLULAIRE AMYLOÏDE PLAQUES EN INTRACELLULAIRE BALLEN, GEPAARD MET HET VERLIES VAN SYNAPSEN EN NEURODEGENERATIE. MOMENTEEL WORDT DE KLINISCHE DIAGNOSE VAN DE ZIEKTE MEESTAL UITGEVOERD WANNEER HET NEURODEGENERATIEVE PROCES AL IS BEGONNEN. ECHTER, GEDURENDE HET LAATSTE DECENNIUM HET IDEE DAT EEN VERANDERING VAN SYNAPTISCHE FUNCTIE OPTREEDT LANG VOORDAT NEURODEGENERATIE WORDT GEACCEPTEERD. KENNIS VAN DE MECHANISMEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DEZE VERANDERINGEN ZAL DE IDENTIFICATIE VAN THERAPEUTISCHE DOELEN EN BIOMARKERS VOOR EEN EFFECTIEVERE DIAGNOSE EN BEHANDELING MOGELIJK MAKEN. EERDERE STUDIES IN HET AANVRAGENDE LABORATORIUM TONEN EEN VERLIES AAN LEERCAPACITEIT EN GEHEUGEN BIJ MUIZEN APPSW,IND EN 3XTG-AD IN VERBAND MET EEN AFNAME VAN SINAPTIC AMPA-RECEPTOREN, IN EEN STADIUM VOORAFGAAND AAN HET VERSCHIJNEN VAN HISTOPATOLOGIC-INDICATOREN VAN EA. DIT STELT ONS IN STAAT OM EEN GESCHIKT EXPERIMENTEEL MODEL TE HEBBEN VOOR DE ANALYSE VAN DE MOLECULAIRE EN CELLULAIRE MECHANISMEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DE VROEGE STADIA VAN DE ZIEKTE. WIJ GELOVEN DAT OA-GEMEDIEERDE SYNAPTISCHE DISFUNCTIE, GEASSOCIEERD MET LEERTEKORTEN EN VROEG GEHEUGEN, TE WIJTEN IS AAN EEN VERANDERING IN DE AANWEZIGHEID VAN GLUA1-AMPARS IN HET SYNAPTISCHE MEMBRAAN ALS GEVOLG VAN EEN COMBINATIE VAN VERSCHILLENDE PROCESSEN: 1) EEN AFNAME VAN POSTINAPTIC DICHTHEID STEIGER EIWIT, AKAP79/150; 2) EEN AFNAME VAN DE SYNTHESE VAN AMPAR’S DOOR EEN WIJZIGING VAN DE REGELING DOOR MIRNA’S EN 3) EEN AFNAME VAN DE EXPRESSIE VAN NURR1. IN HET VOORSTEL ZULLEN WE DEZE PROCESSEN AANPAKKEN DOOR GEBRUIK TE MAKEN VAN VERSCHILLENDE EXPERIMENTELE MODELLEN IN VITRO EN IN VIVO VAN AD, SAMEN MET MENSELIJKE MONSTERS VAN CONTROLEPERSONEN, MET EEN MILDE COGNITIEVE STOORNIS EN MET INITIËLE ADVERTENTIE. VOORSPELBAAR ZULLEN DE VERKREGEN RESULTATEN HELPEN BIJ HET IDENTIFICEREN VAN NIEUWE DOELEN EN THERAPEUTISCHE BIOMARKERS DIE NUTTIG KUNNEN ZIJN BIJ PREVENTIE, DIAGNOSE EN TOEKOMSTIGE HERSTELTHERAPIEËN IN DE VROEGE STADIA VAN DE ZIEKTE. (Dutch)
17 December 2021
0 references
LA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) È CARATTERIZZATA A LIVELLO ISTOPATOLOGICO DALLA PRESENZA DI PLACCHE AMILOIDI EXTRACELLULARI E PALLE INTRACELLULARI, ACCOMPAGNATE DALLA PERDITA DI SINAPSI E NEURODEGENERAZIONE. ATTUALMENTE, LA DIAGNOSI CLINICA DELLA MALATTIA DI SOLITO VIENE ESEGUITA QUANDO IL PROCESSO NEURODEGENERATIVO È GIÀ INIZIATO. TUTTAVIA, DURANTE L'ULTIMO DECENNIO L'IDEA CHE UN'ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE SINAPTICA SI VERIFICA MOLTO PRIMA CHE LA NEURODEGENERAZIONE SIA ACCETTATA. LA CONOSCENZA DEI MECCANISMI COINVOLTI IN QUESTE ALTERAZIONI CONSENTIRÀ DI INDIVIDUARE OBIETTIVI TERAPEUTICI E BIOMARCATORI PER UNA DIAGNOSI E UN TRATTAMENTO PIÙ EFFICACI. STUDI PRECEDENTI NEL LABORATORIO RICHIEDENTE MOSTRANO UNA PERDITA DI CAPACITÀ DI APPRENDIMENTO E DI MEMORIA NEI TOPI APPSW,IND E 3XTG-AD ASSOCIATA A UNA DIMINUZIONE DEI RECETTORI SINAPTIC AMPA, IN UNA FASE PRECEDENTE ALLA COMPARSA DI INDICATORI HISTOPATOLOGIC DI EA. QUESTO CI PERMETTE DI AVERE UN MODELLO SPERIMENTALE APPROPRIATO PER L'ANALISI DEI MECCANISMI MOLECOLARI E CELLULARI COINVOLTI NELLE PRIME FASI DELLA MALATTIA. CREDIAMO CHE LA DISFUNZIONE SINAPTICA MEDIATA DA OA, ASSOCIATA A DEFICIT DI APPRENDIMENTO E MEMORIA PRECOCE, SIA DOVUTA A UN'ALTERAZIONE DELLA PRESENZA DI GLUA1-AMPAR NELLA MEMBRANA SINAPTICA A SEGUITO DI UNA COMBINAZIONE DI DIVERSI PROCESSI: 1) UNA DIMINUZIONE DELLA PROTEINA DELL'IMPALCATURA DI DENSITÀ POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) UNA DIMINUZIONE DELLA SINTESI DEGLI AMPAR MEDIANTE UN'ALTERAZIONE DEL REGOLAMENTO DA PARTE DEI MIRNA E 3) UNA DIMINUZIONE DELL'ESPRESSIONE DI NURR1. NELLA PROPOSTA AFFRONTEREMO QUESTI PROCESSI ATTRAVERSO L'USO DI DIVERSI MODELLI SPERIMENTALI IN VITRO E IN VIVO DI PUBBLICITÀ, INSIEME A CAMPIONI UMANI PROVENIENTI DA SOGGETTI DI CONTROLLO, CON LIEVE DISTURBO COGNITIVO E CON ANNUNCIO INIZIALE. PREVEDIBILMENTE, I RISULTATI OTTENUTI AIUTERANNO A IDENTIFICARE NUOVI OBIETTIVI E BIOMARCATORI TERAPEUTICI CHE POSSONO ESSERE UTILI PER LA PREVENZIONE, LA DIAGNOSI E LE TERAPIE DI RECUPERO FUTURE NELLE PRIME FASI DELLA MALATTIA. (Italian)
16 January 2022
0 references
ALZHEIMERI TÕBE ISELOOMUSTAB HISTOPATOLOOGILISEL TASANDIL EKSTRATSELLULAARSETE AMÜLOIDTAHVLITE JA INTRATSELLULAARSETE PALLIDE OLEMASOLU, MILLEGA KAASNEB SÜNAPSIDE JA NEURODEGENERATSIOONI KADUMINE. PRAEGU TEHAKSE HAIGUSE KLIINILINE DIAGNOOS TAVALISELT SIIS, KUI NEURODEGENERATIIVNE PROTSESS ON JUBA ALANUD. KUID VIIMASE KÜMNE AASTA JOOKSUL IDEE, ET MUUTUS SÜNAPTILINE FUNKTSIOON TOIMUB AMMU ENNE NEURODEGENERATSIOONI AKTSEPTEERITAKSE. NENDE MUUDATUSTEGA SEOTUD MEHHANISMIDE TUNDMINE VÕIMALDAB KINDLAKS MÄÄRATA RAVIEESMÄRGID JA BIOMARKERID TÕHUSAMAKS DIAGNOOSIMISEKS JA RAVIKS. VARASEMAD UURINGUD TAOTLUSE ESITANUD LABORIS NÄITAVAD HIIRTEL APPSW,IND JA 3XTG-AD ÕPPIMISVÕIME JA MÄLU VÄHENEMIST, MIS ON SEOTUD SINAPTIC AMPA RETSEPTORITE VÄHENEMISEGA STAADIUMIS, MIS EELNES EA HISTOPATOLOGICU NÄITAJATE ILMUMISELE. SEE VÕIMALDAB MEIL KASUTADA SOBIVAT EKSPERIMENTAALSET MUDELIT HAIGUSE VARASES STAADIUMIS MOLEKULAARSETE JA RAKULISTE MEHHANISMIDE ANALÜÜSIMISEKS. USUME, ET OA-VAHENDATUD SÜNAPTILINE DÜSFUNKTSIOON, MIS ON SEOTUD ÕPPIMISHÄIRETE JA VARASE MÄLUGA, ON TINGITUD GLUA1-AMPARIDE ESINEMISE MUUTUMISEST SÜNAPTILISES MEMBRAANIS ERINEVATE PROTSESSIDE KOMBINATSIOONI TÕTTU: 1) POSTINAPTIC TIHEDUSE TELLINGUTE VALGU VÄHENEMINE, AKAP79/150; 2) AMPARIDE SÜNTEESI VÄHENEMINE MIRNADE MÄÄRUSE MUUTMISEGA JA 3) NURR1 EKSPRESSIOONI VÄHENEMINE. ETTEPANEKUS KÄSITLEME NEID PROTSESSE, KASUTADES ERINEVAID IN VITRO JA IN VIVO REKLAAMI KATSEMUDELEID KOOS INIMPROOVIDEGA KONTROLLISIKUTELT, KERGE KOGNITIIVSE HÄIREGA JA ESIALGSE REKLAAMIGA. PROGNOOSIDE KOHASELT AITAVAD SAADUD TULEMUSED KINDLAKS TEHA UUSI SIHTMÄRKE JA RAVI BIOMARKEREID, MIS VÕIVAD OLLA KASULIKUD ENNETAMISEL, DIAGNOOSIMISEL JA TULEVASTEL TAASTUMISTERAAPIATEL HAIGUSE VARAJASES STAADIUMIS. (Estonian)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMERIO LIGA (AD) HISTOPATOLOGINIU LYGIU PASIŽYMI EKSTRALĄSTELINIŲ AMILOIDINIŲ PLOKŠTELIŲ IR INTRALĄSTELINIŲ KAMUOLIUKŲ BUVIMU, KARTU SU SINAPSIŲ IR NEURODEGENERACIJOS PRARADIMU. ŠIUO METU KLINIKINĖ LIGOS DIAGNOZĖ PAPRASTAI ATLIEKAMA, KAI JAU PRASIDĖJO NEURODEGENERACINIS PROCESAS. TAČIAU PER PASTARĄJĮ DEŠIMTMETĮ IDĖJA, KAD SINAPSINĖ FUNKCIJA PASIKEIČIA GEROKAI PRIEŠ NEURODEGENERACIJĄ. ŽINIOS APIE MECHANIZMUS, SUSIJUSIUS SU ŠIAIS POKYČIAIS, LEIS NUSTATYTI TERAPINIUS TIKSLUS IR BIOLOGINIUS ŽYMENIS, KAD BŪTŲ GALIMA VEIKSMINGIAU DIAGNOZUOTI IR GYDYTI. ANKSTESNI TYRIMAI LABORATORIJOJE PAREIŠKĖJA PARODĖ, KAD PELIŲ APPSW, IND IR 3XTG-AD MOKYMOSI PAJĖGUMAS IR ATMINTIS SUMAŽĖJO DĖL SINAPTIC AMPA RECEPTORIŲ SUMAŽĖJIMO PRIEŠ ATSIRANDANT EA HISTOPALOGIC RODIKLIAMS. TAI LEIDŽIA MUMS TURĖTI TINKAMĄ EKSPERIMENTINĮ MODELĮ MOLEKULINIŲ IR LĄSTELINIŲ MECHANIZMŲ, DALYVAUJANČIŲ ANKSTYVOSIOSE LIGOS STADIJOSE, ANALIZEI. MES TIKIME, KAD OA TARPININKAUJAMA SINAPSINĖ DISFUNKCIJA, SUSIJUSI SU MOKYMOSI TRŪKUMAIS IR ANKSTYVĄJA ATMINTIMI, YRA DĖL GLUA1-AMPAR BUVIMO SINAPSINĖJE MEMBRANOJE POKYČIŲ DĖL SKIRTINGŲ PROCESŲ DERINIO: 1) SUMAŽĖJĘS POSTINAPTIC TANKIO PASTOLIŲ BALTYMAS, AKAP79/150; 2) AMPAR SINTEZĖS SUMAŽĖJIMAS KEIČIANT REGULIAVIMĄ MIRNR IR 3) NURR1 RAIŠKOS SUMAŽĖJIMAS. PASIŪLYME ŠIE PROCESAI BUS SPRENDŽIAMI NAUDOJANT ĮVAIRIUS BANDOMUOSIUS AD MODELIUS IN VITRO IR IN VIVO, TAIP PAT KONTROLINIŲ TIRIAMŲJŲ ŽMONIŲ MĖGINIUS, KURIEMS BŪDINGAS LENGVAS PAŽINIMO SUTRIKIMAS IR PRADINIS SKELBIMAS. PROGNOZUOJAMA, KAD GAUTI REZULTATAI PADĖS NUSTATYTI NAUJUS TIKSLUS IR TERAPINIUS BIOLOGINIUS ŽYMENIS, KURIE GALI BŪTI NAUDINGI PREVENCIJAI, DIAGNOZEI IR BŪSIMAI ATKŪRIMO TERAPIJAI ANKSTYVOSIOSE LIGOS STADIJOSE. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMEROVA BOLEST (AD) KARAKTERIZIRANA JE NA HISTOPATOLOŠKOJ RAZINI PRISUTNOŠĆU IZVANSTANIČNIH AMILOIDNIH PLAKOVA I UNUTARSTANIČNIH KUGLICA, UZ GUBITAK SINAPSA I NEURODEGENERACIJA. TRENUTNO SE KLINIČKA DIJAGNOZA BOLESTI OBIČNO IZVODI KADA JE NEURODEGENERATIVNI PROCES VEĆ ZAPOČEO. MEĐUTIM, TIJEKOM POSLJEDNJEG DESETLJEĆA IDEJA DA SE PROMJENA SINAPTIČKE FUNKCIJE JAVLJA MNOGO PRIJE NEGO ŠTO SE PRIHVATI NEURODEGENERACIJA. POZNAVANJE MEHANIZAMA UKLJUČENIH U TE PROMJENE OMOGUĆIT ĆE IDENTIFIKACIJU TERAPIJSKIH CILJEVA I BIOMARKERA ZA UČINKOVITIJU DIJAGNOZU I LIJEČENJE. PRETHODNA ISTRAŽIVANJA U LABORATORIJU KOJA JE PODNIJELA ZAHTJEV POKAZALA SU GUBITAK KAPACITETA UČENJA I MEMORIJE MIŠEVA APPSW,IND I 3XTG-AD POVEZAN SA SMANJENJEM SINAPTIC AMPA RECEPTORA, U FAZI PRIJE POJAVE HISTOPATOLOGIC POKAZATELJA EA. TO NAM OMOGUĆUJE DA IMAMO ODGOVARAJUĆI EKSPERIMENTALNI MODEL ZA ANALIZU MOLEKULARNIH I STANIČNIH MEHANIZAMA UKLJUČENIH U RANE FAZE BOLESTI. VJERUJEMO DA JE SINAPTIČKA DISFUNKCIJA POSREDOVANA OA, POVEZANA S MANJKOM UČENJA I RANIM PAMĆENJEM, POSLJEDICA PROMJENE U PRISUTNOSTI GLUA1-AMPAR-A U SINAPTIČKOJ MEMBRANI KAO REZULTAT KOMBINACIJE RAZLIČITIH PROCESA: 1) SMANJENJE PROTEINA POSTINAPTIC GUSTOĆE SKELA, AKAP79/150; 2) SMANJENJE SINTEZE AMPAR-OVA IZMJENOM UREDBE MIRNA-OM I 3) SMANJENJE EKSPRESIJE NURR1. U PRIJEDLOGU ĆEMO SE BAVITI TIM PROCESIMA KROZ KORIŠTENJE RAZLIČITIH EKSPERIMENTALNIH MODELA IN VITRO I IN VIVO AD, ZAJEDNO S LJUDSKIM UZORCIMA KONTROLNIH ISPITANIKA, S BLAGIM KOGNITIVNIM POREMEĆAJEM I S POČETNIM OGLASOM. PREDVIDLJIVO, DOBIVENI REZULTATI POMOĆI ĆE IDENTIFICIRATI NOVE CILJEVE I TERAPEUTSKE BIOMARKERE KOJI MOGU BITI KORISNI U PREVENCIJI, DIJAGNOSTICI I BUDUĆIM TERAPIJAMA OPORAVKA U RANIM FAZAMA BOLESTI. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η ΝΌΣΟΣ ΤΟΥ ALZHEIMER (AD) ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΖΕΤΑΙ ΣΤΟ ΙΣΤΟΠΑΤΟΛΟΓΙΚΌ ΕΠΊΠΕΔΟ ΑΠΌ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΑΜΥΛΟΕΙΔΏΝ ΠΛΑΚΏΝ ΚΑΙ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΣΦΑΙΡΏΝ, ΣΥΝΟΔΕΥΌΜΕΝΩΝ ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΠΏΛΕΙΑ ΣΥΝΆΨΕΩΝ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΜΟΎ. ΕΠΊ ΤΟΥ ΠΑΡΌΝΤΟΣ, Η ΚΛΙΝΙΚΉ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΕΊΤΑΙ ΣΥΝΉΘΩΣ ΌΤΑΝ Η ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΉ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΈΧΕΙ ΉΔΗ ΑΡΧΊΣΕΙ. ΩΣΤΌΣΟ, ΚΑΤΆ ΤΗΝ ΤΕΛΕΥΤΑΊΑ ΔΕΚΑΕΤΊΑ Η ΙΔΈΑ ΌΤΙ ΜΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΉ ΤΗΣ ΣΥΝΑΠΤΙΚΉΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑΣ ΣΥΜΒΑΊΝΕΙ ΠΟΛΎ ΠΡΙΝ ΓΊΝΕΙ ΑΠΟΔΕΚΤΉ Η ΝΕΥΡΟΕΚΦΎΛΙΣΗ. Η ΓΝΏΣΗ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΏΝ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΑΛΛΑΓΈΣ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΕΙ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΏΝ ΣΤΌΧΩΝ ΚΑΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΏΝ ΓΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΕΡΗ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΊΑ. ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΕΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΣΤΟ ΑΙΤΟΎΝ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΟ ΈΔΕΙΞΑΝ ΑΠΏΛΕΙΑ ΣΤΗ ΜΑΘΗΣΙΑΚΉ ΙΚΑΝΌΤΗΤΑ ΚΑΙ ΜΝΉΜΗ ΤΩΝ ΠΟΝΤΙΚΙΏΝ APPSW,IND ΚΑΙ 3XTG-AD ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΜΕΊΩΣΗ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ SINAPTIC AMPA, ΣΕ ΈΝΑ ΣΤΆΔΙΟ ΠΡΙΝ ΑΠΌ ΤΗΝ ΕΜΦΆΝΙΣΗ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΏΝ HISTOPATOLOGIC ΤΗΣ ΕΑ. ΑΥΤΌ ΜΑΣ ΕΠΙΤΡΈΠΕΙ ΝΑ ΈΧΟΥΜΕ ΈΝΑ ΚΑΤΆΛΛΗΛΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΌ ΜΟΝΤΈΛΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΏΝ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΏΝ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΑ ΠΡΏΤΑ ΣΤΆΔΙΑ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ. ΠΙΣΤΕΎΟΥΜΕ ΌΤΙ Η ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΟΎΜΕΝΗ ΑΠΌ ΤΗΝ ΟΑ ΣΥΝΑΠΤΙΚΉ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ, ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΜΕ ΜΑΘΗΣΙΑΚΆ ΕΛΛΕΊΜΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΡΏΙΜΗ ΜΝΉΜΗ, ΟΦΕΊΛΕΤΑΙ ΣΕ ΜΕΤΑΒΟΛΉ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΊΑΣ GLUA1-AMPARS ΣΤΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΉ ΜΕΜΒΡΆΝΗ ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΕΝΌΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΎ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΏΝ: 1) ΜΕΊΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗΣ ΙΚΡΙΩΜΆΤΩΝ ΠΥΚΝΌΤΗΤΑΣ POSTINAPTIC, AKAP79/150 2) ΜΕΊΩΣΗ ΤΗΣ ΣΎΝΘΕΣΗΣ AMPARS ΜΕ ΤΡΟΠΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΎ ΑΠΌ MIRNA ΚΑΙ 3) ΜΕΊΩΣΗ ΤΗΣ ΈΚΦΡΑΣΗΣ ΤΟΥ NURR1. ΣΤΗΝ ΠΡΌΤΑΣΗ ΘΑ ΕΞΕΤΆΣΟΥΜΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΧΡΉΣΗΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΏΝ ΜΟΝΤΈΛΩΝ IN VITRO ΚΑΙ IN VIVO ΔΙΑΦΗΜΊΣΕΩΝ, ΜΑΖΊ ΜΕ ΑΝΘΡΏΠΙΝΑ ΔΕΊΓΜΑΤΑ ΑΠΌ ΆΤΟΜΑ-ΜΆΡΤΥΡΕΣ, ΜΕ ΉΠΙΑ ΓΝΩΣΤΙΚΉ ΔΙΑΤΑΡΑΧΉ ΚΑΙ ΜΕ ΑΡΧΙΚΉ ΔΙΑΦΉΜΙΣΗ. ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΠΙΤΕΎΧΘΗΚΑΝ ΘΑ ΣΥΜΒΆΛΟΥΝ ΣΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΝΈΩΝ ΣΤΌΧΩΝ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΏΝ ΒΙΟΔΕΙΚΤΏΝ ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΧΡΉΣΙΜΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΌΛΗΨΗ, ΤΗ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗΣ ΣΤΑ ΠΡΏΤΑ ΣΤΆΔΙΑ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ. (Greek)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMEROVA CHOROBA (AD) JE CHARAKTERIZOVANÁ NA HISTOPATOLOGICKEJ ÚROVNI PRÍTOMNOSŤOU EXTRACELULÁRNYCH AMYLOIDOVÝCH PLAKOV A INTRACELULÁRNYCH GULIČIEK SPREVÁDZANÝCH STRATOU SYNAPSÍ A NEURODEGENERÁCIE. V SÚČASNOSTI SA KLINICKÁ DIAGNÓZA OCHORENIA ZVYČAJNE VYKONÁVA, KEĎ SA UŽ ZAČAL NEURODEGENERATÍVNY PROCES. POČAS POSLEDNÉHO DESAŤROČIA VŠAK MYŠLIENKA, ŽE K ZMENE SYNAPTICKEJ FUNKCIE DOCHÁDZA DLHO PRED PRIJATÍM NEURODEGENERÁCIE. ZNALOSŤ MECHANIZMOV ZAPOJENÝCH DO TÝCHTO ZMIEN UMOŽNÍ IDENTIFIKÁCIU TERAPEUTICKÝCH CIEĽOV A BIOMARKEROV PRE ÚČINNEJŠIU DIAGNOSTIKU A LIEČBU. PREDCHÁDZAJÚCE ŠTÚDIE V LABORATÓRIU ŽIADATEĽA PREUKAZUJÚ STRATU VZDELÁVACEJ KAPACITY A PAMÄTE U MYŠÍ APPSW,IND A 3XTG-AD SPOJENÚ SO ZNÍŽENÍM RECEPTOROV SINAPTIC AMPA V ŠTÁDIU PRED OBJAVENÍM SA INDIKÁTOROV HISTOPATOLOGICU EA. TO NÁM UMOŽŇUJE MAŤ VHODNÝ EXPERIMENTÁLNY MODEL NA ANALÝZU MOLEKULÁRNYCH A BUNKOVÝCH MECHANIZMOV ZAPOJENÝCH DO POČIATOČNÝCH ŠTÁDIÍ OCHORENIA. VERÍME, ŽE OA-SPROSTREDKOVANÁ SYNAPTICKÁ DYSFUNKCIA, SPOJENÁ S PORUCHAMI UČENIA A VČASNOU PAMÄŤOU, JE SPÔSOBENÁ ZMENOU PRÍTOMNOSTI GLUA1-AMPAR V SYNAPTICKEJ MEMBRÁNE V DÔSLEDKU KOMBINÁCIE RÔZNYCH PROCESOV: 1) ZNÍŽENIE HUSTOTY POSTINAPTIC PROTEÍNU LEŠENIA, AKAP79/150; 2) POKLES SYNTÉZY AMPAR ZMENOU REGULÁCIE POMOCOU MIRNA A 3) POKLES EXPRESIE NURR1. V NÁVRHU SA BUDEME ZAOBERAŤ TÝMITO PROCESMI POMOCOU RÔZNYCH EXPERIMENTÁLNYCH MODELOV IN VITRO A IN VIVO AD, SPOLU S ĽUDSKÝMI VZORKAMI OD KONTROLNÝCH SUBJEKTOV, S MIERNOU KOGNITÍVNOU PORUCHOU A S POČIATOČNOU INZERCIOU. PREDPOVEDATEĽNE ZÍSKANÉ VÝSLEDKY POMÔŽU IDENTIFIKOVAŤ NOVÉ CIELE A TERAPEUTICKÉ BIOMARKERY, KTORÉ MÔŽU BYŤ UŽITOČNÉ PRI PREVENCII, DIAGNOSTIKE A BUDÚCEJ LIEČBE OBNOVY V POČIATOČNÝCH ŠTÁDIÁCH OCHORENIA. (Slovak)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMERIN TAUDILLE (AD) ON OMINAISTA HISTOPATOLOGISELLA TASOLLA EKSTRASELLULAARISET AMYLOIDISET PLAKIT JA SOLUNSISÄISET PALLOT, JOIHIN LIITTYY SYNAPSIEN JA NEURODEGENERATION MENETYS. TÄLLÄ HETKELLÄ TAUDIN KLIININEN DIAGNOOSI SUORITETAAN YLEENSÄ, KUN HERMOSTON RAPPEUTUMISPROSESSI ON JO ALKANUT. KUITENKIN VIIMEISEN VUOSIKYMMENEN AIKANA AJATUS SIITÄ, ETTÄ SYNAPTISEN TOIMINNAN MUUTOS TAPAHTUU KAUAN ENNEN NEURODEGENERAATIOTA, HYVÄKSYTÄÄN. NÄIHIN MUUTOKSIIN LIITTYVIEN MEKANISMIEN TUNTEMISEN AVULLA VOIDAAN TUNNISTAA TERAPEUTTISET KOHTEET JA BIOMARKKERIT, JOILLA VOIDAAN TEHOSTAA DIAGNOSOINTIA JA HOITOA. HAKIJANA OLEVASSA LABORATORIOSSA TEHDYT AIEMMAT TUTKIMUKSET OSOITTAVAT, ETTÄ HIIRILLÄ APPSW,IND JA 3XTG-AD OPPIMISKYVYN JA MUISTIN HEIKKENEMINEN LIITTYY SINAPTIC AMPA -RESEPTORIEN VÄHENEMISEEN VAIHEESSA, JOKA EDELTÄÄ EA:N HISTOPATOLOGIC-INDIKAATTORIEN ILMAANTUMISTA. NÄIN VOIMME SAADA SOPIVAN KOKEELLISEN MALLIN TAUDIN ALKUVAIHEESSA MUKANA OLEVIEN MOLEKYYLI- JA SOLUMEKANISMIEN ANALYSOINTIA VARTEN. USKOMME, ETTÄ OA-VÄLITTEINEN SYNAPTINEN TOIMINTAHÄIRIÖ, JOKA LIITTYY OPPIMISVAJEISIIN JA VARHAISEEN MUISTIIN, JOHTUU GLUA1-AMPARIEN ESIINTYMISEN MUUTOKSESTA SYNAPTISESSA KALVOSSA ERILAISTEN PROSESSIEN YHDISTELMÄN SEURAUKSENA: 1) POSTINAPTIC-TIHEYSTELINEPROTEIININ VÄHENEMINEN AKAP79/150; 2) AMPAR-SYNTEESIN VÄHENEMINEN MUUTTAMALLA ASETUSTA MIRNA:ILLA JA 3) NURR1:N ILMENTYMÄN VÄHENEMINEN. EHDOTUKSESSA KÄSITELLÄÄN NÄITÄ PROSESSEJA KÄYTTÄMÄLLÄ ERILAISIA KOKEELLISIA MALLEJA MAINOSTEN IN VITRO JA IN VIVO SEKÄ KONTROLLIHENKILÖILTÄ OTETTUJA IHMISNÄYTTEITÄ, LIEVÄÄ KOGNITIIVISTA HÄIRIÖTÄ JA ALKUMAINOKSIA. ODOTETUSTI SAADUT TULOKSET AUTTAVAT TUNNISTAMAAN UUSIA KOHTEITA JA TERAPEUTTISIA BIOMARKKEREITA, JOISTA VOI OLLA HYÖTYÄ EHKÄISEMISESSÄ, DIAGNOSOINNISSA JA TULEVISSA TOIPUMISHOIDOISSA TAUDIN ALKUVAIHEESSA. (Finnish)
4 August 2022
0 references
CHOROBA ALZHEIMERA (AD) CHARAKTERYZUJE SIĘ NA POZIOMIE HISTOPATOLOGICZNYM OBECNOŚCIĄ POZAKOMÓRKOWYCH PŁYTEK AMYLOIDOWYCH I KUL WEWNĄTRZKOMÓRKOWYCH, KTÓRYM TOWARZYSZY UTRATA SYNAPS I NEURODEGENERACJA. OBECNIE DIAGNOZA KLINICZNA CHOROBY JEST ZWYKLE WYKONYWANA, GDY PROCES NEURODEGENERACYJNY JUŻ SIĘ ROZPOCZĄŁ. JEDNAK W CIĄGU OSTATNIEJ DEKADY POMYSŁ, ŻE ZMIANA FUNKCJI SYNAPTYCZNEJ NASTĘPUJE NA DŁUGO PRZED AKCEPTACJĄ NEURODEGENERACJI. ZNAJOMOŚĆ MECHANIZMÓW ZWIĄZANYCH Z TYMI ZMIANAMI UMOŻLIWI IDENTYFIKACJĘ CELÓW TERAPEUTYCZNYCH I BIOMARKERÓW W CELU SKUTECZNIEJSZEGO DIAGNOZOWANIA I LECZENIA. WCZEŚNIEJSZE BADANIA W LABORATORIUM WNIOSKODAWCY WYKAZAŁY UTRATĘ ZDOLNOŚCI UCZENIA SIĘ I PAMIĘCI U MYSZY APPSW, IND I 3XTG-AD ZWIĄZANĄ ZE SPADKIEM RECEPTORÓW SINAPTIC AMPA NA ETAPIE POPRZEDZAJĄCYM POJAWIENIE SIĘ WSKAŹNIKÓW HISTOPATOLOGIC EA. POZWALA NAM TO NA POSIADANIE ODPOWIEDNIEGO MODELU EKSPERYMENTALNEGO DO ANALIZY MECHANIZMÓW MOLEKULARNYCH I KOMÓRKOWYCH UCZESTNICZĄCYCH WE WCZESNYCH STADIACH CHOROBY. UWAŻAMY, ŻE DYSFUNKCJA SYNAPTYCZNA ZA POŚREDNICTWEM OA, ZWIĄZANA Z DEFICYTAMI UCZENIA SIĘ I WCZESNĄ PAMIĘCIĄ, WYNIKA ZE ZMIANY OBECNOŚCI GLUA1-AMPAR W MEMBRANIE SYNAPTYCZNEJ W WYNIKU POŁĄCZENIA RÓŻNYCH PROCESÓW: 1) SPADEK BIAŁKA RUSZTOWANIA POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) ZMNIEJSZENIE SYNTEZY AMPAR POPRZEZ ZMIANĘ ROZPORZĄDZENIA O MIRNA ORAZ 3) ZMNIEJSZENIE EKSPRESJI NURR1. WE WNIOSKU OMÓWIMY TE PROCESY POPRZEZ WYKORZYSTANIE RÓŻNYCH MODELI EKSPERYMENTALNYCH IN VITRO I IN VIVO AD, WRAZ Z PRÓBKAMI LUDZKIMI OD OSÓB KONTROLOWANYCH, Z ŁAGODNYMI ZABURZENIAMI POZNAWCZYMI I Z REKLAMĄ POCZĄTKOWĄ. PRZEWIDYWALNIE UZYSKANE WYNIKI POMOGĄ ZIDENTYFIKOWAĆ NOWE CELE I BIOMARKERY TERAPEUTYCZNE, KTÓRE MOGĄ BYĆ PRZYDATNE W PROFILAKTYCE, DIAGNOSTYCE I PRZYSZŁYCH TERAPII REKONWALESCENCJI WE WCZESNYCH STADIACH CHOROBY. (Polish)
4 August 2022
0 references
AZ ALZHEIMER-KÓRT (AD) A HISZTOPATOLÓGIAI SZINTEN EXTRACELLULÁRIS AMILOOID PLAKKOK ÉS INTRACELLULÁRIS GOLYÓK JELENLÉTE JELLEMZI, AMELYET A SZINAPSZISOK ÉS A NEURODEGENERÁCIÓ ELVESZTÉSE KÍSÉR. JELENLEG A BETEGSÉG KLINIKAI DIAGNÓZISÁT ÁLTALÁBAN AKKOR VÉGZIK EL, AMIKOR A NEURODEGENERATÍV FOLYAMAT MÁR MEGKEZDŐDÖTT. AZ ELMÚLT ÉVTIZEDBEN AZONBAN AZ A GONDOLAT, HOGY A SZINAPTIKUS FÜGGVÉNY MEGVÁLTOZIK, JÓVAL A NEURODEGENERÁCIÓ ELFOGADÁSA ELŐTT KÖVETKEZIK BE. AZ E VÁLTOZÁSOKHOZ KAPCSOLÓDÓ MECHANIZMUSOK ISMERETE LEHETŐVÉ TESZI A TERÁPIÁS CÉLOK ÉS BIOMARKEREK AZONOSÍTÁSÁT A HATÉKONYABB DIAGNÓZIS ÉS KEZELÉS ÉRDEKÉBEN. A KÉRELMEZŐ LABORATÓRIUMBAN VÉGZETT KORÁBBI VIZSGÁLATOK AZT MUTATTÁK, HOGY AZ APPSW,IND ÉS 3XTG-AD EGEREKBEN A TANULÁSI KAPACITÁS ÉS A MEMÓRIA CSÖKKENÉSE A SINAPTIC AMPA RECEPTOROK CSÖKKENÉSÉVEL JÁR, AZ EA HISTOPATOLOGIC INDIKÁTORAINAK MEGJELENÉSE ELŐTTI SZAKASZBAN. EZ LEHETŐVÉ TESZI SZÁMUNKRA, HOGY MEGFELELŐ KÍSÉRLETI MODELLT ALKALMAZZUNK A BETEGSÉG KORAI SZAKASZAIBAN RÉSZT VEVŐ MOLEKULÁRIS ÉS SEJTMECHANIZMUSOK ELEMZÉSÉHEZ. HISSZÜK, HOGY AZ OA-MEDIÁLT SZINAPTIKUS DISZFUNKCIÓ, AMELY A TANULÁSI HIÁNYOSSÁGOKKAL ÉS A KORAI MEMÓRIÁVAL JÁR, A GLUA1-AMPAR-OK SZINAPTIKUS MEMBRÁNBAN VALÓ JELENLÉTÉNEK A KÜLÖNBÖZŐ FOLYAMATOK KOMBINÁCIÓJÁBÓL ADÓDÓ VÁLTOZÁSÁNAK KÖSZÖNHETŐ: 1) A POSTINAPTIC SŰRŰSÉGŰ ÁLLVÁNYOZÓ FEHÉRJE CSÖKKENÉSE, AKAP79/150; 2) AZ AMPAR-SZINTÉZIS CSÖKKENÉSE A RENDELET MIRNS-EKKEL TÖRTÉNŐ MÓDOSÍTÁSÁVAL ÉS 3) A NURR1 KIFEJEZÉS CSÖKKENÉSÉVEL. A JAVASLATBAN EZEKET A FOLYAMATOKAT KÜLÖNBÖZŐ KÍSÉRLETI MODELLEK ALKALMAZÁSÁVAL FOGJUK KEZELNI, IN VITRO ÉS IN VIVO REKLÁMOKKAL, KONTROLL ALANYOKBÓL SZÁRMAZÓ EMBERI MINTÁKKAL, ENYHE KOGNITÍV ZAVARRAL ÉS KEZDETI HIRDETÉSSEL. KISZÁMÍTHATÓ MÓDON A KAPOTT EREDMÉNYEK SEGÍTENEK AZONOSÍTANI AZ ÚJ CÉLOKAT ÉS TERÁPIÁS BIOMARKEREK, AMELYEK HASZNOSAK LEHETNEK A MEGELŐZÉS, A DIAGNÓZIS ÉS A JÖVŐBELI HELYREÁLLÍTÁSI TERÁPIÁK A BETEGSÉG KORAI SZAKASZÁBAN. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMEROVA CHOROBA (AD) JE CHARAKTERIZOVÁNA NA HISTOPATOLOGICKÉ ÚROVNI PŘÍTOMNOSTÍ EXTRACELULÁRNÍCH AMYLOIDNÍCH PLAKŮ A INTRACELULÁRNÍCH KULIČEK, DOPROVÁZENÝCH ZTRÁTOU SYNAPSÍ A NEURODEGENERACÍ. V SOUČASNÉ DOBĚ SE KLINICKÁ DIAGNÓZA ONEMOCNĚNÍ OBVYKLE PROVÁDÍ, KDYŽ NEURODEGENERATIVNÍ PROCES JIŽ ZAČAL. V POSLEDNÍM DESETILETÍ SE VŠAK MYŠLENKA, ŽE KE ZMĚNĚ SYNAPTICKÉ FUNKCE DOCHÁZÍ DLOUHO PŘED PŘIJETÍM NEURODEGENERACE. ZNALOST MECHANISMŮ ZAPOJENÝCH DO TĚCHTO ZMĚN UMOŽNÍ IDENTIFIKACI TERAPEUTICKÝCH CÍLŮ A BIOMARKERŮ PRO ÚČINNĚJŠÍ DIAGNOSTIKU A LÉČBU. PŘEDCHOZÍ STUDIE V ŽADATELSKÉ LABORATOŘI UKAZUJÍ ZTRÁTU SCHOPNOSTI UČENÍ A PAMĚTI U MYŠÍ APPSW, IND A 3XTG-AD SPOJENÉ S POKLESEM RECEPTORŮ SINAPTIC AMPA, A TO VE FÁZI PŘED VÝSKYTEM HISTOPATOLOGIC INDIKÁTORŮ EA. TO NÁM UMOŽŇUJE MÍT VHODNÝ EXPERIMENTÁLNÍ MODEL PRO ANALÝZU MOLEKULÁRNÍCH A BUNĚČNÝCH MECHANISMŮ ZAPOJENÝCH DO RANÝCH STÁDIÍ ONEMOCNĚNÍ. VĚŘÍME, ŽE SYNAPTICKÁ DYSFUNKCE ZPROSTŘEDKOVANÁ OA, SPOJENÁ S PORUCHAMI UČENÍ A ČASNOU PAMĚTÍ, JE ZPŮSOBENA ZMĚNOU PŘÍTOMNOSTI GLUA1-AMPARŮ V SYNAPTICKÉ MEMBRÁNĚ V DŮSLEDKU KOMBINACE RŮZNÝCH PROCESŮ: 1) SNÍŽENÍ POSTINAPTIC HUSTOTY LEŠENÍ PROTEIN, AKAP79/150; 2) SNÍŽENÍ SYNTÉZY AMPARS ZMĚNOU REGULACE MIRNA A 3) SNÍŽENÍM EXPRESE NURR1. V NÁVRHU SE BUDEME TĚMITO PROCESY ZABÝVAT POUŽITÍM RŮZNÝCH EXPERIMENTÁLNÍCH MODELŮ IN VITRO A IN VIVO REKLAMY, SPOLEČNĚ S LIDSKÝMI VZORKY Z KONTROLNÍCH SUBJEKTŮ, S MÍRNOU KOGNITIVNÍ PORUCHOU A S POČÁTEČNÍ REKLAMOU. LZE PŘEDVÍDAT, ŽE ZÍSKANÉ VÝSLEDKY POMOHOU IDENTIFIKOVAT NOVÉ CÍLE A TERAPEUTICKÉ BIOMARKERY, KTERÉ MOHOU BÝT UŽITEČNÉ PRO PREVENCI, DIAGNOSTIKU A BUDOUCÍ REGENERAČNÍ TERAPIE V RANÝCH STÁDIÍCH ONEMOCNĚNÍ. (Czech)
4 August 2022
0 references
ALCHEIMERA SLIMĪBU (AD) HISTOPATOLOĢISKĀ LĪMENĪ RAKSTURO EKSTRACELULĀRO AMILOĪDU PLĀTŅU UN INTRACELULĀRO BUMBIŅU KLĀTBŪTNE, KO PAPILDINA SINAPŠU UN NEIRODEĢENERĀCIJAS ZUDUMS. PAŠLAIK SLIMĪBAS KLĪNISKĀ DIAGNOSTIKA PARASTI TIEK VEIKTA, KAD NEIRODEĢENERATĪVAIS PROCESS JAU IR SĀCIES. TOMĒR PĒDĒJO DESMIT GADU LAIKĀ IDEJA, KA SINAPTISKĀS FUNKCIJAS IZMAIŅAS NOTIEK ILGI PIRMS NEIRODEĢENERĀCIJAS PIEŅEMŠANAS. ZINĀŠANAS PAR MEHĀNISMIEM, KAS SAISTĪTI AR ŠĪM IZMAIŅĀM, ĻAUS NOTEIKT TERAPEITISKOS MĒRĶUS UN BIOMARĶIERUS EFEKTĪVĀKAI DIAGNOSTIKAI UN ĀRSTĒŠANAI. IEPRIEKŠĒJIE PĒTĪJUMI PIETEIKUMA IESNIEDZĒJĀ LABORATORIJĀ LIECINA, KA PELĒM APPSW, IND UN 3XTG-AD IR ZUDUŠAS MĀCĪŠANĀS SPĒJAS UN ATMIŅA, KAS SAISTĪTA AR SINAPTIC AMPA RECEPTORU SAMAZINĀŠANOS STADIJĀ PIRMS EA HISTOPATOLOGIC RĀDĪTĀJU PARĀDĪŠANĀS. TAS ĻAUJ MUMS IZVEIDOT PIEMĒROTU EKSPERIMENTĀLU MODELI, LAI ANALIZĒTU MOLEKULĀROS UN ŠŪNU MEHĀNISMUS, KAS IESAISTĪTI SLIMĪBAS AGRĪNAJOS POSMOS. MĒS UZSKATĀM, KA OA MEDIĒTA SINAPTISKA DISFUNKCIJA, KAS SAISTĪTA AR MĀCĪŠANĀS DEFICĪTU UN AGRĪNU ATMIŅU, IR SAISTĪTA AR IZMAIŅĀM GLUA1-AMPAR KLĀTBŪTNĒ SINAPTISKĀ MEMBRĀNĀ DAŽĀDU PROCESU KOMBINĀCIJAS REZULTĀTĀ: 1) SAMAZINĀS POSTINAPTIC BLĪVUMA SASTATŅU PROTEĪNS, AKAP79/150; 2) GMPAR SINTĒZES SAMAZINĀŠANĀS, MAINOT NOTEIKUMUS PAR MIRNS, UN 3) NURR1 EKSPRESIJAS SAMAZINĀŠANĀS. PRIEKŠLIKUMĀ MĒS PIEVĒRSĪSIMIES ŠIEM PROCESIEM, IZMANTOJOT DAŽĀDUS EKSPERIMENTĀLUS MODEĻUS IN VITRO UN IN VIVO AD, KOPĀ AR CILVĒKA PARAUGIEM NO KONTROLES SUBJEKTIEM, AR VIEGLIEM KOGNITĪVAJIEM TRAUCĒJUMIEM UN AR SĀKOTNĒJO REKLĀMU. PAREDZAMS, KA IEGŪTIE REZULTĀTI PALĪDZĒS NOTEIKT JAUNUS MĒRĶUS UN TERAPEITISKOS BIOMARĶIERUS, KAS VAR BŪT NODERĪGI PROFILAKSEI, DIAGNOSTIKAI UN TURPMĀKAI ATVESEĻOŠANĀS TERAPIJAI SLIMĪBAS AGRĪNAJOS POSMOS. (Latvian)
4 August 2022
0 references
DÉANTAR GALAR ALZHEIMER (AD) A SHAINTRÉITHRIÚ AR AN LEIBHÉAL HISTEAPATOLOGICAL TRÍ PHLAICEANNA AMYLOID EXTRACELLULAR AGUS LIATHRÓIDÍ INCHEALLACHA A BHEITH ANN, AGUS CAILLIÚINT SYNAPSES AGUS NEURODEGENERATION AG GABHÁIL LEIS. FAOI LÁTHAIR, IS IONDÚIL GO NDÉANTAR DIAGNÓIS CHLINICIÚIL AN GHALAIR NUAIR ATÁ TÚS CURTHA LEIS AN BPRÓISEAS NEURODEGENERATIVE CHEANA FÉIN. MAR SIN FÉIN, LE DEICH MBLIANA ANUAS, TÁ AN SMAOINEAMH ANN GO NDÉANTAR ATHRÚ AR FHEIDHM SHIONAPTACH I BHFAD SULA NGLACTAR LEIS AN NÉARGHINIÚINT. FÁGFAIDH EOLAS AR NA MEICNÍOCHTAÍ A BHAINEANN LEIS NA HATHRUITHE SEO GO MBEIFEAR IN ANN SPRIOCANNA TEIRIPEACHA AGUS BITHMHARCÓIRÍ A SHAINAITHINT CHUN DIAGNÓIS AGUS CÓIREÁIL NÍOS ÉIFEACHTAÍ A DHÉANAMH. LÉIRÍONN STAIDÉIR ROIMHE SEO SA TSAOTHARLANN IARRTHACH CAILLTEANAS I GCUMAS FOGHLAMA AGUS CUIMHNE I LUCHA APPSW, IND AGUS 3XTG-AD A BHAINEANN LE LAGHDÚ AR GHABHDÓIRÍ SINAPTIC AMPA, AG CÉIM ROIMH CHUMA TÁSCAIRÍ HISTOPATOLOGIC EA. LIGEANN SÉ SEO DÚINN MÚNLA TURGNAMHACH CUÍ A BHEITH AGAINN CHUN ANAILÍS A DHÉANAMH AR NA MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA AGUS CEALLACHA A BHFUIL BAINT ACU LE LUATHCHÉIMEANNA AN GHALAIR. CREIDIMID GO BHFUIL MÍFHEIDHM SHIONAPACH, TRÍ MHEÁN OA, A BHAINEANN LE HEASNAIMH FOGHLAMA AGUS LE CUIMHNE LUATH, MAR GHEALL AR ATHRÚ AR LÁITHREACHT GLUA1-AMPARS SA SCANNÁN SIONAPTACH MAR THORADH AR MHEASCÁN DE PHRÓISIS ÉAGSÚLA: 1) LAGHDÚ AR PHRÓITÉIN SCAFALL DLÚS POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) LAGHDÚ AR SHINTÉIS AMPAR TRÍ ATHRÚ A DHÉANAMH AR AN RIALACHÁN AG MIRNANNA AGUS 3) LAGHDÚ AR LÉIRIÚ NURR1. SA TOGRA TABHARFAIMID AGHAIDH AR NA PRÓISIS SIN TRÍ ÚSÁID A BHAINT AS SAMHLACHA TURGNAMHACHA ÉAGSÚLA IN VITRO AGUS IN VIVO AD, MAR AON LE SAMPLAÍ DAONNA Ó ÁBHAIR RIALAITHE, LE NEAMHORD ÉADROM COGNAÍOCH AGUS LE FÓGRA TOSAIGH. IS DÓCHA GO GCABHRÓIDH NA TORTHAÍ A FHAIGHTEAR LE SPRIOCANNA NUA AGUS BITHMHARCÓIRÍ TEIRIPEACHA A AITHINT A D’FHÉADFADH A BHEITH ÚSÁIDEACH MAIDIR LE COSC, DIAGNÓIS AGUS TEIRIPÍ TÉARNAIMH SA TODHCHAÍ I GCÉIMEANNA TOSAIGH AN GHALAIR. (Irish)
4 August 2022
0 references
ZA ALZHEIMERJEVO BOLEZEN (AD) JE NA HISTOPATOLOŠKI RAVNI ZNAČILNA PRISOTNOST ZUNAJCELIČNIH AMILOIDNIH PLAKOV IN ZNOTRAJCELIČNIH KROGLIC, KI JIH SPREMLJA IZGUBA SINAPS IN NEVRODEGENERACIJA. TRENUTNO SE KLINIČNA DIAGNOZA BOLEZNI OBIČAJNO IZVAJA, KO SE NEVRODEGENERATIVNI PROCES ŽE ZAČNE. VENDAR PA SE V ZADNJEM DESETLETJU IDEJA, DA SE SPREMEMBA SINAPTIČNE FUNKCIJE POJAVI ŽE DOLGO PRED SPREJETJEM NEVRODEGENERACIJE. POZNAVANJE MEHANIZMOV, VKLJUČENIH V TE SPREMEMBE, BO OMOGOČILO DOLOČITEV TERAPEVTSKIH CILJEV IN BIOLOŠKIH OZNAČEVALCEV ZA UČINKOVITEJŠE DIAGNOSTICIRANJE IN ZDRAVLJENJE. PREJŠNJE ŠTUDIJE V LABORATORIJU VLOŽNIKU KAŽEJO IZGUBO UČNE SPOSOBNOSTI IN SPOMINA NA MIŠIH APPSW,IND IN 3XTG-AD, POVEZANO Z ZMANJŠANJEM ŠTEVILA RECEPTORJEV SINAPTIC AMPA V FAZI PRED POJAVOM KAZALNIKOV HISTOPATOLOGIC EA. TO NAM OMOGOČA USTREZEN EKSPERIMENTALNI MODEL ZA ANALIZO MOLEKULARNIH IN CELIČNIH MEHANIZMOV, KI SODELUJEJO V ZGODNJIH FAZAH BOLEZNI. VERJAMEMO, DA JE SINAPTIČNA DISFUNKCIJA, KI JO POSREDUJE OA, POVEZANA Z UČNIMI PRIMANJKLJAJI IN ZGODNJIM SPOMINOM, POSLEDICA SPREMEMBE V PRISOTNOSTI GLUA1-AMPAR V SINAPTIČNI MEMBRANI ZARADI KOMBINACIJE RAZLIČNIH PROCESOV: 1) ZMANJŠANJE GOSTOTE ODRA BELJAKOVIN POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) ZMANJŠANJE SINTEZE AMPAR S SPREMEMBO UREDBE ZA MIRNA IN 3) ZMANJŠANJE IZRAŽANJA NURR1. V PREDLOGU BOMO TE PROCESE OBRAVNAVALI Z UPORABO RAZLIČNIH EKSPERIMENTALNIH MODELOV IN VITRO IN IN VIVO OGLASOV, SKUPAJ S ČLOVEŠKIMI VZORCI IZ KONTROLNIH OSEB, Z BLAGO KOGNITIVNO MOTNJO IN Z ZAČETNIM OGLASOM. PREDVIDOMA BODO DOBLJENI REZULTATI POMAGALI OPREDELITI NOVE CILJE IN TERAPEVTSKE BIOMARKERJE, KI SO LAHKO KORISTNI PRI PREPREČEVANJU, DIAGNOSTICIRANJU IN PRIHODNJIH TERAPIJAH ZA OKREVANJE V ZGODNJIH FAZAH BOLEZNI. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР (AD) СЕ ХАРАКТЕРИЗИРА НА ХИСТОПАТОЛОГИЧНО НИВО С НАЛИЧИЕТО НА ИЗВЪНКЛЕТЪЧНИ АМИЛОИДИ И ВЪТРЕКЛЕТЪЧНИ ТОПКИ, ПРИДРУЖЕНИ ОТ ЗАГУБА НА СИНАПСИ И НЕВРОДЕГЕНЕРАЦИЯ. ПОНАСТОЯЩЕМ КЛИНИЧНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО ОБИКНОВЕНО СЕ ИЗВЪРШВА, КОГАТО НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИЯТ ПРОЦЕС ВЕЧЕ Е ЗАПОЧНАЛ. ВЪПРЕКИ ТОВА, ПРЕЗ ПОСЛЕДНОТО ДЕСЕТИЛЕТИЕ ИДЕЯТА, ЧЕ ПРОМЯНА НА СИНАПТИЧНАТА ФУНКЦИЯ СЕ СЛУЧВА МНОГО ПРЕДИ НЕВРОДЕГЕНЕРАЦИЯ ДА БЪДЕ ПРИЕТА. ПОЗНАВАНЕТО НА МЕХАНИЗМИТЕ, УЧАСТВАЩИ В ТЕЗИ ПРОМЕНИ, ЩЕ ПОЗВОЛИ ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ И БИОМАРКЕРИ ЗА ПО-ЕФЕКТИВНО ДИАГНОСТИЦИРАНЕ И ЛЕЧЕНИЕ. ПРЕДИШНИ ПРОУЧВАНИЯ В ЛАБОРАТОРИЯТА ЗАЯВИТЕЛ ПОКАЗВАТ ЗАГУБА НА СПОСОБНОСТ ЗА УЧЕНЕ И ПАМЕТ ПРИ МИШКИ APPSW,IND И 3XTG-AD, СВЪРЗАНА С НАМАЛЯВАНЕ НА SINAPTIC AMPA РЕЦЕПТОРИТЕ, НА ЕТАП ПРЕДИ ПОЯВАТА НА HISTOPATOLOGIC ИНДИКАТОРИ НА EA. ТОВА НИ ПОЗВОЛЯВА ДА ИМАМЕ ПОДХОДЯЩ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЕН МОДЕЛ ЗА АНАЛИЗ НА МОЛЕКУЛЯРНИТЕ И КЛЕТЪЧНИТЕ МЕХАНИЗМИ, УЧАСТВАЩИ В РАННИТЕ СТАДИИ НА ЗАБОЛЯВАНЕТО. СМЯТАМЕ, ЧЕ СИНАПТИЧНАТА ДИСФУНКЦИЯ, СВЪРЗАНА С ДЕФИЦИТИТЕ НА ОБУЧЕНИЕ И РАННАТА ПАМЕТ, СЕ ДЪЛЖИ НА ПРОМЯНА В ПРИСЪСТВИЕТО НА GLUA1-AMPAR В СИНАПТИЧНАТА МЕМБРАНА В РЕЗУЛТАТ НА КОМБИНАЦИЯ ОТ РАЗЛИЧНИ ПРОЦЕСИ: 1) НАМАЛЯВАНЕ НА ПРОТЕИНА ЗА ПЛЪТНОСТ НА СКЕЛЕ POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) НАМАЛЯВАНЕ НА СИНТЕЗА НА AMPAR ЧРЕЗ ПРОМЯНА В РЕГУЛАЦИЯТА ОТ MIRNAS И 3) НАМАЛЯВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА NURR1. В ПРЕДЛОЖЕНИЕТО ЩЕ РАЗГЛЕДАМЕ ТЕЗИ ПРОЦЕСИ ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕТО НА РАЗЛИЧНИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ МОДЕЛИ IN VITRO И IN VIVO НА РЕКЛАМА, ЗАЕДНО С ЧОВЕШКИ ПРОБИ ОТ КОНТРОЛНИ СУБЕКТИ, С ЛЕКО КОГНИТИВНО РАЗСТРОЙСТВО И С ПЪРВОНАЧАЛНА РЕКЛАМА. ВЕРОЯТНО ПОЛУЧЕНИТЕ РЕЗУЛТАТИ ЩЕ ПОМОГНАТ ЗА ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА НОВИ ЦЕЛИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ БИОМАРКЕРИ, КОИТО МОГАТ ДА БЪДАТ ПОЛЕЗНИ ЗА ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА И БЪДЕЩИ ВЪЗСТАНОВИТЕЛНИ ТЕРАПИИ В РАННИТЕ СТАДИИ НА ЗАБОЛЯВАНЕТО. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
IL-MARDA TA’ ALZHEIMER (AD) HIJA KKARATTERIZZATA FIL-LIVELL ISTOPATOLOĠIKU BIL-PREŻENZA TA’ PLAKEK AMYLOID EKSTRAĊELLULARI U BLALEN INTRAĊELLULARI, FLIMKIEN MA’ TELF TA’ SINAPSES U NEWRODEĠENERAZZJONI. BĦALISSA, ID-DIJANJOSI KLINIKA TAL-MARDA NORMALMENT ISSIR META L-PROĊESS NEWRODEĠENERATTIV IKUN DIĠÀ BEDA. MADANKOLLU, MATUL L-AĦĦAR GĦAXAR SNIN L-IDEA LI ALTERAZZJONI TAL-FUNZJONI SYNAPTIC ISEĦĦ TWIL QABEL NEWRODEĠENERAZZJONI HIJA AĊĊETTATA. L-GĦARFIEN TAL-MEKKANIŻMI INVOLUTI F’DAWN IL-BIDLIET JIPPERMETTI L-IDENTIFIKAZZJONI TA’ MIRI TERAPEWTIĊI U BIJOMARKATURI GĦAL DIJANJOSI U TRATTAMENT AKTAR EFFETTIVI. STUDJI PREĊEDENTI FIL-LABORATORJU APPLIKANT JURU TELF FIL-KAPAĊITÀ TA’ TAGĦLIM U MEMORJA FIL-ĠRIEDEN APPSW,IND U 3XTG-AD ASSOĊJAT MA’ TNAQQIS FIR-RIĊETTURI SINAPTIC AMPA, FI STADJU QABEL MA DEHRU L-INDIKATURI HISTOPATOLOGIC TA’ EA. DAN JIPPERMETTILNA LI JKOLLNA MUDELL SPERIMENTALI XIERAQ GĦALL-ANALIŻI TAL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI U ĊELLULARI INVOLUTI FL-ISTADJI BIKRIJA TAL-MARDA. AĦNA NEMMNU LI DISFUNZJONI SINAPTIKA MEDJATA MINN OA, ASSOĊJATA MA’ DEFIĊITS FIT-TAGĦLIM U MEMORJA BIKRIJA, HIJA DOVUTA GĦAL BIDLA FIL-PREŻENZA TA’ GLUA1-AMPARS FIL-MEMBRANA SINAPTIKA BĦALA RIŻULTAT TA’ KOMBINAZZJONI TA’ PROĊESSI DIFFERENTI: 1) TNAQQIS FIL-PROTEINA TAL-ARMAR TAD-DENSITÀ POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) TNAQQIS FIS-SINTESI TAL-AMPAR PERMEZZ TA’ ALTERAZZJONI FIR-REGOLAMENT MILL-MIRNAS U 3) TNAQQIS FL-ESPRESSJONI TAN-NURR1. FIL-PROPOSTA SE NINDIRIZZAW DAWN IL-PROĊESSI PERMEZZ TAL-UŻU TA’ MUDELLI SPERIMENTALI DIFFERENTI IN VITRO U IN VIVO TA’ AD, FLIMKIEN MA’ KAMPJUNI UMANI MINN SUĠĠETTI TA’ KONTROLL, B’DISTURB KONJITTIV ĦAFIF U B’AD INIZJALI. WIEĦED IBASSAR LI R-RIŻULTATI MIKSUBA SE JGĦINU FL-IDENTIFIKAZZJONI TA’ MIRI ĠODDA U BIJOMARKATURI TERAPEWTIĊI LI JISTGĦU JKUNU UTLI FIL-PREVENZJONI, ID-DIJANJOŻI U T-TERAPIJI FUTURI TA’ RKUPRU FL-ISTADJI BIKRIJA TAL-MARDA. (Maltese)
4 August 2022
0 references
A DOENÇA DE ALZHEIMER (AD) É CARACTERIZADA A NÍVEL HISTOPATOLÓGICO PELA PRESENÇA DE PLACAS AMILOIDES EXTRACELULARES E BOLAS INTRACELULARES, ACOMPANHADAS PELA PERDA DE SINAPSES E NEURODEGENERAÇÃO. ATUALMENTE, O DIAGNÓSTICO CLÍNICO DA DOENÇA É GERALMENTE REALIZADO QUANDO O PROCESSO NEURODEGENERATIVO JÁ COMEÇOU. NO ENTANTO, DURANTE A ÚLTIMA DÉCADA, A IDEIA DE QUE UMA ALTERAÇÃO DA FUNÇÃO SINÁPTICA OCORRE MUITO ANTES DE A NEURODEGENERAÇÃO SER ACEITA. O CONHECIMENTO DOS MECANISMOS ENVOLVIDOS NESSAS ALTERAÇÕES PERMITIRÁ IDENTIFICAR ALVOS TERAPÊUTICOS E BIOMARCADORES PARA UM DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO MAIS EFICAZES. ESTUDOS ANTERIORES NO LABORATÓRIO REQUERENTE MOSTRAM UMA PERDA NA CAPACIDADE DE APRENDIZAGEM E MEMÓRIA EM CAMUNDONGOS APPSW,IND E 3XTG-AD ASSOCIADA A UMA DIMINUIÇÃO DOS RECETORES SINAPTIC AMPA, NUMA FASE ANTERIOR AO APARECIMENTO DE INDICADORES HISTOPATOLOGIC DA EA. ISSO NOS PERMITE TER UM MODELO EXPERIMENTAL ADEQUADO PARA A ANÁLISE DOS MECANISMOS MOLECULARES E TELEMÓVEIS ENVOLVIDOS NOS ESTÁGIOS INICIAIS DA DOENÇA. ACREDITAMOS QUE A DISFUNÇÃO SINÁPTICA MEDIADA PELA OA, ASSOCIADA A DÉFICITS DE APRENDIZAGEM E MEMÓRIA PRECOCE, SE DEVE A UMA ALTERAÇÃO NA PRESENÇA DE GLUA1-AMPARS NA MEMBRANA SINÁPTICA COMO RESULTADO DE UMA COMBINAÇÃO DE DIFERENTES PROCESSOS: 1) UMA DIMINUIÇÃO NA PROTEÍNA DE ANDAIMES DE DENSIDADE POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) UMA DIMINUIÇÃO NA SÍNTESE DE AMPARS POR UMA ALTERAÇÃO NA REGULAÇÃO POR MIRNAS E 3) UMA DIMINUIÇÃO NA EXPRESSÃO DE NURR1. NA PROPOSTA ABORDAREMOS ESSES PROCESSOS ATRAVÉS DO USO DE DIFERENTES MODELOS EXPERIMENTAIS IN VITRO E IN VIVO DE AD, JUNTAMENTE COM AMOSTRAS HUMANAS DE SUJEITOS CONTROLES, COM DISTÚRBIO COGNITIVO LEVE E COM ANÚNCIO INICIAL. PREVISIVELMENTE, OS RESULTADOS OBTIDOS AJUDARÃO A IDENTIFICAR NOVOS ALVOS E BIOMARCADORES TERAPÊUTICOS QUE POSSAM SER ÚTEIS NA PREVENÇÃO, DIAGNÓSTICO E FUTURAS TERAPIAS DE RECUPERAÇÃO NOS ESTÁGIOS INICIAIS DA DOENÇA. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMERS SYGDOM (AD) ER KARAKTERISERET PÅ DET HISTOPATOLOGISKE NIVEAU VED TILSTEDEVÆRELSEN AF EKSTRACELLULÆRE AMYLOID PLAQUES OG INTRACELLULÆRE BOLDE, LEDSAGET AF TAB AF SYNAPSER OG NEURODEGENERATION. I ØJEBLIKKET UDFØRES DEN KLINISKE DIAGNOSE AF SYGDOMMEN NORMALT, NÅR DEN NEURODEGENERATIVE PROCES ALLEREDE ER BEGYNDT. MEN I LØBET AF DET SIDSTE ÅRTI IDEEN OM, AT EN ÆNDRING AF SYNAPTISK FUNKTION FOREKOMMER LÆNGE FØR NEURODEGENERATION ACCEPTERES. KENDSKAB TIL DE MEKANISMER, DER INDGÅR I DISSE ÆNDRINGER, VIL GØRE DET MULIGT AT IDENTIFICERE TERAPEUTISKE MÅL OG BIOMARKØRER MED HENBLIK PÅ EN MERE EFFEKTIV DIAGNOSE OG BEHANDLING. TIDLIGERE UNDERSØGELSER I DET ANSØGENDE LABORATORIUM VISER ET TAB AF INDLÆRINGSEVNE OG HUKOMMELSE HOS MUS APPSW,IND OG 3XTG-AD I FORBINDELSE MED ET FALD I SINAPTIC AMPA-RECEPTORER PÅ ET STADIUM FORUD FOR FREMKOMSTEN AF HISTOPATOLOGIC-INDIKATORER FOR EA. DETTE GIVER OS MULIGHED FOR AT HAVE EN PASSENDE EKSPERIMENTEL MODEL TIL ANALYSE AF DE MOLEKYLÆRE OG CELLULÆRE MEKANISMER, DER ER INVOLVERET I DE TIDLIGE STADIER AF SYGDOMMEN. VI MENER, AT OA-MEDIERET SYNAPTISK DYSFUNKTION, DER ER FORBUNDET MED INDLÆRINGSUNDERSKUD OG TIDLIG HUKOMMELSE, SKYLDES EN ÆNDRING I TILSTEDEVÆRELSEN AF GLUA1-AMPARS I SYNAPTISK MEMBRAN SOM FØLGE AF EN KOMBINATION AF FORSKELLIGE PROCESSER: 1) ET FALD I POSTINAPTIC TÆTHED STILLADSPROTEIN, AKAP79/150; 2) ET FALD I AMPAR-SYNTESEN VED EN ÆNDRING AF REGULATIVET VED MIRNA'ER OG 3) ET FALD I FOREKOMSTEN AF NURR1. I FORSLAGET VIL VI BEHANDLE DISSE PROCESSER VED HJÆLP AF FORSKELLIGE FORSØGSMODELLER IN VITRO OG IN VIVO AF REKLAME SAMMEN MED HUMANE PRØVER FRA KONTROLPERSONER, MED MILD KOGNITIV LIDELSE OG MED INDLEDENDE ANNONCE. FORUDSIGELIGT VIL DE OPNÅEDE RESULTATER HJÆLPE MED AT IDENTIFICERE NYE MÅL OG TERAPEUTISKE BIOMARKØRER, DER KAN VÆRE NYTTIGE I FORBINDELSE MED FOREBYGGELSE, DIAGNOSTICERING OG FREMTIDIGE GENOPRETNINGSTERAPIER I DE TIDLIGE STADIER AF SYGDOMMEN. (Danish)
4 August 2022
0 references
BOALA ALZHEIMER (AD) SE CARACTERIZEAZĂ LA NIVEL HISTOPATOLOGIC PRIN PREZENȚA PLĂCILOR AMILOIDE EXTRACELULARE ȘI A BILELOR INTRACELULARE, ÎNSOȚITĂ DE PIERDEREA SINAPSELOR ȘI A NEURODEGENERĂRII. ÎN PREZENT, DIAGNOSTICUL CLINIC AL BOLII ESTE DE OBICEI EFECTUAT ATUNCI CÂND PROCESUL NEURODEGENERATIV A ÎNCEPUT DEJA. CU TOATE ACESTEA, ÎN ULTIMUL DECENIU IDEEA CĂ O MODIFICARE A FUNCȚIEI SINAPTICE APARE CU MULT TIMP ÎNAINTE DE ACCEPTAREA NEURODEGENERĂRII. CUNOAȘTEREA MECANISMELOR IMPLICATE ÎN ACESTE MODIFICĂRI VA PERMITE IDENTIFICAREA ȚINTELOR TERAPEUTICE ȘI A MARKERILOR BIOLOGICI PENTRU UN DIAGNOSTIC ȘI UN TRATAMENT MAI EFICACE. STUDIILE ANTERIOARE EFECTUATE ÎN LABORATORUL SOLICITANT ARATĂ O PIERDERE A CAPACITĂȚII DE ÎNVĂȚARE ȘI A MEMORIEI LA ȘOARECI APPSW, IND ȘI 3XTG-AD ASOCIATĂ CU O SCĂDERE A RECEPTORILOR AMPA SINAPTIC, ÎNTR-O ETAPĂ ANTERIOARĂ APARIȚIEI INDICATORILOR HISTOPATOLOGIC AI EA. ACEST LUCRU NE PERMITE SĂ AVEM UN MODEL EXPERIMENTAL ADECVAT PENTRU ANALIZA MECANISMELOR MOLECULARE ȘI CELULARE IMPLICATE ÎN STADIILE INCIPIENTE ALE BOLII. CREDEM CĂ DISFUNCȚIA SINAPTICĂ MEDIATĂ DE OA, ASOCIATĂ CU DEFICITELE DE ÎNVĂȚARE ȘI MEMORIA TIMPURIE, SE DATOREAZĂ UNEI MODIFICĂRI A PREZENȚEI GLUA1-AMPAR ÎN MEMBRANA SINAPTICĂ CA URMARE A UNEI COMBINAȚII DE PROCESE DIFERITE: 1) O SCĂDERE A PROTEINEI SCHELE DE DENSITATE POSTINAPTIC, AKAP79/150; 2) O SCĂDERE A SINTEZEI AMPAR PRIN MODIFICAREA REGULAMENTULUI DE CĂTRE MIRNA ȘI 3) O SCĂDERE A EXPRESIEI NURR1. ÎN PROPUNERE VOM ABORDA ACESTE PROCESE PRIN UTILIZAREA DIFERITELOR MODELE EXPERIMENTALE IN VITRO ȘI IN VIVO DE AD, ÎMPREUNĂ CU PROBE UMANE DE LA SUBIECȚII DE CONTROL, CU TULBURARE COGNITIVĂ UȘOARĂ ȘI CU ANUNȚ INIȚIAL. ÎN MOD PREVIZIBIL, REZULTATELE OBȚINUTE VOR AJUTA LA IDENTIFICAREA DE NOI ȚINTE ȘI BIOMARKERI TERAPEUTICI CARE POT FI UTILE ÎN PREVENIREA, DIAGNOSTICAREA ȘI VIITOARELE TERAPII DE RECUPERARE ÎN STADIILE INCIPIENTE ALE BOLII. (Romanian)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMERS SJUKDOM (AD) KÄNNETECKNAS PÅ HISTOPATOLOGISK NIVÅ AV NÄRVARON AV EXTRACELLULÄRA AMYLOIDA PLACK OCH INTRACELLULÄRA BOLLAR, TILLSAMMANS MED FÖRLUSTEN AV SYNAPSER OCH NEURODEGENERATION. FÖR NÄRVARANDE UTFÖRS DEN KLINISKA DIAGNOSEN AV SJUKDOMEN VANLIGTVIS NÄR DEN NEURODEGENERATIVA PROCESSEN REDAN HAR BÖRJAT. DOCK, UNDER DET SENASTE DECENNIET TANKEN ATT EN FÖRÄNDRING AV SYNAPTISK FUNKTION SKER LÅNGT INNAN NEURODEGENERATION ACCEPTERAS. KUNSKAP OM MEKANISMERNA I SAMBAND MED DESSA FÖRÄNDRINGAR KOMMER ATT GÖRA DET MÖJLIGT ATT IDENTIFIERA TERAPEUTISKA MÅL OCH BIOMARKÖRER FÖR EN EFFEKTIVARE DIAGNOS OCH BEHANDLING. TIDIGARE STUDIER I DET SÖKANDE LABORATORIET VISAR EN FÖRLUST AV INLÄRNINGSFÖRMÅGA OCH MINNE HOS MÖSS APPSW,IND OCH 3XTG-AD I SAMBAND MED EN MINSKNING AV SINAPTIC AMPA-RECEPTORER, I ETT SKEDE FÖRE UPPKOMSTEN AV HISTOPATOLOGIC-INDIKATORER FÖR EA. DETTA GÖR DET MÖJLIGT FÖR OSS ATT HA EN LÄMPLIG EXPERIMENTELL MODELL FÖR ANALYS AV DE MOLEKYLÄRA OCH CELLULÄRA MEKANISMER SOM ÄR INVOLVERADE I DE TIDIGA STADIERNA AV SJUKDOMEN. VI TROR ATT OA-MEDIERAD SYNAPTISK DYSFUNKTION, I SAMBAND MED INLÄRNINGSUNDERSKOTT OCH TIDIGT MINNE, BEROR PÅ EN FÖRÄNDRING I NÄRVARON AV GLUA1-AMPARS I SYNAPTISKA MEMBRANET TILL FÖLJD AV EN KOMBINATION AV OLIKA PROCESSER: 1) EN MINSKNING AV POSTINAPTIC DENSITET BYGGNADSSTÄLLNINGAR PROTEIN, AKAP79/150; 2) EN MINSKNING AV AMPAR-SYNTESEN GENOM EN ÄNDRING AV FÖRORDNINGEN AV MIRNA OCH 3) EN MINSKNING AV UTTRYCKET FÖR NURR1. I FÖRSLAGET KOMMER VI ATT TA ITU MED DESSA PROCESSER GENOM ANVÄNDNING AV OLIKA EXPERIMENTELLA MODELLER IN VITRO OCH IN VIVO AV AD, TILLSAMMANS MED MÄNSKLIGA PROVER FRÅN KONTROLLOBJEKT, MED MILD KOGNITIV STÖRNING OCH MED INLEDANDE ANNONS. FÖRUTSÄGBART KOMMER DE ERHÅLLNA RESULTATEN ATT BIDRA TILL ATT IDENTIFIERA NYA MÅL OCH TERAPEUTISKA BIOMARKÖRER SOM KAN VARA ANVÄNDBARA FÖR FÖREBYGGANDE, DIAGNOS OCH FRAMTIDA ÅTERHÄMTNINGSBEHANDLINGAR I DE TIDIGA STADIERNA AV SJUKDOMEN. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Cerdanyola del Vallès
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2014-59697-R
0 references