MODULATION OF NEURON-GLYIA INTERACTION THROUGH THE ENDOCANNABINOID SYSTEM AS A NEUROPROTECTION STRATEGY FOR PARKINSON’S DISEASE (Q3143125)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3143125 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MODULATION OF NEURON-GLYIA INTERACTION THROUGH THE ENDOCANNABINOID SYSTEM AS A NEUROPROTECTION STRATEGY FOR PARKINSON’S DISEASE |
Project Q3143125 in Spain |
Statements
44,649.0 Euro
0 references
82,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
0 references
El gran reto de la investigación traslacional en la enfermedad del Parkinson (EP) es el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas capaces de frenar el proceso neurodegenerativo que está en marcha. El objetivo del proyecto es identificar nuevas estrategias terapéuticas de neuroprotección para el tratamiento de la EP modulando la interacción neurona-glía a través del sistema endocannabinoide (SEC). Para ello se propone caracterizar la expresión génica de la activación de microglía y astrocitos purificados del estriado de ratones MPTP y el efecto que el inhibidor de la MAGL (JZL184), con propiedades neuroprotectoras, tiene sobre estas células. En estudios in vitro hemos descrito que los receptores de cannabinoides de tipo 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) están implicados en el mecanismo de neuroprotección inducida por el JZL184. En este proyecto se determinará la función de los receptores CB2 en la activación de la microglía en condiciones parkinsonianas y su relación con la neuroprotección de la vía nigroestriatal utilizando ratones CB2eGFP/f/f y CB2-/-. El efecto que las mutaciones causantes de la EP y la inflamación pueden tener en la interacción neurona-glía y cómo puede ser modulado por el SEC se estudiará mediante análisis de supervivencia longitudinal en cultivos primarios. La inhibición de la “fatty acid amide hydrolase” (FAAH) induce una mejoría sintomática en modelos de ratón parkinsoniano (Celorrio et al., 2016). Por ello se propone estudiar si la doble inhibición de la MAGL y FAAH con el JZL195 puede tener un efecto anti-parkinsoniano complementario. Finalmente, se utilizarán muestras de tejido humano de pacientes parkinsonianos con el fin de validar los resultados obtenidos en los modelos preclínicos. (Spanish)
0 references
The great challenge of translational research into Parkinson’s disease (PD) is the development of new therapeutic strategies capable of curbing the neurodegenerative process that is under way. The objective of the project is to identify new therapeutic neuroprotection strategies for the treatment of PE by modulating the neuron-glytic interaction through the endocannabinoid system (ECS). To this end, it is proposed to characterise the gene expression of the activation of microglia and purified astrocytes of the striate of MPTP mice and the effect that the MAGL inhibitor (JZL184), with neuroprotective properties, has on these cells. In in vitro studies we have described that cannabinoid receptors of type 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) are involved in the mechanism of neuroprotection induced by JZL184. This project will determine the role of CB2 receptors in the activation of microglia under parkinsonian conditions and their relationship with neuroprotection of the nigroestriatal pathway using mice CB2eGFP/f/f and CB2-/-. The effect that mutations causing PE and inflammation may have on neuron-gloss interaction and how it can be modulated by ESA will be studied through longitudinal survival analysis in primary cultures. Inhibition of “fatty acid amide hydrolase” (FAAH) induces symptomatic improvement in parkinsonian mouse models (Celorrio et al., 2016). It is therefore proposed to study whether double inhibition of MAGL and FAAH with JZL195 may have a complementary anti-parkinsonian effect. Finally, human tissue samples from Parkinsonian patients will be used to validate the results obtained in preclinical models. (English)
12 October 2021
0.755347727339941
0 references
Le grand défi de la recherche translationnelle sur la maladie de Parkinson (PD) est l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de freiner le processus neurodégénératif en cours. L’objectif du projet est d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques de neuroprotection pour le traitement de l’EP en modulant l’interaction neuron-glytique à travers le système endocannabinoïde (ECS). À cette fin, il est proposé de caractériser l’expression génique de l’activation des microglies et des astrocytes purifiés du striate de souris MPTP et l’effet que l’inhibiteur de MAGL (JZL184), avec des propriétés neuroprotectrices, a sur ces cellules. Dans des études in vitro, nous avons décrit que les récepteurs cannabinoïdes de type 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) sont impliqués dans le mécanisme de neuroprotection induit par JZL184. Ce projet déterminera le rôle des récepteurs CB2 dans l’activation des microglies dans des conditions parkinsoniennes et leur relation avec la neuroprotection de la voie nigroestriatale utilisant des souris CB2eGFP/f/f et CB2-/-. L’effet que les mutations causant la PE et l’inflammation peuvent avoir sur l’interaction neurone-gloss et la façon dont elle peut être modulée par l’ESA sera étudiée au moyen d’une analyse longitudinale de la survie dans les cultures primaires. L’inhibition de l’«acide gras amide hydrolase» (FAAH) induit une amélioration symptomatique des modèles de souris parkinsoniennes (Celorrio et coll., 2016). Il est donc proposé d’étudier si la double inhibition de MAGL et de FAAH avec JZL195 peut avoir un effet antiparkinsonien complémentaire. Enfin, des échantillons de tissus humains provenant de patients parkinsoniens seront utilisés pour valider les résultats obtenus dans les modèles précliniques. (French)
2 December 2021
0 references
Die große Herausforderung der translationalen Erforschung der Parkinson-Krankheit (PD) ist die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien, die den laufenden neurodegenerativen Prozess eindämmen können. Ziel des Projekts ist es, neue therapeutische Neuroprotection-Strategien für die Behandlung von PE zu identifizieren, indem die neuron-glytische Interaktion durch das Endocannabinoidsystem (ECS) moduliert wird. Zu diesem Zweck wird vorgeschlagen, die Genexpression der Aktivierung von Mikroglia und gereinigten Astrozyten der Striate von MPTP Mäusen und die Wirkung zu charakterisieren, die der MAGL-Inhibitor (JZL184), mit neuroprotektiven Eigenschaften auf diese Zellen hat. In In-vitro-Studien haben wir beschrieben, dass Cannabinoidrezeptoren des Typs 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) an dem durch JZL184 induzierten Neuroprotektionsmechanismus beteiligt sind. Dieses Projekt wird die Rolle von CB2-Rezeptoren bei der Aktivierung von Mikroglia unter parkinsonischen Bedingungen und deren Beziehung zum Neuroschutz des Nigroestriatalwegs mit Mäusen CB2eGFP/f/f und CB2-/- bestimmen. Der Effekt, dass Mutationen, die PE und Entzündung verursachen, auf die Neurongloss-Wechselwirkung haben und wie sie von der ESA moduliert werden können, werden durch Längs-Überlebensanalyse in Primärkulturen untersucht. Die Hemmung von „Fettsäureamidhydrlase“ (FAAH) führt zu einer symptomatischen Verbesserung der Parkinsonschen Mausmodelle (Celorrio et al., 2016). Daher wird vorgeschlagen, zu untersuchen, ob eine doppelte Hemmung von MAGL und FAAH mit JZL195 eine ergänzende antiparkinsonische Wirkung haben kann. Schließlich werden menschliche Gewebeproben von Parkinson-Patienten verwendet, um die Ergebnisse in präklinischen Modellen zu validieren. (German)
9 December 2021
0 references
De grote uitdaging van translationeel onderzoek naar de ziekte van Parkinson (PD) is de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën die het aan de gang zijnde neurodegeneratieve proces kunnen beteugelen. Het doel van het project is het identificeren van nieuwe therapeutische neuroprotectiestrategieën voor de behandeling van PE door de neuron-glytische interactie via het endocannabinoïde systeem (ECS) te moduleren. Daartoe wordt voorgesteld om de genexpressie van de activering van microglia en gezuiverde astrocyten van de striate van MPTP-muizen te karakteriseren en het effect dat de MAGL-remmer (JZL184) met neuroprotectieve eigenschappen heeft op deze cellen. In in vitro studies hebben we beschreven dat cannabinoïde receptoren van type 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) betrokken zijn bij het mechanisme van neuroprotectie geïnduceerd door JZL184. Dit project bepaalt de rol van CB2-receptoren bij de activering van microglia onder parkinsonische omstandigheden en hun relatie met neuroprotectie van de nigroestriatale route met muizen CB2eGFP/f/f en CB2-/-. Het effect dat mutaties die PE en ontsteking veroorzaken kunnen hebben op neuron-gloss interactie en hoe het kan worden gemoduleerd door ESA zal worden onderzocht door middel van longitudinale overlevingsanalyses in primaire culturen. Remming van „vetzuuramidehydrolase” (FAAH) induceert symptomatische verbetering in parkinsoniaanse muismodellen (Celorrio et al., 2016). Daarom wordt voorgesteld te onderzoeken of dubbele remming van MAGL en FAAH met JZL195 een aanvullend anti-parkinsoneffect kan hebben. Ten slotte zullen menselijke weefselmonsters van Parkinsoniaanse patiënten worden gebruikt om de resultaten te valideren die in preklinische modellen zijn verkregen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
La grande sfida della ricerca traslazionale sul morbo di Parkinson (PD) è lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche in grado di frenare il processo neurodegenerativo in corso. L'obiettivo del progetto è individuare nuove strategie terapeutiche di neuroprotezione per il trattamento del PE modulando l'interazione neuron-glitica attraverso il sistema endocannabinoide (ECS). A tal fine, si propone di caratterizzare l'espressione genica dell'attivazione di microglia e astrociti purificati dello striato di topi MPTP e l'effetto che l'inibitore MAGL (JZL184), con proprietà neuroprotettive, ha su queste cellule. In studi in vitro abbiamo descritto che i recettori cannabinoidi di tipo 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) sono coinvolti nel meccanismo della neuroprotezione indotta da JZL184. Questo progetto determinerà il ruolo dei recettori CB2 nell'attivazione della microglia in condizioni parkinsoniane e il loro rapporto con la neuroprotezione della via nigroestriatale utilizzando topi CB2eGFP/f/f e CB2-/-. L'effetto che le mutazioni che causano PE e infiammazione possono avere sull'interazione neuron-gloss e come può essere modulato dall'ESA sarà studiato attraverso l'analisi longitudinale della sopravvivenza nelle colture primarie. L'inibizione dell'"acido grasso ammide idrolasi" (FAAH) induce un miglioramento sintomatico dei modelli di topo parkinsoniano (Celorrio et al., 2016). Si propone pertanto di studiare se la doppia inibizione di MAGL e FAAH con JZL195 possa avere un effetto anti-parkinsoniano complementare. Infine, campioni di tessuti umani da pazienti Parkinsonian saranno utilizzati per convalidare i risultati ottenuti in modelli preclinici. (Italian)
16 January 2022
0 references
Parkinsoni tõve (PD) translatiivsete uuringute suur väljakutse on uute ravistrateegiate väljatöötamine, mis suudavad pidurdada käimasolevat neurodegeneratiivset protsessi. Projekti eesmärk on määrata kindlaks uued terapeutilised neuroprotektsioonistrateegiad PE raviks, moduleerides neuron-glüütilist koostoimet endokannabinoidsüsteemi (ECS) kaudu. Selleks tehakse ettepanek iseloomustada mikroglia ja MPTP hiirte striaaadi puhastatud astrotsüütide aktiveerumise geeniekspressiooni ning neuroprotektiivsete omadustega MAGL inhibiitori (JZL184) toimet nendele rakkudele. In vitro uuringutes kirjeldasime, et 2. tüüpi kannabinoidretseptorid (CB2) (Aymerich et al., 2016) osalevad JZL184 poolt indutseeritud neuroprotektsiooni mehhanismis. Selle projektiga määratakse kindlaks CB2 retseptorite roll mikroglia aktiveerimisel parkinsonismi tingimustes ja nende seos nigroestriataalrada neuroproteesiga hiirtel CB2eGFP/f/f ja CB2-/-. Mõju, mida PEd ja põletikku põhjustavad mutatsioonid võivad avaldada neuron-glossi koostoimele ja kuidas ESA saab seda moduleerida, uuritakse pikisuunalise elulemuse analüüsi abil primaarkultuurides. „Rasvhappe amiidhüdrolaasi“ (FAAH) inhibeerimine kutsub esile sümptomaatilise paranemise parkinsonismi hiiremudelites (Celorrio et al., 2016). Seetõttu tehakse ettepanek uurida, kas MAGL ja FAAH kahekordsel inhibeerimisel JZL195-ga võib olla täiendav parkinsonismivastane toime. Prekliinilistes mudelites saadud tulemuste valideerimiseks kasutatakse Parkinsoni tõve patsientide inimkoeproove. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Pagrindinis Parkinsono ligos (PL) taikomųjų tyrimų iššūkis yra naujų terapinių strategijų, galinčių pažaboti vykstantį neurodegeneracinį procesą, kūrimas. Projekto tikslas – nustatyti naujas terapines neuroprotekcijos strategijas PE gydymui, moduliuojant neuroglitinę sąveiką per endokanabinoidinę sistemą (ECS). Šiuo tikslu siūloma apibūdinti mikroglia ir išgrynintų MPTP pelių striatų aktyvavimo genų ekspresiją ir poveikį, kurį šioms ląstelėms turi MAGL inhibitorius (JZL184), turintis neuroprotekcinių savybių. In vitro tyrimuose mes aprašėme, kad 2 tipo kanabinoidiniai receptoriai (CB2) (Aymerich et al., 2016) dalyvauja neuroprotekcijos mechanizme, kurį sukelia JZL184. Šiuo projektu bus nustatytas CB2 receptorių vaidmuo aktyvuojant mikroglia parkinsoninėmis sąlygomis ir jų ryšys su nigroestriatalinio kelio neuroapsauga naudojant pelę CB2eGFP/f/f ir CB2-/-. Poveikis, kurį gali turėti mutacijos, sukeliančios PE ir uždegimą, neuronų-gloss sąveikai ir kaip jį moduliuoti ESA, bus tiriamas atliekant išilginę išgyvenamumo analizę pirminėse kultūrose. „Riebalų rūgšties amido hidrolazės“ (FAAH) slopinimas sukelia simptominį parkinsoninių pelių modelių pagerėjimą (Celorrio et al., 2016). Todėl siūloma ištirti, ar dvigubas MAGL ir FAAH slopinimas su JZL195 gali turėti papildomą antiparkinsoninį poveikį. Galiausiai, siekiant patvirtinti ikiklinikinių modelių rezultatus, bus naudojami Parkinsono liga sergančių pacientų žmogaus audinių mėginiai. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Veliki izazov translacijskog istraživanja Parkinsonove bolesti (PD) je razvoj novih terapijskih strategija sposobnih za suzbijanje neurodegenerativnog procesa koji je u tijeku. Cilj projekta je utvrditi nove terapijske strategije neurozaštite za liječenje PE modulacijom neuron-glitičke interakcije kroz endokanabinoidni sustav (ECS). U tu svrhu predlaže se karakterizacija ekspresije gena aktivacije mikroglije i pročišćenih astrocita strijata MPTP miševa i učinak koji MAGL inhibitor (JZL184), s neuroprotektivnim svojstvima, ima na te stanice. U in vitro ispitivanjima opisali smo da su kanabinoidni receptori tipa 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) uključeni u mehanizam neuroprotekcije induciran JZL184. Ovim će se projektom odrediti uloga receptora CB2 u aktivaciji mikroglije u parkinsonskim uvjetima i njihov odnos s neuroprotekcijom nigroestriatalnog puta pomoću miševa CB2eGFP/f i CB2-/-. Učinak koji mutacije koje uzrokuju PE i upalu mogu imati na interakciju neurona i sjaja i način na koji ga ESA može modulirati proučavat će se longitudinalnom analizom preživljavanja u primarnim kulturama. Inhibicija „hidrolaze masne kiseline” (FAAH) izaziva simptomatsko poboljšanje modela parkinsonskih miševa (Celorrio et al., 2016). Stoga se predlaže da se ispita može li dvostruka inhibicija MAGL-a i FAAH-a s JZL195 imati komplementarni antiparkinsonski učinak. Konačno, uzorci ljudskog tkiva iz Parkinsonian pacijenata koristit će se za validaciju rezultata dobivenih u pretkliničkim modelima. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η μεγάλη πρόκληση της μεταγραφικής έρευνας για τη νόσο του Πάρκινσον (PD) είναι η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών ικανών να περιορίσουν τη νευροεκφυλιστική διαδικασία που βρίσκεται σε εξέλιξη. Στόχος του έργου είναι ο εντοπισμός νέων στρατηγικών θεραπευτικής νευροπροστασίας για τη θεραπεία του PE μέσω της διαμόρφωσης της νευρο-γλυτικής αλληλεπίδρασης μέσω του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS). Για το σκοπό αυτό, προτείνεται να χαρακτηριστεί η γονιδιακή έκφραση της ενεργοποίησης μικρογλίας και καθαρισμένων αστροκυττάρων του ραβδώματος των ποντικιών MPTP και η επίδραση που έχει στα κύτταρα αυτά ο αναστολέας MAGL (JZL184), με νευροπροστατευτικές ιδιότητες. Σε in vitro μελέτες έχουμε περιγράψει ότι οι υποδοχείς κανναβινοειδών τύπου 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) εμπλέκονται στον μηχανισμό νευροπροστασίας που προκαλείται από τον JZL184. Το έργο αυτό θα καθορίσει τον ρόλο των υποδοχέων CB2 στην ενεργοποίηση μικρογλιών υπό παρκινσονικές συνθήκες και τη σχέση τους με τη νευροπροστασία της μηγροοιστριακής οδού με ποντίκια CB2eGFP/f/f και CB2-/-. Η επίδραση που μπορεί να έχουν οι μεταλλάξεις που προκαλούν PE και φλεγμονή στην αλληλεπίδραση νευρώνων-γυαλίσματος και ο τρόπος με τον οποίο μπορούν να διαμορφωθούν από το ΗΣΥ θα μελετηθούν μέσω διαμήκης ανάλυσης επιβίωσης σε πρωτογενείς καλλιέργειες. Η αναστολή της «υδρολάσης αμιδίου του λίπους» (FAAH) προκαλεί συμπτωματική βελτίωση σε παρκινσονικά μοντέλα ποντικών (Celorrio et al., 2016). Ως εκ τούτου, προτείνεται να μελετηθεί κατά πόσον η διπλή αναστολή της MAGL και της FAAH με JZL195 μπορεί να έχει συμπληρωματική αντιπαρκινσονική δράση. Τέλος, θα χρησιμοποιηθούν δείγματα ανθρώπινων ιστών από παρκινσόνια ασθενείς για την επικύρωση των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται σε προκλινικά μοντέλα. (Greek)
4 August 2022
0 references
Veľkou výzvou translačného výskumu Parkinsonovej choroby (PD) je vývoj nových terapeutických stratégií schopných obmedziť prebiehajúci neurodegeneratívny proces. Cieľom projektu je identifikovať nové stratégie terapeutickej neuroprotekcie pre liečbu PE moduláciou neuroglytickej interakcie prostredníctvom endokanabinoidného systému (ECS). Na tento účel sa navrhuje charakterizovať génovú expresiu aktivácie mikroglie a čistených astrocytov striatu myší MPTP a účinok, ktorý má inhibítor MAGL (JZL184) s neuroprotektívnymi vlastnosťami na tieto bunky. V štúdiách in vitro sme opísali, že kanabinoidné receptory typu 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) sú zapojené do mechanizmu neuroprotekcie vyvolanej JZL184. Tento projekt určí úlohu receptorov CB2 pri aktivácii mikroglie za parkinsonických podmienok a ich vzťah k neuroprotekcii nigroestriatálnej dráhy pomocou myší CB2eGFP/f a CB2-/-. Účinok, ktorý mutácie spôsobujúce PE a zápal môžu mať na interakciu medzi neurónovým leskom a spôsob, akým môže byť modulovaná ESA, sa bude skúmať prostredníctvom analýzy pozdĺžneho prežívania v primárnych kultúrach. Inhibícia „hydrolázy amidu mastnej kyseliny“ (FAAH) indukuje symptomatické zlepšenie parkinsonických myších modelov (Celorrio et al., 2016). Preto sa navrhuje preskúmať, či dvojnásobná inhibícia MAGL a FAAH s JZL195 môže mať doplnkový antiparkinsonický účinok. Nakoniec sa na overenie výsledkov získaných v predklinických modeloch použijú vzorky ľudského tkaniva od pacientov s Parkinsonovou chorobou. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Parkinsonin taudin (PD) translaatiotutkimuksen suuri haaste on kehittää uusia terapeuttisia strategioita, joilla voidaan hillitä käynnissä olevaa hermoston rappeutumisprosessia. Hankkeen tavoitteena on määritellä uudet terapeuttiset neuroprotektiostrategiat PE:n hoitoon muuttamalla neuroni-glyyttistä vuorovaikutusta endokannabinoidijärjestelmän (ECS) kautta. Tätä varten ehdotetaan, että luonnehditaan MPTP-hiirten striaatin mikroglian ja puhdistettujen astrosyyttien aktivoitumisen geenin ilmentymistä ja vaikutusta, joka MAGL-inhibiittorilla (JZL184), jolla on neurosuojaavia ominaisuuksia, on näihin soluihin. In vitro -tutkimuksissa olemme kuvanneet, että tyypin 2 kannabinoidireseptorit (CB2) (Aymerich et al., 2016) osallistuvat JZL184: n indusoiman neuroprotektion mekanismiin. Tässä hankkeessa määritetään CB2-reseptorien rooli mikroglian aktivoinnissa parkinsonin olosuhteissa ja niiden suhde nigroestriataalireitin neuroprotektioon hiirillä CB2eGFP/f/f ja CB2-/-. PE:tä ja tulehdusta aiheuttavien mutaatioiden vaikutusta neuronglossin yhteisvaikutukseen ja sitä, miten ESA voi moduloida sitä, tutkitaan primaariviljelmissä pitkittäisen eloonjäämisanalyysin avulla. ”Rasvahappoamidihydrolaasin” (FAAH) estyminen saa aikaan oireenmukaista paranemista parkinsonian hiirimalleissa (Celorrio ym., 2016). Sen vuoksi ehdotetaan, että tutkitaan, voiko MAGL:n ja FAAH:n kaksinkertainen estäminen JZL195: llä olla täydentävää parkinsonian vastaista vaikutusta. Lisäksi Parkinsonin potilaista otettuja ihmiskudosnäytteitä käytetään prekliinisissä malleissa saatujen tulosten validointiin. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Wielkim wyzwaniem badań translacyjnych choroby Parkinsona (PD) jest opracowanie nowych strategii terapeutycznych zdolnych do ograniczenia trwającego procesu neurodegeneracyjnego. Celem projektu jest określenie nowych terapeutycznych strategii neuroprotekcji w leczeniu PE poprzez modulowanie interakcji neuronowo-glitytycznych poprzez układ endokannabinoidowy (ECS). W tym celu proponuje się scharakteryzowanie ekspresji genowej aktywacji mikroglii i oczyszczonych astrocytów prążków myszy MPTP oraz wpływu inhibitora MAGL (JZL184) o właściwościach neuroprotekcyjnych na te komórki. W badaniach in vitro opisaliśmy, że receptory kannabinoidowe typu 2 (CB2) (Aymerich i in., 2016) są zaangażowane w mechanizm neuroprotekcji wywołanej przez JZL184. Projekt ten określi rolę receptorów CB2 w aktywacji mikroglii w warunkach parkinsonicznych oraz ich związek z neuroochroną szlaku nigroestriatalnego z wykorzystaniem myszy CB2eGFP/f/f i CB2-/-. Wpływ mutacji powodujących PE i stan zapalny na interakcje neuronowo-błyszczące oraz sposób, w jaki mogą być modulowane przez ESA, zostaną zbadane poprzez analizę przeżycia wzdłużnego w kulturach podstawowych. Hamowanie „hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego” (FAAH) powoduje objawową poprawę w modelach myszy parkinsonian (Celorrio i in., 2016). Proponuje się zatem zbadanie, czy podwójne hamowanie MAGL i FAAH za pomocą JZL195 może mieć uzupełniające działanie przeciwparkinsoniczne. Wreszcie, próbki tkanek ludzkich od pacjentów Parkinsonian zostaną wykorzystane do walidacji wyników uzyskanych w modelach przedklinicznych. (Polish)
4 August 2022
0 references
A Parkinson-kór (PD) transzlációs kutatásának nagy kihívása olyan új terápiás stratégiák kidolgozása, amelyek képesek megfékezni a folyamatban lévő neurodegeneratív folyamatot. A projekt célja új terápiás neuroprotekciós stratégiák meghatározása a PE kezelésére az endocannabinoid rendszeren (ECS) keresztüli neuron-glyticus kölcsönhatás modulálása révén. Ennek érdekében javasoljuk az MPTP egerek striátjának mikroglia és tisztított asztrocitái aktiválásának génexpresszióját, valamint azt a hatást, amelyet a MAGL inhibitor (JZL184) neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik ezekre a sejtekre. In vitro vizsgálatokban leírtuk, hogy a 2-es típusú kannabinoid receptorok (CB2) (Aymerich et al., 2016) részt vesznek a JZL184 által kiváltott neuroprotekciós mechanizmusban. Ez a projekt meghatározza a CB2-receptorok szerepét a mikroglia parkinsonos körülmények között történő aktiválásában, valamint a CB2eGFP/f és CB2-/- egereket használó nigroestriatális útvonal neurovédelemmel való kapcsolatát. Azt a hatást, amelyet a PE-t és gyulladást okozó mutációk gyakorolhatnak a neuron-fény kölcsönhatásra, valamint azt, hogy az ESA hogyan modulálható, az elsődleges kultúrákban végzett longitudinális túlélési analízissel kell tanulmányozni. A „zsírsav-aminod-hidroláz” (FAAH) gátlása tüneti javulást idéz elő a parkinsoni egérmodellekben (Celorrio et al., 2016). Ezért javasolt annak vizsgálata, hogy a MAGL és a FAAH JZL195 kombinációval történő kettős gátlásának van-e kiegészítő antiparkinson-hatása. Végül a Parkinson-kóros betegekből származó emberi szövetmintákat a preklinikai modelleken kapott eredmények validálására fogják használni. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Velkou výzvou translačního výzkumu Parkinsonovy choroby (PD) je vývoj nových terapeutických strategií schopných omezit probíhající neurodegenerativní proces. Cílem projektu je identifikovat nové strategie terapeutické neuroprotekce pro léčbu PE modulací neuron-glytické interakce prostřednictvím endokanabinoidního systému (ECS). Za tímto účelem se navrhuje charakterizovat genovou expresi aktivace mikroglie a purifikovaných astrocytů striátu MPTP myší a účinek, který má na tyto buňky inhibitor MAGL (JZL184) s neuroprotektivními vlastnostmi. Ve studiích in vitro jsme popsali, že kanabinoidní receptory typu 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) jsou zapojeny do mechanismu neuroprotekce indukované JZL184. Tento projekt určí roli receptorů CB2 při aktivaci mikroglie za parkinsonských podmínek a jejich vztah k neuroprotekci nigroestriatální dráhy pomocí myší CB2eGFP/f/f a CB2-/-. Vliv mutací způsobujících PE a zánět na interakci neuronů a lesku a způsob jejich modulace pomocí ESA bude zkoumán pomocí podélné analýzy přežití v primárních kulturách. Inhibice „hydrolasu mastných kyselin amidu“ (FAAH) indukuje symptomatické zlepšení modelů parkinsonianských myší (Celorrio et al., 2016). Proto se navrhuje zkoumat, zda dvojitá inhibice MAGL a FAAH s JZL195 může mít doplňkový antiparkinsonický účinek. A konečně, vzorky lidských tkání od pacientů Parkinsonian budou použity k ověření výsledků získaných v preklinických modelech. (Czech)
4 August 2022
0 references
Parkinsona slimības (PD) praktiskās izpētes lielais izaicinājums ir jaunu terapeitisko stratēģiju izstrāde, kas spēj ierobežot notiekošo neirodeģeneratīvo procesu. Projekta mērķis ir noteikt jaunas terapeitiskās neiroaizsardzības stratēģijas PE ārstēšanai, modulējot neironu-glitisko mijiedarbību caur endokanabinoīdu sistēmu (ECS). Šajā nolūkā tiek ierosināts raksturot mikrogliju un attīrītu MPTP peļu striāta astrocītu gēnu ekspresiju un MAGL inhibitora (JZL184) ietekmi uz šīm šūnām ar neiroprotektīvām īpašībām. In vitro pētījumos mēs esam aprakstījuši, ka kanabinoīdu receptori, kas pieder pie 2. tipa (CB2) (Aymerich et al., 2016), ir iesaistīti JZL184 izraisītās neiroaizsardzības mehānismā. Šis projekts noteiks CB2 receptoru lomu mikrogliju aktivācijā parkinsonisma apstākļos un to saistību ar nigroestriatālā ceļa neiroprotekciju, izmantojot peles CB2eGFP/f un CB2-/-. Mutāciju, kas izraisa PE un iekaisumu, ietekme uz neironu un spīduma mijiedarbību un to, kā to var modulēt ar ESA, tiks pētīta, veicot gareniskās dzīvildzes analīzi primārajās kultūrās. “Taukskābes amīda hidrolāzes” (FAAH) inhibīcija izraisa simptomātisku uzlabošanos parkinsonisma peles modeļos (Celorrio et al., 2016). Tādēļ tiek ierosināts izpētīt, vai MAGL un FAAH dubultai inhibīcijai ar JZL195 var būt papildinoša pretparkinsonisma iedarbība. Visbeidzot, cilvēka audu paraugi no Parkinsona pacientiem tiks izmantoti, lai apstiprinātu rezultātus, kas iegūti preklīniskajos modeļos. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Is é an dúshlán mór a bhaineann le taighde aistritheach ar ghalar Parkinson (PD) ná straitéisí teiripeacha nua a fhorbairt atá in ann srian a chur leis an bpróiseas neurodegenerative atá ar siúl. Is é cuspóir an tionscadail straitéisí nua teiripeacha néarchosanta a shainaithint chun PE a chóireáil tríd an idirghníomhaíocht neuron-glilytic a mhodhnú tríd an gcóras endocannabinoid (ECS). Chun na críche sin, tá sé beartaithe léiriú géine ar ghníomhachtú microglia agus astrocytes íonaithe de stráit lucha MPTP agus an éifeacht atá ag inhibitor MAGL (JZL184), le hairíonna neuroprotective, ar na cealla seo. I staidéir in vitro ní mór dúinn cur síos go bhfuil gabhdóirí cannabinoid de chineál 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) páirteach i meicníocht neuroprotection spreagtha ag JZL184. Cinnfidh an tionscadal seo ról na ngabhdóirí CB2 i ngníomhachtú microglia faoi choinníollacha Parkinsonian agus a gcaidreamh le neuroprotection an chosáin nigroestriatal ag baint úsáide as lucha CB2eGFP/f/f agus CB2-/-. Déanfar staidéar ar an éifeacht a d’fhéadfadh a bheith ag sócháin is cúis le corpoideachas agus athlasadh ar idirghníomhaíocht néaróin-caillteanas agus ar an gcaoi ar féidir le ESA é a mhodhnú trí anailís mharthanais fadaimseartha i gcultúir phríomhúla. Spreagann cosc ar “hidrealas aimíde aigéad sailleach” (FAAH) feabhas siomptómach i samhlacha luiche Parkinsonian (Celorrio et al., 2016). Tá sé beartaithe, dá bhrí sin, staidéar a dhéanamh an bhféadfadh éifeacht fhrith-parkinson comhlántach a bheith ag cosc dúbailte ar MAGL agus FAAH le JZL195. Ar deireadh, bainfear úsáid as samplaí fíochán daonna ó othair Parkinsonian chun na torthaí a fhaightear i samhlacha réamhchliniciúla a bhailíochtú. (Irish)
4 August 2022
0 references
Velik izziv translacijskih raziskav Parkinsonove bolezni (PD) je razvoj novih terapevtskih strategij, ki so sposobne zajeziti nevrodegenerativni proces, ki je v teku. Cilj projekta je opredeliti nove strategije terapevtske nevrozaščite za zdravljenje PE z modulacijo nevronsko-glitske interakcije prek endokanabinoidnega sistema (ECS). V ta namen se predlaga opredelitev genske ekspresije aktivacije mikroglije in prečiščenih astrocitov proge miš MPTP ter učinka, ki ga ima zaviralec MAGL (JZL184) z nevroprotektivnimi lastnostmi na te celice. V študijah in vitro smo opisali, da so kanabinoidni receptorji tipa 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) vključeni v mehanizem nevrozaščite, ki ga sproži JZL184. Ta projekt bo določil vlogo receptorjev CB2 pri aktivaciji mikroglije v parkinsonskih pogojih in njihovo povezavo z nevrozaščito nigroestriatalne poti z uporabo miši CB2eGFP/f/f in CB2-/-. Učinek, ki ga lahko imajo mutacije, ki povzročajo PE in vnetje, na medsebojno delovanje nevrona in glosa ter kako jih lahko modulira ESA, bo preučen z analizo vzdolžnega preživetja v primarnih kulturah. Zaviranje „maščobne kisline amid hidrolaze“ (FAAH) inducira simptomatsko izboljšanje modelov parkinsonskih miši (Celorrio et al., 2016). Zato se predlaga, da se preuči, ali ima lahko dvojno zaviranje MAGL in FAAH z JZL195 komplementarni antiparkinsonski učinek. Nazadnje bodo za potrditev rezultatov, pridobljenih s predkliničnimi modeli, uporabljeni vzorci človeških tkiv bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Голямото предизвикателство на транслационните изследвания на болестта на Паркинсон (PD) е разработването на нови терапевтични стратегии, способни да ограничат невродегенеративния процес, който е в ход. Целта на проекта е да се определят нови терапевтични стратегии за невропротекция за лечение на РЕ чрез модулиране на невронглитичното взаимодействие чрез ендоканабиноидната система (ECS). За тази цел се предлага да се характеризира генната експресия на активирането на микроглия и пречистените астроцити на насита на MPTP мишки и ефекта, който MAGL инхибиторът (JZL184), с неврозащитни свойства, оказва върху тези клетки. В in vitro проучвания сме описали, че канабиноидните рецептори от тип 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) участват в механизма на невропротекцията, индуцирана от JZL184. Този проект ще определи ролята на CB2 рецепторите за активирането на микроглия при паркинсонови условия и тяхната връзка с неврозащитата на нигроестриаталния път, като се използват мишки CB2eGFP/f и CB2-/-. Ефектът, който мутациите, причиняващи РЕ и възпаление, могат да имат върху невронно-гланцовото взаимодействие и как тя може да бъде модулирана от ЕКА, ще бъде проучена чрез анализ на надлъжната преживяемост в първични култури. Инхибирането на „маслената киселина амид хидролаза“ (FAAH) предизвиква симптоматично подобрение в моделите на паркинсоновите мишки (Celorrio et al., 2016 г.). Поради това се предлага да се проучи дали двойното инхибиране на MAGL и FAAH с JZL195 може да има допълващ антипаркинсонов ефект. Накрая, за валидиране на резултатите, получени при предклинични модели, ще се използват проби от човешки тъкани от пациенти с Parkinsonian. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
L-isfida kbira ta ‘riċerka traslazzjonali fis marda ta’ Parkinson (PD) hija l-iżvilupp ta ‘strateġiji terapewtiċi ġodda kapaċi li jrażżnu l-proċess newrodeġenerattiv li qed isir. L-għan tal-proġett huwa li jidentifika strateġiji terapewtiċi ġodda ta’ newroprotezzjoni għat-trattament ta’ PE billi jimmodula l-interazzjoni newroloġika permezz tas-sistema endokannabinojde (ECS). Għal dan il-għan, huwa propost li tiġi kkaratterizzata l-espressjoni tal-ġene tal-attivazzjoni ta’ mikroglia u astrjoċiti ppurifikati tal-striate tal-ġrieden MPTP u l-effett li l-inibitur ta’ MAGL (JZL184), bi proprjetajiet newroprotettivi, għandu fuq dawn iċ-ċelloli. Fi studji in vitro ddeskrivejna li r-riċetturi kannabinojdi tat-tip 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) huma involuti fil-mekkaniżmu ta’ newroprotezzjoni indott minn JZL184. Dan il-proġett se jiddetermina r-rwol tar-riċetturi CB2 fl-attivazzjoni tal-mikroglia taħt kundizzjonijiet ta’ parkinson u r-relazzjoni tagħhom man-newroprotezzjoni tal-passaġġ nigroestriatal bl-użu ta’ CB2eGFP/f/f u CB2-/- fil-ġrieden. L-effett li mutazzjonijiet li jikkawżaw PE u infjammazzjoni jista’ jkollhom fuq l-interazzjoni ta’ newron-telf u kif jista’ jiġi mmodulat minn ESA se jiġi studjat permezz ta’ analiżi lonġitudinali ta’ sopravivenza f’kulturi primarji. L-inibizzjoni ta’ “fatty acid amide hydrolase” (FAAH) twassal għal titjib sintomatiku fil-mudelli ta’ ġurdien ta’ Parkinson (Celorrio et al., 2016). Għalhekk huwa propost li jiġi studjat jekk l-inibizzjoni doppja ta’ MAGL u FAAH b’JZL195 jistax ikollha effett kumplimentari kontra l-marda ta’ Parkinson. Fl-aħħar nett, kampjuni tat-tessut uman minn pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ser jintużaw biex jivvalidaw ir-riżultati miksuba f’mudelli ta’ qabel l-użu kliniku. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O grande desafio da investigação translacional sobre a doença de Parkinson (DP) é o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas capazes de travar o processo neurodegenerativo em curso. O objetivo do projeto é identificar novas estratégias terapêuticas de neuroproteção para o tratamento da EP através da modulação da interação neuron-glítica através do sistema endocanabinóide (ECS). Para este fim, propõe-se caracterizar a expressão genética da ativação de microglia e astrócitos purificados do estriado de camundongos MPTP e o efeito que o inibidor MAGL (JZL184), com propriedades neuroprotetoras, tem nessas células. Em estudos in vitro, descrevemos que os recetores canabinóides do tipo 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) estão envolvidos no mecanismo de neuroproteção induzido pelo JZL184. Este projecto determinará o papel dos receptors CB2 na activação da microglia sob condições parkinsonianas e sua relação com a neuroprotecção da via nigroestriatal usando ratos CB2eGFP/f/f e CB2-/-. O efeito que as mutações que causam o PE e a inflamação podem ter na interacção do neurónio-brilho e como pode ser modulado pelo ESA será estudado através da análise longitudinal da sobrevivência em culturas primárias. A inibição da «hidrolase da amida dos ácidos gordos» (FAAH) induz uma melhoria sintomática em modelos de ratinhos parkinsonianos (Celorrio et al., 2016). Por conseguinte, propõe-se estudar se a dupla inibição da MAGL e da FAAH com JZL195 pode ter um efeito antiparkinsónico complementar. Por fim, serão utilizadas amostras de tecido humano de pacientes Parkinsonianos para validar os resultados obtidos em modelos pré-clínicos. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Den store udfordring med translationel forskning i Parkinsons sygdom (PD) er udviklingen af nye terapeutiske strategier, der kan bremse den neurodegenerative proces, der er i gang. Formålet med projektet er at identificere nye terapeutiske neurobeskyttelsesstrategier til behandling af PE ved at modulere den neuron-glytiske interaktion gennem endocannabinoidsystemet (ECS). Med henblik herpå foreslås det at karakterisere genekspressionen af aktiveringen af mikroglia og rensede astrocytter af MPTP-mus og den virkning, som MAGL-hæmmeren (JZL184) med neurobeskyttende egenskaber har på disse celler. I in vitro undersøgelser har vi beskrevet, at cannabinoidreceptorer af type 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) er involveret i mekanismen for neurobeskyttelse induceret af JZL184. Dette projekt vil bestemme CB2-receptorernes rolle i aktiveringen af mikroglia under parkinsoniske forhold og deres forhold til neurobeskyttelse af den nigroestriatale vej ved hjælp af mus CB2eGFP/f/f og CB2-/-. Den effekt, som mutationer, der forårsager PE og inflammation, kan have på neuron-glans interaktion, og hvordan det kan moduleres af ESA, vil blive undersøgt ved hjælp af langsgående overlevelsesanalyse i primære kulturer. Hæmning af "fedtsyreamidhydrolase" (FAAH) inducerer symptomatisk forbedring i parkinsonsiske musemodeller (Celorrio et al., 2016). Det foreslås derfor at undersøge, om dobbelt hæmning af MAGL og FAAH med JZL195 kan have en supplerende antiparkinsonisk virkning. Endelig vil humane vævsprøver fra Parkinsonsiske patienter blive anvendt til at validere de resultater, der er opnået i prækliniske modeller. (Danish)
4 August 2022
0 references
Marea provocare a cercetării translaționale a bolii Parkinson (PD) este dezvoltarea de noi strategii terapeutice capabile să stopeze procesul neurodegenerativ care este în curs de desfășurare. Obiectivul proiectului este de a identifica noi strategii de neuroprotecție terapeutică pentru tratamentul EP prin modularea interacțiunii neuron-glitice prin sistemul endocannabinoid (ECS). În acest scop, se propune caracterizarea expresiei genice a activării microgliei și a astrocitelor purificate ale striatului șoarecilor MPTP și efectul pe care inhibitorul MAGL (JZL184), cu proprietăți neuroprotectoare, îl are asupra acestor celule. În studiile in vitro am descris faptul că receptorii canabinoizi de tip 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) sunt implicați în mecanismul de neuroprotecție indus de JZL184. Acest proiect va determina rolul receptorilor CB2 în activarea microgliei în condiții parinsoniene și relația lor cu neuroprotecția căii nigroestriatale folosind șoarecii CB2eGFP/f/f și CB2-/-. Efectul pe care mutațiile care cauzează EP și inflamația pot avea asupra interacțiunii neuron-gloss și modul în care acesta poate fi modulat de ESA va fi studiat prin analiza longitudinală a supraviețuirii în culturile primare. Inhibarea „hidrolazei acidului gras” (FAAH) induce îmbunătățirea simptomatică a modelelor de șoarece parkinsonian (Celorrio et al., 2016). Prin urmare, se propune să se studieze dacă dubla inhibare a MAGL și FAAH cu JZL195 poate avea un efect antiparkinsonian complementar. În cele din urmă, probele de țesut uman de la pacienții cu Parkinsonian vor fi utilizate pentru validarea rezultatelor obținute pe modele preclinice. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Den stora utmaningen med translationell forskning om Parkinsons sjukdom (PD) är att utveckla nya terapeutiska strategier som kan bromsa den neurodegenerativa process som pågår. Syftet med projektet är att identifiera nya terapeutiska neuroprotektionsstrategier för behandling av PE genom att modulera den neuronglytiska interaktionen genom endokannabinoidsystemet (ECS). I detta syfte föreslås att genuttrycket för aktivering av mikroglia och renade astrocyter i striatet av MPTP-möss ska karakteriseras och den effekt som MAGL-hämmaren (JZL184), med neuroskyddande egenskaper, har på dessa celler. I in vitro-studier har vi beskrivit att cannabinoidreceptorer av typ 2 (CB2) (Aymerich et al., 2016) är involverade i mekanismen för neuroprotektion inducerad av JZL184. Detta projekt kommer att fastställa CB2-receptorernas roll i aktiveringen av mikroglia under parkinsoniska förhållanden och deras förhållande till neuroskydd av den nigroestriatala vägen med hjälp av möss CB2eGFP/f/f och CB2-/-. Den effekt som mutationer som orsakar PE och inflammation kan ha på interaktionen mellan neuron-gloss och hur den kan moduleras av ESA kommer att studeras genom longitudinell överlevnadsanalys i primärkulturer. Hämning av ”fettsyraamidhydrolas” (FAAH) inducerar symtomatisk förbättring av parkinsoniska musmodeller (Celorrio et al., 2016). Det föreslås därför att man undersöker om dubbel hämning av MAGL och FAAH med JZL195 kan ha en kompletterande antiparkinsonisk effekt. Slutligen kommer human vävnadsprov från Parkinsons patienter att användas för att validera de resultat som erhållits i prekliniska modeller. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_01931
0 references