Development of new immunotherapy strategies for the treatment of colorectal cancer using self-replicative RNA-based vectors (Q3142633)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3142633 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Development of new immunotherapy strategies for the treatment of colorectal cancer using self-replicative RNA-based vectors |
Project Q3142633 in Spain |
Statements
63,706.5 Euro
0 references
117,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
0 references
El objetivo del proyecto es el desarrollo de estrategias capaces de inducir respuestas inmunes terapéuticas contra el cáncer colorectal (CCR), un tumor para el que no existe tratamiento efectivo. Nuestra aproximación se basará en combinar anticuerpos monoclonales inmunomoduladores (MAbs), como los dirigidos contra PD1/PD-L1 o CTLA-4, con citoquinas inmunoestimuladoras, como interleuquina 12, expresando localmente en tumores ambos tipos de moléculas, lo que permitiría concentrar su actividad en el tumor, disminuyendo su toxicidad sistémica. Además, planteamos una estrategia novedosa basada en fusionar ambos tipos de moléculas (MAb y citoquina) para generar nuevas inmunocitoquinas. Para la expresión de estas moléculas (combinadas o fusionadas) utilizaremos un vector de RNA autorreplicativo basado en Semliki Forest virus. De esta forma, el efecto terapéutico de las moléculas inmunoestimuladoras expresadas en el tumor sería potenciado por la inducción de respuestas de interferón de tipo I inducidas por la replicación del RNA, así como por la muerte apoptótica inmunogénica de células tumorales inducida por el vector. Para facilitar la traslación clínica de estos vectores además de probarlos como partículas virales (PVs), se ensayará su uso directo como RNA, mediante conjugación con nanopartículas lipídicas que faciliten la transducción en células del tumor. Para evaluar el potencial terapéutico de estos vectores (PVs o RNA) se usarán modelos de CCR en animales inmunocompetentes, así como modelos basados en el trasplante ortotópico de organoides de CCR derivados de pacientes. (Spanish)
0 references
The aim of the project is to develop strategies that can induce therapeutic immune responses against colorectal cancer (CCR), a tumor for which there is no effective treatment. Our approach will be based on combining immunomodulatory monoclonal antibodies (MAbs), such as those directed against PD1/PD-L1 or CTLA-4, with immunostimulating cytokines, such as interleukin 12, expressing locally in tumors both types of molecules, which would allow to concentrate their activity in the tumor, reducing their systemic toxicity. In addition, we propose a novel strategy based on fusing both types of molecules (MAb and cytokine) to generate new immunocytokines. For the expression of these molecules (combined or fused) we will use a self-replicative RNA vector based on Semliki Forest virus. Thus, the therapeutic effect of immunostimulating molecules expressed in the tumor would be enhanced by the induction of type I interferon responses induced by RNA replication, as well as by vector-induced immunogenic apoptotic death of tumor cells. To facilitate the clinical translation of these vectors, in addition to testing them as viral particles (PVs), their direct use as RNA will be tested by conjugation with lipid nanoparticles that facilitate transduction in tumor cells. To evaluate the therapeutic potential of these vectors (PVs or RNAs), models of CRC in immunocompetent animals, as well as models based on patient-derived orthotopic organoid transplantation, will be used. (English)
12 October 2021
0.8960758830431835
0 references
L’objectif du projet est de développer des stratégies qui peuvent induire des réponses immunitaires thérapeutiques contre le cancer colorectal (CCR), une tumeur pour laquelle il n’existe pas de traitement efficace. Notre approche sera basée sur la combinaison d’anticorps monoclonaux immunomodulateurs (MAbs), tels que ceux dirigés contre PD1/PD-L1 ou CTLA-4, avec des cytokines immunostimulantes, comme l’interleukine 12, exprimant localement dans les tumeurs les deux types de molécules, ce qui permettrait de concentrer leur activité dans la tumeur, réduisant ainsi leur toxicité systémique. En outre, nous proposons une nouvelle stratégie basée sur la fusion des deux types de molécules (MAb et cytokine) pour générer de nouvelles immunocytokines. Pour l’expression de ces molécules (combinées ou fusionnées), nous utiliserons un vecteur d’ARN auto-réplicateur basé sur le virus de la forêt de Semliki. Ainsi, l’effet thérapeutique des molécules immunostimulantes exprimées dans la tumeur serait renforcé par l’induction des réponses d’interféron de type I induites par la réplication de l’ARN, ainsi que par la mort immunogène des cellules tumorales induite par les vecteurs. Pour faciliter la traduction clinique de ces vecteurs, en plus de les tester en tant que particules virales (PV), leur utilisation directe comme ARN sera testée par conjugaison avec des nanoparticules lipidiques qui facilitent la transduction dans les cellules tumorales. Pour évaluer le potentiel thérapeutique de ces vecteurs (PV ou ARN), on utilisera des modèles de CRC chez les animaux immunocompétents, ainsi que des modèles basés sur la transplantation d’organoïdes orthotopiques d’origine patiente. (French)
2 December 2021
0 references
Ziel des Projekts ist es, Strategien zu entwickeln, die therapeutische Immunantworten gegen Darmkrebs (CCR) auslösen können, einem Tumor, für den es keine wirksame Behandlung gibt. Unser Ansatz basiert auf der Kombination immunmodulatorischer monoklonaler Antikörper (MAbs), wie sie gegen PD1/PD-L1 oder CTLA-4 gerichtet sind, mit immunstimulierenden Zytokinen, wie z. B. Interleukin 12, die lokal in Tumoren ausgedrückt werden, beide Arten von Molekülen, die es ermöglichen, ihre Aktivität im Tumor zu konzentrieren und ihre systemische Toxizität zu reduzieren. Darüber hinaus schlagen wir eine neue Strategie vor, die auf der Verschmelzung beider Arten von Molekülen (MAb und Cytokin) beruht, um neue Immunozytokine zu erzeugen. Für die Expression dieser Moleküle (kombiniert oder verschmolzen) verwenden wir einen selbstreplizierenden RNA-Vektor, der auf Semliki Forest Virus basiert. So würde die therapeutische Wirkung immunstimulierender Moleküle, die im Tumor ausgedrückt werden, durch die Induktion von Interferonreaktionen des Typs I, die durch RNA-Replikation induziert werden, sowie durch vektorinduzierte immunogene apoptotische Todesfälle von Tumorzellen verstärkt werden. Um die klinische Übersetzung dieser Vektoren zu erleichtern, wird ihre direkte Verwendung als RNA durch Konjugation mit Lipid-Nanopartikeln getestet, die die Transduktion in Tumorzellen erleichtern. Zur Bewertung des therapeutischen Potenzials dieser Vektoren (PVs oder RNAs) werden Modelle von CRC bei immunkompetenten Tieren sowie Modelle auf der Grundlage einer patientenbasierten orthotopischen Organoidtransplantation verwendet. (German)
9 December 2021
0 references
Het doel van het project is om strategieën te ontwikkelen die therapeutische immuunreacties kunnen opwekken tegen colorectale kanker (CCR), een tumor waarvoor geen effectieve behandeling bestaat. Onze aanpak zal gebaseerd zijn op het combineren van immunomodulerende monoklonale antilichamen (MAbs), zoals die gericht zijn tegen PD1/PD-L1 of CTLA-4, met immunostimulerende cytokines, zoals interleukine 12, die lokaal uitdrukken in tumoren beide soorten moleculen, die hun activiteit in de tumor kunnen concentreren, waardoor hun systemische toxiciteit wordt verminderd. Daarnaast stellen we een nieuwe strategie voor die gebaseerd is op het fuseren van beide soorten moleculen (MAb en cytokine) om nieuwe immunocytokines te genereren. Voor de expressie van deze moleculen (gecombineerd of gesmolten) zullen we een zelfreplicatieve RNA-vector gebruiken op basis van Semliki Forest virus. Zo zou het therapeutische effect van immunostimulerende moleculen die in de tumor worden uitgedrukt worden versterkt door de inductie van interferonreacties van type I die door RNA-replicatie worden geïnduceerd, evenals door vector-geïnduceerde immunogenische apoptotische dood van tumorcellen. Om de klinische vertaling van deze vectoren te vergemakkelijken, naast het testen van hen als virale deeltjes (PV’s), zal hun directe gebruik als RNA worden getest door vervoeging met lipide nanoparticles die transductie in tumorcellen vergemakkelijken. Om het therapeutische potentieel van deze vectoren (PV’s of RNA’s) te evalueren, zullen modellen van CRC bij immunocompetente dieren, evenals modellen op basis van patiëntenafgeleide orthotopische organoïde transplantatie, worden gebruikt. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'obiettivo del progetto è quello di sviluppare strategie in grado di indurre risposte immunitarie terapeutiche contro il cancro del colon-retto (CCR), un tumore per il quale non esiste un trattamento efficace. Il nostro approccio sarà basato sulla combinazione di anticorpi monoclonali immunomodulatori (MAbs), come quelli diretti contro PD1/PD-L1 o CTLA-4, con citochine immunostimolanti, come l'interleuchina 12, esprimendo localmente nei tumori entrambi i tipi di molecole, che permetterebbero di concentrare la loro attività nel tumore, riducendone la tossicità sistemica. Inoltre, proponiamo una nuova strategia basata sulla fusione di entrambi i tipi di molecole (MAb e citochine) per generare nuove immunocitochine. Per l'espressione di queste molecole (combinate o fuse) useremo un vettore RNA auto-replicativo basato sul virus Semliki Forest. Così, l'effetto terapeutico delle molecole immunostimolanti espresse nel tumore sarebbe migliorato dall'induzione delle risposte di interferone di tipo I indotte dalla replicazione dell'RNA, nonché dalla morte apoptotica immunogenica delle cellule tumorali indotta dal vettore. Per facilitare la traduzione clinica di questi vettori, oltre a testarli come particelle virali (PV), il loro uso diretto come RNA sarà testato coniugando le nanoparticelle lipiche che facilitano la trasduzione nelle cellule tumorali. Per valutare il potenziale terapeutico di questi vettori (PV o RNA), saranno utilizzati modelli di CRC in animali immunocompetenti, nonché modelli basati sul trapianto organoide ortotopico derivato dal paziente. (Italian)
16 January 2022
0 references
Στόχος του έργου είναι η ανάπτυξη στρατηγικών που μπορούν να προκαλέσουν θεραπευτικές ανοσολογικές αντιδράσεις ενάντια στον καρκίνο του παχέος εντέρου (CCR), έναν όγκο για τον οποίο δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία. Η προσέγγισή μας θα βασίζεται στο συνδυασμό ανοσοτροποποιητικών μονοκλωνικών αντισωμάτων (MAbs), όπως αυτά που απευθύνονται κατά του PD1/PD-L1 ή CTLA-4, με ανοσοδιεγερτικές κυτταροκίνες, όπως η ιντερλευκίνη 12, εκφράζοντας τοπικά σε όγκους και τους δύο τύπους μορίων, οι οποίοι θα επέτρεπαν να συγκεντρώσουν τη δραστηριότητά τους στον όγκο, μειώνοντας τη συστημική τους τοξικότητα. Επιπλέον, προτείνουμε μια νέα στρατηγική με βάση τη σύντηξη και των δύο τύπων μορίων (MAb και cytokine) για τη δημιουργία νέων ανοσοκυτοκινών. Για την έκφραση αυτών των μορίων (συνδυασμένα ή συντετηγμένα) θα χρησιμοποιήσουμε ένα αυτοαναπαραγωγικό φορέα RNA βασισμένο στον ιό Semliki Forest. Έτσι, η θεραπευτική επίδραση των ανοσοδιεγερτικών μορίων που εκφράζονται στον όγκο θα ενισχυθεί από την επαγωγή των αντιδράσεων ιντερφερόνης τύπου Ι που προκαλούνται από την αναπαραγωγή RNA, καθώς και από τον φορέα-επαγόμενο ανοσογόνο αποπτωτικό θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Για να διευκολυνθεί η κλινική μετάφραση αυτών των φορέων, εκτός από τη δοκιμή τους ως ιογενών σωματιδίων (PVs), η άμεση χρήση τους ως RNA θα δοκιμαστεί με σύζευξη με νανοσωματίδια λιπιδίων που διευκολύνουν τη μεταγωγή σε καρκινικά κύτταρα. Για την αξιολόγηση του θεραπευτικού δυναμικού αυτών των φορέων (PVs ή RNA), θα χρησιμοποιηθούν μοντέλα CRC σε ανοσοικανά ζώα, καθώς και μοντέλα που βασίζονται σε ορθοτοπική μεταμόσχευση οργανοειδών που προέρχονται από ασθενείς. (Greek)
17 August 2022
0 references
Formålet med projektet er at udvikle strategier, der kan inducere terapeutisk immunrespons mod kolorektal kræft (CCR), en tumor, for hvilken der ikke er nogen effektiv behandling. Vores tilgang vil være baseret på at kombinere immunmodulerende monoklonale antistoffer (MAbs), såsom dem rettet mod PD1/PD-L1 eller CTLA-4, med immunstimulerende cytokiner, såsom interleukin 12, der udtrykker lokalt i tumorer begge typer af molekyler, hvilket ville gøre det muligt at koncentrere deres aktivitet i tumoren, hvilket reducerer deres systemiske toksicitet. Derudover foreslår vi en ny strategi baseret på sammensmeltning af begge typer molekyler (MAb og cytokin) for at generere nye immunocytokiner. For at udtrykke disse molekyler (kombinerede eller sammensmeltede) vil vi bruge en selvreplicativ RNA-vektor baseret på Semliki Forest virus. Således vil den terapeutiske virkning af immunstimulerende molekyler udtrykt i tumoren blive forstærket ved induktion af type I interferonrespons induceret af RNA-replikation, samt ved vektor-induceret immunogen apoptotisk død af tumorceller. For at lette den kliniske oversættelse af disse vektorer, ud over at teste dem som virale partikler (PV'er), vil deres direkte anvendelse som RNA blive testet ved konjugation med lipid nanopartikler, der letter transduktion i tumorceller. Til evaluering af disse vektorers (PV'er eller RNA'ers) terapeutiske potentiale vil der blive anvendt CRC-modeller hos immunkompetente dyr samt modeller baseret på patientafledt ortotopisk organoidtransplantation. (Danish)
17 August 2022
0 references
Hankkeen tavoitteena on kehittää strategioita, jotka voivat aiheuttaa terapeuttisia immuunivasteita kolorektaalisyöpää (CCR) vastaan, kasvain, jolle ei ole tehokasta hoitoa. Lähestymistapamme perustuu immunomodulatoristen monoklonaalisten vasta-aineiden (MAbs), kuten PD1/PD-L1- tai CTLA-4-vasta-aineiden, yhdistämiseen immunostimuloituviin sytokiineihin, kuten interleukiini 12:een, jotka ilmentävät paikallisesti kasvaimissa molempiin molekyyleihin, mikä mahdollistaisi niiden toiminnan keskittämisen kasvaimeen, vähentäen niiden systeemistä toksisuutta. Lisäksi ehdotamme uutta strategiaa, joka perustuu molempien molekyylien (MAb ja sytokiini) yhdistämiseen uusien immunosytokiinien tuottamiseksi. Näiden molekyylien ilmentymiseen (yhdistetty tai sulatettu) käytämme itsereplicatiivista RNA-vektoria, joka perustuu Semliki Forest -virukseen. Näin ollen kasvaimessa ilmaistujen immunostimulaatiomolekyylien terapeuttinen vaikutus tehostuisi RNA-replikaatiosta johtuvien tyypin I interferonivasteiden induktiolla sekä vektori-indusoimalla immunogeenisellä apoptoottisella kuolemalla kasvainsoluissa. Näiden vektorien kliinisen kääntämisen helpottamiseksi, sen lisäksi, että niitä testataan virushiukkasina (PV), niiden suora käyttö RNA:na testataan konjugoitumalla lipidinanohiukkasiin, jotka helpottavat transduktiota kasvainsoluissa. Näiden vektorien (PV:t tai RNA) terapeuttisen potentiaalin arvioimiseksi käytetään CRC-malleja immunokompetenteilla eläimillä sekä malleja, jotka perustuvat potilaasta johdettuun ortotooppiseen elinsiirtoon. (Finnish)
17 August 2022
0 references
L-għan tal-proġett huwa li jiġu żviluppati strateġiji li jistgħu jinduċu risponsi immuni terapewtiċi kontra l-kanċer kolorettali (CCR), tumur li għalih ma hemm l-ebda kura effettiva. L-approċċ tagħna se jkun ibbażat fuq il-kombinazzjoni ta’ antikorpi monoklonali immunomodulatorji (MAbs), bħal dawk diretti kontra PD1/PD-L1 jew CTLA-4, ma’ ċitokini immunostimulatorji, bħal interleukin 12, li jesprimu lokalment fit-tumuri ż-żewġ tipi ta’ molekuli, li jippermettu li jikkonċentraw l-attività tagħhom fit-tumur, u b’hekk inaqqsu t-tossiċità sistemika tagħhom. Barra minn hekk, nipproponu strateġija ġdida bbażata fuq il-fużjoni taż-żewġ tipi ta’ molekuli (MAb u ċitokini) biex tiġġenera immunoċitokini ġodda. Għall-espressjoni ta ‘dawn il-molekuli (ikkombinati jew mgħaqqda) se nużaw vector RNA awto-replikattiva bbażata fuq Semliki Forest virus. Għalhekk, l-effett terapewtiku ta’ molekuli immunostimulanti espress fit-tumur għandu jissaħħaħ bl-induzzjoni ta’ risponsi ta’ interferon tat-tip I indotta mir-replikazzjoni ta’ RNA, kif ukoll mill-mewt apoptotika immunoġenika indotta mill-vettur taċ-ċelluli tat-tumur. Biex tiġi ffaċilitata t-traduzzjoni klinika ta’ dawn il-vetturi, minbarra l-ittestjar tagħhom bħala partiċelli virali (PVs), l-użu dirett tagħhom bħala RNA se jiġi ttestjat permezz ta’ konjugazzjoni ma’ nanopartiċelli tal-lipidi li jiffaċilitaw it-transduzzjoni fiċ-ċelloli tat-tumur. Biex jiġi evalwat il-potenzjal terapewtiku ta’ dawn il-vetturi (PVs jew RNAs), se jintużaw mudelli ta’ CRC f’annimali immunokompetenti, kif ukoll mudelli bbażati fuq trapjant ortotopiku organojde derivat mill-pazjent. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Projekta mērķis ir izstrādāt stratēģijas, kas var izraisīt terapeitisku imūnreakciju pret kolorektālo vēzi (CCR), kas ir audzējs, kuram nav efektīvas ārstēšanas. Mūsu pieeja balstīsies uz imūnmodulējošo monoklonālo antivielu (MAbs) apvienošanu, piemēram, pret PD1/PD-L1 vai CTLA-4 vērstām antivielām, ar imūnstimulējošām citokīniem, piemēram, interleikīnu 12, kas lokāli izpaužas audzēju abu veidu molekulās, kas ļautu koncentrēt savu aktivitāti audzējā, samazinot to sistēmisko toksicitāti. Turklāt mēs ierosinām jaunu stratēģiju, kuras pamatā ir abu molekulu veidu (MAb un citokīna) sapludināšana, lai radītu jaunus imūncitokīnus. Lai izteiktu šīs molekulas (kombinētas vai kausētas), mēs izmantosim pašreplikatīvu RNS vektoru, kura pamatā ir Semliki meža vīruss. Tādējādi audzējā izteikto imūnstimulējošo molekulu terapeitisko iedarbību pastiprina I tipa interferona atbildes reakcijas indukcija, ko izraisa RNS replikācija, kā arī vektora izraisīta imunogēna audzēja šūnu apoptotiska nāve. Lai atvieglotu šo vektoru klīnisko tulkošanu, papildus to testēšanai kā vīrusu daļiņas (PV), to tieša izmantošana par RNS tiks pārbaudīta, konjugējot ar lipīdu nanodaļiņām, kas atvieglo transdukciju audzēja šūnās. Lai novērtētu šo vektoru (PV vai RNS) terapeitisko potenciālu, tiks izmantoti CRC modeļi imūnkompetentiem dzīvniekiem, kā arī modeļi, kas balstīti uz ortotopisku ortotopisku transplantāciju. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Cieľom projektu je vyvinúť stratégie, ktoré môžu vyvolať terapeutické imunitné odpovede proti kolorektálnej rakovine (CCR), nádoru, pre ktorý neexistuje účinná liečba. Náš prístup bude založený na kombinácii imunomodulačných monoklonálnych protilátok (MAbs), ako sú tie, ktoré sú namierené proti PD1/PD-L1 alebo CTLA-4, s imunostimulačnými cytokínmi, ako je interleukín 12, vyjadrujúcimi lokálne v nádoroch oba typy molekúl, čo by umožnilo sústrediť svoju aktivitu v nádore, čím by sa znížila ich systémová toxicita. Okrem toho navrhujeme novú stratégiu založenú na fúzii oboch typov molekúl (MAb a cytokínov) na tvorbu nových imunocytokínov. Na expresiu týchto molekúl (kombinovaných alebo zlúčených) použijeme samoreplikačný RNA vektor založený na víruse Semliki Forest. Terapeutický účinok imunostimulačných molekúl vyjadrených v nádore by sa tak posilnil indukciou interferónových reakcií typu I vyvolaných replikáciou RNA, ako aj vektorom indukovanou imunogénnou apoptotickou smrťou nádorových buniek. Na uľahčenie klinického prekladu týchto vektorov, okrem ich testovania ako vírusových častíc (PV), ich priame použitie ako RNA bude testované konjugáciou s lipidovými nanočasticami, ktoré uľahčujú transdukciu v nádorových bunkách. Na vyhodnotenie terapeutického potenciálu týchto vektorov (PV alebo RNA) sa použijú modely CRC u imunokompetentných zvierat, ako aj modely založené na pacientskej ortopickej transplantácii organoidov. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is é aidhm an tionscadail straitéisí a fhorbairt a d’fhéadfadh freagairtí teiripeacha imdhíonachta a spreagadh in aghaidh ailse cholaireicteach (CCR), meall nach bhfuil aon chóireáil éifeachtach ann ina leith. Beidh ár gcur chuige bunaithe ar antasubstaintí monoclonal immunomodulatory (MAbs) a chomhcheangal, mar shampla iad siúd atá dírithe ar PD1/PD-L1 nó CTLA-4, le citokines imdhíonspreagthacha, ar nós interleukin 12, ag cur in iúl go háitiúil i siadaí an dá chineál móilíní, rud a chuirfeadh ar chumas a ngníomhaíocht a dhíriú sa meall, ag laghdú a tocsaineachta sistéamach. Ina theannta sin, molaimid straitéis nua atá bunaithe ar an dá chineál móilíní (MAb agus cytokine) a chomhtháthú chun imdhíonchitokines nua a ghiniúint. Chun na móilíní seo a léiriú (comhcheangailte nó comhleáite) bainfimid úsáid as veicteoir RNA féin-dúblach bunaithe ar víreas Foraoise Semliki. Dá bhrí sin, chuirfí feabhas ar éifeacht theiripeach na móilíní imdhíonspreagthacha a chuirtear in iúl sa meall trí ionduchtú a dhéanamh ar fhreagairtí trasnaíochta de chineál I arna spreagadh ag macasamhlú RNA, chomh maith le bás apoptotic imdhíon-spreagtha veicteoir-spreagtha de chealla meall. Chun an t-aistriúchán cliniciúil ar na veicteoirí seo a éascú, chomh maith le tástáil a dhéanamh orthu mar cháithníní víreasacha (PVanna), déanfar a n-úsáid dhíreach mar RNA a thástáil trí chomhchuingiú le nanacháithníní lipid a éascaíonn tras-asbhaint i gcealla meall. Chun meastóireacht a dhéanamh ar acmhainneacht theiripeach na veicteoirí (PVanna nó RNAs), úsáidfear samhlacha CRC in ainmhithe imdhíoneolaíocha, chomh maith le samhlacha atá bunaithe ar thrasphlandú orgánóideach ortatopach a dhíorthaítear ó othair. (Irish)
17 August 2022
0 references
Cílem projektu je vyvinout strategie, které mohou vyvolat terapeutické imunitní reakce proti kolorektálnímu karcinomu (CCR), nádoru, pro který neexistuje účinná léčba. Náš přístup bude založen na kombinaci imunomodulačních monoklonálních protilátek (MAbs), jako jsou ty, které jsou namířeny proti PD1/PD-L1 nebo CTLA-4, s imunostimulačními cytokiny, jako je interleukin 12, exprimující lokálně v nádorech obou typů molekul, což by umožnilo soustředit jejich aktivitu do nádoru, což snižuje jejich systémovou toxicitu. Kromě toho navrhujeme novou strategii založenou na použití obou typů molekul (MAb a cytokin) k vytvoření nových imunocytokinů. Pro expresi těchto molekul (kombinovaných nebo tavených) použijeme samoreplikativní RNA vektor založený na viru Semliki Forest. Terapeutický účinek imunostimulačních molekul vyjádřených v nádoru by tak byl posílen indukcí interferonových reakcí typu I vyvolaných replikací RNA, jakož i vektorově indukovanou imunogenní apoptotickou smrtí nádorových buněk. Pro usnadnění klinického překladu těchto vektorů bude kromě testování jako virových částic (PV) jejich přímé použití jako RNA testováno konjugací s lipidovými nanočásticemi, které usnadňují transdukci v nádorových buňkách. K vyhodnocení terapeutického potenciálu těchto vektorů (PV nebo RNA) budou použity modely CRC u imunokompetentních zvířat, jakož i modely založené na transplantaci ortotopických organoidů odvozených od pacienta. (Czech)
17 August 2022
0 references
O objetivo do projeto é desenvolver estratégias que possam induzir respostas imunes terapêuticas contra o cancro colorretal (CCR), um tumor para o qual não há tratamento eficaz. A nossa abordagem basear-se-á na combinação de anticorpos monoclonais imunomoduladores (MAbs), como os dirigidos contra PD1/PD-L1 ou CTLA-4, com citocinas imunoestimulantes, como a interleucina 12, expressando localmente nos tumores ambos os tipos de moléculas, o que permitiria concentrar a sua atividade no tumor, reduzindo a sua toxicidade sistémica. Além disso, propomos uma nova estratégia baseada na fusão de ambos os tipos de moléculas (MAb e citocinas) para gerar novas imunocitocinas. Para a expressão destas moléculas (combinadas ou fundidas) utilizaremos um vetor de ARN auto-replicativo baseado no vírus Semliki Forest. Assim, o efeito terapêutico das moléculas imunoestimulantes expressas no tumor seria potenciado pela indução de respostas de interferão tipo I induzidas pela replicação de ARN, bem como pela morte imunogénica apoptótica induzida por vetores de células tumorais. Para facilitar a tradução clínica destes vetores, além de testá-los como partículas virais (PVs), seu uso direto como ARN será testado por conjugação com nanopartículas lipídicas que facilitam a transdução nas células tumorais. Para avaliar o potencial terapêutico destes vetores (PVs ou RNAs), serão utilizados modelos de CCR em animais imunocompetentes, bem como modelos baseados no transplante ortotópico de organoides derivado do doente. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Projekti eesmärk on töötada välja strateegiad, mis võivad esile kutsuda terapeutilist immuunvastust kolorektaalvähi (CCR) vastu, mis on kasvaja, mille puhul puudub tõhus ravi. Meie lähenemine põhineb immunomoduleerivate monoklonaalsete antikehade (MAbs), näiteks PD1/PD-L1 või CTLA-4 vastu suunatud antikehade kombineerimisel immunostimuleerivate tsütokiinidega, nagu interleukiin 12, mis ekspresseerivad lokaalselt mõlemat tüüpi molekule, mis võimaldaks nende aktiivsust kasvajasse kontsentreerida, vähendades nende süsteemset toksilisust. Lisaks pakume välja uudse strateegia, mis põhineb mõlemat tüüpi molekulide (MAb ja tsütokiini) ühendamisel uute immunotsütokiinide loomiseks. Nende molekulide ekspressiooniks (kombineeritud või sulatatud) kasutame Semliki metsaviirusel põhinevat ise replikatiivset RNA vektorit. Seega tugevdaks kasvajas väljendatud immunostimuleerivate molekulide terapeutilist toimet RNA replikatsiooni indutseeritud I tüüpi interferoonreaktsioonide indutseerimine, samuti vektorindutseeritud kasvajarakkude immunogeenne apoptootiline surm. Et hõlbustada nende vektorite kliinilist tõlget, lisaks nende testimisele viirusosakestena (PV), testitakse nende otsest kasutamist RNA-na lipiidide nanoosakestega konjugeerimise teel, mis hõlbustavad transdukatsiooni kasvajarakkudes. Nende vektorite (PVd või RNAd) terapeutilise potentsiaali hindamiseks kasutatakse CRC mudeleid immunokompetentsetel loomadel, samuti mudeleid, mis põhinevad patsiendilt saadud ortotopilisel organoidide siirdamisel. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A projekt célja olyan stratégiák kidolgozása, amelyek terápiás immunválaszokat idézhetnek elő a vastagbélrák (CCR) ellen, amelyre nincs hatékony kezelés. Megközelítésünk az immunmodulációs monoklonális antitestek (MAb-ok), például a PD1/PD-L1 vagy CTLA-4 elleni immunstimuláló citokinek, például az interleukin 12 kombinációján alapul, helyileg kifejezve a daganatokban mindkét típusú molekulát, ami lehetővé tenné, hogy aktivitásukat a tumorban koncentrálják, csökkentve a szisztémás toxicitásukat. Ezen túlmenően új stratégiát javasolunk, amely a molekulák mindkét típusának (MAb és citokin) összeolvasztásán alapul, hogy új immunocytokinokat hozzon létre. Ezeknek a molekuláknak a kifejezésére (kombinált vagy olvasztott) egy önreproplikatív RNS vektort használunk a Semliki Forest vírus alapján. Így a tumorban kifejezett immunstimuláló molekulák terápiás hatását fokozná az RNS replikáció által kiváltott I. típusú interferon-válaszok indukciója, valamint a tumorsejtek vektor által kiváltott immunogén apoptotikus halála. E vektorok klinikai transzportálásának megkönnyítése érdekében, amellett, hogy vírusrészecskékként (PV-k) tesztelik őket, RNS-ként történő közvetlen felhasználásukat lipid nanorészecskékkel való konjugációval tesztelik, amelyek megkönnyítik a tumorsejtek transzdukcióját. E vektorok (PV-k vagy RNS-ek) terápiás potenciáljának értékelésére immunkompatibilis állatokban a CRC modelljeit, valamint a betegtől származó ortotópiás szervátültetésen alapuló modelleket kell alkalmazni. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Целта на проекта е да се разработят стратегии, които могат да предизвикат терапевтични имунни реакции срещу колоректален рак (CCR), тумор, за който няма ефективно лечение. Нашият подход ще се основава на комбиниране на имуномодулаторни моноклонални антитела (MAbs), като тези, насочени срещу PD1/PD-L1 или CTLA-4, с имуностимулиращи цитокини, като интерлевкин 12, изразяващи локално при тумори двата вида молекули, които биха позволили да се концентрира тяхната активност в тумора, намалявайки системната им токсичност. Освен това предлагаме нова стратегия, основаваща се на сливането на двата вида молекули (MAb и цитокин) за генериране на нови имуноцитокини. За експресията на тези молекули (комбинирани или слети) ще използваме самовъзпроизвеждащ се РНК вектор, базиран на вируса на гората Семлики. По този начин терапевтичният ефект на имуностимулиращите молекули, изразени в тумора, ще бъде подсилен от индукцията на интерферонните отговори тип I, индуцирани от репликацията на РНК, както и от векторно-индуцирана имуногенна апоптотична смърт на туморните клетки. За да се улесни клиничният превод на тези вектори, в допълнение към тестването им като вирусни частици (PVs), пряката им употреба като РНК ще бъде тествана чрез конюгация с липидни наночастици, които улесняват трансдукцията в туморните клетки. За да се оцени терапевтичният потенциал на тези вектори (PVs или РНК), ще се използват модели на КРС при имунокомпетентни животни, както и модели, основани на ортотопична органоидна трансплантация, получена от пациента. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Projekto tikslas yra sukurti strategijas, kurios gali sukelti terapinį imuninį atsaką nuo kolorektalinio vėžio (CCR), naviko, kuriam nėra veiksmingo gydymo. Mūsų požiūris bus grindžiamas derinant imunomoduliaciniai monokloniniai antikūnai (MAbs), pavyzdžiui, nukreiptų prieš PD1/PD-L1 arba CTLA-4, su imunostimuliuojančiais citokinais, pavyzdžiui, interleukinas 12, išreikšti lokaliai navikų abiejų tipų molekulių, kurios leistų sutelkti savo veiklą naviko, sumažinti jų sisteminį toksiškumą. Be to, siūlome naują strategiją, pagrįstą abiejų tipų molekulių (MAb ir citokinų) sujungimu siekiant sukurti naujus imunocitokinus. Šių molekulių (kombinuotų arba lydytų) ekspresijai mes naudosime savaime replikacinį RNR vektorių, pagrįstą Semliki miško virusu. Taigi, terapinis imunostimuliuojančių molekulių, išreikštų naviku, poveikis būtų sustiprintas I tipo interferono atsako indukcija, kurią sukelia RNR replikacija, taip pat vektorių sukelta imunogeninė apoptozinė naviko ląstelių mirtis. Siekiant palengvinti šių vektorių klinikinį vertimą, be to, kad jie būtų išbandyti kaip virusinės dalelės (PV), jų tiesioginis naudojimas kaip RNR bus išbandytas konjuguojant su lipidų nanodalelėmis, kurios palengvina naviko ląstelių transdukcijas. Siekiant įvertinti šių užkrato pernešėjų (PV arba RNR) terapinį potencialą, bus naudojami CRC modeliai imunokompetentams gyvūnams, taip pat modeliai, pagrįsti iš paciento gauta ortotopine organoidinių organų transplantacija. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Cilj projekta je razviti strategije koje mogu potaknuti terapijski imunološki odgovor protiv raka debelog crijeva (CCR), tumora za koji ne postoji učinkovito liječenje. Naš pristup temeljit će se na kombiniranju imunomodulatornih monoklonskih protutijela (MAbs), kao što su ona usmjerena protiv PD1/PD-L1 ili CTLA-4, s imunostimulirajućim citokinima, kao što je interleukin 12, koji lokalno izražavaju u tumorima obje vrste molekula, što bi omogućilo da se koncentriraju u tumoru, smanjujući njihovu sistemsku toksičnost. Osim toga, predlažemo novu strategiju koja se temelji na spajanju obje vrste molekula (MAb i citokina) kako bi se stvorili novi imunocitokini. Za ekspresiju tih molekula (kombiniranih ili spojenih) koristit ćemo samoreplicativni RNK vektor temeljen na virusu Semliki Forest. Dakle, terapijski učinak imunostimulirajućih molekula izraženih u tumoru bi se pojačao indukcijom interferona tipa I izazvanog replikacijom RNK, kao i imunogenom apoptotičnom smrću tumorskih stanica izazvanom vektorom. Kako bi se olakšao klinički prijevod tih vektora, uz njihovo testiranje kao virusne čestice (PV), njihova izravna uporaba kao RNK ispitat će se konjugacijom s nanočesticama lipida koje olakšavaju transdukciju u tumorskim stanicama. Za procjenu terapijskog potencijala tih vektora (PV-ova ili RNK-a), koristit će se modeli CRC-a u imunokompetentnih životinja, kao i modeli koji se temelje na presađivanju ortotopskih organa dobivenih od bolesnika. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Syftet med projektet är att utveckla strategier som kan framkalla terapeutiska immunsvar mot kolorektalcancer (CCR), en tumör för vilken det inte finns någon effektiv behandling. Vårt tillvägagångssätt kommer att baseras på att kombinera immunmodulerande monoklonala antikroppar (MAbs), såsom de riktade mot PD1/PD-L1 eller CTLA-4, med immunstimulerande cytokiner, såsom interleukin 12, som uttrycker lokalt i tumörer båda typerna av molekyler, vilket skulle göra det möjligt att koncentrera sin aktivitet i tumören, vilket minskar deras systemiska toxicitet. Dessutom föreslår vi en ny strategi baserad på sammanblandning av båda typerna av molekyler (MAb och cytokin) för att generera nya immunocytokiner. För att uttrycka dessa molekyler (kombinerade eller fusionerade) kommer vi att använda en självreplikerande RNA-vektor baserad på Semliki Forest virus. Således skulle den terapeutiska effekten av immunstimulerande molekyler uttryckt i tumören förbättras genom induktion av typ I interferon svar inducerad av RNA replikation, liksom av vektorinducerad immunogen apoptotisk död av tumörceller. För att underlätta den kliniska översättningen av dessa vektorer, förutom att testa dem som viruspartiklar (PV), kommer deras direkta användning som RNA att testas genom konjugation med lipidnanopartiklar som underlättar transduktion i tumörceller. För att utvärdera den terapeutiska potentialen hos dessa vektorer (PV eller RNA) kommer modeller av CRC hos immunkompetenta djur, liksom modeller baserade på patienthärledd ortotopisk organoidtransplantation, att användas. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Scopul proiectului este de a dezvolta strategii care pot induce răspunsuri imune terapeutice împotriva cancerului colorectal (CCR), o tumoare pentru care nu există tratament eficient. Abordarea noastră se va baza pe combinarea anticorpilor monoclonali imunomodulatori (MAbs), cum ar fi cei îndreptați împotriva PD1/PD-L1 sau CTLA-4, cu citokine imunostimulatoare, cum ar fi interleukina 12, care se exprimă local în tumori ambele tipuri de molecule, ceea ce ar permite concentrarea activității lor în tumoră, reducând toxicitatea lor sistemică. În plus, propunem o nouă strategie bazată pe fuzionarea ambelor tipuri de molecule (MAb și citokină) pentru a genera noi imunocitokine. Pentru exprimarea acestor molecule (combinate sau fuzionate) vom folosi un vector ARN autoreplicativ bazat pe virusul Semliki Forest. Astfel, efectul terapeutic al moleculelor imunostimulatoare exprimate în tumoră ar fi sporit prin inducerea răspunsurilor la interferon de tip I induse de replicarea ARN-ului, precum și prin moartea apoptotică imunogenă indusă de vectori a celulelor tumorale. Pentru a facilita traducerea clinică a acestor vectori, în plus față de testarea lor ca particule virale (PV), utilizarea lor directă ca ARN va fi testată prin conjugare cu nanoparticule lipidice care facilitează transducția în celulele tumorale. Pentru a evalua potențialul terapeutic al acestor vectori (PV sau ARN), se vor utiliza modele de CCR la animalele imunocompetente, precum și modele bazate pe transplantul ortotopic de organoid derivat de pacient. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Cilj projekta je razviti strategije, ki lahko inducirajo terapevtske imunske odzive proti kolorektalnemu raku (CCR), tumorju, za katerega ni učinkovitega zdravljenja. Naš pristop bo temeljil na kombiniranju imunomodulatornih monoklonskih protiteles (MAbs), kot so tista, usmerjena proti PD1/PD-L1 ali CTLA-4, z imunostimulativnimi citokini, kot je interlevkin 12, ki lokalno izražajo v tumorjih obe vrsti molekul, kar bi omogočilo koncentracijo njihove aktivnosti v tumorju in zmanjšalo njihovo sistemsko toksičnost. Poleg tega predlagamo novo strategijo, ki temelji na spajanju obeh vrst molekul (MAb in citokinov) za ustvarjanje novih imunocitokinov. Za izražanje teh molekul (kombiniranih ali taljenih) bomo uporabili samoreplikativni vektor RNA, ki temelji na virusu Semliki Forest. Tako bi se terapevtski učinek imunostimulirajočih molekul, izraženih v tumorju, okrepil z indukcijo odzivov interferona tipa I, ki jih povzroči replikacija RNA, kot tudi z vektorsko inducirano imunogeno apoptotično smrtjo tumorskih celic. Da bi olajšali klinični prevod teh vektorjev, bo poleg testiranja kot virusnih delcev (PV) njihova neposredna uporaba kot RNK testirana s konjugacijo z lipidnimi nanodelci, ki olajšajo transdukcijo tumorskih celic. Za oceno terapevtskega potenciala teh vektorjev (PV ali RNK) bodo uporabljeni modeli CRC pri imunokompetentnih živalih in modeli, ki temeljijo na presaditvi ortotopičnih organov, pridobljenih iz bolnika. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Celem projektu jest opracowanie strategii, które mogą wywoływać terapeutyczne odpowiedzi immunologiczne na raka jelita grubego (CCR), guza, dla którego nie ma skutecznego leczenia. Nasze podejście będzie oparte na połączeniu immunomodulujących przeciwciał monoklonalnych (MAbs), takich jak te skierowane przeciwko PD1/PD-L1 lub CTLA-4, z immunostymulującymi cytokinami, takimi jak interleukina 12, wyrażającymi lokalnie w guzach oba rodzaje cząsteczek, które pozwoliłyby skoncentrować ich aktywność w guzie, zmniejszając ich toksyczność ogólnoustrojową. Ponadto proponujemy nową strategię opartą na łączeniu obu typów cząsteczek (MAb i cytokine) w celu wytworzenia nowych immunocytokin. Do ekspresji tych cząsteczek (połączone lub zespolone) użyjemy samoreplikującego wektora RNA opartego na wirusie Semliki Forest. Tak więc efekt terapeutyczny cząsteczek immunostymulujących wyrażonych w guzie zostałby wzmocniony przez indukcję reakcji interferonu typu I wywołanych replikacją RNA, a także przez immunogenną apoptotyczną śmierć komórek nowotworowych wywołaną przez wektory. Aby ułatwić kliniczne tłumaczenie tych wektorów, oprócz testowania ich jako cząstek wirusa (PVs), ich bezpośrednie zastosowanie jako RNA będzie badane przez sprzężenie z nanocząsteczkami lipidowymi, które ułatwiają transdukcję w komórkach nowotworowych. W celu oceny potencjału terapeutycznego tych wektorów (PVs lub RNAs) wykorzystane zostaną modele CRC u zwierząt immunokompetentnych, a także modele oparte na przeszczepieniu organoidów ortotopowych pochodzących od pacjenta. (Polish)
17 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_01859
0 references