Histone deacetylase 6: a new anticoagulant and cytoprotective system as a possible target for the design of new antithrombotic drugs without bleeding risk (Q3141981)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3141981 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Histone deacetylase 6: a new anticoagulant and cytoprotective system as a possible target for the design of new antithrombotic drugs without bleeding risk |
Project Q3141981 in Spain |
Statements
49,821.75 Euro
0 references
91,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
31 March 2020
0 references
FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
0 references
El infarto cerebral cardioembólico (ICC) es una complicación de la fibrilación auricular (FA). El tratamiento preventivo se realiza con anticoagulantes que son parcialmente eficaces, pero aumenta el riesgo de hemorragia, muchas veces graves y que pueden obligar a detener el tratamiento. Hemos identificado una nueva diana terapéutica (hsp-70) en los pacientes con ICC que al manipularla en ratones previene la trombosis y hemos diseñado una molécula, CM-695, que aumenta la expresión de hsp-70 mediante la inhibición de histona deacetilasa 6 (HDAC6). Nuestro objetivo ahora es comprobar que CM-659 tienen propiedades antitrombóticas con mínimo riesgo hemorrágico y entender su mecanismo de acción. Los objetivos concretos que nos planteamos son los siguientes. 1) Analizar el efecto antitrombótico en tres modelos de trombosis en ratones. 2) Analizar el efecto hemorrágico en ratones mediante el tiempo de hemorragia en presencia/ausencia de aspirina. 3) Analizar el efecto de esta molécula en la hemostasia y en el patrón de expresión génica de tejido vascular y células de la sangre de ratones mediante microarrays de expresión y RTPCR. 4) Estudiar en muestras de pacientes con FA la relación entre los niveles de hsp-70 y parámetros de la coagulación como los niveles de proteína C activada, neutrophil extracelular traps (NETs) y su relación con el ICC. 5) Estudiar en células humanas in vitro el efecto de CM-695 en la activación del sistema de la proteína C, la generación de NETs ante estímulos inflamatorios /infecciosos y de protección frente a la apoptosis. (Spanish)
0 references
Cardioembolic brain infarction (CCI) is a complication of atrial fibrillation (FA). Preventive treatment is done with anticoagulants that are partially effective, but increases the risk of bleeding, often severe and may force treatment to stop. We have identified a new therapeutic target (hsp-70) in patients with CHF that by manipulating it in mice prevents thrombosis and we have designed a molecule, CM-695, that increases the expression of hsp-70 by inhibiting histone deacetylase 6 (HDAC6). Our goal now is to check that CM-659 have antithrombotic properties with minimal bleeding risk and to understand their mechanism of action. The specific objectives we set ourselves are as follows. 1) Analyse the antithrombotic effect in three models of thrombosis in mice. 2) Analyse the bleeding effect in mice by bleeding time in the presence/absence of aspirin. 3) Analyse the effect of this molecule on hemostasis and on the gene expression pattern of vascular tissue and blood cells of mice using expression microarrays and RTPCR. 4) Study in samples of patients with AF the relationship between hsp-70 levels and coagulation parameters such as activated protein C levels, extracellular neutrophil traps (NETs) and their relationship with CHF. 5) Study in human cells in vitro the effect of CM-695 on the activation of the protein C system, the generation of NETs against inflammatory/infectious stimuli and protection against apoptosis. (English)
12 October 2021
0.2068893046409294
0 references
L’infarctus cardioembolique du cerveau (ICC) est une complication de la fibrillation auriculaire (FA). Le traitement préventif est effectué avec des anticoagulants partiellement efficaces, mais augmente le risque de saignement, souvent sévère et peut forcer le traitement à arrêter. Nous avons identifié une nouvelle cible thérapeutique (hsp-70) chez les patients atteints de CHF qui, en la manipulant chez les souris, prévient la thrombose et nous avons conçu une molécule, CM-695, qui augmente l’expression du hsp-70 en inhibant l’histone désacétylase 6 (HDAC6). Notre objectif est maintenant de vérifier que le CM-659 a des propriétés antithrombotiques avec un risque de saignement minimal et de comprendre leur mécanisme d’action. Les objectifs spécifiques que nous nous sommes fixés sont les suivants. 1) Analyser l’effet antithrombotique dans trois modèles de thrombose chez la souris. 2) Analyser l’effet hémorragique chez la souris par le temps de saignement en présence/absence d’aspirine. 3) Analyser l’effet de cette molécule sur l’hémostase et sur le schéma d’expression génique des tissus vasculaires et des cellules sanguines de souris à l’aide de microréseaux d’expression et de RTPCR. 4) Étudier dans des échantillons de patients atteints d’AF la relation entre les taux de hsp-70 et les paramètres de coagulation tels que les taux de protéines activées C, les pièges à neutrophiles extracellulaires (NET) et leur relation avec la CHF. 5) Étude in vitro sur les cellules humaines de l’effet du CM-695 sur l’activation du système protéique C, la génération des NET contre les stimuli inflammatoires/infectieux et la protection contre l’apoptose. (French)
2 December 2021
0 references
Kardioembolischer Hirninfarkt (CCI) ist eine Komplikation der Vorhofflimmern (FA). Die vorbeugende Behandlung erfolgt mit Antikoagulanzien, die teilweise wirksam sind, erhöht jedoch das Blutungsrisiko, oft schwerwiegend und kann die Behandlung zum Stillstand zwingen. Wir haben ein neues therapeutisches Ziel (hsp-70) bei Patienten mit CHF identifiziert, das durch Manipulation in Mäusen Thrombose verhindert, und wir haben ein Molekül CM-695 entwickelt, das die Expression von hsp-70 erhöht, indem wir Histondeacetylase 6 (HDAC6) hemmen. Unser Ziel ist es jetzt zu überprüfen, ob CM-659 antithrombotische Eigenschaften mit minimalem Blutungsrisiko hat und ihren Wirkmechanismus verstehen. Die spezifischen Ziele, die wir uns selbst setzen, sind wie folgt. 1) Analysieren Sie den antithrombotischen Effekt in drei Modellen der Thrombose bei Mäusen. 2) Analyse der Blutungswirkung bei Mäusen durch Blutungszeit in Gegenwart/Abwesenheit von Aspirin. 3) Analyse der Wirkung dieses Moleküls auf die Hemostase und auf das Genexpressionsmuster von Gefäßgewebe und Blutzellen von Mäusen mittels Expression Microarrays und RTPCR. 4) Studie in Proben von Patienten mit AF die Beziehung zwischen hsp-70-Spiegeln und Gerinnungsparametern wie Aktivprotein C-Spiegel, extrazelluläre Neutrophilenfallen (NETs) und deren Beziehung zu CHF. 5) Studie an menschlichen Zellen in vitro die Wirkung von CM-695 auf die Aktivierung des Proteins C-System, die Erzeugung von NETs gegen entzündliche/infektiöse Reize und Schutz gegen Apoptose. (German)
9 December 2021
0 references
Cardio-embolisch herseninfarct (CCI) is een complicatie van atriumfibrilleren (FA). Preventieve behandeling wordt gedaan met anticoagulantia die gedeeltelijk effectief zijn, maar verhoogt het risico op bloedingen, vaak ernstig en kan de behandeling dwingen te stoppen. We hebben een nieuw therapeutisch doel (hsp-70) geïdentificeerd bij patiënten met CHF die door het te manipuleren in muizen trombose voorkomen en we hebben een molecuul, CM-695, ontworpen dat de expressie van hsp-70 verhoogt door histone deacetylase 6 (HDAC6) te remmen. Ons doel is nu om te controleren of CM-659 antitrombotische eigenschappen hebben met een minimaal bloedingsrisico en om hun werkingsmechanisme te begrijpen. De specifieke doelstellingen die wij onszelf stellen, zijn als volgt. 1) Analyseer het antitrombotische effect in drie modellen van trombose bij muizen. 2) Analyseer het bloedende effect bij muizen door bloedingstijd in de aanwezigheid/afwezigheid van aspirine. 3) Analyseer het effect van dit molecuul op hemostase en op het genexpressiepatroon van vasculaire weefsels en bloedcellen van muizen die expressiemicroarrays en RTPCR gebruiken. 4) Studie bij monsters van patiënten met AF naar de relatie tussen hsp-70 niveaus en stollingsparameters zoals geactiveerde eiwit C-spiegels, extracellulaire neutrofielenvallen (NET’s) en hun relatie met CHF. 5) Studie in menselijke cellen in vitro naar het effect van CM-695 op de activering van het eiwit C-systeem, de generatie van NET’s tegen inflammatoire/infectieuze stimuli en bescherming tegen apoptose. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'infarto cardiaco del cervello (CCI) è una complicazione della fibrillazione atriale (FA). Il trattamento preventivo è fatto con anticoagulanti che sono parzialmente efficaci, ma aumenta il rischio di sanguinamento, spesso grave e può costringere il trattamento a interrompere. Abbiamo identificato un nuovo obiettivo terapeutico (hsp-70) nei pazienti con CHF che manipolandolo nei topi previene la trombosi e abbiamo progettato una molecola, CM-695, che aumenta l'espressione di hsp-70 inibendo la deacetilasi istone 6 (HDAC6). Il nostro obiettivo ora è quello di verificare che il CM-659 abbia proprietà antitrombotiche con un rischio di sanguinamento minimo e di capire il loro meccanismo d'azione. Gli obiettivi specifici che ci prefiggiamo sono i seguenti. 1) Analizzi l'effetto antitrombotico in tre modelli di trombosi nei topi. 2) Analizzi l'effetto sanguinante nei topi per tempo di sanguinamento in presenza/assenza di aspirina. 3) Analizza l'effetto di questa molecola sull'emostasi e sul modello di espressione genica del tessuto vascolare e delle cellule ematiche dei topi utilizzando microarray di espressione e RTPCR. 4) Studiare su campioni di pazienti con AF la relazione tra i livelli di hsp-70 e i parametri di coagulazione quali i livelli di proteina C attivata, trappole neutrofili extracellulari (NET) e la loro relazione con CHF. 5) Studiare in cellule umane in vitro l'effetto di CM-695 sull'attivazione del sistema proteico C, la generazione di NET contro stimoli infiammatori/infettivi e protezione contro l'apoptosi. (Italian)
16 January 2022
0 references
Kardioemboolne ajuinfarkt (CCI) on kodade virvenduse (FA) tüsistus. Ennetavat ravi tehakse osaliselt efektiivsete antikoagulantidega, kuid suurendab verejooksude riski, mis on sageli raske ja võib sundida ravi lõpetama. Me oleme kindlaks teinud uue terapeutilise eesmärgi (hsp-70) CHF-iga patsientidel, mis manipuleerides hiirtel takistab tromboosi, ja oleme loonud molekuli, CM-695, mis suurendab hsp-70 ekspressiooni, inhibeerides histone deatsetüüllaasi 6 (HDAC6). Meie eesmärk on nüüd kontrollida, kas CM-659-l on tromboosivastased omadused minimaalse veritsusriskiga, ja mõista nende toimemehhanismi. Meie seatud konkreetsed eesmärgid on järgmised. 1) Analüüs antitrombootilise toime kolme mudeli tromboos hiirtel. 2) Analüüsige hiirtel veritsusefekti veritsusajaga aspiriini juuresolekul/puudumisel. 3) Analüüsige selle molekuli mõju hemostaasile ja hiirte veresoonte ja vererakkude geeniekspressiooni mustrile, kasutades ekspressioonimikroosid ja RTPCRi. 4) Uurige AF-iga patsientide proovides hsp-70 taseme ja hagulatsiooniparameetrite, nagu aktiveeritud valgu C taseme, ekstratsellulaarsete neutrofiilide lõksude (NETs) ja nende suhet CHF-iga. 5) In vitro uuring inimese rakkudes CM-695 toime kohta valgu C-süsteemi aktiveerumisele, NET-ide genereerimisele põletikuliste/nakkuslike stiimulite vastu ja kaitsele apoptoosi vastu. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Kardioembolinis smegenų infarktas (CCI) yra prieširdžių virpėjimo (FA) komplikacija. Profilaktinis gydymas atliekamas su antikoaguliantais, kurie yra iš dalies veiksmingi, tačiau padidina kraujavimo riziką, dažnai sunkų ir gali priversti gydymą nutraukti. Mes nustatėme naują terapinį taikinį (hsp-70) pacientams, sergantiems CHF, kad manipuliuojant juo pelėms apsaugo nuo trombozės, ir mes sukūrėme molekulę CM-695, kuri padidina hsp-70 ekspresiją, slopindama histono deacetilazės 6 (HDAC6). Mūsų tikslas dabar yra patikrinti, ar CM-659 turi antitrombozinių savybių su minimalia kraujavimo rizika ir suprasti jų veikimo mechanizmą. Mūsų nustatyti konkretūs tikslai yra tokie: 1) Analizuoti antitrombozinį poveikį trims pelėms trombozės modeliams. 2) Analizuokite kraujavimo poveikį pelėms pagal kraujavimo laiką esant aspirinui/nėra. 3) Analizuokite šios molekulės poveikį hemostazei ir pelių kraujagyslių audinių ir kraujo ląstelių genų ekspresijai, naudojant ekspresijos mikromatricas ir RTPCR. 4) Pacientų, sergančių AF, mėginių tyrimas dėl hsp-70 lygių ir krešėjimo parametrų, tokių kaip aktyvinto baltymo C lygis, ekstraląstelinės neutrofilų gaudyklės (NET) ir jų ryšio su SŠN, santykio. 5) Tyrimas žmogaus ląstelėse in vitro CM-695 poveikis baltymo C sistemos aktyvavimui, NET generavimas prieš uždegiminius/infekcinius dirgiklius ir apsauga nuo apoptozės. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Kardioembolični infarkt mozga (CCI) komplikacija je fibrilacije atrija (FA). Preventivno liječenje se obavlja s antikoagulansima koji su djelomično učinkoviti, ali povećava rizik od krvarenja, često teško i može prisiliti liječenje da se zaustavi. Identificirali smo novu terapijsku metu (hsp-70) u bolesnika s CHF koja manipulira miševima sprječava trombozu i osmislili smo molekulu, CM-695, koja povećava ekspresiju hsp-70 inhibicijom histon deacetilaze 6 (HDAC6). Naš je cilj sada provjeriti ima li CM-659 antitrombotička svojstva s minimalnim rizikom od krvarenja i razumjeti njihov mehanizam djelovanja. Posebni ciljevi koje smo sami postavili su sljedeći. 1) Analizirati antitrombotički učinak u tri modela tromboze kod miševa. 2) Analizirati učinak krvarenja u miševa vrijeme krvarenja u prisutnosti/odsutnosti aspirina. 3) Analizirajte učinak ove molekule na hemostazu i na uzorak ekspresije gena vaskularnog tkiva i krvnih stanica miševa pomoću ekspresije microarrays i RTPCR. 4) Ispitivanje na uzorcima bolesnika s AF-om odnos između razina hsp-70 i koagulacijskih parametara kao što su aktivirane razine proteina C, izvanstanične zamke neutrofila (NET-ovi) i njihov odnos s CHF-om. 5) Ispitivanje na ljudskim stanicama in vitro učinak CM-695 na aktivaciju proteinskog C sustava, stvaranje NET-ova protiv upalnih/zaraznih podražaja i zaštitu od apoptoze. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Καρδιοεμβολικό έμφραγμα του εγκεφάλου (CCI) είναι μια επιπλοκή της κολπικής μαρμαρυγής (FA). Η προληπτική θεραπεία γίνεται με αντιπηκτικά που είναι μερικώς αποτελεσματικά, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας, συχνά σοβαρής και μπορεί να αναγκάσει τη θεραπεία να σταματήσει. Έχουμε εντοπίσει ένα νέο θεραπευτικό στόχο (hsp-70) σε ασθενείς με CHF που με τον χειρισμό του σε ποντίκια αποτρέπει τη θρόμβωση και σχεδιάσαμε ένα μόριο, CM-695, που αυξάνει την έκφραση του hsp-70 αναστέλλοντας τη δεακετυλάση 6 (HDAC6) της λιθόλιθης. Στόχος μας τώρα είναι να ελέγξουμε ότι τα CM-659 έχουν αντιθρομβωτικές ιδιότητες με ελάχιστο κίνδυνο αιμορραγίας και να κατανοήσουμε τον μηχανισμό δράσης τους. Οι συγκεκριμένοι στόχοι που θέτουμε είναι οι ακόλουθοι. 1) Αναλύστε την αντιθρομβωτική επίδραση σε τρία πρότυπα θρόμβωσης στα ποντίκια. 2) Αναλύστε την επίδραση αιμορραγίας στα ποντίκια με την αιμορραγία του χρόνου στην παρουσία/απουσία ασπιρίνης. 3) Αναλύστε την επίδραση αυτού του μορίου στην αιμόσταση και στο γονιδιακό πρότυπο έκφρασης του αγγειακού ιστού και των κυττάρων του αίματος των ποντικών χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες έκφρασης και RTPCR. 4) Μελέτη σε δείγματα ασθενών με AF τη σχέση μεταξύ των επιπέδων hsp-70 και των παραμέτρων πήξης όπως τα επίπεδα ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C, οι εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων (NETs) και η σχέση τους με το CHF. 5) Μελέτη σε ανθρώπινα κύτταρα in vitro την επίδραση του CM-695 στην ενεργοποίηση του συστήματος πρωτεΐνης C, στην παραγωγή NET κατά των φλεγμονωδών/λοιμωδών ερεθισμάτων και στην προστασία από την απόπτωση. (Greek)
4 August 2022
0 references
Kardioembolický infarkt mozgu (CCI) je komplikáciou fibrilácie predsiení (FA). Preventívna liečba sa vykonáva antikoagulanciami, ktoré sú čiastočne účinné, ale zvyšuje riziko krvácania, často závažné a môže nútiť liečbu zastaviť. Identifikovali sme nový terapeutický cieľ (hsp-70) u pacientov s CHF, ktorý manipuláciou s myšou zabraňuje trombóze a navrhli sme molekulu CM-695, ktorá zvyšuje expresiu hsp-70 inhibíciou histón deacetylázy 6 (HDAC6). Naším cieľom je teraz skontrolovať, či CM-659 má antitrombotické vlastnosti s minimálnym rizikom krvácania a pochopiť ich mechanizmus účinku. Konkrétne ciele, ktoré sme si stanovili, sú nasledovné. 1) Analyzujte antitrombotický účinok v troch modeloch trombózy u myší. 2) Analyzujte účinok krvácania u myší časom krvácania v prítomnosti/absencii aspirínu. 3) Analyzujte účinok tejto molekuly na hemostázu a na model génovej expresie cievneho tkaniva a krvných buniek myší pomocou expresných mikroaráží a RTPCR. 4) Štúdia na vzorkách pacientov s AF vzťah medzi hladinami hsp-70 a koagulačnými parametrami, ako sú hladiny C aktivovaného proteínu C, extracelulárne pasce neutrofilov (NETs) a ich vzťah s CHF. 5) Štúdia na ľudských bunkách in vitro účinok CM-695 na aktiváciu proteínového C systému, tvorbu NET proti zápalovým/infekčným podnetom a ochranu proti apoptóze. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Kardioembolinen aivoinfarkti (CCI) on eteisvärinän (FA) komplikaatio. Ennaltaehkäisevä hoito tehdään antikoagulanteilla, jotka ovat osittain tehokkaita, mutta lisäävät verenvuotoriskiä, usein vakavia ja saattavat pakottaa hoidon lopettamaan. Olemme tunnistaneet uuden terapeuttisen kohteen (hsp-70) CHF-potilaille, että manipuloimalla sitä hiirillä estää tromboosin ja olemme suunnitelleet molekyylin, CM-695, joka lisää hsp-70: n ilmentymistä estämällä histonideasetyyliaasi 6 (HDAC6). Tavoitteenamme on nyt tarkistaa, että CM-659: llä on antitromboottisia ominaisuuksia, joilla on vähäinen verenvuotoriski, ja ymmärtää niiden toimintamekanismi. Asettamamme erityistavoitteet ovat seuraavat. 1) Analysoi antitromboottista vaikutusta kolmessa hiirten tromboosimallissa. 2) Analysoi verenvuodon vaikutusta hiirillä verenvuotoajan avulla aspiriinin läsnäollessa/puutteessa. 3) Analysoi tämän molekyylin vaikutusta hemostaasiin ja hiirten verisuonikudoksen ja verisolujen geenin ilmentymismalliin käyttäen ekspression microarrays ja RTPCR. 4) Tutkitaan AF-potilailta otetuista näytteistä hsp-70-tasojen ja hyytymisparametrien, kuten aktivoitujen proteiini C-tasojen, solunulkoisten neutrofiililoukkujen (NET) suhde ja niiden suhde CHF:ään. 5) Tutkimus ihmisen soluissa in vitro CM-695: n vaikutusta proteiini C-järjestelmän aktivoitumiseen, NET: n muodostumiseen tulehdus-/tarttuvia ärsykkeitä vastaan ja suojaan apoptoosia vastaan. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Kardioemboliczny zawał mózgu (CCI) jest powikłaniem migotania przedsionków (FA). Leczenie profilaktyczne odbywa się za pomocą leków przeciwzakrzepowych, które są częściowo skuteczne, ale zwiększa ryzyko krwawienia, często ciężkie i może zmusić leczenie do zaprzestania. Zidentyfikowaliśmy nowy cel terapeutyczny (hsp-70) u pacjentów z CHF, który poprzez manipulowanie nim u myszy zapobiega zakrzepicy i zaprojektowaliśmy cząsteczkę CM-695, która zwiększa ekspresję hsp-70 poprzez hamowanie deacetylazy histone 6 (HDAC6). Naszym celem jest teraz sprawdzenie, czy CM-659 ma właściwości przeciwzakrzepowe przy minimalnym ryzyku krwawienia i zrozumienie ich mechanizmu działania. Konkretne cele, które sobie wyznaczyliśmy, są następujące. 1) Analiza działania przeciwzakrzepowego w trzech modelach zakrzepicy u myszy. 2) Analiza efektu krwawienia u myszy przez czas krwawienia w obecności/brak aspiryny. 3) Analiza wpływu tej cząsteczki na hemostazę i na wzór ekspresji genu tkanki naczyniowej i komórek krwi myszy za pomocą mikroarrayi ekspresji i RTPCR. 4) Badanie na próbkach pacjentów z AF zależności między poziomami hsp-70 a parametrami krzepnięcia, takimi jak poziom białka aktywowanego C, pozakomórkowe pułapki neutrofili (NET) i ich związek z CHF. 5) Badanie w komórkach ludzkich in vitro wpływu CM-695 na aktywację systemu białka C, generowanie NET przeciwko bodźcom zapalnym/zakaźnym oraz ochronę przed apoptozą. (Polish)
4 August 2022
0 references
A cardioemboliás agyi infarktus (CCI) a pitvarfibrilláció (FA) szövődménye. A megelőző kezelést olyan antikoagulánsokkal végzik, amelyek részben hatékonyak, de növelik a vérzés kockázatát, gyakran súlyosak, és a kezelést leállítják. Egy új terápiás célt (hsp-70) azonosítottunk a CHF-ben szenvedő betegeknél, amely egerekben megakadályozza a trombózist, és egy CM-695 molekulát terveztünk, amely növeli a hsp-70 expresszióját a histone deacetillase 6 (HDAC6) gátlásával. Célunk, hogy ellenőrizzük, hogy a CM-659 antitrombotikus tulajdonságokkal rendelkezik-e minimális vérzési kockázattal, és hogy megértsük hatásmechanizmusukat. Az általunk meghatározott konkrét célkitűzések a következők. 1) elemezze az antitrombotikus hatást egerekben a trombózis három modelljében. 2) elemezze a vérzési hatást egerekben a vérzési idővel az aszpirin jelenlétében/hiányában. 3) elemzi ennek a molekulának a hatását a hemostázisra és az egerek érrendszeri szöveteinek és vérsejtjeinek génexpressziós mintájára expressziós mikroarray és RTPCR használatával. 4) AF-ben szenvedő betegek mintáinak vizsgálata a hsp-70 szintek és a véralvadási paraméterek, például az aktivált protein C szintek, az extracelluláris neutrofil csapdák (NET-ek) és a CHF-vel való kapcsolatuk között. 5) Az emberi sejteken végzett in vitro vizsgálat a CM-695 fehérjerendszer aktiválására, a NET-ek gyulladásos/fertőző ingerek elleni képződésére és az apoptózis elleni védelemre gyakorolt hatása. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Kardioembolický infarkt mozku (CCI) je komplikací fibrilace síní (FA). Preventivní léčba se provádí s antikoagulancii, které jsou částečně účinné, ale zvyšuje riziko krvácení, často těžké a může vést k ukončení léčby. U pacientů s CHF jsme identifikovali nový terapeutický cíl (hsp-70), který manipulací s myším zabraňuje trombóze a navrhli jsme molekulu CM-695, která zvyšuje expresi hsp-70 inhibicí histon deacetylase 6 (HDAC6). Naším cílem je nyní zkontrolovat, zda CM-659 má antitrombotické vlastnosti s minimálním rizikem krvácení, a pochopit jejich mechanismus účinku. Konkrétní cíle, které jsme si stanovili, jsou následující. 1) Analyzujte antitrombotický účinek ve třech modelech trombózy u myší. 2) Analyzujte krvácivý účinek u myší podle doby krvácení za přítomnosti/nepřítomnosti aspirinu. 3) Analyzujte účinek této molekuly na hemostázu a na genový expresní vzor cévní tkáně a krevních buněk myší pomocí exprese microarrays a RTPCR. 4) Studie na vzorcích pacientů s AF vztahem mezi hladinami hsp- 70 a koagulačními parametry, jako jsou hladiny aktivovaného proteinu C, extracelulární neutrofilní pasti (NET) a jejich vztah k CHF. 5) Studie na lidských buňkách in vitro účinek CM-695 na aktivaci proteinového systému C, generování NETs proti zánětlivým/infekčním podnětům a ochranu proti apoptóze. (Czech)
4 August 2022
0 references
Sirds un asinsvadu smadzeņu infarkts (CCI) ir priekškambaru mirdzēšanas (FA) komplikācija. Profilaktiska ārstēšana tiek veikta ar antikoagulantiem, kas ir daļēji efektīvi, bet palielina asiņošanas risku, bieži vien smagu un var likt pārtraukt ārstēšanu. Mēs esam noteikuši jaunu terapeitisko mērķi (hsp-70) pacientiem ar SSM, kas, manipulējot ar to pelēm, novērš trombozi, un mēs esam izstrādājuši molekulu CM-695, kas palielina hsp-70 ekspresiju, inhibējot histone deacetilāzi 6 (HDAC6). Mūsu mērķis tagad ir pārbaudīt, vai CM-659 piemīt antitrombotiskas īpašības ar minimālu asiņošanas risku, un saprast to darbības mehānismu. Konkrētie mērķi, ko mēs sev izvirzījām, ir šādi. 1) Analizējiet antitrombotisko efektu trīs trombozes modeļos pelēm. 2) Analizējiet asiņošanas efektu pelēm ar asiņošanas laiku aspirīna klātbūtnē/trūkumā. 3) Analizējiet šīs molekulas ietekmi uz hemostāzi un uz peļu asinsvadu audu un asins šūnu gēnu ekspresijas modeli, izmantojot ekspresijas mikroblokus un RTPCR. 4) Pētīt pacientu ar AF paraugiem saistību starp hsp-70 līmeņiem un koagulācijas parametriem, piemēram, aktivētā C proteīna līmeni, ekstracelulāriem neitrofilu slazdiem (NET) un to saistību ar SSM. 5) Pētījums cilvēka šūnās in vitro CM-695 ietekmi uz C proteīna sistēmas aktivāciju, NET veidošanos pret iekaisuma/infekcijas stimuliem un aizsardzību pret apoptozi. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Is é an infarction inchinn cardioembolic (CCI) aimhréidh de fibrillation atrial (FA). Déantar cóireáil choisctheach le anticoagulants atá éifeachtach go páirteach, ach méadaíonn sé an baol fuiliú, go minic dian agus d’fhéadfadh sé go gcuirfí cóireáil i bhfeidhm chun stop a chur. D’aithníomar sprioc teiripeach nua (hsp-70) in othair le CHF go gcuireann sé cosc ar thrombosis trína ionramháil i lucha agus tá móilín, CM-695 deartha againn, a mhéadaíonn léiriú hsp-70 trí chosc a chur ar histone deacetylase 6 (HDAC6). Is é ár gcuspóir anois a sheiceáil go bhfuil CM-659 airíonna antithrombotic le riosca bleeding íosta agus a meicníocht gníomhaíochta a thuiscint. Is iad seo a leanas na cuspóirí sonracha a leagamar síos dúinn féin. 1) Déan anailís ar an éifeacht antithrombotic i dtrí samhlacha thrombosis i lucha. 2) Anailís a dhéanamh ar an éifeacht fuilithe i lucha trí fhuiliú am i láthair/neamhláithreacht aspirin. 3) Déan anailís ar éifeacht an mhóilín seo ar hemostasis agus ar phatrún léirithe géine fíochán soithíoch agus cealla fola lucha ag baint úsáide as microarrays abairt agus RTPCR. 4) Déan staidéar i samplaí d’othair a bhfuil AF an gaol idir leibhéil hsp-70 agus paraiméadair téachta cosúil le leibhéil próitéine gníomhachtaithe C, gaistí neutrophil extracellular (NETs) agus a gcaidreamh le CHF. 5) Déan staidéar i gcealla daonna in vitro éifeacht CM-695 ar ghníomhachtú an chórais próitéin C, giniúint NETs i gcoinne spreagadh athlastach/ionfhabhtaíoch agus cosaint i gcoinne apoptosis. (Irish)
4 August 2022
0 references
Kardioembolični možganski infarkt (CCI) je zaplet atrijske fibrilacije (FA). Preventivno zdravljenje se izvaja z antikoagulanti, ki so delno učinkoviti, vendar povečajo tveganje za krvavitve, pogosto hude in lahko prisilijo zdravljenje. Ugotovili smo novo terapevtsko tarčo (hsp-70) pri bolnikih s CHF, ki z manipulacijo pri miših preprečuje trombozo in smo zasnovali molekulo CM-695, ki povečuje izražanje hsp-70 z zaviranjem histon deacetilaze 6 (HDAC6). Naš cilj je preveriti, ali ima CM-659 antitrombotične lastnosti z minimalnim tveganjem za krvavitve in razumeti njihov mehanizem delovanja. Posebni cilji, ki smo si jih zastavili, so naslednji. 1) Analizirajte antitrombotični učinek v treh modelih tromboze pri miših. 2) Analizirajte učinek krvavitve pri miših s časom krvavitve v prisotnosti/odsotnosti aspirina. 3) Analizirajte učinek te molekule na hemostazo in na genski ekspresijski vzorec žilnega tkiva in krvnih celic miši z uporabo ekspresije mikroarrays in RTPCR. 4) Študija v vzorcih bolnikov z AF razmerje med vrednostmi hsp-70 in koagulacijskimi parametri, kot so ravni aktiviranega proteina C, zunajcelične pasti nevtrofilcev (NET) in njihova povezava s CHF. 5) Študija na človeških celicah in vitro vpliva CM-695 na aktivacijo sistema proteina C, generacijo NET proti vnetnim/infekcioznim dražljajem in zaščito pred apoptozo. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Кардиоемболен инфаркт на мозъка (CCI) е усложнение на предсърдно мъждене (FA). Превантивното лечение се извършва с антикоагуланти, които са частично ефективни, но увеличава риска от кървене, често тежко и може да принуди лечението да спре. Идентифицирахме нова терапевтична цел (hsp-70) при пациенти с CHF, която чрез манипулирането ѝ при мишки предотвратява тромбозата и проектирахме молекула CM-695, която увеличава експресията на hsp-70 чрез инхибиране на хистонната деацетилаза 6 (HDAC6). Нашата цел сега е да проверим дали CM-659 имат антитромботични свойства с минимален риск от кървене и да разберем техния механизъм на действие. Конкретните цели, които си поставяме, са следните. 1) Анализирайте антитромботичния ефект в три модела на тромбоза при мишки. 2) Анализирайте ефекта на кървене при мишки чрез време на кървене при наличие/липса на аспирин. 3) Анализирайте ефекта на тази молекула върху хемостазата и върху модела на генната експресия на съдовата тъкан и кръвните клетки на мишките, като използвате експресни микроари и RTPCR. 4) Проучване в проби от пациенти с AF връзката между нивата на hsp-70 и коагулационните параметри като нива на активен протеин С, извънклетъчни неутрофилни капани (NETs) и тяхната връзка с CHF. 5) Проучване в човешки клетки in vitro на ефекта на CM-695 върху активирането на протеин С системата, генерирането на NETs срещу възпалителни/инфекциозни стимули и защита срещу апоптоза. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Infart kardjo-emboliku tal-moħħ (CCI) huwa kumplikazzjoni ta’ fibrillazzjoni atrijali (FA). Kura preventiva ssir b’antikoagulanti li huma parzjalment effettivi, iżda li jżidu r-riskju ta’ ħruġ ta’ demm, ħafna drabi severi u jistgħu jġiegħlu l-kura tieqaf. Aħna identifikajna mira terapewtika ġdida (hsp-70) f’pazjenti b’CHF li billi timmanipulaha fil-ġrieden tipprevjeni trombożi u ħloqna molekula, CM-695, li żżid l-espressjoni ta’ hsp-70 billi tinibixxi histone deacetylase 6 (HDAC6). L-għan tagħna issa huwa li niċċekkjaw li CM-659 għandhom proprjetajiet antitrombotiċi b’riskju minimu ta ‘fsada u biex jifhmu l-mekkaniżmu ta’ azzjoni tagħhom. L-għanijiet speċifiċi li stabbilixxejna lilna nfusna huma kif ġej. 1) Analizza l-effett antitrombotiku fi tliet mudelli ta’ trombożi fil-ġrieden. 2) Analiżi ta ‘l- effett ta’ fsada fil- ġrieden bil- ħin ta ‘fsada fil- preżenza/assenza ta’ aspirina. 3) Analiżi tal-effett ta’ din il-molekula fuq l-emostasi u fuq il-mudell tal-espressjoni tal-ġeni tat-tessut vaskulari u ċ-ċelloli tad-demm tal-ġrieden bl-użu ta’ mikroarranġamenti ta’ espressjoni u RTPCR. 4) Studju f’ kampjuni ta ‘pazjenti b’ AF ir- relazzjoni bejn il- livelli ta’ hsp- 70 u l- parametri tal- koagulazzjoni bħal livelli ta ‘proteina Ċ attivata, nases ekstraċellulari tan- newtrofili (NETs) u r- relazzjoni tagħhom ma’ CHF. 5) Studju f’ ċelluli umani in vitro l- effett ta ‘CM-695 fuq l- attivazzjoni tas- sistema tal- proteina Ċ, il- ġenerazzjoni ta’ NETs kontra stimoli infjammatorji/infettivi u l- protezzjoni kontra l- apoptożi. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O infarto cerebral cardioembólico (ICC) é uma complicação da fibrilação atrial (FA). O tratamento preventivo é feito com anticoagulantes que são parcialmente eficazes, mas aumenta o risco de hemorragia, muitas vezes grave e pode forçar o tratamento a parar. Identificámos um novo alvo terapêutico (hsp-70) em doentes com ICC que, ao manipulá-lo em ratinhos, previne a trombose e concebemos uma molécula, CM-695, que aumenta a expressão da hsp-70 ao inibir a histona deacetilase 6 (HDAC6). O nosso objetivo agora é verificar se CM-659 tem propriedades antitrombóticas com risco mínimo de hemorragia e compreender o seu mecanismo de ação. Os objectivos específicos que nos propusemos são os seguintes. 1) Analisar o efeito antitrombótico em três modelos de trombose em ratos. 2) Analisar o efeito hemorrágico em ratinhos através do tempo de hemorragia na presença/ausência de aspirina. 3) Analisar o efeito desta molécula na hemostasia e no padrão da expressão genética do tecido vascular e das células sanguíneas dos ratos usando microarrays da expressão e RTPCR. 4) Estudar em amostras de doentes com FA a relação entre os níveis de hsp-70 e os parâmetros de coagulação, tais como os níveis de proteína C ativada, armadilhas de neutrófilos extracelulares (NET) e a sua relação com a ICC. 5) Estudar in vitro em células humanas o efeito de CM-695 na activação do sistema da proteína C, na geração de NETs contra estímulos inflamatórios/infecciosos e na protecção contra a apoptose. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Kardioembolisk hjerneinfarkt (CCI) er en komplikation af atrieflimren (FA). Forebyggende behandling sker med antikoagulantia, der er delvist effektive, men øger risikoen for blødning, ofte alvorlige og kan tvinge behandlingen til at stoppe. Vi har identificeret et nyt terapeutisk mål (hsp-70) hos patienter med CHF, at ved at manipulere det i mus forhindrer trombose og vi har designet et molekyle, CM-695, der øger ekspressionen af hsp-70 ved at hæmme histone deacetylase 6 (HDAC6). Vores mål er nu at kontrollere, at CM-659 har antitrombotiske egenskaber med minimal blødningsrisiko og at forstå deres virkningsmekanisme. De specifikke mål, vi har sat os, er følgende. 1) Analyser den antitrombotiske effekt i tre modeller af trombose hos mus. 2) Analyser blødningseffekten hos mus ved blødningstid ved tilstedeværelse/fravær af aspirin. 3) Analyser virkningen af dette molekyle på hemostasis og på genekspressionsmønsteret i vaskulært væv og blodceller hos mus ved hjælp af ekspressionsmikroarrays og RTPCR. 4) Undersøgelse i prøver af patienter med AF forholdet mellem hsp- 70 niveauer og koagulationsparametre såsom aktiverede protein C-niveauer, ekstracellulære neutrofile fælder (NET'er) og deres forhold til CHF. 5) Undersøgelse i humane celler in vitro effekten af CM-695 på aktivering af protein C-systemet, generering af NET'er mod inflammatoriske/infektiøse stimuli og beskyttelse mod apoptose. (Danish)
4 August 2022
0 references
Infarctul cerebral cardioembolic (ICC) este o complicație a fibrilației atriale (FA). Tratamentul preventiv se face cu anticoagulante care sunt parțial eficace, dar crește riscul de sângerare, adesea sever și poate forța tratamentul să înceteze. Am identificat o nouă țintă terapeutică (hsp-70) la pacienții cu CHF care prin manipularea acesteia la șoareci previne tromboza și am proiectat o moleculă, CM-695, care mărește expresia hsp-70 prin inhibarea histonei deacetilază 6 (HDAC6). Scopul nostru acum este de a verifica dacă CM-659 au proprietăți antitrombotice cu risc minim de sângerare și de a înțelege mecanismul lor de acțiune. Obiectivele specifice pe care ni le-am stabilit sunt următoarele: 1) Analizați efectul antitrombotic în trei modele de tromboză la șoareci. 2) Analizați efectul de sângerare la șoareci prin sângerare timp în prezența/absența aspirinei. 3) Analizați efectul acestei molecule asupra hemostazei și asupra modelului de expresie genetică a țesutului vascular și a celulelor sanguine ale șoarecilor folosind microarray-uri de expresie și RTPCR. 4) Studiul pe eșantioane de pacienți cu AF relația dintre nivelurile hsp-70 și parametrii de coagulare, cum ar fi nivelurile proteinei C activate, capcanele extracelulare de neutrofile (NET) și relația lor cu CHF. 5) Studiul in vitro al celulelor umane asupra efectului CM-695 asupra activării sistemului proteic C, asupra generării de NET împotriva stimulilor inflamatori/infecțioși și asupra protecției împotriva apoptozei. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Kardioembolisk hjärninfarkt (CCI) är en komplikation av förmaksflimmer (FA). Förebyggande behandling sker med antikoagulantia som är delvis effektiva, men ökar risken för blödning, ofta svår och kan tvinga behandlingen att upphöra. Vi har identifierat ett nytt terapeutiskt mål (hsp-70) hos patienter med CHF som genom att manipulera det hos möss förhindrar trombos och vi har utformat en molekyl, CM-695, som ökar uttrycket för hsp-70 genom att hämma histondeacetylas 6 (HDAC6). Vårt mål är nu att kontrollera att CM-659 har antitrombotiska egenskaper med minimal blödningsrisk och att förstå deras verkningsmekanism. De specifika mål som vi själva ställer upp är följande. 1) Analysera den antitrombotiska effekten i tre modeller av trombos hos möss. 2) Analysera blödningseffekten hos möss genom blödningstid i närvaro/frånvaro av acetylsalicylsyra. 3) Analysera effekten av denna molekyl på hemostasen och på genuttrycksmönstret för kärlvävnad och blodkroppar hos möss med hjälp av uttrycksmikroarrayer och RTPCR. 4) Studie i prover av patienter med AF förhållandet mellan hsp-70-nivåer och koagulationsparametrar såsom aktivt protein C-nivåer, extracellulära neutrofilfällor (NET) och deras förhållande till CHF. 5) Studie i mänskliga celler in vitro effekten av CM-695 på aktiveringen av protein C-systemet, NET-generering mot inflammatoriska/infektiösa stimuli och skydd mot apoptos. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI15_01707
0 references