ILLUMINATING DOPAMINE, ADENOSINE AND GPR37 RECEPTORS IN NEUROLOGIC AND NEUROPSYCHIATRIC DISEASES (Q3142549)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3142549 in Spain
Language | Label | Description | Also known as |
---|---|---|---|
English | ILLUMINATING DOPAMINE, ADENOSINE AND GPR37 RECEPTORS IN NEUROLOGIC AND NEUROPSYCHIATRIC DISEASES |
Project Q3142549 in Spain |
Statements
144,945.89 Euro
0 references
266,200.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2018
0 references
30 June 2021
0 references
UNIVERSIDAD DE BARCELONA
0 references
8907
0 references
LA NEUROTRANSMISION DOPAMINERGICA REGULA DIVERSAS FUNCIONES CEREBRALES, COMO POR EJEMPLO LA MOTIVACION, LAS DECISIONES EJECUTIVAS, LA ACTIVIDAD MOTORA Y EL SISTEMA DE RECOMPENSA. ES DESTACABLE QUE LA DISRUPCION DEL SISTEMA DOPAMINERGICO SE HA RELACIONADO CON ESTADOS DE PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA, MIENTRAS QUE LA DEGENERACION DE NEURONAS DOPAMINERGICAS CON LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP). EN CONSECUENCIA, LOS FARMACOS RELACIONADOS CON LA DOPAMINA CONSTITUYEN LA PRIMERA LINEA TERAPEUTICA EN EL TRATAMIENTO DE TALES ENFERMEDADES. DE ESTE MODO, LOS RECEPTORES DE DOPAMINA ACOPLADOS A PROTEINA G (P.EJ. EL RECEPTOR D2 DE DOPAMINA, D2R) CONSTITUYEN LA DIANA PRINCIPAL DE ESOS FARMACOS. DE FORMA INTERESANTE, ESTOS RECEPTORES INTERACCIONAN Y SON MODULADOS POR OTROS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G (GPCRS) ENTRE LOS QUE DESTACAN EL RECEPTOR A2A DE ADENOSINA (A2AR) Y EL GPR37. POR LO TANTO, PARECE RAZONABLE INVESTIGAR LA MANIPULACION DEL SISTEMA DOPAMINERGICO (P.EJ. FUNCION D2R) A TRAVES DE GPCRS MODULADORES (P.EJ. A2AR Y GPR37), ASI COMO SUS POSIBILIDADES TERAPEUTICAS._x000D_ PARA ESTUDIAR LA POTENCIAL UTILIDAD FARMACOLOGICA DE GPR37 Y A2AR EN EP Y ESQUIZOFRENIA PROPONEMOS LOS SIGUIENTES ENFOQUES EXPERIMENTALES:_x000D_ I) EXPERIMENTOS EN CELULAS. USO DE TECNOLOGIAS BASADAS EN LA FLUORESCENCIA (P.EJ. BILC, FRET / BRET Y NANOBRET) QUE SE UTILIZARAN PARA GENERAR ENSAYOS FUNCIONALES ESPECIFICOS QUE PERMITAN EL ESTUDIO DE INTERACCIONES MULTIMERICAS. ADEMAS, DISEÑAREMOS Y SINTETIZAREMOS MOLECULAS SELECTIVAS PARA EL GPR37 ASI COMO LIGANDOS FOTOACTIVABLES (LFAS) PARA GPR37-A2AR-D2R QUE SE ENSAYARAN IN VITRO. FINALMENTE, INVESTIGAREMOS EL PAPEL DEL ECTO-GPR37 COMO POTENCIAL FACTOR NEUROTOFICO._x000D_ II) INVESTIGACIONES CON ANIMALES. PARA ESTUDIAR LA EFICACIA ANTIPARKINSONIANA Y ANTIPSICOTICA DE LAS PROPUESTAS FARMACOLOGICAS, LOS FARMACOS SE USARAN EN MONOTERAPIA O EN COMBINACION (P.EJ. FARMACOLOGIA MULTIMODAL) EN MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD (P.EJ. RATON HEMIPARKINSONIANO, MODELO PCP, ETC.). ADEMAS, LOS LFAS SE ENSAYARAN IN VIVO MEDIANTE TECNICAS DE OPTOFARMACOLOGIA CON EL FIN DE EXPLORAR LA RESOLUCION ESPACIOTEMPORAL EN EL TRATAMIENTO DE LA EP Y DE LA ESQUIZOFRENIA. FINALMENTE, LA PRESENCIA DE ECTO-GPR37 EN EL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO DE RATONES SE EVALUARA COMO POSIBLE BIOMARCADOR DE LA EP._x000D_ III) ESTUDIOS EN HUMANOS. CARACTERIZAREMOS LA EXPRESION DE GPR37-A2AR-D2R EN NECROPSIAS DE CEREBRO HUMANO DE SUJETOS SANOS Y DE EP. ADEMAS, SE EVALUARA LA UTILIDAD CLINICA DEL ECTO-GPR37 COMO BIOMARCADOR DE LA EP. ASI, DETERMINAREMOS LA EXPRESION DE ECTO-GPR37 EN FLUIDOS BIOLOGICOS, CENTRANDONOS EN EL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO, DE PACIENTES CON EP. FINALMENTE, ANALIZAREMOS DATOS EPIDEMIOLOGICOS DISPONIBLES RELACIONADOS CON POTENCIALES ASOCIACIONES FARMACOLOGICAS QUE ESTEN RELACIONADAS CON A2AR-D2R._x000D_ EL PRESENTE PROYECTO TIENE POR OBJETO PROPORCIONAR INFORMACION RELEVANTE ACERCA DEL USO POTENCIAL DE GPR37-A2AR-D2R COMO DIANAS FARMACOLOGICAS EN ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA TRANSMISSION DOPAMINERGICA (P.EJ. EP Y ESQUIZOFRENIA). EN DEFINITIVA, PROPONEMOS QUE UN TRATAMIENTO FARMACOLOGICO MULTIMODAL BASADO EN ESTOS GPCRS PODRIA AYUDAR A RESTAURAR EL DESEQUILIBRIO DOPAMINERGICO Y ASI ALIVIAR ALGUNOS DE LOS SINTOMAS MAS PERSISTENTES DE ESTAS ENFERMEDADES. (Spanish)
0 references
DOPAMINERGIC NEUROTRANSMISSION REGULATES MANY IMPORTANT BRAIN FUNCTIONS, SUCH AS MOTIVATION, EXECUTIVE DECISIONS, MOTOR ACTIVITY, AROUSAL, REINFORCEMENT, AND REWARD. IMPORTANTLY, DISRUPTION OF DOPAMINE FINE-TUNING MODULATED SYSTEMS HAS BEEN LINKED TO PSYCHOSIS AND SCHIZOPHRENIA, WHILE DEGENERATION OF DOPAMINERGIC NEURONS TO PARKINSON`S DISEASE (PD). ACCORDINGLY, DOPAMINE-RELATED DRUGS CONSTITUTE THE FIRST LINE TREATMENT FOR SCHIZOPHRENIA AND PD. G PROTEIN-COUPLED DOPAMINE RECEPTORS (I.E. DOPAMINE D2 RECEPTOR, D2R) CONSTITUTE THE KEY TARGET FOR SUCH DRUGS. AND INTERESTINGLY, THESE RECEPTORS INTERACT WITH AND ARE MODULATED BY OTHER G PROTEIN-COUPLED RECEPTORS (GPCRS), INCLUDING ADENOSINE A2A RECEPTORS (A2ARS) AND GPR37. THEREFORE, IT SOUNDS REASONABLE TO INVESTIGATE THE MANAGEMENT OF THE DOPAMINERGIC SYSTEM (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH MODULATORY GPCRS (I.E. A2AR AND GPR37) AND TO EXPLORE ITS POTENTIAL DRUGGABILITY._x000D_ TO STUDY THE POTENTIAL PHARMACOLOGICAL USEFULNESS OF GPR37 AND A2AR IN PD AND SCHIZOPHRENIA WE PROPOSE THE FOLLOWING EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) IN CELL EXPERIMENTS. FLUORESCENCE-BASED TECHNOLOGIES (I.E. BILC, FRET/BRET AND NANOBRET) WILL BE USED TO GENERATE SPECIFIC FUNCTIONAL ASSAYS TO STUDY MULTIMERIC INTERACTIONS. ALSO, WE WILL DESIGN AND SYNTHESIZE GPR37-SELECTIVE COMPOUNDS AND GPR37-A2AR-D2R PHOTOACTIVABLE LIGANDS (PALS) THAT WILL BE TESTED IN VITRO. IN ADDITION, WE WILL INVESTIGATE THE ROLE OF ECTO-GPR37 AS A NEUROTROPHIC FACTOR_x000D_ II) IN ANIMAL INVESTIGATIONS. TO STUDY THE ANTIPARKINSONIAN AND ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY OF PROPOSED DRUGS, EITHER SINGLE-HANDLED OR IN COMBINATION (I.E. MULTIMODAL PHARMACOLOGY), ANIMAL MODELS OF DISEASE (I.E. 6-OHDA LESIONED RODENTS, PCP MODEL) WILL BE USED. IN ADDITION, PALS COMPOUNDS WILL BE TESTED IN VIVO BY OPTOPHARMACOLOGY APPROACHES TO EXPLORE THE SPATIOTEMPORAL RESOLUTION OF PD AND SCHIZOPHRENIA MANAGEMENT IN ANIMAL MODELS. FINALLY, THE PRESENCE OF ECTO-GPR37 IN CEREBROSPINAL FLUID FROM MICE WILL BE ASSESSED AS A POTENTIAL BIOMARKER FOR PD. _x000D_ III) IN HUMAN STUDIES. WE WILL CHARACTERIZE GPR37-A2AR-D2R EXPRESSION IN HUMAN BRAIN NECROPSIES FROM HEALTHY AND PD SUBJECTS. IN ADDITION, THE POTENTIAL CLINICAL USEFULNESS OF ECTO-GPR37 AS A PD BIOMARKER WILL BE ASSESSED. THUS, WE WILL EVALUATE THE EXPRESSION OF ECTO-GPR37 IN BIOLOGICAL FLUIDS, FOCUSING ON CEREBROSPINAL FLUID, FROM PD PATIENTS. FINALLY, WE WILL ANALYZE AVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATA EXPLORING POTENTIAL A2AR-D2R DRUG COMBINATIONS IN CLINICAL SETTINGS. _x000D_ THE PRESENT PROJECT AIMS TO PROVIDE SEVERAL CONCLUSIONS THAT MAY BE RELEVANT TO UNCOVER THE RELEVANCE OF GPR37-A2AR-D2R AS DRUG TARGETS IN DOPAMINE-RELATED DISEASES (I.E. PD AND SCHIZOPHRENIA). THUS, WE HYPOTHESIZE THAT GPCR-BASED MULTIMODAL DRUG TREATMENTS RESTORING DOPAMINE IMBALANCE WILL LEAD TO BETTER TACKLE SOME OF THE MOST RESILIENT SYMPTOMS OF THESE DISEASES. (English)
0.148965447392443
0 references
LA NEUROTRANSMISSION DOPAMINERGIQUE RÉGULE DIVERSES FONCTIONS CÉRÉBRALES, TELLES QUE LA MOTIVATION, LES DÉCISIONS EXÉCUTIVES, L’ACTIVITÉ MOTRICE ET LE SYSTÈME DE RÉCOMPENSE. IL CONVIENT DE NOTER QUE LA PERTURBATION DU SYSTÈME DOPAMINERGICO A ÉTÉ LIÉE À DES ÉTATS DE PSYCHOSE ET DE SCHIZOPHRÉNIE, TANDIS QUE LA DÉGÉNÉRESCENCE DES NEURONES DOPAMINERGIQUES ATTEINTS DE LA MALADIE DE PARKINSON (EP). PAR CONSÉQUENT, LES PHARMACOS LIÉS À LA DOPAMINE CONSTITUENT LA PREMIÈRE LIGNE THÉRAPEUTIQUE DANS LE TRAITEMENT DE CES MALADIES. AINSI, LES RÉCEPTEURS DE DOPAMINE COUPLÉS À LA PROTÉINE G (RÉCEPTEUR P.EJ. DOPAMINE D2, D2R) CONSTITUENT LA DIANA PRIMAIRE DE CES PHARMACOS. IL EST INTÉRESSANT DE NOTER QUE CES RÉCEPTEURS INTERAGISSENT ET SONT MODULÉS PAR D’AUTRES RÉCEPTEURS COUPLÉS AUX PROTÉINES (GPCR), Y COMPRIS LE RÉCEPTEUR A2A DE L’ADÉNOSINE (A2AR) ET LE GPR37. Dès que possible, INVESTIGER LA MANIPUATION DU SYSTÈME Dopaminergique (par exemple, funcion D2R) TRAVES DES modulateurs GPCRs (par exemple A2AR et GPR37), ainsi que ses POSIBILITÉS Térapeutiques._x000D_Pour STUDY POTENTIAL Utilité PARMACOLOGIQUE du GPR37 ET A2AR EN PE ET SCHZOFRENIA PROPONE le NEXT EXPERIMENTAL FOXES:_x000D_I) EXPERIMENTS IN CELLS. UTILISATION DE TECHNOLOGIES BASÉES SUR LA FLUORESCENCE (P.EJ. BILC, FRET/BRET ET NANOBRET) POUR GÉNÉRER DES ESSAIS FONCTIONNELS SPÉCIFIQUES QUI PERMETTENT L’ÉTUDE DES INTERACTIONS MULTIMERICAN. EN OUTRE, NOUS CONCEVONS ET SYNTHÉTISERONS DES MOLÉCULES SÉLECTIVES POUR GPR37 AINSI QUE DES LIGANDS PHOTOACTIVABLES (LFA) POUR LE GPR37-A2AR-D2R À TESTER IN VITRO. Enfin, nous examinerons PAPEL AS POTENTIAL NEUROTOPHIC FACTOR._x000D_ II de l’ECTO-GPR37. POUR ÉTUDIER L’EFFICACITÉ ANTIPARKINSONIENNE ET ANTIPSYCHOTIQUE DES PROPOSITIONS PHARMACOLOGIQUES, PHARMACOS SERA UTILISÉ SEUL OU EN ASSOCIATION (P.EJ. PHARMACOLOGIE MULTIMODALE) DANS DES MODÈLES DE MALADIES ANIMALES (P.EJ. RATON HEMIPARKINSONIANO, MODÈLE PCP, ETC.). EN OUTRE, LES LFA SONT TESTÉS IN VIVO À L’AIDE DE TECHNIQUES OPTOPHARMACOLOGIE AFIN D’EXPLORER LA RÉSOLUTION SPATIOTEMPORELLE DANS LE TRAITEMENT DE LA PE ET DE LA SCHIZOPHRÉNIE. Enfin, la PRESENCE DE L’ECTO-GPR37 DANS LE LIQUIDE CEFALRAQUIDE DES Ratones a été évaluée en tant que biomarcateur possible des ÉTUDES EP._x000D_ III. NOUS CARACTÉRISERONS L’EXPRESSION DU GPR37-A2AR-D2R DANS LES NÉCROPSIES CÉRÉBRALES HUMAINES DE SUJETS SAINS ET DE PE. EN OUTRE, L’UTILITÉ CLINIQUE DE L’ECTO-GPR37 EN TANT QUE BIOMARQUEUR DE L’EP SERA ÉVALUÉE. AINSI, NOUS DÉTERMINERONS L’EXPRESSION DE L’ECTO-GPR37 DANS LES FLUIDES BIOLOGIQUES, EN SE CONCENTRANT SUR LE LIQUIDE CÉPHALO-RACHIDIEN, CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D’EP. Enfin, nous allons analyser les données épidémiologiques DISPONIBLES RELATIVES AUX ASSOCIATIONS PHOTOGRAPHIQUES POOTENTIELLES RELATIVES À A2AR-D2R._x000D_ LE PROJET PRESENT À L’INFORMATION RELEVANTE DE PROPORCION ACTION DE GPR37-A2AR-D2R UTILISATION POTENTALE DES Dianas Farmacologiques DANS LES DISEASES RELATIVES À LA TRANSMISSION Dopaminergique (P.EJ. et EP SQUIZOFRENIA). EN BREF, NOUS PROPOSONS QU’UN TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE MULTIMODAL BASÉ SUR CES RPG POURRAIT CONTRIBUER À RÉTABLIR LE DÉSÉQUILIBRE DOPAMINERGICO ET AINSI ATTÉNUER CERTAINS DES SYMPTÔMES LES PLUS PERSISTANTS DE CES MALADIES. (French)
2 December 2021
0 references
DOPAMINERGISCHE NEUROTRANSMISSION REGULIERT VERSCHIEDENE GEHIRNFUNKTIONEN, WIE MOTIVATION, EXECUTIVE ENTSCHEIDUNGEN, MOTORISCHE AKTIVITÄT UND BELOHNUNGSSYSTEM. ES IST BEMERKENSWERT, DASS DIE STÖRUNG DES DOPAMINERGICO-SYSTEMS MIT STAATEN DER PSYCHOSE UND SCHIZOPHRENIE ZUSAMMENHÄNGT, WÄHREND DIE DEGENERATION VON DOPAMINERGICAL-NEURONEN MIT PARKINSON-KRANKHEIT (EP). DAHER BILDEN DOPAMIN-BEDINGTE PHARMACOS DIE ERSTE THERAPEUTISCHE LINIE BEI DER BEHANDLUNG SOLCHER KRANKHEITEN. SO BILDEN DOPAMINREZEPTOREN IN VERBINDUNG MIT PROTEIN G (P.EJ. DOPAMIN D2-REZEPTOR, D2R) DIE PRIMÄRE DIANA DIESER PHARMACOS. INTERESSANTERWEISE INTERAGIEREN DIESE REZEPTOREN UND WERDEN VON ANDEREN PROTEIN G-GEKOPPELTEN REZEPTOREN (GPCRS) MODULIERT, EINSCHLIESSLICH DES A2A-REZEPTORS VON ADENOSIN (A2AR) UND GPR37. So bald wie möglich, INVESTIGIEREN DIE MANIPUATION DES dopaminergischen Systems (z. B. Funcion D2R) TRAVES DER GPCR-Modulatoren (z. B. A2AR und GPR37), sowie seine terapeutischen POSIBILITIEN._x000D_ TO STUDY POTENTIAL Utility PARMACOLOGICAL von GPR37 und A2AR in EP und SCHZOFRENIA PROPONE die NEXT EXPERIMENTAL FOXES:_x000D_I) EXPERIMENTE IN CELLS. VERWENDUNG FLUORESZENZBASIERTER TECHNOLOGIEN (P.EJ. BILC, FRET/BRET UND NANOBRET) ZUR GENERIERUNG SPEZIFISCHER FUNKTIONSANALYSEN, DIE DIE UNTERSUCHUNG VON MULTIMERICAN-INTERAKTIONEN ERMÖGLICHEN. DARÜBER HINAUS ENTWICKELN UND SYNTHETISIEREN WIR SELEKTIVE MOLEKÜLE FÜR GPR37 SOWIE PHOTOAKTIVIERBARE LIGANDEN (LFAS) FÜR GPR37-A2AR-D2R, DIE IN VITRO GETESTET WERDEN SOLLEN. Schließlich werden wir den PAPEL AS POTENTIAL NEUROTOPHIC FACTOR von ECTO-GPR37 untersuchen._x000D_ II) ANIMALS RESEARCH. UM DIE ANTIPARKINSONISCHE UND ANTIPSYCHOTISCHE WIRKSAMKEIT PHARMAKOLOGISCHER VORSCHLÄGE ZU UNTERSUCHEN, WIRD PHARMACOS ALLEIN ODER IN KOMBINATION (P.EJ. MULTIMODALE PHARMAKOLOGIE) IN TIERKRANKHEITENMODELLEN (P.EJ. RATON HEMIPARKINSONIANO, PCP-MODELL USW.) VERWENDET. DARÜBER HINAUS WERDEN LFAS IN VIVO MIT OPTOPHARMACOLOGY-TECHNIKEN GETESTET, UM SPATIOTEMPORALAUFLÖSUNG BEI DER BEHANDLUNG VON PE UND SCHIZOPHRENIE ZU ERFORSCHEN. Schließlich wurde die PRESENCE OF ECTO-GPR37 IN THE CEFALRAQUIDE LIQUID OF Ratones als möglicher Biomarcator von EP._x000D_ III) STUDIES IN HUMANS bewertet. WIR WERDEN DIE EXPRESSION VON GPR37-A2AR-D2R IN MENSCHLICHEN GEHIRNNEKROPSIEN GESUNDER PROBANDEN UND PE CHARAKTERISIEREN. DARÜBER HINAUS WIRD DIE KLINISCHE NÜTZLICHKEIT VON ECTO-GPR37 ALS BIOMARKER VON PE BEWERTET. SO BESTIMMEN WIR DIE EXPRESSION VON ECTO-GPR37 IN BIOLOGISCHEN FLÜSSIGKEITEN, DIE SICH AUF DIE ZEREBROSPINALE FLÜSSIGKEIT, VON PATIENTEN MIT PE KONZENTRIEREN. Schließlich analysieren wir Epidemiologic DATA AVAILABLE RELATED TO POOTENTIAL PHOTOGRAPHIC ASSOCIATIONS RELATED TO A2AR-D2R._x000D_ THE PRESENT PROJECT HAVE OBJECT to PROPORCION RELEVANT INFORMATIONEN ACTION OF GPR37-A2AR-D2R POTENTIAL USE Dianas farmacological IN DISEASES RELATED FÜR DIE dopaminergische TRANSMISSION (P.EJ. EP und SQUIZOFRIA). KURZ GESAGT, WIR SCHLAGEN VOR, DASS EINE MULTIMODALE PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG AUF DER GRUNDLAGE DIESER GPCR DAZU BEITRAGEN KÖNNTE, DAS DOPAMINERGICO-UNGLEICHGEWICHT WIEDERHERZUSTELLEN UND SO EINIGE DER HARTNÄCKIGSTEN SYMPTOME DIESER KRANKHEITEN ZU LINDERN. (German)
9 December 2021
0 references
DOPAMINERGE NEUROTRANSMISSIE REGELT VERSCHILLENDE HERSENFUNCTIES, ZOALS MOTIVATIE, EXECUTIVE BESLISSINGEN, MOTORISCHE ACTIVITEIT EN BELONINGSSYSTEEM. HET IS OPMERKELIJK DAT DE VERSTORING VAN HET DOPAMINERGICO SYSTEEM IS GERELATEERD AAN STATEN VAN PSYCHOSE EN SCHIZOFRENIE, TERWIJL DE DEGENERATIE VAN DOPAMINERGICAL NEURONEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON (EP). BIJGEVOLG VORMEN DOPAMINEGERELATEERDE PHARMACOS DE EERSTE THERAPEUTISCHE LIJN BIJ DE BEHANDELING VAN DERGELIJKE ZIEKTEN. ZO VORMEN DOPAMINERECEPTOREN GEKOPPELD AAN EIWITG (P.EJ. DOPAMINE D2-RECEPTOR, D2R) DE PRIMAIRE DIANA VAN DEZE PHARMACOS. INTERESSANT IS DAT DEZE RECEPTOREN INTERAGEREN EN WORDEN GEMODULEERD DOOR ANDERE EIWIT G-GEKOPPELDE RECEPTOREN (GPCRS), WAARONDER DE A2A-RECEPTOR VAN ADENOSINE (A2AR) EN GPR37. Zo spoedig mogelijk DE MANIPUATION VAN HET dopaminerge SYSTEM (bv. funcion D2R) VERWIJDEREN VAN GPCR-modulatoren (bv. A2AR en GPR37), alsmede de terapeutische POSIBILITIES._x000D_ TO STUDY POTENTIAL Utility PARMACOLOGICAL van GPR37 EN A2AR IN EP EN SCHZOFRENIA PROPONE de NEXT EXPERIMENTAL FOXES:_x000D_I) EXPERIMENTEN IN CELLS. GEBRUIK VAN OP FLUORESCENTIE GEBASEERDE TECHNOLOGIEËN (P.EJ. BILC, FRET/BRET EN NANOBRET) OM SPECIFIEKE FUNCTIONELE ANALYSES TE GENEREREN DIE DE STUDIE VAN MULTIMERICAN INTERACTIES MOGELIJK MAKEN. DAARNAAST ZULLEN WE SELECTIEVE MOLECULEN ONTWERPEN EN SYNTHETISEREN VOOR GPR37 EN PHOTOACTIVABLE LIGANDS (LFA’S) VOOR GPR37-A2AR-D2R OM IN VITRO TE WORDEN GETEST. Tot slot zullen we het PAPEL AS POTENTIAL NEUROTOPHIC FACTOR van ECTO-GPR37 onderzoeken._x000D_ II) ANIMALS RESEARCH. OM DE ANTIPARKINSON- EN ANTIPSYCHOTISCHE WERKZAAMHEID VAN FARMACOLOGISCHE VOORSTELLEN TE ONDERZOEKEN, ZULLEN PHARMACOS ALLEEN OF IN COMBINATIE (P.EJ. MULTIMODALE FARMACOLOGIE) WORDEN GEBRUIKT IN DIERZIEKTENMODELLEN (P.EJ. RATON HEMIPARKINSONIANO, PCP-MODEL, ENZ.). DAARNAAST WORDEN LFA’S IN VIVO GETEST MET BEHULP VAN OPTOPHARMACOLOGY-TECHNIEKEN OM SPATIOTEMPORALE RESOLUTIE TE ONDERZOEKEN BIJ DE BEHANDELING VAN PE EN SCHIZOFRENIE. Ten slotte werd de PRESENCE VAN ECTO-GPR37 IN DE CEFALRAQUIDE LIQUID OF Ratones geëvalueerd als een mogelijke biomarcator van EP._x000D_ III) STUDIES IN HUMANS. WE ZULLEN DE EXPRESSIE VAN GPR37-A2AR-D2R IN MENSELIJKE HERSENNECROPSIES VAN GEZONDE PROEFPERSONEN EN PE KARAKTERISEREN. DAARNAAST ZAL DE KLINISCHE BRUIKBAARHEID VAN ECTO-GPR37 ALS BIOMARKER VAN PE WORDEN GEËVALUEERD. ZO BEPALEN WE DE EXPRESSIE VAN ECTO-GPR37 IN BIOLOGISCHE VLOEISTOFFEN, GERICHT OP DE CEREBROSPINALE VLOEISTOF, VAN PATIËNTEN MET PE. Tot slot zullen we epidemiologic DATA BEAILABLE RELATED te analyseren voor POOTENTIELE PHOTOGRAPHIC ASSOCIATIONS RELATED naar A2AR-D2R._x000D_ THE PRESENT PROJECT HAVE OBJECT TO PROPORCION RELEVANT INFORMATIE ACTIE VAN GPR37-A2AR-D2R POTENTIAL GEBRUIK Diana’s farmacologisch IN DISEASES RELATED AAN DE dopaminergische TRANSMISSION (P.EJ. EP en SQUIZOFRIA). KORTOM, WE STELLEN VOOR DAT EEN MULTIMODALE FARMACOLOGISCHE BEHANDELING OP BASIS VAN DEZE GPCR’S KAN HELPEN DE DOPAMINERGICO ONBALANS TE HERSTELLEN EN ZO ENKELE VAN DE MEEST HARDNEKKIGE SYMPTOMEN VAN DEZE ZIEKTEN TE VERLICHTEN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
LA NEUROTRASMISSIONE DOPAMINERGICA REGOLA LE VARIE FUNZIONI CEREBRALI, COME LA MOTIVAZIONE, LE DECISIONI ESECUTIVE, L'ATTIVITÀ MOTORIA E IL SISTEMA DI RICOMPENSA. È DEGNO DI NOTA CHE L'INTERRUZIONE DEL SISTEMA DOPAMINERGICO È STATA CORRELATA AGLI STATI DI PSICOSI E SCHIZOFRENIA, MENTRE LA DEGENERAZIONE DEI NEURONI DOPAMINERGICAL CON IL MORBO DI PARKINSON (EP). DI CONSEGUENZA, LE FARMACOS CORRELATE ALLA DOPAMINA COSTITUISCONO LA PRIMA LINEA TERAPEUTICA NEL TRATTAMENTO DI TALI MALATTIE. PERTANTO, I RECETTORI DELLA DOPAMINA ACCOPPIATI ALLA PROTEINA G (RECETTORE P.EJ. DOPAMINA D2, D2R) COSTITUISCONO LA DIANA PRIMARIA DI QUESTI FARMACOS. È INTERESSANTE NOTARE CHE QUESTI RECETTORI INTERAGISCONO E SONO MODULATI DA ALTRI RECETTORI G-ACCOPPIATI PROTEICI (GPCR), TRA CUI IL RECETTORE A2A DELL'ADENOSINA (A2AR) E GPR37. Il più presto possibile, INVESTIGARE LA MANIPUAZIONE DEL SISTEMA D2R (ad es. Funcion D2R) TRAVES OF GPCRs modulatori (ad esempio A2AR e GPR37), nonché le sue POSIBILITIE terapeutiche._x000D_A STUDY POTENTIAL Utility PARMACOLOGICAL DI GPR37 E A2AR IN EP E SCHZOFRENIA PROPONE scatole EXPERIMENTALI NEXT:_x000D_I) EXPERIMENTS IN CELLS. USO DI TECNOLOGIE BASATE SULLA FLUORESCENZA (P.EJ. BILC, FRET/BRET E NANOBRET) DA UTILIZZARE PER GENERARE SPECIFICI TEST FUNZIONALI CHE CONSENTANO LO STUDIO DELLE INTERAZIONI MULTIMERICAN. INOLTRE, PROGETTIAMO E SINTETIZZAMO MOLECOLE SELETTIVE PER GPR37 E LEGANTI FOTOATTIVABILI (LFA) PER GPR37-A2AR-D2R DA TESTARE IN VITRO. Infine, esamineremo il PAPEL di ECTO-GPR37 come FACTOR NEUROTOPHIC POTENTIAL._x000D_ II) RICERCA ANIMALE. PER STUDIARE L'EFFICACIA ANTIPARKINSONIANA E ANTIPSICOTICA DELLE PROPOSTE FARMACOLOGICHE, PHARMACOS SARÀ USATO DA SOLO O IN COMBINAZIONE (P.EJ. FARMACOLOGIA MULTIMODALE) IN MODELLI DI MALATTIE ANIMALI (P.EJ. RATON HEMIPARKINSONIANO, MODELLO PCP, ECC.). INOLTRE, LE LFA SONO TESTATE IN VIVO UTILIZZANDO TECNICHE OPTOPHARMACOLOGY AL FINE DI ESPLORARE LA RISOLUZIONE SPATIOTEMPORALE NEL TRATTAMENTO DI PE E SCHIZOFRENIA. Infine, la PRESENZA DI ECTO-GPR37 NEL CEFALRAQUIDE LIQUID OF Ratones è stata valutata come possibile biomarcatore di EP._x000D_ III) STUDIES IN HUMANS. CARATTERIZZEREMO L'ESPRESSIONE DI GPR37-A2AR-D2R NELLE NECROPSIE CEREBRALI UMANE DI SOGGETTI SANI E PE. INOLTRE, SARÀ VALUTATA L'UTILITÀ CLINICA DI ECTO-GPR37 COME BIOMARCATORE DI PE. COSÌ, DETERMINEREMO L'ESPRESSIONE DI ECTO-GPR37 NEI FLUIDI BIOLOGICI, CONCENTRANDOSI SUL FLUIDO CEREBROSPINALE, DEI PAZIENTI CON PE. Infine, analizzeremo i DATI Epidemiologici DISPONIBILI DISPONIBILI ASSOCIATI FOTOGRAFICI POOTENTIALI RELATI ALL'A2AR-D2R._x000D_ IL PROGETTO PRESENTE Hanno OBJECT ALLA PROPORCIONAZIONE RELEVANT INFORMAZIONI DI GPR37-A2AR-D2R DOTENTIAL USE Dianas farmacological IN DISEASES RELATED ALLA TRANSMISSIONE DOMINergica (P.EJ. EP E SQUIZOFRENIA). IN BREVE, PROPONIAMO CHE UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO MULTIMODALE BASATO SU QUESTI GPCR POSSA CONTRIBUIRE A RIPRISTINARE LO SQUILIBRIO DOPAMINERGICO E ALLEVIARE COSÌ ALCUNI DEI SINTOMI PIÙ PERSISTENTI DI QUESTE MALATTIE. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η ΔΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΉ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΊΒΑΣΗ ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΠΟΛΛΈΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΈΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΈΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ, ΌΠΩΣ ΚΊΝΗΤΡΑ, ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΈΣ ΑΠΟΦΆΣΕΙΣ, ΚΙΝΗΤΙΚΉ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ, ΔΙΈΓΕΡΣΗ, ΕΝΊΣΧΥΣΗ ΚΑΙ ΑΝΤΑΜΟΙΒΉ. ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΕΊΝΑΙ ΌΤΙ Η ΔΙΑΤΆΡΑΞΗ ΤΩΝ ΡΥΘΜΙΖΌΜΕΝΩΝ ΣΥΣΤΗΜΆΤΩΝ ΡΎΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ ΈΧΕΙ ΣΥΝΔΕΘΕΊ ΜΕ ΤΗΝ ΨΎΧΩΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΣΧΙΖΟΦΡΈΝΕΙΑ, ΕΝΏ Ο ΕΚΦΥΛΙΣΜΌΣ ΤΩΝ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΏΝ ΝΕΥΡΏΝΩΝ ΣΤΗ ΝΌΣΟ ΤΟΥ ΠΆΡΚΙΝΣΟΝ (PD). ΚΑΤΆ ΣΥΝΈΠΕΙΑ, ΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗ ΑΠΟΤΕΛΟΎΝ ΤΗΝ ΠΡΏΤΗ ΓΡΑΜΜΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ ΓΙΑ ΤΗ ΣΧΙΖΟΦΡΈΝΕΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ PD. ΟΙ ΔΕΚΤΟΊ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ G (ΔΈΚΤΗΣ Δ2 ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ D2 ΤΗΣ I.E., D2R) ΑΠΟΤΕΛΟΎΝ ΤΟΝ ΒΑΣΙΚΌ ΣΤΌΧΟ ΓΙΑ ΤΈΤΟΙΑ ΦΆΡΜΑΚΑ. ΚΑΙ ΕΊΝΑΙ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ ΌΤΙ ΑΥΤΟΊ ΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΚΑΙ ΔΙΑΜΟΡΦΏΝΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΆΛΛΟΥΣ ΣΥΝΔΕΌΜΕΝΟΥΣ ΜΕ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ (GPCRS), ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΩΝ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΑΔΕΝΟΣΊΝΗΣ A2A (A2ARS) ΚΑΙ GPR37. Ως εκ τούτου, ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΠΕΝΔΥΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ του ντοπαμινεργικού ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulatory GPCRs (I.E. A2AR και GPR37) ΚΑΙ ΝΑ ΕΞΑΡΤΟΥΝ ΤΑ ΠΟΙΗΤΙΚΑ DRUGGABILITY._x000D_ για να μεριμνήσουν για τη ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ του GPR37 και του A2AR στο PD και στη SCHIZOPHRENIA ΠΡΟΤΑΣΟΥΝ ΤΙΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΕΣ ΔΑΠΑΝΕΣ:_x000D_ I) ΣΤΙΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑΣ. ΟΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΊΕΣ ΠΟΥ ΒΑΣΊΖΟΝΤΑΙ ΣΤΟΝ ΦΘΟΡΙΣΜΌ (I.E. BILC, FRET/BRET ΚΑΙ NANOBRET) ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΓΙΑ ΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΊΑ ΕΙΔΙΚΏΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΏΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΏΝ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΠΟΛΥΜΕΡΙΚΏΝ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΩΝ. ΕΠΊΣΗΣ, ΘΑ ΣΧΕΔΙΆΣΟΥΜΕ ΚΑΙ ΘΑ ΣΥΝΘΈΣΟΥΜΕ GPR37-ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΈΣ ΕΝΏΣΕΙΣ ΚΑΙ ΦΩΤΟΕΝΕΡΓΆ LIGANDS GPR37-A2AR-D2R ΠΟΥ ΘΑ ΔΟΚΙΜΑΣΤΟΎΝ IN VITRO. Σε ΠΡΟΣΘΗΚΗ, ΘΑ ΠΡΟΣΒΛΕΠΕΙ ΤΟ ΡΟΛΟ ΤΟΥ ECTO-GPR37 ΩΣ νευροτροφικό FACTOR_x000D_ II) ΣΤΙΣ ΖΩΙΚΕΣ ΕΠΕΝΔΥΣΕΙΣ. ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΚΉΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΨΥΧΩΤΙΚΉΣ ΔΡΆΣΗΣ ΤΩΝ ΠΡΟΤΕΙΝΌΜΕΝΩΝ ΦΑΡΜΆΚΩΝ, ΕΊΤΕ ΜΟΝΟΧΕΙΡΙΣΜΈΝΑ ΕΊΤΕ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ (Π.Ε. ΠΟΛΥΤΡΟΠΙΚΉ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΊΑ), ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΖΩΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΝΌΣΟΥ (ΒΛΆΒΗ 6-OHDA ΤΡΩΚΤΙΚΆ, ΜΟΝΤΈΛΟ PCP). ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΟΙ ΕΝΏΣΕΙΣ ΤΩΝ ΦΊΛΩΝ ΘΑ ΔΟΚΙΜΑΣΤΟΎΝ IN VIVO ΜΕ ΠΡΟΣΕΓΓΊΣΕΙΣ OPTOPHARMACOLOGY ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΕΡΕΎΝΗΣΗ ΤΗΣ ΧΩΡΟΧΡΟΝΙΚΉΣ ΑΝΆΛΥΣΗΣ ΤΗΣ ΔΙΑΧΕΊΡΙΣΗΣ PD ΚΑΙ ΣΧΙΖΟΦΡΈΝΕΙΑΣ ΣΕ ΖΩΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ. ΤΈΛΟΣ, Η ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΤΟΥ ECTO-GPR37 ΣΕ ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΊΟ ΥΓΡΌ ΑΠΌ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΕΊ ΩΣ ΔΥΝΗΤΙΚΌΣ ΒΙΟΔΕΊΚΤΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ PD. _x000D_ III) ΣΤΙΣ ΑΝΘΡΩΠΙΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ. ΘΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ GPR37-A2AR-D2R ΣΕ ΝΕΚΡΟΨΊΕΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟΥ ΕΓΚΕΦΆΛΟΥ ΑΠΌ ΥΓΙΉ ΚΑΙ PD ΆΤΟΜΑ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΕΊ Η ΠΙΘΑΝΉ ΚΛΙΝΙΚΉ ΧΡΗΣΙΜΌΤΗΤΑ ΤΟΥ ECTO-GPR37 ΩΣ ΒΙΟΔΕΊΚΤΗ PD. ΈΤΣΙ, ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ECTO-GPR37 ΣΕ ΒΙΟΛΟΓΙΚΆ ΥΓΡΆ, ΕΣΤΙΆΖΟΝΤΑΣ ΣΤΟ ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΊΟ ΥΓΡΌ, ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ PD. ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΑ ΔΙΑΘΈΣΙΜΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΆ ΔΕΔΟΜΈΝΑ ΠΟΥ ΔΙΕΡΕΥΝΟΎΝ ΠΙΘΑΝΟΎΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΎΣ ΦΑΡΜΆΚΩΝ A2AR-D2R ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΆ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝΤΑ. _x000D_ το ΠΡΟΕΔΡΕΙΟ ΕΝΕΡΓΕΙΟ ΑΙΜΩΝ ΣΕ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΛΕΥΚΩΝ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΩΝ που μπορουν να ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ στην ΑΝΑΛΗΨΗ των GPR37-A2AR-D2R ΩΣ DRUG TARGETS ΣΕ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΣ ΔΗΛΩΣΕΙΣ (Δ.Ε. Π.Δ. και ΣΧΙΖΟΠΡΕΝΙΑ). ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΥΠΟΘΈΤΟΥΜΕ ΌΤΙ ΟΙ ΠΟΛΥΤΡΟΠΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΦΑΡΜΆΚΩΝ ΠΟΥ ΒΑΣΊΖΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ GPCR ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΙΣΟΡΡΟΠΊΑΣ ΤΗΣ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ ΘΑ ΟΔΗΓΉΣΟΥΝ ΣΕ ΚΑΛΎΤΕΡΗ ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ ΟΡΙΣΜΈΝΩΝ ΑΠΌ ΤΑ ΠΙΟ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΣΥΜΠΤΏΜΑΤΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ. (Greek)
17 August 2022
0 references
DOPAMINERG NEUROTRANSMISSION REGULERER MANGE VIGTIGE HJERNEFUNKTIONER, SÅSOM MOTIVATION, UDØVENDE BESLUTNINGER, MOTORISK AKTIVITET, OPHIDSELSE, FORSTÆRKNING OG BELØNNING. DET ER VIGTIGT, AT FORSTYRRELSE AF DOPAMINFINJUSTERENDE MODULEREDE SYSTEMER ER BLEVET FORBUNDET MED PSYKOSE OG SKIZOFRENI, MENS DEGENERATION AF DOPAMINERGE NEURONER TIL PARKINSONS SYGDOM (PD). DERFOR UDGØR DOPAMINRELATEREDE LÆGEMIDLER DEN FØRSTE BEHANDLING AF SKIZOFRENI OG PD. G PROTEINKOBLEDE DOPAMINRECEPTORER (I.E. DOPAMIN D2-RECEPTOR, D2R) ER DET VIGTIGSTE MÅL FOR SÅDANNE LÆGEMIDLER. OG INTERESSANT NOK INTERAGERER DISSE RECEPTORER MED OG MODULERES AF ANDRE G PROTEINKOBLEDE RECEPTORER (GPCR'ER), HERUNDER ADENOSIN A2A-RECEPTORER (A2ARS) OG GPR37. Det er derfor nødvendigt at sikre, at den dopaminergede metode (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulatoriske GPCR (I.E. A2AR og GPR37) og for at gøre brug af GPR37 giver mulighed for modulerende GPCR. og A2AR i PD- og SCHIZOPHRENIA VEDTAGET FOLLOWING EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) I CELL EXPERIMENTER. FLUORESCENS-BASEREDE TEKNOLOGIER (I.E. BILC, FRET/BRET OG NANOBRET) VIL BLIVE BRUGT TIL AT GENERERE SPECIFIKKE FUNKTIONELLE ASSAYS TIL UNDERSØGELSE AF MULTIMERISKE INTERAKTIONER. VI VIL OGSÅ DESIGNE OG SYNTETISERE GPR37-SELEKTIVE FORBINDELSER OG GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIVERBARE LIGANDS (PALLER), DER VIL BLIVE TESTET IN VITRO. I ADDITION, VIL INVESTIGATE ROLE af ECTO-GPR37 som en neurotrofisk FACTOR_x000D_ II) I ANIMAL INVESTIGATIONER. FOR AT STUDERE DEN ANTIPARKINSONISKE OG ANTIPSYKOTISKE AKTIVITET AF FORESLÅEDE LÆGEMIDLER, ENTEN ENKELTHÅNDTEREDE ELLER I KOMBINATION (DVS. MULTIMODAL FARMAKOLOGI), VIL DER BLIVE ANVENDT DYREMODELLER AF SYGDOM (IE 6-OHDA LÆSIONEREDE GNAVERE, PCP-MODEL). DERUDOVER VIL PALSFORBINDELSER BLIVE TESTET IN VIVO VED HJÆLP AF OPTOPHARMACOLOGY TILGANGE TIL AT UNDERSØGE SPATIOTEMPORAL OPLØSNING AF PD OG SKIZOFRENI FORVALTNING I DYREMODELLER. ENDELIG VIL TILSTEDEVÆRELSEN AF ECTO-GPR37 I CEREBROSPINALVÆSKE FRA MUS BLIVE VURDERET SOM EN POTENTIEL BIOMARKØR FOR PD. _x000D_ III) I HUMANSTUDIER. VI VIL KARAKTERISERE GPR37-A2AR-D2R UDTRYK I MENNESKELIGE HJERNE OBDUKTIONER FRA RASKE OG PD FORSØGSPERSONER. DESUDEN VIL DEN POTENTIELLE KLINISKE ANVENDELIGHED AF ECTO- GPR37 SOM PD BIOMARKØR BLIVE VURDERET. SÅLEDES VIL VI EVALUERE EKSPRESSIONEN AF ECTO-GPR37 I BIOLOGISKE VÆSKER MED FOKUS PÅ CEREBROSPINALVÆSKE FRA PD-PATIENTER. ENDELIG VIL VI ANALYSERE TILGÆNGELIGE EPIDEMIOLOGISKE DATA OM POTENTIELLE A2AR-D2R-LÆGEMIDDELKOMBINATIONER I KLINISKE MILJØER. _x000D_ FORENEDE PROJEKTNINGER, der skal være i stand til at sikre, at GPR37-A2AR-D2R i forbindelse med dopamin-RELATED DISEASES (I.E. PD og SCHIZOPHRENIA) får adgang til disse produkter. VI ANTAGER SÅLEDES, AT GPCR-BASEREDE MULTIMODALE LÆGEMIDDELBEHANDLINGER, DER GENOPRETTER DOPAMINUBALANCEN, VIL FØRE TIL BEDRE HÅNDTERING AF NOGLE AF DE MEST MODSTANDSDYGTIGE SYMPTOMER PÅ DISSE SYGDOMME. (Danish)
17 August 2022
0 references
DOPAMINERGINEN NEUROTRANSMISSION SÄÄTELEE MONIA TÄRKEITÄ AIVOTOIMINTOJA, KUTEN MOTIVAATIOTA, TOIMEENPANOPÄÄTÖKSIÄ, MOTORISTA TOIMINTAA, KIIHOTTUMISTA, VAHVISTAMISTA JA PALKITSEMISTA. MIKÄ TÄRKEINTÄ, DOPAMIININ HIENOSÄÄTÖISTEN MODULOITUJEN JÄRJESTELMIEN HÄIRIÖT OVAT LIITTYNEET PSYKOOSIIN JA SKITSOFRENIAAN, KUN TAAS DOPAMINERGISTEN NEURONIEN DEGENERAATIO PARKINSONIN TAUTIIN (PD). NÄIN OLLEN DOPAMIINIIN LIITTYVÄT LÄÄKKEET OVAT SKITSOFRENIAN JA PD: N ENSILINJAN HOITO. G PROTEIINIYHDISTETYT DOPAMIINIRESEPTORIT (I.E. DOPAMINE D2-RESEPTORI, D2R) OVAT TÄLLAISTEN LÄÄKKEIDEN KESKEINEN KOHDE. JA MIELENKIINTOISTA ON, ETTÄ NÄMÄ RESEPTORIT OVAT VUOROVAIKUTUKSESSA MUIDEN G-PROTEIINIKYTKENTÄISTEN RESEPTORIEN (GPCR) KANSSA, MUKAAN LUKIEN ADENOSIINI A2A-RESEPTORIT (A2ARS) JA GPR37, JA MODULOIVAT NE. Näin ollen se LÄHTÄVÄT TIEDOT dopaminergisen SYSTEMin (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH-modulatiivisten GPCR:ien (I.E. A2AR ja GPR37) HYVÄKSYMÄÄN JA KOSKEVAT KOSKEVAT KOSKEVAT TIEDOT GPR37: n POTENTIAL PHARMACOLOGICAL USEFULNESS ja A2AR PD: ssä ja SCHIZOPHRENIA TUOTTAMINEN KOSKEVAT SOPIMUKSET:_x000D_ I) CELL EXPERIMENTS. FLUORESENSSIIN PERUSTUVIA TEKNOLOGIOITA (I.E. BILC, FRET/BRET JA NANOBRET) KÄYTETÄÄN TUOTTAMAAN ERITYISIÄ TOIMINNALLISIA TESTEJÄ MONIMEERISTEN YHTEISVAIKUTUSTEN TUTKIMISEKSI. LISÄKSI SUUNNITTELEMME JA SYNTETISOIDAAN GPR37-SELEKTIIVISET YHDISTEET JA GPR37-A2AR-D2R-VALOTOIMISET LIGANDIT (PALIT), JOTKA TESTATAAN IN VITRO. LISÄTTÄVÄT TIEDOT ECTO-GPR37 AS Neurotrofinen FACTOR_x000D_ II) IN ANIMAL INVESTIGATIONS. TUTKITTAESSA EHDOTETTUJEN LÄÄKKEIDEN PARKINSONIAN JA ANTIPSYKOOTTISEN AKTIIVISUUDEN, JOKO YKSIKÄSITELTYNÄ TAI YHDISTELMÄNÄ (ESIM. MULTIMODAALINEN FARMAKOLOGIA), KÄYTETÄÄN ELÄINMALLEJA (I.E. 6-OHDA LESIONED JYRSIJÄT, PCP-MALLI). LISÄKSI OPTOPHARMACOLOGY-MENETELMÄT TESTAAVAT PALS-YHDISTEET IN VIVO, JOTTA VOIDAAN TUTKIA PD:N JA SKITSOFRENIAN HALLINNAN SPATIOTEMPORAALISTA RESOLUUTIOTA ELÄINMALLEISSA. LOPUKSI ECTO-GPR37:N ESIINTYMINEN HIIRTEN AIVO-SELKÄYDINNESTEESSÄ ARVIOIDAAN MAHDOLLISENA PD:N BIOMERKKIAINEENA. _x000D_ III) HUMAN STUDIES. LUONNEHDIMME GPR37-A2AR-D2R- ILMENTYMÄÄ IHMISEN AIVONEKROPSIOISSA TERVEILTÄ JA PD-POTILAILTA. LISÄKSI ARVIOIDAAN ECTO-GPR37:N MAHDOLLISTA KLIINISTÄ HYÖTYÄ PD-BIOMARKKERINA. SITEN ARVIOIMME ECTO-GPR37: N ILMENTYMISTÄ BIOLOGISISSA NESTEISSÄ KESKITTYEN AIVO-SELKÄYDINNESTEESEEN PD-POTILAILTA. LOPUKSI ANALYSOIMME SAATAVILLA OLEVIA EPIDEMIOLOGISIA TIETOJA, JOISSA TUTKITAAN MAHDOLLISIA A2AR-D2R-LÄÄKEYHDISTELMIÄ KLIINISISSÄ OLOSUHTEISSA. _x000D_ PRESENT PROJECT AIMS to PROVIDE SEVERAL CONCLUSIONS, jotka ovat RELEVANTIA GPR37-A2AR-D2R: n RELEVANCE: lle kuin DRUG TARGETS in dopamine-RELATED DISEASES (I.E. PD ja SCHIZOPHRENIA). NÄIN OLLEN OLETAMME, ETTÄ GPCR-POHJAISET MULTIMODAALISET LÄÄKEHOIDOT, JOTKA PALAUTTAVAT DOPAMIINIEPÄTASAPAINON, JOHTAVAT SIIHEN, ETTÄ NÄIDEN SAIRAUKSIEN SIETOKYKYISIMPIIN OIREISIIN PUUTUTAAN PAREMMIN. (Finnish)
17 August 2022
0 references
IN-NEWROTRASMISSJONI DOPAMINERĠIKA TIRREGOLA ĦAFNA FUNZJONIJIET IMPORTANTI TAL-MOĦĦ, BĦALL-MOTIVAZZJONI, ID-DEĊIŻJONIJIET EŻEKUTTIVI, L-ATTIVITÀ MOTORJA, IT-TQANQIL, IT-TISĦIĦ U L-PREMJU. B’MOD IMPORTANTI, IT-TFIXKIL TAS-SISTEMI MODULATI TA’ RFINAR TAD-DOPAMINA KIEN MARBUT MAL-PSIKOŻI U L-ISKIZOFRENIJA, WAQT LI D-DEĠENERAZZJONI TAN-NEWRONI DOPAMINERĠIĊI GĦALL-MARDA TA’ PARKINSON (PD). GĦALHEKK, IL-MEDIĊINI RELATATI MAD-DOPAMINA JIKKOSTITWIXXU T-TRATTAMENT PRIMARJU GĦALL-ISKIŻOFRENIJA U L-PD. G RIĊETTURI TAD-DOPAMINA AKKOPPJATI BIL-PROTEINI (I.E. RIĊETTUR TA’ DOPAMINE D2, D2R) JIKKOSTITWIXXU L-MIRA EWLENIJA GĦAL DAWN IL-MEDIĊINI. U B’MOD INTERESSANTI, DAWN IR-RIĊETTURI JINTERAĠIXXU MA’ U HUMA MODULATI MINN RIĊETTURI G OĦRA AKKOPPJATI BIL-PROTEINA (GPCRS), INKLUŻ RIĊETTURI ADENOSINE A2A (A2ARS) U GPR37. Għalhekk, is-SOUNDS IT REASONABLE GĦANDHOM INVESTIGAZZJONI IL-MAĠĠIMENT TAS-SISTEMA dopaminerġika (I.E. D2R FUNCTION) GPCRs modulatorji THROUGH (I.E. A2AR U GPR37) U LI JISSOTTOLINJA DRUGGABILITÀ POTENTIKA._x000D_ GĦAL-USEFULJU POTENTIKU TA’ GPR37 U A2ARARTI fil-PD U L-ISPEĊIFIKA TAL-PROPOŻIZZJONI EWROPEA L-APPROVIŻJONIJIET ESPERĠJONALI:_x000D_ I) F’ESEFERIMENTI GĦALL-ISPEĊJONIJIET. TEKNOLOĠIJI BBAŻATI FUQ IL-FLUWOREXXENZA (I.E. BILC, FRET/BRET U NANOBRET) SE JINTUŻAW BIEX JIĠĠENERAW ASSAĠĠI FUNZJONALI SPEĊIFIĊI BIEX JIĠU STUDJATI L-INTERAZZJONIJIET MULTIMERIĊI. BARRA MINN HEKK, AĦNA SE JIDDISINJAW U JISSINTETIZZAW KOMPOSTI SELETTIVI GPR37 U LIGANDI FOTOATTIVI (PALS) GPR37-A2AR-D2R LI SE JIĠU TTESTJATI IN VITRO. Bl-ADDIZZJONI, GĦANDHA INVESTIGAT TAR-ROLE TA’ ECTO-GPR37 AS A FACTOR_x000D_ II newrotrofiku) F’INVESTIZZJONIJIET ANIMALI. BIEX TIĠI STUDJATA L-ATTIVITÀ KONTRA L-MARDA TA’ PARKINSON U DIK ANTIPSIKOTIKA TA’ MEDIĊINI PROPOSTI, SER JINTUŻAW MUDELLI TA’ MARD FL-ANNIMALI (I.E. 6-OHDA LESIONED, MUDELL PCP). BARRA MINN HEKK, IL-KOMPOSTI PALS SE JIĠU TTESTJATI IN VIVO PERMEZZ TA’ APPROĊĊI OPTOPHARMACOLOGY BIEX JESPLORAW IR-RIŻOLUZZJONI SPATIOTEMPORALI TAL-ĠESTJONI TAL-PD U TAL-ISKIŻOFRENIJA F’MUDELLI TA’ ANNIMALI. FL-AĦĦAR NETT, IL-PREŻENZA TA’ ECTO-GPR37 FIL-FLUWIDU ĊEREBROSPINALI MILL-ĠRIEDEN SE TIĠI VVALUTATA BĦALA BIJOMARKATUR POTENZJALI GĦAL PD. _x000D_ III) FIL-ISTRUZZJONIJIET UMANIĊI. AĦNA SE JIKKARATTERIZZAW L-ESPRESSJONI GPR37-A2AR-D2R F’NEKROPSJI TAL-MOĦĦ TAL-BNIEDEM MINN SUĠĠETTI B’SAĦĦITHOM U PD. BARRA MINN HEKK, SE TIĠI VVALUTATA L-UTILITÀ KLINIKA POTENZJALI TA’ ECTO-GPR37 BĦALA BIJOMARKATUR PD. GĦALHEKK, AĦNA SE TEVALWA L-ESPRESSJONI TA ‘EKTO-GPR37 FIL-FLUWIDI BIJOLOĠIĊI, LI TIFFOKA FUQ FLUWIDU ĊEREBROSPINALI, MINN PAZJENTI PD. FL-AĦĦAR NETT, SE NANALIZZAW ID-DEJTA EPIDEMJOLOĠIKA DISPONIBBLI LI TESPLORA KOMBINAZZJONIJIET POTENZJALI TA’ MEDIĊINI A2AR-D2R F’AMBJENTI KLINIĊI. _x000D_ l-AIMS PREĠETTI PREĊENTI LI KONKLUŻJONIJIET VERALI PROVIDEWI LI JKUNSIDRAW LI JIRRIKONOXXI r-RELEVANZA TA’ GPR37-A2AR-D2R AS DRUG TARGETS F’DISEASES RELATATI b’dopamina (I.E. PD U SCHIZOPHRENIA). GĦALHEKK, AĦNA NISSOPONU LI T-TRATTAMENTI MULTIMODALI BBAŻATI FUQ IL-GPCR LI JREĠĠGĦU LURA L-IŻBILANĊ TAD-DOPAMINA SE JWASSLU BIEX JIĠU INDIRIZZATI AĦJAR XI WĦUD MILL-AKTAR SINTOMI REŻILJENTI TA’ DAN IL-MARD. (Maltese)
17 August 2022
0 references
DOPAMĪNERĢISKĀ NEIROTRANSMISIJA REGULĒ DAUDZAS SVARĪGAS SMADZEŅU FUNKCIJAS, PIEMĒRAM, MOTIVĀCIJU, IZPILDVARAS LĒMUMUS, MOTORISKO AKTIVITĀTI, UZBUDINĀJUMU, PASTIPRINĀJUMU UN ATLĪDZĪBU. SVARĪGI IR TAS, KA DOPAMĪNA REGULĒŠANAS MODULĒTO SISTĒMU TRAUCĒJUMI IR SAISTĪTI AR PSIHOZI UN ŠIZOFRĒNIJU, BET DOPAMĪNERĢISKO NEIRONU DEĢENERĀCIJA PARKINSONA S SLIMĪBAI (PD). ATTIECĪGI AR DOPAMĪNU SAISTĪTAS ZĀLES IR ŠIZOFRĒNIJAS UN PD PIRMĀS IZVĒLES ĀRSTĒŠANA. G DOPAMĪNA RECEPTORI AR OLBALTUMVIELĀM (I.E. DOPAMĪNA D2 RECEPTORI, D2R) IR ŠĀDU ZĀĻU GALVENAIS MĒRĶIS. INTERESANTI, KA ŠIE RECEPTORI MIJIEDARBOJAS AR CITIEM G PROTEĪNU SAISTĪTIEM RECEPTORIEM (GPCR), TOSTARP ADENOZĪNA A2A RECEPTORIEM (A2ARS) UN GPR37, UN TO MODULĀCIJU. Tāpēc, tas SOUNDS REASONABLE INVESTIGIGATE MANAGEMENT of dopamīnerģiskās SYSTEM (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulatīvo GPCRs (I.E. A2AR UN GPR37) un EXPLORE ITS POTENTIAL DRUGGABILITY._x000D_ STUDY POTENTIAL PHARMACOLOGICAL USEFULNESS GPR37 UN A2AR PD UN SCHIZOPHRENIA WE PROPOSE FOLLOWING EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) CELL EXPERIMENTS. FLUORESCENCES TEHNOLOĢIJAS (I.E. BILC, FRET/BRET UN NANOBRET) TIKS IZMANTOTAS, LAI RADĪTU ĪPAŠUS FUNKCIONĀLOS TESTUS MULTIMĒRU MIJIEDARBĪBAS IZPĒTEI. TĀPAT MĒS IZSTRĀDĀSIM UN SINTEZĒSIM GPR37 SELEKTĪVOS SAVIENOJUMUS UN GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIVĒJAMOS LIGANDUS (PALS), KAS TIKS TESTĒTI IN VITRO. In ADDITION, WE WILL INVESTIGIGATE ROLE ECTO-GPR37 AS A neirotrofisko FACTOR_x000D_ II) ANIMAL INVESTIGATIONS. LAI PĒTĪTU IEROSINĀTO ZĀĻU ANTIPARKINSONIAN UN ANTIPSIHOTISKO AKTIVITĀTI — VAI NU AR VIENU ROKU, VAI KOMBINĀCIJĀ (I.E. MULTIMODĀLĀ FARMAKOLOĢIJA), TIKS IZMANTOTI DZĪVNIEKU SLIMĪBU MODEĻI (I.E. 6-OHDA GRAUZĒJI, PCP MODELIS). TURKLĀT PALS SAVIENOJUMI TIKS TESTĒTI IN VIVO AR OPTOPHARMACOLOGY PIEEJĀM, LAI IZPĒTĪTU SPATIOTEMPORĀLO PD UN ŠIZOFRĒNIJAS ĀRSTĒŠANAS IZŠĶIRTSPĒJU DZĪVNIEKU MODEĻOS. VISBEIDZOT, EKTO-GPR37 KLĀTBŪTNE CEREBROSPINĀLAJĀ ŠĶIDRUMĀ NO PELĒM TIKS NOVĒRTĒTA KĀ POTENCIĀLS PD BIOMARĶIERIS. _x000D_ III) HUMAN STUDIES. MĒS RAKSTUROSIM GPR37-A2AR-D2R EKSPRESIJU CILVĒKA SMADZEŅU NEKROSOS NO VESELIEM UN PD SUBJEKTIEM. TURKLĀT TIKS NOVĒRTĒTA EKTO-GPR37 KĀ PD BIOMARĶIERA IESPĒJAMĀ KLĪNISKĀ LIETDERĪBA. TĀDĒJĀDI MĒS NOVĒRTĒSIM EKTO-GPR37 IZTEIKSMI BIOLOĢISKAJOS ŠĶIDRUMOS, KONCENTRĒJOTIES UZ CEREBROSPINĀLO ŠĶIDRUMU NO PD PACIENTIEM. VISBEIDZOT, MĒS ANALIZĒSIM PIEEJAMOS EPIDEMIOLOĢISKOS DATUS, PĒTOT IESPĒJAMĀS A2AR-D2R ZĀĻU KOMBINĀCIJAS KLĪNISKOS APSTĀKĻOS. _x000D_ SALĪDZĒJUMA PROJEKTS PAR PROVIDE SEVERĀLĀM SECINĀJUMIem, kas var būt noderīgi, lai izjauktu GPR37-A2AR-D2R kā DRUG TARGETS izmaksas dopamīns-RELATED DISEASES (I.E. PD UN SCHIZOPHRENIA). TĀDĒJĀDI MĒS DOMĀJAM, KA UZ GPCR BALSTĪTAS MULTIMODĀLAS NARKOTIKU ĀRSTĒŠANAS METODES, KAS ATJAUNO DOPAMĪNA NELĪDZSVAROTĪBU, ĻAUS LABĀK NOVĒRST DAŽUS NO ŠO SLIMĪBU VISIZTURĪGĀKAJIEM SIMPTOMIEM. (Latvian)
17 August 2022
0 references
DOPAMÍNERGICKÁ NEUROTRANSMISIA REGULUJE MNOHO DÔLEŽITÝCH MOZGOVÝCH FUNKCIÍ, AKO JE MOTIVÁCIA, VÝKONNÉ ROZHODNUTIA, MOTORICKÁ AKTIVITA, VZRUŠENIE, POSILNENIE A ODMENA. DÔLEŽITÉ JE, ŽE NARUŠENIE DOPAMÍNOVÝCH DOPAMÍNOVÝCH MODULOVANÝCH SYSTÉMOV BOLO SPOJENÉ S PSYCHÓZOU A SCHIZOFRÉNIOU, ZATIAĽ ČO DEGENERÁCIA DOPAMÍNERGNÝCH NEURÓNOV NA PARKINSONOVU CHOROBU (PD). PRETO LIEKY SÚVISIACE S DOPAMÍNOM PREDSTAVUJÚ PRVÚ LÍNIU LIEČBY SCHIZOFRÉNIE A PD. G PROTEÍNOVO VIAZANÝCH DOPAMÍNOVÝCH RECEPTOROV (I.E. DOPAMÍN D2 RECEPTOR, D2R) PREDSTAVUJÚ KĽÚČOVÝ CIEĽ PRE TAKÉTO LIEKY. A ZAUJÍMAVÉ JE, ŽE TIETO RECEPTORY INTERAGUJÚ S INÝMI G RECEPTORMI VIAŽUCIMI SA NA BIELKOVINY (GPCR) A SÚ NIMI MODULOVANÉ, VRÁTANE ADENOZÍNOVÝCH A2A RECEPTOROV (A2ARS) A GPR37. Preto SOUNDS REASONABLE TO INVESTIGATE NÁVRHU MANAGEMENT OF THE dopaminergic SYSTEM (I.E. D2R FUNKCTION) THROUGH modulačné GPCR (I.E. A2AR and GPR37) A NA EXPLORE ITS POTENTIAL DRUGGABILITY._x000D_ NA ŠTUDY POTENTIÁLNEHO PHARMACOLOGICKÉHO POUŽITIA GPR37 A A2AR V PD a SCHIZOPHRENIA, ktoré sa zaoberajú FOLLOWING EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) V OBLASTI VÝROBKOV. TECHNOLÓGIE ZALOŽENÉ NA FLUORESCENCII (I.E. BILC, PRAŽEC/PRAŽEC A NANOBRET) SA POUŽIJÚ NA VYTVORENIE ŠPECIFICKÝCH FUNKČNÝCH TESTOV NA ŠTÚDIUM MULTIMÉRNYCH INTERAKCIÍ. TIEŽ NAVRHNEME A SYNTETIZUJEME GPR37-SELEKTÍVNE ZLÚČENINY A GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIVOVATEĽNÉ LIGANDY (PALS), KTORÉ BUDÚ TESTOVANÉ IN VITRO. V PRÍSLUŠNÍKU, KTORÉ VYZÝVAJÚ ČLÁNKU ECTO-GPR37 ako neurotrofný FACTOR_x000D_ II) v ANIMAL INVESTIGATIONS. NA ŠTÚDIUM ANTIPARKINSONICKEJ A ANTIPSYCHOTICKEJ AKTIVITY NAVRHOVANÝCH LIEKOV, BUĎ S JEDNOU MANIPULÁCIOU ALEBO V KOMBINÁCII (I.E. MULTIMODÁLNA FARMAKOLÓGIA), SA POUŽIJÚ ZVIERACIE MODELY CHOROBY (I.E. 6-OHDA LÉZIE HLODAVCOV, PCP MODEL). OKREM TOHO SA ZLÚČENINY PALMS BUDÚ TESTOVAŤ IN VIVO POMOCOU PRÍSTUPOV OPTOPHARMACOLOGY S CIEĽOM PRESKÚMAŤ SPATIOTEMPORÁLNE ROZLÍŠENIE PD A SCHIZOFRÉNIE V ZVIERACÍCH MODELOCH. NAPOKON, PRÍTOMNOSŤ ECTO-GPR37 V MOZGOVOMIECHOVOM MOKU Z MYŠÍ SA POSÚDI AKO POTENCIÁLNY BIOMARKER PRE PD. _x000D_ III) V ĽUDSKÝCH STUDIES. BUDEME CHARAKTERIZOVAŤ GPR37-A2AR-D2R EXPRESIU U ĽUDSKÝCH MOZGOVÝCH NEKROPSIÍ OD ZDRAVÝCH A PD SUBJEKTOV. OKREM TOHO SA POSÚDI POTENCIÁLNA KLINICKÁ UŽITOČNOSŤ ECTO-GPR37 AKO BIOMARKERA PD. PRETO VYHODNOTÍME EXPRESIU ECTO-GPR37 V BIOLOGICKÝCH TEKUTINÁCH SO ZAMERANÍM NA MOZGOVOMIECHOVÚ TEKUTINU OD PACIENTOV S PD. NAKONIEC BUDEME ANALYZOVAŤ DOSTUPNÉ EPIDEMIOLOGICKÉ ÚDAJE SKÚMAJÚCE MOŽNÉ KOMBINÁCIE LIEČIV A2AR-D2R V KLINICKÝCH PROSTREDIACH. _x000D_ PRESENT PROJEKTY, KTORÉ PROVEDŠUJÚ SEVERNÉ ZÁLEŽITOSTI, že sa môžu usilovať o to, aby sa GPR37-A2AR-D2R ako DRUG TARGETS v dopamín-RELATED DISEAS (I.E. PD a SCHIZOPHRENIA). PREDPOKLADÁME TEDA, ŽE MULTIMODÁLNA PROTIDROGOVÁ LIEČBA ZALOŽENÁ NA GPCR, KTOROU SA OBNOVUJE NEROVNOVÁHA DOPAMÍNU, POVEDIE K LEPŠIEMU RIEŠENIU NIEKTORÝCH NAJODOLNEJŠÍCH PRÍZNAKOV TÝCHTO CHORÔB. (Slovak)
17 August 2022
0 references
RIALAÍONN NEUROTRANSMISSION DOPAMINERGIC GO LEOR FEIDHMEANNA TÁBHACHTACHA INCHINNE, MAR SHAMPLA SPREAGADH, CINNTÍ FEIDHMIÚCHÁIN, GNÍOMHAÍOCHT MHÓTAIR, AROUSAL, ATREISIÚ, AGUS LUACH SAOTHAIR. RUD TÁBHACHTACH, TÁ CUR ISTEACH AR CHÓRAIS MIONCHOIGEARTAITHE DOPAMINE NASCTHA LE SÍCEAS AGUS SCITSIFRÉINE, AGUS DÍGHINIÚINT NÉARÓIN DOPAMINERGIC GO GALAR PARKINSON (PD). DÁ RÉIR SIN, IS IAD DRUGAÍ A BHAINEANN LE DOPAMINE AN CHÓIREÁIL CHÉAD LÍNE LE HAGHAIDH SCITSIFRÉINE AGUS PD. IS ÉARD ATÁ I NGABHDÓIRÍ DOPAMINE G PRÓITÉIN-CHÚPLÁILTE (I.E. DOPAMINE D2 GABHDÓIR, D2R) AN PRÍOMHSPRIOC DO DHRUGAÍ DEN SÓRT SIN. AGUS GO SPÉISIÚIL, BÍONN NA GABHDÓIRÍ SEO AG IDIRGHNÍOMHÚ LE GABHDÓIRÍ G PRÓITÉIN-CHÚPLÁILTE EILE (GPCRANNA), LENA N-ÁIRÍTEAR GABHDÓIRÍ ADENOSINE A2A (A2ARS) AGUS GPR37. Dá bhrí sin, tugann IT tacaíocht chun bainistíocht na CÓRAIS OOPAMINERGIC (I.E. D2R & amp; quot;) a aithint (I.E. A2AR agus GPR37) agus d’fhonn DRUGBILITY._x000D & amp; apos; a rialú._x000D & amp; quot; d’úsáid phríobháideacht phóiriúil GPR37 cé gurbh iad Avondale rogha na coitianta tháinig buachaillí GCM le plean agus chuireadar I bhfeidhm é. ÚSÁIDFEAR TEICNEOLAÍOCHTAÍ ATÁ BUNAITHE AR FHLUARAISEACHT (I.E. BILC, FRET/BRET AGUS NANOBRET) CHUN MEASÚNACHTAÍ FEIDHMIÚLA SONRACHA A GHINIÚINT CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR IDIRGHNÍOMHAÍOCHTAÍ MULTIMERIC. CHOMH MAITH LEIS SIN, DÉANFAIMID DEARADH AGUS SINTÉISIÚ AR CHOMHDHÚILE GPR37-ROGHNAITHE AGUS LIGANDS GPR37-A2AR-D2R PHOTOACTIVABLE (PALS) A DHÉANFAR A THÁSTÁIL IN VITRO. I ADDITION, ba mhaith leat an ról atá ag ECTO-GPR37 mar FACTOR neurotrophic_x000D_ II) a chur i bhfeidhm. CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR GHNÍOMHAÍOCHT ANTIPARKINSONIAN AGUS ANTIPSYCHOTIC DRUGAÍ ATÁ BEARTAITHE, BÍODH SÉ AON-LÁIMHSEÁLA NÓ I GCOMHCHEANGAL (I.E. CÓGASEOLAÍOCHT ILMHÓDACH), ÚSÁIDFEAR MÚNLAÍ AINMHITHE GALAIR (I.E. 6-OHDA CREIMIRÍ LESIONED, MÚNLA PCP). INA THEANNTA SIN, DÉANFAR COMHDHÚILE PALS A THÁSTÁIL IN VIVO TRÍ CHUR CHUIGE OPTOPHARMACOLOGY CHUN TAIFEACH SPATIOTEMPORAL PD AGUS SCITSIFRÉINE A INIÚCHADH I SAMHLACHA AINMHITHE. AR DEIREADH, DÉANFAR LÁITHREACHT ECTO-GPR37 I SREABHÁN CEIRBREPINAL Ó LUCHA A MHEAS MAR BHITHMHARCÓIR FÉIDEARTHA DO PD. _x000D_ III) I STUDIES HUMAN. DÉANFAIMID TRÉITHRIÚ GPR37-A2AR-D2R LÉIRIÚ I NECROPSIES INCHINN AN DUINE Ó ÁBHAIR SLÁINTIÚLA AGUS PD. INA THEANNTA SIN, DÉANFAR MEASÚNÚ AR ÚSÁIDEACHT CHLINICIÚIL FHÉIDEARTHA ECTO-GPR37 MAR BHITHMHARCÓIR PD. DÁ BHRÍ SIN, DÉANFAIMID MEASTÓIREACHT AR LÉIRIÚ ECTO-GPR37 I SREABHÁIN BHITHEOLAÍOCHA, AG DÍRIÚ AR SREABHACH CEREBROSPINAL, Ó OTHAIR PD. AR DEIREADH, DÉANFAIMID ANAILÍS AR NA SONRAÍ EIPIDÉIMEOLAÍOCHA ATÁ AR FÁIL INA BHFIOSRÓFAR COMHCHEANGAIL FHÉIDEARTHA DRUGAÍ A2AR-D2R I SUÍOMHANNA CLINICIÚLA. _x000D_ na hÁIRGEADAIS A DHÉANAMH LE RIALACHÁN SEO A GHLACADH AR AN RIALACHÁN GPR37-A2AR-D2R mar a thugtar ar DRUG i nDíospóidí Iarmhartacha (I.E. PD agus SCHIZOPHRENIA). DÁ BHRÍ SIN, DÉANAIMID HIPITÉIS AR CHÓIREÁLACHA DRUGAÍ ILMHÓDACHA ATÁ BUNAITHE AR GPCR LENA N-ATHBHUNÓFAR ÉAGOTHROIME DOPAMINE MAR THORADH AR DHUL I NGLEIC NÍOS FEARR LE CUID DE NA SIOMPTÓIM IS ATHLÉIMNÍ DE NA GALAIR SIN. (Irish)
17 August 2022
0 references
DOPAMINERGNÍ NEUROTRANSMISE REGULUJE MNOHO DŮLEŽITÝCH FUNKCÍ MOZKU, JAKO JE MOTIVACE, VÝKONNÁ ROZHODNUTÍ, MOTORICKÁ AKTIVITA, VZRUŠENÍ, POSÍLENÍ A ODMĚNA. DŮLEŽITÉ JE, ŽE NARUŠENÍ MODULOVANÝCH SYSTÉMŮ DOPAMINU BYLO SPOJENO S PSYCHÓZOU A SCHIZOFRENIÍ, ZATÍMCO DEGENERACE DOPAMINERGNÍCH NEURONŮ NA PARKINSONOVU CHOROBU (PD). PROTO LÉKY SOUVISEJÍCÍ S DOPAMINEM PŘEDSTAVUJÍ PRVNÍ LINII LÉČBY SCHIZOFRENIE A PD. G RECEPTORY DOPAMINU VÁZANÉ NA BÍLKOVINY (I.E. DOPAMIN D2 RECEPTOR, D2R) PŘEDSTAVUJÍ PRO TYTO LÉKY KLÍČOVÝ CÍL. A ZAJÍMAVÉ JE, ŽE TYTO RECEPTORY INTERAGUJÍ A JSOU MODULOVÁNY JINÝMI G RECEPTORY VÁZANÝMI NA PROTEINY (GPCR), VČETNĚ ADENOSINU A2A RECEPTORŮ (A2ARS) A GPR37. Proto IT SOUNDUJE NA VYBÍZENÍ PODPORA dopaminergního SYSTÉMU (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulační GPCR (I.E. A2AR a GPR37) A K VYBÍZENÍ POTENTIÁLNÍ DRUGGABILITY._x000D_ STUDY POTENTIÁLNÍ PHARMAKLOGICKÉ ÚŽADY GPR37 A A2AR V PD a SCHIZOPHRENIA POUŽITÍ NA VYBÍZENÍ VÝROBKŮ:_x000D_ I) V CELL EXPERIMENTS. TECHNOLOGIE ZALOŽENÉ NA FLUORESCENCI (I.E. BILC, FRET/BRET A NANOBRET) BUDOU POUŽITY K VYTVÁŘENÍ SPECIFICKÝCH FUNKČNÍCH TESTŮ PRO STUDIUM MULTIMERICKÝCH INTERAKCÍ. TAKÉ NAVRHNEME A SYNTETIZUJEME GPR37-SELEKTIVNÍ SLOUČENINY A FOTOAKTIVOVATELNÉ LIGANDY GPR37-A2AR-D2R, KTERÉ BUDOU TESTOVÁNY IN VITRO. V dodatku, budeme INVESTIGATE ROLE ECTO-GPR37 jako neurotrofní FACTOR_x000D_ II) V ANIMAL INVESTIGATIONS. KE STUDIU ANTIPARKINSONICKÉ A ANTIPSYCHOTICKÉ AKTIVITY NAVRHOVANÝCH LÉKŮ, AŤ UŽ S JEDNOU RUKOU, NEBO V KOMBINACI (I.E. MULTIMODÁLNÍ FARMAKOLOGIE), BUDOU POUŽITY ZVÍŘECÍ MODELY ONEMOCNĚNÍ (I.E. 6-OHDA LÉIONED HLODAVCI, PCP MODEL). KROMĚ TOHO BUDOU SLOUČENINY PALS TESTOVÁNY IN VIVO POMOCÍ OPTOPHARMACOLOGY PŘÍSTUPŮ K PROZKOUMÁNÍ SPATIOTEMPORÁLNÍHO ROZLIŠENÍ PD A SCHIZOFRENIE V ZVÍŘECÍCH MODELECH. A KONEČNĚ, PŘÍTOMNOST ECTO-GPR37 V MOZKOMÍŠNÍM MOKU Z MYŠÍ BUDE POSOUZENA JAKO POTENCIÁLNÍ BIOMARKER PRO PD. _x000D_ III) V HUMANSKÝCH STUDICH. BUDEME CHARAKTERIZOVAT GPR37-A2AR-D2R EXPRESE U LIDSKÝCH MOZKOVÝCH PITEV OD ZDRAVÝCH A PD SUBJEKTŮ. KROMĚ TOHO BUDE POSOUZENA POTENCIÁLNÍ KLINICKÁ UŽITEČNOST PŘÍPRAVKU ECTO-GPR37 JAKO PD BIOMARKERU. PROTO VYHODNOTÍME EXPRESI ECTO-GPR37 V BIOLOGICKÝCH TEKUTINÁCH SE ZAMĚŘENÍM NA MOZKOMÍŠNÍ MOK OD PACIENTŮ S PD. V NEPOSLEDNÍ ŘADĚ BUDEME ANALYZOVAT DOSTUPNÉ EPIDEMIOLOGICKÉ ÚDAJE ZKOUMAJÍCÍ POTENCIÁLNÍ KOMBINACE LÉKŮ A2AR-D2R V KLINICKÉM PROSTŘEDÍ. _x000D_ PRESENT PROJECT AIMS PROVIDE SEVERAL CONCLUSIONS, které mohou být odkázány na přijetí GPR37-A2AR-D2R jako DRUG TARGETs in dopamin-RELATED DISEASES (I.E. PD a SCHIZOPHRENIA). PŘEDPOKLÁDÁME TEDY, ŽE MULTIMODÁLNÍ LÉKOVÁ LÉČBA ZALOŽENÁ NA GPCR, KTERÁ OBNOVUJE NEROVNOVÁHU DOPAMINU, POVEDE K LEPŠÍMU ŘEŠENÍ NĚKTERÝCH Z NEJODOLNĚJŠÍCH PŘÍZNAKŮ TĚCHTO ONEMOCNĚNÍ. (Czech)
17 August 2022
0 references
A NEUROTRANSMISSÃO DOPAMINERGICA REGULAMENTA MUITAS FUNÇÕES IMPORTANTES PARA O CÉREBRO, COMO MOTIVAÇÃO, DECISÕES EXECUTIVAS, ATIVIDADE AUTOMÓVEL, ARROUSALIZAÇÃO, REFORÇO E REEMBOLSO. IMPORTANTE, A DISRUPÇÃO DOS SISTEMAS MODULADOS PARA TUNIFICAÇÃO DE DOPAMINAS FOI ASSOCIADA À PSICOSE E À CIZOFRENIA, QUANDO A DEGENERAÇÃO DE NEURONS DOPAMINERGICOS À DOENÇA DE PARKINSON (PD). Consequentemente, as DROGAS RELACIONADAS COM DOPAMINAS constituem o PRIMEIRO TRATAMENTO DE LINHAS PARA A CHIZOFRENIA E A PD. G RECEPTORES DE DOPAMINAS ACONDICIONADAS COM PROTEÍNAS (I.E. RECEPTOR DE DOPAMINAS D2, D2R) CONSTITUEM O PRINCIPAL OBJETIVO PARA ESSAS DROGAS. E, INTERESSE, estes receptores interagem com outros receptores acoplados em proteínas G (GPCRS), incluindo os receptores de adenosina A2A (A2ARS) e GPR37, e são-lhes modulados. Por conseguinte, afigura-se razoável investigar a gestão do sistema dopaminérgico (FUNÇÃO D2R) através de GPCRS (I.E. A2AR e GPR37) e explorar a sua potencial DRUGGABILIDADE._x000D_ Estudar a potencial utilidade farmacológica de GPR37 e A2AR na DP e na SCHIZOPHRENIA propomos as seguintes abordagens experimentais:_x000D_ I) em experiências com células. As TECNOLOGIAS BASEADAS EM FLUORESCENÇA (I.E. BILC, FRET/BRET E NANOBRET) SERÃO UTILIZADAS PARA GERAR ASSISTÊNCIAS FUNCIONAIS ESPECÍFICAS PARA ESTUDAR INTERACÇÕES MULTIMÉRICAS. Também conceberemos e sintetizaremos GPR37-compostos seletivos e GPR37-A2AR-D2R LIGANDAS FOTOACTIVAVEIS (PALS) que serão testadas in vitro. Além disso, vamos investigar o papel do ECTO-GPR37 como um FATOR NEUROTROPHIC_x000D_ II) em investigações de animais. ESTUDAR A ATIVIDADE ANTIPARQUINSONIANA E ANTIPSÍCÓTICA DAS DROGAS PROPOSTAS, DE MANIPULAÇÃO ÚNICA OU EM COMBINAÇÃO (FARMACOLOGIA MULTIMODAL), MODELOS ANIMAIS DE DOENÇA (RODENTES ALIMENTADOS A 6 OHDA, MODELO PCP) SERÃO UTILIZADOS. Além disso, os compostos de PALS serão testados em VIVO por métodos otofarmacológicos para explorar a resolução espacial da gestão da DP e da esquizofrenia em modelos animais. Finalmente, a presença de ECTO-GPR37 no Fluido Cerebrospinal do MICE será avaliada como um potencial marcador biológico para a DP. _x000D_ III) EM ESTUDOS HUMANOS. Vamos caracterizar a expressão GPR37-A2AR-D2R em neuropatias do cérebro humano a partir de assuntos de saúde e DP. Além disso, avaliar-se-á a potencial utilidade clínica do ECTO-GPR37 como biomarcador do DP. Portanto, vamos avaliar a expressão de ECTO-GPR37 em flúidos biológicos, concentrando-nos em flúidos cerebrospínicos, de pacientes da DP. Finalmente, vamos analisar os dados epidemiológicos disponíveis que exploram potenciais combinações de A2AR-D2R em conjuntos clínicos. _x000D_ O presente projecto destina-se a fornecer várias conclusões que podem ser relevantes para não abranger a relevância de GPR37-A2AR-D2R como objectivos de DROGA em DOENÇAS RELACIONADAS COM DOENÇAS DOPAMINAS (I.E. PD e SCHIZOPHRENIA). Assim, hipotetizamos que os tratamentos com DROGA MULTIMODAL BASEADA EM GPCR, que restabelecem o desequilibrio da dopamina, levarão a um melhor controlo de alguns dos sintomas mais resistentes destas doenças. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
DOPAMIINERGILINE NEUROTRANSMISSIOON REGULEERIB PALJUSID OLULISI AJU FUNKTSIOONE, NAGU MOTIVATSIOON, TÄITEVOTSUSED, MOTOORSED AKTIIVSUS, ERUTUS, TUGEVDAMINE JA TASU. OLULINE ON SEE, ET DOPAMIINI PEENHÄÄLESTAMISE MODULEERITUD SÜSTEEMIDE KATKEMINE ON SEOTUD PSÜHHOOSI JA SKISOFREENIAGA NING DOPAMIINERGILISTE NEURONITE DEGENERATSIOON PARKINSONI TÕVEGA (PD). SEEGA ON DOPAMIINIGA SEOTUD RAVIMID SKISOFREENIA JA PD ESMAVALIKU RAVI. G VALGUGA SEOTUD DOPAMIINIRETSEPTORID (I.E. DOPAMIIN D2 RETSEPTOR, D2R) ON SELLISTE RAVIMITE PEAMINE SIHTMÄRK. JA HUVITAVAL KOMBEL MÕJUTAVAD NEED RETSEPTORID TEISTE G VALGUGA SEOTUD RETSEPTORITEGA (GPCRID), SEALHULGAS ADENOSIIN A2A RETSEPTORID (A2ARS) JA GPR37, JA NEID MODULEERIVAD. Seetõttu VÕTAB TEADMISEKS dopamiinergilise SÜSTEEMI (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH moduleerivad GPCRid (I.E. A2AR JA GPR37) JA EXPLORE ITS POTENTIAL DRUGGABILITY._x000D_Selleks, et GPR37 ÜHARMACOLOGILISE KASUTAMISE KASUTAMISEKS ja A2AR PD-s ja SCHIZOPHRENIas, kes on valmis FOLLOWING EXPERIMENTALUSED:_x000D_ I) CELL EXPERIMENTS. FLUORESTSENTSIPÕHISEID TEHNOLOOGIAID (I.E. BILC, FRET/BRET JA NANOBRET) KASUTATAKSE MULTIMEERSETE KOOSTOIMETE UURIMISEKS SPETSIIFILISTE FUNKTSIONAALSETE ANALÜÜSIDE TEGEMISEKS. SAMUTI KUJUNDAME JA SÜNTEESIME GPR37-SELEKTIIVSEID ÜHENDEID JA GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIIVSEID LIGANDEID (PALS), MIDA KATSETATAKSE IN VITRO. TÄHELEPANU VÕTNUD ECTO-GPR37 ROLE OF ECTO-GPR37 AS neurotroofne FACTOR_x000D_ II) ANIMAL INVESTIGATIONS. ET UURIDA KAVANDATUD RAVIMITE PARKINSONISMI- JA ANTIPSÜHHOOTILIST AKTIIVSUST, KAS ÜHEKORDSELT VÕI KOMBINEERITULT (I.E. MULTIMODAALNE FARMAKOLOOGIA), KASUTATAKSE HAIGUSE LOOMMUDELEID (I.E. 6-OHDA KAHJUSTUSTEGA NÄRILISED, PCP MUDEL). LISAKS KATSETATAKSE PALS-ÜHENDEID IN VIVO OPTOPHARMACOLOGY LÄHENEMISVIISIDEGA, ET UURIDA PD JA SKISOFREENIA JUHTIMISE SPAATIOTEMPORAALSET LAHUTUST LOOMMUDELITES. LÕPUKS HINNATAKSE EKTO-GPR37 ESINEMIST HIIRTE TSEREBROSPINAALVEDELIKUS KUI VÕIMALIKKU PD BIOMARKERIT. _x000D_ III) INMAN STUDIES. ME ISELOOMUSTAME GPR37-A2AR-D2R EKSPRESSIOONI INIMESE AJU LAHANGUTES TERVETELT JA PD- SUBJEKTIDELT. LISAKS HINNATAKSE ECTO-GPR37 VÕIMALIKKU KLIINILIST KASULIKKUST PD BIOMARKERINA. SEEGA HINDAME EKTO-GPR37 EKSPRESSIOONI BIOLOOGILISTES VEDELIKES, KESKENDUDES TSEREBROSPINAALVEDELIKULE, PD-PATSIENTIDELT. LÕPUKS ANALÜÜSIME KÄTTESAADAVAID EPIDEMIOLOOGILISI ANDMEID, ET UURIDA VÕIMALIKKE A2AR-D2R RAVIMITE KOMBINATSIOONE KLIINILISTES TINGIMUSTES. _x000D_ PRESENT PROJECT AIMS TO PROVIDE SEVERAL CONCLUSIONID, mida ei ole võimalik kasutada GPR37-A2AR-D2R AS DRUG TARGETs in dopamiini-RELATED DISEASES (I.E. PD JA SCHIZOPHRENIA). SEEGA OLETAME, ET GPCRIL PÕHINEV MULTIMODAALNE UIMASTIRAVI, MILLEGA TAASTATAKSE DOPAMIINI TASAKAALUSTAMATUS, AITAB PAREMINI LAHENDADA NENDE HAIGUSTE MÕNINGAID KÕIGE VASTUPIDAVAMAID SÜMPTOMEID. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A DOPAMINERG NEUROTRANSZMISSZIÓ SZÁMOS FONTOS AGYI FUNKCIÓT SZABÁLYOZ, MINT PÉLDÁUL A MOTIVÁCIÓ, A VEZETŐI DÖNTÉSEK, A MOTOROS AKTIVITÁS, AZ IZGALOM, A MEGERŐSÍTÉS ÉS A JUTALOM. FONTOS, HOGY A DOPAMIN FINOMHANGOLÓ MODULÁLT RENDSZEREK MEGZAVARÁSA A PSZICHÓZISHOZ ÉS A SKIZOFRÉNIÁHOZ KAPCSOLÓDIK, MÍG A DOPAMINERG NEURONOK PARKINSON-KÓRRA (PD) TÖRTÉNŐ DEGENERÁCIÓJA. ENNEK MEGFELELŐEN A DOPAMINNAL ÖSSZEFÜGGŐ GYÓGYSZEREK ALKOTJÁK A SKIZOFRÉNIA ÉS A PD ELSŐ VONALBELI KEZELÉSÉT. AZ ILYEN GYÓGYSZEREK FŐ CÉLPONTJA A FEHÉRJÉKHEZ KAPCSOLT DOPAMIN RECEPTOROK (AZAZ A D2R DOPAMIN RECEPTOR, D2R). ÉRDEKES MÓDON EZEK A RECEPTOROK KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPNEK MÁS G FEHÉRJEFÜGGŐ RECEPTOROKKAL (GPCR), BELEÉRTVE AZ ADENOZIN A2A RECEPTOROKAT (A2ARS) ÉS A GPR37-ET. Ezért a dopaminerg rendszer (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulációs GPCR-jeinek (azaz A2AR és GPR37) és a POTENTIÁLIS DRUGGABILITY (I.E. D2R FUNCTION) modulációs GPCR-jeinek (azaz az A2AR és a GPR37) és a POTENTIÁLIS DRUGGABILITY (I.E. D2R FUNKCIÓS) FELHASZNÁLÁSának ELLENŐRZÉSÉRE VONATKOZÓ MEGÁLLAPÍTÁSA. és A2AR a PD és SCHIZOPHRENIA mi a FOLLOWING EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) A CELL EXPERIMENTS. FLUORESZCENCIA-ALAPÚ TECHNOLÓGIÁKAT (I.E. BILC, FRET/BRET ÉS NANOBRET) HASZNÁLNAK A MULTIMERIKUS KÖLCSÖNHATÁSOK TANULMÁNYOZÁSÁRA SZOLGÁLÓ SPECIFIKUS FUNKCIONÁLIS VIZSGÁLATOK LÉTREHOZÁSÁRA. TOVÁBBÁ MEGTERVEZZÜK ÉS SZINTETIZÁLJUK A GPR37-SZELEKTÍV VEGYÜLETEKET ÉS A GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIVÁLHATÓ LIGANDÁKAT (PALANDOKAT), AMELYEKET IN VITRO TESZTELNEK. Az ECTO-GPR37 egy neurotróf FACTOR_x000D_ II. KÖZÖSSÉGEKRE VONATKOZÓ KÖVETKEZTETÉSEKRE VONATKOZÓ KÖVETKEZTETÉSEKRE VONATKOZÓ KÖVETKEZTETÉSEKBEN. A JAVASOLT GYÓGYSZEREK PARKINSON-ELLENES ÉS ANTIPSZICHOTIKUS AKTIVITÁSÁNAK TANULMÁNYOZÁSÁRA, AKÁR EGYSZERI KEZELÉSSEL, AKÁR KOMBINÁCIÓBAN (PL. MULTIMODÁLIS FARMAKOLÓGIA), ÁLLATBETEGSÉG-MODELLEKET (PL. 6-OHDA ELVÁLTOZÁSOS RÁGCSÁLÓK, PCP MODELL) HASZNÁLNAK. EZENKÍVÜL AZ OPTOPHARMACOLOGY MEGKÖZELÍTÉSEKKEL IN VIVO TESZTELIK A PALS-VEGYÜLETEKET, HOGY MEGVIZSGÁLJÁK A PD ÉS A SKIZOFRÉNIA-KEZELÉS SPATIOTEMPORALIS FELBONTÁSÁT ÁLLATMODELLEKBEN. VÉGÜL AZ ECTO-GPR37 JELENLÉTÉT AZ EGEREKBŐL SZÁRMAZÓ CEREBROSPINALIS FOLYADÉKBAN A PD POTENCIÁLIS BIOMARKEREKÉNT ÉRTÉKELIK. _x000D_ III) A HUMAN STUDIES-ben. JELLEMEZNI FOGJUK A GPR37-A2AR-D2R EXPRESSZIÓT AZ EMBERI AGY BONCOLÁSOKBAN EGÉSZSÉGES ÉS PD ALANYOKTÓL. EZENKÍVÜL ÉRTÉKELNI KELL AZ ECTO-GPR37 PD BIOMARKERKÉNT VALÓ LEHETSÉGES KLINIKAI HASZNOSSÁGÁT. ÍGY ÉRTÉKELJÜK AZ ECTO-GPR37 KIFEJEZŐDÉSÉT A BIOLÓGIAI FOLYADÉKOKBAN, ÖSSZPONTOSÍTVA A CEREBROSPINALIS FOLYADÉKRA, A PD BETEGEKTŐL. VÉGÜL ELEMEZNI FOGJUK A RENDELKEZÉSRE ÁLLÓ EPIDEMIOLÓGIAI ADATOKAT, AMELYEK FELTÁRJÁK A LEHETSÉGES A2AR-D2R GYÓGYSZERKOMBINÁCIÓKAT KLINIKAI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT. _x000D_ A GPR37-A2AR-D2R mint DRUG TERMÉKEK a dopamin-szabályozott DISEASES (azaz PD ÉS SCHIZOPHRENIA) KÖVETKEZTETÉSÉNEK KÖVETKEZŐ KÖVETELMÉNYEKRE VONATKOZÓ KÖVETKEZTETÉSEKRE VONATKOZÓ MEGJEGYZÉSEK. EZÉRT FELTÉTELEZZÜK, HOGY A GPCR-ALAPÚ MULTIMODÁLIS GYÓGYSZERKEZELÉSEK A DOPAMIN-EGYENSÚLY HELYREÁLLÍTÁSÁHOZ VEZETNEK E BETEGSÉGEK NÉHÁNY LEGREZILIENSEBB TÜNETÉNEK JOBB KEZELÉSÉHEZ. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ДОПАМИНЕРГИЧНИ НЕВРОТРАНСМИСИЯ РЕГУЛИРА МНОГО ВАЖНИ МОЗЪЧНИ ФУНКЦИИ, КАТО МОТИВАЦИЯ, ИЗПЪЛНИТЕЛНИ РЕШЕНИЯ, ДВИГАТЕЛНА АКТИВНОСТ, ВЪЗБУДА, УКРЕПВАНЕ, И НАГРАДА. ВАЖНО Е ДА СЕ ОТБЕЛЕЖИ, ЧЕ ПРЕКЪСВАНЕТО НА ДОПАМИНОВИТЕ МОДУЛИРАНИ СИСТЕМИ Е СВЪРЗАНО С ПСИХОЗА И ШИЗОФРЕНИЯ, ДОКАТО ДЕГЕНЕРАЦИЯ НА ДОПАМИНЕРГИЧНИ НЕВРОНИ С БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН (PD). СЪОТВЕТНО, СВЪРЗАНИТЕ С ДОПАМИНА ЛЕКАРСТВА ПРЕДСТАВЛЯВАТ ПЪРВАТА ЛИНИЯ НА ЛЕЧЕНИЕ НА ШИЗОФРЕНИЯ И PD. G ПРОТЕИН-СВЪРЗАНИ ДОПАМИН РЕЦЕПТОРИ (I.E. ДОПАМИН D2 РЕЦЕПТОР, D2R) ПРЕДСТАВЛЯВАТ КЛЮЧОВА ЦЕЛ ЗА ТАКИВА ЛЕКАРСТВА. И ИНТЕРЕСНОТО Е, ЧЕ ТЕЗИ РЕЦЕПТОРИ ВЗАИМОДЕЙСТВАТ И СЕ МОДУЛИРАТ С ДРУГИ РЕЦЕПТОРИ, СВЪРЗАНИ С ПРОТЕИНИ (GPCR), ВКЛЮЧИТЕЛНО АДЕНОЗИН A2A РЕЦЕПТОРИ (A2ARS) И GPR37. Ето защо, той ИЗРАЗЯВА СЪОБЩЕНИЕТО НА УПРАВЛЕНИЕТО НА УПРАВЛЕНИЕТО НА ДОпаминергичната СИСТЕМА (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH модулаторни GPCR (I.E. A2AR И GPR37) И ИЗРАЗЯВАНЕ НА ПОТВЪРЖДАВАЩА ДРУГГАБИЛНОСТ._x000D_ За да се овладее ВЪЗЛОЖИТЕЛНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕН УСЛУГАЛ НА GPR37 и A2AR в PD и SCHIZOPHRENIA ние проповядваме FOLLOWING EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) В ИЗСЛЕДВАНИЯТА. БАЗИРАНИТЕ НА ФЛУОРЕСЦЕНЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ (I.E. BILC, FRET/BRET И NANOBRET) ЩЕ СЕ ИЗПОЛЗВАТ ЗА ГЕНЕРИРАНЕ НА СПЕЦИФИЧНИ ФУНКЦИОНАЛНИ АНАЛИЗИ ЗА ПРОУЧВАНЕ НА МУЛТИМЕРНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. СЪЩО ТАКА, НИЕ ЩЕ ПРОЕКТИРАМЕ И СИНТЕЗИРАМЕ GPR37-СЕЛЕКТИВНИ СЪЕДИНЕНИЯ И GPR37-A2AR-D2R ФОТОАКТИВИРУЕМИ ЛИГАНДИ (ПАЛЦИ), КОИТО ЩЕ БЪДАТ ТЕСТВАНИ IN VITRO. В ДОПЪЛНЕНИЕТО НА ДОПЪЛНИТЕЛНАТА ИНВЕСТИГРАЦИЯ НА ЕКТО-ГПР37 като невротрофична FACTOR_x000D_ II) В ЖИВОТНИ ИНВЕСТИГАЦИИ. ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА АНТИПАРКИНСОНОВАТА И АНТИПСИХОТИЧНАТА АКТИВНОСТ НА ПРЕДЛОЖЕНИТЕ ЛЕКАРСТВА, ИЛИ С ЕДНОКРАТНА УПОТРЕБА, ИЛИ В КОМБИНАЦИЯ (Т.Е. МУЛТИМОДАЛНА ФАРМАКОЛОГИЯ), ЩЕ СЕ ИЗПОЛЗВАТ ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ НА ЗАБОЛЯВАНЕ (I.E. 6-OHDA ЛЕЗИИ ГРИЗАЧИ, МОДЕЛ PCP). В ДОПЪЛНЕНИЕ, ПАЛЦИ СЪЕДИНЕНИЯ ЩЕ БЪДАТ ТЕСТВАНИ IN VIVO ПО OPTOPHARMACOLOGY ПОДХОДИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА ПРОСТРАНСТВЕНАТА РАЗДЕЛИТЕЛНА СПОСОБНОСТ НА PD И ШИЗОФРЕНИЯ УПРАВЛЕНИЕ В ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ. И НАКРАЯ, НАЛИЧИЕТО НА ЕКТО-GPR37 В ЦЕРЕБРОСПИНАЛНАТА ТЕЧНОСТ ОТ МИШКИ ЩЕ БЪДЕ ОЦЕНЕНО КАТО ПОТЕНЦИАЛЕН БИОМАРКЕР ЗА PD. _x000D_ III) В Човешките Щати. НИЕ ЩЕ ХАРАКТЕРИЗИРАМЕ GPR37-A2AR-D2R ЕКСПРЕСИЯ В ЧОВЕШКИ МОЗЪЧНИ АУТОПСИИ ОТ ЗДРАВИ И PD СУБЕКТИ. ОСВЕН ТОВА ЩЕ БЪДЕ ОЦЕНЕНА ПОТЕНЦИАЛНАТА КЛИНИЧНА ПОЛЕЗНОСТ НА ECTO-GPR37 КАТО БИОМАРКЕР ЗА PD. ПО ТОЗИ НАЧИН ЩЕ ОЦЕНИМ ЕКСПРЕСИЯТА НА ЕКТО-GPR37 В БИОЛОГИЧНИ ТЕЧНОСТИ, ФОКУСИРАЙКИ СЕ ВЪРХУ ЦЕРЕБРОСПИНАЛНАТА ТЕЧНОСТ, ОТ ПАЦИЕНТИ С PD. И НАКРАЯ, ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ НАЛИЧНИТЕ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ, ИЗСЛЕДВАЩИ ПОТЕНЦИАЛНИТЕ КОМБИНАЦИИ ОТ ЛЕКАРСТВА A2AR-D2R В КЛИНИЧНИ УСЛОВИЯ. _x000D_ ПРЕДСТАВИТЕЛЯТ НА ПРЕДСЕДАТЕЛСТВОТО НА ПРЕДСТАВЯНЕТО НА ГР37-А2АР-Д2Р като ДРУГ ТАРГИИ В ДОпамин-РЕЛАТИ (I.E. PD AND SCHIZOPHRENIA). ПО ТОЗИ НАЧИН НИЕ ПРЕДПОЛАГАМЕ, ЧЕ БАЗИРАНИТЕ НА GPCR МУЛТИМОДАЛНИ МЕДИКАМЕНТИ, ВЪЗСТАНОВЯВАЩИ ДИСБАЛАНСА НА ДОПАМИНА, ЩЕ ДОВЕДАТ ДО ПО-ДОБРО СПРАВЯНЕ С НЯКОИ ОТ НАЙ-УСТОЙЧИВИТЕ СИМПТОМИ НА ТЕЗИ ЗАБОЛЯВАНИЯ. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
DOPAMINERGINIS NEUROTRANSMISIJA REGULIUOJA DAUGELĮ SVARBIŲ SMEGENŲ FUNKCIJŲ, TOKIŲ KAIP MOTYVACIJA, VYKDOMIEJI SPRENDIMAI, MOTORINĖ VEIKLA, SUSIJAUDINIMAS, SUSTIPRINIMAS IR ATLYGIS. SVARBU TAI, KAD DOPAMINO KOREGUOJAMŲ MODULIUOTŲ SISTEMŲ SUTRIKIMAS BUVO SUSIJĘS SU PSICHOZE IR ŠIZOFRENIJA, O DOPAMINERGINIŲ NEURONŲ DEGENERACIJA IKI PARKINSONO LIGOS (PD). TODĖL SU DOPAMINO VARTOJIMU SUSIJĘ VAISTAI YRA PIRMOS EILĖS ŠIZOFRENIJOS IR PD GYDYMAS. SU BALTYMAIS SUSIJĘ DOPAMINO RECEPTORIAI (T. Y. DOPAMINO D2 RECEPTORIAI, D2R) YRA PAGRINDINIS TOKIŲ VAISTŲ TIKSLAS. ĮDOMU TAI, KAD ŠIE RECEPTORIAI SĄVEIKAUJA SU KITAIS SU BALTYMAIS SUSIETAIS RECEPTORIAIS (GPCR), ĮSKAITANT ADENOZINO A2A RECEPTORIUS (A2ARS) IR GPR37, IR JUOS MODULIUOJA. Todėl NUSTATYTI DĖL dopaminerginės SISTEMOS (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH moduluojančių GPGR (I.E. A2AR IR GPR37) ir IŠLAIDŲ IŠLAIDŲ POTENTINĖS DRUGGABILITIJOS._x000D_ TURINTI POTENTINĖS PHARMACOLOGINĖS NUSTATYMĄ GPR37 IR A2AR į PD ir SCHIZOPHRENIA turi būti PAGRINDINĖS EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) CELL EXPERIMENTS. FLUORESCENCIJA PAGRĮSTOS TECHNOLOGIJOS (I.E. BILC, FRET/BRET IR NANOBRET) BUS NAUDOJAMOS SPECIFINIAMS FUNKCINIAMS TYRIMAMS, SKIRTIEMS MULTIMERINEI SĄVEIKAI TIRTI, ATLIKTI. TAIP PAT SUPROJEKTUOSIME IR SINTETINSIME GPR37 SELEKTYVIUS JUNGINIUS IR GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTYVUOJAMUS LIGANDUS (PALUS), KURIE BUS IŠBANDYTI IN VITRO. Papildyme, mes nevengiame ECTO-GPR37, kaip neurotrofinės FACTOR_x000D_ II) linijos, į BIMAL INVESTIGATIONS. SIEKIANT IŠTIRTI SIŪLOMŲ VAISTŲ ANTIPARKINSONINĮ IR ANTIPSICHOZINĮ AKTYVUMĄ, ARBA VIENOS RANKOS, ARBA KARTU (I.E. DAUGIAMODALINĖ FARMAKOLOGIJA), BUS NAUDOJAMI GYVŪNŲ LIGŲ MODELIAI (I.E. 6-OHDA PAŽEISTI GRAUŽIKAI, PCP MODELIS). BE TO, PALS JUNGINIAI BUS BANDOMI IN VIVO, TAIKANT OPTOPHARMACOLOGY METODUS, SIEKIANT IŠTIRTI TERATORINĘ PD IR ŠIZOFRENIJOS VALDYMĄ GYVŪNŲ MODELIUOSE. GALIAUSIAI, ECTO-GPR37 BUVIMAS CEREBROSPINALINIAME SKYSTYJE IŠ PELIŲ BUS VERTINAMAS KAIP GALIMAS BIOLOGINIS PD ŽYMUO. _x000D_ III) ŽMONĖSe. MES APIBŪDINSIME GPR37-A2AR-D2R EKSPRESIJĄ ŽMOGAUS SMEGENŲ NEKROPSIJOSE IŠ SVEIKŲ IR PD TIRIAMŲJŲ. BE TO, BUS ĮVERTINTA GALIMA KLINIKINĖ ECTO-GPR37, KAIP PD BIOLOGINIO ŽYMENS, NAUDA. TAIGI, MES ĮVERTINSIME ECTO-GPR37 EKSPRESIJĄ BIOLOGINIUOSE SKYSČIUOSE, SUTELKIANT DĖMESĮ Į SMEGENŲ SKYSTĮ, IŠ PD PACIENTŲ. GALIAUSIAI ANALIZUOSIME TURIMUS EPIDEMIOLOGINIUS DUOMENIS, IŠTIRDAMI GALIMUS A2AR-D2R VAISTŲ DERINIUS KLINIKINĖJE APLINKOJE. _x000D_ PRESENT PROJEKTAS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS PRIEŽIŪROS GPR37-A2AR-D2R DRUG TARGETS Į dopamino-RELATED DISEASES (I.E. PD ir SCHIZOPHRENIA) TAIGI, MANOME, KAD GPGR PAGRĮSTAS DAUGIARŪŠIS GYDYMAS VAISTAIS, ATKURIANTIS DOPAMINO DISBALANSĄ, PADĖS GERIAU KOVOTI SU KAI KURIAIS ATSPARIAUSIAIS ŠIŲ LIGŲ SIMPTOMAIS. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
DOPAMINERGIČKA NEUROTRANSMISIJA REGULIRA MNOGE VAŽNE FUNKCIJE MOZGA, KAO ŠTO SU MOTIVACIJA, IZVRŠNE ODLUKE, MOTORIČKA AKTIVNOST, UZBUĐENJE, POJAČANJE I NAGRADA. VAŽNO JE NAPOMENUTI DA JE POREMEĆAJ MODULIRANIH SUSTAVA DOPAMINA POVEZAN S PSIHOZOM I SHIZOFRENIJOM, DOK JE DEGENERACIJA DOPAMINERGIČKIH NEURONA NA PARKINSONOVU BOLEST (PD). U SKLADU S TIM, LIJEKOVI POVEZANI S DOPAMINOM ČINE PRVU LINIJU LIJEČENJA SHIZOFRENIJE I PD-A. G PROTEINSKI SPOJENIH DOPAMINSKIH RECEPTORA (I.E. DOPAMIN D2 RECEPTOR, D2R) KLJUČNI SU CILJ ZA TAKVE LIJEKOVE. ZANIMLJIVO JE DA TI RECEPTORI DJELUJU I MODULIRAJU IH DRUGI RECEPTORI POVEZANI S PROTEINIMA (GPCR), UKLJUČUJUĆI ADENOZIN A2A RECEPTORE (A2ARS) I GPR37. Stoga, to je bilo potrebno da se uvjeri u Upravljanje dopaminergičkim SYSTEM-om (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulacijski GPCR (I.E. A2AR i GPR37) I da bi se izložili POTENTIALNI DRUGGABILITY._x000D_za održavanje POTENTIALNIH PHARMACOLOGSKIH USEFULNOST GPR37 i A2AR U PD I SCHIZOPHRENIA POMOĆI POSLOVNE IZVJEŠĆE:_x000D_ I) U IZVJEŠĆU. TEHNOLOGIJE TEMELJENE NA FLUORESCENCIJI (I.E. BILC, FRET/BRET I NANOBRET) KORISTIT ĆE SE ZA GENERIRANJE SPECIFIČNIH FUNKCIONALNIH TESTOVA ZA PROUČAVANJE MULTIMERNIH INTERAKCIJA. TAKOĐER, DIZAJNIRAT ĆEMO I SINTETIZIRATI GPR37-SELEKTIVNE SPOJEVE I GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIVABILNE LIGANDE (PALS) KOJI ĆE BITI TESTIRANI IN VITRO. U DODATU, Ćemo POZIVATI ROLE ECTO-GPR37 kao neurotrofni FACTOR_x000D_ II) U ANIMAL INVESTIGATIONS. ZA PROUČAVANJE ANTIPARKINSONIAN I ANTIPSIHOTIČKE AKTIVNOSTI PREDLOŽENIH LIJEKOVA, BILO POJEDINAČNO ILI U KOMBINACIJI (I.E. MULTIMODALNA FARMAKOLOGIJA), KORISTIT ĆE SE ŽIVOTINJSKI MODELI BOLESTI (I.E. 6-OHDA LEZIJE GLODAVACA, PCP MODEL). OSIM TOGA, SPOJEVI PALS TESTIRAT ĆE SE IN VIVO POMOĆU PRISTUPA OPTOPHARMACOLOGY KAKO BI SE ISTRAŽILA SPATIOTEMPORALNA RAZLUČIVOST PD-A I ZBRINJAVANJA SHIZOFRENIJE U ŽIVOTINJSKIM MODELIMA. NAPOSLJETKU, PRISUTNOST EKTO-GPR37 U CEREBROSPINALNOJ TEKUĆINI IZ MIŠEVA PROCIJENIT ĆE SE KAO POTENCIJALNI BIOMARKER ZA PD. _x000D_ III) U HUMAN STUDIES. OKARAKTERIZIRAT ĆEMO GPR37-A2AR-D2R EKSPRESIJU U LJUDSKIM MOŽDANIM OBDUKCIJAMA ZDRAVIH I PD ISPITANIKA. OSIM TOGA, PROCIJENIT ĆE SE POTENCIJALNA KLINIČKA KORISNOST EKTO-GPR37 KAO BIOMARKERA PD-A. DAKLE, PROCIJENIT ĆEMO EKSPRESIJU EKTO-GPR37 U BIOLOŠKIM TEKUĆINAMA, FOKUSIRAJUĆI SE NA CEREBROSPINALNU TEKUĆINU, OD PACIJENATA S PD-OM. NAPOSLJETKU, ANALIZIRAT ĆEMO DOSTUPNE EPIDEMIOLOŠKE PODATKE O MOGUĆIM KOMBINACIJAMA LIJEKOVA A2AR-D2R U KLINIČKIM OKRUŽENJIMA. _x000D_ PRESENT PROJECT AIMS TO PROVIDE SEVERALNI CONCLUSIONS OBAVIJESTI JE POTVRĐUJUĆI RELEVANCE GPR37-A2AR-D2R kao DRUG TARGETS u dopamin-RELATED DISEASES (I.E. PD i SCHIZOPHRENIA). STOGA PRETPOSTAVLJAMO DA ĆE MULTIMODALNA TERAPIJA TEMELJENA NA GPCR-U KOJA OBNAVLJA NERAVNOTEŽU DOPAMINA DOVESTI DO BOLJEG RJEŠAVANJA NEKIH OD NAJOTPORNIJIH SIMPTOMA TIH BOLESTI. (Croatian)
17 August 2022
0 references
DOPAMINERG NEUROTRANSMISSION REGLERAR MÅNGA VIKTIGA HJÄRNFUNKTIONER, SÅSOM MOTIVATION, VERKSTÄLLANDE BESLUT, MOTORISK AKTIVITET, UPPHETSNING, FÖRSTÄRKNING OCH BELÖNING. VIKTIGT ÄR ATT STÖRNINGAR I DOPAMINS FINJUSTERANDE MODULERADE SYSTEM HAR KOPPLATS TILL PSYKOS OCH SCHIZOFRENI, MEDAN DEGENERATION AV DOPAMINERGA NEURONER TILL PARKINSONS SJUKDOM (PD). FÖLJAKTLIGEN UTGÖR DOPAMINRELATERADE LÄKEMEDEL DEN FÖRSTA LINJENS BEHANDLING AV SCHIZOFRENI OCH PD. G PROTEINKOPPLADE DOPAMINRECEPTORER (I.E. DOPAMIN D2-RECEPTOR, D2R) UTGÖR DET VIKTIGASTE MÅLET FÖR SÅDANA LÄKEMEDEL. OCH INTRESSANT NOG, DESSA RECEPTORER INTERAGERAR MED OCH MODULERAS AV ANDRA G PROTEINKOPPLADE RECEPTORER (GPCR), INKLUSIVE ADENOSIN A2A RECEPTORER (A2ARS) OCH GPR37. Därför, det LÖSTER REASONABELLA FÖRSÄLJNINGEN av dopaminerga SYSTEM (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulatoriska GPCR (I.E. A2AR OCH GPR37) och att EXPLORE ITS POTENTIAL DRUGGABILITY._x000D_ Att STUDY THE POTENTIAL PHARMACOLOGICAL ANVÄNDNING AV GPR37 och A2AR I PD OCH SCHIZOPHRENIA VI FÖRESKRIVS FOLLOWING EXPERIMENTAL APPPROACHES:_x000D_ I) I CELL EXPERIMENTER. FLUORESCENSBASERADE TEKNIKER (I.E. BILC, FRET/BRET OCH NANOBRET) KOMMER ATT ANVÄNDAS FÖR ATT GENERERA SPECIFIKA FUNKTIONELLA ANALYSER FÖR ATT STUDERA MULTIMERA INTERAKTIONER. VI KOMMER OCKSÅ ATT DESIGNA OCH SYNTETISERA GPR37-SELEKTIVA FÖRENINGAR OCH GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIVERBARA LIGANDER (PALS) SOM KOMMER ATT TESTAS IN VITRO. I ADDITIONen kommer vi att infinna sig i ECTO-GPR37:s roll som en neurotrofisk FACTOR_x000D_ II) I ANIMELLA INVESTIGATIONER. FÖR ATT STUDERA DEN ANTIPARKINSONISKA OCH ANTIPSYKOTISKA AKTIVITETEN HOS FÖRESLAGNA LÄKEMEDEL, ANTINGEN ENHANDLADE ELLER I KOMBINATION (I.E. MULTIMODAL FARMAKOLOGI), KOMMER DJURMODELLER AV SJUKDOM (I.E. 6-OHDA-SKADADE GNAGARE, PCP-MODELL) ATT ANVÄNDAS. DESSUTOM KOMMER PALSFÖRENINGAR ATT TESTAS IN VIVO AV OPTOPHARMACOLOGY METODER FÖR ATT UTFORSKA SPATIOTEMPORAL UPPLÖSNING AV PD OCH SCHIZOFRENIHANTERING I DJURMODELLER. SLUTLIGEN KOMMER FÖREKOMSTEN AV EKTO-GPR37 I CEREBROSPINALVÄTSKA FRÅN MÖSS ATT BEDÖMAS SOM EN POTENTIELL BIOMARKÖR FÖR PD. _x000D_ III) I HUMAN STUDIES. VI KOMMER ATT KARAKTERISERA GPR37-A2AR-D2R UTTRYCK I MÄNSKLIGA HJÄRNNEKROPSIER FRÅN FRISKA OCH PD-SUBJEKT. DESSUTOM KOMMER DEN POTENTIELLA KLINISKA ANVÄNDBARHETEN AV EKTO-GPR37 SOM PD-BIOMARKÖR ATT BEDÖMAS. SÅLEDES KOMMER VI ATT UTVÄRDERA UTTRYCKET AV EKTO-GPR37 I BIOLOGISKA VÄTSKOR, MED FOKUS PÅ CEREBROSPINALVÄTSKA, FRÅN PD-PATIENTER. SLUTLIGEN KOMMER VI ATT ANALYSERA TILLGÄNGLIGA EPIDEMIOLOGISKA DATA OM POTENTIELLA KOMBINATIONER AV A2AR-D2R I KLINISKA MILJÖER. _x000D_ den PRESENT PROJEKT AIMS to PROVIDE SEVERAL CONCLUSIONS SOM MÅSTE SOM ÄR MEDVETET OM GPR37-A2AR-D2R som DRUG TargetS I dopamin-RELATED DISEASES (I.E. PD och SCHIZOPHRENIA). SÅLEDES ANTAR VI ATT GPCR-BASERADE MULTIMODALA LÄKEMEDELSBEHANDLINGAR SOM ÅTERSTÄLLER DOPAMINOBALANSEN KOMMER ATT LEDA TILL BÄTTRE HANTERING AV NÅGRA AV DE MEST MOTSTÅNDSKRAFTIGA SYMPTOMEN PÅ DESSA SJUKDOMAR. (Swedish)
17 August 2022
0 references
NEUROTRANSMISIA DOPAMINERGICĂ REGLEAZĂ MULTE FUNCȚII IMPORTANTE ALE CREIERULUI, CUM AR FI MOTIVAȚIA, DECIZIILE EXECUTIVE, ACTIVITATEA MOTORIE, EXCITAREA, CONSOLIDAREA ȘI RECOMPENSA. ESTE IMPORTANT DE REMARCAT FAPTUL CĂ PERTURBAREA SISTEMELOR MODULATE DE REGLAJ FIN AL DOPAMINEI A FOST LEGATĂ DE PSIHOZĂ ȘI SCHIZOFRENIE, ÎN TIMP CE DEGENERAREA NEURONILOR DOPAMINERGICI LA BOALA PARKINSON (PD). ÎN CONSECINȚĂ, MEDICAMENTELE LEGATE DE DOPAMINĂ CONSTITUIE TRATAMENTUL DE PRIMĂ LINIE PENTRU SCHIZOFRENIE ȘI PD. RECEPTORII DOPAMINEI LEGAȚI DE PROTEINELE G (RECEPTORUL D2 AL DOPAMINEI I.E., D2R) CONSTITUIE ȚINTA CHEIE PENTRU ASTFEL DE MEDICAMENTE. ȘI INTERESANT, ACEȘTI RECEPTORI INTERACȚIONEAZĂ CU ȘI SUNT MODULAȚI DE ALȚI RECEPTORI LEGAȚI DE PROTEINELE G (GPCR), INCLUSIV RECEPTORII DE ADENOZINĂ A2A (A2ARS) ȘI GPR37. Prin urmare, SOLICITĂ ÎN VEDERE MANAGEMENTUL SISTEMului dopaminergic (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH GPCR modulatoare (I.E. A2AR ȘI GPR37) și să exploreze DRUGGABILITATEA POTENȚIALĂ._x000D_ pentru a stabili Uzul PHARMACOLOGICAL POTENTIAL al GPR37 și A2AR ÎN PD ȘI SCHIZOPHRENIA PROPUNEREA APPROACHES EXPERIMENTALE FOLLOWING:_x000D_ I) în EXPERIMENTE CELL. TEHNOLOGIILE BAZATE PE FLUORESCENȚĂ (I.E. BILC, FRET/BRET ȘI NANOBRET) VOR FI UTILIZATE PENTRU A GENERA TESTE FUNCȚIONALE SPECIFICE PENTRU STUDIEREA INTERACȚIUNILOR MULTIMERICE. DE ASEMENEA, VOM PROIECTA ȘI SINTETIZA COMPUȘII SELECTIVI GPR37 ȘI LIGANZII FOTOACTIVABILI GPR37-A2AR-D2R CARE VOR FI TESTAȚI IN VITRO. În plus, vom INVESTIGIA ROLEUL ECTO-GPR37 ca un FACTOR_x000D_ II neurotrofic) în INVESTIȚII ANIMALE. PENTRU A STUDIA ACTIVITATEA ANTIPARKINSONIANĂ ȘI ANTIPSIHOTICĂ A MEDICAMENTELOR PROPUSE, FIE CU UN SINGUR MÂNER, FIE ÎN COMBINAȚIE (I.E. FARMACOLOGIE MULTIMODALĂ), SE VOR UTILIZA MODELE ANIMALE DE BOALĂ (I.E. 6-OHDA LEZIUNE ROZĂTOARE, MODEL PCP). ÎN PLUS, COMPUȘII PALI VOR FI TESTAȚI IN VIVO PRIN ABORDĂRILE OPTOPHARMACOLOGY PENTRU A EXPLORA REZOLUȚIA SPATIOTEMPORALĂ A GESTIONĂRII PD ȘI SCHIZOFRENIEI ÎN MODELELE ANIMALE. ÎN CELE DIN URMĂ, PREZENȚA ECTO-GPR37 ÎN LICHIDUL CEFALORAHIDIAN DE LA ȘOARECI VA FI EVALUATĂ CA POTENȚIAL BIOMARKER PENTRU PD. _x000D_ III) în UMAN. VOM CARACTERIZA EXPRESIA GPR37-A2AR-D2R ÎN NECROPSIA CREIERULUI UMAN DE LA SUBIECȚI SĂNĂTOȘI ȘI PD. ÎN PLUS, VA FI EVALUATĂ UTILITATEA CLINICĂ POTENȚIALĂ A ECTO-GPR37 CA BIOMARKER AL PD. ASTFEL, VOM EVALUA EXPRESIA ECTO-GPR37 ÎN FLUIDELE BIOLOGICE, CONCENTRÂNDU-SE PE LICHIDUL CEFALORAHIDIAN, DE LA PACIENȚII CU PD. ÎN CELE DIN URMĂ, VOM ANALIZA DATELE EPIDEMIOLOGICE DISPONIBILE, EXPLORÂND POTENȚIALELE COMBINAȚII DE MEDICAMENTE A2AR-D2R ÎN CONTEXT CLINIC. _x000D_ PRESENTUL PROJECT AIME PENTRU PROVIDEA CONCLUZIUNILOR SEVERALE CARE TREBUIE RELEVANȚAREA RELEVANȚEI GPR37-A2AR-D2R ca TARGETS DRUG în DISEASele dopamină-RELATE (I.E. PD ȘI SCHIZOPHRENIA). ASTFEL, PRESUPUNEM CĂ TRATAMENTELE MULTIMODALE BAZATE PE GPCR RESTABILIND DEZECHILIBRUL DOPAMINEI VOR DUCE LA O MAI BUNĂ ABORDARE A UNORA DINTRE CELE MAI REZISTENTE SIMPTOME ALE ACESTOR BOLI. (Romanian)
17 August 2022
0 references
DOPAMINERGIČNA NEVROTRANSMISIJA UREJA ŠTEVILNE POMEMBNE MOŽGANSKE FUNKCIJE, KOT SO MOTIVACIJA, IZVRŠILNE ODLOČITVE, MOTORIČNA AKTIVNOST, VZBURJENJE, OKREPITEV IN NAGRADA. POMEMBNO JE, DA SO MOTNJE V MODULIRANIH SISTEMIH FINEGA URAVNAVANJA DOPAMINA POVEZANE S PSIHOZO IN SHIZOFRENIJO, MEDTEM KO JE DEGENERACIJA DOPAMINERGIČNIH NEVRONOV NA PARKINSONOVO BOLEZEN (PD). ZATO ZDRAVILA, POVEZANA Z DOPAMINOM, PREDSTAVLJAJO ZDRAVLJENJE PRVE IZBIRE ZA SHIZOFRENIJO IN PD. G PROTEINSKO VEZANI DOPAMINSKI RECEPTORJI (I.E. DOPAMIN D2 RECEPTOR, D2R) PREDSTAVLJAJO KLJUČNO TARČO TEH ZDRAVIL. IN ZANIMIVO JE, DA TI RECEPTORJI MEDSEBOJNO DELUJEJO Z DRUGIMI RECEPTORJI, VEZANIMI NA BELJAKOVINE (GPCR), VKLJUČNO Z RECEPTORJI ZA ADENOZIN A2A (A2ARS) IN GPR37, IN JIH MODULIRAJO Z NJIMI. Zato JE PRIZNAVAJO UPORABE dopaminergičnega sistema (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulatornih GPCR (I.E. A2AR IN GPR37) IN IZKLJUČENO POTENTIALNO DRUGGABILNOST._x000D_ Ohraniti POTENTIALNO PHARMACOLOGICALNO UPORABO GPR37 IN A2AR v PD IN SCHIZOPHRENIA V PODROČJU PODROČJA IZDELKOV:_x000D_ I) V PREDLOGI. TEHNOLOGIJE NA OSNOVI FLUORESCENCE (I.E. BILC, FRET/BRET IN NANOBRET) SE BODO UPORABLJALE ZA USTVARJANJE POSEBNIH FUNKCIONALNIH PRESKUSOV ZA PREUČEVANJE MULTIMERNIH INTERAKCIJ. PRAV TAKO BOMO ZASNOVALI IN SINTETIZIRALI GPR37-SELEKTIVNE SPOJINE IN GPR37-A2AR-D2R FOTOAKTIVNE LIGANDE (PALS), KI BODO PREIZKUŠENI IN VITRO. V DODATNI PODROČJU POZIVAJO PODROČJE ECTO-GPR37 AS A neurotrofic FACTOR_x000D_ II) V ANIMALNIH INVESTIGACIJAH. ZA PREUČEVANJE ANTIPARKINSONSKE IN ANTIPSIHOTIČNE AKTIVNOSTI PREDLAGANIH ZDRAVIL, BODISI Z ENIM RAVNANJEM BODISI V KOMBINACIJI (I.E. MULTIMODALNA FARMAKOLOGIJA), SE BODO UPORABLJALI ŽIVALSKI MODELI BOLEZNI (I.E. 6-OHDA LEZIJA GLODAVCI, MODEL PCP). POLEG TEGA BODO S PRISTOPI OPTOPHARMACOLOGY IN VIVO TESTIRANE SPOJINE S PALSAMI, DA BI RAZISKALI SPATIOTEMPORALNO LOČLJIVOST PD IN UPRAVLJANJE S SHIZOFRENIJO V ŽIVALSKIH MODELIH. PRISOTNOST EKTO-GPR37 V CEREBROSPINALNI TEKOČINI MIŠI BO OCENJENA KOT POTENCIALNI BIOMARKER ZA PD. _x000D_ III) V HUMAN STUDIES. IZRAZ GPR37-A2AR-D2R BOMO OPREDELILI PRI NEKROPSIJI ČLOVEŠKIH MOŽGANOV PRI ZDRAVIH OSEBAH IN OSEBAH S PD. POLEG TEGA BO OCENJENA MOŽNA KLINIČNA UPORABNOST ECTO-GPR37 KOT BIOMARKERJA PD. TAKO BOMO OCENILI EKSPRESIJO EKTO-GPR37 V BIOLOŠKIH TEKOČINAH, S POUDARKOM NA CEREBROSPINALNI TEKOČINI BOLNIKOV S PD. NA KONCU BOMO ANALIZIRALI RAZPOLOŽLJIVE EPIDEMIOLOŠKE PODATKE O MOŽNIH KOMBINACIJAH ZDRAVIL A2AR-D2R V KLINIČNIH OKOLJIH. _x000D_ PREDSTAVNIKI PREDSTAVNIKOV ZA PROVIRANJE SEVERNE POGODBENICE, KI JE JE UPOŠTEVAJO NA PODROČJU GPR37-A2AR-D2R AS DRUG TARGETS V dopaminsko-RELATED DISEASES (I.E. PD IN SCHIZOPHRENIA). ZATO DOMNEVAMO, DA BO VEČMODALNA ZDRAVLJENJA Z ZDRAVILI, KI TEMELJIJO NA GPCR, KI OBNAVLJAJO DOPAMINSKO NERAVNOVESJE, PRIVEDLA DO BOLJŠEGA REŠEVANJA NEKATERIH NAJBOLJ ODPORNIH SIMPTOMOV TEH BOLEZNI. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
NEUROTRANSMISJA DOPAMINERGICZNA REGULUJE WIELE WAŻNYCH FUNKCJI MÓZGU, TAKICH JAK MOTYWACJA, DECYZJE WYKONAWCZE, AKTYWNOŚĆ RUCHOWA, POBUDZENIE, WZMOCNIENIE I NAGRODA. CO WAŻNE, ZABURZENIA DOPASOWYWANIA SYSTEMÓW MODULOWANYCH DOPAMINY SĄ ZWIĄZANE Z PSYCHOZĄ I SCHIZOFRENIĄ, NATOMIAST ZWYRODNIENIE NEURONÓW DOPAMINERGICZNYCH Z CHOROBĄ PARKINSONA (PD). W ZWIĄZKU Z TYM LEKI ZWIĄZANE Z DOPAMINĄ STANOWIĄ LECZENIE PIERWSZEGO RZUTU SCHIZOFRENII I PD. RECEPTORY DOPAMINY POŁĄCZONE Z BIAŁKAMI G (NP. RECEPTOR DOPAMINY D2, D2R) STANOWIĄ KLUCZOWY CEL DLA TAKICH LEKÓW. I CO CIEKAWE, RECEPTORY TE WCHODZĄ W INTERAKCJE I SĄ MODULOWANE PRZEZ INNE RECEPTORY G ZWIĄZANE Z BIAŁKAMI (GPCR), W TYM RECEPTORY ADENOZYNY A2A (A2ARS) I GPR37. W związku z tym, PODKREŚLAJĄC SIĘ ZATRZYMANIEM SYSTEMu Dopaminergicznego (I.E. D2R FUNCTION) THROUGH modulatory GPCR (I.E. A2AR I GPR37) I WYKORZYSTAĆ ITS POTENTIAL DRUGGABILITYCYJNOŚĆ._x000D_ Do STUDYNIA POTENTYCZNEGO PHARMACOLOGICYCZNEGO UŻYTKOWNIKA GPR37 i A2AR W PD i SCHIZOPHRENIA PROPOZYCJE FOLLOWING EXPERIMENTAL APPROACHES:_x000D_ I) W CELL EXPERIMENTS. TECHNOLOGIE OPARTE NA FLUORESCENCJI (I.E. BILC, FRET/BRET I NANOBRET) BĘDĄ WYKORZYSTYWANE DO GENEROWANIA OKREŚLONYCH TESTÓW FUNKCJONALNYCH W CELU BADANIA INTERAKCJI WIELOMERYCZNYCH. PONADTO ZAPROJEKTUJEMY I ZSYNTETYZUJEMY ZWIĄZKI SELEKTYWNE GPR37-A2AR-D2R, KTÓRE BĘDĄ TESTOWANE IN VITRO. W DODATKIE, będziemy inwestycjonować ROLE ECTO-GPR37 jako neurotroficzny FACTOR_x000D_ II) W ANIMAL INVESTIGATIONS. W CELU ZBADANIA DZIAŁANIA PRZECIWPARKINSONICZNEGO I PRZECIWPSYCHOTYCZNEGO PROPONOWANYCH LEKÓW, ZARÓWNO JEDNOKIERUNKOWYCH, JAK I W POŁĄCZENIU (I.E. MULTIMODALNA FARMAKOLOGIA), STOSOWANE BĘDĄ ZWIERZĘCE MODELE CHORÓB (I.E. 6-OHDA ZMIENIONYCH GRYZONI, MODEL PCP). PONADTO ZWIĄZKI PALMOWE BĘDĄ TESTOWANE IN VIVO PRZEZ METODY OPTOPHARMACOLOGY W CELU ZBADANIA ROZDZIELCZOŚCI SPATIOTEMPORALNEJ PD I ZARZĄDZANIA SCHIZOFRENIĄ W MODELACH ZWIERZĘCYCH. PONADTO OBECNOŚĆ ECTO-GPR37 W PŁYNIE MÓZGOWO-RDZENIOWYM MYSZY ZOSTANIE OCENIONA JAKO POTENCJALNY BIOMARKER DLA PD. _x000D_ III) W STUDIACH CZŁOWIEKA. SCHARAKTERYZUJEMY EKSPRESJĘ GPR37-A2AR-D2R W SEKCJI ZWŁOK LUDZKICH MÓZGU U ZDROWYCH I PD OSÓB. PONADTO OCENIONA ZOSTANIE POTENCJALNA PRZYDATNOŚĆ KLINICZNA ECTO-GPR37 JAKO BIOMARKERA PD. W TEN SPOSÓB OCENIMY EKSPRESJĘ ECTO-GPR37 W PŁYNACH BIOLOGICZNYCH, KONCENTRUJĄC SIĘ NA PŁYNIE MÓZGOWO-RDZENIOWYM, U PACJENTÓW Z PD. PONADTO PRZEANALIZUJEMY DOSTĘPNE DANE EPIDEMIOLOGICZNE DOTYCZĄCE POTENCJALNYCH KOMBINACJI LEKÓW A2AR-D2R W WARUNKACH KLINICZNYCH. _x000D_ PRESENT PROJECT AIMS to PROVIDE SEVERAL CONCLUSIONS AS DRUG TARGETS in dopamine-RELATED DISEASES (I.E. PD I SCHIZOPHRENIA). W ZWIĄZKU Z TYM ZAKŁADAMY, ŻE MULTIMODALNE LECZENIE LEKÓW OPARTE NA GPCR, PRZYWRACAJĄCE NIERÓWNOWAGĘ DOPAMINY, DOPROWADZI DO LEPSZEGO RADZENIA SOBIE Z NIEKTÓRYMI Z NAJBARDZIEJ ODPORNYCH OBJAWÓW TYCH CHORÓB. (Polish)
17 August 2022
0 references
Hospitalet de Llobregat, L'
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2017-87349-R
0 references