ROLE OF NRF2 IN THE FUNCTION AND FATE OF THE BRAIN WITH ALZHEIMER’S (Q3144905)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3144905 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ROLE OF NRF2 IN THE FUNCTION AND FATE OF THE BRAIN WITH ALZHEIMER’S |
Project Q3144905 in Spain |
Statements
224,007.3 Euro
0 references
411,400.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2019
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID
0 references
28029
0 references
LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO LA DE ALZHEIMER (EA) REPRESENTAN EL DESAFIO SOCIAL MAS IMPORTANTE PARA EQUILIBRAR LA ESPERANZA DE VIDA CON LA ESPERANZA DE SALUD. LA ACCION GLOBAL CONTRA LA DEMENCIA IMPULSADA POR LA OMS A DECLARADO COMO OBJETIVO PARA EL AÑO 2015 ENCONTRAR UN TRATAMIENTO EFICAZ PARA MODIFICAR LA PROGRESION DE LA EA. CON ESTO EN MENTE, GRACIAS A PROYECTOS NACIONALES E INTERNACIONALES, COLABORACIONES CON EMPRESAS BIOFARMACEUTICAS Y VARIAS PATENTES, NUESTRO GRUPO HA SIDO PIONERO EN EL ESTUDIO DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION NRF2 (NUCLEAR FACTOR (ERYTHROID-DERIVED 2)-LIKE 2) EN MODELOS MURINOS PRECLINICOS Y MUESTRAS POSTMORTEM DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE PARKINSON Y CON EA Y NOS HEMOS CONVERTIDO EN UN REFERENTE INTERNACIONAL EN ESTE CAMPO CON MAS DE 35 ARTICULOS PUBLICADOS EN LOS ULTIMOS CINCO AÑOS EN ESTE TEMA, MUCHOS DE ELLOS EN REVISTAS INTERNACIONALES DEL PRIMER DECIL Y CUARTIL. AUNQUE INICIALMENTE SE CONOCIO POR SU RESPUESTA DEFENSIVA FRENTE A ESTRES OXIDATIVO, HOY DIA SE SABE QUE NRF2 REGULA HASTA UN 1% DE LOS GENES HUMANOS Y APORTA UNA RESPUESTA HOMEOSTATICA GLOBAL FRENTE A MULTIPLES ESTIMULOS TALES COMO ESTRES OXIDATIVO, INFLAMATORIO, Y PROTEOTOXICO, TODOS ELLOS ELEMENTOS CRUCIALES EN LA PATOLOGIA DE LA EA, SUS FACTORES DE RIESGO Y SUS COMORBILIDADES. NRF2 TIENE UN IMPACTO TREMENDO EN LA FISIOLOGIA Y LA PATOLOGIA Y POR TANTO ESTA MUY ESTRECHAMENTE REGULADO, PRINCIPALMENTE A NIVEL DE ESTABILIDAD DE LA PROTEINA. ADEMAS DE LA REGULACION BIEN CONOCIDA POR LA E3 UBIQUITINA LIGASA KEAP1, QUE RELACIONA NRF2 CON BIOTRANSFORMACION Y METABOLISMO REDOX, NOSOTROS HEMOS DESCRITO UN MECANISMO NUEVO BASADO EN VIAS DE SEÑALIZACION QUE REGULAN LA GLUCOGENO SINTASA QUINASA-3 (GSK-3), UNA QUINASA CRUCIAL IMPLICADA EN LA FOSFORILACION DE LA PROTEINA TAU. ESTE HALLAZGO NOS HA PERMITIDO PERMANECER EN LA VANGUARDIA DE LA CARACTERIZACION DE VIAS DE SEÑALIZACION QUE AFECTAN A NRF2. EL EQUIPO, COMPUESTO POR CINCO DOCTORES Y TRES GRADUADOS, TODOS CON DEDICACION COMPLETA A ESTE PROYECTO, ANALIZARA ASPECTOS INNOVADORES SOBRE LA PATOFISIOLOGIA DE NRF2 EN TAUPATIAS Y EA EN LAS SIGUIENTES AREAS: 1) NUEVOS MECANISMOS DE REGULACION DE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DE NRF2 EN CONEXION CON TRAFICO ENDOSOMAL, 2) IMPACTO DE NRF2 EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA EA CON ENFOQUE EN LA POLARIZACION M1/M2 DE LA MICROGLIA EN RESPUESTA A SEÑALIZACION POR FRACTALKINA, LA AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONAS DE LA PROTEINA TAU Y LA MODULACION DE LAS CELULAS MADRE NEURALES DE LA ZONA SUBGRANULAR DEL HIPOCAMPO EN NUESTRO MODELO PROPIO DE RATON BASADO EN LA EXPRESION DE PROTEINAS MUTANTES HUMANAS APP(V717I) Y TAU(P301L) EN UN FONDO GENETICO CON Y SIN NRF2. 3) CARACTERIZACION DETALLADA DEL MEJOR ACTIVADOR NRF2, YA EN USO CLINICO PARA ESCLEROSIS MULTIPLE, DIMETIL FUMARATO (DMF), EN NUESTROS MODELOS PRECLINICOS DE EA Y CARACTERIZACION DE MECANISMO DE REGULACION INDEPENDIENTE DE KEAP1 Y CAMBIOS EPIGENETICOS INDUCIDOS EN RESPUESTA A DMF/NRF2. 4) ANALISIS DE LA FIRMA TRANSCRIPCIONAL DE NRF2 EN SUERO Y CELULAS NUCLEADAS DE LA SANGRE PROCEDENTES DE PACIENTES CON DETERIORO COGNITIVO LIGERO Y EA EN BUSCA DE BIOMARCADORES NOVEDOSOS PARA LA MONITORIZACION DE LA EA. ESPERAMOS QUE ESTE PROYECTO CONTRIBUYA SIGNIFICATIVAMENTE A ABRIR UNA ESTRATEGIA INNOVADORA CON UNA TERAPIA QUE MODIFIQUE LA PROGRESION DE LA EA (Spanish)
0 references
NEURODEGENERATIVE DISEASES SUCH AS ALZHEIMER’S (AD) REPRESENT THE MOST IMPORTANT SOCIAL CHALLENGE TO BALANCE LIFE EXPECTANCY WITH HEALTH HOPE. THE WHO’S GLOBAL ACTION AGAINST DEMENTIA HAS BEEN DECLARED AN OBJECTIVE BY 2015 TO FIND EFFECTIVE TREATMENT TO CHANGE THE PROGRESSION OF EA. WITH THIS IN MIND, THANKS TO NATIONAL AND INTERNATIONAL PROJECTS, COLLABORATIONS WITH BIOFARMACEUTICAS COMPANIES AND SEVERAL PATENTS, OUR GROUP HAS PIONEERED THE STUDY OF THE NRF2 TRANSCRIPTION FACTOR (NUCLEAR FACTOR (ERYTHROID-DERIVED 2)-LIKE 2) IN PRECLINIC MURINE MODELS AND POSTMORTEM SAMPLES OF PATIENTS WITH PARKINSON’S DISEASE AND WITH EA AND WE HAVE BECOME AN INTERNATIONAL REFERENCE IN THIS FIELD WITH MORE THAN 35 ARTICLES PUBLISHED IN THE LAST FIVE YEARS IN THIS SUBJECT, MANY OF THEM IN INTERNATIONAL JOURNALS OF THE FIRST DECIL AND QUARTILE. ALTHOUGH INITIALLY KNOWN FOR ITS DEFENSIVE RESPONSE TO OXIDATIVE STRESS, IT IS NOW KNOWN THAT NRF2 REGULATES UP TO 1 % OF HUMAN GENES AND PROVIDES A GLOBAL HOMEOSTATICAL RESPONSE TO MULTIPLE STIMULI SUCH AS OXIDATIVE, INFLAMMATORY, AND PROTEOTOXICO STRESS, ALL OF THEM CRUCIAL ELEMENTS IN THE PATHOLOGY OF EA, ITS RISK FACTORS AND COMORBIDITIES. NRF2 HAS A TREMENDOUS IMPACT ON PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY AND IS THEREFORE VERY CLOSELY REGULATED, MAINLY AT PROTEIN STABILITY LEVEL. IN ADDITION TO THE WELL-KNOWN REGULATION OF E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, WHICH RELATES NRF2 TO BIOTRANSFORMATION AND REDOX METABOLISM, WE HAVE DESCRIBED A NEW MECHANISM BASED ON SIGNALING PATHWAYS THAT REGULATE GLUCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3), A CRUCIAL KINASE INVOLVED IN TAU PROTEIN PHOSPHORYLATION. THIS FINDING HAS ALLOWED US TO REMAIN AT THE FOREFRONT OF THE CHARACTERISATION OF SIGNAGE PATHWAYS THAT AFFECT NRF2. THE TEAM, COMPOSED OF FIVE DOCTORS AND THREE GRADUATES, ALL WITH COMPLETE DEDICATION TO THIS PROJECT, WILL ANALYSE INNOVATIVE ASPECTS OF NRF2'S PATOPHYSIOLOGY IN TAUPATIAS AND EA IN THE FOLLOWING AREAS: 1) NEW MECHANISMS FOR REGULATING THE TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY OF NRF2 IN CONNECTION WITH ENDOOSOMAL TRAFFIC, 2) IMPACT OF NRF2 ON THE PATHOPHYSIOLOGY OF EA WITH FOCUS ON THE M1/M2 POLARISATION OF THE MICROGLIA IN RESPONSE TO FRACTALKINA SIGNALLING, THE AUTOPHAGIA MEDIATED BY THE TAU PROTEIN CHAPERONS AND MODULATION OF THE NEURAL STEM CELLS OF THE SUBGRANULAR AREA OF THE HIPPOCAMPUS IN OUR OWN RATON MODEL BASED ON THE EXPRESSION OF HUMAN MUTANT PROTEINS APP(V717I) AND TAU(P301L) IN A GENETIC BACKGROUND WITH AND WITHOUT NRF2. 3) DETAILED CHARACTERISATION OF THE BEST ACTIVATOR NRF2, ALREADY IN CLINICAL USE FOR MULTIPLE SCLEROSIS, DIMETHYL FUMARATE (DMF), IN OUR PRECLINIC MODELS OF EA AND CHARACTERISATION OF INDEPENDENT MECHANISM OF REGULATION OF KEAP1 AND EPIGENETIC CHANGES INDUCED IN RESPONSE TO DMF/NRF2. 4) ANALYSIS OF THE TRANSCRIPTIONAL SIGNATURE OF NRF2 IN SERUM AND NUCLEATED BLOOD CELLS FROM PATIENTS WITH LIGHT COGNITIVE IMPAIRMENT AND EA IN SEARCH OF NOVEL BIOMARKERS FOR EA MONITORING. WE HOPE THAT THIS PROJECT WILL CONTRIBUTE SIGNIFICANTLY TO OPENING AN INNOVATIVE STRATEGY WITH A THERAPY THAT MODIFIES THE PROGRESSION OF EA (English)
12 October 2021
0.6659799766095812
0 references
LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES COMME LA MALADIE D’ALZHEIMER (AD) REPRÉSENTENT LE DÉFI SOCIAL LE PLUS IMPORTANT POUR ÉQUILIBRER L’ESPÉRANCE DE VIE ET L’ESPÉRANCE DE SANTÉ. L’ACTION MONDIALE DE L’OMS CONTRE LA DÉMENCE A ÉTÉ DÉCLARÉE UN OBJECTIF D’ICI 2015 DE TROUVER UN TRAITEMENT EFFICACE POUR CHANGER LA PROGRESSION DE L’EA. DANS CET ESPRIT, GRÂCE À DES PROJETS NATIONAUX ET INTERNATIONAUX, DES COLLABORATIONS AVEC DES SOCIÉTÉS BIOFARMACEUTICAS ET PLUSIEURS BREVETS, NOTRE GROUPE A ÉTÉ LE PIONNIER DE L’ÉTUDE DU FACTEUR DE TRANSCRIPTION NRF2 (FACTEUR NUCLÉAIRE (D’ORIGINE ÉRYTHROÏDE 2)-LIKE 2) DANS DES MODÈLES MURINS PRÉCLINIQUES ET DES ÉCHANTILLONS POST MORTEM DE PATIENTS ATTEINTS DE LA MALADIE DE PARKINSON ET AVEC EA ET NOUS SOMMES DEVENUS UNE RÉFÉRENCE INTERNATIONALE DANS CE DOMAINE AVEC PLUS DE 35 ARTICLES PUBLIÉS AU COURS DES CINQ DERNIÈRES ANNÉES DANS CE SUJET, DONT BEAUCOUP DANS DES REVUES INTERNATIONALES DU PREMIER DECIL ET QUARTILE. BIEN QU’IL SOIT INITIALEMENT CONNU POUR SA RÉPONSE DÉFENSIVE AU STRESS OXYDATIF, IL EST MAINTENANT CONNU QUE LA NRF2 RÉGULE JUSQU’À 1 % DES GÈNES HUMAINS ET FOURNIT UNE RÉPONSE HOMEOSTATIQUE MONDIALE À DE MULTIPLES STIMULI TELS QUE LE STRESS OXYDATIF, INFLAMMATOIRE ET PROTEOTOXICO, TOUS DES ÉLÉMENTS CRUCIAUX DANS LA PATHOLOGIE DE L’EA, SES FACTEURS DE RISQUE ET SES COMORBIDITÉS. LE NRF2 A UN IMPACT CONSIDÉRABLE SUR LA PHYSIOLOGIE ET LA PATHOLOGIE ET EST DONC TRÈS ÉTROITEMENT RÉGLEMENTÉ, PRINCIPALEMENT AU NIVEAU DE LA STABILITÉ DES PROTÉINES. EN PLUS DE LA RÉGLEMENTATION BIEN CONNUE DE L’UBIQUITIN LIGASE KEAP1 DE L’E3 QUI RELIE LA NRF2 À LA BIOTRANSFORMATION ET AU MÉTABOLISME REDOX, NOUS AVONS DÉCRIT UN NOUVEAU MÉCANISME BASÉ SUR DES VOIES DE SIGNALISATION QUI RÉGULENT LA GLUCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3), UNE KINASE CRUCIALE IMPLIQUÉE DANS LA PHOSPHORYLATION DE LA PROTÉINE TAU. CETTE CONSTATATION NOUS A PERMIS DE RESTER À L’AVANT-GARDE DE LA CARACTÉRISATION DES VOIES DE SIGNALISATION QUI AFFECTENT NRF2. L’ÉQUIPE, COMPOSÉE DE CINQ MÉDECINS ET DE TROIS DIPLÔMÉS, AVEC UN DÉVOUEMENT TOTAL À CE PROJET, ANALYSERA LES ASPECTS INNOVANTS DE LA PATOPHYSIOLOGIE NRF2 EN TAUPATIAS ET EA DANS LES DOMAINES SUIVANTS: 1) NOUVEAUX MÉCANISMES DE RÉGULATION DE L’ACTIVITÉ TRANSCRIPTIONNELLE DE NRF2 EN RELATION AVEC LE TRAFIC ENDOOSOMAL, 2) IMPACT DE NRF2 SUR LA PATHOPHYSIOLOGIE DE L’EA EN METTANT L’ACCENT SUR LA POLARISATION M1/M2 DE LA MICROGLIE EN RÉPONSE À LA SIGNALISATION FRACTALKINA, L’AUTOPHAGIE MÉDIÉE PAR LES CHAPERONS DE LA PROTÉINE TAU ET MODULATION DES CELLULES SOUCHES NEURALES DE LA ZONE SUBGRANULAIRE DE L’HIPPOCAMPE DANS NOTRE PROPRE MODÈLE RATON BASÉ SUR L’EXPRESSION DES PROTÉINES MUTANTES HUMAINES APP(V717I) ET TAU(P301L) DANS UN FOND GÉNÉTIQUE AVEC ET SANS NRF2. 3) CARACTÉRISATION DÉTAILLÉE DU MEILLEUR ACTIVATEUR NRF2, DÉJÀ EN USAGE CLINIQUE POUR LA SCLÉROSE EN PLAQUES, LE FUMARATE DE DIMÉTHYLE (DMF), DANS NOS MODÈLES PRÉCLINIQUES D’EA ET LA CARACTÉRISATION DU MÉCANISME INDÉPENDANT DE RÉGULATION DU KEAP1 ET DES CHANGEMENTS ÉPIGÉNÉTIQUES INDUITS EN RÉPONSE AU DMF/NRF2. 4) ANALYSE DE LA SIGNATURE TRANSCRIPTIONNELLE DE LA NRF2 DANS LE SÉRUM ET LES CELLULES SANGUINES NUCLÉÉES DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE DÉFICIENCE COGNITIVE LÉGÈRE ET EA À LA RECHERCHE DE NOUVEAUX BIOMARQUEURS POUR LA SURVEILLANCE DE L’EE. NOUS ESPÉRONS QUE CE PROJET CONTRIBUERA DE MANIÈRE SIGNIFICATIVE À L’OUVERTURE D’UNE STRATÉGIE INNOVANTE AVEC UNE THÉRAPIE QUI MODIFIE LA PROGRESSION DE L’EA (French)
2 December 2021
0 references
NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN WIE ALZHEIMER (AD) STELLEN DIE WICHTIGSTE GESELLSCHAFTLICHE HERAUSFORDERUNG DAR, DIE LEBENSERWARTUNG MIT GESUNDHEITLICHER HOFFNUNG IN EINKLANG ZU BRINGEN. DAS WELTWEITE VORGEHEN DER WHO GEGEN DEMENZ WURDE BIS 2015 ZUM ZIEL ERKLÄRT, EINE WIRKSAME BEHANDLUNG ZU FINDEN, UM DAS FORTSCHREITEN DER EA ZU ÄNDERN. VOR DIESEM HINTERGRUND HAT UNSERE GRUPPE DANK NATIONALER UND INTERNATIONALER PROJEKTE, KOOPERATIONEN MIT BIOFARMACEUTICAS-UNTERNEHMEN UND MEHREREN PATENTEN DIE STUDIE DES NRF2-TRANSKRIPTIONSFAKTORS (KERNFAKTOR (EYTHROID-DERIVED 2)-LIKE 2) IN PRÄKLINISCHEN MURINMODELLEN UND POSTMORTEM PROBEN VON PATIENTEN MIT PARKINSON-KRANKHEIT UND MIT EA VORANGEBRACHT UND WIR SIND ZU EINER INTERNATIONALEN REFERENZ AUF DIESEM GEBIET GEWORDEN, MIT MEHR ALS 35 ARTIKELN, DIE IN DEN LETZTEN FÜNF JAHREN IN DIESEM THEMA VERÖFFENTLICHT WURDEN, VIELE DAVON IN INTERNATIONALEN ZEITSCHRIFTEN DES ERSTEN DECIL UND QUARTILS. OBWOHL URSPRÜNGLICH BEKANNT FÜR SEINE ABWEHRREAKTION AUF OXIDATIVEN STRESS, IST JETZT BEKANNT, DASS NRF2 BIS ZU 1 % DER MENSCHLICHEN GENE REGULIERT UND EINE GLOBALE HOMEOSTATICAL REAKTION AUF MEHRERE STIMULI WIE OXIDATIVE, ENTZÜNDLICHE UND PROTEOTOXICO STRESS, ALLE VON IHNEN ENTSCHEIDENDE ELEMENTE IN DER PATHOLOGIE VON EA, SEINE RISIKOFAKTOREN UND KOMORBIDITÄTEN. NRF2 HAT EINEN ENORMEN EINFLUSS AUF PHYSIOLOGIE UND PATHOLOGIE UND IST DAHER SEHR ENG REGULIERT, VOR ALLEM AUF PROTEINSTABILITÄT. NEBEN DER BEKANNTEN REGULATION VON E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, DIE NRF2 AUF BIOTRANSFORMATION UND REDOXSTOFFWECHSEL BEZIEHT, HABEN WIR EINEN NEUEN MECHANISMUS BESCHRIEBEN, DER AUF SIGNALWEGEN BASIERT, DIE GLUCOGENE-SYNTHASE-KINASE-3 (GSK-3) REGULIEREN, EINE ENTSCHEIDENDE KINASE, DIE AN DER TAU-PROTEINPHOSPHORYLIERUNG BETEILIGT IST. DIESE ERKENNTNIS HAT ES UNS ERMÖGLICHT, AN DER SPITZE DER CHARAKTERISIERUNG VON BESCHILDERUNGSPFADEN ZU BLEIBEN, DIE NRF2 BEEINFLUSSEN. DAS TEAM, BESTEHEND AUS FÜNF ÄRZTEN UND DREI ABSOLVENTEN, ALLE MIT VOLLEM ENGAGEMENT FÜR DIESES PROJEKT, WIRD INNOVATIVE ASPEKTE VON NRF2 PATOPHYSIOLOGY IN TAUPATIAS UND EA IN FOLGENDEN BEREICHEN ANALYSIEREN: 1) NEUE MECHANISMEN ZUR REGULIERUNG DER TRANSKRIPTIONSAKTIVITÄT VON NRF2 IN VERBINDUNG MIT ENDOOSOMAL-VERKEHR, 2) EINFLUSS VON NRF2 AUF DIE PATHOPHYSIOLOGIE VON EA MIT FOKUS AUF DIE M1/M2-POLARISIERUNG DER MIKROGLIA ALS REAKTION AUF DAS FRACTALKINA-SIGNAL, DIE AUTOPHAGIE, DIE DURCH DIE TAU-PROTEINCHAPERONEN VERMITTELT WIRD, UND MODULATION DER NEURALEN STAMMZELLEN DES SUBGRANULAREN BEREICHS DES HIPPOCAMPUS IN UNSEREM EIGENEN RATON-MODELL BASIEREND AUF DER EXPRESSION MENSCHLICHER MUTANTPROTEINE APP(V717I) UND TAU(P301L) IN EINEM GENETISCHEN HINTERGRUND MIT UND OHNE NRF2. 3) DETAILLIERTE CHARAKTERISIERUNG DES BESTEN AKTIVATORS NRF2, BEREITS IM KLINISCHEN GEBRAUCH FÜR MULTIPLE SKLEROSE, DIMETHYLFUMARAT (DMF), IN UNSEREN PRÄKLINISCHEN MODELLEN VON EA UND CHARAKTERISIERUNG DES UNABHÄNGIGEN MECHANISMUS DER REGULIERUNG VON KEAP1 UND EPIGENETISCHEN VERÄNDERUNGEN, DIE ALS REAKTION AUF DMF/NRF2 INDUZIERT WERDEN. 4) ANALYSE DER TRANSKRIPTION VON NRF2 IN SERUM UND KERNBLUTZELLEN VON PATIENTEN MIT LEICHTER KOGNITIVER BEEINTRÄCHTIGUNG UND EA AUF DER SUCHE NACH NEUARTIGEN BIOMARKERN FÜR DIE EA-ÜBERWACHUNG. WIR HOFFEN, DASS DIESES PROJEKT WESENTLICH DAZU BEITRAGEN WIRD, EINE INNOVATIVE STRATEGIE MIT EINER THERAPIE ZU ERÖFFNEN, DIE DAS FORTSCHREITEN VON EA VERÄNDERT. (German)
9 December 2021
0 references
NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN ZOALS ALZHEIMER (AD) VORMEN DE BELANGRIJKSTE SOCIALE UITDAGING OM DE LEVENSVERWACHTING IN EVENWICHT TE BRENGEN MET DE HOOP OP GEZONDHEID. DE WERELDWIJDE ACTIE TEGEN DEMENTIE IS IN 2015 TOT DOEL GESTELD OM EFFECTIEVE BEHANDELING TE VINDEN OM DE PROGRESSIE VAN EA TE VERANDEREN. MET DIT IN GEDACHTEN, DANKZIJ NATIONALE EN INTERNATIONALE PROJECTEN, SAMENWERKINGEN MET BIOFARMACEUTICAS BEDRIJVEN EN VERSCHILLENDE PATENTEN, HEEFT ONZE GROEP PIONIERS IN DE STUDIE VAN DE NRF2 TRANSCRIPTIE FACTOR (NUCLEAIRE FACTOR (ERYTHROID-AFGELEIDE 2)-LIKE 2) IN PRECLINIC MURINE MODELLEN EN POSTMORTEM MONSTERS VAN PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON EN MET EA EN WE ZIJN UITGEGROEID TOT EEN INTERNATIONALE REFERENTIE OP DIT GEBIED MET MEER DAN 35 ARTIKELEN GEPUBLICEERD IN DE AFGELOPEN VIJF JAAR IN DIT ONDERWERP, VEEL VAN HEN IN INTERNATIONALE TIJDSCHRIFTEN VAN HET EERSTE DECIL EN KWARTIEL. HOEWEL AANVANKELIJK BEKEND OM ZIJN DEFENSIEVE REACTIE OP OXIDATIEVE STRESS, IS HET NU BEKEND DAT NRF2 TOT 1 % VAN DE MENSELIJKE GENEN REGULEERT EN EEN WERELDWIJDE HOMEOSTATICAL REACTIE BIEDT OP MEERDERE STIMULI ZOALS OXIDATIEVE, INFLAMMATOIRE EN PROTEOTOXICO STRESS, ALLEMAAL CRUCIALE ELEMENTEN IN DE PATHOLOGIE VAN EA, ZIJN RISICOFACTOREN EN COMORBIDITEITEN. NRF2 HEEFT EEN ENORME IMPACT OP FYSIOLOGIE EN PATHOLOGIE EN IS DAAROM ZEER NAUW GEREGULEERD, VOORNAMELIJK OP EIWITSTABILITEITSNIVEAU. NAAST DE WELBEKENDE VERORDENING VAN E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, DIE NRF2 AAN BIOTRANSFORMATIE EN REDOXMETABOLISME RELATEERT, HEBBEN WE EEN NIEUW MECHANISME BESCHREVEN GEBASEERD OP SIGNALERENDE ROUTES DIE GLUCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3) REGULEREN, EEN CRUCIALE KINASE DIE BETROKKEN IS BIJ TAU-EIWITFOSFORYLATIE. DEZE BEVINDING HEEFT ONS IN STAAT GESTELD OM IN DE VOORHOEDE TE BLIJVEN VAN DE KARAKTERISERING VAN BEWEGWIJZERINGSTRAJECTEN DIE NRF2 BEÏNVLOEDEN. HET TEAM, BESTAANDE UIT VIJF ARTSEN EN DRIE AFGESTUDEERDEN, ALLEN MET VOLLEDIGE TOEWIJDING AAN DIT PROJECT, ANALYSEERT INNOVATIEVE ASPECTEN VAN NRF2'S PATOPHYSIOLOGY IN TAUPATIAS EN EA OP DE VOLGENDE GEBIEDEN: 1) NIEUWE MECHANISMEN VOOR HET REGULEREN VAN DE TRANSCRIPTIONELE ACTIVITEIT VAN NRF2 IN VERBAND MET ENDOOSOMAL VERKEER, 2) IMPACT VAN NRF2 OP DE PATHOFYSIOLOGIE VAN EA MET NADRUK OP DE M1/M2-POLARISATIE VAN DE MICROGLIA IN REACTIE OP FRACTALKINA-SIGNALERING, DE AUTOPHAGIA GEMEDIEERD DOOR DE TAU-EIWIT CHAPERONS EN MODULATIE VAN DE NEURALE STAMCELLEN VAN HET SUBGRANULAIRE GEBIED VAN DE HIPPOCAMPUS IN ONS EIGEN RATON-MODEL OP BASIS VAN DE EXPRESSIE VAN MENSELIJKE MUTANTEIWITTEN APP(V717I) EN TAU(P301L) IN EEN GENETISCHE ACHTERGROND MET EN ZONDER NRF2. 3) GEDETAILLEERDE KARAKTERISERING VAN DE BESTE ACTIVATOR NRF2, REEDS IN KLINISCH GEBRUIK VOOR MULTIPLE SCLEROSE, DIMETHYLFUMARAAT (DMF), IN ONZE PREKLINISCHE MODELLEN VAN EA EN KARAKTERISERING VAN ONAFHANKELIJK MECHANISME VAN REGULERING VAN KEAP1 EN EPIGENETISCHE VERANDERINGEN GEÏNDUCEERD IN REACTIE OP DMF/NRF2. 4) ANALYSE VAN DE TRANSCRIPTIONELE HANDTEKENING VAN NRF2 IN SERUM EN NUCLEATED BLOEDCELLEN VAN PATIËNTEN MET LICHTE COGNITIEVE STOORNISSEN EN EA OP ZOEK NAAR NIEUWE BIOMARKERS VOOR EA-MONITORING. WE HOPEN DAT DIT PROJECT EEN BELANGRIJKE BIJDRAGE ZAL LEVEREN AAN HET OPENEN VAN EEN INNOVATIEVE STRATEGIE MET EEN THERAPIE DIE DE PROGRESSIE VAN EA WIJZIGT (Dutch)
17 December 2021
0 references
LE MALATTIE NEURODEGENERATIVE COME L'ALZHEIMER (AD) RAPPRESENTANO LA SFIDA SOCIALE PIÙ IMPORTANTE PER CONCILIARE L'ASPETTATIVA DI VITA CON LA SPERANZA DI SALUTE. L'AZIONE GLOBALE CONTRO LA DEMENZA È STATA DICHIARATA UN OBIETTIVO ENTRO IL 2015 DI TROVARE UN TRATTAMENTO EFFICACE PER CAMBIARE LA PROGRESSIONE DI EA. IN QUEST'OTTICA, GRAZIE A PROGETTI NAZIONALI ED INTERNAZIONALI, COLLABORAZIONI CON LE AZIENDE BIOFARMACEUTICAS E DIVERSI BREVETTI, IL NOSTRO GRUPPO È STATO ALL'AVANGUARDIA NELLO STUDIO DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE NRF2 (FATTORE NUCLEARE (DERIVATO DA ERITEROIDE 2)-LIKE 2) IN MODELLI MURINI PRECLINICI E CAMPIONI POSTMORTEM DI PAZIENTI CON MALATTIA DI PARKINSON E CON EA E SIAMO DIVENTATI UN RIFERIMENTO INTERNAZIONALE IN QUESTO CAMPO CON PIÙ DI 35 ARTICOLI PUBBLICATI NEGLI ULTIMI CINQUE ANNI SU QUESTO ARGOMENTO, MOLTI DEI QUALI SU RIVISTE INTERNAZIONALI DEL PRIMO DECIL E QUARTILE. ANCHE SE INIZIALMENTE NOTO PER LA SUA RISPOSTA DIFENSIVA ALLO STRESS OSSIDATIVO, È ORA NOTO CHE NRF2 REGOLA FINO ALL'1 % DEI GENI UMANI E FORNISCE UNA RISPOSTA HOMEOSTATICA GLOBALE A MOLTEPLICI STIMOLI COME LO STRESS OSSIDATIVO, INFIAMMATORIO E PROTEOTOXICO, TUTTI ELEMENTI CRUCIALI NELLA PATOLOGIA DI EA, I SUOI FATTORI DI RISCHIO E LE SUE COMORBIDITÀ. L'NRF2 HA UN ENORME IMPATTO SULLA FISIOLOGIA E SULLA PATOLOGIA ED È QUINDI STRETTAMENTE REGOLAMENTATO, PRINCIPALMENTE A LIVELLO DI STABILITÀ PROTEICA. OLTRE AL NOTO REGOLAMENTO DI E3 UBIQUITIN LIGASI KEAP1, CHE RIGUARDA NRF2 PER LA BIOTRASFORMAZIONE E IL METABOLISMO REDOX, ABBIAMO DESCRITTO UN NUOVO MECCANISMO BASATO SULLE VIE DI SEGNALAZIONE CHE REGOLANO GLUCOGENE SINTASI CHINASI-3 (GSK-3), UNA CHINASI CRUCIALE COINVOLTA NELLA FOSFORILAZIONE PROTEICA TAU. QUESTA CONSTATAZIONE CI HA PERMESSO DI RIMANERE ALL'AVANGUARDIA NELLA CARATTERIZZAZIONE DEI PERCORSI DI SEGNALETICA CHE INFLUENZANO L'NRF2. IL TEAM, COMPOSTO DA CINQUE MEDICI E TRE LAUREATI, TUTTI CON COMPLETA DEDIZIONE A QUESTO PROGETTO, ANALIZZERÀ GLI ASPETTI INNOVATIVI DELLA PATOPHYSIOLOGY DI NRF2 IN TAUPATIAS E EA NEI SEGUENTI SETTORI: 1) NUOVI MECCANISMI PER REGOLARE L'ATTIVITÀ TRASCRIZIONALE DELL'NRF2 IN RELAZIONE AL TRAFFICO ENDOOSOMAL, 2) IMPATTO DELL'NRF2 SULLA PATOFISIOLOGIA DI EA CON PARTICOLARE ATTENZIONE ALLA POLARIZZAZIONE M1/M2 DELLA MICROGLIA IN RISPOSTA AL SEGNALAMENTO FRACTALKINA, L'AUTOFAGIA MEDIATA DAI CHAPERON PROTEICI TAU E MODULAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI NEURALI DELL'AREA SUBGRANULARE DELL'IPPOCAMPO NEL NOSTRO MODELLO RATON BASATO SULL'ESPRESSIONE DELLE PROTEINE MUTANTI UMANE APP (V717I) E TAU(P301L) IN UN CONTESTO GENETICO CON E SENZA NRF2. 3) CARATTERIZZAZIONE DETTAGLIATA DEL MIGLIOR ATTIVATORE NRF2, GIÀ IN USO CLINICO PER LA SCLEROSI MULTIPLA, DIMETIL FUMARATO (DMF), NEI NOSTRI MODELLI PRECLINICI DI EA E CARATTERIZZAZIONE DEL MECCANISMO INDIPENDENTE DI REGOLAZIONE DEL KEAP1 E CAMBIAMENTI EPIGENETICI INDOTTI IN RISPOSTA A DMF/NRF2. 4) ANALISI DELLA FIRMA TRASCRIZIONALE DI NRF2 NELLE CELLULE SANGUIGNE SIERICHE E NUCLEATE DI PAZIENTI CON COMPROMISSIONE COGNITIVA LEGGERA E EA ALLA RICERCA DI NUOVI BIOMARCATORI PER IL MONITORAGGIO DELL'EA. CI AUGURIAMO CHE QUESTO PROGETTO CONTRIBUISCA IN MODO SIGNIFICATIVO ALL'APERTURA DI UNA STRATEGIA INNOVATIVA CON UNA TERAPIA CHE MODIFICHI LA PROGRESSIONE DI EA (Italian)
16 January 2022
0 references
NEURODEGENERATIIVSED HAIGUSED NAGU ALZHEIMERI TÕBI ON KÕIGE OLULISEM SOTSIAALNE VÄLJAKUTSE OODATAVA ELUEA JA TERVISELOOTUSE TASAKAALUSTAMISEL. KELLE ÜLEMAAILMNE DEMENTSUSE VASTANE TEGEVUS ON KUULUTATUD 2015. AASTAKS EESMÄRGIKS LEIDA TÕHUS RAVI EA PROGRESSEERUMISE MUUTMISEKS. SEDA SILMAS PIDADES, TÄNU RIIKLIKELE JA RAHVUSVAHELISTELE PROJEKTIDELE, KOOSTÖÖLE BIOFARMACEUTICASE ETTEVÕTETEGA JA MITMETELE PATENTIDELE, ON MEIE RÜHM OLNUD ESIRINNAS NRF2 TRANSKRIPTSIOONIFAKTORI (TUUMAFAKTOR (ERÜTROID-DERIVED 2)-LIKE 2) UURINGUS PARKINSONI TÕVEGA PATSIENTIDE PREKLIINILISTES HIIREMUDELITES JA TAPAJÄRGSETES PROOVIDES NING OLEME SAANUD SELLES VALDKONNAS RAHVUSVAHELISEKS VÕRDLUSALUSEKS VIIMASE VIIE AASTA JOOKSUL SELLEL TEEMAL AVALDATUD ENAM KUI 35 ARTIKLIGA, MILLEST PALJUD ON ILMUNUD ESIMESE DECILI JA KVARTIILI RAHVUSVAHELISTES AJAKIRJADES. KUIGI ALGSELT TUNTUD OMA KAITSVA VASTUSENA OKSÜDATIIVSELE STRESSILE, ON NÜÜD TEADA, ET NRF2 REGULEERIB KUNI 1 % INIMESE GEENIDEST JA ANNAB GLOBAALSE HOMEOSTATICAL VASTUSE MITMETELE STIIMULITELE, NAGU OKSÜDATIIVNE, PÕLETIKULINE JA PROTEOTOXICO STRESS, KÕIK NEED EA PATOLOOGIA OLULISED ELEMENDID, SELLE RISKITEGURID JA KAASUVAD HAIGUSED. NRF2 AVALDAB SUURT MÕJU FÜSIOLOOGIALE JA PATOLOOGIALE NING ON SEETÕTTU VÄGA HOOLIKALT REGULEERITUD, PEAMISELT VALGU STABIILSUSE TASEMEL. LISAKS TUNTUD E3 UBIKVITIINI LIGAASI KEAP1 MÄÄRUSELE, MIS SEOB NRF2 BIOTRANSFORMATSIOONI JA REDOKSIDE METABOLISMIGA, OLEME KIRJELDANUD UUT MEHHANISMI, MIS PÕHINEB SIGNAALIMISRADADEL, MIS REGULEERIVAD GLUCOGENE SÜNTAASIKINAASI-3 (GSK-3), MIS ON TAU VALGU FOSFORÜLEERIMISE OLULINE KINAASI. SEE TÄHELEPANEK ON VÕIMALDANUD MEIL JÄÄDA NRF2 MÕJUTAVATE MÄRGISTUSRADADE ISELOOMUSTAMISEL ESIRINDA. MEESKOND, MIS KOOSNEB VIIEST ARSTIST JA KOLMEST LÕPETAJAST, KES KÕIK ON TÄIELIKULT PÜHENDUNUD SELLELE PROJEKTILE, ANALÜÜSIB NRF2’S PATOPHYSIOLOGY UUENDUSLIKKE ASPEKTE TAUPATIASES JA EA-S JÄRGMISTES VALDKONDADES: 1) UUED MEHHANISMID NRF2 TRANSKRIPTSIOONI REGULEERIMISEKS SEOSES ENDOOSOMALI LIIKLUSEGA; 2) NRF2 MÕJU EA PATOFÜSIOLOOGIALE, KESKENDUDES MIKROGLIA M1/M2 POLARISEERUMISELE VASTUSEKS FRACTALKINA SIGNAALIMISELE, TAU VALGU SAATJATE POOLT VAHENDATUD AUTOFAAGIALE JA HIPOKAMPUSE SUBGRANULAARSE ALA NÄRVIRAKKUDE MODULATSIOONILE MEIE ENDA RATONI MUDELIS, MIS PÕHINEB INIMESE MUTANTVALKUDE RAKENDUSE (V717I) JA TAU(P301L) EKSPRESSIOONIL GENEETILISEL TAUSTAL KOOS NRF2GA JA ILMA SELLETA. 3) ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS PARIMA AKTIVAATORI NRF2, MIS ON JUBA KLIINILISES KASUTUSES SCLEROSIS MULTIPLEX, DIMETÜÜLFUMARAAT (DMF), MEIE PREKLIINILISTES EA MUDELITES JA KEAP1 REGULEERIMISE SÕLTUMATU MEHHANISMI ISELOOMUSTAMINE JA DMF/NRF2 PÕHJUSTATUD EPIGENEETILISED MUUTUSED. 4) NRF2 TRANSKRIPTSIONAALSE ALLKIRJA ANALÜÜS KERGE KOGNITIIVSE KAHJUSTUSEGA PATSIENTIDE SEERUMIS JA NUKLEEERITUD VERERAKKUDES NING EA ANALÜÜS UUDSETE BIOMARKERITE OTSIMISEL EA JÄLGIMISEKS. LOODAME, ET SEE PROJEKT AITAB MÄRKIMISVÄÄRSELT KAASA UUENDUSLIKU STRATEEGIA AVAMISELE TERAAPIAGA, MIS MUUDAB EA PROGRESSI (Estonian)
4 August 2022
0 references
NEURODEGENERACINĖS LIGOS, TOKIOS KAIP ALZHAIMERIO S (AD), YRA SVARBIAUSIAS SOCIALINIS IŠŠŪKIS SIEKIANT SUDERINTI GYVENIMO TRUKMĘ SU SVEIKATOS VILTIMI. IKI 2015 M. PASKELBTA, KAD VISUOTINĖS KOVOS SU DEMENCIJA PRIEMONĖS YRA VEIKSMINGOS, KAD PASIKEISTŲ EA PROGRESAS. ATSIŽVELGDAMI Į TAI, DĖL NACIONALINIŲ IR TARPTAUTINIŲ PROJEKTŲ, BENDRADARBIAVIMO SU BIOFARMACEUTICAS KOMPANIJOMIS IR KELIAIS PATENTAIS, MŪSŲ GRUPĖ PRADĖJO NRF2 TRANSKRIPCIJOS FAKTORIAUS (BRANDUOLINIO FAKTORIAUS (ERITHROID-IŠVESTINIS 2)-LIKE 2) TYRIMĄ PREKLININIUOSE PELIŲ MODELIUOSE IR POSTMORTEM MĖGINIUOSE PACIENTAMS, SERGANTIEMS PARKINSONO LIGA IR EA, IR MES TAPOME TARPTAUTINE NUORODA ŠIOJE SRITYJE SU DAUGIAU NEI 35 STRAIPSNIAIS, PASKELBTAIS PER PASTARUOSIUS PENKERIUS METUS ŠIOJE SRITYJE, DAUGELIS IŠ JŲ BUVO PASKELBTI TARPTAUTINIUOSE PIRMOJO DECIL IR KVARTILIO ŽURNALUOSE. NORS IŠ PRADŽIŲ ŽINOMA DĖL SAVO GYNYBINIO ATSAKO Į OKSIDACINĮ STRESĄ, DABAR ŽINOMA, KAD NRF2 REGULIUOJA IKI 1 % ŽMOGAUS GENŲ IR UŽTIKRINA PASAULINĮ HOMEOSTATICAL ATSAKĄ Į DAUGYBĘ DIRGIKLIŲ, TOKIŲ KAIP OKSIDACINIS, UŽDEGIMINIS IR PROTEOTOXICO STRESAS, VISI JIE YRA ESMINIAI EA PATOLOGIJOS, JOS RIZIKOS VEIKSNIŲ IR GRETUTINIŲ LIGŲ ELEMENTAI. NRF2 TURI MILŽINIŠKĄ POVEIKĮ FIZIOLOGIJAI IR PATOLOGIJAI, TODĖL YRA LABAI GRIEŽTAI REGULIUOJAMAS, DAUGIAUSIA BALTYMŲ STABILUMO LYGIU. BE GERAI ŽINOMO E3 UBIKVITINO LIGAZĖS KEAP1, KURIS NRF2 YRA SUSIJĘS SU BIOTRANSFORMACIJA IR REDOKSO METABOLIZMU, MES APRAŠĖME NAUJĄ MECHANIZMĄ, PAGRĮSTĄ SIGNALIZAVIMO BŪDAIS, REGULIUOJANČIAIS GLUCOGENE SINTAZĖS KINAZĘ-3 (GSK-3), KURI YRA SVARBI KINAZĖ, DALYVAUJANTI TAU BALTYMŲ FOSFORILINIMO PROCESE. ŠI IŠVADA LEIDO MUMS IR TOLIAU PIRMAUTI APIBŪDINANT ŽENKLŲ KELIUS, KURIE TURI ĮTAKOS NRF2. KOMANDA, SUDARYTA IŠ PENKIŲ GYDYTOJŲ IR TRIJŲ ABSOLVENTŲ, KURIE VISI TURI VISIŠKĄ ATSIDAVIMĄ ŠIAM PROJEKTUI, ANALIZUOS NOVATORIŠKUS NRF2’S PATOPHYSIOLOGY ASPEKTUS TAUPATIAS IR EA ŠIOSE SRITYSE: 1) NAUJI NRF2 TRANSKRIPCIJOS AKTYVUMO REGULIAVIMO MECHANIZMAI, SUSIJĘ SU ENDOOSOMAL EISMU, 2) NRF2 POVEIKIS EA PATOFIZIOLOGIJAI, DAUGIAUSIA DĖMESIO SKIRIANT MIKROGLIA M1/M2 POLIARIZACIJAI REAGUOJANT Į FRACTALKINA SIGNALIZACIJĄ, AUTOFAGIJĄ, TARPININKAUJAMĄ TAU BALTYMŲ ŠAPERONŲ, IR HIPOKAMPO SRITIES NEURONINIŲ KAMIENINIŲ LĄSTELIŲ MODULIAVIMĄ MŪSŲ PATIES RATONO MODELYJE, REMIANTIS ŽMOGAUS MUTANTŲ BALTYMŲ PROGRAMĖLE (V717I) IR TAU(P301L) GENETINIAME FONE SU NRF2 IR BE JO. 3) IŠSAMUS GERIAUSIO AKTYVATORIAUS NRF2 APIBŪDINIMAS, JAU KLINIŠKAI NAUDOJAMAS IŠSĖTINEI SKLEROZEI, DIMETILFUMARATUI (DMF), MŪSŲ PREKLININIUOSE EA MODELIUOSE IR NEPRIKLAUSOMO KEAP1 REGULIAVIMO MECHANIZMO IR EPIGENETINIŲ POKYČIŲ, SUKELTŲ REAGUOJANT Į DMF/NRF2, APIBŪDINIMUI. 4) NRF2 TRANSKRIPCIJOS PARAŠO ANALIZĖ SERUME IR BRANDUOLIO KRAUJO LĄSTELĖSE IŠ PACIENTŲ, TURINČIŲ ŠVIESOS PAŽINIMO SUTRIKIMŲ IR EA, IEŠKANT NAUJŲ BIOLOGINIŲ ŽYMENŲ EA STEBĖSENAI. TIKIMĖS, KAD ŠIS PROJEKTAS LABAI PRISIDĖS PRIE NOVATORIŠKOS STRATEGIJOS SU TERAPIJA, KURI KEIČIA EA PROGRESĄ (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
NEURODEGENERATIVNE BOLESTI POPUT ALZHEIMEROVE BOLESTI (AD) PREDSTAVLJAJU NAJVAŽNIJI DRUŠTVENI IZAZOV ZA POSTIZANJE RAVNOTEŽE IZMEĐU OČEKIVANOG ŽIVOTNOG VIJEKA I ZDRAVSTVENE NADE. GLOBALNO DJELOVANJE PROTIV DEMENCIJE PROGLAŠENO JE CILJEM DO 2015. KAKO BI SE PRONAŠLO UČINKOVITO LIJEČENJE ZA PROMJENU NAPREDOVANJA EA-A. IMAJUĆI TO NA UMU, ZAHVALJUJUĆI NACIONALNIM I MEĐUNARODNIM PROJEKTIMA, SURADNJI S TVRTKAMA BIOFARMACEUTICAS I NEKOLIKO PATENATA, NAŠA GRUPA JE PIONIR PROUČAVANJA NRF2 TRANSKRIPCIJSKOG FAKTORA (NUKLEARNI FAKTOR (ERYTHROID-DERIVED 2)-LIKE 2) U PREDKLINIČKIM MODELIMA MURINA I POSTMORTEM UZORCIMA PACIJENATA S PARKINSONOVOM BOLEŠĆU I EA-OM TE SMO POSTALI MEĐUNARODNA REFERENCA U OVOM PODRUČJU S VIŠE OD 35 ČLANAKA OBJAVLJENIH U POSLJEDNJIH PET GODINA U OVOJ TEMI, MNOGI OD NJIH U MEĐUNARODNIM ČASOPISIMA PRVOG DECILA I KVARTILA. IAKO JE U POČETKU POZNAT PO SVOM OBRAMBENOM ODGOVORU NA OKSIDATIVNI STRES, SADA JE POZNATO DA NRF2 REGULIRA DO 1 % LJUDSKIH GENA I PRUŽA GLOBALNI HOMEOSTATICAL ODGOVOR NA VIŠESTRUKE PODRAŽAJE KAO ŠTO SU OKSIDATIVNI, UPALNI I PROTEOTOXICO STRES, SVI ONI KLJUČNI ELEMENTI U PATOLOGIJI EA, NJEGOVIM ČIMBENICIMA RIZIKA I KOMORBIDITETIMA. NRF2 IMA OGROMAN UTJECAJ NA FIZIOLOGIJU I PATOLOGIJU TE JE STOGA VRLO USKO REGULIRAN, UGLAVNOM NA RAZINI STABILNOSTI PROTEINA. OSIM DOBRO POZNATE UREDBE E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, KOJA SE ODNOSI NA NRF2 NA BIOTRANSFORMACIJU I METABOLIZAM REDOKSA, OPISALI SMO NOVI MEHANIZAM TEMELJEN NA SIGNALNIM PUTEVIMA KOJI REGULIRAJU GLUCOGENE SYNTHASE KINAZA-3 (GSK-3), KLJUČNU KINAZU UKLJUČENU U TAU PROTEIN FOSFORILACIJU. OVAJ NALAZ NAM JE OMOGUĆIO DA OSTANEMO NA ČELU KARAKTERIZACIJE PUTEVA ZNAKOVA KOJI UTJEČU NA NRF2. TIM, SASTAVLJEN OD PET LIJEČNIKA I TRI DIPLOMANTI, SVI S POTPUNOM POSVEĆENOŠĆU OVOM PROJEKTU, ANALIZIRAT ĆE INOVATIVNE ASPEKTE NRF2'S PATOPHYSIOLOGY U TAUPATIAS I EA U SLJEDEĆIM PODRUČJIMA: 1) NOVI MEHANIZMI ZA REGULIRANJE TRANSKRIPCIJSKE AKTIVNOSTI NRF2 U VEZI S ENDOOSOMAL PROMETOM, 2) UTJECAJ NRF2 NA PATOFIZIOLOGIJU EA-A S NAGLASKOM NA M1/M2 POLARIZACIJU MIKROGLIJE KAO ODGOVOR NA SIGNALIZACIJU FRACTALKINA, AUTOFAGIJA POSREDOVANA TAU PROTEINSKIM CHAPERONIMA I MODULACIJOM NEURALNIH MATIČNIH STANICA SUBGRANULARNOG PODRUČJA HIPOKAMPUSA U VLASTITOM RATONOVOM MODELU KOJI SE TEMELJI NA EKSPRESIJI LJUDSKE MUTANTNE PROTEINE (V717I) I TAU(P301L) U GENETSKOJ POZADINI SA I BEZ NRF2. 3) DETALJNA KARAKTERIZACIJA NAJBOLJEG AKTIVATORA NRF2, VEĆ U KLINIČKOJ PRIMJENI ZA MULTIPLU SKLEROZU, DIMETILFUMARAT (DMF), U NAŠIM PRETKLINIČKIM MODELIMA EA I KARAKTERIZACIJA NEOVISNOG MEHANIZMA REGULACIJE KEAP1 I EPIGENETSKIH PROMJENA IZAZVANIH KAO ODGOVOR NA DMF/NRF2. 4) ANALIZA TRANSKRIPCIJSKOG POTPISA NRF2 U SERUMU I NUKLEARNIM KRVNIM STANICAMA BOLESNIKA SA SVJETLOSNIM KOGNITIVNIM OŠTEĆENJEM I EA U POTRAZI ZA NOVIM BIOMARKERIMA ZA EA PRAĆENJE. NADAMO SE DA ĆE OVAJ PROJEKT ZNAČAJNO DOPRINIJETI OTVARANJU INOVATIVNE STRATEGIJE S TERAPIJOM KOJA MIJENJA NAPREDOVANJE EA-A (Croatian)
4 August 2022
0 references
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΈΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ ΌΠΩΣ ΤΟ ALZHEIMER (AD) ΑΠΟΤΕΛΟΎΝ ΤΗ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΤΕΡΗ ΚΟΙΝΩΝΙΚΉ ΠΡΌΚΛΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΙΣΟΡΡΌΠΗΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΔΌΚΙΜΟΥ ΖΩΉΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΛΠΊΔΑ ΥΓΕΊΑΣ. Η ΠΑΓΚΌΣΜΙΑ ΔΡΆΣΗ ΚΑΤΆ ΤΗΣ ΆΝΟΙΑΣ ΈΧΕΙ ΑΝΑΚΗΡΥΧΘΕΊ ΩΣ ΣΤΌΧΟΣ ΜΈΧΡΙ ΤΟ 2015 ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΕΎΡΕΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΉΣ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΛΛΑΓΉ ΤΗΣ ΕΞΈΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΕΑ. ΜΕ ΑΥΤΌ ΚΑΤΆ ΝΟΥ, ΧΆΡΗ ΣΕ ΕΘΝΙΚΆ ΚΑΙ ΔΙΕΘΝΉ ΈΡΓΑ, ΣΥΝΕΡΓΑΣΊΕΣ ΜΕ ΕΤΑΙΡΕΊΕΣ BIOFARMACEUTICAS ΚΑΙ ΑΡΚΕΤΆ ΔΙΠΛΏΜΑΤΑ ΕΥΡΕΣΙΤΕΧΝΊΑΣ, Ο ΌΜΙΛΟΣ ΜΑΣ ΈΧΕΙ ΠΡΩΤΟΣΤΑΤΉΣΕΙ ΣΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΤΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ NRF2 (ΠΥΡΗΝΙΚΌΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ (ΕΡΥΘΡΟΕΙΔΙΚΌΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ 2)-LIKE 2) ΣΕ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΜΟΥΡΙΝΏΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑΘΑΝΆΤΙΑ ΔΕΊΓΜΑΤΑ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΝΌΣΟ ΤΟΥ ΠΆΡΚΙΝΣΟΝ ΚΑΙ ΜΕ ΕΑ ΚΑΙ ΈΧΟΥΜΕ ΓΊΝΕΙ ΔΙΕΘΝΉΣ ΑΝΑΦΟΡΆ ΣΤΟΝ ΤΟΜΈΑ ΑΥΤΌ ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΑ ΑΠΌ 35 ΆΡΘΡΑ ΠΟΥ ΔΗΜΟΣΙΕΎΤΗΚΑΝ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΊΑ ΠΈΝΤΕ ΧΡΌΝΙΑ ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΘΈΜΑ, ΠΟΛΛΆ ΑΠΌ ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΣΕ ΔΙΕΘΝΉ ΠΕΡΙΟΔΙΚΆ ΤΟΥ ΠΡΏΤΟΥ DECIL ΚΑΙ QUARTILE. ΑΝ ΚΑΙ ΑΡΧΙΚΆ ΓΝΩΣΤΌ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΜΥΝΤΙΚΉ ΤΟΥ ΑΝΤΊΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ ΣΤΡΕΣ, ΕΊΝΑΙ ΠΛΈΟΝ ΓΝΩΣΤΌ ΌΤΙ ΤΟ NRF2 ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΈΩΣ ΚΑΙ ΤΟ 1 % ΤΩΝ ΑΝΘΡΏΠΙΝΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΚΑΙ ΠΑΡΈΧΕΙ ΜΙΑ ΠΑΓΚΌΣΜΙΑ HOMEOSTATICAL ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΕ ΠΟΛΛΑΠΛΆ ΕΡΕΘΊΣΜΑΤΑ ΌΠΩΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΆ, ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗ, ΚΑΙ PROTEOTOXICO ΣΤΡΕΣ, ΌΛΑ ΑΥΤΆ ΚΡΊΣΙΜΑ ΣΤΟΙΧΕΊΑ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΊΑ ΤΗΣ ΕΑ, ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΎΝΟΥ ΚΑΙ ΣΥΝΝΟΣΗΡΌΤΗΤΕΣ. ΤΟ NRF2 ΈΧΕΙ ΤΕΡΆΣΤΙΟ ΑΝΤΊΚΤΥΠΟ ΣΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΊΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΊΑ ΚΑΙ ΣΥΝΕΠΏΣ ΡΥΘΜΊΖΕΤΑΙ ΠΟΛΎ ΣΤΕΝΆ, ΚΥΡΊΩΣ ΣΕ ΕΠΊΠΕΔΟ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΉΣ ΣΤΑΘΕΡΌΤΗΤΑΣ. ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ ΤΟΝ ΓΝΩΣΤΌ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΤΟΥ E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, Ο ΟΠΟΊΟΣ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟ NRF2 ΜΕ ΤΟΝ ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΚΑΙ ΤΟΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ ΟΞΕΙΔΟΤΟΞΙΚΌΤΗΤΑΣ, ΈΧΟΥΜΕ ΠΕΡΙΓΡΆΨΕΙ ΈΝΑ ΝΈΟ ΜΗΧΑΝΙΣΜΌ ΠΟΥ ΒΑΣΊΖΕΤΑΙ ΣΤΙΣ ΟΔΟΎΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΗΝ ΚΙΝΆΣΗ 3 GLUCOGENE SYNTHASE-3 (GSK-3), ΜΙΑ ΚΡΊΣΙΜΗ ΚΙΝΆΣΗ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΕΤΑΙ ΣΤΗ ΦΩΣΦΟΡΥΛΊΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗΣ TAU. ΑΥΤΌ ΤΟ ΕΎΡΗΜΑ ΜΑΣ ΕΠΈΤΡΕΨΕ ΝΑ ΠΑΡΑΜΕΊΝΟΥΜΕ ΣΤΗΝ ΠΡΏΤΗ ΓΡΑΜΜΉ ΤΟΥ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΎ ΤΩΝ ΔΙΑΔΡΟΜΏΝ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΆΖΟΥΝ ΤΟ NRF2. Η ΟΜΆΔΑ, ΑΠΟΤΕΛΟΎΜΕΝΗ ΑΠΌ ΠΈΝΤΕ ΓΙΑΤΡΟΎΣ ΚΑΙ ΤΡΕΙΣ ΑΠΟΦΟΊΤΟΥΣ, ΌΛΟΙ ΜΕ ΠΛΉΡΗ ΑΦΟΣΊΩΣΗ ΣΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ, ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΕΙ ΚΑΙΝΟΤΌΜΕΣ ΠΤΥΧΈΣ ΤΗΣ ΠΑΤΟΠΥΣΥΝΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ NRF2 ΣΤΟΝ ΤΑΠΑΤΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΑ ΣΤΟΥΣ ΑΚΌΛΟΥΘΟΥΣ ΤΟΜΕΊΣ: 1) ΝΈΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΓΙΑ ΤΗ ΡΎΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΉΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑΣ ΤΟΥ NRF2 ΣΕ ΣΧΈΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΊΑ ENDOOSOMAL, 2) ΕΠΙΠΤΏΣΕΙΣ ΤΟΥ NRF2 ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΊΑ ΤΗΣ ΕΑ ΜΕ ΈΜΦΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΌΛΩΣΗ M1/M2 ΤΩΝ ΜΙΚΡΟΓΛΊΩΝ ΩΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗ FRACTALKINA, ΤΗΝ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΠΟΥ ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΤΑ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΆ CHAPERONS TAU ΚΑΙ ΤΗ ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΏΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΤΗΣ ΥΠΟΚΟΚΚΏΔΟΥΣ ΠΕΡΙΟΧΉΣ ΤΟΥ ΙΠΠΌΚΑΜΠΟΥ ΣΤΟ ΔΙΚΌ ΜΑΣ ΜΟΝΤΈΛΟ RATON ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΘΡΏΠΙΝΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΈΝΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ APP(V717I) ΚΑΙ TAU(P301L) ΣΕ ΓΕΝΕΤΙΚΌ ΥΠΌΒΑΘΡΟ ΜΕ ΚΑΙ ΧΩΡΊΣ NRF2. 3) ΛΕΠΤΟΜΕΡΉΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΌΣ ΤΟΥ ΚΑΛΎΤΕΡΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΉ NRF2, ΉΔΗ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΉ ΧΡΉΣΗ ΓΙΑ ΣΚΛΉΡΥΝΣΗ ΚΑΤΆ ΠΛΆΚΑΣ, ΦΟΥΜΑΡΙΚΌ ΔΙΜΕΘΎΛΙΟ (DMF), ΣΤΑ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΆ ΜΑΣ ΜΟΝΤΈΛΑ ΕΑ ΚΑΙ ΤΟΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΌ ΤΟΥ ΑΝΕΞΆΡΤΗΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎ ΡΎΘΜΙΣΗΣ ΤΟΥ KEAP1 ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΏΝ ΑΛΛΑΓΏΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝΤΑΙ ΩΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΟ DMF/NRF2. 4) ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΉΣ ΥΠΟΓΡΑΦΉΣ ΤΟΥ NRF2 ΣΤΟΝ ΟΡΌ ΚΑΙ ΝΟΥΚΛΕΙΣΜΈΝΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΊΩΝ ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΕΛΑΦΡΙΆ ΓΝΩΣΤΙΚΉ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΚΑΙ ΕΑ ΣΕ ΑΝΑΖΉΤΗΣΗ ΝΈΩΝ ΒΙΟΔΕΙΚΤΏΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΎΘΗΣΗ ΤΗΣ ΕΑ. ΕΛΠΊΖΟΥΜΕ ΌΤΙ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ ΘΑ ΣΥΜΒΆΛΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΆ ΣΤΟ ΆΝΟΙΓΜΑ ΜΙΑΣ ΚΑΙΝΟΤΌΜΟΥ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΉΣ ΜΕ ΜΙΑ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΠΟΥ ΤΡΟΠΟΠΟΙΕΊ ΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΤΗΣ ΕΑ (Greek)
4 August 2022
0 references
NEURODEGENERATÍVNE OCHORENIA, AKO JE ALZHEIMEROVA CHOROBA (AD), PREDSTAVUJÚ NAJDÔLEŽITEJŠIU SOCIÁLNU VÝZVU NA VYVÁŽENIE STREDNEJ DĹŽKY ŽIVOTA SO ZDRAVOTNOU NÁDEJOU. KTO JE GLOBÁLNY BOJ PROTI DEMENCII BOL VYHLÁSENÝ ZA CIEĽ DO ROKU 2015 NÁJSŤ ÚČINNÚ LIEČBU NA ZMENU POSTUPU EA. VZHĽADOM NA TÚTO SKUTOČNOSŤ, VĎAKA NÁRODNÝM A MEDZINÁRODNÝM PROJEKTOM, SPOLUPRÁCI SO SPOLOČNOSŤAMI BIOFARMACEUTICAS A NIEKOĽKÝMI PATENTMI, NAŠA SKUPINA PRIEKOPNÍKOM ŠTÚDIE TRANSKRIPČNÉHO FAKTORA NRF2 (NUKLEÁRNY FAKTOR (ERYTROIDNÝ 2)-LIKE 2) V PREKLINIKOVÝCH MYŠÍCH MODELOCH A POSTMORTEM VZORKÁCH PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU A EA A STALI SME SA MEDZINÁRODNOU REFERENCIOU V TEJTO OBLASTI S VIAC AKO 35 ČLÁNKAMI UVEREJNENÝMI V POSLEDNÝCH PIATICH ROKOCH V TEJTO OBLASTI, MNOHÉ Z NICH V MEDZINÁRODNÝCH ČASOPISOCH PRVÉHO DECILU A KVARTILU. HOCI PÔVODNE ZNÁMY PRE SVOJU OBRANNÚ REAKCIU NA OXIDAČNÝ STRES, JE TERAZ ZNÁME, ŽE NRF2 REGULUJE AŽ 1 % ĽUDSKÝCH GÉNOV A POSKYTUJE GLOBÁLNU HOMEOSTATICKÚ ODPOVEĎ NA VIACERÉ PODNETY, AKO SÚ OXIDAČNÉ, ZÁPALOVÉ A PROTEOTOXICO STRES, VŠETKY Z NICH KĽÚČOVÉ PRVKY V PATOLÓGII EA, JEJ RIZIKOVÉ FAKTORY A KOMORBIDITY. NRF2 MÁ OBROVSKÝ VPLYV NA FYZIOLÓGIU A PATOLÓGIU, A PRETO JE VEĽMI PRÍSNE REGULOVANÝ, NAJMÄ NA ÚROVNI STABILITY BIELKOVÍN. OKREM ZNÁMEHO NARIADENIA E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, KTORÝ SPÁJA NRF2 S BIOTRANSFORMÁCIOU A REDOXNÝM METABOLIZMOM, SME OPÍSALI NOVÝ MECHANIZMUS ZALOŽENÝ NA SIGNALIZAČNÝCH DRÁHACH, KTORÉ REGULUJÚ GLUCOGENE SYNTÁZU KINÁZU-3 (GSK-3), KĽÚČOVÚ KINÁZU PODIEĽAJÚCU SA NA FOSFORYLÁCII PROTEÍNOV TAU. TOTO ZISTENIE NÁM UMOŽNILO ZOSTAŤ V POPREDÍ CHARAKTERIZÁCIE CIEST ZNAČENIA, KTORÉ OVPLYVŇUJÚ NRF2. TÍM, ZLOŽENÝ Z PIATICH LEKÁROV A TROCH ABSOLVENTOV, VŠETCI S ÚPLNOU ODDANOSŤOU TOMUTO PROJEKTU, BUDE ANALYZOVAŤ INOVATÍVNE ASPEKTY NRF2'S PATOPHYSIOLOGY V TAUPATIAS A EA V TÝCHTO OBLASTIACH: 1) NOVÉ MECHANIZMY REGULÁCIE TRANSKRIPČNEJ AKTIVITY NRF2 V SÚVISLOSTI S PREMÁVKOU ENDOOSOMAL, 2) VPLYV NRF2 NA PATOFYZIOLÓGIU EA SO ZAMERANÍM NA POLARIZÁCIU MIKROGLIE M1/M2 V REAKCII NA SIGNALIZÁCIU FRACTALKINA, AUTOFÁGIA SPROSTREDKOVANÁ CHAPERÓNMI PROTEÍNOV TAU A MODULÁCIA NERVOVÝCH KMEŇOVÝCH BUNIEK SUBGRANULÁRNEJ OBLASTI HIPOKAMPU V NAŠOM VLASTNOM RATONOVOM MODELI NA ZÁKLADE EXPRESIE ĽUDSKÝCH MUTANTNÝCH PROTEÍNOV APP(V717I) A TAU(P301L) V GENETICKOM POZADÍ S NRF2 A BEZ NEHO. 3) PODROBNÁ CHARAKTERIZÁCIA NAJLEPŠIEHO AKTIVÁTORA NRF2, UŽ V KLINICKOM POUŽITÍ PRE SKLERÓZU MULTIPLEX, DIMETYLFUMARÁT (DMF), V NAŠICH PREKLINIKOVÝCH MODELOCH EA A CHARAKTERIZÁCIA NEZÁVISLÉHO MECHANIZMU REGULÁCIE KEAP1 A EPIGENETICKÝCH ZMIEN VYVOLANÝCH V REAKCII NA DMF/NRF2. 4) ANALÝZA TRANSKRIPČNÉHO PODPISU NRF2 V SÉRE A NUKLEOVANÝCH KRVNÝCH BUNKÁCH OD PACIENTOV S ĽAHKÝM KOGNITÍVNYM POŠKODENÍM A EA PRI HĽADANÍ NOVÝCH BIOMARKEROV PRE MONITOROVANIE EA. DÚFAME, ŽE TENTO PROJEKT VÝZNAMNE PRISPEJE K OTVORENIU INOVATÍVNEJ STRATÉGIE S TERAPIOU, KTORÁ MENÍ POSTUP EA (Slovak)
4 August 2022
0 references
ALZHEIMERIN TAUDIN KALTAISET HERMOSTON RAPPEUTUMISSAIRAUDET (AD) OVAT TÄRKEIN SOSIAALINEN HAASTE ELINAJANODOTTEEN JA TERVEYSTOIVEEN TASAPAINOTTAMISEKSI. MAAILMANLAAJUISET TOIMET DEMENTIAA VASTAAN ON JULISTETTU TAVOITTEEKSI VUOTEEN 2015 MENNESSÄ LÖYTÄÄ TEHOKAS HOITO EA: N ETENEMISEN MUUTTAMISEKSI. TÄTÄ SILMÄLLÄ PITÄEN RYHMÄMME ON KANSALLISTEN JA KANSAINVÄLISTEN HANKKEIDEN, BIOFARMACEUTICAS-YHTIÖIDEN JA USEIDEN PATENTTIEN ANSIOSTA TEHNYT URAAUURTAVAA TUTKIMUSTA NRF2-TRANSKRIPTIOTEKIJÄSTÄ (YDINTEKIJÄ (ERYTROIDIPERÄINEN 2)-LIKE 2) PREKLIINISISSÄ HIIREN MALLEISSA JA POST MORTEM -NÄYTTEISSÄ PARKINSONIN TAUTIA SAIRASTAVISTA POTILAISTA JA EA: STA, JA OLEMME TULLEET KANSAINVÄLISEKSI VERTAILUKOHTEEKSI TÄLLÄ ALALLA YLI 35 ARTIKKELILLA, JOTKA ON JULKAISTU VIIMEISTEN VIIDEN VUODEN AIKANA TÄSSÄ ASIASSA, MONET NIISTÄ ENSIMMÄISEN DECIL- JA KVARTIILIN KANSAINVÄLISISSÄ LEHDISSÄ. VAIKKA ALUN PERIN TUNNETAAN SEN PUOLUSTAVA VASTE OKSIDATIIVISEEN STRESSIIN, NYT TIEDETÄÄN, ETTÄ NRF2 SÄÄTELEE JOPA 1 % IHMISEN GEENEISTÄ JA TARJOAA MAAILMANLAAJUISEN HOMEOSTATICAL-VASTEEN USEISIIN ÄRSYKKEISIIN, KUTEN OKSIDATIIVISIIN, TULEHDUKSELLISIIN JA PROTEOTOXICO-STRESSIIN, JOTKA KAIKKI OVAT RATKAISEVIA TEKIJÖITÄ EA: N PATOLOGIASSA, SEN RISKITEKIJÖISSÄ JA LIITÄNNÄISSAIRAUKSISSA. NRF2:LLA ON VALTAVA VAIKUTUS FYSIOLOGIAAN JA PATOLOGIAAN, JA SIKSI SITÄ SÄÄNNELLÄÄN HYVIN TIIVIISTI, PÄÄASIASSA PROTEIINISTABIILIUDEN TASOLLA. SEN LISÄKSI, ETTÄ TUNNETTU ASETUS E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, JOKA LIITTYY NRF2 BIOTRANSFORMAATIOON JA REDOX AINEENVAIHDUNTAA, OLEMME KUVANNEET UUDEN MEKANISMIN, JOKA PERUSTUU SIGNALOINTIREITTEJÄ, JOTKA SÄÄTELEVÄT GLUCOGENE SYNTHASE KINAASI-3 (GSK-3), RATKAISEVA KINAASI MUKANA TAU PROTEIINIFOSFORYLAATIO. TÄMÄ HAVAINTO ON ANTANUT MEILLE MAHDOLLISUUDEN PYSYÄ KÄRJESSÄ NRF2:EEN VAIKUTTAVIEN OPASTEIDEN LUONNEHDINNASSA. TIIMI, JOKA KOOSTUU VIIDESTÄ LÄÄKÄRISTÄ JA KOLMESTA TUTKINNON SUORITTANEESTA, JOTKA KAIKKI OVAT OMISTAUTUNEET TÄHÄN HANKKEESEEN, ANALYSOI NRF2:N PATOPHYSIOLOGYIN INNOVATIIVISIA NÄKÖKOHTIA TAUPATIASISSA JA EA:SSA SEURAAVILLA ALOILLA: 1) UUDET MEKANISMIT NRF2:N TRANSKRIPTIOTOIMINNAN SÄÄNTELEMISEKSI ENDOOSOMAL-LIIKENTEEN YHTEYDESSÄ, 2) NRF2:N VAIKUTUS EA:N PATOFYSIOLOGIAAN KESKITTYEN MIKROGLIAN M1/M2 POLARISAATIOON VASTAUKSENA FRACTALKINA-SIGNALOINTIIN, TAUN PROTEIINIEN ESIKUORIEN VÄLITTÄMÄ AUTOFAGIA JA HIPPOKAMPUKSEN SUBGRANULAARISEN ALUEEN HERMOSOLUJEN MODULAATIO OMASSA RATON-MALLISSAMME, JOKA PERUSTUU IHMISEN MUTANTTIPROTEIINIEN APP(V717I) JA TAU (P301L) ILMAISEMISEEN GENEETTISESSÄ TAUSTASSA NRF2:N KANSSA JA ILMAN SITÄ. 3) YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS PARHAASTA AKTIVAATTORI NRF2 JO KLIINISESSÄ KÄYTÖSSÄ MULTIPPELISKLEROOSI, DIMETYYLIFUMARAATTI (DMF), MEIDÄN PREKLIINISISSÄ MALLEISSA EA JA KARAKTERISOINTI RIIPPUMATTOMAN MEKANISMIN SÄÄTELY KEAP1 JA EPIGENEETTISET MUUTOKSET JOHTUVAT VASTAUKSENA DMF/NRF2. 4) ANALYYSI NRF2:N TRANSKRIPTIONAALISESTA ALLEKIRJOITUKSESTA SEERUMISSA JA NUKLEOIDUISSA VERISOLUISSA POTILAILLA, JOILLA ON KEVYT KOGNITIIVINEN VAJAATOIMINTA JA EA, ETSITÄÄN UUSIA BIOMARKKEREITA EA: N SEURANTAA VARTEN. TOIVOMME, ETTÄ TÄMÄ HANKE EDISTÄÄ MERKITTÄVÄSTI INNOVATIIVISEN STRATEGIAN AVAAMISTA TERAPIALLA, JOKA MUUTTAA EA: N ETENEMISTÄ. (Finnish)
4 August 2022
0 references
CHOROBY NEURODEGENERACYJNE, TAKIE JAK CHOROBA ALZHEIMERA (AD) STANOWIĄ NAJWAŻNIEJSZE WYZWANIE SPOŁECZNE, ABY ZRÓWNOWAŻYĆ OCZEKIWANĄ DŁUGOŚĆ ŻYCIA Z NADZIEJĄ NA ZDROWIE. GLOBALNE DZIAŁANIA NA RZECZ WALKI Z DEMENCJĄ ZOSTAŁY UZNANE DO 2015 R. ZA CEL, JAKIM JEST ZNALEZIENIE SKUTECZNEGO TRAKTOWANIA W CELU ZMIANY POSTĘPU EA. MAJĄC TO NA UWADZE, DZIĘKI KRAJOWYM I MIĘDZYNARODOWYM PROJEKTOM, WSPÓŁPRACY Z FIRMAMI BIOFARMACEUTICAS I KILKU PATENTOM, NASZA GRUPA ZAPOCZĄTKOWAŁA BADANIE WSPÓŁCZYNNIKA TRANSKRYPCJI NRF2 (CZYNNIKA JĄDROWEGO (POCHODNEGO ERYTROIDA 2)-LIKE 2) W MODELACH PRZEDKLINIOWYCH I PRÓBACH POŚMIERTNYCH PACJENTÓW Z CHOROBĄ PARKINSONA I EA I STALIŚMY SIĘ MIĘDZYNARODOWYM PUNKTEM ODNIESIENIA W TEJ DZIEDZINIE Z PONAD 35 ARTYKUŁAMI OPUBLIKOWANYMI W CIĄGU OSTATNICH PIĘCIU LAT W TYM TEMACIE, WIELE Z NICH W MIĘDZYNARODOWYCH CZASOPISMACH PIERWSZEGO DECILA I KWARTYLU. CHOCIAŻ POCZĄTKOWO ZNANY Z REAKCJI OBRONNEJ NA STRES OKSYDACYJNY, OBECNIE WIADOMO, ŻE NRF2 REGULUJE DO 1 % LUDZKICH GENÓW I ZAPEWNIA GLOBALNĄ ODPOWIEDŹ HOMEOSTATICAL NA WIELE BODŹCÓW, TAKICH JAK OKSYDACYJNE, ZAPALNE I STRES PROTEOTOXICO, WSZYSTKIE Z NICH KLUCZOWE ELEMENTY PATOLOGII EA, JEJ CZYNNIKI RYZYKA I WSPÓŁISTNIEJĄCE CHOROBY. NRF2 MA OGROMNY WPŁYW NA FIZJOLOGIĘ I PATOLOGIĘ I DLATEGO JEST BARDZO ŚCIŚLE REGULOWANY, GŁÓWNIE NA POZIOMIE STABILNOŚCI BIAŁKA. OPRÓCZ DOBRZE ZNANEJ REGULACJI LIGAZY UBIKWITYNOWEJ E3 KEAP1, KTÓRA ODNOSI SIĘ DO NRF2 DO BIOTRANSFORMACJI I METABOLIZMU REDOKS, OPISALIŚMY NOWY MECHANIZM OPARTY NA ŚCIEŻKACH SYGNALIZACYJNYCH, KTÓRE REGULUJĄ KINAZĘ SYNTAZY GLUCOGENE- 3 (GSK-3), KLUCZOWĄ KINAZĘ ZWIĄZANĄ Z FOSFORYLACJĄ BIAŁKA TAU. TO USTALENIE POZWOLIŁO NAM POZOSTAĆ W CZOŁÓWCE CHARAKTERYSTYKI ŚCIEŻEK OZNAKOWANIA, KTÓRE MAJĄ WPŁYW NA NRF2. ZESPÓŁ, SKŁADAJĄCY SIĘ Z PIĘCIU LEKARZY I TRZECH ABSOLWENTÓW, Z PEŁNYM ZAANGAŻOWANIEM W TEN PROJEKT, PRZEANALIZUJE INNOWACYJNE ASPEKTY PATOPHYSIOLOGII NRF2 W TAUPATIAS I EA W NASTĘPUJĄCYCH OBSZARACH: 1) NOWE MECHANIZMY REGULACJI AKTYWNOŚCI TRANSKRYPCYJNEJ NRF2 W ZWIĄZKU Z RUCHEM ENDOOSOMAL, 2) WPŁYW NRF2 NA PATOFIZJOLOGIĘ EA ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLĘDNIENIEM POLARYZACJI MIKROGLII M1/M2 W ODPOWIEDZI NA SYGNALIZOWANIE FRACTALKINA, AUTOFAGIA, W KTÓREJ POŚREDNICZĄ CHAPERONY BIAŁEK TAU I MODULACJA NERWOWYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH OBSZARU PODGRANULARNEGO HIPOKAMPU W NASZYM WŁASNYM MODELU RATON OPARTYM NA EKSPRESJI LUDZKICH BIAŁEK ZMUTOWANYCH APP(V717I) I TAU(P301L) W TLE GENETYCZNYM Z NRF2 I BEZ NRF2. 3) SZCZEGÓŁOWA CHARAKTERYSTYKA NAJLEPSZEGO AKTYWATORA NRF2, JUŻ W KLINICZNYM ZASTOSOWANIU DLA STWARDNIENIA ROZSIANEGO, FUMARAN DIMETYLU (DMF), W NASZYCH MODELACH PRZEDKLINICZNYCH EA I CHARAKTERYSTYKA NIEZALEŻNEGO MECHANIZMU REGULACJI KEAP1 I ZMIAN EPIGENETYCZNYCH INDUKOWANYCH W ODPOWIEDZI NA DMF/NRF2. 4) ANALIZA PODPISU TRANSKRYPCYJNEGO NRF2 W SUROWICY I JĄDRACH KRWI U PACJENTÓW Z LEKKIM UPOŚLEDZENIEM POZNAWCZYM I EA W POSZUKIWANIU NOWYCH BIOMARKERÓW DO MONITOROWANIA EA. MAMY NADZIEJĘ, ŻE TEN PROJEKT ZNACZĄCO PRZYCZYNI SIĘ DO OTWARCIA INNOWACYJNEJ STRATEGII Z TERAPIĄ, KTÓRA MODYFIKUJE POSTĘP EA (Polish)
4 August 2022
0 references
A NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK, MINT PÉLDÁUL AZ ALZHEIMER-KÓR (AD) JELENTIK A LEGFONTOSABB TÁRSADALMI KIHÍVÁST A VÁRHATÓ ÉLETTARTAM ÉS AZ EGÉSZSÉGÜGYI REMÉNY KÖZÖTTI EGYENSÚLY MEGTEREMTÉSÉBEN. A DEMENCIA ELLENI GLOBÁLIS FELLÉPÉSÉT 2015-RE CÉLUL TŰZTÉK KI, HOGY HATÉKONY KEZELÉST TALÁLJANAK AZ EA ELŐREHALADÁSÁNAK MEGVÁLTOZTATÁSÁRA. EZT SZEM ELŐTT TARTVA, A NEMZETI ÉS NEMZETKÖZI PROJEKTEKNEK, A BIOFARMACEUTICAS VÁLLALATOKKAL VALÓ EGYÜTTMŰKÖDÉSNEK ÉS SZÁMOS SZABADALOMNAK KÖSZÖNHETŐEN, CSOPORTUNK ÚTTÖRŐ SZEREPET JÁTSZOTT AZ NRF2 TRANSZKRIPCIÓS FAKTOR (NUKLEÁRIS FAKTOR (ERITHROID-SZÁRMAZÉK 2)-LIKE 2) PREKLINIKAI MURINE MODELLEKBEN ÉS A PARKINSON-KÓRBAN SZENVEDŐ BETEGEK KÓRBONCTANI MINTÁIBAN ÉS AZ EA-VAL VÉGZETT TANULMÁNYOZÁSÁBAN, ÉS EZEN A TERÜLETEN NEMZETKÖZI REFERENCIÁVÁ VÁLTUNK AZ ELMÚLT ÖT ÉVBEN MEGJELENT TÖBB MINT 35 CIKKEL, AMELYEK KÖZÜL SOKAN AZ ELSŐ DECIL ÉS KVARTILIS NEMZETKÖZI FOLYÓIRATAIBAN JELENTEK MEG. BÁR KEZDETBEN ISMERT AZ OXIDATÍV STRESSZRE ADOTT VÉDEKEZŐ VÁLASZÁRÓL, MA MÁR ISMERT, HOGY AZ NRF2 AZ EMBERI GÉNEK AKÁR 1% -ÁT SZABÁLYOZZA, ÉS GLOBÁLIS HOMEOSTATICAL VÁLASZT AD A TÖBBSZÖRÖS INGEREKRE, PÉLDÁUL AZ OXIDATÍV, GYULLADÁSOS ÉS PROTEOTOXICO STRESSZRE, MINDEGYIK KULCSFONTOSSÁGÚ ELEME AZ EA PATOLÓGIÁJÁNAK, KOCKÁZATI TÉNYEZŐINEK ÉS KOMORBIDITÁSAINAK. AZ NRF2 ÓRIÁSI HATÁSSAL VAN A FIZIOLÓGIÁRA ÉS A PATOLÓGIÁRA, EZÉRT NAGYON SZOROSAN SZABÁLYOZOTT, FŐKÉNT FEHÉRJESTABILITÁSI SZINTEN. AZ E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1 JÓL ISMERT SZABÁLYOZÁSA MELLETT, AMELY AZ NRF2-T A BIOTRANSZFORMÁCIÓRA ÉS A REDOX METABOLIZMUSRA VONATKOZIK, LEÍRTUNK EGY ÚJ MECHANIZMUST, AMELY A JELÁTVITELI ÚTVONALAKON ALAPUL, AMELYEK SZABÁLYOZZÁK A GLUCOGENE SZINTÁZ-KINÁZ-3-AT (GSK-3), AMELY DÖNTŐ FONTOSSÁGÚ KINÁZ A TAU FEHÉRJEFOSZFORILÁCIÓBAN. EZ A MEGÁLLAPÍTÁS LEHETŐVÉ TETTE SZÁMUNKRA, HOGY TOVÁBBRA IS AZ NRF2-T ÉRINTŐ JELZŐUTAK JELLEMZÉSÉNEK ÉLVONALÁBAN MARADJUNK. AZ ÖT ORVOSBÓL ÉS HÁROM DIPLOMÁSBÓL ÁLLÓ CSAPAT, AMELYEK MINDEGYIKE TELJES ELKÖTELEZETTSÉGGEL RENDELKEZIK A PROJEKT IRÁNT, ELEMZI AZ NRF2 PATOPHYSIOLOGY INNOVATÍV SZEMPONTJAIT A TAUPATIAS-BAN ÉS AZ EA-BAN A KÖVETKEZŐ TERÜLETEKEN: 1) ÚJ MECHANIZMUSOK AZ NRF2 TRANSZKRIPCIÓS AKTIVITÁSÁNAK SZABÁLYOZÁSÁRA AZ ENDOOSOMAL FORGALOMMAL KAPCSOLATBAN, 2) AZ NRF2 HATÁSA AZ EA PATOFIZILÓGIÁJÁRA, KÜLÖNÖS TEKINTETTEL A MIKROGLIA M1/M2 POLARIZÁCIÓJÁRA A FRACTALKINA JELZÉSRE REAGÁLVA, AZ AUTOPHAGIA, AMELYET A TAU FEHÉRJEKÍSÉRŐK KÖZVETÍTENEK, ÉS A HIPPOCAMPUS SZUBGRANULÁRIS TERÜLETÉNEK IDEGI ŐSSEJTJEINEK MODULÁCIÓJA A SAJÁT RATON MODELLÜNKBEN, AMELY AZ EMBERI MUTÁNS FEHÉRJÉK APP(V717I) ÉS A TAU(P301L) KIFEJEZÉSÉN ALAPUL AZ NRF2 GENETIKAI HÁTTÉRBEN. 3) A LEGJOBB AKTIVÁTOR NRF2 RÉSZLETES JELLEMZÉSE, MÁR KLINIKAILAG HASZNÁLT SCLEROSIS MULTIPLEX, DIMETIL-FUMARÁT (DMF), AZ EA PREKLINIKAI MODELLJEIBEN ÉS A KEAP1 SZABÁLYOZÁS FÜGGETLEN MECHANIZMUSÁNAK JELLEMZÉSE ÉS A DMF/NRF2-RE ADOTT VÁLASZKÉNT KIVÁLTOTT EPIGENETIKAI VÁLTOZÁSOK. 4) AZ NRF2 TRANSZKRIPCIÓS JELÉNEK ELEMZÉSE A SZÉRUMBAN ÉS A NUKLEÁLT VÉRSEJTEKBEN KÖNNYŰ KOGNITÍV KÁROSODÁSBAN SZENVEDŐ BETEGEKNÉL ÉS EA-BAN ÚJ BIOMARKEREK KERESÉSÉRE AZ EA MONITOROZÁSÁHOZ. REMÉLJÜK, HOGY EZ A PROJEKT JELENTŐSEN HOZZÁJÁRUL EGY INNOVATÍV STRATÉGIA MEGNYITÁSÁHOZ EGY OLYAN TERÁPIÁVAL, AMELY MÓDOSÍTJA AZ EA ELŐREHALADÁSÁT (Hungarian)
4 August 2022
0 references
NEURODEGENERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ, JAKO JE ALZHEIMEROVA CHOROBA (AD), PŘEDSTAVUJÍ NEJDŮLEŽITĚJŠÍ SOCIÁLNÍ VÝZVU PRO SLADĚNÍ STŘEDNÍ DÉLKY ŽIVOTA SE ZDRAVOTNÍ NADĚJÍ. GLOBÁLNÍ OPATŘENÍ PROTI DEMENCI BYLA DO ROKU 2015 PROHLÁŠENA ZA CÍL NALÉZT ÚČINNOU LÉČBU KE ZMĚNĚ PROGRESE EA. S OHLEDEM NA TO, DÍKY NÁRODNÍM A MEZINÁRODNÍM PROJEKTŮM, SPOLUPRÁCI SE SPOLEČNOSTMI BIOFARMACEUTICAS A NĚKOLIKA PATENTŮM, NAŠE SKUPINA PRŮKOPNÍKEM STUDIEM TRANSKRIPČNÍHO FAKTORU NRF2 (JADERNÝ FAKTOR (ERYTHROID ODVOZENÝ 2)-LIKE 2) V PREKLINICKÝCH MODELECH MYŠÍ A POSTMORTÁLNÍCH VZORKŮ PACIENTŮ S PARKINSONOVOU CHOROBOU A EA A STALI JSME SE MEZINÁRODNÍ REFERENCÍ V TÉTO OBLASTI S VÍCE NEŽ 35 ČLÁNKY PUBLIKOVANÝMI V POSLEDNÍCH PĚTI LETECH V TOMTO TÉMATU, MNOHO Z NICH V MEZINÁRODNÍCH ČASOPISECH PRVNÍHO DECILU A KVARTILU. AČKOLI PŮVODNĚ ZNÁMÝ PRO SVOU OBRANNOU REAKCI NA OXIDAČNÍ STRES, JE NYNÍ ZNÁMO, ŽE NRF2 REGULUJE AŽ 1 % LIDSKÝCH GENŮ A POSKYTUJE GLOBÁLNÍ HOMEOSTATICAL REAKCI NA VÍCE PODNĚTŮ, JAKO JSOU OXIDAČNÍ, ZÁNĚTLIVÉ A PROTEOTOXICO STRES, VŠECHNY Z NICH KLÍČOVÉ PRVKY V PATOLOGII EA, JEJÍ RIZIKOVÉ FAKTORY A KOMORBIDITY. NRF2 MÁ OBROVSKÝ DOPAD NA FYZIOLOGII A PATOLOGII, A PROTO JE VELMI ÚZCE REGULOVÁN, ZEJMÉNA NA ÚROVNI STABILITY BÍLKOVIN. KROMĚ ZNÁMÉ REGULACE E3 UBIQUITIN LIGÁZY KEAP1, KTERÁ SE TÝKÁ NRF2 BIOTRANSFORMACE A REDOX METABOLISMU, JSME POPSALI NOVÝ MECHANISMUS ZALOŽENÝ NA SIGNÁLNÍCH CESTÁCH, KTERÉ REGULUJÍ GLUCOGENE SYNTHÁZY KINÁZY-3 (GSK-3), COŽ JE KLÍČOVÁ KINÁZA ZAPOJENÁ DO TAU PROTEIN FOSFORYLACE. TOTO ZJIŠTĚNÍ NÁM UMOŽNILO ZŮSTAT V POPŘEDÍ CHARAKTERIZACE CEST ZNAČENÍ, KTERÉ OVLIVŇUJÍ NRF2. TÝM SLOŽENÝ Z PĚTI LÉKAŘŮ A TŘÍ ABSOLVENTŮ, VŠICHNI S KOMPLETNÍM VĚNOVÁNÍM TOMUTO PROJEKTU, BUDE ANALYZOVAT INOVATIVNÍ ASPEKTY NRF2 PATOPHYSIOLOGY V TAUPATIAS A EA V NÁSLEDUJÍCÍCH OBLASTECH: 1) NOVÉ MECHANISMY REGULACE TRANSKRIPČNÍ AKTIVITY NRF2 V SOUVISLOSTI S PROVOZEM ENDOOSOMAL, 2) VLIV NRF2 NA PATOFYZIOLOGII EA SE ZAMĚŘENÍM NA M1/M2 POLARIZACI MIKROGLIE V REAKCI NA SIGNALIZACI FRACTALKINA, AUTOFAGII ZPROSTŘEDKOVANOU CHAPERONY PROTEINŮ TAU A MODULACI NEURÁLNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK SUBGRANULÁRNÍ OBLASTI HIPPOCAMPUSU V NAŠEM VLASTNÍM RATONOVĚ MODELU ZALOŽENÉM NA EXPRESI PROTEINŮ LIDSKÝCH MUTANTŮ APP(V717I) A TAU(P301L) V GENETICKÉM POZADÍ S NRF2 A BEZ NĚJ. 3) DETAILNÍ CHARAKTERIZACE NEJLEPŠÍ AKTIVÁTOR NRF2, JIŽ V KLINICKÉM POUŽITÍ PRO ROZTROUŠENOU SKLERÓZU, DIMETHYL-FUMARÁT (DMF), V NAŠICH PREKLINICKÝCH MODELECH EA A CHARAKTERIZACE NEZÁVISLÉHO MECHANISMU REGULACE KEAP1 A EPIGENETICKÝCH ZMĚN INDUKOVANÝCH V REAKCI NA DMF/NRF2. 4) ANALÝZA TRANSKRIPČNÍHO PODPISU NRF2 V SÉRU A NUKLEÁRNÍCH KRVINEK OD PACIENTŮ S LEHKÝM KOGNITIVNÍM POŠKOZENÍM A EA PŘI HLEDÁNÍ NOVÝCH BIOMARKERŮ PRO SLEDOVÁNÍ EA. DOUFÁME, ŽE TENTO PROJEKT VÝZNAMNĚ PŘISPĚJE K OTEVŘENÍ INOVATIVNÍ STRATEGIE S TERAPIÍ, KTERÁ MĚNÍ VÝVOJ EA (Czech)
4 August 2022
0 references
NEIRODEĢENERATĪVĀS SLIMĪBAS, PIEMĒRAM, ALCHEIMERA SLIMĪBA (AD), IR VISSVARĪGĀKĀ SOCIĀLĀ PROBLĒMA, LAI LĪDZSVAROTU PAREDZAMO DZĪVES ILGUMU AR CERĪBU UZ VESELĪBU. KURŠ’S GLOBĀLĀ RĪCĪBA PRET DEMENCI IR PASLUDINĀTS PAR MĒRĶI LĪDZ 2015. GADAM ATRAST EFEKTĪVU ATTIEKSMI, LAI MAINĪTU EA PROGRESĒŠANU. ŅEMOT TO VĒRĀ, PATEICOTIES NACIONĀLAJIEM UN STARPTAUTISKAJIEM PROJEKTIEM, SADARBĪBAI AR BIOFARMACEUTICAS KOMPĀNIJĀM UN VAIRĀKIEM PATENTIEM, MŪSU GRUPA IR UZSĀKUSI PĒTĪJUMU PAR NRF2 TRANSKRIPCIJAS FAKTORU (NUKLEĀRO FAKTORU (ERITROĪDA ATVASINĀTS 2)-LIKE 2) PREKLĪNISKO PEĻU MODEĻOS UN PĒCNĀVES PARAUGOS PACIENTIEM AR PARKINSONA SLIMĪBU UN EA, UN MĒS ESAM KĻUVUŠI PAR STARPTAUTISKU ATSAUCI ŠAJĀ JOMĀ AR VAIRĀK NEKĀ 35 RAKSTIEM, KAS PUBLICĒTI PĒDĒJO PIECU GADU LAIKĀ ŠAJĀ JOMĀ, DAUDZI NO TIEM PIRMO DECIL UN KVARTIĻU STARPTAUTISKAJOS ŽURNĀLOS. LAI GAN SĀKOTNĒJI PAZĪSTAMA AR SAVU AIZSARDZĪBAS REAKCIJU UZ OKSIDATĪVO STRESU, TAGAD IR ZINĀMS, KA NRF2 REGULĒ LĪDZ 1 % NO CILVĒKA GĒNIEM UN NODROŠINA GLOBĀLU HOMEOSTATICAL REAKCIJU UZ VAIRĀKIEM STIMULIEM, PIEMĒRAM, OKSIDATĪVO, IEKAISUMA UN PROTEOTOXICO STRESU, VISI NO TIEM IR BŪTISKI EA PATOLOĢIJAS ELEMENTI, TĀ RISKA FAKTORI UN BLAKUSSLIMĪBAS. NRF2 IR MILZĪGA IETEKME UZ FIZIOLOĢIJU UN PATOLOĢIJU, UN TĀPĒC TAS TIEK ĻOTI STINGRI REGULĒTS, GALVENOKĀRT OLBALTUMVIELU STABILITĀTES LĪMENĪ. PAPILDUS LABI ZINĀMAJAM E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1 REGULĒJUMAM, KAS ATTIECAS UZ NRF2 AR BIOTRANSFORMĀCIJU UN REDOKSA METABOLISMU, MĒS ESAM APRAKSTĪJUŠI JAUNU MEHĀNISMU, KURA PAMATĀ IR SIGNALIZĀCIJAS CEĻI, KAS REGULĒ GLUCOGENE SINTĀZES KINĀZI-3 (GSK-3), KAS IR BŪTISKA KINĀZE, KAS IESAISTĪTA TAU PROTEĪNA FOSFORILĀCIJĀ. ŠIS KONSTATĒJUMS IR ĻĀVIS MUMS PALIKT PRIEKŠPLĀNĀ, RAKSTUROJOT NORĀDES, KAS IETEKMĒ NRF2. KOMANDA, KAS SASTĀV NO PIECIEM ĀRSTIEM UN TRIM ABSOLVENTIEM, KURI VISI IR VELTĪJUŠI ŠIM PROJEKTAM, ANALIZĒS NRF2’S PATOPHYSIOLOĢIJAS NOVATORISKOS ASPEKTUS TAUPATIAS UN EA ŠĀDĀS JOMĀS: 1) JAUNI MEHĀNISMI NRF2 TRANSKRIPCIJAS AKTIVITĀTES REGULĒŠANAI SAISTĪBĀ AR ENDOOSOMAL DATPLŪSMU, 2) NRF2 IETEKME UZ EA PATOFIZIOLOĢIJU, KONCENTRĒJOTIES UZ MIKROGLIJU M1/M2 POLARIZĀCIJU, REAĢĒJOT UZ FRACTALKINA SIGNALIZĀCIJU, AUTOFĀGIJU, KO MEDIĒ TAU PROTEĪNA CHAPERONS, UN HIPOKAMPA SUBGRANULĀRĀ APGABALA NERVU CILMES ŠŪNU MODULĀCIJU MŪSU PAŠU RATONA MODELĪ, PAMATOJOTIES UZ CILVĒKA MUTANTU PROTEĪNU LIETOTNES (V717I) UN TAU (P301L) IZPAUSMI ĢENĒTISKAJĀ FONĀ AR UN BEZ NRF2. 3) DETALIZĒTS APRAKSTS PAR LABĀKO AKTIVATORU NRF2, KAS JAU TIEK KLĪNISKI IZMANTOTS MULTIPLĀS SKLEROZES, DIMETILFUMARĀTA (DMF) ĀRSTĒŠANAI, MŪSU PREKLĪNISKAJOS EA MODEĻOS UN NEATKARĪGA KEAP1 REGULĒJUMA MEHĀNISMA UN EPIĢENĒTISKU IZMAIŅU, KAS INDUCĒTAS, REAĢĒJOT UZ DMF/NRF2, RAKSTUROJUMU. 4) NRF2 TRANSKRIPCIJAS PARAKSTA ANALĪZE SERUMĀ UN NUKLEĒTĀS ASINS ŠŪNĀS NO PACIENTIEM AR GAISMAS KOGNITĪVAJIEM TRAUCĒJUMIEM UN EA, MEKLĒJOT JAUNUS BIOMARĶIERUS EA UZRAUDZĪBAI. MĒS CERAM, KA ŠIS PROJEKTS IEVĒROJAMI VEICINĀS INOVATĪVAS STRATĒĢIJAS ATVĒRŠANU AR TERAPIJU, KAS MAINA EA ATTĪSTĪBU (Latvian)
4 August 2022
0 references
IS IAD GALAIR NÉARMHEATHLÚCHÁIN AMHAIL ALZHEIMER’S (AD) AN DÚSHLÁN SÓISIALTA IS TÁBHACHTAÍ CHUN COTHROMAÍOCHT A BHAINT AMACH IDIR IONCHAS SAOIL AGUS DÓCHAS SLÁINTE. TÁ SÉ DEARBHAITHE GO BHFUIL SÉ MAR CHUSPÓIR AG GNÍOMHAÍOCHT DHOMHANDA NA NDAOINE ATÁ I GCOINNE AN NÉALTRAITHE FAOI 2015 DÉILEÁIL GO HÉIFEACHTACH LE DUL CHUN CINN EA A ATHRÚ. SIN SAN ÁIREAMH, A BHUÍOCHAS LE TIONSCADAIL NÁISIÚNTA AGUS IDIRNÁISIÚNTA, COMHOIBRIÚ LE CUIDEACHTAÍ BIOFARMACEUTICAS AGUS ROINNT PAITINNÍ, TÁ ÁR NGRÚPA CEANNRÓDAÍOCH AR AN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR AN FACHTÓIR TRAS-SCRÍOBH NRF2 (FACHTÓIR NÚICLÉACH (ERYTHROID-DÍORTHAITHE 2)-LIKE 2) I SAMHLACHA MURINE PRECLINIC AGUS SAMPLAÍ POSTMORTEM NA N-OTHAR LE GALAR PARKINSON AGUS LE EA AGUS NÍ MÓR DÚINN A BHEITH INA TAGAIRT IDIRNÁISIÚNTA SA RÉIMSE SEO LE NÍOS MÓ NÁ 35 EARRAÍ A FOILSÍODH LE CÚIG BLIANA ANUAS SAN ÁBHAR SEO, GO LEOR ACU IN IRISÍ IDIRNÁISIÚNTA DEN CHÉAD DECIL AGUS CEATHAIRILE. CÉ GO BHFUIL SÉ AR EOLAS AR DTÚS MAR GHEALL AR A FHREAGAIRT CHOSANTACH AR STRUS OCSAÍDIÚCHÁIN, TÁ SÉ AR EOLAS ANOIS GO RIALAÍONN NRF2 SUAS LE 1 % DE GHÉINTE AN DUINE AGUS SOLÁTHRAÍONN SÉ FREAGAIRT HOMEOSTATICAL DOMHANDA DO SPREAGTHAÍ IOLRACHA AMHAIL STRUS OCSAÍDIÚCHÁIN, ATHLASTACH AGUS PROTEOTOXICO, GNÉITHE RÍTHÁBHACHTACHA IAD GO LÉIR I BPAITEOLAÍOCHT EA, A FHACHTÓIRÍ RIOSCA AGUS A COMORBIDITIES. TÁ TIONCHAR OLLMHÓR AG NRF2 AR FHISEOLAÍOCHT AGUS AR PHAITEOLAÍOCHT AGUS DÁ BHRÍ SIN DÉANTAR É A RIALÁIL GO DLÚTH, GO PRÍOMHA AR LEIBHÉAL COBHSAÍOCHTA PRÓITÉINE. CHOMH MAITH LEIS AN RIALACHÁN AITHEANTA DE E3 LIGASE UBIQUITIN KEAP1, A BHAINEANN LE NRF2 LE BITHCHLAOCHLÚ AGUS MEITIBILEACHT REDOX, TÁ CUR SÍOS DÉANTA AGAINN AR SHÁSRA NUA BUNAITHE AR CHONAIRÍ COMHARTHAÍOCHTA A RIALAÍONN GLUCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3), KINASE RÍTHÁBHACHTACH A BHFUIL BAINT AIGE LE FOSFARÚCHÁN PRÓITÉINE TAU. CHUIR AN TORADH SEO AR ÁR GCUMAS FANACHT AR THÚS CADHNAÍOCHTA MAIDIR LE CONAIRÍ COMHARTHAÍOCHTA A THÉANN I BHFEIDHM AR NRF2 A THRÉITHRIÚ. DÉANFAIDH AN FHOIREANN, COMHDHÉANTA DE CHÚIG DHOCHTÚIRÍ AGUS TRIÚR CÉIMITHE, GO LÉIR LE TIOMANTAS IOMLÁN DON TIONSCADAL SEO, ANAILÍS AR GHNÉITHE NUÁLACHA DE PHATAIFISEOLAÍOCHT NRF2 I TAUPATIAS AGUS EA SNA RÉIMSÍ SEO A LEANAS: 1) MEICNÍOCHTAÍ NUA CHUN RIALÁIL A DHÉANAMH AR GHNÍOMHAÍOCHT TRAS-SCRÍOFA NRF2 I DTACA LE TRÁCHT ENDOOSOMAL, 2) TIONCHAR NRF2 AR PHATAIFISEOLAÍOCHT EA LE DÍRIÚ AR PHOLARÚ M1/M2 AN MICROGLIA MAR FHREAGAIRT AR CHOMHARTHAÍOCHT FRACTALKINA, AN AUTOPHAGIA IDIRGHABHÁIL AG AN CHAPERONS PRÓITÉINE TAU AGUS MODHNÚ NA GASCHEALLA NÉARAIGH DEN LIMISTÉAR FO-GHRÁINNEACH DEN HIPPOCAMPUS INÁR SAMHAIL RATON FÉIN BUNAITHE AR LÉIRIÚ PRÓITÉINÍ MUTANT DAONNA (V717I) AGUS TAU(P301L) I GCÚLRA GÉINITEACH LE AGUS GAN NRF2. 3) TRÉITHRIÚ MIONSONRAITHE AR AN NGNÍOMHAIRE IS FEARR NRF2, ATÁ IN ÚSÁID CHEANA FÉIN LE HAGHAIDH SCLÉARÓIS IL, FUMARATE DÉMHEITILE (DMF), INÁR SAMHLACHA PRECLINIC EA AGUS TRÉITHRIÚ MEICNÍOCHT NEAMHSPLEÁCH AR RIALACHÁN KEAP1 AGUS ATHRUITHE EPIGENETIC A SPREAGADH MAR FHREAGRA AR DMF/NRF2. 4) ANAILÍS AR SHÍNIÚ TRAS-SCRÍBHINN NRF2 I SERUM AGUS CEALLA FOLA NÚICLÉASAITHE Ó OTHAIR A BHFUIL LAGÚ COGNAÍOCH ÉADROM AGUS EA ORTHU SA TÓIR AR BHITHMHARCÓIRÍ NÚÍOSACHA LE HAGHAIDH MONATÓIREACHTA EA. TÁ SÚIL AGAINN GO GCUIRFIDH AN TIONSCADAL SEO GO MÓR LE STRAITÉIS NUÁLACH A OSCAILT LE TEIRIPE A MHODHNAÍONN DUL CHUN CINN EA (Irish)
4 August 2022
0 references
NEVRODEGENERATIVNE BOLEZNI, KOT JE ALZHEIMERJEVA BOLEZEN (AD), SO NAJPOMEMBNEJŠI DRUŽBENI IZZIV ZA USKLAJEVANJE PRIČAKOVANE ŽIVLJENJSKE DOBE Z ZDRAVSTVENIM UPANJEM. GLOBALNO UKREPANJE PROTI DEMENCI JE BILO RAZGLAŠENO ZA CILJ DO LETA 2015, DA SE POIŠČE UČINKOVITO ZDRAVLJENJE ZA SPREMEMBO NAPREDOVANJA EA. S TEM V MISLIH, ZAHVALJUJOČ NACIONALNIM IN MEDNARODNIM PROJEKTOM, SODELOVANJU S PODJETJI BIOFARMACEUTICAS IN VEČ PATENTOV, JE NAŠA SKUPINA PIONIRSKO PREUČEVALA TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR NRF2 (JEDRSKI FAKTOR (ERITHROID-DERIVED 2)-LIKE 2) V PREDKLINIČNIH MIŠJIH MODELIH IN POSMRTNIH VZORCIH BOLNIKOV S PARKINSONOVO BOLEZNIJO IN Z EA IN SMO POSTALI MEDNARODNA REFERENCA NA TEM PODROČJU Z VEČ KOT 35 ČLANKI, OBJAVLJENIMI V ZADNJIH PETIH LETIH V TEJ TEMI, MNOGI OD NJIH V MEDNARODNIH REVIJAH PRVEGA DECILA IN KVARTILA. ČEPRAV JE SPRVA ZNAN PO OBRAMBNEM ODZIVU NA OKSIDATIVNI STRES, JE ZDAJ ZNANO, DA NRF2 URAVNAVA DO 1 % ČLOVEŠKIH GENOV IN ZAGOTAVLJA GLOBALNI ODZIV HOMEOSTATICAL NA VEČ DRAŽLJAJEV, KOT SO OKSIDATIVNI, VNETNI IN PROTEOTOXICO STRES, VSI TI KLJUČNI ELEMENTI V PATOLOGIJI EA, NJENI DEJAVNIKI TVEGANJA IN KOMORBIDNOSTI. NRF2 IMA IZJEMEN VPLIV NA FIZIOLOGIJO IN PATOLOGIJO, ZATO JE ZELO NATANČNO UREJEN, PREDVSEM NA RAVNI STABILNOSTI BELJAKOVIN. POLEG DOBRO ZNANE UREDBE O E3 UBIQUITIN LIGAZE KEAP1, KI POVEZUJE NRF2 Z BIOTRANSFORMACIJO IN REDOKS PRESNOVO, SMO OPISALI NOV MEHANIZEM, KI TEMELJI NA SIGNALNIH POTEH, KI UREJAJO GLUCOGENE SINTAZO KINAZO-3 (GSK-3), KLJUČNO KINAZO, VKLJUČENO V FOSFORILACIJO PROTEINA TAU. TA UGOTOVITEV NAM JE OMOGOČILA, DA SMO OSTALI V OSPREDJU KARAKTERIZACIJE OZNAČEVALNIH POTI, KI VPLIVAJO NA NRF2. EKIPA, SESTAVLJENA IZ PETIH ZDRAVNIKOV IN TREH DIPLOMANTOV, VSI S POPOLNO PREDANOSTJO TEMU PROJEKTU, BO ANALIZIRALA INOVATIVNE VIDIKE NRF2’S PATOPHYSIOLOGY V TAUPATIAS IN EA NA NASLEDNJIH PODROČJIH: 1) NOVI MEHANIZMI ZA REGULACIJO TRANSKRIPCIJSKE AKTIVNOSTI NRF2 V POVEZAVI Z ENDOOSOMAL PROMETOM, 2) VPLIV NRF2 NA PATOFIZIOLOGIJO EA S POUDARKOM NA POLARIZACIJI MIKROGLIJE M1/M2 KOT ODZIV NA SIGNALIZACIJO FRACTALKINA, AVTOFAGIJO, KI JO POSREDUJEJO PROTEINSKI CHAPERONI TAU, IN MODULACIJO ŽIVČNIH MATIČNIH CELIC SUBGRANULARNEGA OBMOČJA HIPOKAMPUSA V NAŠEM LASTNEM MODELU RATON, KI TEMELJI NA IZRAŽANJU ČLOVEŠKIH MUTANT PROTEINOV APLIKACIJ (V717I) IN TAU(P301L) V GENETSKEM OZADJU Z IN BREZ NRF2. 3) PODROBNA KARAKTERIZACIJA NAJBOLJŠEGA AKTIVATORJA NRF2, ŽE V KLINIČNI UPORABI ZA MULTIPLO SKLEROZO, DIMETILFUMARAT (DMF), V NAŠIH PREDKLINIČNIH MODELIH EA IN KARAKTERIZACIJI NEODVISNEGA MEHANIZMA REGULACIJE KEAP1 IN EPIGENETSKIH SPREMEMB, POVZROČENIH KOT ODZIV NA DMF/NRF2. 4) ANALIZA TRANSKRIPCIJSKEGA PODPISA NRF2 V SERUMU IN NUKLEIRANIH KRVNIH CELICAH BOLNIKOV S SVETLO KOGNITIVNO OKVARO IN EA V ISKANJU NOVIH BIOMARKERJEV ZA SPREMLJANJE EA. UPAMO, DA BO TA PROJEKT POMEMBNO PRISPEVAL K ODPRTJU INOVATIVNE STRATEGIJE S TERAPIJO, KI SPREMINJA NAPREDOVANJE EA (Slovenian)
4 August 2022
0 references
НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ КАТО БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР (AD) ПРЕДСТАВЛЯВАТ НАЙ-ВАЖНОТО СОЦИАЛНО ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВО ЗА БАЛАНСИРАНЕ НА ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТТА НА ЖИВОТА СЪС ЗДРАВНА НАДЕЖДА. ГЛОБАЛНИТЕ ДЕЙСТВИЯ СРЕЩУ ДЕМЕНЦИЯТА БЯХА ОБЯВЕНИ ЗА ЦЕЛ ДО 2015 Г. ДА СЕ НАМЕРИ ЕФЕКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ ЗА ПРОМЯНА НА НАПРЕДЪКА НА ЕА. С ОГЛЕД НА ТОВА, БЛАГОДАРЕНИЕ НА НАЦИОНАЛНИ И МЕЖДУНАРОДНИ ПРОЕКТИ, СЪТРУДНИЧЕСТВО С КОМПАНИИ BIOFARMACEUTICAS И НЯКОЛКО ПАТЕНТА, НАШАТА ГРУПА Е ПИОНЕР В ИЗСЛЕДВАНЕТО НА ТРАНСКРИПЦИОННИЯ ФАКТОР НА NRF2 (ЯДРЕН ФАКТОР (ЕРИТРОИДЕН ПРОИЗВОДЕН 2)-LIKE 2) В ПРЕДКЛИНИЧНИ МОДЕЛИ НА МИШИ И СЛЕДКЛАНИЧНИ ПРОБИ ОТ ПАЦИЕНТИ С БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН И С ЕА И СМЕ СЕ ПРЕВЪРНАЛИ В МЕЖДУНАРОДНА РЕФЕРЕНЦИЯ В ТАЗИ ОБЛАСТ С ПОВЕЧЕ ОТ 35 СТАТИИ, ПУБЛИКУВАНИ ПРЕЗ ПОСЛЕДНИТЕ ПЕТ ГОДИНИ ПО ТОЗИ ВЪПРОС, МНОГО ОТ ТЯХ В МЕЖДУНАРОДНИ СПИСАНИЯ НА ПЪРВИЯ ДЕЦИЛ И КВАРТИЛ. ВЪПРЕКИ ЧЕ ПЪРВОНАЧАЛНО Е ИЗВЕСТЕН СЪС СВОЯ ЗАЩИТЕН ОТГОВОР НА ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, СЕГА Е ИЗВЕСТНО, ЧЕ NRF2 РЕГУЛИРА ДО 1 % ОТ ЧОВЕШКИТЕ ГЕНИ И ОСИГУРЯВА ГЛОБАЛЕН HOMEOSTATICAL ОТГОВОР НА МНОЖЕСТВО СТИМУЛИ КАТО ОКСИДАТИВЕН, ВЪЗПАЛИТЕЛЕН И PROTEOTOXICO СТРЕС, ВСИЧКИ ОТ КОИТО СА КЛЮЧОВИ ЕЛЕМЕНТИ В ПАТОЛОГИЯТА НА ЕА, НЕЙНИТЕ РИСКОВИ ФАКТОРИ И КОМОРБИДНОСТ. NRF2 ОКАЗВА ОГРОМНО ВЪЗДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ ФИЗИОЛОГИЯТА И ПАТОЛОГИЯТА И ПОРАДИ ТОВА Е МНОГО ВНИМАТЕЛНО РЕГУЛИРАН, ГЛАВНО НА НИВОТО НА ПРОТЕИНОВА СТАБИЛНОСТ. В ДОПЪЛНЕНИЕ КЪМ ДОБРЕ ПОЗНАТАТА РЕГУЛАЦИЯ НА E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, КОЯТО СВЪРЗВА NRF2 С БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И РЕДОКС МЕТАБОЛИЗЪМ, НИЕ ОПИСАХМЕ НОВ МЕХАНИЗЪМ, БАЗИРАН НА СИГНАЛИ ЗА ПЪТИЩА, КОИТО РЕГУЛИРАТ GLUCOGENE СИНТАЗА КИНАЗА-3 (GSK-3), ВАЖНА КИНАЗА, УЧАСТВАЩА В ТАУ ПРОТЕИН ФОСФОРИЛИРАНЕ. ТАЗИ КОНСТАТАЦИЯ НИ ПОЗВОЛИ ДА ОСТАНЕМ В ЧЕЛНИТЕ РЕДИЦИ НА ХАРАКТЕРИЗИРАНЕТО НА ПЪТИЩАТА ЗА СИГНАЛИЗАЦИЯ, КОИТО ЗАСЯГАТ НРР2. ЕКИПЪТ, СЪСТАВЕН ОТ ПЕТИМА ЛЕКАРИ И ТРИМА ВИСШИСТИ, ВСИЧКИ С ПЪЛНА ОТДАДЕНОСТ НА ТОЗИ ПРОЕКТ, ЩЕ АНАЛИЗИРА ИНОВАТИВНИ АСПЕКТИ НА PATOPHYSIOLOGY НА NRF2 В TAUPATIAS И EA В СЛЕДНИТЕ ОБЛАСТИ: 1) НОВИ МЕХАНИЗМИ ЗА РЕГУЛИРАНЕ НА ТРАНСКРИПЦИОННАТА АКТИВНОСТ НА NRF2 ВЪВ ВРЪЗКА С ENDOOSOMAL ТРАФИК, 2) ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА NRF2 ВЪРХУ ПАТОФИЗИОЛОГИЯТА НА EA С АКЦЕНТ ВЪРХУ ПОЛЯРИЗАЦИЯТА M1/M2 НА МИКРОГЛИЯТА В ОТГОВОР НА СИГНАЛИЗАЦИЯ FRACTALKINA, АВТОФАГИЯТА, МЕДИИРАНА ОТ TAU ПРОТЕИНОВИТЕ ПРИДРУЖИТЕЛИ И МОДУЛАЦИЯТА НА НЕВРОННИТЕ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ НА СУБГРАНУЛАРНАТА ОБЛАСТ НА ХИПОКАМПУСА В НАШИЯ СОБСТВЕН МОДЕЛ RATON, БАЗИРАН НА ЕКСПРЕСИЯТА НА ЧОВЕШКИ МУТАНТОВИ БЕЛТЪЦИ (V717I) И TAU(P301L) В ГЕНЕТИЧЕН ФОН СЪС И БЕЗ NRF2. 3) ПОДРОБНО ХАРАКТЕРИЗИРАНЕ НА НАЙ-ДОБРИЯ АКТИВАТОР NRF2, ВЕЧЕ В КЛИНИЧНА УПОТРЕБА ЗА МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА, ДИМЕТИЛ ФУМАРАТ (DMF), В НАШИТЕ ПРЕДКЛИНИЧНИ МОДЕЛИ НА EA И ХАРАКТЕРИЗИРАНЕ НА НЕЗАВИСИМ МЕХАНИЗЪМ НА РЕГУЛИРАНЕ НА KEAP1 И ЕПИГЕНЕТИЧНИ ПРОМЕНИ, ИНДУЦИРАНИ В ОТГОВОР НА DMF/NRF2. 4) АНАЛИЗ НА ТРАНСКРИПЦИОННИЯ ПОДПИС НА NRF2 В СЕРУМНИ И ЯДРЕНИ КРЪВНИ КЛЕТКИ ОТ ПАЦИЕНТИ СЪС СВЕТЛО КОГНИТИВНО УВРЕЖДАНЕ И ЕА В ТЪРСЕНЕ НА НОВИ БИОМАРКЕРИ ЗА НАБЛЮДЕНИЕ НА ЕА. НАДЯВАМЕ СЕ, ЧЕ ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ДОПРИНЕСЕ ЗНАЧИТЕЛНО ЗА ОТВАРЯНЕТО НА НОВАТОРСКА СТРАТЕГИЯ С ТЕРАПИЯ, КОЯТО ПРОМЕНЯ НАПРЕДЪКА НА ЕА (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
IL-MARD NEWRODEĠENERATTIV BĦALL-ALZHEIMER’S (AD) JIRRAPPREŻENTA L-AKTAR SFIDA SOĊJALI IMPORTANTI BIEX TIĠI BBILANĊJATA L-ISTENNIJA TAL-GĦOMOR MAT-TAMA TAS-SAĦĦA. L-AZZJONI GLOBALI TA’ MIN HUWA KONTRA D-DIMENZJA ĠIET IDDIKJARATA BĦALA OBJETTIV SAL-2015 BIEX JINSTAB TRATTAMENT EFFETTIV BIEX TINBIDEL IL-PROGRESSJONI TAL-EA. B’DAN IL-ĦSIEB, BIS-SAĦĦA TA’ PROĠETTI NAZZJONALI U INTERNAZZJONALI, KOLLABORAZZJONIJIET MA’ KUMPANIJI BIOFARMACEUTICAS U DIVERSI PRIVATTIVI, IL-GRUPP TAGĦNA BEDA L-ISTUDJU TAL-FATTUR TAT-TRASKRIZZJONI NRF2 (FATTUR NUKLEARI (ERITROJDU DERIVAT 2)-LIKE 2) F’MUDELLI PREKLINIĊI TAL-ĠRIEDEN U KAMPJUNI POST MORTEM TA’ PAZJENTI BIL-MARDA TA’ PARKINSON U MA’ EA U SIRNA REFERENZA INTERNAZZJONALI F’DAN IL-QASAM B’AKTAR MINN 35 ARTIKOLI PPUBBLIKATI FL-AĦĦAR ĦAMES SNIN F’DAN IS-SUĠĠETT, ĦAFNA MINNHOM F’ĠURNALI INTERNAZZJONALI TAL-EWWEL DECIL U QUARTILE. GĦALKEMM INIZJALMENT MAGĦRUFA GĦAR-RISPONS DIFENSIV TAGĦHA GĦALL-ISTRESS OSSIDATTIV, ISSA HUWA MAGĦRUF LI L-NRF2 JIRREGOLA SA 1 % TAL-ĠENI UMANI U JIPPROVDI RISPONS HOMEOSTATICAL GLOBALI GĦAL STIMULI MULTIPLI BĦALL-ISTRESS OSSIDATTIV, INFJAMMATORJU, U PROTEOTOXICO, KOLLHA KEMM HUMA ELEMENTI KRUĊJALI FIL-PATOLOĠIJA TA’ EA, IL-FATTURI TA’ RISKJU TAGĦHA U L-KOMORBIDITAJIET. L-NRF2 GĦANDU IMPATT TREMEND FUQ IL-FIŻJOLOĠIJA U L-PATOLOĠIJA U GĦALHEKK HUWA RREGOLAT MILL-QRIB ĦAFNA, PRINĊIPALMENT FIL-LIVELL TAL-ISTABBILTÀ TAL-PROTEINI. MINBARRA R-REGOLAMENT MAGĦRUF SEW TA’ E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, LI JIRRELATA NRF2 MAL-BIJOTRASFORMAZZJONI U L-METABOLIŻMU TAR-REDOX, IDDESKRIVEJNA MEKKANIŻMU ĠDID IBBAŻAT FUQ ROTOT TA’ SINJALAR LI JIRREGOLAW GLUCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3), KINASE KRUĊJALI INVOLUT FIL-FOSFORILAZZJONI TAL-PROTEINA TAU. DIN IS-SEJBA PPERMETTIET LI NIBQGĦU FUQ QUDDIEM NETT TAL-KARATTERIZZAZZJONI TAL-MOGĦDIJIET TAS-SINJALAR LI JAFFETTWAW L-NRF2. IT-TIM, MAGĦMUL MINN ĦAMES TOBBA U TLIET GRADWATI, KOLLHA B’DEDIKAZZJONI SĦIĦA GĦAL DAN IL-PROĠETT, SE JANALIZZA ASPETTI INNOVATTIVI TA’ PATOPHYSIOLOGY F’TAUPATIAS U EA TAL-NRF2 FL-OQSMA LI ĠEJJIN: 1) MEKKANIŻMI ĠODDA GĦAR-REGOLAZZJONI TAL-ATTIVITÀ TRASKRIZZJONALI TAL-NRF2 B’RABTA MAT-TRAFFIKU ENDOOSOMAL, 2) L-IMPATT TAL-NRF2 FUQ IL-PATOFIŻJOLOĠIJA TAL-EA B’ENFASI FUQ IL-POLARIZZAZZJONI M1/M2 TAL-MIKROGLIA B’REAZZJONI GĦAS-SINJALAR FRACTALKINA, L-AWTOFAĠJA MEDJATA MILL-QOFRA TAL-PROTEINA TAU U L-MODULAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI STAMINALI NEWRALI TAŻ-ŻONA SUBGRANULARI TAL-HIPPOCAMPUS FIL-MUDELL RATON TAGĦNA STESS IBBAŻAT FUQ L-ESPRESSJONI TA’ PROTEINI MUTANTI UMANI APP(V717I) U TAU(P301L) FI SFOND ĠENETIKU U MINGĦAJR NR2. 3) KARATTERIZZAZZJONI DETTALJATA TAL-AĦJAR ATTIVATUR NRF2, DIĠÀ FL-UŻU KLINIKU GĦAL SKLEROŻI MULTIPLA, DIMETHYL FUMARATE (DMF), FIL-MUDELLI PREKLINIĊI TAGĦNA TA’ EA U KARATTERIZZAZZJONI TA’ MEKKANIŻMU INDIPENDENTI TA’ REGOLAMENTAZZJONI TA’ KEAP1 U BIDLIET EPIĠENETIĊI INDOTTI B’RISPONS GĦAL DMF/NRF2. 4) ANALIŻI TAL-FIRMA TRASKRIZZJONALI TA’ NRF2 FIS-SERUM U ĊELLOLI TAD-DEMM NUKLEATI MINN PAZJENTI B’INDEBOLIMENT KONJITTIV ĦAFIF U EA FIT-TFITTXIJA TA’ BIJOMARKATURI ĠODDA GĦALL-MONITORAĠĠ TAL-EA. NITTAMAW LI DAN IL-PROĠETT JIKKONTRIBWIXXI B’MOD SINIFIKANTI GĦALL-FTUĦ TA’ STRATEĠIJA INNOVATTIVA B’TERAPIJA LI TIMMODIFIKA L-PROGRESSJONI TAL-EA (Maltese)
4 August 2022
0 references
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS COMO AS DOENÇAS DE ALZHEIMER (AD) QUE REPRESENTAM O DESAFIO SOCIAL MAIS IMPORTANTE PARA SALIENTAR A ESPERANÇA DE VIDA COM A ESPERANÇA DE SAÚDE. A AÇÃO GLOBAL DA OMS CONTRA A DEMENTIA FOI DECLARADA UM OBJETIVO ATÉ 2015 PARA DETETAR UM TRATAMENTO EFICAZ PARA ALTERAR A PROGRESSÃO DA AE. WITH THIS IN MIND, THANKS TO NATIONAL AND INTERNATIONAL PROJECTS, COLLABORATIONS WITH BIOFARMACEUTICAS COMPANIES AND SEVERAL PATENTS, OUR GROUP HAS PIONEERED THE STUDY OF THE NRF2 TRANSCRIPTION FACTOR (NUCLEAR FACTOR (ERYTHROID-DERIVED 2)-LIKE 2) IN PRECLINIC MURINE MODELS AND POSTMORTEM SAMPLES OF PATIENTS WITH PARKINSON’S DISEASE AND WITH EA AND WE HAVE BECOME AN INTERNATIONAL REFERENCE IN THIS FIELD WITH MORE THAN 35 ARTICLES PUBLISHED IN THE LAST FIVE YEARS IN THIS SUBJECT, MANY OF THEM IN INTERNATIONAL JOURNALS OF THE FIRST DECIL AND QUARTILE. Embora se conheça inicialmente a sua resposta defensiva ao stress oxidativo, sabe-se agora que o NRF2 regula 1 % dos géneros humanos e oferece uma resposta doméstica global a múltiplos factores, tais como o stress oxidativo, o stress inflamatório e o stress proteotóxico, todos eles elementos fundamentais da farmacologia de cada um deles, dos seus factores de risco e das suas associações. A NRF2 TEM UM IMPACTO TREMENDOUSO SOBRE A FISIOLOGIA E A PATHOLOGIA E, POR ISSO, ESTÁ MUITO REGULAMENTADA, PRINCIPALMENTE A NÍVEL DE ESTABILIDADE DAS PROTEÍNAS. Para além do bem conhecido regulamento do E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, que relaciona o NRF2 com a bioTRANSFORMAÇÃO e o METABOLISMO REDOXO, descrevêmos um novo mecanismo baseado em vias de sinalização que regulamenta a cinase-sintase-glicogeno-3 (GSK-3), uma cinase CRUCIAL envolvida na fosforilação da proteína TAU. Esta constatação permitiu-nos mantermo-nos à frente da caracterização dos caminhos de sinalização que afectam o NRF2. A equipa, composta por cinco médicos e três graduados, todos com completa descrição deste projecto, analisará aspectos inovadores da Patofisiologia do NRF2 nas Taupatias e EA nas seguintes áreas: 1) NEW MECHANISMS FOR REGULATING THE TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY OF NRF2 IN CONNECTION WITH ENDOOSOMAL TRAFFIC, 2) IMPACT OF NRF2 ON THE PATHOPHYSIOLOGY OF EA WITH FOCUS ON THE M1/M2 POLARISATION OF THE MICROGLIA IN RESPONSE TO FRACTALKINA SIGNALLING, THE AUTOPHAGIA MEDIATED BY THE TAU PROTEIN CHAPERONS AND MODULATION OF THE NEURAL STEM CELLS OF THE SUBGRANULAR AREA OF THE HIPPOCAMPUS IN OUR OWN RATON MODEL BASED ON THE EXPRESSION OF HUMAN MUTANT PROTEINS APP(V717I) AND TAU(P301L) IN A GENETIC BACKGROUND WITH AND WITHOUT NRF2. 3) CARACTERIZAÇÃO PORMENORIZADA DO MELHOR NRF2, JÁ EM UTILIZAÇÃO CLÍNICA PARA ESCLEROSE MÚLTIPLA, FUMARATE DE DIMETILO (DMF), NOS NOSSOS MODELOS PRECLINICOS DE EA E CARACTERIZAÇÃO DO MECANISMO INDEPENDENTE DE REGULAMENTAÇÃO DO KEAP1 E ALTERAÇÕES EPIGENETICAS INDUZIDAS EM RESPOSTA A DMF/NRF2. 4) ANÁLISE DA ASSINATURA TRANSCRIPCIONAL DO NRF2 EM CÉLULAS SÉRUM E NUCLEADAS DE SANGUE DE DOENTES COM IMPARIMENTO COGNITIVO LUMINOSO E DA PESQUISA DE NOVOS BIOMARCADORES PARA A ACOMPANHAMENTO DA EA. Esperamos que este projecto contribua significativamente para a abertura de uma estratégia inovadora com uma teoria que modifique a progra- (Portuguese)
4 August 2022
0 references
NEURODEGENERATIVE SYGDOMME SOM ALZHEIMER'S (AD) UDGØR DEN VIGTIGSTE SOCIALE UDFORDRING MED HENSYN TIL AT AFBALANCERE FORVENTET LEVETID MED HELBREDSFORHÅBNINGER. HVEM'S GLOBALE HANDLING MOD DEMENS ER BLEVET ERKLÆRET ET MÅL I 2015 AT FINDE EFFEKTIV BEHANDLING FOR AT ÆNDRE PROGRESSIONEN AF EA. MED DETTE IN MENTE, TAKKET VÆRE NATIONALE OG INTERNATIONALE PROJEKTER, SAMARBEJDE MED BIOFARMACEUTICAS VIRKSOMHEDER OG FLERE PATENTER, HAR VORES GRUPPE BANEBRYDENDE UNDERSØGELSEN AF NRF2 TRANSKRIPTION FAKTOR (NUKLEAR FAKTOR (ERYTHROID-AFLEDT 2)-LIKE 2) I PRÆKLINISKE MURINE MODELLER OG POSTMORTEM PRØVER AF PATIENTER MED PARKINSONS SYGDOM OG MED EA, OG VI ER BLEVET EN INTERNATIONAL REFERENCE PÅ DETTE OMRÅDE MED MERE END 35 ARTIKLER OFFENTLIGGJORT I DE SIDSTE FEM ÅR I DETTE EMNE, MANGE AF DEM I INTERNATIONALE TIDSSKRIFTER AF DEN FØRSTE DECIL OG KVARTIL. SELV OM DET OPRINDELIGT VAR KENDT FOR SIN DEFENSIVE REAKTION PÅ OXIDATIV STRESS, ER DET NU KENDT, AT NRF2 REGULERER OP TIL 1 % AF MENNESKELIGE GENER OG GIVER EN GLOBAL HOMEOSTATICAL RESPONS PÅ FLERE STIMULI SÅSOM OXIDATIV, INFLAMMATORISK, OG PROTEOTOXICO STRESS, ALLE AF DEM AFGØRENDE ELEMENTER I PATOLOGIEN AF EA, DETS RISIKOFAKTORER OG KOMORBIDITETER. NRF2 HAR EN ENORM INDVIRKNING PÅ FYSIOLOGI OG PATOLOGI OG ER DERFOR MEGET NØJE REGULERET, PRIMÆRT PÅ PROTEINSTABILITETSNIVEAU. UD OVER DEN VELKENDTE REGULERING AF E3 UBIQUITIN LIGASE KEAP1, SOM RELATERER NRF2 TIL BIOTRANSFORMATION OG REDOX METABOLISME, HAR VI BESKREVET EN NY MEKANISME BASERET PÅ SIGNALVEJE, DER REGULERER GLUCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3), EN AFGØRENDE KINASE INVOLVERET I TAU PROTEIN PHOSPHORYLATION. DENNE KONSTATERING HAR GJORT DET MULIGT FOR OS AT FORBLIVE PÅ FORKANT MED KARAKTERISERINGEN AF SKILTNINGSVEJE, DER PÅVIRKER NRF2. TEAMET, DER BESTÅR AF FEM LÆGER OG TRE KANDIDATER, ALLE MED FULD ENGAGEMENT I DETTE PROJEKT, VIL ANALYSERE INNOVATIVE ASPEKTER AF NRF2'S PATOPHYSIOLOGY I TAUPATIAS OG EA PÅ FØLGENDE OMRÅDER: 1) NYE MEKANISMER TIL REGULERING AF DEN TRANSKRIPTIONELLE AKTIVITET AF NRF2 I FORBINDELSE MED ENDOOSOMAL TRAFIK, 2) VIRKNINGEN AF NRF2 PÅ PATOFYSIOLOGI AF EA MED FOKUS PÅ M1/M2 POLARISERING AF MIKROGLIA SOM REAKTION PÅ FRACTALKINA SIGNALERING, AUTOFAGIEN MEDIERET AF TAU PROTEIN CHAPERONS OG MODULATION AF NEURALE STAMCELLER I SUBGRANULÆRE OMRÅDE AF HIPPOCAMPUS I VORES EGEN RATON MODEL BASERET PÅ UDTRYK AF HUMAN MUTANT PROTEINER APP (V717I) OG TAU(P301L) I EN GENETISK BAGGRUND MED OG UDEN NRF2. 3) DETALJERET KARAKTERISERING AF DEN BEDSTE AKTIVATOR NRF2, DER ALLEREDE ER I KLINISK BRUG FOR MULTIPEL SKLEROSE, DIMETHYLFUMARAT (DMF), I VORES PRÆKLINISKE MODELLER AF EA OG KARAKTERISERING AF UAFHÆNGIG MEKANISME AF REGULERING AF KEAP1 OG EPIGENETISKE ÆNDRINGER INDUCERET SOM REAKTION PÅ DMF/NRF2. 4) ANALYSE AF DEN TRANSKRIPTIONELLE SIGNATUR AF NRF2 I SERUM OG NUKLEEREDE BLODLEGEMER FRA PATIENTER MED LET KOGNITIV SVÆKKELSE OG EA PÅ JAGT EFTER NYE BIOMARKØRER TIL EA-OVERVÅGNING. VI HÅBER, AT DETTE PROJEKT VIL BIDRAGE VÆSENTLIGT TIL AT ÅBNE EN INNOVATIV STRATEGI MED EN TERAPI, DER ÆNDRER PROGRESSIONEN AF EA (Danish)
4 August 2022
0 references
BOLILE NEURODEGENERATIVE, CUM AR FI ALZHEIMER (AD) REPREZINTĂ CEA MAI IMPORTANTĂ PROVOCARE SOCIALĂ PENTRU A ECHILIBRA SPERANȚA DE VIAȚĂ CU SPERANȚA DE SĂNĂTATE. ACȚIUNEA GLOBALĂ A PERSOANEI ÎMPOTRIVA DEMENȚEI A FOST DECLARATĂ CA OBIECTIV PÂNĂ ÎN 2015 SĂ GĂSEASCĂ UN TRATAMENT EFICACE PENTRU A SCHIMBA EVOLUȚIA EA. AVÂND ÎN VEDERE ACEST LUCRU, DATORITĂ PROIECTELOR NAȚIONALE ȘI INTERNAȚIONALE, COLABORĂRILOR CU COMPANIILE BIOFARMACEUTICAS ȘI MAI MULTOR BREVETE, GRUPUL NOSTRU A PIONIERAT STUDIUL FACTORULUI DE TRANSCRIERE NRF2 (FACTOR NUCLEAR (DERIVAT CU ERITROID 2)-LIKE 2) ÎN MODELE MURINE PRECLINICE ȘI EȘANTIOANE POSTMORTEM DE PACIENȚI CU BOALA PARKINSON ȘI CU EA ȘI AM DEVENIT O REFERINȚĂ INTERNAȚIONALĂ ÎN ACEST DOMENIU CU PESTE 35 DE ARTICOLE PUBLICATE ÎN ULTIMII CINCI ANI ÎN ACEST SUBIECT, MULTE DINTRE ELE ÎN REVISTE INTERNAȚIONALE ALE PRIMELOR DECIL ȘI CUARTILE. DEȘI INIȚIAL CUNOSCUT PENTRU RĂSPUNSUL SĂU DEFENSIV LA STRESUL OXIDATIV, SE ȘTIE ACUM CĂ NRF2 REGLEAZĂ PÂNĂ LA 1 % DIN GENELE UMANE ȘI OFERĂ UN RĂSPUNS GLOBAL HOMEOSTATICAL LA STIMULI MULTIPLI, CUM AR FI STRESUL OXIDATIV, INFLAMATOR ȘI PROTEOTOXICO, TOATE FIIND ELEMENTE CRUCIALE ÎN PATOLOGIA EA, FACTORII DE RISC ȘI COMORBIDITĂȚILE SALE. NRF2 ARE UN IMPACT ENORM ASUPRA FIZIOLOGIEI ȘI PATOLOGIEI ȘI ESTE, PRIN URMARE, FOARTE BINE REGLEMENTAT, ÎN PRINCIPAL LA NIVELUL DE STABILITATE A PROTEINELOR. ÎN PLUS FAȚĂ DE BINECUNOSCUTA REGLEMENTARE A KEAP1 UBIQUITIN LIGASE E3 CARE LEAGĂ NRF2 DE BIOTRANSFORMARE ȘI METABOLISMUL REDOX, AM DESCRIS UN NOU MECANISM BAZAT PE CĂILE DE SEMNALIZARE CARE REGLEAZĂ GLUCOGENE SINTAZA KINAZĂ-3 (GSK-3), O KINAZĂ CRUCIALĂ IMPLICATĂ ÎN FOSFORILAREA PROTEINEI TAU. ACEASTĂ CONSTATARE NE-A PERMIS SĂ RĂMÂNEM ÎN FRUNTEA CARACTERIZĂRII CĂILOR DE SEMNALIZARE CARE AFECTEAZĂ NRF2. ECHIPA, COMPUSĂ DIN CINCI MEDICI ȘI TREI ABSOLVENȚI, TOȚI CU DEDICARE COMPLETĂ ACESTUI PROIECT, VA ANALIZA ASPECTELE INOVATOARE ALE PATOPHYSIOLOGY NRF2 ÎN TAUPATIAS ȘI EA ÎN URMĂTOARELE DOMENII: 1) NOI MECANISME DE REGLEMENTARE A ACTIVITĂȚII TRANSCRIPȚIONALE A NRF2 ÎN LEGĂTURĂ CU TRAFICUL ENDOOSOMAL, 2) IMPACTUL NRF2 ASUPRA FIZIOPATOLOGIEI EA CU ACCENT PE POLARIZAREA M1/M2 A MICROGLIEI CA RĂSPUNS LA SEMNALIZAREA FRACTALKINA, AUTOFAGIA MEDIATĂ DE CAPEROANELE PROTEINEI TAU ȘI MODULAREA CELULELOR STEM NEURALE ALE ZONEI SUBGRANULARE A HIPOCAMPUSULUI ÎN PROPRIUL MODEL RATON BAZAT PE EXPRIMAREA PROTEINELOR MUTANTE UMANE APP(V717I) ȘI TAU(P301L) PE UN FOND GENETIC CU ȘI FĂRĂ NRF2. 3) CARACTERIZAREA DETALIATĂ A CELUI MAI BUN ACTIVATOR NRF2, DEJA ÎN UZ CLINIC PENTRU SCLEROZA MULTIPLĂ, DIMETIL FUMARAT (DMF), ÎN MODELELE NOASTRE PRECLINICE DE EA ȘI CARACTERIZAREA MECANISMULUI INDEPENDENT DE REGLEMENTARE A KEAP1 ȘI MODIFICĂRI EPIGENETICE INDUSE CA RĂSPUNS LA DMF/NRF2. 4) ANALIZA SEMNĂTURII TRANSCRIPȚIONALE A NRF2 ÎN CELULELE SERICE ȘI NUCLEATE DIN SÂNGE DE LA PACIENȚII CU INSUFICIENȚĂ COGNITIVĂ UȘOARĂ ȘI EA ÎN CĂUTAREA UNOR BIOMARKERI NOI PENTRU MONITORIZAREA EA. SPERĂM CĂ ACEST PROIECT VA CONTRIBUI ÎN MOD SEMNIFICATIV LA DESCHIDEREA UNEI STRATEGII INOVATOARE CU O TERAPIE CARE MODIFICĂ EVOLUȚIA EA (Romanian)
4 August 2022
0 references
NEURODEGENERATIVA SJUKDOMAR SOM ALZHEIMERS SJUKDOM (AD) UTGÖR DEN VIKTIGASTE SOCIALA UTMANINGEN ATT BALANSERA FÖRVÄNTAD LIVSLÄNGD MED HÄLSOHOPP. VEMS GLOBALA ÅTGÄRD MOT DEMENS HAR FÖRKLARATS SOM ETT MÅL SENAST 2015 ATT HITTA EN EFFEKTIV BEHANDLING FÖR ATT FÖRÄNDRA EA:S UTVECKLING. MED DETTA I ÅTANKE, TACK VARE NATIONELLA OCH INTERNATIONELLA PROJEKT, SAMARBETEN MED BIOFARMACEUTICAS FÖRETAG OCH FLERA PATENT, HAR VÅR GRUPP BANAT VÄG FÖR STUDIEN AV NRF2 TRANSKRIPTIONSFAKTORN (KÄRNFAKTOR (ERYTHROID-HÄRLEDD 2)-LIKE 2) I PREKLINISKA MURINMODELLER OCH POSTMORTEMPROVER AV PATIENTER MED PARKINSONS SJUKDOM OCH MED EA OCH VI HAR BLIVIT EN INTERNATIONELL REFERENS INOM DETTA OMRÅDE MED MER ÄN 35 ARTIKLAR PUBLICERADE UNDER DE SENASTE FEM ÅREN I DETTA ÄMNE, MÅNGA AV DEM I INTERNATIONELLA TIDSKRIFTER I DEN FÖRSTA DECIL OCH KVARTILEN. ÄVEN OM DET URSPRUNGLIGEN VAR KÄNT FÖR SITT DEFENSIVA SVAR PÅ OXIDATIV STRESS, ÄR DET NU KÄNT ATT NRF2 REGLERAR UPP TILL 1 % AV MÄNSKLIGA GENER OCH GER EN GLOBAL HOMEOSTATICAL SVAR PÅ FLERA STIMULI SÅSOM OXIDATIV, INFLAMMATORISK OCH PROTEOTOXICO STRESS, ALLA AV DEM AVGÖRANDE ELEMENT I PATOLOGI EA, DESS RISKFAKTORER OCH KOMORBIDITETER. NRF2 HAR EN ENORM INVERKAN PÅ FYSIOLOGI OCH PATOLOGI OCH ÄR DÄRFÖR MYCKET NOGGRANT REGLERAD, FRÄMST PÅ PROTEINSTABILITETSNIVÅ. FÖRUTOM DEN VÄLKÄNDA REGLERINGEN AV E3 UBIQUITINLIGAS KEAP1, SOM RELATERAR NRF2 TILL BIOTRANSFORMATION OCH REDOXMETABOLISM, HAR VI BESKRIVIT EN NY MEKANISM BASERAD PÅ SIGNALVÄGAR SOM REGLERAR GLUCOGENE SYNTASKINAS-3 (GSK-3), EN AVGÖRANDE KINAS INVOLVERAD I TAU-PROTEINFOSFORYLERING. DENNA IAKTTAGELSE HAR GJORT DET MÖJLIGT FÖR OSS ATT LIGGA I FRAMKANT I KARAKTERISERINGEN AV SKYLTNINGSVÄGAR SOM PÅVERKAR NRF2. TEAMET, SOM BESTÅR AV FEM LÄKARE OCH TRE UTEXAMINERADE, ALLA MED FULLSTÄNDIGT ENGAGEMANG FÖR DETTA PROJEKT, KOMMER ATT ANALYSERA INNOVATIVA ASPEKTER AV NRF2’S PATOPHYSIOLOGY I TAUPATIAS OCH EA INOM FÖLJANDE OMRÅDEN: 1) NYA MEKANISMER FÖR ATT REGLERA TRANSKRIPTIONEN AV NRF2 I SAMBAND MED ENDOOSOMAL TRAFIK, 2) INVERKAN AV NRF2 PÅ PATOFYSIOLOGI EA MED FOKUS PÅ M1/M2 POLARISERING AV MIKROGLIA SOM SVAR PÅ FRACTALKINA SIGNALERING, AUTOFAGIA MEDIERAS AV TAU PROTEINFÖRBAND OCH MODULERING AV NEURALA STAMCELLER I SUBGRANULÄRA OMRÅDET AV HIPPOCAMPUS I VÅR EGEN RATON MODELL BASERAD PÅ UTTRYCKET AV MÄNSKLIGA MUTANT PROTEINER APP(V717I) OCH TAU (P301L) I EN GENETISK BAKGRUND MED OCH UTAN NRF2. 3) DETALJERAD KARAKTERISERING AV DEN BÄSTA AKTIVATORN NRF2, REDAN I KLINISK ANVÄNDNING FÖR MULTIPEL SKLEROS, DIMETYLFUMARAT (DMF), I VÅRA PREKLINISKA MODELLER AV EA OCH KARAKTERISERING AV OBEROENDE MEKANISM FÖR REGLERING AV KEAP1 OCH EPIGENETISKA FÖRÄNDRINGAR INDUCERADE SOM SVAR PÅ DMF/NRF2. 4) ANALYS AV TRANSKRIPTIONELL SIGNATUR AV NRF2 I SERUM OCH NUKLEERADE BLODKROPPAR FRÅN PATIENTER MED LÄTT KOGNITIV NEDSÄTTNING OCH EA PÅ JAKT EFTER NYA BIOMARKÖRER FÖR EA-ÖVERVAKNING. VI HOPPAS ATT DETTA PROJEKT KOMMER ATT BIDRA AVSEVÄRT TILL ATT ÖPPNA EN INNOVATIV STRATEGI MED EN TERAPI SOM FÖRÄNDRAR UTVECKLINGEN AV EA (Swedish)
4 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-76520-R
0 references