Revealing the therapeutic efficacy of mTOR inhibitors in CHC. (Q3144604)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3144604 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Revealing the therapeutic efficacy of mTOR inhibitors in CHC. |
Project Q3144604 in Spain |
Statements
57,989.25 Euro
0 references
106,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
INSTITUTO DE INVESTIGACION BIOMEDICA DE BELLVITGE
0 references
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el cuarto cáncer más frecuente y el segundo con mayor índice de mortalidad. El tratamiento habitual para CHC avanzado es Sorafenib, pese a que únicamente prolonga la supervivencia algunos meses e induce resistencia a corto plazo. Por ello es imprescindible encontrar tratamientos alternativos para el CHC. Previamente, nuestro laboratorio descubrió que la combinación de un inhibidor de mTOR alostérico con uno competitivo actúan sinérgicamente en la regresión tumoral. Las premisas del presente proyecto son: (1) mTOR es una diana terapéutica, (2) está hiperactivado en el 40-50% de los CHC, y (3) el potencial terapéutico de sus inhibidores se ha visto limitado por el diseño sub-óptimo de ensayos clínicos y la exclusiva utilización de inhibidores alostéricos. A pesar de que la inhibición de mTOR reduce el volumen tumoral, induce autofagia, lo que podría proteger una población de células tumorales iniciadoras (TICs). A su vez, la fenformina es capaz de inhibir la autofagia y eliminar selectivamente esta población celular. Nuestra hipótesis es que la inhibición dual de mTOR combinada con la fenformina reduce la carga tumoral y dificulta la supervivencia de las células iniciadoras de tumores. En este punto, determinar el papel de la autofagia y validar la efectividad de la combinación de fármacos en modelos preclínicos es de vital importancia. Para tal, hemos planteado dos objetivos generales: (1) determinar el mecanismo de acción antitumoral de los inhibidores de mTOR y de la fenformina en líneas celulares y modelos ortotópicos de CHC; (2) estudiar la eficacia de esta combinación como terapia de primera y segunda línea en organoides de CHC humano, e identificar perfiles o biomarcadores predictivos de respuesta. Para este proyecto, el equipo de la doctora Kozma, con vasta experiencia en la vía de señalización mTOR y modelos de CHC, se asociará con especialistas clínicos en oncología hepática, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos y A. Petit. (Spanish)
0 references
Hepatocellular carcinoma (CHC) is the fourth most frequent cancer and the second with the highest mortality rate. The usual treatment for advanced CHC is Sorafenib, although it only prolongs survival for a few months and induces short-term resistance. It is therefore essential to find alternative treatments for CHC. Previously, our laboratory found that the combination of an allosteric mTOR inhibitor with a competitive one acts synergistically in tumor regression. The premises of this project are: (1) mTOR is a therapeutic target, (2) it is overactivated in 40-50 % of HCCs, and (3) the therapeutic potential of its inhibitors has been limited by the sub-optimal design of clinical trials and the exclusive use of allosteric inhibitors. Although inhibition of mTOR reduces tumor volume, it induces autophagia, which could protect a population of initiating tumor cells (ICTs). In turn, phenformine is able to inhibit autophagia and selectively eliminate this cell population. Our hypothesis is that dual inhibition of mTOR combined with phenformin reduces tumor burden and hinders the survival of tumor-initiating cells. At this point, determining the role of autophagia and validating the effectiveness of the combination of drugs in preclinical models is of vital importance. To this end, we have set two general objectives: (1) Determine the anti-tumor action mechanism of mTOR inhibitors and fenformin in cell lines and orthotopic models of CHC; (2) To study the efficacy of this combination as first and second-line therapy in human HCC organoids, and to identify predictive response profiles or biomarkers. For this project, Dr. Kozma’s team, with extensive experience in the mTOR signaling pathway and CHC models, will partner with clinical specialists in liver oncology, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos and A. Petit. (English)
12 October 2021
0.8257505512580168
0 references
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le quatrième cancer le plus fréquent et le deuxième avec le taux de mortalité le plus élevé. Le traitement habituel du CHC avancé est le Sorafenib, bien qu’il ne prolonge la survie que pendant quelques mois et induit une résistance à court terme. Il est donc essentiel de trouver d’autres traitements pour les CHC. Auparavant, notre laboratoire a constaté que la combinaison d’un inhibiteur de mTOR allostérique et d’un inhibiteur compétitif agit de façon synergique dans la régression tumorale. Les locaux de ce projet sont les suivants: (1) le mTOR est une cible thérapeutique, (2) il est suractivé dans 40 à 50 % des CHC et (3) le potentiel thérapeutique de ses inhibiteurs a été limité par la conception sous-optimale des essais cliniques et l’utilisation exclusive d’inhibiteurs allostériques. Bien que l’inhibition du mTOR réduit le volume tumoral, elle induit une autophagie, qui pourrait protéger une population de cellules tumorales initiatrices (TIC). À son tour, la phénformine est capable d’inhiber l’autophagie et d’éliminer sélectivement cette population cellulaire. Notre hypothèse est que la double inhibition du mTOR combinée à la phénformine réduit la charge tumorale et entrave la survie des cellules initiatrices de tumeurs. À ce stade, il est d’une importance vitale de déterminer le rôle de l’autophagie et de valider l’efficacité de la combinaison de médicaments dans les modèles précliniques. À cette fin, nous avons fixé deux objectifs généraux: (1) Déterminer le mécanisme d’action anti-tumorale des inhibiteurs du mTOR et de la fenformine dans les lignées cellulaires et les modèles orthotopiques de CHC; (2) Étudier l’efficacité de cette association en tant que traitement de première et de deuxième intention chez les organoïdes humains du HCC, et identifier les profils de réponse prédictive ou les biomarqueurs. Pour ce projet, l’équipe du Dr Kozma, qui possède une vaste expérience de la voie de signalisation mTOR et des modèles de CHC, s’associera avec des spécialistes cliniques en oncologie hépatique, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos et A. Petit. (French)
2 December 2021
0 references
Hepatozelluläres Karzinom (CHC) ist das vierthäufigste Krebs und das zweite mit der höchsten Mortalitätsrate. Die übliche Behandlung für fortgeschrittene CHC ist Sorafenib, obwohl sie das Überleben nur um einige Monate verlängert und kurzfristige Resistenzen induziert. Daher ist es unerlässlich, alternative Behandlungen für CHC zu finden. Zuvor stellte unser Labor fest, dass die Kombination eines allosteren MTOR-Hemmers mit einem konkurrenzfähigen Inhibitor synergistisch in der Tumorregression wirkt. Die Räumlichkeiten dieses Projekts sind: (1) mTOR ist ein therapeutisches Ziel, (2) wird es in 40-50 % der HCCs überaktiviert, und (3) das therapeutische Potenzial seiner Inhibitoren wurde durch die suboptimale Gestaltung klinischer Studien und die ausschließliche Verwendung von Allosterinhibitoren eingeschränkt. Obwohl die Hemmung von mTOR das Tumorvolumen reduziert, führt es eine Autophagie induziert, die eine Population der Einleitung von Tumorzellen (IKTs) schützen könnte. Im Gegenzug ist Phenformin in der Lage, Autophagie zu hemmen und diese Zellpopulation selektiv zu beseitigen. Unsere Hypothese ist, dass die doppelte Hemmung von mTOR in Kombination mit Phenformin die Tumorlast reduziert und das Überleben von Tumor-initiierenden Zellen behindert. An dieser Stelle ist die Bestimmung der Rolle der Autophagie und die Validierung der Wirksamkeit der Kombination von Medikamenten in präklinischen Modellen von entscheidender Bedeutung. Zu diesem Zweck haben wir zwei allgemeine Ziele festgelegt: (1) Bestimmung des Anti-Tumor-Wirkmechanismus von mTOR-Inhibitoren und Fenformin in Zelllinien und orthotopischen Modellen von CHC; (2) Um die Wirksamkeit dieser Kombination als Erste- und Zweitlinientherapie bei menschlichen HCC-Organoiden zu untersuchen und prädiktive Ansprechprofile oder Biomarker zu identifizieren. Für dieses Projekt wird das Team von Dr. Kozma mit umfangreichen Erfahrungen in den Modellen mTOR Signaling Pathway und CHC mit klinischen Spezialisten für Leberonkologie, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos und A. Petit zusammenarbeiten. (German)
9 December 2021
0 references
Hepatocellulair carcinoom (CHC) is de vierde meest voorkomende kanker en de tweede met het hoogste sterftecijfer. De gebruikelijke behandeling voor gevorderde CHC is Sorafenib, hoewel het de overleving slechts enkele maanden verlengt en kortdurende resistentie veroorzaakt. Daarom is het van essentieel belang om alternatieve behandelingen voor CHC te vinden. Eerder, ons laboratorium vond dat de combinatie van een allosteric mTOR-remmer met een concurrerende werkt synergetisch in tumor regressie. De gebouwen van dit project zijn: (1) mTOR is een therapeutisch doel, (2) het is overactiveerd in 40-50 % van HCCs, en (3) het therapeutische potentieel van zijn remmers is beperkt door het suboptimale ontwerp van klinische proeven en het exclusieve gebruik van allosteric inhibitors. Hoewel remming van mTOR het tumorvolume vermindert, induceert het autofagie, die een populatie van het initiëren van tumorcellen (ICT) zou kunnen beschermen. Fenformine kan op zijn beurt autofagie remmen en deze celpopulatie selectief elimineren. Onze hypothese is dat dubbele remming van mTOR gecombineerd met fenformine de tumorlast vermindert en de overleving van tumor-initiërende cellen belemmert. Op dit punt is het bepalen van de rol van autofagie en het valideren van de effectiviteit van de combinatie van geneesmiddelen in preklinische modellen van vitaal belang. Daartoe hebben we twee algemene doelstellingen vastgesteld: (1) Bepaal het anti-tumoractiemechanisme van mTOR-remmers en fenformine in cellijnen en orthotopische modellen van CHC; (2) De werkzaamheid van deze combinatie als eerste en tweedelijnstherapie in humane HCC-organoïden bestuderen en voorspellende responsprofielen of biomarkers identificeren. Voor dit project zal het team van Dr. Kozma, met uitgebreide ervaring in de mTOR signalisatieroute en CHC-modellen, samenwerken met klinische specialisten op het gebied van leveroncologie, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos en A. Petit. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il carcinoma epatocellulare (CHC) è il quarto cancro più frequente e il secondo con il tasso di mortalità più elevato. Il trattamento abituale per il CHC avanzato è Sorafenib, anche se prolunga la sopravvivenza solo per alcuni mesi e induce resistenza a breve termine. È quindi essenziale trovare trattamenti alternativi per il CHC. In precedenza, il nostro laboratorio ha scoperto che la combinazione di un inibitore di mTOR allosterico con uno competitivo agisce sinergicamente nella regressione tumorale. I locali di questo progetto sono: (1) mTOR è un obiettivo terapeutico, (2) è sovraattivato nel 40-50 % degli HCC e (3) il potenziale terapeutico dei suoi inibitori è stato limitato dalla progettazione subottimale degli studi clinici e dall'uso esclusivo di inibitori allosterici. Anche se l'inibizione di mTOR riduce il volume del tumore, induce l'autofagia, che potrebbe proteggere una popolazione di cellule tumorali iniziali (ICTs). A sua volta, la fenformina è in grado di inibire l'autofagia ed eliminare selettivamente questa popolazione cellulare. La nostra ipotesi è che la doppia inibizione di mTOR combinato con fenformina riduce il carico tumorale e ostacola la sopravvivenza delle cellule tumorali. A questo punto, determinare il ruolo dell'autofagia e convalidare l'efficacia della combinazione di farmaci nei modelli preclinici è di vitale importanza. A tal fine, abbiamo fissato due obiettivi generali: (1) Determinare il meccanismo di azione antitumorale degli inibitori di mTOR e della fenformina in linee cellulari e modelli ortotopi di CHC; (2) Studiare l'efficacia di questa combinazione come terapia di prima e seconda linea negli organoidi HCC umani e identificare profili di risposta predittiva o biomarcatori. Per questo progetto, il team del Dr. Kozma, con una vasta esperienza nel percorso di segnalazione mTOR e modelli CHC, collaborerà con specialisti clinici in oncologia epatica, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos e A. Petit. (Italian)
16 January 2022
0 references
Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (CHC) είναι ο τέταρτος συχνότερος καρκίνος και ο δεύτερος με το υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας. Η συνήθης θεραπεία για προχωρημένο CHC είναι το Sorafenib, αν και παρατείνει την επιβίωση μόνο για λίγους μήνες και προκαλεί βραχυπρόθεσμη αντίσταση. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να βρεθούν εναλλακτικές θεραπείες για το CHC. Προηγουμένως, το εργαστήριό μας διαπίστωσε ότι ο συνδυασμός ενός αλλοστερικού αναστολέα mTOR με έναν ανταγωνιστικό δρα συνεργιστικά στην παλινδρόμηση του όγκου. Οι εγκαταστάσεις του παρόντος σχεδίου είναι οι εξής: (1) το mTOR είναι ένας θεραπευτικός στόχος, (2) είναι υπερενεργοποιημένο στο 40-50 % των HCC και (3) το θεραπευτικό δυναμικό των αναστολέων του έχει περιοριστεί από τον μη βέλτιστο σχεδιασμό κλινικών δοκιμών και την αποκλειστική χρήση αλλοστερικών αναστολέων. Αν και η αναστολή του mTOR μειώνει τον όγκο του όγκου, προκαλεί αυτοφαγία, η οποία θα μπορούσε να προστατεύσει έναν πληθυσμό έναρξης των καρκινικών κυττάρων (ICTs). Με τη σειρά του, η φαινφορμίνη είναι σε θέση να αναστείλει την αυτοφαγία και να εξαλείψει επιλεκτικά αυτόν τον κυτταρικό πληθυσμό. Η υπόθεσή μας είναι ότι η διπλή αναστολή του mTOR σε συνδυασμό με φαινφορμίνη μειώνει το βάρος του όγκου και εμποδίζει την επιβίωση των κυττάρων που ενεργοποιούν τον όγκο. Σε αυτό το σημείο, ο καθορισμός του ρόλου της αυτοφαγίας και η επικύρωση της αποτελεσματικότητας του συνδυασμού φαρμάκων σε προκλινικά μοντέλα είναι ζωτικής σημασίας. Για τον σκοπό αυτό, θέτουμε δύο γενικούς στόχους: (1) Καθορίστε τον μηχανισμό αντικαρκινικής δράσης των αναστολέων mTOR και της fenformin στις κυτταρικές σειρές και τα ορθοτοπικά πρότυπα CHC (2) Για τη μελέτη της αποτελεσματικότητας αυτού του συνδυασμού ως θεραπείας πρώτης και δεύτερης γραμμής σε ανθρώπινα οργανοειδή HCC, και για τον προσδιορισμό προγνωστικών προφίλ απόκρισης ή βιοδεικτών. Για το έργο αυτό, η ομάδα του Dr. Kozma, με μεγάλη εμπειρία στο μονοπάτι σηματοδότησης mTOR και τα μοντέλα CHC, θα συνεργαστεί με κλινικούς ειδικούς στην ογκολογία του ήπατος, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos και A. Petit. (Greek)
17 August 2022
0 references
Hepatocellulært karcinom (CHC) er den fjerde hyppigste kræft og den anden med den højeste dødelighed. Den sædvanlige behandling af fremskreden CHC er Sorafenib, selv om den kun forlænger overlevelse i et par måneder og inducerer korttidsresistens. Det er derfor vigtigt at finde alternative behandlinger for CHC. Tidligere fandt vores laboratorium, at kombinationen af en allosterisk mTOR-hæmmer med en konkurrencedygtig man virker synergistisk i tumor regression. Projektets lokaler er: (1) mTOR er et terapeutisk mål, (2) det overaktiveres i 40-50 % af HCC'er, og 3) det terapeutiske potentiale af dets hæmmere er blevet begrænset af den suboptimale udformning af kliniske forsøg og den eksklusive brug af allosterinhibitorer. Selvom hæmning af mTOR reducerer tumorvolumen, det inducerer autofagi, som kan beskytte en population af initierende tumorceller (IKT). Til gengæld er phenformin i stand til at hæmme autofagi og selektivt eliminere denne cellepopulation. Vores hypotese er, at dobbelt hæmning af mTOR kombineret med phenformin reducerer tumorbyrden og hæmmer overlevelsen af tumor-initierende celler. På dette tidspunkt er det af afgørende betydning at bestemme autofagiens rolle og validere effektiviteten af kombinationen af lægemidler i prækliniske modeller. Med henblik herpå har vi opstillet to generelle mål: (1) Bestem antitumorvirkningsmekanismen for mTOR-hæmmere og fenformin i cellelinjer og ortotopiske modeller af CHC; (2) For at undersøge effekten af denne kombination som første- og andenvalgsbehandling i humane HCC-organoider og identificere prædiktive responsprofiler eller biomarkører. Til dette projekt vil Dr. Kozmas team med stor erfaring i mTOR-signalvejen og CHC-modellerne samarbejde med kliniske specialister i leveronkologi, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos og A. Petit. (Danish)
17 August 2022
0 references
Maksasolusyöpä (CHC) on neljänneksi yleisin syöpä ja toinen, jossa kuolleisuus on suurin. Tavanomainen hoito pitkälle edenneelle CHC: lle on Sorafenib, vaikka se pidentää elinaikaa vain muutaman kuukauden ajan ja aiheuttaa lyhytaikaista resistenssiä. Siksi on tärkeää löytää vaihtoehtoisia hoitoja CHC: lle. Aiemmin laboratorio havaitsi, että yhdistelmä allosteric mTOR inhibiittori kilpailukykyinen yksi toimii synergistisesti kasvaimen regressio. Hankkeen toimitilat ovat seuraavat: (1) mTOR on terapeuttinen tavoite, 2) se on yliaktivoitu 40–50 %: ssa HCC: stä, ja 3) sen estäjien terapeuttista potentiaalia on rajoitettu kliinisten tutkimusten epäoptimaalisella suunnittelulla ja allosteristen estäjien yksinomaisella käytöllä. Vaikka mTOR: n estyminen vähentää kasvaimen tilavuutta, se indusoi autofagiaa, joka voi suojata kasvainsolujen (ICT) aloittavaa populaatiota. Fenformiini voi puolestaan estää autofagiaa ja poistaa tämän solupopulaation selektiivisesti. Meidän hypoteesi on, että kaksinkertainen estyminen mTOR yhdistettynä fenformiini vähentää kasvaintaakkaa ja estää eloonjäämistä kasvaimia aloittavien solujen. Tässä vaiheessa on ratkaisevan tärkeää määrittää autofagian rooli ja validoida lääkkeiden yhdistelmän tehokkuus prekliinisissä malleissa. Tätä varten olemme asettaneet kaksi yleistä tavoitetta: (1) MTOR-estäjien ja fenformiinin kasvaimenvastaisen vaikutusmekanismin määrittäminen CHC: n solulinjoissa ja ortotooppisissa malleissa; (2) Tutkitaan tämän yhdistelmän tehoa ensimmäisen ja toisen linjan hoitona ihmisen HCC-orgoideissa ja määritetään ennakoiva vasteprofiileja tai biomarkkereita. Tätä projektia varten tohtori Kozman tiimi, jolla on laaja kokemus mTOR-signaalireitti- ja CHC-malleista, tekee yhteistyötä maksaonkologian kliinisten asiantuntijoiden, B. Laquenten, M. Calvon, E. Ramosin ja A. Petitin kanssa. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Karċinoma epatoċellulari (CHC) hija r-raba’ kanċer l-aktar frekwenti u t-tieni bl-ogħla rata ta’ mortalità. Il-kura tas-soltu għal CHC avvanzat hija Sorafenib, għalkemm ittawwal biss is-sopravivenza għal ftit xhur u tinduċi reżistenza għal żmien qasir. Għalhekk huwa essenzjali li jinstabu trattamenti alternattivi għas-CHC. Preċedentement, il-laboratorju tagħna sab li l-kombinazzjoni ta ‘inibitur ta’ mTOR allosteriku ma ‘wieħed kompetittiv jaġixxi b’mod sinerġistiku fir-rigressjoni tat-tumur. Il-bini ta’ dan il-proġett huwa: (1) mTOR huwa mira terapewtika, (2) huwa attivat iżżejjed f’ 40–50 % ta ' HCCs, u (3) il- potenzjal terapewtiku ta ' l- impedituri tiegħu ġie limitat mid- disinn subottimali tal- provi kliniċi u l- użu esklussiv ta ' impedituri allosteriċi. Għalkemm l-inibizzjoni ta’ mTOR tnaqqas il-volum tat-tumur, tinduċi awtofaġja, li tista’ tipproteġi popolazzjoni li tibda ċelluli tat-tumur (ICTs). Min-naħa tiegħu, phenformine jista’ jinibixxi l-awtofaġja u jelimina b’mod selettiv din il-popolazzjoni ta’ ċelluli. L-ipoteżi tagħna hija li l-inibizzjoni doppja ta’ mTOR flimkien ma’ phenformin tnaqqas il-piż tat-tumur u tfixkel is-sopravivenza taċ-ċelloli li jibdew it-tumuri. F’dan il-punt, id-determinazzjoni tar-rwol tal-awtofaġja u l-validazzjoni tal-effikaċja tal-kombinazzjoni ta’ mediċini f’mudelli prekliniċi hija ta’ importanza vitali. Għal dan il-għan, stabbilixxejna żewġ objettivi ġenerali: (1) Iddetermina l-mekkaniżmu ta ‘azzjoni kontra t-tumuri ta’ inibituri ta’ mTOR u fenformin f’razez ta’ ċelluli u mudelli ortotopiċi ta’ CHC; (2) Biex tiġi studjata l- effikaċja ta ' din il- kombinazzjoni bħala l- ewwel u t- tieni terapija f’ organojdi HCC umani, u biex jiġu identifikati profili ta ' rispons ta ' tbassir jew bijomarkaturi. Għal dan il-proġett, it-tim ta ‘Dr Kozma, b’esperjenza estensiva fil-passaġġ tas-sinjalar mTOR u mudelli CHC, se jissieħeb ma’ speċjalisti kliniċi fl-onkoloġija tal-fwied, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos u A. Petit. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Hepatocelulārā karcinoma (CHC) ir ceturtais visbiežāk sastopamais vēzis un otrais ar augstāko mirstības līmeni. Parastā progresējošas KHKL ārstēšana ir Sorafenibs, lai gan tas tikai paildzina dzīvildzi uz dažiem mēnešiem un izraisa īslaicīgu rezistenci. Tāpēc ir svarīgi atrast alternatīvus ārstēšanas veidus KHKL. Iepriekš mūsu laboratorija konstatēja, ka allosteric mTOR inhibitora kombinācija ar konkurējošu vienu darbojas sinerģiski audzēja regresijā. Šī projekta telpas ir: (1) mTOR ir terapeitisks mērķis, 2) tas ir pāraktivēts 40–50 % HCC un 3) tā inhibitoru terapeitiskais potenciāls ir ierobežots ar klīnisko pētījumu neoptimālo plānojumu un tikai alerosterīnu inhibitoru lietošanu. Lai gan mTOR inhibīcija samazina audzēja apjomu, tas izraisa autofāgiju, kas varētu aizsargāt audzēja šūnu (IKT) iniciēšanas populāciju. Savukārt fenformīns spēj inhibēt autofāgiju un selektīvi likvidēt šo šūnu populāciju. Mūsu hipotēze ir tāda, ka mTOR dubultā inhibīcija apvienojumā ar fenformīnu samazina audzēja slogu un kavē audzēja iniciējošo šūnu izdzīvošanu. Šajā brīdī ir ļoti svarīgi noteikt autofāgijas lomu un apstiprināt zāļu kombinācijas efektivitāti preklīniskajos modeļos. Šajā nolūkā mēs esam noteikuši divus vispārīgus mērķus: (1) noteikt mTOR inhibitoru un fenformīna pretvēža darbības mehānismu šūnu līnijās un CHC ortotopiskajos modeļos; (2) Pētīt šīs kombinācijas kā pirmās un otrās līnijas terapijas efektivitāti cilvēka HCC organoīdiem un noteikt prognozējošās atbildes reakcijas profilus vai biomarķierus. Šajā projektā Dr. Kozma komanda ar plašu pieredzi mTOR signalizācijas ceļā un CHC modeļos sadarbosies ar klīniskajiem speciālistiem aknu onkoloģijā, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos un A. Petit. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Hepatocelulárny karcinóm (CHC) je štvrtý najčastejší karcinóm a druhý s najvyššou mierou úmrtnosti. Bežnou liečbou pokročilého CHC je Sorafenib, hoci predlžuje prežitie len o niekoľko mesiacov a vyvoláva krátkodobú rezistenciu. Preto je nevyhnutné nájsť alternatívnu liečbu CHC. Predtým naše laboratórium zistilo, že kombinácia alosterického inhibítora mTOR s konkurenčným pôsobí synergicky pri regresii nádoru. Priestory tohto projektu sú: (1) mTOR je terapeutický cieľ, (2) je nadmerne aktivovaný v 40 – 50 % HCC a (3) terapeutický potenciál jeho inhibítorov bol obmedzený suboptimálnym dizajnom klinických skúšok a výhradným používaním alosterických inhibítorov. Hoci inhibícia mTOR znižuje objem nádoru, indukuje autofágiu, čo by mohlo chrániť populáciu iniciácie nádorových buniek (IKT). Na druhej strane je fenformín schopný inhibovať autofágiu a selektívne eliminovať túto bunkovú populáciu. Naša hypotéza je, že duálna inhibícia mTOR v kombinácii s fenformínom znižuje nádorové zaťaženie a bráni prežitiu buniek iniciujúcich nádor. V tomto bode má rozhodujúci význam určenie úlohy autofágie a overenie účinnosti kombinácie liekov v predklinických modeloch. Na tento účel sme stanovili dva všeobecné ciele: (1) Stanoviť mechanizmus protinádorového účinku inhibítorov mTOR a fenformínu v bunkových líniách a ortotopických modeloch CHC; (2) Preskúmať účinnosť tejto kombinácie ako prvej a druhej línie liečby u ľudských HCC organoidov a identifikovať prediktívne profily odpovede alebo biomarkery. Pre tento projekt bude tím Dr. Kozmy s rozsiahlymi skúsenosťami v signalizačnej dráhe mTOR a modeloch CHC spolupracovať s klinickými špecialistami v oblasti onkológie pečene, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos a A. Petit. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is é carcinoma hepatocellular (CHC) an ceathrú hailse is minice agus an dara ceann leis an ráta mortlaíochta is airde. Is é an chóireáil is gnách le haghaidh CHC chun cinn Sorafenib, cé go leathnaíonn sé ach maireachtáil ar feadh cúpla mí agus spreagann sé friotaíocht ghearrthéarmach. Tá sé riachtanach, dá bhrí sin, cóireálacha malartacha a aimsiú do CHC. Roimhe seo, fuair ár saotharlann amach go ngníomhaíonn an meascán de inhibitor mTOR allosteric le ceann iomaíoch amháin go sineirgíoch i aischéimniú meall. Is iad seo a leanas áitreabh an tionscadail seo: (1) Is sprioc theiripeach é mTOR, (2) tá sé róghníomhachtaithe i 40-50 % de HCCS, agus (3) tá cumas teiripeach a choscóirí teoranta ag dearadh fo-optamach trialacha cliniciúla agus úsáid eisiach coscairí allosteric. Cé go laghdaíonn cosc ar mTOR toirt meall, spreagann sé autophagia, rud a d’fhéadfadh daonra a chosaint de chealla meall a thionscnamh (ICTanna). Ina dhiaidh sin, tá an phenformine in ann cosc a chur ar autophagia agus deireadh a chur leis an bpobal cille seo go roghnach. Is é ár hipitéis go laghdaíonn cosc déach mTOR in éineacht le phenformin ualach meall agus cuireann sé bac ar mharthanas cealla meall-tionscanta. Ag an bpointe seo, tá sé ríthábhachtach ról autophagia a chinneadh agus éifeachtacht an teaglaim drugaí i samhlacha réamhchliniciúla a bhailíochtú. Chuige sin, tá dhá chuspóir ghinearálta leagtha amach againn: (1) Meicníocht gníomhaíochta frith-meall coscairí mTOR agus fenformin i línte cille agus samhlacha ortatopacha CHC a chinneadh; (2) Chun staidéar a dhéanamh ar éifeachtúlacht an teaglaim seo mar theiripe chéad agus dara líne i orgánóidigh HCC daonna, agus chun próifílí freagartha tuarthacha nó bithmharcóirí a aithint. Maidir leis an tionscadal seo, beidh foireann an Dr Kozma, a bhfuil taithí fhairsing acu ar mhúnlaí cosán comharthaíochta mTOR agus CHC, i gcomhpháirtíocht le speisialtóirí cliniciúla i oinceolaíocht ae, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos agus A. Petit. (Irish)
17 August 2022
0 references
Hepatocelulární karcinom (CHC) je čtvrtým nejčastějším karcinomem a druhým s nejvyšší mírou úmrtnosti. Obvyklou léčbou pokročilých CHC je Sorafenib, i když prodlužuje přežití pouze o několik měsíců a vyvolává krátkodobou rezistenci. Proto je nezbytné nalézt alternativní léčbu CHC. Dříve naše laboratoř zjistila, že kombinace allosterického inhibitoru mTOR s konkurenčním působí synergicky v regresi nádoru. Prostory tohoto projektu jsou: (1) mTOR je terapeutický cíl, (2) je nadměrně aktivován ve 40–50 % HCC a 3) terapeutický potenciál jeho inhibitorů byl omezen neoptimálním uspořádáním klinických hodnocení a výhradním použitím allosterních inhibitorů. I když inhibice mTOR snižuje objem nádoru, indukuje autofagii, která by mohla chránit populaci iniciace nádorových buněk (ICT). Fenformin je schopen inhibovat autofagii a selektivně eliminovat tuto buněčnou populaci. Naší hypotézou je, že duální inhibice mTOR v kombinaci s fenforminem snižuje zátěž nádorů a brání přežití nádorových iniciujících buněk. V tomto okamžiku má zásadní význam určení role autofagie a validace účinnosti kombinace léků v preklinických modelech. Za tímto účelem jsme stanovili dva obecné cíle: (1) Určete mechanismus protinádorového účinku inhibitorů mTOR a fenforminu v buněčných liniích a ortotopických modelech CHC; (2) Studovat účinnost této kombinace jako první a druhé linie terapie u lidských HCC organoidů a identifikovat prediktivní profily odezvy nebo biomarkery. V rámci tohoto projektu bude tým Dr. Kozmy s rozsáhlými zkušenostmi v oblasti signalizační dráhy mTOR a modelů CHC spolupracovat s klinickými specialisty v oblasti jaterní onkologie, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos a A. Petit. (Czech)
17 August 2022
0 references
O carcinoma hepatocelular (CHC) é o quarto cancro mais frequente e o segundo com a maior taxa de mortalidade. O tratamento habitual para o CHC avançado é o sorafenib, embora apenas prolongue a sobrevivência por alguns meses e induza resistência a curto prazo. Portanto, é essencial encontrar tratamentos alternativos para CHC. Anteriormente, nosso laboratório descobriu que a combinação de um inibidor mTOR alostérico com um competitivo atua sinergicamente na regressão tumoral. As instalações deste projeto são: (1) o mTOR é um alvo terapêutico, (2) está sobreativado em 40-50 % dos HCC e (3) o potencial terapêutico dos seus inibidores foi limitado pela conceção subótima dos ensaios clínicos e pela utilização exclusiva de inibidores alostéricos. Embora a inibição de mTOR reduza o volume do tumor, induz a autofagia, que poderia proteger uma população de iniciar células tumorais (ICTs). Por sua vez, a fenformina é capaz de inibir a autofagia e eliminar seletivamente esta população de células. A nossa hipótese é que a inibição dupla de mTOR combinada com fenformina reduz a carga tumoral e dificulta a sobrevivência das células iniciadoras de tumores. Neste ponto, determinar o papel da autofagia e validar a eficácia da combinação de medicamentos em modelos pré-clínicos é de vital importância. Para o efeito, definimos dois objetivos gerais: 1) Determinar o mecanismo de acção antitumoral dos inibidores do mTOR e da fenformina nas linhas celulares e nos modelos ortotópicos de CHC; (2) Estudar a eficácia desta combinação como terapia de primeira e segunda linha em organoides humanos de CHC e identificar perfis de resposta preditiva ou biomarcadores. Para este projeto, a equipa do Dr. Kozma, com vasta experiência na via de sinalização mTOR e nos modelos CHC, estabelecerá parcerias com especialistas clínicos em oncologia hepática, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos e A. Petit. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Hepatotsellulaarne kartsinoom (CHC) on neljas kõige sagedasem vähk ja teine kõige suurem suremus. Tavaline kaugelearenenud CHC ravi on Sorafeniib, kuigi see pikendab elulemust vaid mõne kuu võrra ja põhjustab lühiajalist resistentsust. Seetõttu on oluline leida CHC alternatiivsed ravimeetodid. Varem leidis meie labor, et allosterilise mTORi inhibiitori ja konkurentsivõimelise ühe kombinatsioon toimib kasvaja regressiooni sünergistiliselt. Projekti tööruumid on järgmised: (1) mTOR on terapeutiline eesmärk, 2) see on üleaktiveeritud 40–50 % HCC-des ja 3) selle inhibiitorite ravipotentsiaal on piiratud kliiniliste uuringute mitteoptimaalse ülesehitusega ja allosteriliste inhibiitorite ainukasutusega. Kuigi mTOR inhibeerimine vähendab kasvaja mahtu, põhjustab see autofaagiat, mis võib kaitsta kasvajarakkude (IKT) algatamise populatsiooni. Fenformiin on omakorda võimeline inhibeerima autofaagiat ja selektiivselt kõrvaldama selle rakupopulatsiooni. Meie hüpotees on see, et mTORi kahekordne inhibeerimine koos fenformiiniga vähendab kasvaja koormust ja takistab kasvajat algatavate rakkude ellujäämist. Praegu on väga oluline autofaagia rolli kindlaksmääramine ja ravimite kombinatsiooni tõhususe kinnitamine prekliinilistes mudelites. Selleks oleme seadnud kaks üldeesmärki: (1) MTOR inhibiitorite ja fenformiini kasvajavastase toimemehhanismi määramine CHC rakuliinides ja ortotoopmudelites; (2) Uurida selle kombinatsiooni efektiivsust inimese HCC organoididel esimese ja teise rea ravina ning teha kindlaks ennustavad ravivastuse profiilid või biomarkerid. Selle projekti puhul teeb dr Kozma meeskond, kellel on laialdased kogemused mTORi signaaliradade ja CHC mudelite alal, koostööd maksaonkoloogia kliiniliste spetsialistidega B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos ja A. Petit. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A hepatocelluláris carcinoma (CHC) a negyedik leggyakoribb rák, a második a legmagasabb halálozási arány. Az előrehaladott CHC szokásos kezelése a Sorafenib, bár csak néhány hónappal meghosszabbítja a túlélést és rövid távú rezisztenciát idéz elő. Ezért alapvető fontosságú, hogy alternatív kezeléseket találjanak a CHC számára. Korábban laboratóriumunk megállapította, hogy egy alloszterikus mTOR inhibitor és egy kompetitív kombinációja szinergikusan hat a tumor regressziójában. A projekt helyszínei a következők: (1) az mTOR terápiás cél, (2) a HCC-k 40–50%-ában túlaktiválódik, és (3) inhibitorainak terápiás potenciálját korlátozza a klinikai vizsgálatok nem optimális kialakítása és az alloszterinhibitorok kizárólagos használata. Bár az mTOR gátlása csökkenti a tumor mennyiségét, autofágiát indukál, ami megvédheti a tumorsejtek (IKT-k) elindításának populációját. Viszont a fenformin képes gátolni az autofágiát és szelektíven megszüntetni ezt a sejtpopulációt. Feltételezésünk szerint a fenforminnal kombinált mTOR kettős gátlása csökkenti a tumorterhelést és gátolja a daganatos sejtek túlélését. Ezen a ponton az autophagia szerepének meghatározása és a gyógyszerek kombinációjának hatékonysága a preklinikai modellekben létfontosságú. E célból két általános célkitűzést határoztunk meg: (1) Határozza meg az mTOR-gátlók és fenformin tumorellenes hatásmechanizmusát a sejtvonalakban és a CHC ortopiás modelljeiben; (2) E kombináció hatásosságának tanulmányozása első és második vonalbeli kezelésként humán HCC organoidok esetében, valamint prediktív válaszprofilok vagy biomarkerek azonosítása. Ehhez a projekthez Dr. Kozma csapata, aki kiterjedt tapasztalattal rendelkezik az mTOR jelátviteli útvonal és a CHC modellek terén, együtt fog működni a májonkológia klinikai szakembereivel, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos és A. Petit. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Хепатоцелуларен карцином (CHC) е четвъртият по честота рак, а вторият с най-висока смъртност. Обичайното лечение за напреднал CHC е Sorafenib, въпреки че удължава преживяемостта само за няколко месеца и предизвиква краткосрочна резистентност. Поради това е от съществено значение да се намерят алтернативни лечения за CHC. Преди това, нашата лаборатория установи, че комбинацията от алостеричен мТОР инхибитор с конкурентен действа синергично в туморната регресия. Помещенията на този проект са: (1) mTOR е терапевтична цел, (2) е свръхактивиран при 40—50 % от HCC и (3) терапевтичният потенциал на неговите инхибитори е ограничен от неоптималния дизайн на клиничните изпитвания и изключителната употреба на алтестерни инхибитори. Въпреки че инхибирането на mTOR намалява обема на тумора, то индуцира автофагия, която може да защити популация от иницииращи туморни клетки (ИКТ). От своя страна фенформинът е в състояние да инхибира автофагията и селективно да елиминира тази клетъчна популация. Нашата хипотеза е, че двойното инхибиране на mTOR в комбинация с фенформин намалява туморното натоварване и пречи на оцеляването на туморните клетки. На този етап от жизненоважно значение е да се определи ролята на автофагията и да се потвърди ефективността на комбинацията от лекарства в предклинични модели. За тази цел сме си поставили две общи цели: (1) Определяне на антитуморно действие механизъм на mTOR инхибитори и фенформин в клетъчни линии и ортотопични модели на CHC; (2) Да се проучи ефикасността на тази комбинация като първа и втора линия терапия при човешки HCC органоиди и да се идентифицират прогнозни профили на отговор или биомаркери. За този проект екипът на д-р Козма, с богат опит в MTOR сигналния път и моделите CHC, ще си партнира с клинични специалисти в областта на чернодробната онкология, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos и A. Petit. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Hepatoceliulinė karcinoma (CHC) yra ketvirtas dažniausiai pasitaikantis vėžys, antrasis – didžiausias mirtingumas. Įprastas progresavusio LHK gydymas yra Sorafenibas, nors jis pailgina išgyvenamumą tik keliems mėnesiams ir sukelia trumpalaikį atsparumą. Todėl labai svarbu rasti alternatyvius SHK gydymo būdus. Anksčiau mūsų laboratorija nustatė, kad alosterinio mTOR inhibitoriaus derinys su konkurenciniu vienu veikia sinergistiškai naviko regresijoje. Šio projekto patalpos: (1) mTOR yra terapinis tikslas, 2) jis yra peraktyvintas 40–50 % HCCs ir 3) jo inhibitorių terapinis potencialas buvo apribotas dėl neoptimalaus klinikinių tyrimų plano ir išimtinai alosterinių inhibitorių naudojimo. Nors mTOR slopinimas sumažina naviko tūrį, jis sukelia autofagiją, kuri gali apsaugoti populiaciją, pradedant naviko ląsteles (ICT). Savo ruožtu fenforminas gali slopinti autofagiją ir selektyviai pašalinti šią ląstelių populiaciją. Mūsų hipotezė yra ta, kad dvigubas mTOR slopinimas kartu su fenforminu sumažina naviko naštą ir trukdo naviko iniciuojančių ląstelių išlikimui. Šiuo metu labai svarbu nustatyti autofagijos vaidmenį ir patvirtinti vaistų derinio veiksmingumą ikiklinikiniuose modeliuose. Šiuo tikslu nustatėme du bendruosius tikslus: (1) Nustatykite priešvėžinį mTOR inhibitorių ir fenformino veikimo mechanizmą CHC ląstelių linijose ir ortotopiniuose modeliuose; (2) ištirti šio derinio, kaip pirmos ir antros eilės terapijos, veiksmingumą žmogaus HCC organoiduose ir nustatyti prognozuojamojo atsako profilius arba biologinius žymenis. Šiam projektui Dr. Kozma komanda, turinti didelę patirtį mTOR signalizavimo kelyje ir CHC modeliuose, bendradarbiaus su klinikiniais kepenų onkologijos specialistais B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos ir A. Petit. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Hepatocelularni karcinom (CHC) četvrti je najčešći rak, a drugi s najvećom stopom smrtnosti. Uobičajeno liječenje uznapredovalog CHC-a je Sorafenib, iako produžuje preživljavanje samo za nekoliko mjeseci i izaziva kratkotrajnu rezistenciju. Stoga je ključno pronaći alternativne tretmane za KHK. Prije toga, naš laboratorij je utvrdio da kombinacija allosteric mTOR inhibitora s konkurentnim djeluje sinergistički u regresiji tumora. Prostorije ovog projekta su: (1) mTOR je terapeutski cilj, (2) je preaktiviran u 40 – 50 % HCC-a, i (3) terapijski potencijal njegovih inhibitora ograničen je neoptimalnim dizajnom kliničkih ispitivanja i isključivom primjenom alosterskih inhibitora. Iako inhibicija mTOR smanjuje volumen tumora, ona izaziva autofagiju, koja bi mogla zaštititi populaciju iniciranje tumorskih stanica (IKT). S druge strane, fenformin može inhibirati autofagiju i selektivno eliminirati ovu staničnu populaciju. Naša hipoteza je da dvostruka inhibicija mTOR-a u kombinaciji s fenforminom smanjuje opterećenje tumora i sprječava preživljavanje stanica koje pokreću tumor. U ovom trenutku, određivanje uloge autofagije i potvrđivanje učinkovitosti kombinacije lijekova u pretkliničkim modelima od vitalne je važnosti. U tu smo svrhu utvrdili dva opća cilja: (1) Odrediti anti-tumorni mehanizam djelovanja mTOR inhibitora i fenformina u staničnim linijama i ortotopskim modelima CHC-a; (2) Proučiti djelotvornost ove kombinacije kao prve i druge linije terapije u humanih HCC organoida, te identificirati prediktivni profil odgovora ili biomarkere. Za ovaj projekt tim dr. Kozme, s bogatim iskustvom u MTOR signalnom putu i CHC modelima, udružit će se s kliničkim stručnjacima za onkologiju jetre, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos i A. Petit. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Hepatocellulärt karcinom (CHC) är den fjärde vanligaste cancern och den andra med den högsta dödligheten. Den vanliga behandlingen för avancerad CHC är Sorafenib, även om det bara förlänger överlevnaden i några månader och inducerar kortvarig resistens. Det är därför viktigt att hitta alternativa behandlingar för CHC. Tidigare fann vårt laboratorium att kombinationen av en allosterisk mTOR-hämmare med en konkurrenskraftig verkar synergistiskt i tumörregression. Projektets lokaler är följande: (1) mTOR är ett terapeutiskt mål, (2) det är överaktiverat i 40–50 % av HCC, och (3) den terapeutiska potentialen hos dess hämmare har begränsats av den suboptimala utformningen av kliniska prövningar och den exklusiva användningen av allosteriska hämmare. Även om hämning av mTOR minskar tumörvolymen, inducerar det autofagi, vilket kan skydda en population av initierande tumörceller (ICT). I sin tur kan fenformin hämma autofagi och selektivt eliminera denna cellpopulation. Vår hypotes är att dubbel hämning av mTOR i kombination med fenformin minskar tumörbördan och hindrar överlevnaden av tumörinitierande celler. Vid denna tidpunkt, bestämma rollen för autofagi och validera effektiviteten av kombinationen av läkemedel i prekliniska modeller är av avgörande betydelse. I detta syfte har vi satt upp två allmänna mål: (1) Bestäm antitumöreffektmekanismen hos mTOR-hämmare och fenformin i cellinjer och ortotopiska modeller av CHC. (2) Att studera effekten av denna kombination som första och andra linjens behandling i humana HCC-organoider och att identifiera prediktiva svarsprofiler eller biomarkörer. För detta projekt kommer Dr. Kozmas team, med lång erfarenhet av mTOR-signaleringsväg och CHC-modeller, att samarbeta med kliniska specialister inom leveronkologi, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos och A. Petit. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Carcinomul hepatocelular (CHC) este al patrulea cel mai frecvent cancer și al doilea cu cea mai mare rată a mortalității. Tratamentul obișnuit pentru CHC în stadiu avansat este Sorafenib, deși prelungește supraviețuirea doar pentru câteva luni și induce rezistență pe termen scurt. Prin urmare, este esențial să se găsească tratamente alternative pentru CHC. Anterior, laboratorul nostru a constatat că combinația unui inhibitor mTOR alosteric cu unul competitiv acționează sinergic în regresia tumorii. Premisele acestui proiect sunt: (1) mTOR este o țintă terapeutică, (2) este supraactivată în 40-50 % din HCC și (3) potențialul terapeutic al inhibitorilor săi a fost limitat de concepția suboptimală a studiilor clinice și de utilizarea exclusivă a inhibitorilor alosterici. Deși inhibarea mTOR reduce volumul tumorii, induce autofagie, care ar putea proteja o populație de celule tumorale inițiatoare (TIC). La rândul său, fenformina este capabilă să inhibe autofagia și să elimine selectiv această populație celulară. Ipoteza noastră este că inhibarea dublă a mTOR combinat cu fenformina reduce povara tumorală și împiedică supraviețuirea celulelor inițiatoare de tumori. În acest moment, determinarea rolului autofagiei și validarea eficacității combinației de medicamente în modelele preclinice este de importanță vitală. În acest scop, am stabilit două obiective generale: (1) Determinarea mecanismului de acțiune antitumoral al inhibitorilor mTOR și fenforminei în liniile celulare și modelele ortotopice ale CHC; (2) Studierea eficacității acestei combinații ca terapie de primă și a doua linie în organoizii HCC umani și identificarea profilurilor de răspuns predictiv sau a markerilor biologici. Pentru acest proiect, echipa Dr. Kozma, cu o vastă experiență în calea de semnalizare mTOR și modelele CHC, va colabora cu specialiști clinici în oncologie hepatică, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos și A. Petit. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Karcinom hepatocelularnega raka (CHC) je četrti najpogostejši rak in drugi rak z najvišjo stopnjo umrljivosti. Običajno zdravljenje napredovalega CHC je zdravilo Sorafenib, čeprav le podaljšuje preživetje za nekaj mesecev in povzroča kratkotrajno odpornost. Zato je nujno poiskati alternativno zdravljenje CHC. Pred tem je naš laboratorij ugotovil, da kombinacija alosteričnega zaviralca mTOR in tekmovalnega ena deluje sinergistično pri regresiji tumorja. Prostori tega projekta so: (1) mTOR je terapevtski cilj, (2) je prekomerno aktiviran pri 40–50 % HCC in (3) terapevtski potencial njegovih zaviralcev je bil omejen z neoptimalno zasnovo kliničnih preskušanj in izključno uporabo alosteričnih inhibitorjev. Čeprav zaviranje mTOR zmanjša volumen tumorja, inducira avtofagijo, ki lahko zaščiti populacijo začetnih tumorskih celic (ICT). Fenformin pa lahko zavira avtofagijo in selektivno izloči to celično populacijo. Naša hipoteza je, da dvojna inhibicija mTOR v kombinaciji s fenforminom zmanjša tumorsko breme in ovira preživetje celic, ki sprožijo tumor. Na tej točki je ključnega pomena določanje vloge avtofagije in potrjevanje učinkovitosti kombinacije zdravil v predkliničnih modelih. V ta namen smo določili dva splošna cilja: (1) Določiti protitumorski mehanizem zaviralcev mTOR in fenformina v celičnih linijah in ortotopskih modelih CHC; (2) Preučiti učinkovitost te kombinacije kot prve in druge izbire terapije pri človeških HCC organoidih ter določiti profile napovednega odziva ali biomarkerje. Za ta projekt bo ekipa dr. Kozme z bogatimi izkušnjami na področju signalizacije mTOR in modelov CHC sodelovala s kliničnimi specialisti za onkologijo jeter, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos in A. Petit. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Rak wątrobowokomórkowy (CHC) jest czwartym najczęstszym rakiem i drugim z najwyższym wskaźnikiem śmiertelności. Zwykle stosowanym leczeniem zaawansowanego CHC jest Sorafenib, chociaż wydłuża on czas przeżycia tylko przez kilka miesięcy i wywołuje krótkotrwałą oporność. Dlatego też konieczne jest znalezienie alternatywnych metod leczenia CHC. Wcześniej nasze laboratorium stwierdziło, że połączenie allostericznego inhibitora mTOR z konkurencyjnym działa synergistycznie w regresji guza. Obiektami tego projektu są: (1) mTOR jest celem terapeutycznym, (2) jest nadaktywowany w 40-50 % HCC oraz (3) potencjał terapeutyczny jego inhibitorów został ograniczony przez nieoptymalną konstrukcję badań klinicznych i wyłączne stosowanie inhibitorów allosterycznych. Chociaż hamowanie mTOR zmniejsza objętość guza, indukuje autofagię, która może chronić populację inicjowania komórek nowotworowych (ICT). Z kolei fenformina jest w stanie hamować autofagię i wybiórczo eliminować tę populację komórek. Nasza hipoteza jest taka, że podwójne hamowanie mTOR w połączeniu z fenforminą zmniejsza obciążenie nowotworowe i utrudnia przetrwanie komórek inicjujących nowotwór. W tym momencie kluczowe znaczenie ma określenie roli autofagii i potwierdzenie skuteczności kombinacji leków w modelach przedklinicznych. W tym celu wyznaczyliśmy dwa cele ogólne: (1) Określ mechanizm działania przeciwnowotworowego inhibitorów mTOR i fenforminy w liniach komórkowych i modelach ortopedycznych CHC; (2) Badanie skuteczności tego połączenia w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu u ludzkich organoidów HCC oraz określenie profili predykcyjnych odpowiedzi lub biomarkerów. Dla tego projektu zespół dr Kozmy, z dużym doświadczeniem w ścieżce sygnalizacyjnej mTOR i modelach CHC, będzie współpracować ze specjalistami klinicznymi z onkologii wątroby, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos i A. Petit. (Polish)
17 August 2022
0 references
Hospitalet de Llobregat, L'
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_01762
0 references