AN INTEGRATED GENOMIC AND EPIGENOMIC VISION OF INTRATUMORAL HETEROGENEITY DURING THE EVOLUTION OF PRECURSOR T CELL LYMPHOBLASTIC NEOPLASMS. (Q3144399)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3144399 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | AN INTEGRATED GENOMIC AND EPIGENOMIC VISION OF INTRATUMORAL HETEROGENEITY DURING THE EVOLUTION OF PRECURSOR T CELL LYMPHOBLASTIC NEOPLASMS. |
Project Q3144399 in Spain |
Statements
191,065.05 Euro
0 references
350,900.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
31 December 2018
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID
0 references
28049
0 references
LAS NEOPLASIAS LINFOBLASTICAS DE CELULAS T PRECURSORAS SON ENFERMEDADES HEMATOLOGICAS, QUE AFECTAN A NIÑOS, PERO TAMBIEN A ADULTOS. SU MANIFESTACION MAS FRECUENTE IMPLICA DE MANERA EXTENSIVA A LA MEDULA OSEA Y LA SANGRE (LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DE CELULAS T, T-ALL), MIENTRAS QUE MENOS FRECUENTEMENTE APARECEN COMO UNA MASA EN EL TIMO/MEDIASTINO ANTERIOR O EN LOS NODULOS LINFATICOS, CON MENOS DE UN 25% DE BLASTOS EN MEDULA (LINFOMA LINFOBLASTICO DE CELULAS T, T-LBL). COMO CUALQUIER CANCER, ESTAS NEOPLASIAS COMPRENDEN UN GRUPO MUY HETEROGENEO DE ENFERMEDADES, CARACTERIZADAS POR LA PRESENCIA SIMULTANEA DE DIFERENTES ALTERACIONES GENETICAS Y EPIGENETICAS, QUE EVOLUCIONAN DESDE EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO EN EL CONTEXTO DE LA HETEROGENEIDAD INTRATUMORAL, COMO UNA CONSECUENCIA INEVITABLE DE LA INESTABILIDAD GENETICA, Y PUEDEN ESTAR PROFUNDAMENTE MODIFICADAS EN LAS RECIDIVAS. TAN SOLO UNA PARTE DE LAS ALTERACIONES GENETICAS Y EPIGENETICAS SON CAMBIOS CAUSALES CAPACES DE CONTRIBUIR AL DESARROLLO Y LA PROGRESION DE LOS ESTADIOS TUMORALES, POR LO QUE LOS ANALISIS FUNCIONALES SERIAN IMPRESCINDIBLES. EL RECONOCIMIENTO DE LOS CONCEPTOS DE HETEROGENEIDAD INTRATUMORAL Y EVOLUCION DEL TUMOR SERIA ESENCIAL PARA EL DESARROLLO DE UNA MEDICINA INDIVIDUALIZADA DE PRECISION. EN BASE A TODO LO ANTERIOR, NUESTRO PRIMER OBJETIVO SERA EVALUAR LA HETEROGENEIDAD INTRATUMORAL EN SERIES SELECCIONADAS DE T-LBL/ALL HUMANAS, UTILIZANDO TECNICAS DE SECUENCIACION DE ULTIMA GENERACION (ANALISIS GENOMICOS Y TRANSCRIPTOMICOS A MEDIDA) Y APROXIMACIONES EPIGENOMICAS EN MUESTRAS PAREADAS TOMADAS AL DIAGNOSTICO Y EN RECIDIVAS. PRESTAREMOS PARTICULAR ATENCION A LOS GENES MAS FRECUENTEMENTE MUTADOS EN T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 Y PTEN. NUESTROS DATOS PRELIMINARES, OBTENIDOS EN UNA SERIE DE T-LBLS AL DIAGNOSTICO, REVELAN LA PRESENCIA FRECUENTE DE MUTACIONES EN LOS GENES NOTCH Y JAK, MUCHAS DE LAS CUALES NO HAN SIDO DESCRITAS. EXTENDEREMOS ESTOS ANALISIS A NUEVAS SERIES DE T-LBL/ALL, Y EVALUAREMOS EXPERIMENTALMENTE SU FUNCION, AÑADIENDO LAS NUEVAS MUTACIONES QUE SE IDENTIFIQUEN. LAS MUTACIONES QUE HEMOS ENCONTRADO HASTA LA FECHA SE CORRESPONDEN CON CLONES ESPECIFICOS (MUTACIONES ¿PRIVADAS¿), SUGIRIENDO QUE LOS LINFOMAS PODRIAN SER ¿ADICTOS¿ A LA ACTIVACION DE VIAS DE SEÑALIZACION, MAS QUE A MUTACIONES ESPECIFICAS EN GENES CAUSALES. ADEMAS DE LA ACTIVACION CANONICA DE LA VIA JAK-STAT, JAK2 ES CAPAZ DE LLEVAR A CABO LA ACTIVACION EPIGENETICA DE UN POTENTE ONCOGEN HEMATOLOGICO (LMO2); POR TANTO, OTRO OBJETIVO DEL PROYECTO SERA EVALUAR SI OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA JANUS SON TAMBIEN CAPACES DE ACTIVAR ESTA VIA NO-CANONICA, Y SI ESTE EFECTO PUEDE SER INTERFERIDO POR PROTEINAS STAT ACTIVADAS. PUESTO QUE LOS RESULTADOS PRELIMINARES REVELAN LA SOBRE-EXPRESION DE VARIAS DESAMINASAS DE LAS FAMILIAS ADAR Y APOBEC, COMPARAREMOS LAS SECUENCIAS GENOMICAS Y TRANSCRIPTOMICAS PARA DETERMINAR SI EXISTEN PROCESOS DE EDITADO DEL ARN. OTRO OBJETIVO SERA DETERMINAR SI HAY UNA EXPRESION ABERRANTE DE LOS GENES NOTCH1, FBXW7 Y FADD EN T-LBL/ALL, Y DESVELAR LOS MECANISMOS RESPONSABLES. LOS CAMBIOS EPIGENETICOS EN REGIONES REGULADORAS CRITICAS Y LA DESREGULACION DE MICROARNS PUEDEN SER SUCESOS CLAVE PARA RESOLVER ESTE ROMPECABEZAS. FINALMENTE, LLEVAREMOS A CABO ENSAYOS PRECLINICOS IN VITRO E IN VIVO, UTILIZANDO INHIBIDORES ESPECIFICOS DE LAS VIAS DE JAK-STAT Y NOTCH, EN COMBINACION CON INHIBIDORES DE HDACS, PARA RE-EVALUAR LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ACTUALES. (Spanish)
0 references
PRECURSOR T CELL LYMPHOBLASTIC NEOPLASMS ARE HAEMATOLOGICAL DISEASES, WHICH AFFECT CHILDREN, BUT ALSO ADULTS. ITS MOST FREQUENT MANIFESTATION INVOLVES EXTENSIVELY TO BONE MARROW AND BLOOD (ACUTE T CELL LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA, T-ALL), WHILE LESS FREQUENTLY APPEAR AS A MASS IN THE ANTERIOR THYMUS/MEDIASTINUM OR LYMPH NODULES, WITH LESS THAN 25 % MARROW BLASTS (LINFOBLASTIC LYMPHOMA OF T-CELLS, T-LBL). LIKE ANY CANCER, THESE NEOPLASMS COMPRISE A VERY HETEROGENEOUS GROUP OF DISEASES, CHARACTERISED BY THE SIMULTANEOUS PRESENCE OF DIFFERENT GENETIC AND EPIGENETIC ALTERATIONS, WHICH EVOLVE FROM THE MOMENT OF DIAGNOSIS IN THE CONTEXT OF INTRATUMORAL HETEROGENEITY, AS AN INEVITABLE CONSEQUENCE OF GENETIC INSTABILITY, AND MAY BE PROFOUNDLY MODIFIED IN RECURRENCES. ONLY A PART OF GENETIC AND EPIGENETIC ALTERATIONS ARE CAUSAL CHANGES CAPABLE OF CONTRIBUTING TO THE DEVELOPMENT AND PROGRESSION OF TUMOR STAGES, SO FUNCTIONAL ANALYSES WOULD BE ESSENTIAL. THE RECOGNITION OF THE CONCEPTS OF INTRATUMORAL HETEROGENEITY AND TUMOUR EVOLUTION WOULD BE ESSENTIAL FOR THE DEVELOPMENT OF AN INDIVIDUALISED PRECISION MEDICINE. BASED ON ALL OF THE ABOVE, OUR FIRST OBJECTIVE WILL BE TO EVALUATE INTRATUMORAL HETEROGENEITY IN SELECTED SERIES OF HUMAN T-LBL/ALL, USING LAST GENERATION SEQUENCING TECHNIQUES (GENOMICAL AND TRANSCRIPTOMIC ANALYSIS TO MEASURE) AND EPIGENOMIC APPROACHES IN PAIRED SAMPLES TAKEN TO THE DIAGNOSIS AND IN RECURRENCES. WE WILL PAY PARTICULAR ATTENTION TO THE MOST FREQUENTLY MUTATED GENES IN T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 AND PTEN. OUR PRELIMINARY DATA, OBTAINED IN A SERIES OF T-LBLS TO DIAGNOSIS, REVEAL THE FREQUENT PRESENCE OF MUTATIONS IN THE NOTCH AND JAK GENES, MANY OF WHICH HAVE NOT BEEN DESCRIBED. WE WILL EXTEND THESE ANALYSES TO NEW T-LBL/ALL SERIES, AND WE WILL EXPERIMENTALLY EVALUATE THEIR FUNCTION, ADDING NEW MUTATIONS THAT ARE IDENTIFIED. THE MUTATIONS WE HAVE FOUND TO DATE CORRESPOND TO SPECIFIC CLONES (PRIVATE MUTATIONS), SUGGESTING THAT LYMPHOMAS COULD BE ADDICTED TO THE ACTIVATION OF SIGNAGE PATHWAYS, RATHER THAN TO SPECIFIC MUTATIONS IN CAUSAL GENES. IN ADDITION TO THE CANONICAL ACTIVATION OF THE VIA JAK-STAT, JAK2 IS ABLE TO PERFORM THE EPIGENETIC ACTIVATION OF A POWERFUL HEMATOLOGICAL ONCOGEN (LMO2); THEREFORE, ANOTHER OBJECTIVE OF THE PROJECT WILL BE TO ASSESS WHETHER OTHER MEMBERS OF THE JANUS FAMILY ARE ALSO ABLE TO ACTIVATE THIS NON-CANONICA VIA, AND WHETHER THIS EFFECT CAN BE INTERFERED WITH ACTIVATED STAT PROTEINS. SINCE THE PRELIMINARY RESULTS REVEAL THE OVER-EXPRESSION OF SEVERAL DESAMINASES OF THE ADAR AND APOBEC FAMILIES, WE WILL COMPARE THE GENOMIC SEQUENCES AND TRANSCRIPTOMICAS TO DETERMINE WHETHER THERE ARE RNA EDITING PROCESSES. ANOTHER GOAL WILL BE TO DETERMINE WHETHER THERE IS AN ABERRANT EXPRESSION OF THE NOTCH1, FBXW7 AND FADD GENES IN T-LBL/ALL, AND TO UNVEIL THE RESPONSIBLE MECHANISMS. EPIGENETIC CHANGES IN CRITICAL REGULATORY REGIONS AND DEREGULATION OF MICRORNAS CAN BE KEY EVENTS IN SOLVING THIS PUZZLE. FINALLY, WE WILL CONDUCT PRECLINIC ASSAYS IN VITRO AND IN VIVO, USING SPECIFIC INHIBITORS OF JAK-STAT AND NOTCH PATHWAYS, IN COMBINATION WITH HDAC INHIBITORS, TO RE-EVALUATE CURRENT THERAPEUTIC STRATEGIES. (English)
12 October 2021
0.2598427558317163
0 references
LES NÉOPLASMES LYMPHOBLASTIQUES PRÉCURSEURS DES CELLULES T SONT DES MALADIES HÉMATOLOGIQUES QUI AFFECTENT LES ENFANTS, MAIS AUSSI LES ADULTES. SA MANIFESTATION LA PLUS FRÉQUENTE CONCERNE LARGEMENT LA MOELLE OSSEUSE ET LE SANG (LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE AIGUE, T-ALL), TANDIS QU’ELLE APPARAÎT MOINS FRÉQUEMMENT SOUS FORME DE MASSE DANS LE THYMUS/MÉDIASTINUM ANTÉRIEUR OU DANS LES NODULES LYMPHATIQUES, AVEC MOINS DE 25 % D’EXPLOSIONS DE MOELLE (LYMPHOME LIFOBLASTIC DES CELLULES T, T-LBL). COMME TOUT CANCER, CES NÉOPLASMES CONSTITUENT UN GROUPE TRÈS HÉTÉROGÈNE DE MALADIES, CARACTÉRISÉS PAR LA PRÉSENCE SIMULTANÉE DE DIFFÉRENTES ALTÉRATIONS GÉNÉTIQUES ET ÉPIGÉNÉTIQUES, QUI ÉVOLUENT À PARTIR DU MOMENT DU DIAGNOSTIC DANS LE CONTEXTE DE L’HÉTÉROGÉNÉITÉ INTRATUMORALE, COMME CONSÉQUENCE INÉVITABLE DE L’INSTABILITÉ GÉNÉTIQUE, ET PEUVENT ÊTRE PROFONDÉMENT MODIFIÉES DANS LES RÉCIDIVES. SEULE UNE PARTIE DES ALTÉRATIONS GÉNÉTIQUES ET ÉPIGÉNÉTIQUES SONT DES CHANGEMENTS CAUSALS CAPABLES DE CONTRIBUER AU DÉVELOPPEMENT ET À LA PROGRESSION DES STADES TUMORAUX, DE SORTE QUE DES ANALYSES FONCTIONNELLES SERAIENT ESSENTIELLES. LA RECONNAISSANCE DES CONCEPTS D’HÉTÉROGÉNÉITÉ INTRATUMORALE ET D’ÉVOLUTION TUMORALE SERAIT ESSENTIELLE AU DÉVELOPPEMENT D’UN MÉDICAMENT DE PRÉCISION INDIVIDUALISÉ. SUR LA BASE DE TOUT CE QUI PRÉCÈDE, NOTRE PREMIER OBJECTIF SERA D’ÉVALUER L’HÉTÉROGÉNÉITÉ INTRATUMORALE DANS DES SÉRIES SÉLECTIONNÉES DE T-LBL/TOUS HUMAINS, EN UTILISANT DES TECHNIQUES DE SÉQUENÇAGE DE DERNIÈRE GÉNÉRATION (ANALYSE GÉNOMIQUE ET TRANSCRIPTOMIQUE À MESURER) ET DES APPROCHES ÉPIGÉNOMIQUES DANS DES ÉCHANTILLONS APPARIÉS PRÉLEVÉS AU DIAGNOSTIC ET DANS LES RÉCIDIVES. NOUS ACCORDERONS UNE ATTENTION PARTICULIÈRE AUX GÈNES LES PLUS FRÉQUEMMENT MUTÉS CHEZ T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 ET PTEN. NOS DONNÉES PRÉLIMINAIRES, OBTENUES DANS UNE SÉRIE DE T-LBL AU DIAGNOSTIC, RÉVÈLENT LA PRÉSENCE FRÉQUENTE DE MUTATIONS DANS LES GÈNES DE L’ENCOCHE ET DU JAK, DONT BEAUCOUP N’ONT PAS ÉTÉ DÉCRITS. NOUS ÉTENDRONS CES ANALYSES À LA NOUVELLE SÉRIE T-LBL/TOUTES LES SÉRIES, ET NOUS ÉVALUERONS EXPÉRIMENTALEMENT LEUR FONCTION, EN AJOUTANT DE NOUVELLES MUTATIONS QUI SONT IDENTIFIÉES. LES MUTATIONS QUE NOUS AVONS TROUVÉES À CE JOUR CORRESPONDENT À DES CLONES SPÉCIFIQUES (MUTATIONS PRIVÉES), SUGGÉRANT QUE LES LYMPHOMES POURRAIENT ÊTRE ACCROS À L’ACTIVATION DES VOIES DE SIGNALISATION, PLUTÔT QU’À DES MUTATIONS SPÉCIFIQUES DANS LES GÈNES CAUSALS. EN PLUS DE L’ACTIVATION CANONIQUE DU VIA JAK-STAT, JAK2 EST CAPABLE D’EFFECTUER L’ACTIVATION ÉPIGÉNÉTIQUE D’UN PUISSANT ONCOGÈNE HÉMATOLOGIQUE (LMO2); PAR CONSÉQUENT, UN AUTRE OBJECTIF DU PROJET SERA D’ÉVALUER SI D’AUTRES MEMBRES DE LA FAMILLE JANUS SONT ÉGALEMENT EN MESURE D’ACTIVER CETTE NON-CANONICA VIA, ET SI CET EFFET PEUT ÊTRE INTERFÉRÉ AVEC LES PROTÉINES STAT ACTIVÉES. COMME LES RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES RÉVÈLENT LA SUREXPRESSION DE PLUSIEURS DESAMINASES DES FAMILLES ADAR ET APOBEC, NOUS COMPARERONS LES SÉQUENCES GÉNOMIQUES ET LES TRANSCRIPTOMIQUES POUR DÉTERMINER S’IL Y A DES PROCESSUS D’ÉDITION D’ARN. UN AUTRE OBJECTIF SERA DE DÉTERMINER S’IL EXISTE UNE EXPRESSION ABERRANTE DES GÈNES NOTCH1, FBXW7 ET FADD DANS T-LBL/ALL, ET DE DÉVOILER LES MÉCANISMES RESPONSABLES. LES CHANGEMENTS ÉPIGÉNÉTIQUES DANS LES RÉGIONS RÉGLEMENTAIRES CRITIQUES ET LA DÉRÉGLEMENTATION DES MICROARN PEUVENT ÊTRE DES ÉVÉNEMENTS CLÉS POUR RÉSOUDRE CE CASSE-TÊTE. ENFIN, NOUS EFFECTUERONS DES ESSAIS PRÉCLINIQUES IN VITRO ET IN VIVO, EN UTILISANT DES INHIBITEURS SPÉCIFIQUES DU JAK-STAT ET DES VOIES D’ENTAILLE, EN ASSOCIATION AVEC LES INHIBITEURS DU HDAC, POUR RÉÉVALUER LES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES ACTUELLES. (French)
2 December 2021
0 references
VORLÄUFER T ZELL LYMPHOBLASTISCHE NEOPLASMEN SIND HÄMATOLOGISCHE ERKRANKUNGEN, DIE KINDER, ABER AUCH ERWACHSENE BETREFFEN. DIE AM HÄUFIGSTEN VORKOMMENDE MANIFESTATION BEZIEHT SICH AUF KNOCHENMARK UND BLUT (AKUTE T-ZELL-LYMPHOBLASTLEUKÄMIE, T-ALL), WÄHREND WENIGER HÄUFIG ALS MASSE IN DEN VORDEREN THYMUS/MEDIENTINUM ODER LYMPHKNOTEN AUFTRETEN, MIT WENIGER ALS 25 % MARKSTRAHLEN (LINFOBLASTIC LYMPHOM DER T-ZELLEN, T-LBL). WIE JEDER KREBS UMFASSEN DIESE NEOPLASMEN EINE SEHR HETEROGENE GRUPPE VON KRANKHEITEN, DIE DURCH DAS GLEICHZEITIGE VORHANDENSEIN UNTERSCHIEDLICHER GENETISCHER UND EPIGENETISCHER VERÄNDERUNGEN GEKENNZEICHNET IST, DIE SICH AUS DEM ZEITPUNKT DER DIAGNOSE IM KONTEXT DER INTRATUMORALISCHEN HETEROGENITÄT ALS UNVERMEIDLICHE FOLGE GENETISCHER INSTABILITÄT ENTWICKELN UND IN WIEDERHOLUNGEN TIEFGREIFEND VERÄNDERT WERDEN KÖNNEN. NUR EIN TEIL DER GENETISCHEN UND EPIGENETISCHEN VERÄNDERUNGEN SIND KAUSALE VERÄNDERUNGEN, DIE ZUR ENTWICKLUNG UND WEITERENTWICKLUNG VON TUMORSTADIEN BEITRAGEN KÖNNEN, SO DASS FUNKTIONELLE ANALYSEN VON WESENTLICHER BEDEUTUNG WÄREN. DIE ANERKENNUNG DER KONZEPTE DER INTRATUMORALEN HETEROGENITÄT UND TUMORENTWICKLUNG WÄRE FÜR DIE ENTWICKLUNG EINER INDIVIDUALISIERTEN PRÄZISIONSMEDIZIN UNERLÄSSLICH. UNSER ERSTES ZIEL IST ES, DIE INTRATUMORALISCHE HETEROGENITÄT IN AUSGEWÄHLTEN REIHEN MENSCHLICHER T-LBL/ALL ZU BEWERTEN, WOBEI UNSER ERSTES ZIEL IN DER LETZTEN GENERATION SEQUENZIERUNGSTECHNIKEN (GENOMISCHE UND TRANSKRIPTOMISCHE ANALYSE ZUR MESSUNG) UND EPIGENOMISCHE ANSÄTZE IN GEPAARTEN PROBEN ZUR DIAGNOSE UND IN WIEDERHOLUNGEN VERWENDET WIRD. WIR WERDEN BESONDERS AUF DIE AM HÄUFIGSTEN MUTIERTEN GENE IN T-ALL ACHTEN: NOTCH1, FBXW7, WT1 UND PTEN. UNSERE VORLÄUFIGEN DATEN, DIE IN EINER REIHE VON T-LBLS ZUR DIAGNOSE ERHOBEN WURDEN, ZEIGEN DAS HÄUFIGE VORHANDENSEIN VON MUTATIONEN IM KERBEN- UND JAK-GEN, VON DENEN VIELE NICHT BESCHRIEBEN WURDEN. WIR WERDEN DIESE ANALYSEN AUF NEUE T-LBL/ALL-SERIEN AUSDEHNEN UND IHRE FUNKTION EXPERIMENTELL BEWERTEN UND NEUE IDENTIFIZIERTE MUTATIONEN HINZUFÜGEN. DIE MUTATIONEN, DIE WIR BISHER GEFUNDEN HABEN, ENTSPRECHEN BESTIMMTEN KLONEN (PRIVATE MUTATIONEN), WAS DARAUF HINDEUTET, DASS LYMPHOME EHER VON DER AKTIVIERUNG VON SIGNAGEPFADEN ABHÄNGIG SEIN KÖNNTEN, ALS AUF SPEZIFISCHE MUTATIONEN IN URSÄCHLICHEN GENEN. ZUSÄTZLICH ZUR KANONISCHEN AKTIVIERUNG DER VIA JAK-STAT IST JAK2 IN DER LAGE, DIE EPIGENETISCHE AKTIVIERUNG EINES STARKEN HÄMATOLOGISCHEN ONKOGENS (LMO2) DURCHZUFÜHREN; DAHER WIRD EIN WEITERES ZIEL DES PROJEKTS DARIN BESTEHEN, ZU BEURTEILEN, OB ANDERE MITGLIEDER DER JANUS-FAMILIE AUCH DIESE NICHT-CANONICA VIA AKTIVIEREN KÖNNEN UND OB DIESER EFFEKT MIT AKTIVIERTEN STAT-PROTEINEN BEEINTRÄCHTIGT WERDEN KANN. DA DIE VORLÄUFIGEN ERGEBNISSE DIE ÜBEREXPRESSION MEHRERER DESAMINASES DER ADAR- UND APOBEC-FAMILIEN ZEIGEN, WERDEN WIR DIE GENOMISCHEN SEQUENZEN UND TRANSCRIPTOMICAS VERGLEICHEN, UM FESTZUSTELLEN, OB ES RNA-BEARBEITUNGSPROZESSE GIBT. EIN WEITERES ZIEL IST ES, ZU BESTIMMEN, OB ES IN T-LBL/ALL EINE UNERBITTLICHE EXPRESSION DER GENE NOTCH1, FBXW7 UND FADD GIBT, UND DIE VERANTWORTLICHEN MECHANISMEN ZU ENTHÜLLEN. EPIGENETISCHE VERÄNDERUNGEN IN KRITISCHEN REGULIERUNGSREGIONEN UND DEREGULIERUNG VON MICRORNAS KÖNNEN WICHTIGE EREIGNISSE BEI DER LÖSUNG DIESES RÄTSELS SEIN. SCHLIESSLICH WERDEN WIR PRÄKLINISCHE UNTERSUCHUNGEN IN VITRO UND IN VIVO DURCHFÜHREN, MIT SPEZIFISCHEN INHIBITOREN VON JAK-STAT UND KERBENPFADEN IN KOMBINATION MIT HDAC-INHIBITOREN, UM AKTUELLE THERAPEUTISCHE STRATEGIEN NEU ZU BEWERTEN. (German)
9 December 2021
0 references
VOORLOPER T CEL LYMFOBLASTISCHE NEOPLASMA’S ZIJN HEMATOLOGISCHE ZIEKTEN, DIE KINDEREN, MAAR OOK VOLWASSENEN TREFFEN. DE MEEST FREQUENTE MANIFESTATIE HEEFT BETREKKING OP BEENMERG EN BLOED (ACUTE T-CELLYMFOBLASTISCHE LEUKEMIE, T-ALL), TERWIJL MINDER VAAK VOORKOMEN ALS MASSA IN DE VOORSTE THYMUS/MEDIASTINUM OF LYMFEKLIEREN, MET MINDER DAN 25 % MERG BLASTEN (LINFOBLASTIC LYMFOOM VAN T-CELLEN, T-LBL). ZOALS ELKE VORM VAN KANKER, DEZE NEOPLASMA’S BESTAAN UIT EEN ZEER HETEROGENE GROEP ZIEKTEN, GEKENMERKT DOOR DE GELIJKTIJDIGE AANWEZIGHEID VAN VERSCHILLENDE GENETISCHE EN EPIGENETISCHE VERANDERINGEN, DIE EVOLUEREN VANAF HET MOMENT VAN DIAGNOSE IN DE CONTEXT VAN INTRATUMORALE HETEROGENITEIT, ALS EEN ONVERMIJDELIJK GEVOLG VAN GENETISCHE INSTABILITEIT, EN KUNNEN GRONDIG WORDEN GEWIJZIGD IN HERHALINGEN. SLECHTS EEN DEEL VAN GENETISCHE EN EPIGENETISCHE VERANDERINGEN ZIJN CAUSALE VERANDERINGEN DIE KUNNEN BIJDRAGEN AAN DE ONTWIKKELING EN PROGRESSIE VAN TUMORSTADIA, DUS FUNCTIONELE ANALYSES ZOUDEN ESSENTIEEL ZIJN. DE ERKENNING VAN DE CONCEPTEN VAN INTRATUMORALE HETEROGENITEIT EN TUMORONTWIKKELING ZOU ESSENTIEEL ZIJN VOOR DE ONTWIKKELING VAN EEN GEÏNDIVIDUALISEERDE PRECISIEGENEESKUNDE. OP BASIS VAN AL HET BOVENSTAANDE ZAL ONS EERSTE DOEL ZIJN OM INTRATUMORALE HETEROGENITEIT IN GESELECTEERDE REEKSEN VAN MENSELIJKE T-LBL/ALL TE EVALUEREN, MET BEHULP VAN DE LAATSTE GENERATIE SEQUENCING TECHNIEKEN (GENOMICALE EN TRANSCRIPTOMISCHE ANALYSE OM TE METEN) EN EPIGENOMIC BENADERINGEN IN GEKOPPELDE MONSTERS GENOMEN AAN DE DIAGNOSE EN IN HERHALINGEN. WE ZULLEN BIJZONDERE AANDACHT BESTEDEN AAN DE MEEST GEMUTEERDE GENEN IN T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 EN PTEN. ONZE VOORLOPIGE GEGEVENS, VERKREGEN IN EEN REEKS T-LBL’S TOT DIAGNOSE, TONEN DE FREQUENTE AANWEZIGHEID VAN MUTATIES IN DE INKEPING EN JAK GENEN, WAARVAN VELE NIET ZIJN BESCHREVEN. WE ZULLEN DEZE ANALYSES UITBREIDEN TOT NIEUWE T-LBL/ALL SERIES, EN WE ZULLEN HUN FUNCTIE EXPERIMENTEEL EVALUEREN DOOR NIEUWE MUTATIES TOE TE VOEGEN DIE WORDEN GEÏDENTIFICEERD. DE MUTATIES DIE WE TOT OP HEDEN HEBBEN GEVONDEN KOMEN OVEREEN MET SPECIFIEKE KLONEN (PARTICULIERE MUTATIES), WAT SUGGEREERT DAT LYMFOMEN VERSLAAFD KUNNEN ZIJN AAN DE ACTIVERING VAN SIGNALISATIEROUTES, IN PLAATS VAN AAN SPECIFIEKE MUTATIES IN CAUSALE GENEN. NAAST DE CANONISCHE ACTIVERING VAN DE VIA JAK-STAT IS JAK2 IN STAAT OM DE EPIGENETISCHE ACTIVERING VAN EEN KRACHTIGE HEMATOLOGISCHE ONCOGEN (LMO2) UIT TE VOEREN; DAAROM ZAL EEN ANDERE DOELSTELLING VAN HET PROJECT ZIJN OM TE BEOORDELEN OF ANDERE LEDEN VAN DE JANUS FAMILIE OOK IN STAAT ZIJN OM DEZE NIET-CANONICA VIA TE ACTIVEREN, EN OF DIT EFFECT KAN WORDEN VERSTOORD MET GEACTIVEERDE STAT-EIWITTEN. AANGEZIEN DE VOORLOPIGE RESULTATEN DE OVEREXPRESSIE VAN VERSCHILLENDE DESAMINASES VAN DE ADAR- EN APOBEC-FAMILIES ONTHULLEN, ZULLEN WE DE GENOMISCHE SEQUENTIES EN TRANSCRIPTOMICAS VERGELIJKEN OM TE BEPALEN OF ER RNA-BEWERKINGSPROCESSEN ZIJN. EEN ANDER DOEL IS OM TE BEPALEN OF ER EEN AFWIJKENDE EXPRESSIE IS VAN DE NOTCH1, FBXW7 EN FADD GENEN IN T-LBL/ALL, EN OM DE VERANTWOORDELIJKE MECHANISMEN TE ONTHULLEN. EPIGENETISCHE VERANDERINGEN IN KRITIEKE REGELGEVENDE REGIO’S EN DEREGULERING VAN MICRORNA’S KUNNEN BELANGRIJKE GEBEURTENISSEN ZIJN BIJ HET OPLOSSEN VAN DEZE PUZZEL. TOT SLOT ZULLEN WE IN VITRO EN IN VIVO PREKLINISCHE TESTS UITVOEREN MET BEHULP VAN SPECIFIEKE REMMERS VAN JAK-STAT EN INKEPINGSROUTES, IN COMBINATIE MET HDAC-REMMERS, OM DE HUIDIGE THERAPEUTISCHE STRATEGIEËN OPNIEUW TE EVALUEREN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
LE NEOPLASIE LINFOBLASTICHE DELLE CELLULE T PRECURSORI SONO MALATTIE EMATOLOGICHE, CHE COLPISCONO I BAMBINI, MA ANCHE GLI ADULTI. LA SUA MANIFESTAZIONE PIÙ FREQUENTE COINVOLGE AMPIAMENTE IL MIDOLLO OSSEO E IL SANGUE (LEUCEMIA LINFOBLASTICA A CELLULE ACUTE, T-ALL), MENTRE MENO FREQUENTEMENTE APPAIONO COME UNA MASSA NEL TIMO/MEDIASTINIO ANTERIORE O NEI LINFONODULI, CON MENO DEL 25 % DI ESPLOSIONI DI MIDOLLO (LINFOMA LINFOBLASTIC DELLE CELLULE T, T-LBL). COME OGNI TUMORE, QUESTE NEOPLASIE COSTITUISCONO UN GRUPPO MOLTO ETEROGENEO DI MALATTIE, CARATTERIZZATE DALLA PRESENZA SIMULTANEA DI DIVERSE ALTERAZIONI GENETICHE ED EPIGENETICHE, CHE SI EVOLVONO DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI NEL CONTESTO DELL'ETEROGENEITÀ INTRATUMORALE, COME INEVITABILE CONSEGUENZA DELL'INSTABILITÀ GENETICA, E POSSONO ESSERE PROFONDAMENTE MODIFICATE NELLE RICORRENZE. SOLO UNA PARTE DELLE ALTERAZIONI GENETICHE ED EPIGENETICHE SONO CAMBIAMENTI CAUSALI IN GRADO DI CONTRIBUIRE ALLO SVILUPPO E ALLA PROGRESSIONE DEGLI STADI TUMORALI, QUINDI LE ANALISI FUNZIONALI SAREBBERO ESSENZIALI. IL RICONOSCIMENTO DEI CONCETTI DI ETEROGENEITÀ INTRATUMORALE ED EVOLUZIONE TUMORALE SAREBBE ESSENZIALE PER LO SVILUPPO DI UN MEDICINALE DI PRECISIONE INDIVIDUALIZZATO. SULLA BASE DI TUTTO QUANTO SOPRA, IL NOSTRO PRIMO OBIETTIVO SARÀ QUELLO DI VALUTARE L'ETEROGENEITÀ INTRATUMORALE IN SERIE SELEZIONATE DI T-LBL/TUTTO UMANO, UTILIZZANDO TECNICHE DI SEQUENZIAMENTO DI ULTIMA GENERAZIONE (ANALISI GENOMICA E TRASCRITTAMICA PER MISURARE) E APPROCCI EPIGENOMICI IN CAMPIONI ACCOPPIATI PRELEVATI ALLA DIAGNOSI E NELLE RICORRENZE. PRESTIAMO PARTICOLARE ATTENZIONE AI GENI MUTATI PIÙ FREQUENTEMENTE IN T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 E PTEN. I NOSTRI DATI PRELIMINARI, OTTENUTI IN UNA SERIE DI T-LBL ALLA DIAGNOSI, RIVELANO LA FREQUENTE PRESENZA DI MUTAZIONI NEI GENI TACCA E JAK, MOLTI DEI QUALI NON SONO STATI DESCRITTI. ESTENDIAMO QUESTE ANALISI A NUOVE SERIE T-LBL/TUTTE, E VALUTEREMO SPERIMENTALMENTE LA LORO FUNZIONE, AGGIUNGENDO NUOVE MUTAZIONI CHE VENGONO IDENTIFICATE. LE MUTAZIONI CHE ABBIAMO TROVATO FINO AD OGGI CORRISPONDONO A SPECIFICI CLONI (MUTAZIONI PRIVATE), SUGGERENDO CHE I LINFOMI POTREBBERO ESSERE DIPENDENTI DALL'ATTIVAZIONE DI PERCORSI DI SEGNALETICA, PIUTTOSTO CHE DA SPECIFICHE MUTAZIONI NEI GENI CAUSALI. OLTRE ALL'ATTIVAZIONE CANONICA DELLA VIA JAK-STAT, JAK2 È IN GRADO DI ESEGUIRE L'ATTIVAZIONE EPIGENETICA DI UN POTENTE ONCOGENE EMATOLOGICO (LMO2); PERTANTO, UN ALTRO OBIETTIVO DEL PROGETTO SARÀ QUELLO DI VALUTARE SE ANCHE ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA JANUS SIANO IN GRADO DI ATTIVARE QUESTA VIA NON CANONICA E SE QUESTO EFFETTO POSSA ESSERE INTERFERITO CON PROTEINE STAT ATTIVATE. POICHÉ I RISULTATI PRELIMINARI RIVELANO L'ECCESSIVA ESPRESSIONE DI DIVERSE DESAMINASES DELLE FAMIGLIE ADAR E APOBEC, CONFRONTIAMO LE SEQUENZE GENOMICHE E TRANSCRIPTOMICAS PER DETERMINARE SE CI SONO PROCESSI DI EDITING RNA. UN ALTRO OBIETTIVO SARÀ QUELLO DI DETERMINARE SE C'È UN'ESPRESSIONE ABERRANTE DEI GENI NOTCH1, FBXW7 E FADD IN T-LBL/ALL, E DI SVELARE I MECCANISMI RESPONSABILI. I CAMBIAMENTI EPIGENETICI NELLE REGIONI NORMATIVE CRITICHE E LA DEREGOLAMENTAZIONE DEI MICRORNA POSSONO ESSERE EVENTI CHIAVE PER RISOLVERE QUESTO PUZZLE. INFINE, CONDURREMO SAGGI PRECLINICI IN VITRO E IN VIVO, UTILIZZANDO SPECIFICI INIBITORI DELLE VIE JAK-STAT E NOTCH, IN COMBINAZIONE CON GLI INIBITORI DELL'HDAC, PER RIVALUTARE LE ATTUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΤΑ ΠΡΌΔΡΟΜΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΆ ΝΕΟΠΛΆΣΜΑΤΑ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΕΊΝΑΙ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΈΣ ΠΑΘΉΣΕΙΣ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΕΠΗΡΕΆΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΆ, ΑΛΛΆ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΕΝΉΛΙΚΕΣ. Η ΠΙΟ ΣΥΧΝΉ ΈΚΦΡΑΣΉ ΤΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΕΙ ΕΚΤΕΝΏΣ ΤΟ ΜΥΕΛΌ ΤΩΝ ΟΣΤΏΝ ΚΑΙ ΤΟ ΑΊΜΑ (ΟΞΕΊΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΉ ΛΕΥΧΑΙΜΊΑ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ T-ALL), ΕΝΏ ΛΙΓΌΤΕΡΟ ΣΥΧΝΆ ΕΜΦΑΝΊΖΕΤΑΙ ΩΣ ΜΆΖΑ ΣΤΟ ΠΡΌΣΘΙΟ ΘΎΜΟ/ΜΕΣΑΣΊΝΗ Ή ΛΕΜΦΑΔΈΝΕΣ, ΜΕ ΛΙΓΌΤΕΡΟ ΑΠΌ 25 % ΕΚΡΉΞΕΙΣ ΜΥΕΛΟΎ (LINFOBLASTIC ΛΈΜΦΩΜΑ ΤΩΝ Τ- ΚΥΤΤΆΡΩΝ, T-LBL). ΌΠΩΣ ΚΆΘΕ ΚΑΡΚΊΝΟΣ, ΑΥΤΆ ΤΑ ΝΕΟΠΛΆΣΜΑΤΑ ΑΠΟΤΕΛΟΎΝ ΜΙΑ ΠΟΛΎ ΕΤΕΡΟΓΕΝΉ ΟΜΆΔΑ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ, ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΌΜΕΝΗ ΑΠΌ ΤΗΝ ΤΑΥΤΌΧΡΟΝΗ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΓΕΝΕΤΙΚΏΝ ΚΑΙ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΏΝ ΑΛΛΟΙΏΣΕΩΝ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΕΞΕΛΊΣΣΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗ ΣΤΙΓΜΉ ΤΗΣ ΔΙΆΓΝΩΣΗΣ ΣΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ ΤΗΣ ΕΝΔΟΚΑΡΚΙΝΙΚΉΣ ΕΤΕΡΟΓΈΝΕΙΑΣ, ΩΣ ΑΝΑΠΌΦΕΥΚΤΗ ΣΥΝΈΠΕΙΑ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΉΣ ΑΣΤΆΘΕΙΑΣ, ΚΑΙ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΒΑΘΙΆ ΣΕ ΥΠΟΤΡΟΠΈΣ. ΜΌΝΟ ΈΝΑ ΜΈΡΟΣ ΤΩΝ ΓΕΝΕΤΙΚΏΝ ΚΑΙ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΏΝ ΑΛΛΟΙΏΣΕΩΝ ΕΊΝΑΙ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΑΛΛΑΓΈΣ ΙΚΑΝΈΣ ΝΑ ΣΥΜΒΆΛΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΤΩΝ ΣΤΑΔΊΩΝ ΤΟΥ ΌΓΚΟΥ, ΈΤΣΙ ΟΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΈΣ ΑΝΑΛΎΣΕΙΣ ΘΑ ΉΤΑΝ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΕΣ. Η ΑΝΑΓΝΏΡΙΣΗ ΤΩΝ ΕΝΝΟΙΏΝ ΤΗΣ ΕΝΔΟΚΑΡΚΙΝΙΚΉΣ ΕΤΕΡΟΓΈΝΕΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΕΞΈΛΙΞΗΣ ΤΩΝ ΌΓΚΩΝ ΘΑ ΉΤΑΝ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΕΝΌΣ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΈΝΟΥ ΦΑΡΜΆΚΟΥ ΑΚΡΙΒΕΊΑΣ. ΜΕ ΒΆΣΗ ΌΛΑ ΤΑ ΠΑΡΑΠΆΝΩ, ΠΡΏΤΟΣ ΣΤΌΧΟΣ ΜΑΣ ΘΑ ΕΊΝΑΙ Η ΑΞΙΟΛΌΓΗΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΟΓΚΟΛΟΓΙΚΉΣ ΕΤΕΡΟΓΈΝΕΙΑΣ ΣΕ ΕΠΙΛΕΓΜΈΝΕΣ ΣΕΙΡΈΣ ΑΝΘΡΏΠΙΝΩΝ T-LBL/ALL, ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΤΕΧΝΙΚΈΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΊΑΣ ΤΕΛΕΥΤΑΊΑΣ ΓΕΝΙΆΣ (ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΉ ΚΑΙ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΉ ΑΝΆΛΥΣΗ ΓΙΑ ΤΗ ΜΈΤΡΗΣΗ) ΚΑΙ ΕΠΙΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΈΣ ΠΡΟΣΕΓΓΊΣΕΙΣ ΣΕ ΖΕΎΓΗ ΔΕΙΓΜΆΤΩΝ ΠΟΥ ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΙ ΣΤΗ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΣΕ ΥΠΟΤΡΟΠΈΣ. ΘΑ ΔΏΣΟΥΜΕ ΙΔΙΑΊΤΕΡΗ ΠΡΟΣΟΧΉ ΣΤΑ ΠΙΟ ΣΥΧΝΆ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΈΝΑ ΓΟΝΊΔΙΑ ΣΕ ΌΛΑ: NOTCH1, FBXW7, WT1 ΚΑΙ PTEN. ΤΑ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΔΕΔΟΜΈΝΑ ΜΑΣ, ΠΟΥ ΑΠΟΚΤΉΘΗΚΑΝ ΣΕ ΜΙΑ ΣΕΙΡΆ ΑΠΌ T-LBLS ΓΙΑ ΔΙΆΓΝΩΣΗ, ΑΠΟΚΑΛΎΠΤΟΥΝ ΤΗ ΣΥΧΝΉ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΩΝ ΣΤΗΝ ΕΓΚΟΠΉ ΚΑΙ ΤΑ ΓΟΝΊΔΙΑ JAK, ΠΟΛΛΆ ΑΠΌ ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΔΕΝ ΈΧΟΥΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΊ. ΘΑ ΕΠΕΚΤΕΊΝΟΥΜΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΑΝΑΛΎΣΕΙΣ ΣΕ ΝΈΕΣ ΣΕΙΡΈΣ T-LBL/ALL, ΚΑΙ ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΆ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΤΟΥΣ, ΠΡΟΣΘΈΤΟΝΤΑΣ ΝΈΕΣ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΖΟΝΤΑΙ. ΟΙ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΠΟΥ ΈΧΟΥΜΕ ΔΙΑΠΙΣΤΏΣΕΙ ΜΈΧΡΙ ΣΉΜΕΡΑ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΟΎΝ ΣΕ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΟΥΣ ΚΛΏΝΟΥΣ (ΙΔΙΩΤΙΚΈΣ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ), ΥΠΟΔΗΛΏΝΟΝΤΑΣ ΌΤΙ ΤΑ ΛΈΜΦΩΜΑ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΕΘΙΣΜΈΝΑ ΣΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΟΔΏΝ ΣΉΜΑΝΣΗΣ, ΠΑΡΆ ΣΕ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΕΣ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΣΕ ΑΙΤΙΏΔΗ ΓΟΝΊΔΙΑ. ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ ΤΗΝ ΚΑΝΟΝΙΚΉ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ ΜΈΣΩ JAK-STAT, ΤΟ JAK2 ΕΊΝΑΙ ΣΕ ΘΈΣΗ ΝΑ ΕΚΤΕΛΈΣΕΙ ΤΗΝ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΉ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΕΝΌΣ ΙΣΧΥΡΟΎ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΟΎ ΟΓΚΟΓΌΝΟΥ (LMO2). ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΈΝΑΣ ΆΛΛΟΣ ΣΤΌΧΟΣ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΘΑ ΕΊΝΑΙ ΝΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΕΊ ΚΑΤΆ ΠΌΣΟΝ ΆΛΛΑ ΜΈΛΗ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΈΝΕΙΑΣ JANUS ΕΊΝΑΙ ΕΠΊΣΗΣ ΣΕ ΘΈΣΗ ΝΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΉΣΟΥΝ ΤΗΝ ΕΝ ΛΌΓΩ ΜΗ CANONICA ΜΈΣΩ, ΚΑΙ ΚΑΤΆ ΠΌΣΟΝ ΤΟ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΑΥΤΌ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΠΗΡΕΑΣΤΕΊ ΜΕ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΈΝΕΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ STAT. ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΤΑ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΑΠΟΚΑΛΎΠΤΟΥΝ ΤΗΝ ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΉ ΈΚΦΡΑΣΗ ΠΟΛΛΏΝ DESAMINASES ΤΩΝ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΏΝ ADAR ΚΑΙ APOBEC, ΘΑ ΣΥΓΚΡΊΝΟΥΜΕ ΤΙΣ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΈΣ ΑΚΟΛΟΥΘΊΕΣ ΚΑΙ ΤΟ TRANSCRIPTOMICAS ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΣΟΥΜΕ ΑΝ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΊΑΣ RNA. ΈΝΑΣ ΆΛΛΟΣ ΣΤΌΧΟΣ ΘΑ ΕΊΝΑΙ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΊ ΑΝ ΥΠΆΡΧΕΙ ΜΙΑ ΠΑΡΕΚΚΛΊΝΟΥΣΑ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ NOTCH1, FBXW7 ΚΑΙ FADD ΣΕ T-LBL/ΌΛΑ, ΚΑΙ ΝΑ ΑΠΟΚΑΛΎΨΕΙ ΤΟΥΣ ΥΠΕΎΘΥΝΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ. ΟΙ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΈΣ ΑΛΛΑΓΈΣ ΣΕ ΚΡΊΣΙΜΕΣ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΈΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΚΑΙ Η ΑΠΟΡΡΎΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΜΙΚΡΟRNA ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΟΥΝ ΒΑΣΙΚΆ ΓΕΓΟΝΌΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΊΛΥΣΗ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΠΑΖΛ. ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΔΙΕΝΕΡΓΉΣΟΥΜΕ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΈΣ ΔΟΚΙΜΑΣΊΕΣ IN VITRO ΚΑΙ IN VIVO, ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΕΙΔΙΚΟΎΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΤΟΥ JAK-STAT ΚΑΙ ΔΙΑΔΡΟΜΈΣ ΕΓΚΟΠΉΣ, ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ ΜΕ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ HDAC, ΓΙΑ ΝΑ ΕΠΑΝΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΤΡΈΧΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΈΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ. (Greek)
17 August 2022
0 references
PRÆKURSOR T-CELLE LYMFOBLASTISKE NEOPLASMER ER HÆMATOLOGISKE SYGDOMME, SOM PÅVIRKER BØRN, MEN OGSÅ VOKSNE. DENS HYPPIGSTE MANIFESTATION INVOLVERER I UDSTRAKT GRAD KNOGLEMARV OG BLOD (AKUT T-CELLE LYMFOBLASTISK LEUKÆMI, T-ALL), MENS DEN MINDRE HYPPIGT OPTRÆDER SOM EN MASSE I DE FORRESTE THYMUS/MEDIASTINUM ELLER LYMFEKNUDER, MED MINDRE END 25 % MARV BLASTER (LINFOBLASTIC LYMFOM AF T-CELLER, T-LBL). SOM ENHVER FORM FOR KRÆFT UDGØR DISSE NEOPLASMER EN MEGET HETEROGEN GRUPPE AF SYGDOMME, DER ER KARAKTERISERET VED SAMTIDIG TILSTEDEVÆRELSE AF FORSKELLIGE GENETISKE OG EPIGENETISKE FORANDRINGER, SOM UDVIKLER SIG FRA DIAGNOSEØJEBLIKKET I FORBINDELSE MED INTRATUMORAL HETEROGENITET, SOM EN UUNDGÅELIG KONSEKVENS AF GENETISK USTABILITET, OG SOM KAN ÆNDRES DYBT I GENTAGELSER. KUN EN DEL AF GENETISKE OG EPIGENETISKE ÆNDRINGER ER KAUSALE ÆNDRINGER, DER KAN BIDRAGE TIL UDVIKLING OG PROGRESSION AF TUMORSTADIER, SÅ FUNKTIONELLE ANALYSER VILLE VÆRE AFGØRENDE. ANERKENDELSE AF BEGREBERNE INTRATUMORAL HETEROGENITET OG TUMORUDVIKLING VIL VÆRE AFGØRENDE FOR UDVIKLINGEN AF EN INDIVIDUALISERET PRÆCISIONSMEDICIN. BASERET PÅ OVENSTÅENDE VIL VORES FØRSTE MÅL VÆRE AT EVALUERE INTRATUMORAL HETEROGENITET I UDVALGTE SERIER AF HUMAN T-LBL/ALLE VED HJÆLP AF SIDSTE GENERATION SEKVENTERINGSTEKNIKKER (GENOMISK OG TRANSKRIPTOMISK ANALYSE TIL MÅLING) OG EPIGENOMISKE TILGANGE I PARREDE PRØVER TAGET TIL DIAGNOSEN OG I GENTAGELSER. VI VIL VÆRE SÆRLIGT OPMÆRKSOMME PÅ DE HYPPIGST MUTEREDE GENER I ALT: NOTCH1, FBXW7, WT1 OG PTEN. VORES FORELØBIGE DATA, OPNÅET I EN SERIE AF T-LBLS TIL DIAGNOSE, AFSLØRER DEN HYPPIGE TILSTEDEVÆRELSE AF MUTATIONER I HAK OG JAK GENER, HVORAF MANGE IKKE ER BLEVET BESKREVET. VI VIL UDVIDE DISSE ANALYSER TIL NYE T-LBL/ALLE SERIER, OG VI VIL EKSPERIMENTELT EVALUERE DERES FUNKTION OG TILFØJE NYE MUTATIONER, DER ER IDENTIFICERET. DE MUTATIONER, VI HIDTIL HAR FUNDET, SVARER TIL SPECIFIKKE KLONER (PRIVATE MUTATIONER), HVILKET TYDER PÅ, AT LYMFOMER KAN VÆRE AFHÆNGIGE AF AKTIVERINGEN AF SKILTNINGSVEJE, SNARERE END TIL SPECIFIKKE MUTATIONER I KAUSALE GENER. UD OVER DEN KANONISKE AKTIVERING AF DEN VIA JAK-STAT, JAK2 ER I STAND TIL AT UDFØRE DEN EPIGENETISKE AKTIVERING AF EN KRAFTIG HÆMATOLOGISK ONCOGEN (LMO2); ET ANDET FORMÅL MED PROJEKTET VIL DERFOR VÆRE AT VURDERE, OM ANDRE MEDLEMMER AF JANUS-FAMILIEN OGSÅ ER I STAND TIL AT AKTIVERE DENNE IKKE-CANONICA VIA, OG OM DENNE EFFEKT KAN FORSTYRRES MED AKTIVEREDE STAT-PROTEINER. DA DE FORELØBIGE RESULTATER AFSLØRER OVER-UDTRYK AF FLERE DESAMINASES AF ADAR OG APOBEC FAMILIER, VIL VI SAMMENLIGNE DE GENOMISKE SEKVENSER OG TRANSCRIPTOMICAS FOR AT AFGØRE, OM DER ER RNA REDIGERINGSPROCESSER. ET ANDET MÅL VIL VÆRE AT AFGØRE, OM DER ER EN AFVIGENDE EKSPRESSION AF NOTCH1, FBXW7 OG FADD GENER I T-LBL/ALLE, OG AT AFSLØRE DE ANSVARLIGE MEKANISMER. EPIGENETISKE ÆNDRINGER I KRITISKE REGULERINGSREGIONER OG DEREGULERING AF MIKRORNA'ER KAN VÆRE VIGTIGE BEGIVENHEDER I LØSNINGEN AF DETTE PUSLESPIL. ENDELIG VIL VI UDFØRE PRÆKLINISKE ASSAYS IN VITRO OG IN VIVO VED HJÆLP AF SPECIFIKKE INHIBITORER AF JAK-STAT OG NOTCH PATHWAYS, I KOMBINATION MED HDAC-HÆMMERE, TIL AT REVURDERE AKTUELLE TERAPEUTISKE STRATEGIER. (Danish)
17 August 2022
0 references
PREKURSORI T-SOLULYMFOBLASTISET KASVAIMET OVAT HEMATOLOGISIA SAIRAUKSIA, JOTKA VAIKUTTAVAT LAPSIIN, MUTTA MYÖS AIKUISIIN. SEN YLEISIN ILMENTYMÄ LIITTYY LAAJASTI LUUYTIMEEN JA VEREEN (AKUUTTI LYMFOBLASTINEN LEUKEMIA, T-ALL), KUN TAAS HARVEMMIN ESIINTYY MASSANA ETUKATEMUS/MEDIASTINUM TAI IMUSOLMUKKEET, JOISSA ON ALLE 25 % LUUYTIMEN BLASTEJA (LINFOBLASTIC LYMFOOMA T-SOLUT, T-LBL). KUTEN MIKÄ TAHANSA SYÖPÄ, NÄMÄ KASVAIMET MUODOSTAVAT HYVIN HETEROGEENISEN RYHMÄN SAIRAUKSIA, JOILLE ON TUNNUSOMAISTA ERILAISTEN GENEETTISTEN JA EPIGENEETTISTEN MUUTOSTEN SAMANAIKAINEN ESIINTYMINEN, JOTKA KEHITTYVÄT DIAGNOOSIHETKESTÄ KASVAIMENSISÄISEN HETEROGEENISYYDEN YHTEYDESSÄ GENEETTISEN EPÄVAKAUDEN VÄISTÄMÄTTÖMÄNÄ SEURAUKSENA, JA NIITÄ VOIDAAN MUUTTAA PERUSTEELLISESTI UUSIUTUMISISSA. VAIN OSA GENEETTISISTÄ JA EPIGENEETTISISTÄ MUUTOKSISTA OVAT SYY-MUUTOKSIA, JOTKA VOIVAT EDISTÄÄ KASVAINVAIHEIDEN KEHITTYMISTÄ JA ETENEMISTÄ, JOTEN TOIMINNALLISET ANALYYSIT OLISIVAT VÄLTTÄMÄTTÖMIÄ. KASVAIMENSISÄISEN HETEROGEENISUUDEN JA KASVAIMEN EVOLUUTION KÄSITTEIDEN TUNNISTAMINEN OLISI OLENNAISEN TÄRKEÄÄ YKSILÖLLISEN TARKKUUSLÄÄKKEEN KEHITTYMISELLE. KAIKEN EDELLÄ ESITETYN PERUSTEELLA ENSIMMÄINEN TAVOITTEEMME ON ARVIOIDA KASVAIMENSISÄISTÄ HETEROGEENISUUTTA VALIKOIDUISSA IHMISEN T-LBL/ALL-SARJOISSA KÄYTTÄEN VIIMEISEN SUKUPOLVEN SEKVENSOINTITEKNIIKOITA (GENOMINEN JA TRANSKRIPTOMINEN ANALYYSI MITTAAMAAN) JA EPIGENOMISIA LÄHESTYMISTAPOJA PARINÄYTTEISSÄ, JOTKA ON OTETTU DIAGNOOSIIN JA UUSIUTUESSA. KIINNITÄMME ERITYISTÄ HUOMIOTA YLEISIMMIN MUTATOITUNEISIIN GEENEIHIN T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 JA PTEN. ALUSTAVAT TIETOMME, JOTKA ON SAATU SARJASTA T-LBL: TÄ DIAGNOOSIIN, PALJASTAVAT USEIN MUTAATIOIDEN ESIINTYMISEN LOVI- JA JAK-GEENEISSÄ, JOISTA MONIA EI OLE KUVATTU. LAAJENNAMME NÄMÄ ANALYYSIT UUTEEN T-LBL/KAIKKI SARJAAN, JA ARVIOIMME KOKEELLISESTI NIIDEN TOIMINTAA LISÄÄMÄLLÄ UUSIA MUTAATIOITA, JOTKA ON TUNNISTETTU. TÄHÄN MENNESSÄ LÖYTÄMÄMME MUTAATIOT VASTAAVAT TIETTYJÄ KLOONEJA (YKSITYISET MUTAATIOT), MIKÄ VIITTAA SIIHEN, ETTÄ LYMFOOMAT VOISIVAT OLLA RIIPPUVAISIA MERKKIREITTIEN AKTIVOINNISTA EIKÄ TIETTYJEN SYY-GEENIEN MUTAATIOISTA. JAK-STATIN KAUTTA TAPAHTUVAN KANONISEN AKTIVOINNIN LISÄKSI JAK2 PYSTYY SUORITTAMAAN VOIMAKKAAN HEMATOLOGISEN ONKOGEENIN (LMO2) EPIGENEETTISEN AKTIVOINNIN; NÄIN OLLEN HANKKEEN TOINEN TAVOITE ON ARVIOIDA, PYSTYVÄTKÖ JANUS-PERHEEN MUUT JÄSENET AKTIVOIMAAN TÄMÄN MUUN KUIN CANONICAN KAUTTA JA VOIKO TÄMÄ VAIKUTUS HÄIRITÄ AKTIVOITUJA STAT-PROTEIINEJA. KOSKA ALUSTAVAT TULOKSET PALJASTAVAT USEIDEN ADAR- JA APOBEC-PERHEIDEN DESAMINASES-ARVOJEN YLIILMAISUN, VERTAAMME GENOMISEKVENSSEJÄ JA TRANSCRIPTOMICASIA MÄÄRITTÄÄKSEMME, ONKO RNA-MUOKKAUSPROSESSEJA OLEMASSA. TOISENA TAVOITTEENA ON SELVITTÄÄ, ESIINTYYKÖ NOTCH1-, FBXW7- JA FADD-GEENIEN POIKKEAVUUKSIA T-LBL/ALL-GEENISSÄ, JA PALJASTAA VASTUUSSA OLEVAT MEKANISMIT. EPIGENEETTISET MUUTOKSET KRIITTISILLÄ SÄÄNTELYALUEILLA JA MIKRORNA:IDEN SÄÄNTELYN PURKAMINEN VOIVAT OLLA KESKEISIÄ TAPAHTUMIA TÄMÄN PULMAN RATKAISEMISESSA. LOPUKSI TEEMME PREKLIINISET MÄÄRITYKSET IN VITRO JA IN VIVO KÄYTTÄEN TIETTYJÄ JAK-STATIN ESTÄJIÄ JA LOVIREITTEJÄ YHDESSÄ HDAC-INHIBIITTOREIDEN KANSSA NYKYISTEN HOITOSTRATEGIOIDEN UUDELLEENARVIOINTIIN. (Finnish)
17 August 2022
0 references
NEOPLAŻMI PREKURSURI LIMFOBLASTIĊI TAĊ-ĊELLULI T HUMA MARD EMATOLOĠIKU, LI JAFFETTWA LIT-TFAL, IŻDA WKOLL LILL-ADULTI. L-AKTAR MANIFESTAZZJONI FREKWENTI TIEGĦU TINVOLVI B’MOD ESTENSIV FIL-MUDULLUN U FID-DEMM (LEWKIMJA LIMFOBLASTIKA AKUTA TAĊ-ĊELLULI T, T-ALL), FILWAQT LI TIDHER B’MOD INQAS FREKWENTI BĦALA MASSA FIL-GĦOQOD ANTERJURI TAT-TIMU/MEDJA JEW TAL-LIMFA, B’INQAS MINN 25 % TA’ BLASTS TAL-MUDULLUN (LIMFOMA TAĊ-ĊELLOLI-T TA’ LINFOBLASTIC, T-LBL). BĦAL KULL KANĊER, DAWN IN-NEOPLAŻMI JINKLUDU GRUPP ETEROĠENJU ĦAFNA TA’ MARD, IKKARATTERIZZAT MILL-PREŻENZA SIMULTANJA TA’ ALTERAZZJONIJIET ĠENETIĊI U EPIĠENETIĊI DIFFERENTI, LI JEVOLVU MILL-MUMENT TAD-DIJANJOŻI FIL-KUNTEST TAL-ETEROĠENEITÀ INTRATUMORALI, BĦALA KONSEGWENZA INEVITABBLI TAL-INSTABBILTÀ ĠENETIKA, U JISTGĦU JIĠU MODIFIKATI PROFONDAMENT F’RIKORRENZAJIET. PARTI BISS MILL-ALTERAZZJONIJIET ĠENETIĊI U EPIĠENETIĊI HUMA BIDLIET KAWŻALI LI KAPAĊI JIKKONTRIBWIXXU GĦALL-IŻVILUPP U L-PROGRESSJONI TAL-ISTADJI TAT-TUMUR, GĦALHEKK L-ANALIŻI FUNZJONALI TKUN ESSENZJALI. IR-RIKONOXXIMENT TAL-KUNĊETTI TA’ ETEROĠENEITÀ INTRATUMORALI U L-EVOLUZZJONI TAT-TUMURI JKUNU ESSENZJALI GĦALL-IŻVILUPP TA’ MEDIĊINA TA’ PREĊIŻJONI INDIVIDWALIZZATA. FUQ IL-BAŻI TA’ DAN KOLLU TA’ HAWN FUQ, L-EWWEL OBJETTIV TAGĦNA SE JKUN LI NEVALWAW L-ETEROĠENEITÀ INTRATUMORALI F’SERJE MAGĦŻULA TA’ T-LBL TAL-BNIEDEM/KOLLHA, BL-UŻU TA’ TEKNIKI TA’ SEKWENZJAR TAL-AĦĦAR ĠENERAZZJONI (ANALIŻI ĠENETIKA U TRASKRISTOMIKA GĦALL-KEJL) U APPROĊĊI EPIĠENOMIĊI F’KAMPJUNI AKKOPPJATI MEĦUDA GĦAD-DIJANJOŻI U F’RIKORRENZAJIET. AĦNA SE TAGĦTI ATTENZJONI PARTIKOLARI GĦALL-ĠENI L-AKTAR SPISS MUTATI FIT-T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 U PTEN. DATA PRELIMINARI TAGĦNA, MIKSUBA F’SERJE TA ‘T-LBLS GĦAD-DIJANJOSI, JIŻVELAW IL-PREŻENZA FREKWENTI TA’ MUTAZZJONIJIET FIL-ĠENI TAL-TALJA U JAK, LI ĦAFNA MINNHOM MA ĠEWX DESKRITTI. AĦNA SE NESTENDU DAWN L-ANALIŻIJIET GĦAL T-LBL/IS-SERJE KOLLHA, U AĦNA SE NEVALWAW B’MOD SPERIMENTALI L-FUNZJONI TAGĦHOM, U SE NŻIDU MUTAZZJONIJIET ĠODDA LI HUMA IDENTIFIKATI. IL-MUTAZZJONIJIET LI SIBNA SAL-LUM JIKKORRISPONDU GĦAL KLONI SPEĊIFIĊI (MUTAZZJONIJIET PRIVATI), LI JISSUĠĠERIXXI LI L-LINFOMI JISTGĦU JKUNU DIPENDENTI FUQ L-ATTIVAZZJONI TA’ MOGĦDIJIET TA’ SINJALI, AKTAR MILLI MA’ MUTAZZJONIJIET SPEĊIFIĊI FIL-ĠENI KAWŻALI. MINBARRA L-ATTIVAZZJONI KANONIKA TAL-PERMEZZ TAL-JAK-STAT, IL-JAK2 JISTA’ JWETTAQ L-ATTIVAZZJONI EPIĠENETIKA TA’ ONKOĠENU ĦEMATOLOĠIKU QAWWI (LMO2); GĦALHEKK, GĦAN IEĦOR TAL-PROĠETT SE JKUN LI JIVVALUTA JEKK MEMBRI OĦRA TAL-FAMILJA JANUS HUMIEX UKOLL KAPAĊI JATTIVAW DIN IN-NON-CANONICA PERMEZZ TA’, U JEKK DAN L-EFFETT JISTAX JIĠI INTERFERUT MAL-PROTEINI STAT ATTIVATI. PERESS LI R-RIŻULTATI PRELIMINARI JIŻVELAW L-ESPRESSJONI ŻEJDA TA’ DIVERSI DESAMINASES TAL-FAMILJI ADAR U APOBEC, SE NQABBLU S-SEKWENZI ĠENOMIĊI U T-TRANSCRIPTOMICAS BIEX NIDDETERMINAW JEKK HEMMX PROĊESSI TA’ EDITJAR TAL-RNA. GĦAN IEĦOR SE JKUN LI TIDDETERMINA JEKK HEMMX ESPRESSJONI ABERRANT TAL-NOCH1, FBXW7 U FADD ĠENI F’T-LBL/KOLLHA, U BIEX TIŻVELA L-MEKKANIŻMI RESPONSABBLI. IL-BIDLIET EPIĠENETIĊI FIR-REĠJUNI REGOLATORJI KRITIĊI U D-DEREGOLAMENTAZZJONI TAL-MIKRORNAS JISTGĦU JKUNU AVVENIMENTI EWLENIN BIEX TISSOLVA DIN IL-PUZZLE. FL-AĦĦAR NETT, AĦNA SE NWETTQU ASSAĠĠI PREKLINIĊI IN VITRO U IN VIVO, BL-UŻU TA’ INIBITURI SPEĊIFIĊI TAL-PASSAĠĠI JAK-STAT U TALJA, FLIMKIEN MA’ INIBITURI TA’ HDAC, BIEX NIVVALUTAW MILL-ĠDID L-ISTRATEĠIJI TERAPEWTIĊI ATTWALI. (Maltese)
17 August 2022
0 references
PREKURSORU T ŠŪNU LIMFOBLASTISKIE AUDZĒJI IR HEMATOLOĢISKAS SLIMĪBAS, KAS SKAR ARĪ BĒRNUS, BET ARĪ PIEAUGUŠOS. TĀ VISBIEŽĀK IZPAUSME IR SAISTĪTA AR KAULU SMADZENĒM UN ASINĪM (AKŪTU ŠŪNU LIMFOBLASTISKU LEIKĒMIJU, GARŠ), BET RETĀK PARĀDĀS KĀ MASA PRIEKŠĒJĀ AIZKRŪTS DZIEDZERIS/MEDIASTINUM VAI LIMFMEZGLI, AR MAZĀK NEKĀ 25 % SMADZEŅU BLASTU (LINFOBLASTIC LIMFOMA T-ŠŪNU, T-LBL). TĀPAT KĀ JEBKURŠ VĒZIS, ŠIE AUDZĒJI VEIDO ĻOTI NEVIENDABĪGU SLIMĪBU GRUPU, KO RAKSTURO VIENLAICĪGA DAŽĀDU ĢENĒTISKU UN EPIĢENĒTISKU IZMAIŅU KLĀTBŪTNE, KAS ATTĪSTĀS NO DIAGNOZES BRĪŽA INTRATUMORĀLĀS NEVIENDABĪBAS KONTEKSTĀ, KĀ NEIZBĒGAMAS ĢENĒTISKĀS NESTABILITĀTES SEKAS, UN TO VAR BŪTISKI MAINĪT RECIDĪVOS. TIKAI DAĻA NO ĢENĒTISKĀS UN EPIĢENĒTISKĀS IZMAIŅAS IR CĒLONISKAS IZMAIŅAS, KAS VAR VEICINĀT ATTĪSTĪBU UN PROGRESĒŠANU AUDZĒJA STADIJĀS, TĀPĒC FUNKCIONĀLĀS ANALĪZES BŪTU BŪTISKA. LAI IZSTRĀDĀTU INDIVIDUALIZĒTAS PRECĪZĀS ZĀLES, BŪTISKA NOZĪME BŪTU INTRATUMORĀLĀS NEVIENDABĪBAS UN AUDZĒJA ATTĪSTĪBAS JĒDZIENU ATZĪŠANAI. PAMATOJOTIES UZ VISU IEPRIEKŠ MINĒTO, MŪSU PIRMAIS MĒRĶIS BŪS NOVĒRTĒT INTRATUMORĀLO NEVIENDABĪGUMU ATSEVIŠĶĀS CILVĒKA T-LBL/VISĀS SĒRIJĀS, IZMANTOJOT PĒDĒJĀS PAAUDZES SEKVENCĒŠANAS METODES (ĢENOMIJAS UN TRANSKRIPTOMIKAS ANALĪZI, LAI IZMĒRĪTU) UN EPIGENOMIKAS PIEEJAS PĀRA PARAUGOS, KAS ŅEMTI DIAGNOZEI UN RECIDĪVIEM. MĒS PIEVĒRSĪSIM ĪPAŠU UZMANĪBU VISBIEŽĀK MUTĒTAJIEM GĒNIEM GARŠ: NOTCH1, FBXW7, WT1 UN PTEN. MŪSU PROVIZORISKIE DATI, KAS IEGŪTI VAIRĀKOS T-LBLS DIAGNOSTIKĀ, ATKLĀJ BIEŽU MUTĀCIJU KLĀTBŪTNI IECIRTUMĀ UN JAK GĒNOS, NO KURIEM DAUDZI NAV APRAKSTĪTI. MĒS PAPLAŠINĀSIM ŠĪS ANALĪZES UZ JAUNĀM T-LBL/VISĀM SĒRIJĀM, UN MĒS EKSPERIMENTĀLI NOVĒRTĒSIM TO FUNKCIJU, PIEVIENOJOT JAUNAS MUTĀCIJAS, KAS TIEK IDENTIFICĒTAS. LĪDZ ŠIM KONSTATĒTĀS MUTĀCIJAS ATBILST SPECIFISKIEM KLONIEM (PRIVĀTAS MUTĀCIJAS), KAS LIECINA, KA LIMFOMAS VARĒTU BŪT ATKARĪGAS NO PAZĪMJU CEĻU AKTIVIZĒŠANAS, NEVIS NO SPECIFISKĀM MUTĀCIJĀM CĒLOŅGĒNOS. PAPILDUS KANONISKAI AKTIVIZĒŠANAI CAUR JAK-STAT JAK2 SPĒJ VEIKT JAUDĪGA HEMATOLOĢISKĀ ONKOGĒNA (LMO2) EPIĢENĒTISKO AKTIVĀCIJU; TĀPĒC VĒL VIENS PROJEKTA MĒRĶIS BŪS NOVĒRTĒT, VAI ARĪ CITI JANUS ĢIMENES LOCEKĻI SPĒJ AKTIVIZĒT ŠO NE-CANONICA, IZMANTOJOT, UN VAI ŠO EFEKTU VAR TRAUCĒT AKTIVĒTAJIEM STAT PROTEĪNIEM. TĀ KĀ SĀKOTNĒJIE REZULTĀTI ATKLĀJ VAIRĀKU ADAR UN APOBEC ĢIMEŅU DESAMINASES PĀRMĒRĪGU EKSPRESIJU, MĒS SALĪDZINĀM GENOMISKĀS SEKVENCES UN TRANSCRIPTOMICAS, LAI NOTEIKTU, VAI IR RNS REDIĢĒŠANAS PROCESI. VĒL VIENS MĒRĶIS BŪS NOTEIKT, VAI IR ABERRANT EKSPRESIJA NOTCH1, FBXW7 UN FADD GĒNU T-LBL/VISOS, UN ATKLĀT ATBILDĪGOS MEHĀNISMUS. EPIĢENĒTISKĀS IZMAIŅAS KRITISKAJOS REGULATĪVAJOS REĢIONOS UN MIKRORNS IEROBEŽOJUMU ATCELŠANA VAR BŪT GALVENIE NOTIKUMI ŠĪS MĪKLAS RISINĀŠANĀ. VISBEIDZOT, MĒS VEIKSIM PREKLĪNIKAS PĀRBAUDES IN VITRO UN IN VIVO, IZMANTOJOT ĪPAŠUS JAK-STAT INHIBITORUS UN IECIRTUMA CEĻUS KOMBINĀCIJĀ AR HDAC INHIBITORIEM, LAI ATKĀRTOTI NOVĒRTĒTU PAŠREIZĒJĀS TERAPEITISKĀS STRATĒĢIJAS. (Latvian)
17 August 2022
0 references
PREKURZOROVÉ LYMFOBLASTICKÉ NOVOTVARY SÚ HEMATOLOGICKÉ OCHORENIA, KTORÉ POSTIHUJÚ DETI, ALE AJ DOSPELÝCH. JEHO NAJČASTEJŠÍ PREJAV ZAHŔŇA EXTENZÍVNE KOSTNÚ DREŇ A KRV (AKÚTNA BUNKOVÁ LYMFOBLASTICKÁ LEUKÉMIA, T-VŠETKY), ZATIAĽ ČO MENEJ ČASTO SA OBJAVUJE AKO HMOTA V PREDNEJ ČASTI TÝMUSU/MEDICÍNE ALEBO LYMFATICKÝCH UZLINÁCH, S MENEJ AKO 25 % BLASTAMI KOSTNEJ DRENE (LINFOBLASTIC LYMFÓM T-BUNIEK, T-LBL). ROVNAKO AKO KAŽDÁ RAKOVINA, AJ TIETO NOVOTVARY ZAHŔŇAJÚ VEĽMI HETEROGÉNNE SKUPINY CHORÔB CHARAKTERIZOVANÉ SÚČASNOU PRÍTOMNOSŤOU RÔZNYCH GENETICKÝCH A EPIGENETICKÝCH ZMIEN, KTORÉ SA VYVÍJAJÚ OD OKAMIHU DIAGNÓZY V KONTEXTE INTRATUMORÁLNEJ HETEROGENITY, AKO NEVYHNUTNÝ DÔSLEDOK GENETICKEJ NESTABILITY A MÔŽU BYŤ HLBOKO MODIFIKOVANÉ V OPAKOVANÍ. IBA ČASŤ GENETICKÝCH A EPIGENETICKÝCH ZMIEN SÚ KAUZÁLNE ZMENY SCHOPNÉ PRISPIEŤ K ROZVOJU A PROGRESII ŠTÁDIÍ NÁDORU, TAKŽE FUNKČNÉ ANALÝZY BY BOLI NEVYHNUTNÉ. UZNANIE KONCEPCIÍ INTRATUMORÁLNEJ HETEROGENITY A VÝVOJA NÁDOROV BY BOLO NEVYHNUTNÉ PRE VÝVOJ INDIVIDUALIZOVANÉHO PRESNÉHO LIEKU. NA ZÁKLADE VŠETKÝCH VYŠŠIE UVEDENÝCH SKUTOČNOSTÍ, NAŠÍM PRVÝM CIEĽOM BUDE VYHODNOTIŤ INTRATUMORÁLNU HETEROGENITU VO VYBRANÝCH SÉRIÁCH ĽUDSKÝCH T-LBL/VŠETKÝCH POMOCOU METÓD SEKVENOVANIA POSLEDNEJ GENERÁCIE (GENOMICKÁ A TRANSKRIPTOMICKÁ ANALÝZA NA MERANIE) A EPIGENOMICKÝCH PRÍSTUPOV V PÁROVÝCH VZORKÁCH ODOBRATÝCH NA DIAGNOSTIKU A PRI OPAKOVANÍ. OSOBITNÚ POZORNOSŤ BUDEME VENOVAŤ NAJČASTEJŠIE MUTOVANÝM GÉNOM V T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 A PTEN. NAŠE PREDBEŽNÉ ÚDAJE ZÍSKANÉ V SÉRII T-LBL NA DIAGNOSTIKU ODHAĽUJÚ ČASTÚ PRÍTOMNOSŤ MUTÁCIÍ V ZÁREZOCH A GÉNOCH JAK, Z KTORÝCH MNOHÉ NEBOLI POPÍSANÉ. TIETO ANALÝZY ROZŠÍRIME NA NOVÉ T-LBL/VŠETKY SÉRIE A EXPERIMENTÁLNE VYHODNOTÍME ICH FUNKCIU A PRIDÁME NOVÉ MUTÁCIE, KTORÉ SÚ IDENTIFIKOVANÉ. MUTÁCIE, KTORÉ SME DOTERAZ ZISTILI, ZODPOVEDAJÚ ŠPECIFICKÝM KLONOM (SÚKROMNÝM MUTÁCIÁM), ČO NAZNAČUJE, ŽE LYMFÓMY BY MOHLI BYŤ ZÁVISLÉ OD AKTIVÁCIE SIGNÁLNYCH DRÁH, A NIE OD ŠPECIFICKÝCH MUTÁCIÍ V KAUZÁLNYCH GÉNOCH. OKREM KANONICKEJ AKTIVÁCIE CEZ JAK-STAT JE JAK2 SCHOPNÝ VYKONAŤ EPIGENETICKÚ AKTIVÁCIU SILNÉHO HEMATOLOGICKÉHO ONKOGÉNU (LMO2); ĎALŠÍM CIEĽOM PROJEKTU BUDE PRETO POSÚDIŤ, ČI SÚ AJ INÍ ČLENOVIA RODINY JANUS SCHOPNÍ AKTIVOVAŤ TÚTO NEKANONIKU A ČI TENTO EFEKT MÔŽE BYŤ OVPLYVNENÝ AKTIVOVANÝMI PROTEÍNMI STAT. KEĎŽE PREDBEŽNÉ VÝSLEDKY ODHAĽUJÚ NADMERNÚ EXPRESIU NIEKOĽKÝCH DESAMINASES RODÍN ADAR A APOBEC, POROVNÁME GENOMICKÉ SEKVENCIE A TRANSCRIPTOMICAS, ABY SME ZISTILI, ČI EXISTUJÚ PROCESY ÚPRAVY RNA. ĎALŠÍM CIEĽOM BUDE ZISTIŤ, ČI EXISTUJE ABERANTNÝ VÝRAZ NOTCH1, FBXW7 A FADD GÉNOV V T-LBL/VŠETKÝCH, A ODHALIŤ ZODPOVEDNÉ MECHANIZMY. EPIGENETICKÉ ZMENY V KRITICKÝCH REGULAČNÝCH REGIÓNOCH A DEREGULÁCIA MIKRORNA MÔŽU BYŤ KĽÚČOVÝMI UDALOSŤAMI PRI RIEŠENÍ TEJTO HÁDANKY. NAKONIEC BUDEME VYKONÁVAŤ PREKLINIKOVÉ TESTY IN VITRO A IN VIVO, PRIČOM POUŽIJEME ŠPECIFICKÉ INHIBÍTORY JAK-STAT A ZÁREZOVÝCH CIEST V KOMBINÁCII S INHIBÍTORMI HDAC NA PREHODNOTENIE SÚČASNÝCH TERAPEUTICKÝCH STRATÉGIÍ. (Slovak)
17 August 2022
0 references
IS GALAIR HAEMAITEOLAÍOCHA IAD NEOPLASMAÍ LYMPHOBLASTIC CILLE RÉAMHTHEACHTACHA, A THÉANN I BHFEIDHM AR LEANAÍ, ACH FREISIN AR DHAOINE FÁSTA. IS ÉARD ATÁ I GCEIST LEIS AN LÉIRIÚ IS MINICE NÁ SMIOR CNÁMH AGUS FUIL (LEUKEMIA LYMPHOBLASTIC CILLE GÉAR, T-ARD), AGUS IS MINIC A BHÍONN SÉ LE FEICEÁIL MAR MHAIS SNA NODULES ANTERIOR THYMUS/MEDIASTINUM NÓ LYMPH, LE NÍOS LÚ NÁ 25 % BLASTS SMIOR (LYMPHOMA LINFOBLASTIC DE T-CHEALLA, T-LBL). COSÚIL LE HAON AILSE, IS ÉARD ATÁ SNA NEOPLASMAÍ SEO GRÚPA GALAIR AN-ILCHINEÁLACH, ARB IAD IS SAINAIRÍONNA LÁITHREACHT CHOMHUAINEACH ATHRUITHE GÉINITEACHA AGUS EPIGENETIC ÉAGSÚLA, A THAGANN CHUN CINN Ó LÁTHAIR NA DIAGNÓISE I GCOMHTHÉACS ILCHINEÁLACHT INTRATUMORAL, MAR IARMHAIRT DOSHEACHANTA AR ÉAGOBHSAÍOCHT GHÉINITEACH, AGUS D’FHÉADFAÍ IAD A MHODHNÚ GO MÓR IN ATARLÚ. NÍL ACH CUID DE NA HATHRUITHE GÉINITEACHA AGUS EPIGENETIC ATHRUITHE CÚISEACHA IN ANN CUR LE FORBAIRT AGUS DUL CHUN CINN CÉIMEANNA MEALL, MAR SIN BHEADH ANAILÍSÍ FEIDHMIÚLA RIACHTANACH. BHEADH SÉ RIACHTANACH NA COINCHEAPA MAIDIR LE HILCHINEÁLACHT INTUMORAL AGUS ÉABHLÓID SIADAÍ A AITHINT CHUN BEACHT-CHÓGAS INDIBHIDIÚIL A FHORBAIRT. BUNAITHE AR GACH CEANN DE NA THUAS, BEIDH ÁR GCÉAD CHUSPÓIR A BHEITH CHUN MEASÚNÚ A DHÉANAMH ILCHINEÁLACHT INTRATUMORAL I SRAITH ROGHNAITHE T-LBL DAONNA/GACH, AG BAINT ÚSÁIDE AS TEICNÍCÍ SEICHEAMHÚ GHLÚIN SEO CAITE (ANAILÍS GHÉANÓMAÍOCHTA AGUS TRAS-SCRÍBHINNE A THOMHAS) AGUS CUR CHUIGE EPIGENOMIC I SAMPLAÍ PÉIREÁILTE A GLACADH CHUN AN DIAGNÓIS AGUS I RECURRENCES. BEIMID AG TABHAIRT AIRD AR LEITH AR NA GÉINTE IS MINICE MUTATED I T-ARD: NOTCH1, FBXW7, WT1 AGUS PTEN. ÁR RÉAMHSHONRAÍ, A FHAIGHTEAR I SRAITH DE T-LBLS CHUN DIAGNÓIS, NOCHTANN AN LÁITHREACHT GO MINIC SÓCHÁIN SA NOTCH AGUS JAK GÉINTE, GO LEOR ACU NACH BHFUIL CUR SÍOS DÉANTA. DÉANFAIMID NA HANAILÍSÍ SEO A LEATHNÚ GO DTÍ SRAITH NUA T-LBL/AR FAD, AGUS DÉANFAIMID MEASTÓIREACHT THURGNAMHACH AR A BHFEIDHM, AG CUR SÓCHÁIN NUA A AITHNÍTEAR. TÁ NA SÓCHÁIN ATÁ FAIGHTE AGAINN GO DTÍ SEO AG FREAGAIRT DO CHLÓIN AR LEITH (SÓCHÁIN PHRÍOBHÁIDEACHA), RUD A THUGANN LE FIOS GO BHFÉADFAÍ LYMPHOMAS A CHUR LE GNÍOMHACHTÚ NA GCOSÁN COMHARTHAÍOCHTA, SEACHAS LE SÓCHÁIN SHONRACHA I NGÉINTE CÚISEACHA. CHOMH MAITH LE GNÍOMHACHTÚ CANONICAL AN VIA JAK-STAT, TÁ JAK2 IN ANN GNÍOMHACHTÚ EPIGENETIC ONCOGEN CUMHACHTACH HEMATOLOGICAL (LMO2) A DHÉANAMH; DÁ BHRÍ SIN, BEIDH CUSPÓIR EILE DE CHUID AN TIONSCADAIL A MHEAS CIBÉ AN BHFUIL BAILL EILE DEN TEAGHLACH JANUS IN ANN A GHNÍOMHACHTÚ AN NEAMH-CANONICA TRÍ, AGUS CIBÉ AN FÉIDIR CUR ISTEACH AR AN ÉIFEACHT SEO LE PRÓITÉINÍ STAT GNÍOMHACHTAITHE. ÓS RUD É GO LÉIRÍONN NA RÉAMHTHORTHAÍ AN RÓ-LÉIRIÚ AR ROINNT DESAMINASES DE NA TEAGHLAIGH ADAR AGUS APOBEC, DÉANFAIMID COMPARÁID IDIR NA SEICHIMH GHÉANÓMAÍOCHA AGUS TRANSCRIPTOMICAS CHUN A CHINNEADH AN BHFUIL PRÓISIS EAGARTHÓIREACHTA RNA ANN. BEIDH SPRIOC EILE A BHEITH CHUN A CHINNEADH AN BHFUIL LÉIRIÚ ABERRANT DEN NOTCH1, FBXW7 AGUS FADD GÉINTE I T-LBL/GACH, AGUS A NOCHTADH NA MEICNÍOCHTAÍ FREAGRACH. D’FHÉADFADH ATHRUITHE EIPIGÉANACHA I RÉIGIÚIN RIALÁLA CHRITICIÚLA AGUS DÍRIALÁIL MICREARNANNA A BHEITH INA BPRÍOMHIMEACHTAÍ CHUN AN BHFREAGRA SIN A RÉITEACH. AR DEIREADH, DÉANFAIMID MEASÚNACHTAÍ PRECLINIC IN VITRO AGUS IN VIVO, AG BAINT ÚSÁIDE AS COSCAIRÍ SONRACHA DE CHONAIRÍ JAK-STAT AGUS NOTCH, IN ÉINEACHT LE COSCAIRÍ HDAC, CHUN ATHMHEASTÓIREACHT A DHÉANAMH AR STRAITÉISÍ TEIRIPEACHA REATHA. (Irish)
17 August 2022
0 references
PREKURZOROVÉ LYMFOBLASTICKÉ NOVOTVARY JSOU HEMATOLOGICKÁ ONEMOCNĚNÍ, KTERÁ POSTIHUJÍ DĚTI, ALE I DOSPĚLÉ. JEHO NEJČASTĚJŠÍ PROJEV ZAHRNUJE DO ZNAČNÉ MÍRY KOSTNÍ DŘEŇ A KREV (AKUTNÍ LYMFOBLASTICKÁ LEUKÉMIE, T-ALL), ZATÍMCO MÉNĚ ČASTO SE OBJEVUJE JAKO HMOTA V PŘEDNÍM BRZLÍKU/MEDIASTINUMU NEBO LYMFATICKÝCH UZLINÁCH, S MÉNĚ NEŽ 25 % KOSTNÍ DŘENĚ (LINFOBLASTIC LYMFOM T-BUNĚK, T-LBL). STEJNĚ JAKO KAŽDÁ RAKOVINA, TYTO NOVOTVARY ZAHRNUJÍ VELMI HETEROGENNÍ SKUPINU NEMOCÍ, CHARAKTERIZOVANÝCH SOUČASNOU PŘÍTOMNOSTÍ RŮZNÝCH GENETICKÝCH A EPIGENETICKÝCH ZMĚN, KTERÉ SE VYVÍJEJÍ OD OKAMŽIKU DIAGNÓZY V KONTEXTU INTRATUMORÁLNÍ HETEROGENITY, JAKO NEVYHNUTELNÝ DŮSLEDEK GENETICKÉ NESTABILITY, A MOHOU BÝT VÝRAZNĚ MODIFIKOVÁNY V RECIDIVĚ. POUZE ČÁST GENETICKÝCH A EPIGENETICKÝCH ZMĚN JSOU KAUZÁLNÍ ZMĚNY, KTERÉ MOHOU PŘISPĚT K ROZVOJI A PROGRESI NÁDOROVÝCH STADIÍ, TAKŽE FUNKČNÍ ANALÝZY BY BYLY NEZBYTNÉ. UZNÁNÍ KONCEPTŮ INTRATUMORÁLNÍ HETEROGENITY A VÝVOJE NÁDORŮ BY MĚLO ZÁSADNÍ VÝZNAM PRO ROZVOJ INDIVIDUALIZOVANÉ PRECIZNÍ MEDICÍNY. NA ZÁKLADĚ VŠECH VÝŠE UVEDENÝCH SKUTEČNOSTÍ BUDE NAŠÍM PRVNÍM CÍLEM VYHODNOTIT INTRATUMORÁLNÍ HETEROGENITU VE VYBRANÝCH SÉRIÍCH LIDSKÝCH T-LBL/VŠECHNO POMOCÍ SEKVENAČNÍCH TECHNIK POSLEDNÍ GENERACE (GENOMICKÁ A TRANSKRIPTOMICKÁ ANALÝZA) A EPIGENOMICKÝCH PŘÍSTUPŮ V PÁROVÝCH VZORCÍCH ODEBRANÝCH K DIAGNÓZE A PŘI RECIDIVĚ. BUDEME VĚNOVAT ZVLÁŠTNÍ POZORNOST NEJČASTĚJI MUTOVANÝM GENŮM V T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 A PTEN. NAŠE PŘEDBĚŽNÁ DATA, ZÍSKANÁ V ŘADĚ T-LBL K DIAGNÓZE, ODHALUJÍ ČASTOU PŘÍTOMNOST MUTACÍ V ZÁŘEZOVÝCH A JAKOVÝCH GENECH, Z NICHŽ MNOHÉ NEBYLY POPSÁNY. TYTO ANALÝZY ROZŠÍŘÍME NA NOVÉ ŘADY T-LBL/VŠECHNY SÉRIE A EXPERIMENTÁLNĚ VYHODNOTÍME JEJICH FUNKCI A PŘIDÁME NOVÉ MUTACE, KTERÉ JSOU IDENTIFIKOVÁNY. MUTACE, KTERÉ JSME DOSUD ZJISTILI, ODPOVÍDAJÍ SPECIFICKÝM KLONŮM (SOUKROMÝM MUTACÍM), COŽ NAZNAČUJE, ŽE LYMFOMY MOHOU BÝT ZÁVISLÉ NA AKTIVACI SIGNAGE DRAH, SPÍŠE NEŽ NA SPECIFICKÉ MUTACE V KAUZÁLNÍCH GENECH. KROMĚ KANONICKÉ AKTIVACE POMOCÍ JAK-STAT JE JAK2 SCHOPEN PROVÁDĚT EPIGENETICKOU AKTIVACI SILNÉHO HEMATOLOGICKÉHO ONKOGENU (LMO2); DALŠÍM CÍLEM PROJEKTU BUDE PROTO POSOUDIT, ZDA JSOU OSTATNÍ ČLENOVÉ RODINY JANUS TAKÉ SCHOPNI AKTIVOVAT TUTO NEKANONIKU PROSTŘEDNICTVÍM A ZDA TENTO ÚČINEK MŮŽE BÝT RUŠEN S AKTIVOVANÝMI PROTEINY STAT. VZHLEDEM K TOMU, ŽE PŘEDBĚŽNÉ VÝSLEDKY ODHALUJÍ NADMĚRNOU EXPRESI NĚKOLIKA DESAMINASES RODIN ADAR A APOBEC, POROVNÁME GENOMICKÉ SEKVENCE A TRANSCRIPTOMICAS, ABYCHOM ZJISTILI, ZDA EXISTUJÍ EDITAČNÍ PROCESY RNA. DALŠÍM CÍLEM BUDE URČIT, ZDA EXISTUJE ABERANTNÍ EXPRESE GENŮ NOTCH1, FBXW7 A FADD V T-LBL/ALL, A ODHALIT ODPOVĚDNÉ MECHANISMY. EPIGENETICKÉ ZMĚNY V KRITICKÝCH REGULAČNÍCH REGIONECH A DEREGULACE MIKRORNA MOHOU BÝT KLÍČOVÝMI UDÁLOSTMI PŘI ŘEŠENÍ TÉTO HÁDANKY. NAKONEC PROVEDEME PREKLINICKÉ TESTY IN VITRO A IN VIVO ZA POUŽITÍ SPECIFICKÝCH INHIBITORŮ JAK-STAT A ZÁŘEZOVÝCH CEST V KOMBINACI S INHIBITORY HDAC, ABYCHOM PŘEHODNOTILI SOUČASNÉ TERAPEUTICKÉ STRATEGIE. (Czech)
17 August 2022
0 references
Os neoplastos linfoblásticos pré-cirúrgicos são doenças hematológicas que afectam as crianças, mas também os adultos. A sua MANIFESTAÇÃO MAIS FREQUENTE ENVOLVE-SE EXTENSIVAMENTE À BONE MARROW AND BLOOD (LEUCÉMIA CLIMOPOLÁSTICA AGUDA T, T-ALL), MAS MENOS FREQUENTE APRESENTA COMO MASSA NOS NODULOS ANTERIORES TYMUS/MEDIASTINUM OU LYMPH, COM MENOS DE 25 % DE BLASTES MARROW (LINFOBLASTIC LYMPHOMA OF T-CELLS, T-LBL). Como qualquer cancro, estes neoplastos constituem um grupo muito heterogéneo de doenças, caracterizadas pela presença simultanea de diferentes alterações genéticas e epigenéticas, que resultam do momento da diagnóstica no contexto da heterogeneidade intratumoral, como consequência inevitável da instabilidade genética, e que podem ser profundamente modificadas nas recorrências. Apenas uma parte das alterações genéticas e epigenéticas é susceptível de contribuir para o desenvolvimento e a progressão das fases de crescimento, pelo que as análises funcionais seriam essenciais. O RECONHECIMENTO DOS CONCEITOS DE HETEROGENEIDADE INTRATUMORAL E EVOLUÇÃO DO TUMURO SERÁ ESSENCIAL PARA O DESENVOLVIMENTO DE UM MEDICAMENTO DE PRECISÃO INDIVIDUALIZADO. Com base em todos os elementos acima referidos, o nosso primeiro objectivo consistirá em avaliar a heterogeneidade intratumoral em séries seleccionadas de T-LBL/todas as espécies humanas, utilizando técnicas sequenciais de última geração (análise genética e transcriptomímica à medição) e métodos epigenómicos em amostras amassadas colhidas na diagnóstica e nas recorrências. Prestaremos especial atenção aos GENES MAIS MUTADOS EM T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 e PTEN. OS NOSSOS DADOS PRELIMINARES, OBTIDOS EM UMA SÉRIE DE T-LBLS PARA DIAGNÓSTICO, REVELAM A PRESENÇA FREQUENTE DE MUTAÇÕES NA NOTCH E JAK GENES, MUITAS DAS QUAIS NÃO FORAM DESCRITADAS. Expandiremos estas análises a novas séries T-LBL/all e avaliaremos de forma experimental a sua função, acrescentando novas citações que são identificadas. As MUTAÇÕES que encontrámos para datar correspondem a CLONES ESPECÍFICOS (MUTAÇÕES PRIVADAS), sugerindo que os LIMMPHOMAS podem ser adicionados à actividade de caminhos de sinalização, mais do que a MUTAÇÕES ESPECÍFICAS em GENES CAUSAIS. Além da actividade canónica do VIA JAK-STAT, o JAK2 pode realizar a actividade epigenética de um potente oncogénio hematológico (LMO2); Por conseguinte, outro objectivo do projecto consistirá em avaliar se outros membros da família Janus estão igualmente em condições de actuar na sequência desta não-CANÓNIA e se este efeito pode ser influenciado por proteínas estatutárias activadas. Uma vez que os resultados preliminares revelam a super-exposição de várias desamparações das famílias ADAR e APOBEC, vamos comparar as sequências genéticas e transcriptomímicas para determinar se há processos de EDIÇÃO de ARN. Outro objetivo será determinar se há uma expressão aberrante dos genes NOTCH1, FBXW7 e FADD em T-LBL/all, e revelar os mecanismos responsáveis. ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS NAS REGIÕES REGULAMENTARES CRÍTICAS E O DESREGULAMENTO DAS MICRORNAS PODEM SER EVENTOS PRINCIPAIS NA SOLUÇÃO DO PUZZLE. Finalmente, realizaremos ensaios pré-clínicos em VITRO e em VIVO, utilizando inibidores específicos de Jak-STAT e caminhos notch, em combinação com inibidores de HDAC, para reavaliar as actuais estratégias terapêuticas. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
PREKURSOR T-RAKU LÜMFOBLASTSED KASVAJAD ON HEMATOLOOGILISED HAIGUSED, MIS MÕJUTAVAD LAPSI, KUID KA TÄISKASVANUID. SELLE KÕIGE SAGEDASEM ILMING HÕLMAB ULATUSLIKULT LUUÜDI JA VERD (ÄGE T-RAKULINE LÜMFOBLASTNE LEUKEEMIA, T-KÕIK), SAMAS ESINEB HARVEM MASS TÜÜMUSE/MEDIASTIINUMI EESMISES VÕI LÜMFISÕLMES, KUS ON VÄHEM KUI 25 % LUUÜDI BLASTE (T-RAKKUDE LINFOBLASTIC LÜMFOOM, T-LBL). NAGU IGA VÄHK, MOODUSTAVAD NEED KASVAJAD VÄGA HETEROGEENSE HAIGUSTE RÜHMA, MIDA ISELOOMUSTAB ERINEVATE GENEETILISTE JA EPIGENEETILISTE MUUTUSTE SAMAAEGNE ESINEMINE, MIS ARENEB DIAGNOOSIMISE HETKEST KASVAJASISESE HETEROGEENSUSE KONTEKSTIS GENEETILISE EBASTABIILSUSE PARATAMATU TAGAJÄRJENA JA MIDA VÕIB KORDUMISEL PÕHJALIKULT MUUTA. AINULT OSA GENEETILISTEST JA EPIGENEETILISTEST MUUTUSTEST ON PÕHJUSLIKUD MUUTUSED, MIS VÕIVAD KAASA AIDATA KASVAJA STAADIUMITE ARENGULE JA PROGRESSEERUMISELE, NII ET FUNKTSIONAALSED ANALÜÜSID OLEKSID OLULISED. KASVAJASISESE HETEROGEENSUSE JA KASVAJA EVOLUTSIOONI KONTSEPTSIOONIDE ÄRATUNDMINE ON INDIVIDUALISEERITUD TÄPPISRAVIMI VÄLJATÖÖTAMISEKS HÄDAVAJALIK. TUGINEDES KÕIGILE EESPOOL, MEIE ESIMENE EESMÄRK ON HINNATA KASVAJASISESE HETEROGEENSUSE VALITUD SEERIA INIMESE T-LBL/KÕIK, KASUTADES VIIMASE PÕLVKONNA SEKVENEERIMISE TEHNIKAID (GENOOMILINE JA TRANSKRIPTOOMNE ANALÜÜS MÕÕTMISEKS) JA EPIGENOOMSEID LÄHENEMISVIISE PAARISPROOVIDES, MIS ON VÕETUD DIAGNOOSIMISEKS JA KORDUMISEKS. PÖÖRAME ERILIST TÄHELEPANU KÕIGE SAGEDAMINI MUTEERUNUD GEENID T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 JA PTEN. MEIE ESIALGSED ANDMED, MIS ON SAADUD SEERIA T-LBL-IDE DIAGNOOSIMISEKS, NÄITAVAD SAGEDASI MUTATSIOONE SÄLGU JA JAK GEENIDES, MILLEST PALJUSID EI OLE KIRJELDATUD. ME LAIENDAME NEID ANALÜÜSE UUTELE T-LBL/KÕIK SEERIATELE JA ME KATSELISELT HINNATA NENDE FUNKTSIOONI, LISADES UUSI MUTATSIOONE, MIS ON TUVASTATUD. SENI LEITUD MUTATSIOONID VASTAVAD KONKREETSETELE KLOONIDELE (ERAMUTATSIOONID), MIS VIITAB SELLELE, ET LÜMFOOMID VÕIVAD OLLA SÕLTUVUSES MÄRGISTUSRADADE AKTIVEERIMISEST, MITTE PÕHJUSLIKE GEENIDE SPETSIIFILISTEST MUTATSIOONIDEST. LISAKS JAK-STATI KANOONILISELE AKTIVEERIMISELE SUUDAB JAK2 TEHA VÕIMSA HEMATOLOOGILISE ONKOGEENI (LMO2) EPIGENEETILISE AKTIVEERIMISE; SEETÕTTU ON PROJEKTI TEINE EESMÄRK HINNATA, KAS KA TEISED JANUSE PEREKONNA LIIKMED SAAVAD AKTIVEERIDA SELLE MITTE-CANONICA KAUDU JA KAS SEDA MÕJU VÕIB MÕJUTADA STAT-VALKUDE AKTIVEERITUD TOIME. KUNA ESIALGSED TULEMUSED NÄITAVAD MITME ADARI JA APOBECI PEREDE DESAMINASESI ÜLEVÄLJENDUMIST, VÕRDLEME GENOOMILISI JÄRJESTUSI JA TRANSCRIPTOMICASE, ET TEHA KINDLAKS, KAS RNA REDIGEERIMISPROTSESSE ON OLEMAS. TEINE EESMÄRK ON TEHA KINDLAKS, KAS T-LBL/ALL ON NOTCH1, FBXW7 JA FADD GEENIDE HÄLBINUD EKSPRESSIOON, NING AVALIKUSTADA VASTUTAVAD MEHHANISMID. EPIGENEETILISED MUUTUSED KRIITILISTES REGULEERIMISPIIRKONDADES JA MIKRORNADE DEREGULEERIMINE VÕIVAD OLLA PEAMISED SÜNDMUSED SELLE MÕISTATUSE LAHENDAMISEL. LÕPUKS VIIME LÄBI PREKLIINILISED KATSED IN VITRO JA IN VIVO, KASUTADES SPETSIIFILISI JAK-STATI INHIBIITOREID JA SÄLGURADASID KOMBINATSIOONIS HDAC INHIBIITORITEGA, ET HINNATA ÜMBER PRAEGUSED RAVISTRATEEGIAD. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A PREKURZOR T-SEJTES LIMFOBLASZTOS DAGANATOK HEMATOLÓGIAI BETEGSÉGEK, AMELYEK GYERMEKEKET, DE FELNŐTTEKET IS ÉRINTENEK. LEGGYAKORIBB MEGNYILVÁNULÁSA A CSONTVELŐIG ÉS A VÉRIG TERJED (AKUT T-SEJTES LIMFOBLASZTOS LEUKÉMIA, T-ALL), MÍG RITKÁBBAN JELENIK MEG TÖMEGKÉNT AZ ANTERIOR THYMUS/MEDIASTINUM VAGY NYIROKCSOMÓKBAN, KEVESEBB MINT 25% – OS CSONTVELŐ-ROBBANÁSOKKAL (T-SEJTEK LINFOBLASTIC LYMPHOMA, T-LBL). MINT MINDEN RÁK, EZEK A DAGANATOK NAGYON HETEROGÉN BETEGSÉGCSOPORTOT ALKOTNAK, AMELYET KÜLÖNBÖZŐ GENETIKAI ÉS EPIGENETIKAI VÁLTOZÁSOK EGYIDEJŰ JELENLÉTE JELLEMEZ, AMELYEK A DIAGNÓZIS PILLANATÁTÓL AZ INTRATUMORÁLIS HETEROGENITÁS ÖSSZEFÜGGÉSÉBEN ALAKULNAK KI, A GENETIKAI INSTABILITÁS ELKERÜLHETETLEN KÖVETKEZMÉNYEKÉNT, ÉS AZ ISMÉTLŐDÉSEK SORÁN JELENTŐSEN MÓDOSULHATNAK. A GENETIKAI ÉS EPIGENETIKAI VÁLTOZÁSOKNAK CSAK EGY RÉSZE OLYAN OK-OKOZATI VÁLTOZÁSOK, AMELYEK HOZZÁJÁRULHATNAK A TUMOR STÁDIUMAINAK FEJLŐDÉSÉHEZ ÉS PROGRESSZIÓJÁHOZ, ÍGY A FUNKCIONÁLIS ELEMZÉSEK ELENGEDHETETLENEK LENNÉNEK. AZ INTRATUMORÁLIS HETEROGENITÁS ÉS A TUMORFEJLŐDÉS FOGALMÁNAK FELISMERÉSE ELENGEDHETETLEN LENNE AZ EGYÉNRE SZABOTT PRECÍZIÓS GYÓGYSZER KIFEJLESZTÉSÉHEZ. A FENTIEK ALAPJÁN AZ ELSŐ CÉLUNK AZ LESZ, HOGY ÉRTÉKELJÜK AZ INTRATUMORÁLIS HETEROGENITÁST A KIVÁLASZTOTT HUMÁN T-LBL/ALL SOROZATOKBAN, AZ UTOLSÓ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁSI TECHNIKÁK (GENOMIKAI ÉS TRANSZKRIPTOMIKUS ELEMZÉS MÉRÉSÉHEZ) ÉS EPIGENOMIKUS MEGKÖZELÍTÉSEK ALKALMAZÁSÁVAL, PÁROSÍTVA A DIAGNÓZISHOZ ÉS AZ ISMÉTLŐDÉSEKHEZ. KÜLÖNÖS FIGYELMET FORDÍTUNK A T-ALL LEGGYAKRABBAN MUTÁLÓDOTT GÉNJEIRE: NOTCH1, FBXW7, WT1 ÉS PTEN. ELŐZETES ADATAINK, AMELYEKET EGY SOR T-LBL-BEN SZEREZTEK MEG A DIAGNÓZISHOZ, FELFEDIK A MUTÁCIÓK GYAKORI JELENLÉTÉT A BEVÁGÁSBAN ÉS A JAK GÉNEKBEN, AMELYEK KÖZÜL SOKAT NEM ÍRTAK LE. EZEKET AZ ELEMZÉSEKET KITERJESZTJÜK AZ ÚJ T-LBL/ALL SOROZATOKRA, ÉS KÍSÉRLETILEG ÉRTÉKELJÜK AZOK FUNKCIÓJÁT, ÚJ MUTÁCIÓKAT ADVA HOZZÁ, AMELYEK AZONOSÍTOTTAK. AZ EDDIG MEGÁLLAPÍTOTT MUTÁCIÓK SPECIFIKUS KLÓNOKNAK (MAGÁNMUTÁCIÓKNAK) FELELNEK MEG, AMI ARRA UTAL, HOGY A LIMFÓMÁK FÜGGHETNEK A JELÚTVONALAK AKTIVÁLÁSÁTÓL, NEM PEDIG AZ OK-OKOZATI GÉNEK SPECIFIKUS MUTÁCIÓITÓL. A JAK-STAT-ON KERESZTÜLI KANONIKUS AKTIVÁLÁS MELLETT A JAK2 KÉPES ELVÉGEZNI AZ ERŐS HEMATOLÓGIAI ONKOGÉN (LMO2) EPIGENETIKAI AKTIVÁLÁSÁT; EZÉRT A PROJEKT MÁSIK CÉLJA ANNAK ÉRTÉKELÉSE LESZ, HOGY A JANUS CSALÁD MÁS TAGJAI IS KÉPESEK-E AKTIVÁLNI EZT A NEM-KANONICA-T, ÉS HOGY EZ A HATÁS MEGZAVARHATÓ-E AZ AKTIVÁLT STAT FEHÉRJÉKKEL. MIVEL AZ ELŐZETES EREDMÉNYEK AZ ADAR ÉS AZ APOBEC CSALÁD TÖBB DESAMINASES-JÉNEK TÚLZOTT KIFEJEZŐDÉSÉT MUTATJÁK, ÖSSZEHASONLÍTJUK A GENOMSZEKVENCIÁKAT ÉS A TRANSCRIPTOMICAS-T, HOGY MEGÁLLAPÍTSUK, VANNAK-E RNS SZERKESZTÉSI FOLYAMATOK. EGY MÁSIK CÉL ANNAK MEGHATÁROZÁSA, HOGY VAN-E A NOTCH1, FBXW7 ÉS FADD GÉNEK ABNORMÁLIS KIFEJEZŐDÉSE A T-LBL/ALL-BAN, VALAMINT A FELELŐS MECHANIZMUSOK LELEPLEZÉSE. A KRITIKUS SZABÁLYOZÁSI RÉGIÓKBAN VÉGBEMENŐ EPIGENETIKAI VÁLTOZÁSOK ÉS A MIKRORNS-EK DEREGULÁCIÓJA KULCSFONTOSSÁGÚ ESEMÉNYEK LEHETNEK E REJTVÉNY MEGOLDÁSÁBAN. VÉGÜL, PREKLINIKAI VIZSGÁLATOKAT VÉGZÜNK IN VITRO ÉS IN VIVO, A JAK-STAT SPECIFIKUS INHIBITORAIVAL ÉS A BEVÁGÁSI ÚTVONALAKKAL, HDAC-GÁTLÓKKAL KOMBINÁLVA, HOGY ÚJRAÉRTÉKELJÜK A JELENLEGI TERÁPIÁS STRATÉGIÁKAT. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ПРЕКУРСОРНИТЕ Т-КЛЕТЪЧНИ ЛИМФОБЛАСТИЧНИ НЕОПЛАЗМИ СА ХЕМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, КОИТО ЗАСЯГАТ ДЕЦА, НО СЪЩО И ВЪЗРАСТНИ. НАЙ-ЧЕСТАТА ПРОЯВА ВКЛЮЧВА В ГОЛЯМА СТЕПЕН КОСТНИЯ МОЗЪК И КРЪВТА (ОСТРА Т-КЛЕТЪЧНА ЛИМФОБЛАСТНА ЛЕВКЕМИЯ, T-ВСИЧКИ), ДОКАТО ПО-РЯДКО СЕ ПОЯВЯВАТ КАТО МАСА В ПРЕДНИТЕ ТИМУС/МЕДИАСТИНУМ ИЛИ ЛИМФНИ ВЪЗЛИ, С ПО- МАЛКО ОТ 25 % МОЗЪЧНИ БЛАСТОВЕ (LINFOBLASTIC ЛИМФОМ НА T- КЛЕТКИ, T- LBL). ПОДОБНО НА ВСЕКИ РАК, ТЕЗИ НЕОПЛАЗМИ СЕ СЪСТОЯТ ОТ МНОГО РАЗНОРОДНА ГРУПА ЗАБОЛЯВАНИЯ, ХАРАКТЕРИЗИРАЩА СЕ С ЕДНОВРЕМЕННОТО НАЛИЧИЕ НА РАЗЛИЧНИ ГЕНЕТИЧНИ И ЕПИГЕНЕТИЧНИ ИЗМЕНЕНИЯ, КОИТО СЕ РАЗВИВАТ ОТ МОМЕНТА НА ДИАГНОСТИЦИРАНЕТО В КОНТЕКСТА НА ИНТРАТУМОРНАТА ХЕТЕРОГЕННОСТ, КАТО НЕИЗБЕЖНА ПОСЛЕДИЦА ОТ ГЕНЕТИЧНАТА НЕСТАБИЛНОСТ, И МОГАТ ДА БЪДАТ ДЪЛБОКО МОДИФИЦИРАНИ ПРИ РЕЦИДИВИ. САМО ЧАСТ ОТ ГЕНЕТИЧНИТЕ И ЕПИГЕНЕТИЧНИТЕ ПРОМЕНИ СА ПРИЧИННИ ПРОМЕНИ, КОИТО МОГАТ ДА ДОПРИНЕСАТ ЗА РАЗВИТИЕТО И РАЗВИТИЕТО НА ТУМОРНИТЕ СТАДИИ, ТАКА ЧЕ ФУНКЦИОНАЛНИТЕ АНАЛИЗИ БИХА БИЛИ ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ. ПРИЗНАВАНЕТО НА ПОНЯТИЯТА ЗА ИНТРАТУМОРНА ХЕТЕРОГЕННОСТ И ТУМОРНА ЕВОЛЮЦИЯ БИ БИЛО ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА РАЗРАБОТВАНЕТО НА ИНДИВИДУАЛИЗИРАНА ПРЕЦИЗНА МЕДИЦИНА. ВЪЗ ОСНОВА НА ВСИЧКО ИЗЛОЖЕНО ПО-ГОРЕ, ПЪРВАТА НИ ЦЕЛ ЩЕ БЪДЕ ДА ОЦЕНИМ ИНТРАТУМОРНАТА ХЕТЕРОГЕННОСТ В ИЗБРАНИ СЕРИИ ОТ ЧОВЕШКИ T-LBL/ВСИЧКИ, КАТО ИЗПОЛЗВАМЕ ТЕХНИКИ ЗА СЕКВЕНИРАНЕ ОТ ПОСЛЕДНО ПОКОЛЕНИЕ (ГЕНОМИЧЕН И ТРАНСКРИПТОМЕН АНАЛИЗ ЗА ИЗМЕРВАНЕ) И ЕПИГЕНОМИЧЕН ПОДХОД В СДВОЕНИ ПРОБИ, ВЗЕТИ ЗА ДИАГНОСТИЦИРАНЕ И ПРИ РЕЦИДИВИ. ЩЕ ОБЪРНЕМ ОСОБЕНО ВНИМАНИЕ НА НАЙ-ЧЕСТО МУТИРАЛИТЕ ГЕНИ В T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 И PTEN. НАШИТЕ ПРЕДВАРИТЕЛНИ ДАННИ, ПОЛУЧЕНИ В СЕРИЯ ОТ T-LBL ЗА ДИАГНОСТИЦИРАНЕ, РАЗКРИВАТ ЧЕСТОТО НАЛИЧИЕ НА МУТАЦИИ В ГЕНИТЕ НА РЪБОВЕТЕ И ЯК, МНОГО ОТ КОИТО НЕ СА ОПИСАНИ. ЩЕ РАЗШИРИМ ТЕЗИ АНАЛИЗИ ДО НОВИ T-LBL/ВСИЧКИ СЕРИИ И ЕКСПЕРИМЕНТАЛНО ЩЕ ОЦЕНИМ ТЯХНАТА ФУНКЦИЯ, КАТО ДОБАВИМ НОВИ МУТАЦИИ, КОИТО СА ИДЕНТИФИЦИРАНИ. МУТАЦИИТЕ, КОИТО СМЕ ОТКРИЛИ ДО МОМЕНТА, СЪОТВЕТСТВАТ НА СПЕЦИФИЧНИ КЛОНИНГИ (ЧАСТНИ МУТАЦИИ), КОЕТО ПРЕДПОЛАГА, ЧЕ ЛИМФОМИТЕ МОГАТ ДА БЪДАТ ПРИСТРАСТЕНИ КЪМ АКТИВИРАНЕТО НА СИГНАЛНИТЕ ПЪТИЩА, А НЕ КЪМ СПЕЦИФИЧНИ МУТАЦИИ В ПРИЧИННИТЕ ГЕНИ. В ДОПЪЛНЕНИЕ КЪМ КАНОНИЧНОТО АКТИВИРАНЕ НА ЧРЕЗ JAK-STAT, JAK2 Е В СЪСТОЯНИЕ ДА ИЗВЪРШИ ЕПИГЕНЕТИЧНО АКТИВИРАНЕ НА МОЩЕН ХЕМАТОЛОГИЧЕН ОНКОГЕН (LMO2); СЛЕДОВАТЕЛНО ДРУГА ЦЕЛ НА ПРОЕКТА ЩЕ БЪДЕ ДА СЕ ПРЕЦЕНИ ДАЛИ ДРУГИ ЧЛЕНОВЕ НА СЕМЕЙСТВО JANUS СЪЩО СА В СЪСТОЯНИЕ ДА АКТИВИРАТ ТАЗИ НЕКАНОНИКА ЧРЕЗ И ДАЛИ ТОЗИ ЕФЕКТ МОЖЕ ДА БЪДЕ ПОВЛИЯН ОТ АКТИВИРАНИТЕ ПРОТЕИНИ STAT. ТЪЙ КАТО ПРЕДВАРИТЕЛНИТЕ РЕЗУЛТАТИ РАЗКРИВАТ СВРЪХИЗРАЗЯВАНЕТО НА НЯКОЛКО DESAMINASES НА СЕМЕЙСТВАТА ADAR И APOBEC, ЩЕ СРАВНИМ ГЕНОМНИТЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ И TRANSCRIPTOMICAS, ЗА ДА ОПРЕДЕЛИМ ДАЛИ ИМА ПРОЦЕСИ НА РЕДАКТИРАНЕ НА РНК. ДРУГА ЦЕЛ ЩЕ БЪДЕ ДА СЕ ОПРЕДЕЛИ ДАЛИ ИМА АНОРМАЛНА ЕКСПРЕСИЯ НА ГЕНИТЕ NOTCH1, FBXW7 И FADD В T-LBL/ALL И ДА СЕ РАЗКРИЯТ ОТГОВОРНИТЕ МЕХАНИЗМИ. ЕПИГЕНЕТИЧНИТЕ ПРОМЕНИ В КРИТИЧНИТЕ РЕГУЛАТОРНИ РЕГИОНИ И ДЕРЕГУЛАЦИЯТА НА МИКРОРНК МОГАТ ДА БЪДАТ КЛЮЧОВИ СЪБИТИЯ ПРИ РЕШАВАНЕТО НА ТОЗИ ПЪЗЕЛ. И НАКРАЯ, ЩЕ ПРОВЕДЕМ ПРЕДКЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ IN VITRO И IN VIVO, ИЗПОЛЗВАЙКИ СПЕЦИФИЧНИ ИНХИБИТОРИ НА JAK-STAT И ПРОРЕЗИ, В КОМБИНАЦИЯ С HDAC ИНХИБИТОРИ, ЗА ДА ОЦЕНИМ ОТНОВО НАСТОЯЩИТЕ ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
PIRMTAKAS T LĄSTELIŲ LIMFOBLASTINIAI NAVIKAI YRA HEMATOLOGINĖS LIGOS, KURIOS VEIKIA VAIKUS, BET IR SUAUGUSIUOSIUS. DAŽNIAUSIAI PASIREIŠKIA KAULŲ ČIULPAI IR KRAUJAS (ŪMI T LĄSTELIŲ LIMFOBLASTINĖ LEUKEMIJA, T-ALL), O REČIAU PASIREIŠKIA KAIP MASĖ PRIEKINĖJE UŽKRŪČIO DALYJE ARBA LIMFMAZGIUOSE, KURIUOSE YRA MAŽIAU NEI 25 % KAULŲ ČIULPŲ (T LĄSTELIŲ LINFOBLASTIC LIMFOMA, T-LBL). KAIP IR BET KURIS VĖŽYS, ŠIE NAVIKAI SUDARO LABAI NEVIENALYTĘ LIGŲ GRUPĘ, KURIAI TUO PAČIU METU BŪDINGI SKIRTINGI GENETINIAI IR EPIGENETINIAI PAKITIMAI, KURIE IŠSIVYSTO NUO DIAGNOZĖS MOMENTO INTRANAVIKINIO HETEROGENIŠKUMO KONTEKSTE, KAIP NEIŠVENGIAMA GENETINIO NESTABILUMO PASEKMĖ, IR GALI BŪTI GILIAI MODIFIKUOJAMI PASIKARTOJIMŲ METU. TIK DALIS GENETINIŲ IR EPIGENETINIŲ PAKITIMŲ YRA PRIEŽASTINIAI POKYČIAI, GALINTYS PRISIDĖTI PRIE NAVIKO ETAPŲ VYSTYMOSI IR PROGRESAVIMO, TODĖL FUNKCINIAI TYRIMAI BŪTŲ LABAI SVARBŪS. INTRANAVIKINIO HETEROGENIŠKUMO IR NAVIKO EVOLIUCIJOS SĄVOKŲ ATPAŽINIMAS BŪTŲ BŪTINAS INDIVIDUALIZUOTO TIKSLIOJO VAISTO KŪRIMUI. REMIANTIS TUO, KAS IŠDĖSTYTA PIRMIAU, MŪSŲ PIRMASIS TIKSLAS BUS ĮVERTINTI INTRANAVIKINĮ HETEROGENIŠKUMĄ PASIRINKTOSE ŽMOGAUS T-LBL/VISOSE SERIJOSE, NAUDOJANT PASKUTINĖS KARTOS SEKOS NUSTATYMO METODUS (GENOMINĘ IR TRANSKRIPTOMINĘ ANALIZĘ, SIEKIANT IŠMATUOTI) IR EPIGENOMINIUS METODUS PORINIUOSE MĖGINIUOSE, PAIMTUOSE DIAGNOZEI IR PASIKARTOJIMAMS. YPATINGĄ DĖMESĮ SKIRSIME DAŽNIAUSIAI MUTAVUSIEMS GENAMS T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 IR PTEN. MŪSŲ PRELIMINARŪS DUOMENYS, GAUTI IŠ T-LBL SERIJOS DIAGNOZEI, ATSKLEIDŽIA DAŽNĄ MUTACIJŲ BUVIMĄ ĮPJOVOS IR JAK GENUOSE, KURIŲ DAUGELIS NEBUVO APRAŠYTI. MES IŠPLĖSIME ŠIAS ANALIZES Į NAUJAS T-LBL/VISAS SERIJAS, IR EKSPERIMENTIŠKAI ĮVERTINSIME JŲ FUNKCIJĄ, PRIDĖDAMI NAUJŲ MUTACIJŲ, KURIOS YRA IDENTIFIKUOJAMOS. IKI ŠIOL NUSTATYTOS MUTACIJOS ATITINKA SPECIFINIUS KLONUS (PRIVAČIAS MUTACIJAS), O TAI RODO, KAD LIMFOMOS GALI BŪTI PRIKLAUSOMOS NUO ŽENKLŲ KELIŲ AKTYVAVIMO, O NE NUO SPECIFINIŲ PRIEŽASTINIŲ GENŲ MUTACIJŲ. BE KANONINIO AKTYVINIMO PER JAK-STAT, JAK2 GALI ATLIKTI EPIGENETINĮ GALINGO HEMATOLOGINIO ONKOGENO (LMO2) AKTYVAVIMĄ; TODĖL KITAS PROJEKTO TIKSLAS BUS ĮVERTINTI, AR KITI JANUS ŠEIMOS NARIAI TAIP PAT GALI AKTYVUOTI ŠIĄ NE KANONIKĄ IR AR ŠIS POVEIKIS GALI BŪTI SUTRIKDYTAS AKTYVINTŲ STAT BALTYMŲ. KADANGI PRELIMINARŪS REZULTATAI ATSKLEIDŽIA PER DIDELĘ KELIŲ ADAR IR APOBEC ŠEIMŲ DESAMINASES RAIŠKĄ, MES PALYGINSIME GENOMINES SEKAS IR TRANSCRIPTOMICAS, KAD NUSTATYTUME, AR YRA RNR REDAGAVIMO PROCESAI. KITAS TIKSLAS BUS NUSTATYTI, AR YRA NEPATOGIOS NOTCH1, FBXW7 IR FADD GENŲ IŠRAIŠKOS T-LBL/ALL, IR ATSKLEISTI ATSAKINGUS MECHANIZMUS. EPIGENETINIAI POKYČIAI KRITINIUOSE REGULIAVIMO REGIONUOSE IR MIKRORNR REGULIAVIMO PANAIKINIMAS GALI BŪTI PAGRINDINIAI ĮVYKIAI SPRENDŽIANT ŠĮ GALVOSŪKĮ. GALIAUSIAI ATLIKSIME PREKLININIUS TYRIMUS IN VITRO IR IN VIVO, NAUDODAMI SPECIFINIUS JAK-STAT INHIBITORIUS IR ŽINGSNIUS KARTU SU HDAC INHIBITORIAIS, KAD IŠ NAUJO ĮVERTINTUME DABARTINES GYDYMO STRATEGIJAS. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
PRETEČE T STANICA LIMFOBLASTIČNE NEOPLAZME SU HEMATOLOŠKE BOLESTI, KOJE UTJEČU NA DJECU, ALI I ODRASLE. NJEGOVA NAJČEŠĆA MANIFESTACIJA UKLJUČUJE OPSEŽNU POJAVU KOŠTANE SRŽI I KRVI (AKUTNA LIMFOBLASTIČNA LEUKEMIJA T-STANICA, T-SVE), DOK SE RJEĐE POJAVLJUJU KAO MASA U PREDNJEM TIMUSU/MEDISTINU ILI LIMFNIM ČVOROVIMA, S MANJE OD 25 % EKSPLOZIJA SRŽI (LINFOBLASTIC LIMFOM T-STANICA, T-LBL). KAO I SVAKI RAK, OVE NOVOTVORINE ČINE VRLO HETEROGENU SKUPINU BOLESTI, KARAKTERIZIRANE ISTODOBNOM PRISUTNOŠĆU RAZLIČITIH GENETSKIH I EPIGENETSKIH PROMJENA, KOJE SE RAZVIJAJU OD TRENUTKA DIJAGNOZE U KONTEKSTU INTRATUMORNE HETEROGENOSTI, KAO NEIZBJEŽNA POSLJEDICA GENETSKE NESTABILNOSTI, TE SE MOGU DUBOKO MIJENJATI U RECIDIVIMA. SAMO DIO GENETSKIH I EPIGENETSKIH PROMJENA SU UZROČNE PROMJENE KOJE MOGU DOPRINIJETI RAZVOJU I NAPREDOVANJU STADIJA TUMORA, PA BI FUNKCIONALNE ANALIZE BILE BITNE. PREPOZNAVANJE KONCEPATA INTRATUMORNE HETEROGENOSTI I EVOLUCIJE TUMORA BILO BI KLJUČNO ZA RAZVOJ INDIVIDUALIZIRANOG PRECIZNOG LIJEKA. NA TEMELJU SVEGA NAVEDENOG, NAŠ PRVI CILJ BIT ĆE PROCJENA INTRATUMORNE HETEROGENOSTI U ODABRANOJ SERIJI LJUDSKIH T-LBL/SVE, KORISTEĆI TEHNIKE SEKVENCIRANJA POSLJEDNJE GENERACIJE (GENOMSKA I TRANSKRIPTOMSKA ANALIZA ZA MJERENJE) I EPIGENOMSKE PRISTUPE U PARNIM UZORCIMA UZETIMA ZA DIJAGNOZU I U RECIDIVIMA. POSEBNU POZORNOST POSVETIT ĆEMO NAJČEŠĆE MUTIRANIM GENIMA U T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 I PTEN. NAŠI PRELIMINARNI PODACI, DOBIVENI U NIZU T-LBL-OVA ZA DIJAGNOZU, OTKRIVAJU ČESTU PRISUTNOST MUTACIJA U USJEKU I JAK GENIMA, OD KOJIH MNOGI NISU OPISANI. PROŠIRIT ĆEMO OVE ANALIZE NA NOVE T-LBL/SVE SERIJE, I EKSPERIMENTALNO ĆEMO PROCIJENITI NJIHOVU FUNKCIJU, DODAJUĆI NOVE MUTACIJE KOJE SU IDENTIFICIRANE. MUTACIJE KOJE SMO OTKRILI DO DANAS ODGOVARAJU SPECIFIČNIM KLONOVIMA (PRIVATNIM MUTACIJAMA), ŠTO UKAZUJE NA TO DA LIMFOMI MOGU BITI OVISNI O AKTIVACIJI PUTEVA ZNAKOVA, A NE O SPECIFIČNIM MUTACIJAMA U UZROČNIM GENIMA. OSIM KANONSKE AKTIVACIJE PUTEM JAK-STAT-A, JAK2 MOŽE IZVESTI EPIGENETSKU AKTIVACIJU SNAŽNOG HEMATOLOŠKOG ONKOGENA (LMO2); STOGA ĆE DRUGI CILJ PROJEKTA BITI PROCIJENITI MOGU LI I DRUGI ČLANOVI OBITELJI JANUS AKTIVIRATI OVU NE-CANONICA PUTEM TE MOŽE LI SE TAJ UČINAK OMETATI AKTIVIRANIM PROTEINIMA STAT. BUDUĆI DA PRELIMINARNI REZULTATI OTKRIVAJU PREKOMJERNO IZRAŽAVANJE NEKOLIKO DESAMINASES OBITELJI ADAR I APOBEC, USPOREDIT ĆEMO GENOMSKE SEKVENCE I TRANSCRIPTOMICAS KAKO BISMO UTVRDILI POSTOJE LI RNA PROCESI UREĐIVANJA. DRUGI CILJ ĆE BITI UTVRDITI POSTOJI LI ABERANTAN IZRAZ NOTCH1, FBXW7 I FADD GENA U T-LBL/SVE, I OTKRITI ODGOVORNE MEHANIZME. EPIGENETSKE PROMJENE U KRITIČNIM REGULATORNIM REGIJAMA I DEREGULACIJA MIKRORNA-A MOGU BITI KLJUČNI DOGAĐAJI U RJEŠAVANJU OVE ZAGONETKE. KONAČNO, PROVEST ĆEMO PRETKLINIČKE TESTOVE IN VITRO I IN VIVO, KORISTEĆI SPECIFIČNE INHIBITORE JAK-STAT I ZAREZNIH PUTEVA, U KOMBINACIJI S HDAC INHIBITORIMA, KAKO BISMO PONOVNO PROCIJENILI TRENUTNE TERAPIJSKE STRATEGIJE. (Croatian)
17 August 2022
0 references
PREKURSOR T CELL LYMFOBLASTISKA NEOPLASMER ÄR HEMATOLOGISKA SJUKDOMAR, SOM DRABBAR BARN, MEN OCKSÅ VUXNA. DESS VANLIGASTE MANIFESTATION INNEBÄR OMFATTANDE BENMÄRG OCH BLOD (AKUT T CELLLYMFOBLASTISK LEUKEMI, T-ALL), MEDAN MINDRE OFTA FÖREKOMMER SOM EN MASSA I FRÄMRE THYMUS/MEDIASTINUM ELLER LYMFKÖRTLAR, MED MINDRE ÄN 25 % MÄRG BLASTER (LINFOBLASTIC LYMFOM I T-CELLER, T-LBL). LIKSOM ALLA TYPER AV CANCER UTGÖR DESSA NEOPLASMER EN MYCKET HETEROGEN GRUPP AV SJUKDOMAR, SOM KÄNNETECKNAS AV SAMTIDIG FÖREKOMST AV OLIKA GENETISKA OCH EPIGENETISKA FÖRÄNDRINGAR, SOM UTVECKLAS FRÅN DIAGNOSENS ÖGONBLICK I SAMBAND MED INTRATUMORAL HETEROGENITET, SOM EN OUNDVIKLIG FÖLJD AV GENETISK INSTABILITET, OCH KAN DJUPGÅENDE MODIFIERAS VID ÅTERFALL. ENDAST EN DEL AV GENETISKA OCH EPIGENETISKA FÖRÄNDRINGAR ÄR KAUSALA FÖRÄNDRINGAR SOM KAN BIDRA TILL UTVECKLINGEN OCH UTVECKLINGEN AV TUMÖRSTADIER, SÅ FUNKTIONELLA ANALYSER SKULLE VARA VÄSENTLIGA. ETT ERKÄNNANDE AV BEGREPPEN INTRATUMORAL HETEROGENITET OCH TUMÖRUTVECKLING SKULLE VARA AVGÖRANDE FÖR UTVECKLINGEN AV ETT INDIVIDUALISERAT PRECISIONSLÄKEMEDEL. BASERAT PÅ ALLT OVAN KOMMER VÅRT FÖRSTA MÅL ATT VARA ATT UTVÄRDERA INTRATUMORAL HETEROGENITET I UTVALDA SERIER AV MÄNSKLIGA T-LBL/ALLA, MED HJÄLP AV SENASTE GENERATIONENS SEKVENSERINGSTEKNIKER (GENOMISK OCH TRANSKRIPTOMISK ANALYS FÖR ATT MÄTA) OCH EPIGENOMISKA METODER I PARADE PROVER TAGNA TILL DIAGNOSEN OCH VID ÅTERFALL. VI KOMMER ATT ÄGNA SÄRSKILD UPPMÄRKSAMHET ÅT DE VANLIGASTE MUTERADE GENERNA I T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 OCH PTEN. VÅRA PRELIMINÄRA DATA, SOM ERHÅLLITS I EN SERIE AV T-LBLS TILL DIAGNOS, AVSLÖJAR DEN FREKVENTA FÖREKOMSTEN AV MUTATIONER I SKÅR- OCH JAKGENER, VARAV MÅNGA INTE HAR BESKRIVITS. VI KOMMER ATT UTÖKA DESSA ANALYSER TILL NYA T-LBL/ALLA SERIER, OCH VI KOMMER ATT EXPERIMENTELLT UTVÄRDERA DERAS FUNKTION OCH LÄGGA TILL NYA MUTATIONER SOM IDENTIFIERAS. DE MUTATIONER VI HAR FUNNIT HITTILLS MOTSVARAR SPECIFIKA KLONER (PRIVATA MUTATIONER), VILKET TYDER PÅ ATT LYMFOM KAN VARA BEROENDE AV AKTIVERING AV TECKENVÄGAR, SNARARE ÄN SPECIFIKA MUTATIONER I KAUSALA GENER. UTÖVER DEN KANONISKA AKTIVERINGEN AV JAK-STAT KAN JAK2 UTFÖRA DEN EPIGENETISKA AKTIVERINGEN AV EN KRAFTFULL HEMATOLOGISK ONKOGEN (LMO2); DÄRFÖR KOMMER ETT ANNAT SYFTE MED PROJEKTET ATT VARA ATT BEDÖMA OM ANDRA MEDLEMMAR AV FAMILJEN JANUS OCKSÅ KAN AKTIVERA DETTA ICKE-CANONICA VIA, OCH OM DENNA EFFEKT KAN STÖRAS AV AKTIVERADE STAT-PROTEINER. EFTERSOM DE PRELIMINÄRA RESULTATEN AVSLÖJAR ÖVERUTTRYCKET AV FLERA DESAMINASES FRÅN ADAR- OCH APOBEC-FAMILJERNA, KOMMER VI ATT JÄMFÖRA DE GENOMISKA SEKVENSERNA OCH TRANSCRIPTOMICAS FÖR ATT AVGÖRA OM DET FINNS RNA-REDIGERINGSPROCESSER. ETT ANNAT MÅL KOMMER ATT VARA ATT AVGÖRA OM DET FINNS ETT AVVIKANDE UTTRYCK FÖR NOTCH1, FBXW7 OCH FADD-GENERNA I T-LBL/ALLA, OCH ATT AVSLÖJA DE ANSVARIGA MEKANISMERNA. EPIGENETISKA FÖRÄNDRINGAR I KRITISKA REGLERINGSREGIONER OCH AVREGLERING AV MIKRORNA KAN VARA VIKTIGA HÄNDELSER FÖR ATT LÖSA DETTA PUSSEL. SLUTLIGEN KOMMER VI ATT UTFÖRA PREKLINISKA ANALYSER IN VITRO OCH IN VIVO, MED HJÄLP AV SPECIFIKA HÄMMARE AV JAK-STAT OCH HACKVÄGAR, I KOMBINATION MED HDAC-HÄMMARE, FÖR ATT OMVÄRDERA NUVARANDE TERAPEUTISKA STRATEGIER. (Swedish)
17 August 2022
0 references
NEOPLASMELE LIMFOBLASTICE CU CELULE PRECURSOARE SUNT BOLI HEMATOLOGICE, CARE AFECTEAZĂ COPIII, DAR ȘI ADULȚII. MANIFESTAREA SA CEA MAI FRECVENTĂ IMPLICĂ EXTENSIV MĂDUVA OSOASĂ ȘI SÂNGELE (LEUCEMIE LIMFOBLASTICĂ ACUTĂ CU CELULE T, T-TOATE), ÎN TIMP CE MAI PUȚIN FRECVENT APAR CA O MASĂ ÎN TIMUSUL/MEDIASTINUL ANTERIOR SAU NODULII LIMFATICI, CU MAI PUȚIN DE 25 % EXPLOZII ALE MĂDUVEI (LIMFOMUL LINFOBLASTIC AL CELULELOR T, T-LBL). CA ORICE CANCER, ACESTE NEOPLASME CUPRIND UN GRUP FOARTE ETEROGEN DE BOLI, CARACTERIZATE PRIN PREZENȚA SIMULTANĂ A DIFERITELOR MODIFICĂRI GENETICE ȘI EPIGENETICE, CARE EVOLUEAZĂ DIN MOMENTUL DIAGNOSTICULUI ÎN CONTEXTUL ETEROGENITĂȚII INTRAUMORALE, CA O CONSECINȚĂ INEVITABILĂ A INSTABILITĂȚII GENETICE, ȘI CARE POT FI PROFUND MODIFICATE ÎN RECURENȚE. DOAR O PARTE DIN MODIFICĂRILE GENETICE ȘI EPIGENETICE SUNT MODIFICĂRI CAUZALE CAPABILE SĂ CONTRIBUIE LA DEZVOLTAREA ȘI PROGRESIA STADIILOR TUMORALE, ASTFEL ÎNCÂT ANALIZELE FUNCȚIONALE AR FI ESENȚIALE. RECUNOAȘTEREA CONCEPTELOR DE ETEROGENITATE INTRAUMORALĂ ȘI EVOLUȚIE TUMORALĂ AR FI ESENȚIALĂ PENTRU DEZVOLTAREA UNUI MEDICAMENT DE PRECIZIE INDIVIDUALIZAT. PE BAZA TUTUROR CELOR DE MAI SUS, PRIMUL NOSTRU OBIECTIV VA FI EVALUAREA ETEROGENITĂȚII INTRAUMORALE ÎN SERIA SELECTATĂ DE T-LBL UMAN/TOATE, FOLOSIND TEHNICI DE SECVENȚIERE DE ULTIMĂ GENERAȚIE (ANALIZA GEONOMICĂ ȘI TRANSCRIZOMICĂ PENTRU A MĂSURA) ȘI ABORDĂRI EPIGENOMICE ÎN PERECHI DE PROBE PRELEVATE LA DIAGNOSTIC ȘI ÎN RECURENȚE. VOM ACORDA O ATENȚIE DEOSEBITĂ GENELOR CEL MAI FRECVENT MUTATE ÎN T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 ȘI PTEN. DATELE NOASTRE PRELIMINARE, OBȚINUTE ÎNTR-O SERIE DE T-LBLS LA DIAGNOSTIC, DEZVĂLUIE PREZENȚA FRECVENTĂ A MUTAȚIILOR ÎN GENELE CRESTĂTURĂ ȘI JAK, DINTRE CARE MULTE NU AU FOST DESCRISE. VOM EXTINDE ACESTE ANALIZE LA NOI T-LBL/TOATE SERII, ȘI VOM EVALUA EXPERIMENTAL FUNCȚIA LOR, ADĂUGÂND NOI MUTAȚII CARE SUNT IDENTIFICATE. MUTAȚIILE GĂSITE PÂNĂ ÎN PREZENT CORESPUND UNOR CLONE SPECIFICE (MUTAȚII PRIVATE), SUGERÂND CĂ LIMFOAMELE AR PUTEA FI DEPENDENTE DE ACTIVAREA CĂILOR DE SEMNALIZARE, MAI DEGRABĂ DECÂT DE MUTAȚIILE SPECIFICE ALE GENELOR CAUZALE. ÎN PLUS FAȚĂ DE ACTIVAREA CANONICĂ A PRIN JAK-STAT, JAK2 ESTE CAPABIL SĂ EFECTUEZE ACTIVAREA EPIGENETICĂ A UNUI ONCOGEN HEMATOLOGIC PUTERNIC (LMO2); PRIN URMARE, UN ALT OBIECTIV AL PROIECTULUI VA FI DE A EVALUA DACĂ ȘI ALȚI MEMBRI AI FAMILIEI JANUS SUNT CAPABILI SĂ ACTIVEZE ACEASTĂ NON-CANONICA PRIN INTERMEDIUL ȘI DACĂ ACEST EFECT POATE FI INTERFERAT CU PROTEINELE STAT ACTIVATE. DEOARECE REZULTATELE PRELIMINARE RELEVĂ SUPRA-EXPRIMAREA MAI MULTOR DESAMINASES ALE FAMILIILOR ADAR ȘI APOBEC, VOM COMPARA SECVENȚELE GENOMICE ȘI TRANSCRIPTOMICAS PENTRU A DETERMINA DACĂ EXISTĂ PROCESE DE EDITARE ARN. UN ALT OBIECTIV VA FI ACELA DE A DETERMINA DACĂ EXISTĂ O EXPRESIE ABERANTĂ A GENELOR NOTCH1, FBXW7 ȘI FADD ÎN T-LBL/TOATE, ȘI DE A DEZVĂLUI MECANISMELE RESPONSABILE. SCHIMBĂRILE EPIGENETICE ÎN REGIUNILE CRITICE DE REGLEMENTARE ȘI DEREGLEMENTAREA MICRORNA POT FI EVENIMENTE-CHEIE ÎN REZOLVAREA ACESTUI PUZZLE. ÎN CELE DIN URMĂ, VOM EFECTUA TESTE PRECLINICE IN VITRO ȘI IN VIVO, FOLOSIND INHIBITORI SPECIFICI AI JAK-STAT ȘI CĂI DE CRESTĂTURĂ, ÎN COMBINAȚIE CU INHIBITORI HDAC, PENTRU A REEVALUA STRATEGIILE TERAPEUTICE ACTUALE. (Romanian)
17 August 2022
0 references
PREDHODNE LIMFOBLASTNE NEOPLAZME CELIC T SO HEMATOLOŠKE BOLEZNI, KI PRIZADENEJO OTROKE, PA TUDI ODRASLE. NJEGOVA NAJPOGOSTEJŠA MANIFESTACIJA V VELIKI MERI VKLJUČUJE KOSTNI MOZEG IN KRI (AKUTNA LIMFOBLASTNA LEVKEMIJA CELIC, T-ALL), MEDTEM KO SE MANJ POGOSTO POJAVLJA KOT MASA V SPREDNJEM TIMUSU/MEDIASTINUMU ALI LIMFNIH VOZLIČKIH Z MANJ KOT 25 % BLASTOV KOSTNEGA MOZGA (LINFOBLASTIC LIMFOM T-CELIC, T-LBL). KOT VSAK RAK, TE NEOPLAZME SESTAVLJAJO ZELO HETEROGENO SKUPINO BOLEZNI, ZA KATERE JE ZNAČILNA HKRATNA PRISOTNOST RAZLIČNIH GENETSKIH IN EPIGENETSKIH SPREMEMB, KI SE RAZVIJAJO OD TRENUTKA DIAGNOZE V KONTEKSTU ZNOTRAJTUMORNE HETEROGENOSTI KOT NEIZOGIBNA POSLEDICA GENETSKE NESTABILNOSTI IN SE LAHKO PRI PONOVITVAH KORENITO SPREMENIJO. LE DEL GENETSKIH IN EPIGENETSKIH SPREMEMB SO VZROČNE SPREMEMBE, KI LAHKO PRISPEVAJO K RAZVOJU IN NAPREDOVANJU TUMORSKIH STOPENJ, ZATO BI BILE FUNKCIONALNE ANALIZE BISTVENEGA POMENA. PRIZNAVANJE KONCEPTOV INTRATUMORSKE HETEROGENOSTI IN RAZVOJA TUMORJEV BI BILO BISTVENEGA POMENA ZA RAZVOJ INDIVIDUALIZIRANE PRECIZNE MEDICINE. NA PODLAGI VSEGA NAVEDENEGA BO NAŠ PRVI CILJ OCENITI INTRATUMORALNO HETEROGENOST V IZBRANI SERIJI ČLOVEŠKE T-LBL/VSE Z UPORABO TEHNIK SEKVENCIRANJA ZADNJE GENERACIJE (GENOMSKA IN TRANSKRIPTOMSKA ANALIZA ZA MERJENJE) IN EPIGENOMSKIH PRISTOPOV V PARNIH VZORCIH, ODVZETIH ZA DIAGNOZO IN PRI PONOVITVAH. POSEBNO POZORNOST BOMO NAMENILI NAJPOGOSTEJE MUTIRANIM GENOM V T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 IN PTEN. NAŠI PREDHODNI PODATKI, PRIDOBLJENI V SERIJI T-LBL ZA DIAGNOZO, RAZKRIVAJO POGOSTO PRISOTNOST MUTACIJ V ZAREZI IN JAKOVIH GENIH, OD KATERIH MNOGI NISO BILI OPISANI. TE ANALIZE BOMO RAZŠIRILI NA NOVE T-LBL/VSE SERIJE, EKSPERIMENTALNO BOMO OCENILI NJIHOVO FUNKCIJO IN DODALI NOVE MUTACIJE, KI SO OPREDELJENE. MUTACIJE, KI SMO JIH DO SEDAJ UGOTOVILI, USTREZAJO SPECIFIČNIM KLONOM (ZASEBNE MUTACIJE), KAR KAŽE, DA SO LIMFOMI LAHKO ODVISNI OD AKTIVACIJE SIGNALNIH POTI, NE PA S SPECIFIČNIMI MUTACIJAMI V VZROČNIH GENIH. POLEG KANONIČNE AKTIVACIJE PREKO JAK-STATA LAHKO JAK2 IZVEDE EPIGENETIČNO AKTIVACIJO MOČNEGA HEMATOLOŠKEGA ONKOGENA (LMO2); ZATO BO ŠE EN CILJ PROJEKTA OCENITI, ALI LAHKO TUDI DRUGI ČLANI DRUŽINE JANUS AKTIVIRAJO TO NE-CANONICO PREK, IN ALI JE TA UČINEK LAHKO OVIRAN Z AKTIVIRANIMI BELJAKOVINAMI STAT. KER PREDHODNI REZULTATI RAZKRIVAJO PREKOMERNO IZRAŽANJE VEČ DESAMINASES DRUŽIN ADAR IN APOBEC, BOMO PRIMERJALI GENOMSKA ZAPOREDJA IN TRANSCRIPTOMICAS, DA UGOTOVIMO, ALI OBSTAJAJO POSTOPKI UREJANJA RNA. DRUG CILJ BO UGOTOVITI, ALI OBSTAJA NEURAVNOTEŽEN IZRAZ GENOV NOTCH1, FBXW7 IN FADD V T-LBL/VSE, IN RAZKRITI ODGOVORNE MEHANIZME. EPIGENETIČNE SPREMEMBE V KRITIČNIH REGULATIVNIH REGIJAH IN DEREGULACIJA MIKRORNA SO LAHKO KLJUČNI DOGODKI PRI REŠEVANJU TE UGANKE. NAZADNJE BOMO IZVEDLI PREDKLINIČNE TESTE IN VITRO IN IN VIVO Z UPORABO SPECIFIČNIH ZAVIRALCEV JAK-STAT IN ZAREZNIH POTI, V KOMBINACIJI Z ZAVIRALCI HDAC, DA BI PONOVNO OCENILI SEDANJE TERAPEVTSKE STRATEGIJE. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
PREKURSORY T KOMÓREK LIMFOBLASTYCZNYCH NOWOTWORY SĄ CHOROBAMI HEMATOLOGICZNYMI, KTÓRE DOTYKAJĄ DZIECI, ALE TAKŻE DOROSŁYCH. JEGO NAJCZĘSTSZĄ MANIFESTACJĄ JEST SZPIK KOSTNY I KREW (OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA, T-ALL), PODCZAS GDY RZADZIEJ POJAWIA SIĘ JAKO MASA W PRZEDNIM GRASICY/MEDIASTYNIE LUB GUZKACH CHŁONNYCH, Z MNIEJ NIŻ 25 % WYBUCHAMI SZPIKU (LINFOBLASTIC CHŁONIAK KOMÓREK T, T-LBL). PODOBNIE JAK KAŻDY NOWOTWÓR, NOWOTWORY TE STANOWIĄ BARDZO NIEJEDNORODNĄ GRUPĘ CHORÓB, CHARAKTERYZUJĄCĄ SIĘ RÓWNOCZESNĄ OBECNOŚCIĄ ODMIENNYCH ZMIAN GENETYCZNYCH I EPIGENETYCZNYCH, KTÓRE EWOLUUJĄ OD MOMENTU DIAGNOZY W KONTEKŚCIE HETEROGENICZNOŚCI WEWNĄTRZTUMORALNEJ, JAKO NIEUNIKNIONĄ KONSEKWENCJĄ NIESTABILNOŚCI GENETYCZNEJ, I MOGĄ BYĆ GŁĘBOKO MODYFIKOWANE W NAWROTACH. TYLKO CZĘŚĆ ZMIAN GENETYCZNYCH I EPIGENETYCZNYCH SĄ ZMIANY PRZYCZYNOWE MOGĄCE PRZYCZYNIĆ SIĘ DO ROZWOJU I PROGRESJI STADIÓW NOWOTWORU, WIĘC ANALIZY FUNKCJONALNE BYŁYBY NIEZBĘDNE. UZNANIE KONCEPCJI HETEROGENICZNOŚCI WEWNĄTRZTUMORALNEJ I EWOLUCJI NOWOTWORÓW BYŁOBY NIEZBĘDNE DLA ROZWOJU ZINDYWIDUALIZOWANEJ MEDYCYNY PRECYZYJNEJ. W OPARCIU O POWYŻSZE, NASZYM PIERWSZYM CELEM BĘDZIE OCENA WEWNĄTRZTUMORALNEJ HETEROGENICZNOŚCI W WYBRANYCH SERIACH LUDZKICH T-LBL/WSZYSTKO, STOSUJĄC TECHNIKI SEKWENCJONOWANIA OSTATNIEJ GENERACJI (ANALIZA GENOMICZNA I TRANSKRYPTOMICZNA DO POMIARU) ORAZ PODEJŚCIA EPIGENOMICZNE W PARACH PRÓBEK POBRANYCH DO DIAGNOZY I W NAWROTACH. SZCZEGÓLNĄ UWAGĘ ZWRÓCIMY NA NAJCZĘŚCIEJ ZMUTOWANE GENY W T-ALL: NOTCH1, FBXW7, WT1 I PTEN. NASZE WSTĘPNE DANE, UZYSKANE W SERII T-LBL DO DIAGNOZY, UJAWNIAJĄ CZĘSTE WYSTĘPOWANIE MUTACJI W WYCIĘCIU I GENACH JAKA, Z KTÓRYCH WIELE NIE ZOSTAŁO OPISANYCH. ROZSZERZYMY TE ANALIZY NA NOWE SERIE T-LBL/ALL, I EKSPERYMENTALNIE OCENIMY ICH FUNKCJĘ, DODAJĄC NOWE, ZIDENTYFIKOWANE MUTACJE. DOTYCHCZASOWE MUTACJE ODPOWIADAJĄ OKREŚLONYM KLONOM (MUTACJE PRYWATNE), SUGERUJĄC, ŻE CHŁONIAKI MOGĄ BYĆ UZALEŻNIONE OD AKTYWACJI ŚCIEŻEK OZNAKOWANIA, A NIE OD KONKRETNYCH MUTACJI W GENACH PRZYCZYNOWYCH. OPRÓCZ AKTYWACJI KANONICZNEJ ZA POŚREDNICTWEM JAK-STAT, JAK2 JEST W STANIE WYKONAĆ EPIGENETYCZNĄ AKTYWACJĘ SILNEGO HEMATOLOGICZNEGO ONKOGENU (LMO2); W ZWIĄZKU Z TYM KOLEJNYM CELEM PROJEKTU BĘDZIE OCENA, CZY INNI CZŁONKOWIE RODZINY JANUS SĄ RÓWNIEŻ W STANIE AKTYWOWAĆ TĘ NIE-CANONICĘ ZA POŚREDNICTWEM I CZY EFEKT TEN MOŻE BYĆ ZAKŁÓCONY Z AKTYWOWANYMI BIAŁKAMI STAT. PONIEWAŻ WSTĘPNE WYNIKI UJAWNIAJĄ NADEKSPRESJĘ KILKU DESAMINAZÓW RODZIN ADAR I APOBEC, PORÓWNAMY SEKWENCJE GENOMOWE I TRANSCRIPTOMICAS, ABY USTALIĆ, CZY ISTNIEJĄ PROCESY EDYCJI RNA. KOLEJNYM CELEM BĘDZIE USTALENIE, CZY ISTNIEJE NIEPRAWIDŁOWA EKSPRESJA GENÓW NOTCH1, FBXW7 I FADD W T-LBL/ALL, ORAZ UJAWNIENIE ODPOWIEDZIALNYCH MECHANIZMÓW. EPIGENETYCZNE ZMIANY W KRYTYCZNYCH REGIONACH REGULACYJNYCH I DEREGULACJA MIKRORNA MOGĄ BYĆ KLUCZOWYMI WYDARZENIAMI W ROZWIĄZYWANIU TEJ ZAGADKI. NA KONIEC PRZEPROWADZIMY TESTY PRZEDKLINICZNE IN VITRO I IN VIVO, WYKORZYSTUJĄC SPECYFICZNE INHIBITORY JAK-STAT I DRÓG WYCIĘCIA, W POŁĄCZENIU Z INHIBITORAMI HDAC, ABY PONOWNIE OCENIĆ OBECNE STRATEGIE TERAPEUTYCZNE. (Polish)
17 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2015-70561-R
0 references