EMERGING GENES AND SIGNAGE PATHWAYS IN THYROID DEVELOPMENT AND CANCER (Q3140546)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3140546 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | EMERGING GENES AND SIGNAGE PATHWAYS IN THYROID DEVELOPMENT AND CANCER |
Project Q3140546 in Spain |
Statements
204,241.95 Euro
0 references
375,100.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2020
0 references
AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
0 references
28029
0 references
ESTA AMPLIAMENTE ACEPTADO QUE EL DESARROLLO DE LA GLANDULA TIROIDEA Y EL CANCER DE TIROIDES COMPARTEN MULTIPLES PROCESOS. SIN EMBARGO, NUESTRO CONOCIMIENTO DE LOS FACTORES Y SEÑALES QUE LOS REGULAN ES AUN LIMITADO. EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR FUNCIONALMENTE LOS GENES, MICRORNAS Y SEÑALES INVOLUCRADOS EN LA REGULACION DE LA DIFERENCIACION Y LA PROLIFERACION TIROIDEA PARA ESCLARECER LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN EN LOS TRASTORNOS CONGENITOS Y EL CANCER. PARA REPRODUCIR EL DESARROLLO, HEMOS ESTABLECIDO CULTIVOS DE CELULAS MADRE EMBRIONARIAS DE RATON (MESCS) Y PLURIPOTENTES INDUCIBLES (IPSC) CON EL FIN DE IDENTIFICAR LAS SEÑALES Y MECANISMOS QUE CONDUCEN A UNA CELULA PLURIPOTENTE HACIA UN DESTINO EPITELIAL TIROIDEO. BASANDONOS EN NUESTRAS OBSERVACIONES PREVIAS ESTUDIAREMOS EN LAS DIVERSAS ETAPAS DEL DESARROLLO TIROIDEO EL PAPEL DE SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 Y TSH COMO INDUCTORES DE LA EXPRESION DE SOX9 Y DE SUS GENES DIANA LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION TIROIDEOS NKX2.1, PAX8 Y FOXE1. PUESTO QUE LA DIFERENCIACION TERMINAL TIENE LUGAR TRAS LA POLARIZACION DE LAS CELULAS Y LA FORMACION DEL FOLICULO TIROIDEO, ESTUDIAREMOS EN UN SISTEMA DE CULTIVOS EN 3D LAS SEÑALES Y LOS GENES REGULADORES DE AMBOS PROCESOS. MEDIANTE LA SECUENCIACION DEL MIRNOMA Y EL TRANSCRIPTOMA DE LAS CELULAS TIROIDEAS EN ETAPAS CRITICAS DEL DESARROLLO, IDENTIFICAREMOS NUEVOS GENES Y MECANISMOS EN LA MORFOGENESIS TIROIDEA. DADO QUE LA DIFERENCIACION CELULAR ES UN PROCESO NECESARIO PARA EL DESARROLLO EMBRIONARIO QUE SE PIERDE DURANTE LA TRANSFORMACION, ANALIZAREMOS IDENTICAS SEÑALES Y MECANISMOS MOLECULARES DURANTE LA TUMOROGENESIS TIROIDEA. EXAMINAREMOS COMO FOXE1, GEN DE SUSCEPTIBILIDAD TUMORAL TIROIDEA, Y SU REGULADOR TRANSCRIPCIONAL SOX9, CONTROLAN LA PROGRESION, MIGRACION E INVASION CELULAR Y ANALIZAREMOS EL PAPEL DE TSH, IGF1 Y TGFB, ASI COMO LA COMUNICACION ENTRE SUS RESPECTIVAS VIAS DE SEÑALIZACION (CAMP/PKA, PI3K/AKT Y SMADS). RESULTADOS PRELIMINARES HAN RELACIONADO LA VIA HIPPO Y A SU MEDIADOR TRANSCRIPCIONAL TAZ CON LA DIFERENCIACION TIROIDEA POR LO QUE ANALIZAREMOS SU FUNCION Y SU CONEXION CON LAS TRES VIAS DE SEÑALIZACION ANTERIORES. ADEMAS, ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE LOS ONCOGENES BRAF Y RAS Y DE LAS VIAS QUE ACTIVAN, MAPK/ERK Y PI3K SOBRE LOS GENES DE DIFERENCIACION TIROIDEA PARA DEFINIR MEJOR SU MECANISMO DE INHIBICION DEL PROCESO DE DIFERENCIACION EN CANCER. ENTRE DICHOS GENES NOS CENTRAREMOS EN EL SIMPORTADOR DE YODO (NIS) YA QUE SUS NIVELES DISMINUIDOS Y/O SU DESLOCALIZACION DE LA MEMBRANA SON LAS PRINCIPALES CAUSAS DE LA RESISTENCIA AL TRATAMIENTO CON RADIOYODO EN LOS CARCINOMAS TIROIDEOS. CARACTERIZAREMOS LA EXPRESION DE NIS EN TUMORES GENERADOS ORTOTOPICAMENTE EN RATONES, ADEMAS DE ANALIZAR LA PRESENCIA DE METASTASIS Y LA SUPERVIVENCIA. DE ESTA MANERA DETERMINAREMOS SI EL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE TGFB Y RADIOYODO RESULTA EN LA ABLACION DEL TUMOR PRIMARIO Y SUS METASTASIS. PUESTO QUE HEMOS IDENTIFICADO RECIENTEMENTE EL MIRNOMA Y TRANSCRIPTOMA DE LOS TUMORES PAPILARES TIROIDEOS ESTUDIAREMOS LOS EFECTOS DE CIRCUITOS REGULADORES ENTRE MICRORNAS Y SUS GENES DIANA EN LA TUMOROGENESIS TIROIDEA. RESUMIENDO, ESTE PROYECTO IDENTIFICARA NUEVOS GENES Y SEÑALES QUE AFECTAN AL DESARROLLO DE LA GLANDULA TIROIDEA ASI COMO MARCADORES PRONOSTICOS Y DIAGNOSTICOS QUE PODRAN SER EXPLOTADOS TERAPEUTICAMENTE PARA MODULAR LA DIFERENCIACION CELULAR TIROIDEA Y EL TRANSPORTE DE YODO, MEJORANDO ASI LOS TRATAMIENTOS DEL CANCER AVANZADO DE TIROIDES. (Spanish)
0 references
IT IS WIDELY ACCEPTED THAT THE DEVELOPMENT OF THYROID GLANDULA AND THYROID CANCER SHARE MULTIPLE PROCESSES. HOWEVER, OUR KNOWLEDGE OF THE FACTORS AND SIGNALS THAT REGULATE THEM IS STILL LIMITED. THE OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS TO IDENTIFY AND FUNCTIONALLY CHARACTERISE THE GENES, MICRORNAS AND SIGNALS INVOLVED IN THE REGULATION OF DIFFERENTIATION AND THYROID PROLIFERATION TO CLARIFY THE MECHANISMS UNDERLYING CONGENITAL DISORDERS AND CANCER. TO REPRODUCE DEVELOPMENT, WE HAVE ESTABLISHED CULTURES OF EMBRYONIC STEM CELLS OF RATON (MESCS) AND INDUCIBLE PLURIPOTENTS (IPSC) IN ORDER TO IDENTIFY THE SIGNALS AND MECHANISMS THAT LEAD TO A PLURIPOTENT CELL TOWARDS A THYROID EPITHELIAL DESTINATION. BASED ON OUR PREVIOUS OBSERVATIONS, WE WILL STUDY AT THE VARIOUS STAGES OF THYROID DEVELOPMENT THE ROLE OF SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 AND TSH AS INDUCERS OF SOX9 EXPRESSION AND ITS DIANA GENES THE THYROID TRANSCRIPTION FACTORS NKX2.1, PAX8 AND FOXE1. SINCE THE TERMINAL DIFFERENTIATION TAKES PLACE AFTER THE POLARISATION OF THE CELLS AND THE FORMATION OF THE THYROID FOLLICLE, WE WILL STUDY IN A 3D CULTURE SYSTEM THE SIGNALS AND THE REGULATORY GENES OF BOTH PROCESSES. THROUGH THE SEQUENCING OF MIRNOMA AND THE TRANSCRIPTOMA OF THYROID CELLS IN CRITICAL STAGES OF DEVELOPMENT, WE WILL IDENTIFY NEW GENES AND MECHANISMS IN THYROID MORPHOGENESIS. SINCE CELL DIFFERENTIATION IS A NECESSARY PROCESS FOR EMBRYONIC DEVELOPMENT THAT IS LOST DURING TRANSFORMATION, WE WILL ANALYSE IDENTICAL SIGNALS AND MOLECULAR MECHANISMS DURING THYROID TUMOROGENESIS. WE WILL EXAMINE AS FOXE1, THYROID TUMOR SUSCEPTIBILITY GENE, AND ITS TRANSCRIPTIONAL REGULATOR SOX9, CONTROL CELL PROGRESSION, MIGRATION AND INVASION AND ANALYSE THE ROLE OF TSH, IGF1 AND TGFB, AS WELL AS COMMUNICATION BETWEEN THEIR RESPECTIVE SIGNALING PATHWAYS (CAMP/PKA, PI3K/AKT AND SMADS). PRELIMINARY RESULTS HAVE RELATED VIA HIPPO AND ITS TRANSCRIPTIONAL MEDIATOR TAZ WITH THYROID DIFFERENTIATION SO WE WILL ANALYSE ITS FUNCTION AND ITS CONNECTION WITH THE PREVIOUS THREE SIGNAGE PATHWAYS. IN ADDITION, WE WILL STUDY THE ROLE OF BRAF AND RAS ONCOGENES AND ACTIVE PATHWAYS, MAPK/ERK AND PI3K ON THYROID DIFFERENTIATION GENES TO BETTER DEFINE THEIR MECHANISM OF INHIBITION OF THE CANCER DIFFERENTIATION PROCESS. AMONG THESE GENES WE WILL FOCUS ON THE IODINE SIMPORTER (NIS) SINCE ITS DECREASED LEVELS AND/OR ITS OFFSHORING OF THE MEMBRANE ARE THE MAIN CAUSES OF RESISTANCE TO RADIOIODINE TREATMENT IN THYROID CARCINOMAS. WE WILL CHARACTERISE THE EXPRESSION OF NIS IN TUMORS GENERATED ORTOTOPICALY IN MICE, IN ADDITION TO ANALYSING THE PRESENCE OF METATASIS AND SURVIVAL. IN THIS WAY WE WILL DETERMINE WHETHER TREATMENT WITH TGFB AND RADIOIODINE INHIBITORS RESULTS IN THE ABLATION OF THE PRIMARY TUMOR AND ITS METATASIS. SINCE WE HAVE RECENTLY IDENTIFIED MIRNOMA AND TRANSCRIPTOMA OF THYROID PAPILLARY TUMORS, WE WILL STUDY THE EFFECTS OF REGULATORY CIRCUITS BETWEEN MICRORNAS AND THEIR DIANA GENES ON THYROID TUMOROGENESIS. IN SHORT, THIS PROJECT WILL IDENTIFY NEW GENES AND SIGNALS THAT AFFECT THE DEVELOPMENT OF THE THYROID GLAND AS WELL AS PREDICTORS AND DIAGNOSTICS THAT CAN BE EXPLOITED THERAPEUTICALLY TO MODULATE THYROID CELL DIFFERENTIATION AND IODINE TRANSPORT, THUS IMPROVING ADVANCED THYROID CANCER TREATMENTS. (English)
12 October 2021
0.4870743356618074
0 references
IL EST LARGEMENT ADMIS QUE LE DÉVELOPPEMENT DE LA THYROÏDE GLANDULA ET LE CANCER DE LA THYROÏDE PARTAGENT PLUSIEURS PROCESSUS. CEPENDANT, NOTRE CONNAISSANCE DES FACTEURS ET DES SIGNAUX QUI LES RÉGLEMENTENT EST ENCORE LIMITÉE. L’OBJECTIF DE CE PROJET EST D’IDENTIFIER ET DE CARACTÉRISER FONCTIONNELLEMENT LES GÈNES, LES MICROARN ET LES SIGNAUX IMPLIQUÉS DANS LA RÉGULATION DE LA DIFFÉRENCIATION ET DE LA PROLIFÉRATION DE LA THYROÏDE AFIN DE CLARIFIER LES MÉCANISMES SOUS-JACENTS AUX TROUBLES CONGÉNITAUX ET AU CANCER. POUR REPRODUIRE LE DÉVELOPPEMENT, NOUS AVONS ÉTABLI DES CULTURES DE CELLULES SOUCHES EMBRYONNAIRES DE RATON (MESC) ET DE PLURIPOTENTS INDUCTIBLES (IPSC) AFIN D’IDENTIFIER LES SIGNAUX ET LES MÉCANISMES QUI CONDUISENT À UNE CELLULE PLURIPOTENTE VERS UNE DESTINATION ÉPITHÉLIALE THYROÏDIENNE. SUR LA BASE DE NOS OBSERVATIONS PRÉCÉDENTES, NOUS ÉTUDIERONS, AUX DIFFÉRENTS STADES DU DÉVELOPPEMENT DE LA THYROÏDE, LE RÔLE DE SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 ET TSH COMME INDUCTEURS DE L’EXPRESSION SOX9 ET DE SES GÈNES DIANA LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION THYROÏDIENNE NKX2.1, PAX8 ET FOXE1. PUISQUE LA DIFFÉRENCIATION TERMINALE A LIEU APRÈS LA POLARISATION DES CELLULES ET LA FORMATION DU FOLLICULE THYROÏDE, NOUS ÉTUDIERONS DANS UN SYSTÈME DE CULTURE 3D LES SIGNAUX ET LES GÈNES RÉGULATEURS DES DEUX PROCESSUS. GRÂCE AU SÉQUENÇAGE DE MIRNOMA ET DE TRANSCRIPTOMA DES CELLULES THYROÏDIENNES À DES STADES CRITIQUES DE DÉVELOPPEMENT, NOUS IDENTIFIERONS DE NOUVEAUX GÈNES ET MÉCANISMES DANS LA MORPHOGÉNÈSE DE LA THYROÏDE. COMME LA DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE EST UN PROCESSUS NÉCESSAIRE AU DÉVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE QUI EST PERDU AU COURS DE LA TRANSFORMATION, NOUS ALLONS ANALYSER DES SIGNAUX ET DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES IDENTIQUES AU COURS DE LA TUMOROGENÈSE THYROÏDIENNE. NOUS EXAMINERONS COMME FOXE1, LE GÈNE DE SUSCEPTIBILITÉ DE LA TUMEUR THYROÏDIENNE, ET SON RÉGULATEUR TRANSCRIPTIONNEL SOX9, CONTRÔLER LA PROGRESSION DES CELLULES, LA MIGRATION ET L’INVASION ET ANALYSER LE RÔLE DE TSH, IGF1 ET TGFB, AINSI QUE LA COMMUNICATION ENTRE LEURS VOIES DE SIGNALISATION RESPECTIVES (CAMP/PKA, PI3K/AKT ET SMADS). LES RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES ONT ÉTÉ RELIÉS VIA HIPPO ET SON MÉDIATEUR TRANSCRIPTIONNEL TAZ À LA DIFFÉRENCIATION THYROÏDIENNE AFIN D’ANALYSER SA FONCTION ET SA CONNEXION AVEC LES TROIS VOIES DE SIGNALISATION PRÉCÉDENTES. EN OUTRE, NOUS ÉTUDIERONS LE RÔLE DES ONCOGÈNES BRAF ET RAS ET DES VOIES ACTIVES, MAPK/ERK ET PI3K SUR LES GÈNES DE DIFFÉRENCIATION THYROÏDIENNE AFIN DE MIEUX DÉFINIR LEUR MÉCANISME D’INHIBITION DU PROCESSUS DE DIFFÉRENCIATION DU CANCER. PARMI CES GÈNES, NOUS NOUS CONCENTRERONS SUR L’IODE SIMPORTER (NIS) PUISQUE SA DIMINUTION DES NIVEAUX ET/OU SA DÉLOCALISATION DE LA MEMBRANE SONT LES PRINCIPALES CAUSES DE RÉSISTANCE AU TRAITEMENT DE LA RADIOIODINE DANS LES CARCINOMES THYROÏDIENS. NOUS CARACTÉRISERONS L’EXPRESSION DE NIS DANS LES TUMEURS GÉNÉRÉES ORTOTOPICALY CHEZ LES SOURIS, EN PLUS D’ANALYSER LA PRÉSENCE DE METATASIS ET LA SURVIE. DE CETTE FAÇON, NOUS DÉTERMINERONS SI LE TRAITEMENT PAR TGFB ET LES INHIBITEURS DE LA RADIOIODINE ENTRAÎNE L’ABLATION DE LA TUMEUR PRIMAIRE ET DE SA METATASIS. COMME NOUS AVONS RÉCEMMENT IDENTIFIÉ MIRNOMA ET TRANSCRIPTOMA DE TUMEURS PAPILLAIRES THYROÏDIENNES, NOUS ÉTUDIERONS LES EFFETS DES CIRCUITS RÉGULATEURS ENTRE LES MICROARN ET LEURS GÈNES DIANA SUR LA TUMOROGENÈSE THYROÏDIENNE. EN BREF, CE PROJET PERMETTRA D’IDENTIFIER DE NOUVEAUX GÈNES ET SIGNAUX QUI AFFECTENT LE DÉVELOPPEMENT DE LA GLANDE THYROÏDE AINSI QUE DES PRÉDICTEURS ET DES DIAGNOSTICS QUI PEUVENT ÊTRE EXPLOITÉS THÉRAPEUTIQUEMENT POUR MODULER LA DIFFÉRENCIATION DES CELLULES THYROÏDIENNES ET LE TRANSPORT DE L’IODE, AMÉLIORANT AINSI LES TRAITEMENTS AVANCÉS CONTRE LE CANCER DE LA THYROÏDE. (French)
2 December 2021
0 references
ES IST ALLGEMEIN ANERKANNT, DASS DIE ENTWICKLUNG VON SCHILDDRÜSENKREBS UND SCHILDDRÜSENKREBS MEHRERE PROZESSE TEILEN. UNSER WISSEN ÜBER DIE FAKTOREN UND SIGNALE, DIE SIE REGULIEREN, IST JEDOCH NOCH BEGRENZT. ZIEL DIESES PROJEKTS IST ES, DIE GENE, MIKRORNAS UND SIGNALE, DIE AN DER REGULIERUNG DER DIFFERENZIERUNG UND DER SCHILDDRÜSENPROLIFERATION BETEILIGT SIND, ZU IDENTIFIZIEREN UND FUNKTIONELL ZU CHARAKTERISIEREN, UM DIE MECHANISMEN ZU KLÄREN, DIE ANGEBORENEN STÖRUNGEN UND KREBS ZUGRUNDE LIEGEN. UM DIE ENTWICKLUNG ZU REPRODUZIEREN, HABEN WIR KULTUREN EMBRYONALER STAMMZELLEN VON RATON (MESCS) UND INDUZIERBAREN PLURIPOTENTEN (IPSC) ETABLIERT, UM DIE SIGNALE UND MECHANISMEN ZU IDENTIFIZIEREN, DIE ZU EINER PLURIPOTENTEN ZELLE IN RICHTUNG EINER SCHILDDRÜSE EPITHELIALEN BESTIMMUNG FÜHREN. BASIEREND AUF UNSEREN FRÜHEREN BEOBACHTUNGEN WERDEN WIR IN DEN VERSCHIEDENEN STADIEN DER SCHILDDRÜSENENTWICKLUNG DIE ROLLE VON SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 UND TSH ALS INDUKTOREN DER SOX9 EXPRESSION UND SEINER DIANA-GENE DIE SCHILDDRÜSE TRANSKRIPTIONSFAKTOREN NKX2.1, PAX8 UND FOXE1 UNTERSUCHEN. DA DIE TERMINALE DIFFERENZIERUNG NACH DER POLARISIERUNG DER ZELLEN UND DER BILDUNG DES SCHILDDRÜSENFOLLIKELS ERFOLGT, WERDEN WIR IN EINEM 3D-KULTURSYSTEM DIE SIGNALE UND DIE REGULATORISCHEN GENE BEIDER PROZESSE UNTERSUCHEN. DURCH DIE SEQUENZIERUNG VON MIRNOMA UND TRANSCRIPTOMA VON SCHILDDRÜSENZELLEN IN KRITISCHEN ENTWICKLUNGSSTADIEN WERDEN WIR NEUE GENE UND MECHANISMEN IN DER SCHILDDRÜSENMORPHOGENESE IDENTIFIZIEREN. DA DIE ZELLDIFFERENZIERUNG EIN NOTWENDIGER PROZESS FÜR DIE EMBRYONALE ENTWICKLUNG IST, DER WÄHREND DER TRANSFORMATION VERLOREN GEHT, ANALYSIEREN WIR IDENTISCHE SIGNALE UND MOLEKULARE MECHANISMEN WÄHREND DER SCHILDDRÜSENTUMOROGENESE. WIR WERDEN ALS FOXE1, SCHILDDRÜSENTUMORANFÄLLIGKEITSGEN UND DESSEN TRANSKRIPTIONSREGLER SOX9 UNTERSUCHEN, ZELLPROGRESSION, MIGRATION UND INVASION STEUERN UND DIE ROLLE VON TSH, IGF1 UND TGFB SOWIE DIE KOMMUNIKATION ZWISCHEN IHREN JEWEILIGEN SIGNALWEGEN (CAMP/PKA, PI3K/AKT UND SMADS) ANALYSIEREN. VORLÄUFIGE ERGEBNISSE HABEN SICH ÜBER HIPPO UND SEINE TRANSKRIPTION MEDIATOR TAZ MIT SCHILDDRÜSENDIFFERENZIERUNG VERWANDT, SO DASS WIR IHRE FUNKTION UND IHRE VERBINDUNG MIT DEN VORANGEGANGENEN DREI SIGNAGEPFADEN ANALYSIEREN WERDEN. DARÜBER HINAUS WERDEN WIR DIE ROLLE VON BRAF UND RAS ONCOGENES UND AKTIVEN WEGEN, MAPK/ERK UND PI3K AUF SCHILDDRÜSENDIFFERENZIERUNG GENEN UNTERSUCHEN, UM IHREN MECHANISMUS DER HEMMUNG DES KREBSDIFFERENZIERUNGSPROZESSES BESSER ZU DEFINIEREN. UNTER DIESEN GENEN WERDEN WIR UNS AUF DAS JOD SIMPORTER (NIS) KONZENTRIEREN, DA SEIN VERMINDERTES NIVEAU UND/ODER SEINE ABLAGERUNG DER MEMBRAN DIE HAUPTURSACHEN FÜR DIE RESISTENZ GEGEN RADIOIOD-BEHANDLUNG BEI SCHILDDRÜSENKARZINOMEN SIND. WIR WERDEN DIE EXPRESSION VON NIS BEI TUMOREN CHARAKTERISIEREN, DIE ORTOTOPICALY BEI MÄUSEN ERZEUGT HABEN, ZUSÄTZLICH ZUR ANALYSE DES VORHANDENSEINS VON METATASIS UND DES ÜBERLEBENS. AUF DIESE WEISE WERDEN WIR FESTSTELLEN, OB DIE BEHANDLUNG MIT TGFB- UND RADIOIOD-INHIBITOREN ZUR ABLATION DES PRIMÄREN TUMORS UND SEINER METATASIS FÜHRT. DA WIR VOR KURZEM MIRNOMA UND TRANSCRIPTOMA VON SCHILDDRÜSENPAPILLARTUMOREN IDENTIFIZIERT HABEN, WERDEN WIR DIE AUSWIRKUNGEN REGULATORISCHER SCHALTUNGEN ZWISCHEN MIKRORNAS UND IHREN DIANA-GENEN AUF DIE SCHILDDRÜSENTUMOROGENESE UNTERSUCHEN. KURZ GESAGT, IN DIESEM PROJEKT WERDEN NEUE GENE UND SIGNALE IDENTIFIZIERT, DIE DIE ENTWICKLUNG DER SCHILDDRÜSE SOWIE VORHERSAGEN UND DIAGNOSEN BEEINFLUSSEN, DIE THERAPEUTISCH GENUTZT WERDEN KÖNNEN, UM SCHILDDRÜSENZELLDIFFERENZIERUNG UND JODTRANSPORT ZU MODULIEREN UND SO FORTGESCHRITTENE SCHILDDRÜSENKREBSBEHANDLUNGEN ZU VERBESSERN. (German)
9 December 2021
0 references
HET IS ALGEMEEN AANVAARD DAT DE ONTWIKKELING VAN SCHILDKLIER GLANDULA EN SCHILDKLIERKANKER MEERDERE PROCESSEN DELEN. ONZE KENNIS VAN DE FACTOREN EN SIGNALEN DIE ZE REGULEREN IS ECHTER NOG STEEDS BEPERKT. HET DOEL VAN DIT PROJECT IS HET IDENTIFICEREN EN FUNCTIONEEL KARAKTERISEREN VAN DE GENEN, MICRORNA’S EN SIGNALEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DE VERORDENING VAN DIFFERENTIATIE EN SCHILDKLIERPROLIFERATIE OM DE MECHANISMEN DIE TEN GRONDSLAG LIGGEN AAN AANGEBOREN AANDOENINGEN EN KANKER TE VERDUIDELIJKEN. OM DE ONTWIKKELING TE REPRODUCEREN, HEBBEN WE CULTUREN VAN EMBRYONALE STAMCELLEN VAN RATON (MESC’S) EN INDUCIBLE PLURIPOTENTS (IPSC) OPGERICHT OM DE SIGNALEN EN MECHANISMEN TE IDENTIFICEREN DIE LEIDEN TOT EEN PLURIPOTENTE CEL NAAR EEN SCHILDKLIER EPITHEELBESTEMMING. OP BASIS VAN ONZE EERDERE WAARNEMINGEN ZULLEN WE IN DE VERSCHILLENDE STADIA VAN SCHILDKLIERONTWIKKELING DE ROL VAN SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 EN TSH ALS INDUCTOREN VAN SOX9 EXPRESSIE EN ZIJN DIANA GENEN DE SCHILDKLIER TRANSCRIPTIEFACTOREN NKX2.1, PAX8 EN FOXE1 BESTUDEREN. AANGEZIEN DE TERMINALE DIFFERENTIATIE PLAATSVINDT NA DE POLARISATIE VAN DE CELLEN EN DE VORMING VAN DE SCHILDKLIERFOLLIKEL, ZULLEN WE IN EEN 3D-KWEEKSYSTEEM DE SIGNALEN EN DE REGULERENDE GENEN VAN BEIDE PROCESSEN BESTUDEREN. DOOR HET RANGSCHIKKEN VAN MIRNOMA EN DE TRANSCRIPTOMA VAN SCHILDKLIERCELLEN IN KRITIEKE STADIA VAN ONTWIKKELING, ZULLEN WE NIEUWE GENEN EN MECHANISMEN IN SCHILDKLIERMORFOGENESE IDENTIFICEREN. AANGEZIEN CELDIFFERENTIATIE EEN NOODZAKELIJK PROCES IS VOOR EMBRYONALE ONTWIKKELING DIE VERLOREN GAAT TIJDENS TRANSFORMATIE, ZULLEN WE IDENTIEKE SIGNALEN EN MOLECULAIRE MECHANISMEN ANALYSEREN TIJDENS SCHILDKLIERTUMOROGENESE. WE ZULLEN ONDERZOEKEN ALS FOXE1, SCHILDKLIER TUMOR GEVOELIGHEID GEN, EN ZIJN TRANSCRIPTIONELE REGULATOR SOX9, CONTROLE CEL PROGRESSIE, MIGRATIE EN INVASIE EN ANALYSEREN VAN DE ROL VAN TSH, IGF1 EN TGFB, EVENALS COMMUNICATIE TUSSEN HUN RESPECTIEVE SIGNALERENDE WEGEN (CAMP/PKA, PI3K/AKT EN SMADS). DE VOORLOPIGE RESULTATEN HEBBEN BETREKKING VIA HIPPO EN ZIJN TRANSCRIPTIONELE MEDIATOR TAZ MET SCHILDKLIERDIFFERENTIATIE, ZODAT ZULLEN WIJ ZIJN FUNCTIE EN ZIJN VERBINDING MET DE VORIGE DRIE BEWEGWIJZERINGSWEGEN ANALYSEREN. DAARNAAST ZULLEN WE DE ROL VAN BRAF EN RAS ONCOGENES EN ACTIEVE ROUTES, MAPK/ERK EN PI3K OP SCHILDKLIERDIFFERENTIATIEGENEN BESTUDEREN OM HUN MECHANISME VAN REMMING VAN HET KANKERDIFFERENTIATIEPROCES BETER TE DEFINIËREN. ONDER DEZE GENEN ZULLEN WE ONS RICHTEN OP DE JODIUM SIMPORTER (NIS) OMDAT DE VERLAAGDE NIVEAUS EN/OF DE OFFSHORING VAN HET MEMBRAAN DE BELANGRIJKSTE OORZAKEN ZIJN VAN RESISTENTIE TEGEN RADIOJODIUMBEHANDELING BIJ SCHILDKLIERCARCINOMEN. WE ZULLEN DE EXPRESSIE VAN NIS IN TUMOREN GEGENEREERD ORTOTOPICALY BIJ MUIZEN KARAKTERISEREN, NAAST HET ANALYSEREN VAN DE AANWEZIGHEID VAN METATASIS EN OVERLEVING. OP DEZE MANIER ZULLEN WE BEPALEN OF BEHANDELING MET TGFB EN RADIOJODIUMREMMERS RESULTEERT IN DE ABLATIE VAN DE PRIMAIRE TUMOR EN ZIJN METATASIS. AANGEZIEN WE ONLANGS MIRNOMA EN TRANSCRIPTOMA VAN SCHILDKLIER PAPILLAIRE TUMOREN HEBBEN GEÏDENTIFICEERD, ZULLEN WE DE EFFECTEN VAN REGELGEVENDE CIRCUITS TUSSEN MICRORNAS EN HUN DIANA GENEN OP SCHILDKLIERTUMOROGENESE BESTUDEREN. KORTOM, DIT PROJECT ZAL NIEUWE GENEN EN SIGNALEN IDENTIFICEREN DIE DE ONTWIKKELING VAN DE SCHILDKLIER BEÏNVLOEDEN, EVENALS VOORSPELLERS EN DIAGNOSTIEK DIE THERAPEUTISCH KUNNEN WORDEN GEËXPLOITEERD OM SCHILDKLIERCELDIFFERENTIATIE EN JODIUMTRANSPORT TE MODULEREN, WAARDOOR GEAVANCEERDE SCHILDKLIERKANKERBEHANDELINGEN WORDEN VERBETERD. (Dutch)
17 December 2021
0 references
È AMPIAMENTE ACCETTATO CHE LO SVILUPPO DELLA TIROIDE GLANDULA E DEL CANCRO DELLA TIROIDE CONDIVIDANO PROCESSI MULTIPLI. TUTTAVIA, LA NOSTRA CONOSCENZA DEI FATTORI E DEI SEGNALI CHE LI REGOLANO È ANCORA LIMITATA. L'OBIETTIVO DI QUESTO PROGETTO È IDENTIFICARE E CARATTERIZZARE FUNZIONALMENTE I GENI, I MICRORNA E I SEGNALI COINVOLTI NELLA REGOLAMENTAZIONE DELLA DIFFERENZIAZIONE E DELLA PROLIFERAZIONE DELLA TIROIDE PER CHIARIRE I MECCANISMI ALLA BASE DEI DISTURBI CONGENITI E DEL CANCRO. PER RIPRODURRE LO SVILUPPO, ABBIAMO STABILITO COLTURE DI CELLULE STAMINALI EMBRIONALI DI RATON (MESC) E PLURIPOTENTI INDUCIBILI (IPSC) AL FINE DI IDENTIFICARE I SEGNALI E I MECCANISMI CHE PORTANO AD UNA CELLULA PLURIPOTENTE VERSO UNA DESTINAZIONE EPITELIALE TIROIDEA. SULLA BASE DELLE NOSTRE PRECEDENTI OSSERVAZIONI, STUDIEREMO NELLE VARIE FASI DELLO SVILUPPO TIROIDEO IL RUOLO DI SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 E TSH COME INDUTTORI DELL'ESPRESSIONE SOX9 E DEI SUOI GENI DIANA I FATTORI DI TRASCRIZIONE TIROIDEA NKX2.1, PAX8 E FOXE1. POICHÉ LA DIFFERENZIAZIONE TERMINALE AVVIENE DOPO LA POLARIZZAZIONE DELLE CELLULE E LA FORMAZIONE DEL FOLLICOLO TIROIDEO, STUDIEREMO IN UN SISTEMA DI COLTURA 3D I SEGNALI E I GENI REGOLATORI DI ENTRAMBI I PROCESSI. ATTRAVERSO IL SEQUENZIAMENTO DI MIRNOMA E TRANSCRIPTOMA DELLE CELLULE TIROIDEE IN FASI CRITICHE DI SVILUPPO, IDENTIFICHEREMO NUOVI GENI E MECCANISMI NELLA MORFOGENESI TIROIDEA. POICHÉ LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE È UN PROCESSO NECESSARIO PER LO SVILUPPO EMBRIONALE CHE SI PERDE DURANTE LA TRASFORMAZIONE, ANALIZZEREMO SEGNALI IDENTICI E MECCANISMI MOLECOLARI DURANTE LA TUMOROGENESI TIROIDEA. ESAMINEREMO COME FOXE1, IL GENE DELLA SUSCETTIBILITÀ DEL TUMORE TIROIDEO E IL SUO REGOLATORE TRASCRIZIONALE SOX9, LA PROGRESSIONE DELLE CELLULE DI CONTROLLO, LA MIGRAZIONE E L'INVASIONE E ANALIZZEREMO IL RUOLO DI TSH, IGF1 E TGFB, NONCHÉ LA COMUNICAZIONE TRA LE RISPETTIVE VIE DI SEGNALAZIONE (CAMP/PKA, PI3K/AKT E SMADS). I RISULTATI PRELIMINARI SONO CORRELATI TRAMITE HIPPO E IL SUO MEDIATORE TRASCRIZIONALE TAZ CON LA DIFFERENZIAZIONE TIROIDEA, QUINDI ANALIZZEREMO LA SUA FUNZIONE E LA SUA CONNESSIONE CON I TRE PERCORSI DI SEGNALETICA PRECEDENTI. INOLTRE, STUDIEREMO IL RUOLO DI BRAF E RAS ONCOGENES E VIE ATTIVE, MAPK/ERK E PI3K SUI GENI DI DIFFERENZIAZIONE TIROIDEA PER DEFINIRE MEGLIO IL LORO MECCANISMO DI INIBIZIONE DEL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE DEL CANCRO. TRA QUESTI GENI CI CONCENTREREMO SULL'IODIO SIMPORTER (NIS) POICHÉ I SUOI LIVELLI RIDOTTI E/O LA SUA DELOCALIZZAZIONE DELLA MEMBRANA SONO LE PRINCIPALI CAUSE DI RESISTENZA AL TRATTAMENTO CON RADIOIODIO NEI CARCINOMI TIROIDEI. CARATTERIZZEREMO L'ESPRESSIONE DELLA NIS NEI TUMORI GENERATI ORTOTOPICAMENTE NEI TOPI, OLTRE AD ANALIZZARE LA PRESENZA DI METATASIS E LA SOPRAVVIVENZA. IN QUESTO MODO DETERMINEREMO SE IL TRATTAMENTO CON TGFB E INIBITORI DELLA RADIOIODINA PROVOCA L'ABLAZIONE DEL TUMORE PRIMARIO E DEL SUO METATASIS. DAL MOMENTO CHE ABBIAMO RECENTEMENTE IDENTIFICATO MIRNOMA E TRANSCRIPTOMA DEI TUMORI PAPILLARI TIROIDEI, STUDIEREMO GLI EFFETTI DEI CIRCUITI REGOLATORI TRA I MICRORNA E I LORO GENI DIANA SULLA TUMOROGENESI TIROIDEA. IN BREVE, QUESTO PROGETTO INDIVIDUERÀ NUOVI GENI E SEGNALI CHE INFLUENZANO LO SVILUPPO DELLA GHIANDOLA TIROIDEA, NONCHÉ PREDITTORI E DIAGNOSTICA CHE POSSONO ESSERE SFRUTTATI TERAPEUTICAMENTE PER MODULARE LA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE TIROIDEE E IL TRASPORTO DI IODIO, MIGLIORANDO COSÌ I TRATTAMENTI AVANZATI PER IL CANCRO DELLA TIROIDE. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΕΊΝΑΙ ΕΥΡΈΩΣ ΑΠΟΔΕΚΤΌ ΌΤΙ Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ GLANDULA ΚΑΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ ΜΟΙΡΆΖΟΝΤΑΙ ΠΟΛΛΑΠΛΈΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ. ΩΣΤΌΣΟ, ΟΙ ΓΝΏΣΕΙΣ ΜΑΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΤΑ ΣΉΜΑΤΑ ΠΟΥ ΤΟΥΣ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΕΊΝΑΙ ΑΚΌΜΗ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΈΝΕΣ. ΣΤΌΧΟΣ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΕΊΝΑΙ Ο ΕΝΤΟΠΙΣΜΌΣ ΚΑΙ Ο ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΌΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΌΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ, ΤΩΝ ΜΙΚΡΟRNA ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΗΜΆΤΩΝ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΟΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΚΑΙ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ, ΏΣΤΕ ΝΑ ΑΠΟΣΑΦΗΝΙΣΤΟΎΝ ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΠΟΥ ΔΙΈΠΟΥΝ ΤΙΣ ΣΥΓΓΕΝΕΊΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΈΣ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΊΝΟ. ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΉ ΤΗΣ ΑΝΆΠΤΥΞΗΣ, ΈΧΟΥΜΕ ΚΑΘΙΕΡΏΣΕΙ ΚΑΛΛΙΈΡΓΕΙΕΣ ΕΜΒΡΥΪΚΏΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΤΟΥ RATON (MESC) ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΑΓΩΓΈΩΝ ΠΟΛΥΔΎΝΑΜΩΝ (IPSC) ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΤΑ ΣΉΜΑΤΑ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΎΝ ΣΕ ΈΝΑ ΠΟΛΥΔΎΝΑΜΟ ΚΎΤΤΑΡΟ ΠΡΟΣ ΈΝΑΝ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΌ ΠΡΟΟΡΙΣΜΌ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ. ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΙΣ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΉΣΕΙΣ ΜΑΣ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΣΤΑ ΔΙΆΦΟΡΑ ΣΤΆΔΙΑ ΤΗΣ ΑΝΆΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΩΝ SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 ΚΑΙ TSH ΩΣ ΕΠΑΓΩΓΕΊΣ ΤΗΣ ΈΚΦΡΑΣΗΣ SOX9 ΚΑΙ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ DIANA ΤΟΥ ΟΙ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ NKX2.1, PAX8 ΚΑΙ FOXE1. ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ Η ΤΕΛΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΛΑΜΒΆΝΕΙ ΧΏΡΑ ΜΕΤΆ ΤΗΝ ΠΌΛΩΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ ΘΎΛΑΚΑ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΣΕ ΈΝΑ ΤΡΙΣΔΙΆΣΤΑΤΟ ΣΎΣΤΗΜΑ ΚΑΛΛΙΈΡΓΕΙΑΣ ΤΑ ΣΉΜΑΤΑ ΚΑΙ ΤΑ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΆ ΓΟΝΊΔΙΑ ΚΑΙ ΤΩΝ ΔΎΟ ΔΙΕΡΓΑΣΙΏΝ. ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΊΑΣ ΤΟΥ MIRNOMA ΚΑΙ ΤΟΥ TRANSCRIPTOMA ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ ΣΕ ΚΡΊΣΙΜΑ ΣΤΆΔΙΑ ΑΝΆΠΤΥΞΗΣ, ΘΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΝΈΑ ΓΟΝΊΔΙΑ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΣΤΗ ΜΟΡΦΟΓΈΝΕΣΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ. ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ Η ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΒΡΥΪΚΉ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΠΟΥ ΧΆΝΕΤΑΙ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎ, ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΠΑΝΟΜΟΙΌΤΥΠΑ ΣΉΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΟΎΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΤΟΥΜΟΓΕΝΝΗΣΊΑΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ. ΘΑ ΕΞΕΤΆΣΟΥΜΕ ΩΣ FOXE1, ΤΟ ΓΟΝΊΔΙΟ ΕΥΑΙΣΘΗΣΊΑΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ ΌΓΚΟΥ, ΚΑΙ ΤΟΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΌ ΡΥΘΜΙΣΤΉ SOX9, ΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΕΛΈΓΧΟΥ, ΤΗ ΜΕΤΑΝΆΣΤΕΥΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΙΣΒΟΛΉ ΚΑΙ ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΩΝ TSH, IGF1 ΚΑΙ TGFB, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΊΑ ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΑΝΤΊΣΤΟΙΧΩΝ ΟΔΏΝ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΤΟΥΣ (CAMP/PKA, PI3K/AKT ΚΑΙ SMADS). ΤΑ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΈΧΟΥΝ ΣΥΣΧΕΤΙΣΤΕΊ ΜΈΣΩ ΤΟΥ HIPPO ΚΑΙ ΤΟΥ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΎ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΉ TAZ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ, ΈΤΣΙ ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΤΟΥ ΚΑΙ ΤΗ ΣΎΝΔΕΣΉ ΤΟΥ ΜΕ ΤΙΣ ΤΡΕΙΣ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΕΣ ΔΙΑΔΡΟΜΈΣ ΣΉΜΑΝΣΗΣ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΡΌΛΟ ΤΩΝ ΟΓΚΟΓΟΝΊΩΝ BRAF ΚΑΙ RAS ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΝΕΡΓΏΝ ΟΔΏΝ, MAPK/ERK ΚΑΙ PI3K ΣΤΑ ΓΟΝΊΔΙΑ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ, ΏΣΤΕ ΝΑ ΟΡΊΣΟΥΜΕ ΚΑΛΎΤΕΡΑ ΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΌ ΑΝΑΣΤΟΛΉΣ ΤΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ. ΜΕΤΑΞΎ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΘΑ ΕΠΙΚΕΝΤΡΩΘΟΎΜΕ ΣΤΟΝ SIMPORTER (NIS) ΙΩΔΊΟΥ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΤΑ ΜΕΙΩΜΈΝΑ ΕΠΊΠΕΔΑ Ή/ΚΑΙ ΤΟ OFFSHORING ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ ΕΊΝΑΙ ΟΙ ΚΎΡΙΕΣ ΑΙΤΊΕΣ ΑΝΤΟΧΉΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΜΕ ΡΑΔΙΟΪΩΔΊΝΗ ΣΤΑ ΘΥΡΕΟΕΙΔΉ ΚΑΡΚΙΝΏΜΑΤΑ. ΘΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΝΑΚ ΣΕ ΌΓΚΟΥΣ ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΙ ΟΡΤΟΤΟΠΙΚΙΚΑ ΣΕ ΠΟΝΤΊΚΙΑ, ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΊΑΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑΤΑΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΕΠΙΒΊΩΣΗΣ. ΜΕ ΑΥΤΌΝ ΤΟΝ ΤΡΌΠΟ ΘΑ ΔΙΑΠΙΣΤΏΣΟΥΜΕ ΑΝ Η ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΜΕ TGFB ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΡΑΔΙΟΪΩΔΊΝΗΣ ΈΧΕΙ ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΤΗΝ ΑΠΟΒΟΛΉ ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΓΕΝΟΎΣ ΌΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΜΕΤΑΤΑΣΗΣ ΤΟΥ. ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΕΝΤΟΠΊΣΑΜΕ MIRNOMA ΚΑΙ TRANSCRIPTOMA ΤΩΝ ΘΥΡΕΟΕΙΔΏΝ ΘΗΛΑΣΤΙΚΏΝ ΌΓΚΩΝ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΕΠΙΠΤΏΣΕΙΣ ΤΩΝ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΏΝ ΚΥΚΛΩΜΆΤΩΝ ΜΕΤΑΞΎ MICRORNAS ΚΑΙ ΤΑ ΓΟΝΊΔΙΑ DIANA ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΤΟΥΜΟΓΕΝΝΗΣΊΑΣΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ. ΕΝ ΟΛΊΓΟΙΣ, ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΘΑ ΕΝΤΟΠΊΣΕΙ ΝΈΑ ΓΟΝΊΔΙΑ ΚΑΙ ΣΉΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΆΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ ΑΔΈΝΑ ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΆ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΆ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΑΞΙΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΆ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ ΚΑΙ ΤΗ ΜΕΤΑΦΟΡΆ ΙΩΔΊΟΥ, ΒΕΛΤΙΏΝΟΝΤΑΣ ΈΤΣΙ ΤΙΣ ΠΡΟΗΓΜΈΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΊΝΟ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΎΣ. (Greek)
17 August 2022
0 references
DET ER ALMINDELIGT ANERKENDT, AT UDVIKLINGEN AF SKJOLDBRUSKKIRTLEN GLANDULA OG SKJOLDBRUSKKIRTLEN KRÆFT DELER FLERE PROCESSER. VORES VIDEN OM DE FAKTORER OG SIGNALER, DER REGULERER DEM, ER DOG STADIG BEGRÆNSET. FORMÅLET MED DETTE PROJEKT ER AT IDENTIFICERE OG FUNKTIONELT KARAKTERISERE DE GENER, MIKRORNA'ER OG SIGNALER, DER INDGÅR I FORORDNINGEN OM DIFFERENTIERING OG SPREDNING AF SKJOLDBRUSKKIRTLEN, FOR AT PRÆCISERE DE MEKANISMER, DER LIGGER TIL GRUND FOR MEDFØDTE LIDELSER OG KRÆFT. FOR AT REPRODUCERE UDVIKLING HAR VI ETABLERET KULTURER AF EMBRYONALE STAMCELLER AF RATON (MESC'ER) OG INDUCIBLE PLURIPOTENTER (IPSC) FOR AT IDENTIFICERE DE SIGNALER OG MEKANISMER, DER FØRER TIL EN PLURIPOTENT CELLE MOD EN SKJOLDBRUSKKIRTEL EPITELDESTINATION. BASERET PÅ VORES TIDLIGERE OBSERVATIONER, VIL VI STUDERE PÅ DE FORSKELLIGE STADIER AF SKJOLDBRUSKKIRTLEN UDVIKLING ROLLE SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 OG TSH SOM INDUKTORER AF SOX9 EKSPRESSION OG DENS DIANA GENER SKJOLDBRUSKKIRTEL TRANSKRIPTION FAKTORER NKX2.1, PAX8 OG FOXE1. DA DEN TERMINALE DIFFERENTIERING FINDER STED EFTER POLARISERINGEN AF CELLERNE OG DANNELSEN AF SKJOLDBRUSKKIRTELFOLLIKLEN, VIL VI STUDERE I ET 3D-KULTURSYSTEM SIGNALERNE OG DE LOVGIVNINGSMÆSSIGE GENER AF BEGGE PROCESSER. GENNEM SEKVENTERING AF MIRNOMA OG TRANSCRIPTOMA AF SKJOLDBRUSKKIRTELCELLER I KRITISKE UDVIKLINGSSTADIER, VIL VI IDENTIFICERE NYE GENER OG MEKANISMER I SKJOLDBRUSKKIRTEL MORFOGENESE. DA CELLEDIFFERENTIERING ER EN NØDVENDIG PROCES FOR EMBRYONISK UDVIKLING, DER GÅR TABT UNDER TRANSFORMATION, VIL VI ANALYSERE IDENTISKE SIGNALER OG MOLEKYLÆRE MEKANISMER UNDER SKJOLDBRUSKKIRTEL TUMOROGENESE. VI VIL UNDERSØGE SOM FOXE1, SKJOLDBRUSKKIRTEL TUMOR FØLSOMHED GEN, OG DENS TRANSKRIPTION REGULATOR SOX9, KONTROL CELLE PROGRESSION, MIGRATION OG INVASION OG ANALYSERE ROLLEN AF TSH, IGF1 OG TGFB, SAMT KOMMUNIKATION MELLEM DERES RESPEKTIVE SIGNALVEJE (CAMP/PKA, PI3K/AKT OG SMADS). FORELØBIGE RESULTATER HAR RELATERET VIA HIPPO OG DENS TRANSSKRIPTIONELLE MEDIATOR TAZ MED SKJOLDBRUSKKIRTEL DIFFERENTIERING, SÅ VI VIL ANALYSERE DENS FUNKTION OG DENS FORBINDELSE MED DE TIDLIGERE TRE SKILTNINGSVEJE. DERUDOVER VIL VI UNDERSØGE BETYDNINGEN AF BRAF OG RAS ONKOGENER OG AKTIVE VEJE, MAPK/ERK OG PI3K PÅ SKJOLDBRUSKKIRTELDIFFERENTIERING GENER FOR BEDRE AT DEFINERE DERES MEKANISME FOR HÆMNING AF KRÆFTDIFFERENTIERINGSPROCESSEN. BLANDT DISSE GENER VIL VI FOKUSERE PÅ JOD SIMPORTER (NIS), DA DENS NEDSATTE NIVEAUER OG/ELLER DETS OFFSHORING AF MEMBRANEN ER DE VIGTIGSTE ÅRSAGER TIL RESISTENS OVER FOR RADIOJODBEHANDLING I SKJOLDBRUSKKIRTLEN CARCINOMER. VI VIL KARAKTERISERE UDTRYKKET AF NIS I TUMORER GENERERET ORTOTOPICALY I MUS, UD OVER AT ANALYSERE TILSTEDEVÆRELSEN AF METATASIS OG OVERLEVELSE. PÅ DENNE MÅDE VIL VI AFGØRE, OM BEHANDLING MED TGFB OG RADIOJODHÆMMERE RESULTERER I ABLATION AF DEN PRIMÆRE TUMOR OG DENS METATASIS. DA VI FOR NYLIG HAR IDENTIFICERET MIRNOMA OG TRANSCRIPTOMA AF SKJOLDBRUSKKIRTELPAPILLAR TUMORER, VIL VI UNDERSØGE VIRKNINGERNE AF REGULERINGSMÆSSIGE KREDSLØB MELLEM MIKRORNA'ER OG DERES DIANA GENER PÅ SKJOLDBRUSKKIRTEL TUMOROGENESE. KORT SAGT, DETTE PROJEKT VIL IDENTIFICERE NYE GENER OG SIGNALER, DER PÅVIRKER UDVIKLINGEN AF SKJOLDBRUSKKIRTLEN SAMT FORUDSIGERE OG DIAGNOSTIK, DER KAN UDNYTTES TERAPEUTISK TIL AT MODULERE SKJOLDBRUSKKIRTEL CELLE DIFFERENTIERING OG JOD TRANSPORT OG DERMED FORBEDRE AVANCEREDE BEHANDLINGER AF SKJOLDBRUSKKIRTLEN KRÆFT. (Danish)
17 August 2022
0 references
ON LAAJALTI TUNNUSTETTUA, ETTÄ KILPIRAUHASEN GLANDULAN JA KILPIRAUHASSYÖVÄN KEHITTYMINEN JAKAA USEITA PROSESSEJA. TIETOMME NIITÄ SÄÄTELEVISTÄ TEKIJÖISTÄ JA MERKEISTÄ OVAT KUITENKIN EDELLEEN RAJALLISIA. HANKKEEN TAVOITTEENA ON TUNNISTAA JA LUONNEHTIA TOIMINNALLISESTI ERIYTTÄMISTÄ JA KILPIRAUHASEN LEVIÄMISTÄ KOSKEVAAN ASETUKSEEN LIITTYVÄT GEENIT, MIKRO-RNA JA SIGNAALIT, JOTTA VOIDAAN SELVENTÄÄ SYNNYNNÄISTEN HÄIRIÖIDEN JA SYÖVÄN TAUSTALLA OLEVIA MEKANISMEJA. LISÄÄNTYÄKSEMME OLEMME VAKIINNUTTANEET RATONIN ALKION KANTASOLUVILJELMÄT (MESC) JA INDUKTIIVISET PLURIPOTENTSIT (IPSC) TUNNISTAAKSEMME SIGNAALIT JA MEKANISMIT, JOTKA JOHTAVAT PLURIPOTENTTISOLUUN KOHTI KILPIRAUHASEN EPITEELIÄ. AIEMPIEN HAVAINTOJEMME PERUSTEELLA TUTKIMME KILPIRAUHASEN KEHITYKSEN ERI VAIHEISSA SHH:N, BMP:N, FGF:N, EGR:N, IGF1:N JA TSH:N ROOLIA SOX9:N ILMENTYMÄN JA SEN DIANA-GEENIEN INDUKTOREINA KILPIRAUHASEN TRANSKRIPTIOTEKIJÖITÄ NKX2.1, PAX8 JA FOXE1. KOSKA TERMINAALINEN ERIYTTÄMINEN TAPAHTUU SOLUJEN POLARISAATION JA KILPIRAUHASEN FOLLIKKELIN MUODOSTUMISEN JÄLKEEN, TUTKIMME 3D-VILJELYJÄRJESTELMÄSSÄ MOLEMPIEN PROSESSIEN SIGNAALEJA JA SÄÄTELYGEENEJÄ. MIRNOMAN JA KILPIRAUHASSOLUJEN TRANSCRIPTOMAN SEKVENSOINNIN AVULLA KRIITTISISSÄ KEHITYSVAIHEISSA TUNNISTAMME UUSIA GEENEJÄ JA MEKANISMEJA KILPIRAUHASEN MORFOGENEESISSÄ. KOSKA SOLUJEN ERIYTTÄMINEN ON VÄLTTÄMÄTÖN PROSESSI ALKION KEHITYKSEEN, JOKA MENETETÄÄN MUUNTAMISEN AIKANA, ANALYSOIMME IDENTTISIÄ SIGNAALEJA JA MOLEKYYLIMEKANISMEJA KILPIRAUHASEN KASVAIMEN AIKANA. TUTKIMME FOXE1, KILPIRAUHASEN KASVAIN ALTTIUS GEENI, JA SEN TRANSKRIPTIO SÄÄDIN SOX9, OHJAUS SOLUJEN ETENEMISTÄ, MUUTTOLIIKE JA INVAASIO JA ANALYSOIDA ROOLI TSH, IGF1 JA TGFB, SEKÄ VIESTINTÄ NIIDEN SIGNAALIREITTIEN (LEIRIN/PKA, PI3K/AKT JA SMADS). ALUSTAVAT TULOKSET OVAT LIITTYNEET KAUTTA HIPPO JA SEN TRANSKRIPTIO VÄLITTÄJÄ TAZ KANSSA KILPIRAUHASEN ERIYTTÄMINEN, JOTEN ANALYSOIMME SEN TOIMINTAA JA SEN YHTEYTTÄ EDELLISET KOLME OPASTEET POLKUJA. LISÄKSI TUTKIMME BRAF:N JA RASIN ONCOGENESIN JA AKTIIVISTEN REITTIEN, MAPK/ERK:N JA PI3K:N ROOLIA KILPIRAUHASEN ERILAISTUMISGEENEISSÄ, JOTTA VOIDAAN PAREMMIN MÄÄRITELLÄ NIIDEN MEKANISMI SYÖVÄN ERILAISTUMISPROSESSIN ESTÄMISESSÄ. NÄISTÄ GEENEISTÄ KESKITYMME JODI SIMPORTER (NIS), KOSKA SEN VÄHENTYNEET TASOT JA/TAI SEN SIIRTÄMINEN KALVON OVAT TÄRKEIMMÄT SYYT VASTUSTUSKYKY RADIOJODI HOITO KILPIRAUHASSYÖPÄ. LUONNEHDIMME NIS: N ILMENTYMISTÄ KASVAIMISSA, JOTKA OVAT SYNTYNEET ORTOTOPICALY HIIRILLÄ, SEN LISÄKSI, ETTÄ ANALYSOIMME METATASISIN LÄSNÄOLOA JA ELOONJÄÄMISTÄ. TÄLLÄ TAVOIN PÄÄTÄMME, JOHTAAKO TGFB: N JA RADIOJODIN ESTÄJIEN HOITO PRIMAARIKASVAIMEN JA SEN METATASISIN ABLAATIOON. KOSKA OLEMME ÄSKETTÄIN TUNNISTANEET MIRNOMAN JA TRANSCRIPTOMAN KILPIRAUHASEN PAPILLAARIKASVAIMISTA, TUTKIMME MIKRORNA:IDEN JA NIIDEN DIANA-GEENIEN VÄLISTEN SÄÄNTELYPIIRIEN VAIKUTUKSIA KILPIRAUHASEN KASVAINGENEESIIN. LYHYESTI SANOTTUNA TÄSSÄ HANKKEESSA TUNNISTETAAN UUSIA GEENEJÄ JA SIGNAALEJA, JOTKA VAIKUTTAVAT KILPIRAUHASEN KEHITYKSEEN, SEKÄ ENNUSTAJIA JA DIAGNOSTIIKKAA, JOITA VOIDAAN HYÖDYNTÄÄ TERAPEUTTISESTI MODULOIDA KILPIRAUHASEN SOLUJEN ERILAISTUMISTA JA JODIN KULJETUSTA, MIKÄ PARANTAA KEHITTYNEITÄ KILPIRAUHASSYÖVÄN HOITOJA. (Finnish)
17 August 2022
0 references
HUWA ĠENERALMENT AĊĊETTAT LI L-IŻVILUPP TAL-GLANDULA TAT-TIROJDE U L-KANĊER TAT-TIROJDE JAQSMU DIVERSI PROĊESSI. MADANKOLLU, L-GĦARFIEN TAGĦNA DWAR IL-FATTURI U S-SINJALI LI JIRREGOLAWHOM GĦADU LIMITAT. L-GĦAN TA’ DAN IL-PROĠETT HUWA LI JIDENTIFIKA U JIKKARATTERIZZA B’MOD FUNZJONALI L-ĠENI, IL-MIKRORNAS U S-SINJALI INVOLUTI FIR-REGOLAMENT TAD-DIFFERENZJAZZJONI U L-PROLIFERAZZJONI TAT-TIROJDE BIEX JIĠU ĊĊARATI L-MEKKANIŻMI LI FUQHOM HUMA BBAŻATI D-DISTURBI KONĠENITALI U L-KANĊER. BIEX NIRRIPRODUĊU L-IŻVILUPP, STABBILIXXEJNA KULTURI TA’ ĊELLOLI STAMINALI EMBRIJONIĊI TA’ RATON (MESCS) U PLURIPOTENTI INDUĊIBBLI (IPSC) SABIEX NIDENTIFIKAW IS-SINJALI U L-MEKKANIŻMI LI JWASSLU GĦAL ĊELLOLA PLURIPOTENTI LEJN DESTINAZZJONI EPITELJALI TAT-TIROJDE. ABBAŻI TAL-OSSERVAZZJONIJIET PREĊEDENTI TAGĦNA, SE NISTUDJAW FL-ISTADJI VARJI TAL-IŻVILUPP TAT-TIROJDE R-RWOL TA’ SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 U TSH BĦALA INDUTTURI TAL-ESPRESSJONI SOX9 U L-ĠENI DIANA TIEGĦU L-FATTURI TAT-TRASKRIZZJONI TAT-TIROJDE NKX2.1, PAX8 U FOXE1. PERESS LI L-DIFFERENZJAZZJONI TERMINALI SSEĦĦ WARA L-POLARIZZAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI U L-FORMAZZJONI TAL-FOLLIKULU TAT-TIROJDE, AĦNA SE JISTUDJAW F’SISTEMA KULTURA 3D-SINJALI U L-ĠENI REGOLATORJI TAŻ-ŻEWĠ PROĊESSI. PERMEZZ TAL-SEKWENZAR TA ‘MIRNOMA U L-TRANSCRIPTOMA TA’ ĊELLOLI TAT-TIROJDE FL-ISTADJI KRITIĊI TA ‘ŻVILUPP, AĦNA SE TIDENTIFIKA ĠENI ĠODDA U MEKKANIŻMI FIL-MORFOĠENISI TAT-TIROJDE. PERESS LI D-DIFFERENZJAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI HIJA PROĊESS NEĊESSARJU GĦALL-IŻVILUPP EMBRIJONIKU LI JINTILEF MATUL IT-TRASFORMAZZJONI, AĦNA SE NANALIZZAW SINJALI IDENTIĊI U MEKKANIŻMI MOLEKULARI MATUL IT-TUMUROĠENESI TAT-TIROJDE. AĦNA SE NEŻAMINAW BĦALA FOXE1, IL-ĠENE SUXXETTIBILITÀ TAT-TUMUR TAT-TIROJDE, U R-REGOLATUR TRASKRIZZJONALI SOX9, JIKKONTROLLA L-PROGRESSJONI TAĊ-ĊELLULI, IL-MIGRAZZJONI U L-INVAŻJONI U NANALIZZAW IR-RWOL TA’ TSH, IGF1 U TGFB, KIF UKOLL IL-KOMUNIKAZZJONI BEJN IL-MOGĦDIJIET RISPETTIVI TAGĦHOM TA’ SENJALAZZJONI (KAMP/PKA, PI3K/AKT U SMADS). IR-RIŻULTATI PRELIMINARI KIENU RELATATI PERMEZZ TA’ HIPPO U L-MEDJATUR TRASKRIZZJONALI TAZ TAGĦHA B’DIFFERENZJAZZJONI TAT-TIROJDE U GĦALHEKK SE NANALIZZAW IL-FUNZJONI TAGĦHA U L-KONNESSJONI TAGĦHA MAT-TLIET MOGĦDIJIET TA’ SINJALI PREĊEDENTI. BARRA MINN HEKK, AĦNA SE NISTUDJAW IR-RWOL TA’ BRAF U RAS ONCOGENES U PASSAĠĠI ATTIVI, MAPK/ERK U PI3K FUQ ĠENI TA’ DIFFERENZJAZZJONI TAT-TIROJDE BIEX JIDDEFINIXXU AĦJAR IL-MEKKANIŻMU TAGĦHOM TA’ INIBIZZJONI TAL-PROĊESS TA’ DIFFERENZJAZZJONI TAL-KANĊER. FOST DAWN IL-ĠENI SE NIFFOKAW FUQ IL-JODJU SIMPORTER (NIS) PERESS LI L-LIVELLI MNAQQSA TIEGĦU U/JEW ID-DELOKALIZZAZZJONI TIEGĦU TAL-MEMBRANA HUMA L-KAWŻI EWLENIN TAR-REŻISTENZA GĦALL-KURA B’JODJU RADJUATTIV F’KARĊINOMI TAT-TIROJDE. AĦNA SE TIKKARATTERIZZA L-ESPRESSJONI TAL-NIS FIT-TUMURI ĠĠENERATI ORTOPIĊALJA FIL-ĠRIEDEN, MINBARRA L-ANALIŻI TAL-PREŻENZA TAL-METATASIS U S-SOPRAVIVENZA. B’DAN IL-MOD SER NIDDETERMINAW JEKK IL-KURA B’TGFB U INIBITURI TAL-JODJU RADJUATTIV TIRRIŻULTAX FIT-TNEĦĦIJA TAT-TUMUR PRIMARJU U L-METATASIS TIEGĦU. PERESS LI AĦNA REĊENTEMENT IDENTIFIKATI MIRNOMA U TRANSCRIPTOMA TA ‘TUMURI PAPILLARI TAT-TIROJDE, AĦNA SE TISTUDJA L-EFFETTI TA’ ĊIRKWITI REGOLATORJI BEJN MICRORNAS U L-ĠENI DIANA TAGĦHOM FUQ TUMOROGENESI TAT-TIROJDE. FIL-QOSOR, DAN IL-PROĠETT SE JIDENTIFIKA ĠENI U SINJALI ĠODDA LI JAFFETTWAW L-IŻVILUPP TAL-GLANDOLA TAT-TIROJDE KIF UKOLL TBASSIR U DIJANJOSTIKA LI JISTGĦU JIĠU SFRUTTATI B’MOD TERAPEWTIKU BIEX JIMMODULAW ID-DIFFERENZJAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI TAT-TIROJDE U T-TRASPORT TAL-JODJU, U B’HEKK ITEJBU T-TRATTAMENTI AVVANZATI TAL-KANĊER TAT-TIROJDE. (Maltese)
17 August 2022
0 references
IR PLAŠI ATZĪTS, KA VAIROGDZIEDZERA GLANDULA UN VAIROGDZIEDZERA VĒŽA ATTĪSTĪBAI IR VAIRĀKI PROCESI. TOMĒR MŪSU ZINĀŠANAS PAR FAKTORIEM UN SIGNĀLIEM, KAS TOS REGULĒ, JOPROJĀM IR IEROBEŽOTAS. ŠĀ PROJEKTA MĒRĶIS IR IDENTIFICĒT UN FUNKCIONĀLI RAKSTUROT DIFERENCIĀCIJAS UN VAIROGDZIEDZERA PROLIFERĀCIJAS REGULĀ IESAISTĪTOS GĒNUS, MIKRORNS UN SIGNĀLUS, LAI PRECIZĒTU MEHĀNISMUS, KAS IR IEDZIMTU TRAUCĒJUMU UN VĒŽA PAMATĀ. LAI REPRODUCĒTU ATTĪSTĪBU, MĒS ESAM IZVEIDOJUŠI RATONA EMBRIONĀLO CILMES ŠŪNU (MESC) UN INDUCĒJAMO PLURIPOTENTU (IPSC) KULTŪRAS, LAI IDENTIFICĒTU SIGNĀLUS UN MEHĀNISMUS, KAS NOVED PIE PLURIPOTENTAS ŠŪNAS UZ VAIROGDZIEDZERA EPITĒLIJA GALAMĒRĶI. PAMATOJOTIES UZ IEPRIEKŠĒJIEM NOVĒROJUMIEM, MĒS DAŽĀDOS VAIROGDZIEDZERA ATTĪSTĪBAS POSMOS PĒTĪSIM SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 UN TSH KĀ SOX9 EKSPRESIJAS INDUKTORU UN TĀ DIANA GĒNU — VAIROGDZIEDZERA TRANSKRIPCIJAS FAKTORU NKX2, PAX8 UN FOXE1 — LOMU. TĀ KĀ TERMINĀĻA DIFERENCIĀCIJA NOTIEK PĒC ŠŪNU POLARIZĀCIJAS UN VAIROGDZIEDZERA FOLIKULA VEIDOŠANĀS, MĒS 3D KULTŪRAS SISTĒMĀ PĒTĪSIM ABU PROCESU SIGNĀLUS UN REGULATĪVOS GĒNUS. IZMANTOJOT VAIROGDZIEDZERA ŠŪNU MIRNOMA UN TRANSCRIPTOMA SEKVENCĒŠANU KRITISKAJOS ATTĪSTĪBAS POSMOS, MĒS IDENTIFICĒSIM JAUNUS GĒNUS UN MEHĀNISMUS VAIROGDZIEDZERA MORFOĢENĒZES PROCESĀ. TĀ KĀ ŠŪNU DIFERENCIĀCIJA IR NEPIECIEŠAMS PROCESS EMBRIJU ATTĪSTĪBAI, KAS TIEK ZAUDĒTS TRANSFORMĀCIJAS LAIKĀ, MĒS ANALIZĒSIM IDENTISKUS SIGNĀLUS UN MOLEKULĀROS MEHĀNISMUS VAIROGDZIEDZERA TUMOROĢENĒZES LAIKĀ. MĒS PĀRBAUDĪSIM KĀ FOXE1, VAIROGDZIEDZERA AUDZĒJA JUTĪGUMA GĒNU UN TĀ TRANSKRIPCIJAS REGULATORU SOX9, KONTROLĒSIM ŠŪNU PROGRESĒŠANU, MIGRĀCIJU UN INVĀZIJU UN ANALIZĒSIM TSH, IGF1 UN TGFB LOMU, KĀ ARĪ SAZIŅU STARP TO ATTIECĪGAJIEM SIGNALIZĀCIJAS CEĻIEM (CAMP/PKA, PI3K/AKT UN SMADS). PROVIZORISKIE REZULTĀTI IR SAISTĪTI AR HIPPO UN TĀ TRANSKRIPCIJAS MEDIATORA TAZ AR VAIROGDZIEDZERA DIFERENCIĀCIJU, TĀPĒC MĒS ANALIZĒSIM TĀ FUNKCIJU UN SAISTĪBU AR IEPRIEKŠĒJIEM TRIM NORĀŽU CEĻIEM. TURKLĀT MĒS PĒTĪSIM BRAF UN RAS ONKOGĒNU UN AKTĪVO CEĻU, MAPK/ERK UN PI3K LOMU VAIROGDZIEDZERA DIFERENCIĀCIJAS GĒNOS, LAI LABĀK DEFINĒTU TO VĒŽA DIFERENCIĀCIJAS PROCESA INHIBĒŠANAS MEHĀNISMU. STARP ŠIEM GĒNIEM MĒS KONCENTRĒSIMIES UZ JODA SIMPORTER (NIS), JO TĀ PAZEMINĀTAIS LĪMENIS UN/VAI MEMBRĀNAS IZSLĒGŠANA IR GALVENIE REZISTENCES CĒLOŅI PRET RADIOAKTĪVĀ JODA ĀRSTĒŠANU VAIROGDZIEDZERA KARCINOMĀ. PAPILDUS METATASIS KLĀTBŪTNES UN IZDZĪVOŠANAS ANALĪZEI MĒS RAKSTUROSIM NIS IZTEIKSMI AUDZĒJOS, KO RADA ORTOTOPICALY PELĒM. TĀDĀ VEIDĀ MĒS NOTEIKSIM, VAI ĀRSTĒŠANA AR TGFB UN RADIOAKTĪVĀ JODA INHIBITORIEM IZRAISA PRIMĀRĀ AUDZĒJA UN TĀ METATASIS ABLĀCIJU. TĀ KĀ MĒS NESEN ESAM IDENTIFICĒJUŠI VAIROGDZIEDZERA PAPILĀRO AUDZĒJU MIRNOMA UN TRANSCRIPTOMA, MĒS PĒTĪSIM REGULATĪVO SHĒMU IETEKMI STARP MIKRORNS UN TO DIANA GĒNIEM UZ VAIROGDZIEDZERA TUMOROĢENĒZI. ĪSĀK SAKOT, ŠIS PROJEKTS IDENTIFICĒS JAUNUS GĒNUS UN SIGNĀLUS, KAS IETEKMĒ VAIROGDZIEDZERA ATTĪSTĪBU, KĀ ARĪ PROGNOZĒTĀJUS UN DIAGNOSTIKU, KO VAR IZMANTOT TERAPEITISKI, LAI MODULĒTU VAIROGDZIEDZERA ŠŪNU DIFERENCIĀCIJU UN JODA TRANSPORTU, TĀDĒJĀDI UZLABOJOT PROGRESĪVU VAIROGDZIEDZERA VĒŽA ĀRSTĒŠANU. (Latvian)
17 August 2022
0 references
JE VŠEOBECNE AKCEPTOVANÉ, ŽE VÝVOJ ŠTÍTNEJ ŽĽAZY GLANDULA A RAKOVINY ŠTÍTNEJ ŽĽAZY ZDIEĽAJÚ VIAC PROCESOV. NAŠE VEDOMOSTI O FAKTOROCH A SIGNÁLOCH, KTORÉ ICH REGULUJÚ, SÚ VŠAK STÁLE OBMEDZENÉ. CIEĽOM TOHTO PROJEKTU JE IDENTIFIKOVAŤ A FUNKČNE CHARAKTERIZOVAŤ GÉNY, MIKRORNA A SIGNÁLY ZAPOJENÉ DO REGULÁCIE DIFERENCIÁCIE A PROLIFERÁCIE ŠTÍTNEJ ŽĽAZY S CIEĽOM OBJASNIŤ MECHANIZMY, KTORÉ SÚ ZÁKLADOM VRODENÝCH PORÚCH A RAKOVINY. ABY SME REPRODUKOVALI VÝVOJ, ZAVIEDLI SME KULTÚRY EMBRYONÁLNYCH KMEŇOVÝCH BUNIEK RATONU (MESC) A INDUKOVATEĽNÝCH PLURIPOTENTOV (IPSC) S CIEĽOM IDENTIFIKOVAŤ SIGNÁLY A MECHANIZMY, KTORÉ VEDÚ K PLURIPOTENTNEJ BUNKE SMEROM K EPITELU ŠTÍTNEJ ŽĽAZY. NA ZÁKLADE NAŠICH PREDCHÁDZAJÚCICH POZOROVANÍ BUDEME V RÔZNYCH ŠTÁDIÁCH VÝVOJA ŠTÍTNEJ ŽĽAZY ŠTUDOVAŤ ÚLOHU SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 A TSH AKO INDUKTOROV EXPRESIE SOX9 A JEJ GÉNOV DIANA, KTORÉ SÚ TRANSKRIPČNÉ FAKTORY ŠTÍTNEJ ŽĽAZY NKX2.1, PAX8 A FOXE1. KEĎŽE TERMINÁLNA DIFERENCIÁCIA PREBIEHA PO POLARIZÁCII BUNIEK A TVORBE FOLIKULU ŠTÍTNEJ ŽĽAZY, BUDEME V 3D KULTÚRNOM SYSTÉME ŠTUDOVAŤ SIGNÁLY A REGULAČNÉ GÉNY OBOCH PROCESOV. SEKVENOVANÍM MIRNOMA A TRANSCRIPTOMA BUNIEK ŠTÍTNEJ ŽĽAZY V KRITICKÝCH ŠTÁDIÁCH VÝVOJA IDENTIFIKUJEME NOVÉ GÉNY A MECHANIZMY MORFOGENÉZY ŠTÍTNEJ ŽĽAZY. KEĎŽE DIFERENCIÁCIA BUNIEK JE NEVYHNUTNÝM PROCESOM EMBRYONÁLNEHO VÝVOJA, KTORÝ SA STRÁCA POČAS TRANSFORMÁCIE, BUDEME ANALYZOVAŤ IDENTICKÉ SIGNÁLY A MOLEKULÁRNE MECHANIZMY POČAS TUMOROGENÉZY ŠTÍTNEJ ŽĽAZY. PRESKÚMAME AKO FOXE1, GÉN CITLIVOSTI NÁDORU ŠTÍTNEJ ŽĽAZY A JEHO TRANSKRIPČNÝ REGULÁTOR SOX9, PROGRESIU KONTROLNÝCH BUNIEK, MIGRÁCIU A INVÁZIU A ANALÝZU ÚLOHY TSH, IGF1 A TGFB, AKO AJ KOMUNIKÁCIU MEDZI ICH SIGNÁLNYMI DRÁHAMI (CAMP/PKA, PI3K/AKT A SMADS). PREDBEŽNÉ VÝSLEDKY SÚVISELI CEZ HIPPO A JEHO TRANSKRIPČNÝ SPROSTREDKOVATEĽ TAZ S DIFERENCIÁCIOU ŠTÍTNEJ ŽĽAZY, TAKŽE BUDEME ANALYZOVAŤ JEHO FUNKCIU A JEJ SPOJENIE S PREDCHÁDZAJÚCIMI TROMA DRÁHAMI ZNAČENIA. OKREM TOHO BUDEME ŠTUDOVAŤ ÚLOHU ONKOGÉNOV BRAF A RAS A AKTÍVNYCH CIEST, MAPK/ERK A PI3K NA GÉNOCH DIFERENCIÁCIE ŠTÍTNEJ ŽĽAZY, ABY SME LEPŠIE DEFINOVALI ICH MECHANIZMUS INHIBÍCIE PROCESU DIFERENCIÁCIE RAKOVINY. MEDZI TÝMITO GÉNMI SA ZAMERIAME NA JÓDOVÝ SIMPORTER (NIS), PRETOŽE JEHO ZNÍŽENÉ HLADINY A/ALEBO JEHO ODKLÁPANIE MEMBRÁNY SÚ HLAVNÝMI PRÍČINAMI REZISTENCIE NA LIEČBU RÁDIOJÓDOM PRI KARCINÓMOCH ŠTÍTNEJ ŽĽAZY. BUDEME CHARAKTERIZOVAŤ EXPRESIU NIS V NÁDOROCH GENEROVANÝCH ORTOTOPICALY U MYŠÍ, OKREM ANALÝZY PRÍTOMNOSTI METATASIS A PREŽITIE. TÝMTO SPÔSOBOM URČÍME, ČI LIEČBA TGFB A INHIBÍTORMI RÁDIOJÓDU MÁ ZA NÁSLEDOK ABLÁCIU PRIMÁRNEHO NÁDORU A JEHO METATASIS. VZHĽADOM K TOMU, SME NEDÁVNO IDENTIFIKOVALI MIRNOMA A TRANSCRIPTOMA ŠTÍTNEJ ŽĽAZY PAPILÁRNYCH NÁDOROV, BUDEME ŠTUDOVAŤ ÚČINKY REGULAČNÝCH OBVODOV MEDZI MIKRORNA A ICH DIANA GÉNY NA TUMOROGENÉZU ŠTÍTNEJ ŽĽAZY. STRUČNE POVEDANÉ, TENTO PROJEKT IDENTIFIKUJE NOVÉ GÉNY A SIGNÁLY, KTORÉ OVPLYVŇUJÚ VÝVOJ ŠTÍTNEJ ŽĽAZY, AKO AJ PREDIKTORY A DIAGNOSTIKU, KTORÉ MOŽNO TERAPEUTICKY VYUŽIŤ NA MODULÁCIU DIFERENCIÁCIE BUNIEK ŠTÍTNEJ ŽĽAZY A TRANSPORT JÓDU, ČÍM SA ZLEPŠÍ POKROČILÁ LIEČBA RAKOVINY ŠTÍTNEJ ŽĽAZY. (Slovak)
17 August 2022
0 references
GLACTAR LEIS GO FORLEATHAN GO ROINNEANN FORBAIRT GLANDULA THYROID AGUS AILSE THYROID PRÓISIS ÉAGSÚLA. MAR SIN FÉIN, TÁ ÁR N-EOLAS AR NA FACHTÓIRÍ AGUS NA COMHARTHAÍ A RIALAÍONN IAD FÓS TEORANTA. IS É CUSPÓIR AN TIONSCADAIL SEO NA GÉINTE, NA MICREARNANNA AGUS NA COMHARTHAÍ A BHFUIL BAINT ACU LE DIFREÁIL AGUS IOMADÚ TÍORÓIDEACH A RIALACHÁN A SHAINAITHINT AGUS A THRÉITHRIÚ GO FEIDHMIÚIL CHUN NA SÁSRAÍ IS BUN LE NEAMHOIRD Ó BHROINN AGUS AILSE A SHOILÉIRIÚ. CHUN FORBAIRT A ATÁIRGEADH, TÁ CULTÚIR DE GHASCHEALLA SUTHACHA DE RATON (MESCS) AGUS PLURIPOTENTS SPREAGTHA (IPSC) BUNAITHE AGAINN CHUN NA COMHARTHAÍ AGUS NA MEICNÍOCHTAÍ A AITHINT A FHÁGANN GO BHFUIL CILL LÁNFHÁSTA I DTREO CEANN SCRÍBE EPITHELIAL THYROID. BUNAITHE AR ÁR MBREATHNÓIREACHTAÍ ROIMHE SEO, DÉANFAIMID STAIDÉAR AG NA CÉIMEANNA ÉAGSÚLA D’FHORBAIRT THYROID AR RÓL SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 AGUS TSH MAR DÚISITHEOIRÍ DE LÉIRIÚ SOX9 AGUS A CHUID GÉINTE DIANA NA FACHTÓIRÍ TRAS-SCRÍOFA THYROID NKX2.1, PAX8 AGUS FOXE1. ÓS RUD É GO DTARLAÍONN AN T-IDIRDHEALÚ CRÍOCHFOIRT TAR ÉIS POLARÚ NA GCEALLA AGUS FOIRMIÚ AN FOLLICLE THYROID, DÉANFAIMID STAIDÉAR I GCÓRAS CULTÚIR 3D AR CHOMHARTHAÍ AGUS AR GHÉINTE RIALÁLA AN DÁ PHRÓISEAS. TRÍD AN SEICHEAMHÚ MIRNOMA AGUS AN TRANSCRIPTOMA NA CEALLA THYROID I GCÉIMEANNA CRITICIÚLA NA FORBARTHA, BEIDH MUID AG AITHINT GÉINTE NUA AGUS MEICNÍOCHTAÍ I MORPHOGENESIS THYROID. ÓS RUD É GUR PRÓISEAS RIACHTANACH É IDIRDHEALÚ CILLE D’FHORBAIRT SUTHACH A CHAILLTEAR LE LINN AN CHLAOCHLAITHE, DÉANFAIMID ANAILÍS AR CHOMHARTHAÍ COMHIONANNA AGUS MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA LE LINN TUMOROGENESIS THYROID. DÉANFAIMID SCRÚDÚ MAR FOXE1, GÉINE SO-GHABHÁLACHTA THYROID MEALL, AGUS A RIALTÓIR TRAS-SCRÍOFA SOX9, DUL CHUN CINN CILLE A RIALÚ, IMIRCE AGUS IONRADH AGUS ANAILÍS A DHÉANAMH AR RÓL TSH, IGF1 AGUS TGFB, CHOMH MAITH LE CUMARSÁID IDIR A GCONAIRÍ COMHARTHAÍOCHTA FAOI SEACH (CAMPA/PKA, PI3K/AKT AGUS SMADS). TÁ BAINT AG RÉAMHTHORTHAÍ TRÍ HIPPO AGUS A IDIRGHABHÁLAÍ TRAS-SCRÍOFA TAZ LE DIFREÁIL THYROID MAR SIN DÉANFAIMID ANAILÍS AR A FHEIDHM AGUS AR A NASC LEIS NA TRÍ CHONAIR CHOMHARTHAÍOCHTA ROIMHE SEO. INA THEANNTA SIN, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR RÓL NA N-OINCIGINÍ BRAF AGUS RAS AGUS CONAIRÍ GNÍOMHACHA, MAPK/ERK AGUS PI3K AR GHÉINTE DIFREÁLA THYROID CHUN A MEICNÍOCHT CHOSC AR AN BPRÓISEAS DIFREÁLA AILSE A SHAINIÚ NÍOS FEARR. I MEASC NA GÉINTE BEIMID AG DÍRIÚ AR AN SIMPORTER IAIDÍN (NIS) ÓS RUD É GO BHFUIL A LEIBHÉIL LAGHDAITHE AGUS/NÓ A OFFSHORING AN MEMBRANE NA PRÍOMHCHÚISEANNA LE FRIOTAÍOCHT A CHÓIREÁIL RADAIÓIDÍN I CARCINOMAS THYROID. DÉANFAIMID CUR SÍOS AR LÉIRIÚ NIS I SIADAÍ A GHINTEAR ORTOTOPICALY I LUCHA, CHOMH MAITH LE HANAILÍS A DHÉANAMH AR LÁITHREACHT METATASIS AGUS AR MHARTHANAS. AR AN MBEALACH SEO DÉANFAIMID CINNEADH AN BHFUIL AN MEALL PRÍOMHÚIL AGUS A METATASIS MAR THORADH AR CHÓIREÁIL LE COSCAIRÍ TGFB AGUS RADIOIODINE. ÓS RUD É GUR AITHIN MUID LE DÉANAÍ MIRNOMA AGUS TRANSCRIPTOMA DE SIADAÍ PAPILLARY THYROID, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR ÉIFEACHTAÍ CIORCAID RIALÁLA IDIR MICRORNAS AGUS A NGÉINTE DIANA AR THUMOROGENESIS THYROID. I MBEAGÁN FOCAL, AITHNEOIDH AN TIONSCADAL SEO GÉINTE AGUS COMHARTHAÍ NUA A THÉANN I BHFEIDHM AR FHORBAIRT AN FHAIREOG THYROID CHOMH MAITH LE TUARTHAÍ AGUS DIAGNÓISIC IS FÉIDIR A SHAOTHRÚ GO TEIRIPEACH CHUN IDIRDHEALÚ CILLE THYROID AGUS IOMPAR IAIDÍN A MHODHNÚ, RUD A FHEABHSAÍONN CÓIREÁLACHA AILSE THYROID CHUN CINN. (Irish)
17 August 2022
0 references
JE ŠIROCE UZNÁVÁNO, ŽE VÝVOJ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY A RAKOVINY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY SDÍLÍ MNOHO PROCESŮ. NAŠE ZNALOSTI FAKTORŮ A SIGNÁLŮ, KTERÉ JE REGULUJÍ, JSOU VŠAK STÁLE OMEZENÉ. CÍLEM TOHOTO PROJEKTU JE IDENTIFIKOVAT A FUNKČNĚ CHARAKTERIZOVAT GENY, MIKRORNA A SIGNÁLY ZAPOJENÉ DO REGULACE DIFERENCIACE A PROLIFERACE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY S CÍLEM OBJASNIT MECHANISMY, KTERÉ JSOU ZÁKLADEM VROZENÝCH PORUCH A RAKOVINY. PRO REPRODUKCI VÝVOJE JSME VYTVOŘILI KULTURY EMBRYONÁLNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK RATON (MESC) A INDUKOVATELNÝCH PLURIPOTENTS (IPSC) ZA ÚČELEM IDENTIFIKACE SIGNÁLŮ A MECHANISMŮ, KTERÉ VEDOU K PLURIPOTENTNÍ BUŇCE SMĚREM K EPITELU ŠTÍTNÉ ŽLÁZY. NA ZÁKLADĚ NAŠICH PŘEDCHOZÍCH POZOROVÁNÍ BUDEME V RŮZNÝCH FÁZÍCH VÝVOJE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY STUDOVAT ROLI SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 A TSH JAKO INDUKTORŮ EXPRESE SOX9 A JEJÍCH GENŮ DIANA TRANSKRIPČNÍ FAKTORY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY NKX2.1, PAX8 A FOXE1. VZHLEDEM K TOMU, ŽE TERMINÁLNÍ DIFERENCIACE PROBÍHÁ PO POLARIZACI BUNĚK A TVORBĚ FOLIKULU ŠTÍTNÉ ŽLÁZY, BUDEME VE 3D KULTIVAČNÍM SYSTÉMU STUDOVAT SIGNÁLY A REGULAČNÍ GENY OBOU PROCESŮ. DÍKY SEKVENOVÁNÍ MIRNOMA A TRANSCRIPTOMA BUNĚK ŠTÍTNÉ ŽLÁZY V KRITICKÝCH STÁDIÍCH VÝVOJE IDENTIFIKUJEME NOVÉ GENY A MECHANISMY PŘI MORFOGENEZI ŠTÍTNÉ ŽLÁZY. VZHLEDEM K TOMU, ŽE DIFERENCIACE BUNĚK JE NEZBYTNÝM PROCESEM PRO EMBRYONÁLNÍ VÝVOJ, KTERÝ JE BĚHEM TRANSFORMACE ZTRACEN, BUDEME ANALYZOVAT IDENTICKÉ SIGNÁLY A MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY BĚHEM TUMOROGENEZE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY. BUDEME ZKOUMAT JAKO FOXE1, GEN NÁCHYLNOSTI K NÁDORU ŠTÍTNÉ ŽLÁZY A JEHO TRANSKRIPČNÍ REGULÁTOR SOX9, KONTROLNÍ PROGRESI BUNĚK, MIGRACI A INVAZI A ANALYZOVAT ROLI TSH, IGF1 A TGFB, STEJNĚ JAKO KOMUNIKACI MEZI JEJICH PŘÍSLUŠNÝMI SIGNALIZAČNÍMI CESTAMI (KAMP/PKA, PI3K/AKT A SMADS). PŘEDBĚŽNÉ VÝSLEDKY SE VZTAHOVALY PŘES HROCH A JEHO TRANSKRIPČNÍ MEDIÁTOR TAZ S DIFERENCIACÍ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY, TAKŽE BUDEME ANALYZOVAT JEHO FUNKCI A JEHO SPOJENÍ S PŘEDCHOZÍMI TŘEMI CESTAMI ZNAČENÍ. KROMĚ TOHO BUDEME STUDOVAT ROLI BRAF A RAS ONKOGENES A AKTIVNÍCH CEST, MAPK/ERK A PI3K NA GENY DIFERENCIACE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY, ABYCHOM LÉPE DEFINOVALI JEJICH MECHANISMUS INHIBICE PROCESU DIFERENCIACE RAKOVINY. MEZI TĚMITO GENY SE ZAMĚŘÍME NA JÓDOVÝ SIMPORTER (NIS), PROTOŽE JEHO SNÍŽENÁ HLADINA A/NEBO JEHO ODNOŽ MEMBRÁNY JSOU HLAVNÍMI PŘÍČINAMI REZISTENCE NA LÉČBU RADIOJÓDEM U KARCINOMŮ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY. KROMĚ ANALÝZY PŘÍTOMNOSTI METATASISU A PŘEŽITÍ BUDEME CHARAKTERIZOVAT EXPRESI NIS V NÁDORECH GENEROVANÝCH ORTOTOPICALY U MYŠÍ. TÍMTO ZPŮSOBEM URČÍME, ZDA LÉČBA INHIBITORY TGFB A RADIOJÓDU VEDE K ABLACE PRIMÁRNÍHO NÁDORU A JEHO METATASIS. VZHLEDEM K TOMU, ŽE JSME NEDÁVNO IDENTIFIKOVALI MIRNOMA A TRANSCRIPTOMA PAPILÁRNÍCH NÁDORŮ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY, BUDEME STUDOVAT ÚČINKY REGULAČNÍCH OBVODŮ MEZI MIKRORNA A JEJICH GENY DIANA NA NÁDOROGENEZI ŠTÍTNÉ ŽLÁZY. STRUČNĚ ŘEČENO, TENTO PROJEKT IDENTIFIKUJE NOVÉ GENY A SIGNÁLY, KTERÉ OVLIVŇUJÍ VÝVOJ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY, STEJNĚ JAKO PREDIKTORY A DIAGNOSTIKY, KTERÉ MOHOU BÝT TERAPEUTICKY VYUŽITY K MODULACI DIFERENCIACE BUNĚK ŠTÍTNÉ ŽLÁZY A TRANSPORTU JODU, ČÍMŽ SE ZLEPŠÍ POKROČILÁ LÉČBA RAKOVINY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY. (Czech)
17 August 2022
0 references
É AMPLAMENTE ACEITO QUE O DESENVOLVIMENTO DE GLANDULA TIREOIDE E CANCRO DE TIREOIDE COMPARTILHAM MÚLTIPLOS PROCESSOS. NO ENTANTO, NOSSO CONHECIMENTO DOS FATORES E SINAIS QUE OS REGULAM AINDA É LIMITADO. O OBJETIVO DESTE PROJETO É IDENTIFICAR E CARACTERIZAR FUNCIONALMENTE OS GENES, MICRORNAS E SINAIS ENVOLVIDOS NO REGULAMENTO DE DIFERENCIAÇÃO E PROLIFERAÇÃO DA TIREOIDE PARA ESCLARECER OS MECANISMOS SUBJACENTES ÀS DOENÇAS CONGÊNITAS E AO CANCRO. PARA REPRODUZIR O DESENVOLVIMENTO, ESTABELECEMOS CULTURAS DE CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS DE RATON (CMEM) E PLURIPOTENTES INDUTÍVEIS (IPSC) A FIM DE IDENTIFICAR OS SINAIS E MECANISMOS QUE LEVAM A UMA CÉLULA PLURIPOTENTE EM DIREÇÃO A UM DESTINO EPITELIAL TIREOIDIANO. COM BASE EM NOSSAS OBSERVAÇÕES ANTERIORES, ESTUDAREMOS, NAS DIVERSAS ETAPAS DO DESENVOLVIMENTO DA TIREOIDE, O PAPEL DE SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 E TSH COMO INDUTORES DA EXPRESSÃO DE SOX9 E SEUS GENES DIANA OS FATORES DE TRANSCRIÇÃO TIREOIDIANA NKX2.1, PAX8 E FOXE1. UMA VEZ QUE A DIFERENCIAÇÃO TERMINAL OCORRE APÓS A POLARIZAÇÃO DAS CÉLULAS E A FORMAÇÃO DO FOLÍCULO TIREOIDIANO, ESTUDAREMOS EM UM SISTEMA DE CULTURA 3D OS SINAIS E OS GENES REGULADORES DE AMBOS OS PROCESSOS. ATRAVÉS DO SEQUENCIAMENTO DO MIRNOMA E DO TRANSCRIPTOMA DAS CÉLULAS TIREOIDIANAS EM ESTÁGIOS CRÍTICOS DE DESENVOLVIMENTO, IDENTIFICAREMOS NOVOS GENES E MECANISMOS NA MORFOGÊNESE DA TIREOIDE. COMO A DIFERENCIAÇÃO TELEMÓVEL É UM PROCESSO NECESSÁRIO PARA O DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO QUE SE PERDE DURANTE A TRANSFORMAÇÃO, ANALISAREMOS SINAIS IDÊNTICOS E MECANISMOS MOLECULARES DURANTE A TUMOROGÊNESE DA TIREOIDE. EXAMINAREMOS COMO FOXE1, GENE DE SUSCETIBILIDADE TUMORAL TIREOIDE E SEU REGULADOR TRANSCRICIONAL SOX9, CONTROLE DE PROGRESSÃO TELEMÓVEL, MIGRAÇÃO E INVASÃO E ANALISAREMOS O PAPEL DO TSH, IGF1 E TGFB, BEM COMO A COMUNICAÇÃO ENTRE SUAS RESPETIVAS VIAS DE SINALIZAÇÃO (CAMPO/PKA, PI3K/AKT E SMADS). RESULTADOS PRELIMINARES RELACIONAM-SE VIA HIPPO E SEU MEDIADOR TRANSCRICIONAL TAZ COM DIFERENCIAÇÃO TIREOIDIANA, ENTÃO ANALISAREMOS SUA FUNÇÃO E SUA CONEXÃO COM AS TRÊS VIAS DE SINALIZAÇÃO ANTERIORES. ALÉM DISSO, ESTUDAREMOS O PAPEL DOS ONCOGENES BRAF E RAS E VIAS ATIVAS, MAPK/ERK E PI3K NOS GENES DE DIFERENCIAÇÃO TIREOIDIANA PARA MELHOR DEFINIR SEU MECANISMO DE INIBIÇÃO DO PROCESSO DE DIFERENCIAÇÃO DO CANCRO. ENTRE ESSES GENES, FOCAREMOS O IODO SIMPORTER (NIS), UMA VEZ QUE SEUS NÍVEIS DIMINUÍDOS E/OU SUA DESLOCALIZAÇÃO DA MEMBRANA SÃO AS PRINCIPAIS CAUSAS DE RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO COM RADIOIODO EM CARCINOMAS TIREOIDIANOS. VAMOS CARACTERIZAR A EXPRESSÃO DE NIS EM TUMORES GERADOS ORTOTOPICAMENTE EM CAMUNDONGOS, ALÉM DE ANALISAR A PRESENÇA DE METATASE E SOBREVIDA. DESSA FORMA, DETERMINAREMOS SE O TRATAMENTO COM TGFB E INIBIDORES DE RADIOIODO RESULTA NA ABLAÇÃO DO TUMOR PRIMÁRIO E SUA METATASE. COMO RECENTEMENTE IDENTIFICAMOS MIRNOMA E TRANSCRIPTOMA DE TUMORES PAPILÍFEROS TIREOIDIANOS, ESTUDAREMOS OS EFEITOS DOS CIRCUITOS REGULATÓRIOS ENTRE MICRORNAS E SEUS GENES DIANA NA TUMOROGÊNESE DA TIREOIDE. EM SUMA, ESTE PROJETO IRÁ IDENTIFICAR NOVOS GENES E SINAIS QUE AFETAM O DESENVOLVIMENTO DA GLÂNDULA TIREOIDE, BEM COMO PREDITORES E DIAGNÓSTICOS QUE PODEM SER EXPLORADOS TERAPÊUTICOMENTE PARA MODULAR A DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS TIREOIDIANAS E O TRANSPORTE DE IODO, MELHORANDO ASSIM OS TRATAMENTOS AVANÇADOS DE CANCRO DA TIREOIDE. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
ON LAIALDASELT TUNNUSTATUD, ET KILPNÄÄRME GLANDULA JA KILPNÄÄRMEVÄHI ARENGUL ON MITU PROTSESSI. KUID MEIE TEADMISED NEID REGULEERIVATEST TEGURITEST JA SIGNAALIDEST ON ENDISELT PIIRATUD. PROJEKTI EESMÄRK ON TUVASTADA JA FUNKTSIONAALSELT ISELOOMUSTADA DIFERENTSEERIMISE JA KILPNÄÄRME PROLIFERATSIOONI REGULEERIMISEGA SEOTUD GEENE, MIKRORNASID JA SIGNAALE, ET SELGITADA KAASASÜNDINUD HÄIRETE JA VÄHKTÕVE ALUSEKS OLEVAID MEHHANISME. ARENGU PALJUNDAMISEKS OLEME LOONUD RATONI EMBRÜONAALSETE TÜVIRAKKUDE (MESC) JA INDUTSEERITAVATE PLURIPOTENTSTE (IPSC) KULTUURID, ET TUVASTADA SIGNAALE JA MEHHANISME, MIS VIIVAD PLURIPOTENTSE RAKUNI KILPNÄÄRME EPITEELI SIHTKOHTA. TUGINEDES MEIE VARASEMATELE TÄHELEPANEKUTELE, UURIME KILPNÄÄRME ARENGU ERI ETAPPIDEL SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 JA TSH ROLLI SOX9 EKSPRESSIOONI INDUTSEERIJATENA JA SELLE DIANA GEENIDES KILPNÄÄRME TRANSKRIPTSIOONIFAKTOREID NKX2.1, PAX8 JA FOXE1. KUNA TERMINAALNE DIFERENTSEERIMINE TOIMUB PÄRAST RAKKUDE POLARISEERUMIST JA KILPNÄÄRME FOLLIIKULI MOODUSTUMIST, UURIME 3D-KULTUURI SÜSTEEMIS MÕLEMA PROTSESSI SIGNAALE JA REGULATIIVSEID GEENE. MIRNOMA JA KILPNÄÄRMERAKKUDE TRANSCRIPTOMA SEKVENEERIMISEGA KRIITILISTES ARENGUETAPPIDES TUVASTAME KILPNÄÄRME MORFOGENEESI UUED GEENID JA MEHHANISMID. KUNA RAKKUDE DIFERENTSEERIMINE ON VAJALIK PROTSESS EMBRÜONAALSE ARENGU JAOKS, MIS ON TRANSFORMATSIOONI AJAL KADUNUD, ANALÜÜSIME KILPNÄÄRME KASVAJATE AJAL IDENTSEID SIGNAALE JA MOLEKULAARSEID MEHHANISME. UURIME FOXE1, KILPNÄÄRME KASVAJA TUNDLIKKUSE GEENI JA SELLE TRANSKRIPTSIONAALSET REGULAATORIT SOX9, KONTROLLIME RAKKUDE PROGRESSEERUMIST, RÄNNET JA INVASIOONI NING ANALÜÜSIME TSH, IGF1 JA TGFB ROLLI, SAMUTI NENDE VASTAVATE SIGNAALIRADADE VAHELIST SUHTLUST (KAMP/PKA, PI3K/AKT JA SMADS). ESIALGSED TULEMUSED ON SEOTUD HIPPO JA SELLE TRANSKRIPTSIOONI VAHENDAJA TAZ KILPNÄÄRME DIFERENTSEERIMISEGA, NII ET ME ANALÜÜSIME SELLE FUNKTSIOONI JA SEOST EELMISE KOLME MÄRGI RADADEGA. LISAKS UURIME BRAF JA RAS ONCOGENES JA AKTIIVSETE RADADE, MAPK/ERK JA PI3K ROLLI KILPNÄÄRME DIFERENTSEERIMISE GEENIDES, ET PAREMINI MÄÄRATLEDA NENDE VÄHI DIFERENTSEERIMISE PROTSESSI PÄRSSIMISE MEHHANISMI. NENDE GEENIDE HULGAS KESKENDUME JOODI SIMPORTERILE (NIS), KUNA SELLE TASEME LANGUS JA/VÕI SELLE MEMBRAANI ÜMBERPAIKNEMINE ON KILPNÄÄRME KARTSINOOMIDE RESISTENTSUSE PEAMISED PÕHJUSED RADIOJOODRAVI SUHTES. ME ISELOOMUSTAME NIS-I EKSPRESSIOONI KASVAJATES, MIS ON LOODUD ORTOTOPICALY HIIRTEL, LISAKS METATASISE OLEMASOLU JA ELLUJÄÄMISE ANALÜÜSIMISELE. SEL VIISIL TEEME KINDLAKS, KAS RAVI TGFB JA RADIOJOODI INHIBIITORITEGA PÕHJUSTAB PRIMAARSE KASVAJA JA SELLE METATASISE ABLATSIOONI. KUNA ME OLEME HILJUTI KINDLAKS MIRNOMA JA TRANSCRIPTOMA KILPNÄÄRME PAPILLARY KASVAJAD, ME UURIME MÕJU REGULATIIVSETE AHELATE VAHEL MICRORNA JA NENDE DIANA GEENID KILPNÄÄRME KASVAJATE. LÜHIDALT, SEE PROJEKT TUVASTAB UUSI GEENE JA SIGNAALE, MIS MÕJUTAVAD ARENGUT KILPNÄÄRME SAMUTI ENNUSTAJAD JA DIAGNOSTIKA, MIDA SAAB KASUTADA TERAPEUTILISELT MODULEERIDA KILPNÄÄRMERAKKUDE DIFERENTSEERIMINE JA JOODI TRANSPORT, PARANDADES SEELÄBI ARENENUD KILPNÄÄRMEVÄHI RAVI. (Estonian)
17 August 2022
0 references
SZÉLES KÖRBEN ELFOGADOTT, HOGY A FEJLŐDÉS A PAJZSMIRIGY GLANDULA ÉS A PAJZSMIRIGYRÁK OSZTOZNAK TÖBB FOLYAMAT. AZ ŐKET SZABÁLYOZÓ TÉNYEZŐK ÉS JELZÉSEK ISMERETE AZONBAN MÉG MINDIG KORLÁTOZOTT. A PROJEKT CÉLJA A DIFFERENCIÁLÁSRÓL ÉS A PAJZSMIRIGYPROLIFERÁCIÓRÓL SZÓLÓ RENDELETBEN SZEREPLŐ GÉNEK, MIKRORNS-EK ÉS JELEK AZONOSÍTÁSA ÉS FUNKCIONÁLIS JELLEMZÉSE A VELESZÜLETETT RENDELLENESSÉGEK ÉS RÁK HÁTTERÉBEN ÁLLÓ MECHANIZMUSOK TISZTÁZÁSA ÉRDEKÉBEN. A FEJLŐDÉS REPRODUKÁLÁSA ÉRDEKÉBEN RATON EMBRIONÁLIS ŐSSEJTJEIBŐL (MESC-K) ÉS INDUKÁLHATÓ PLURIPOTENSEKBŐL (IPSC) ÁLLÓ TENYÉSZETEKET HOZTUNK LÉTRE ANNAK ÉRDEKÉBEN, HOGY AZONOSÍTSÁK AZOKAT A JELEKET ÉS MECHANIZMUSOKAT, AMELYEK PLURIPOTENS SEJTET EREDMÉNYEZNEK A PAJZSMIRIGY EPITHELIALIS RENDELTETÉSI HELYE FELÉ. KORÁBBI MEGFIGYELÉSEINK ALAPJÁN A PAJZSMIRIGY FEJLŐDÉSÉNEK KÜLÖNBÖZŐ SZAKASZAIBAN TANULMÁNYOZZUK A SHH, A BMP, AZ FGF, AZ EGF, AZ IGF1 ÉS A TSH SZEREPÉT, MINT A SOX9 EXPRESSZIÓ INDUKTORAIT ÉS DIANA GÉNJEIT, AZ NKX2.1, PAX8 ÉS FOXE1 PAJZSMIRIGY TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROKAT. MIVEL A VÉGSŐ DIFFERENCIÁLÁS A SEJTEK POLARIZÁCIÓJA ÉS A PAJZSMIRIGY TÜSZŐ KIALAKULÁSA UTÁN TÖRTÉNIK, EGY 3D-S TENYÉSZTÉSI RENDSZERBEN TANULMÁNYOZZUK MINDKÉT FOLYAMAT JELEIT ÉS SZABÁLYOZÓ GÉNJEIT. A MIRNOMA ÉS A PAJZSMIRIGYSEJTEK TRANSCRIPTOMA SZEKVENÁLÁSÁVAL A FEJLŐDÉS KRITIKUS SZAKASZAIBAN AZONOSÍTJUK AZ ÚJ GÉNEKET ÉS MECHANIZMUSOKAT A PAJZSMIRIGY MORFOGENEZISÉBEN. MIVEL A SEJTDIFFERENCIÁLÁS SZÜKSÉGES FOLYAMAT AZ EMBRIONÁLIS FEJLŐDÉSHEZ, AMELY AZ ÁTALAKULÁS SORÁN ELVESZETT, AZONOS JELEKET ÉS MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSOKAT ELEMZÜNK A PAJZSMIRIGY TUMOROGENEZISÉBEN. MEGVIZSGÁLJUK A FOXE1, PAJZSMIRIGY TUMOR ÉRZÉKENYSÉG GÉN ÉS TRANSZKRIPCIÓS SZABÁLYOZÓ SOX9, KONTROLL SEJT PROGRESSZIÓ, MIGRÁCIÓ ÉS INVÁZIÓ, ÉS ELEMZI A SZEREPÉT TSH, IGF1 ÉS TGFB, VALAMINT A KOMMUNIKÁCIÓ A MEGFELELŐ JELÁTVITELI ÚTVONALAK (KAMP/PKA, PI3K/AKT ÉS SMADS). AZ ELŐZETES EREDMÉNYEK A HIPPO ÉS A TRANSZKRIPCIÓS MEDIÁTOR TAZ PAJZSMIRIGY-DIFFERENCIÁLÁSÁVAL KAPCSOLATOSAK, ÍGY ELEMEZZÜK ANNAK FUNKCIÓJÁT ÉS KAPCSOLATÁT AZ ELŐZŐ HÁROM JELÚTTAL. EZENKÍVÜL TANULMÁNYOZNI FOGJUK A BRAF ÉS A RAS ONKOGENES ÉS AZ AKTÍV ÚTVONALAK, A MAPK/ERK ÉS A PI3K SZEREPÉT A PAJZSMIRIGYDIFFERENCIÁLÓ GÉNEKEN, HOGY JOBBAN MEGHATÁROZZUK A RÁKDIFFERENCIÁLÓ FOLYAMAT GÁTLÁSI MECHANIZMUSÁT. EZEK KÖZÜL A GÉNEK A JÓD SIMPORTER-RE (NIS) ÖSSZPONTOSÍTUNK, MIVEL CSÖKKENT SZINTJE ÉS/VAGY A MEMBRÁN ELTÁVOLÍTÁSA A PAJZSMIRIGY KARCINÓMÁK RADIOJÓDKEZELÉSÉVEL SZEMBENI REZISZTENCIA FŐ OKAI. JELLEMEZNI FOGJUK A NIS KIFEJEZŐDÉSÉT AZ EGEREKBEN KELETKEZETT ORTOTOPICALY TUMOROKBAN, A METATASIS JELENLÉTÉNEK ÉS A TÚLÉLÉSNEK AZ ELEMZÉSE MELLETT. ÍGY HATÁROZZUK MEG, HOGY A TGFB- ÉS RADIOJÓD-GÁTLÓKKAL VÉGZETT KEZELÉS AZ ELSŐDLEGES TUMOR ÉS A METATASIS ABLÁCIÓJÁT EREDMÉNYEZI-E. MIVEL A KÖZELMÚLTBAN AZONOSÍTOTTUK A PAJZSMIRIGY PAPILLÁRIS DAGANATOK MIRNOMA ÉS TRANSCRIPTOMA-JÁT, TANULMÁNYOZZUK A MIKRORNS-EK ÉS A DIANA GÉNEK KÖZÖTTI SZABÁLYOZÓ ÁRAMKÖRÖK HATÁSÁT A PAJZSMIRIGY TUMOROGENEZISÉRE. RÖVIDEN, EZ A PROJEKT AZONOSÍTJA AZ ÚJ GÉNEKET ÉS JELEKET, AMELYEK BEFOLYÁSOLJÁK A PAJZSMIRIGY FEJLŐDÉSÉT, VALAMINT ELŐREJELZŐKET ÉS DIAGNOSZTIKÁT, AMELYEK TERÁPIÁSAN KIHASZNÁLHATÓK A PAJZSMIRIGY SEJTDIFFERENCIÁCIÓJÁNAK ÉS A JÓDSZÁLLÍTÁSNAK A MODULÁLÁSÁRA, EZÁLTAL JAVÍTVA A FEJLETT PAJZSMIRIGYRÁK-KEZELÉSEKET. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ШИРОКО ПРИЕТО Е, ЧЕ РАЗВИТИЕТО НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА И РАК НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА СПОДЕЛЯТ МНОЖЕСТВО ПРОЦЕСИ. ВЪПРЕКИ ТОВА, НАШЕТО ПОЗНАВАНЕ НА ФАКТОРИТЕ И СИГНАЛИТЕ, КОИТО ГИ РЕГУЛИРАТ, ВСЕ ОЩЕ Е ОГРАНИЧЕНО. ЦЕЛТА НА ТОЗИ ПРОЕКТ Е ДА СЕ ИДЕНТИФИЦИРАТ И ФУНКЦИОНАЛНО ХАРАКТЕРИЗИРАТ ГЕНИТЕ, МИКРОРНК И СИГНАЛИТЕ, УЧАСТВАЩИ В РЕГУЛИРАНЕТО НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА И ПРОЛИФЕРАЦИЯТА НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА, ЗА ДА СЕ ИЗЯСНЯТ МЕХАНИЗМИТЕ, КОИТО СА В ОСНОВАТА НА ВРОДЕНИТЕ РАЗСТРОЙСТВА И РАК. ЗА РАЗМНОЖАВАНЕ СМЕ УСТАНОВИЛИ КУЛТУРИ ОТ ЕМБРИОНАЛНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ НА РАТОН (MESCS) И ИНДУЦИРУЕМИ ПЛУРИПОТЕНТИ (IPSC), ЗА ДА ИДЕНТИФИЦИРАМЕ СИГНАЛИТЕ И МЕХАНИЗМИТЕ, КОИТО ВОДЯТ ДО ПЛУРИПОТЕНТНА КЛЕТКА КЪМ ЩИТОВИДНАТА ЕПИТЕЛНА ДЕСТИНАЦИЯ. ВЪЗ ОСНОВА НА ПРЕДИШНИТЕ НИ НАБЛЮДЕНИЯ ЩЕ ПРОУЧИМ НА РАЗЛИЧНИТЕ ЕТАПИ ОТ РАЗВИТИЕТО НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА РОЛЯТА НА SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 И TSH КАТО ИНДУКТОРИ НА SOX9 И НЕГОВИТЕ ГЕНИ DIANA ТРАНСКРИПЦИОННИТЕ ФАКТОРИ NKX2.1, PAX8 И FOXE1. ТЪЙ КАТО ТЕРМИНАЛНАТА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ СЕ ИЗВЪРШВА СЛЕД ПОЛЯРИЗАЦИЯТА НА КЛЕТКИТЕ И ОБРАЗУВАНЕТО НА ТИРЕОИДНИЯ ФОЛИКУЛ, ЩЕ ПРОУЧИМ В 3D СИСТЕМА ЗА КУЛТУРА СИГНАЛИТЕ И РЕГУЛАТОРНИТЕ ГЕНИ НА ДВАТА ПРОЦЕСА. ЧРЕЗ СЕКВЕНИРАНЕТО НА MIRNOMA И TRANSCRIPTOMA НА КЛЕТКИТЕ НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА В КРИТИЧНИ ЕТАПИ НА РАЗВИТИЕ, НИЕ ЩЕ ИДЕНТИФИЦИРАМЕ НОВИ ГЕНИ И МЕХАНИЗМИ В МОРФОГЕНЕЗАТА НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА. ТЪЙ КАТО КЛЕТЪЧНАТА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ Е НЕОБХОДИМ ПРОЦЕС ЗА ЕМБРИОНАЛНО РАЗВИТИЕ, КОЙТО СЕ ГУБИ ПО ВРЕМЕ НА ТРАНСФОРМАЦИЯТА, ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ ИДЕНТИЧНИ СИГНАЛИ И МОЛЕКУЛЯРНИ МЕХАНИЗМИ ПО ВРЕМЕ НА ТУМОРОГЕНЕЗАТА НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА. НИЕ ЩЕ ИЗСЛЕДВАМЕ КАТО FOXE1, ЩИТОВИДНАТА ТУМОРНА ЧУВСТВИТЕЛНОСТ ГЕН И НЕГОВИЯ ТРАНСКРИПЦИОНЕН РЕГУЛАТОР SOX9, КОНТРОЛИРА ПРОГРЕСИЯТА НА КЛЕТКИТЕ, МИГРАЦИЯТА И ИНВАЗИЯТА И АНАЛИЗИРА РОЛЯТА НА TSH, IGF1 И TGFB, КАКТО И КОМУНИКАЦИЯТА МЕЖДУ СЪОТВЕТНИТЕ ИМ СИГНАЛНИ ПЪТИЩА (КЕМП/PKA, PI3K/AKT И SMADS). ПРЕДВАРИТЕЛНИТЕ РЕЗУЛТАТИ СА СВЪРЗАНИ ЧРЕЗ HIPPO И НЕГОВИЯ ТРАНСКРИПЦИОНЕН МЕДИАТОР ТАЗ С ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА, ТАКА ЧЕ ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ НЕГОВАТА ФУНКЦИЯ И ВРЪЗКАТА МУ С ПРЕДИШНИТЕ ТРИ СИГНАЛНИ ПЪТЕКИ. ОСВЕН ТОВА ЩЕ ПРОУЧИМ РОЛЯТА НА BRAF И RAS ONCOGENES И АКТИВНИТЕ ПЪТИЩА, MAPK/ERK И PI3K ВЪРХУ ГЕНИТЕ ЗА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА, ЗА ДА ДЕФИНИРАМЕ ПО-ДОБРЕ ТЕХНИЯ МЕХАНИЗЪМ ЗА ИНХИБИРАНЕ НА ПРОЦЕСА НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА РАКА. СРЕД ТЕЗИ ГЕНИ НИЕ ЩЕ СЕ СЪСРЕДОТОЧИМ ВЪРХУ ЙОД SIMPORTER (NIS), ТЪЙ КАТО НЕГОВИТЕ НАМАЛЕНИ НИВА И/ИЛИ НЕГОВОТО ИЗНАСЯНЕ НА МЕМБРАНАТА СА ОСНОВНИТЕ ПРИЧИНИ ЗА РЕЗИСТЕНТНОСТ КЪМ РАДИОЙОДНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ЩИТОВИДНИ КАРЦИНОМИ. НИЕ ЩЕ ХАРАКТЕРИЗИРАМЕ ЕКСПРЕСИЯТА НА НИС В ТУМОРИ, ГЕНЕРИРАНИ ORTOTOPICALY ПРИ МИШКИ, В ДОПЪЛНЕНИЕ КЪМ АНАЛИЗА НА НАЛИЧИЕТО НА METATASIS И ОЦЕЛЯВАНЕТО. ПО ТОЗИ НАЧИН ЩЕ ОПРЕДЕЛИМ ДАЛИ ЛЕЧЕНИЕТО С TGFB И РАДИОЙОДНИ ИНХИБИТОРИ ВОДИ ДО АБЛАЦИЯ НА ПЪРВИЧНИЯ ТУМОР И НЕГОВИЯ METATASIS. ТЪЙ КАТО НАСКОРО ИДЕНТИФИЦИРАХМЕ MIRNOMA И TRANSCRIPTOMA НА ТУМОРИ НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА, ЩЕ ПРОУЧИМ ЕФЕКТИТЕ НА РЕГУЛАТОРНИТЕ ВЕРИГИ МЕЖДУ MICRORNAS И ТЕХНИТЕ ГЕНИ DIANA ВЪРХУ ТУМОРОГЕНЕЗАТА НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА. НАКРАТКО, ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ИДЕНТИФИЦИРА НОВИ ГЕНИ И СИГНАЛИ, КОИТО ВЛИЯЯТ ВЪРХУ РАЗВИТИЕТО НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА, КАКТО И ПРЕДСКАЗАТЕЛИ И ДИАГНОСТИКА, КОИТО МОГАТ ДА БЪДАТ ИЗПОЛЗВАНИ ТЕРАПЕВТИЧНО ЗА МОДУЛИРАНЕ НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА И ПРЕНОСА НА ЙОД, КАТО ПО ТОЗИ НАЧИН СЕ ПОДОБРИ НАПРЕДНАЛИТЕ ЛЕЧЕНИЯ ЗА РАК НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
PLAČIAI PRIPAŽĮSTAMA, KAD SKYDLIAUKĖS GLANDULA IR SKYDLIAUKĖS VĖŽIO VYSTYMASIS YRA SUSIJĘS SU KELIAIS PROCESAIS. TAČIAU MŪSŲ ŽINIOS APIE JUOS REGULIUOJANČIUS VEIKSNIUS IR SIGNALUS VIS DAR YRA RIBOTOS. ŠIO PROJEKTO TIKSLAS – NUSTATYTI IR FUNKCINIU POŽIŪRIU APIBŪDINTI GENUS, MIKRORNR IR SIGNALUS, SUSIJUSIUS SU DIFERENCIACIJOS IR SKYDLIAUKĖS PROLIFERACIJOS REGLAMENTU, SIEKIANT PAAIŠKINTI MECHANIZMUS, KURIAIS GRINDŽIAMI ĮGIMTI SUTRIKIMAI IR VĖŽYS. NORĖDAMI DAUGINTIS, MES SUKŪRĖME EMBRIONINIŲ KAMIENINIŲ LĄSTELIŲ RATON (MESC) IR INDUKUOJAMŲ PLURIPOTENTŲ (IPSC) KULTŪRAS, SIEKIANT NUSTATYTI SIGNALUS IR MECHANIZMUS, KURIE VEDA Į PLURIPOTENTINĘ LĄSTELĘ LINK SKYDLIAUKĖS EPITELIO PASKIRTIES. REMIANTIS MŪSŲ ANKSTESNIAIS STEBĖJIMAIS, ĮVAIRIUOSE SKYDLIAUKĖS VYSTYMOSI ETAPUOSE TIRSIME SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 IR TSH, KAIP SOX9 EKSPRESIJOS INDUKTORIŲ IR JO DIANA GENŲ, VAIDMENĮ SKYDLIAUKĖS TRANSKRIPCIJOS FAKTORIUOSE NKX2.1, PAX8 IR FOXE1. KADANGI TERMINALO DIFERENCIACIJA VYKSTA PO LĄSTELIŲ POLIARIZACIJOS IR SKYDLIAUKĖS FOLIKULO SUSIDARYMO, 3D KULTŪROS SISTEMOJE TIRSIME ABIEJŲ PROCESŲ SIGNALUS IR REGULIAVIMO GENUS. PER MIRNOMA IR SKYDLIAUKĖS LĄSTELIŲ TRANSCRIPTOMA SEKĄ KRITINĖSE VYSTYMOSI STADIJOSE NUSTATYSIME NAUJUS SKYDLIAUKĖS MORFOGENEZĖS GENUS IR MECHANIZMUS. KADANGI LĄSTELIŲ DIFERENCIACIJA YRA BŪTINAS PROCESAS EMBRIONO VYSTYMUISI, KURIS PRARANDAMAS TRANSFORMACIJOS METU, MES ANALIZUOSIME IDENTIŠKUS SIGNALUS IR MOLEKULINIUS MECHANIZMUS SKYDLIAUKĖS TUMOROGENEZĖS METU. MES IŠNAGRINĖSIME, KAIP FOXE1, SKYDLIAUKĖS NAVIKO JAUTRUMO GENAS, IR JO TRANSKRIPCIJOS REGULIATORIUS SOX9, KONTROLIUOTI LĄSTELIŲ PROGRESAVIMĄ, MIGRACIJĄ IR INVAZIJĄ IR ANALIZUOTI TSH, IGF1 IR TGFB VAIDMENĮ, TAIP PAT RYŠĮ TARP JŲ ATITINKAMŲ SIGNALIZACIJOS BŪDŲ (CAMP/PKA, PI3K/AKT IR SMADS). PRELIMINARŪS REZULTATAI BUVO SUSIJĘ SU HIPPO IR JO TRANSKRIPCIJOS MEDIATORIU TAZ SU SKYDLIAUKĖS DIFERENCIACIJA, TODĖL ANALIZUOSIME JO FUNKCIJĄ IR RYŠĮ SU ANKSTESNIAIS TRIMIS ŽENKLŲ BŪDAIS. BE TO, MES TIRSIME BRAF IR RAS ONKOGENŲ IR AKTYVIŲ KELIŲ, MAPK/ERK IR PI3K VAIDMENĮ SKYDLIAUKĖS DIFERENCIACIJOS GENŲ, SIEKIANT GERIAU APIBRĖŽTI JŲ VĖŽIO DIFERENCIACIJOS PROCESO SLOPINIMO MECHANIZMĄ. TARP ŠIŲ GENŲ MES SUTELKSIME DĖMESĮ Į JODO SIMPORTER (NIS), NES JO SUMAŽĖJIMAS IR (ARBA) MEMBRANOS PERKĖLIMAS YRA PAGRINDINĖS PRIEŽASTYS, DĖL KURIŲ SKYDLIAUKĖS KARCINOMOSE YRA ATSPARUMAS RADIOAKTYVAUS JODO GYDYMUI. MES APIBŪDINSIME NIS EKSPRESIJĄ NAVIKUOSE, GENERUOJAMUOSE ORTOTOPICALY PELĖMS, BE TO, ANALIZUOSIME METATASIS BUVIMĄ IR IŠLIKIMĄ. TOKIU BŪDU MES NUSTATYSIME, AR GYDYMAS TGFB IR RADIOAKTYVAUS JODO INHIBITORIAIS SUKELIA PIRMINIO NAVIKO IR JO METATASIS ABLIACIJOS. KADANGI MES NESENIAI NUSTATĖME SKYDLIAUKĖS PAPILIARINIŲ NAVIKŲ MIRNOMA IR TRANSCRIPTOMA, MES TIRSIME REGULIAVIMO GRANDINIŲ TARP MICRORNR IR JŲ DIANA GENŲ POVEIKĮ SKYDLIAUKĖS TUMOROGENEZEI. TRUMPAI TARIANT, ĮGYVENDINANT ŠĮ PROJEKTĄ BUS NUSTATYTI NAUJI GENAI IR SIGNALAI, KURIE TURI ĮTAKOS SKYDLIAUKĖS VYSTYMUISI, TAIP PAT PROGNOZATORIAI IR DIAGNOSTIKA, KURIE GALI BŪTI NAUDOJAMI TERAPINIU BŪDU MODULIUOTI SKYDLIAUKĖS LĄSTELIŲ DIFERENCIACIJĄ IR JODO TRANSPORTĄ, TAIP PAGERINANT PAŽANGIUS SKYDLIAUKĖS VĖŽIO GYDYMO BŪDUS. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
ŠIROKO JE PRIHVAĆENO DA RAZVOJ ŠTITNJAČE GLANDULA I RAKA ŠTITNJAČE DIJELE VIŠESTRUKE PROCESE. MEĐUTIM, NAŠE ZNANJE O ČIMBENICIMA I SIGNALIMA KOJI IH REGULIRAJU I DALJE JE OGRANIČENO. CILJ JE OVOG PROJEKTA UTVRDITI I FUNKCIONALNO KARAKTERIZIRATI GENE, MIKRORNA-E I SIGNALE UKLJUČENE U REGULACIJU DIFERENCIJACIJE I PROLIFERACIJE ŠTITNJAČE KAKO BI SE RAZJASNILI MEHANIZMI NA KOJIMA SE TEMELJE PRIROĐENI POREMEĆAJI I RAK. DA BISMO REPRODUCIRALI RAZVOJ, USPOSTAVILI SMO KULTURE EMBRIONALNIH MATIČNIH STANICA RATONA (MESC) I INDUKTIVNIH PLURIPOTENTA (IPSC) KAKO BISMO IDENTIFICIRALI SIGNALE I MEHANIZME KOJI VODE DO PLURIPOTENTNE STANICE PREMA EPITELNOJ DESTINACIJI ŠTITNJAČE. NA TEMELJU NAŠIH PRETHODNIH OPAŽANJA, U RAZLIČITIM FAZAMA RAZVOJA ŠTITNJAČE PROUČAVAT ĆEMO ULOGU SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 I TSH KAO INDUKTORA EKSPRESIJE SOX9 I NJEGOVIH DIANA GENA TRANSKRIPCIJSKIH FAKTORA ŠTITNJAČE NKX2.1, PAX8 I FOXE1. BUDUĆI DA SE TERMINALNA DIFERENCIJACIJA ODVIJA NAKON POLARIZACIJE STANICA I FORMIRANJA FOLIKULA ŠTITNJAČE, PROUČAVAT ĆEMO U 3D SUSTAVU KULTURE SIGNALE I REGULATORNE GENE OBA PROCESA. SEKVENCIRANJEM MIRNOMA I TRANSCRIPTOMA STANICA ŠTITNJAČE U KRITIČNIM FAZAMA RAZVOJA IDENTIFICIRAT ĆEMO NOVE GENE I MEHANIZME U MORFOGENEZI ŠTITNJAČE. BUDUĆI DA JE DIFERENCIJACIJA STANICA NUŽAN PROCES ZA EMBRIONALNI RAZVOJ KOJI JE IZGUBLJEN TIJEKOM TRANSFORMACIJE, ANALIZIRAT ĆEMO IDENTIČNE SIGNALE I MOLEKULARNE MEHANIZME TIJEKOM TUMOROGENEZE ŠTITNJAČE. ISPITAT ĆEMO KAO FOXE1, GEN ZA OSJETLJIVOST TUMORA ŠTITNJAČE I NJEGOV TRANSKRIPCIJSKI REGULATOR SOX9, KONTROLIRATI PROGRESIJU STANICA, MIGRACIJU I INVAZIJU TE ANALIZIRATI ULOGU TSH, IGF1 I TGFB, KAO I KOMUNIKACIJU IZMEĐU NJIHOVIH SIGNALNIH PUTOVA (KAMP/PKA, PI3K/AKT I SMADS). PRELIMINARNI REZULTATI POVEZANI SU PUTEM HIPPOA I NJEGOVOG TRANSKRIPCIJSKOG MEDIJATORA S DIFERENCIJACIJOM ŠTITNJAČE PA ĆEMO ANALIZIRATI NJEGOVU FUNKCIJU I POVEZANOST S PRETHODNA TRI PUTOKAZA. OSIM TOGA, PROUČAVAT ĆEMO ULOGU BRAF-A I RAS ONKOGENESA I AKTIVNIH PUTOVA, MAPK/ERK I PI3K NA GENE DIFERENCIJACIJE ŠTITNJAČE KAKO BISMO BOLJE DEFINIRALI NJIHOV MEHANIZAM INHIBICIJE PROCESA DIFERENCIJACIJE RAKA. MEĐU TIM GENIMA USREDOTOČIT ĆEMO SE NA JOD SIMPORTER (NIS) JER SU NJEGOVE SMANJENE RAZINE I/ILI NJEGOVO PREMJEŠTANJE MEMBRANE GLAVNI UZROCI REZISTENCIJE NA LIJEČENJE RADIOIODINA U KARCINOMIMA ŠTITNJAČE. MI ĆEMO KARAKTERIZIRATI EKSPRESIJU NIS-A U TUMORIMA GENERIRANIM ORTOTOPICALY KOD MIŠEVA, UZ ANALIZU PRISUTNOSTI METATASIS I PREŽIVLJAVANJA. NA TAJ NAČIN UTVRDIT ĆEMO DA LI LIJEČENJE TGFB-OM I INHIBITORIMA RADIODIODINA REZULTIRA ABLACIJOM PRIMARNOG TUMORA I NJEGOVE METATASIS. BUDUĆI DA SMO NEDAVNO IDENTIFICIRALI MIRNOMA I TRANSCRIPTOMA PAPILARNIH TUMORA ŠTITNJAČE, PROUČAVAT ĆEMO UČINKE REGULATORNIH KRUGOVA IZMEĐU MIKRORNA I NJIHOVIH DIANA GENA NA TUMOROGENEZU ŠTITNJAČE. UKRATKO, OVIM PROJEKTOM IDENTIFICIRAT ĆE SE NOVI GENI I SIGNALI KOJI UTJEČU NA RAZVOJ ŠTITNE ŽLIJEZDE, KAO I PREDIKTORI I DIJAGNOSTIKA KOJI SE MOGU TERAPIJSKI ISKORISTITI ZA MODULIRANJE DIFERENCIJACIJE ŠTITNJAČE I TRANSPORT JODA, ČIME SE POBOLJŠAVAJU UZNAPREDOVALI TRETMANI RAKA ŠTITNJAČE. (Croatian)
17 August 2022
0 references
DET ÄR ALLMÄNT ACCEPTERAT ATT UTVECKLINGEN AV SKÖLDKÖRTELN GLANDULA OCH SKÖLDKÖRTELCANCER DELAR FLERA PROCESSER. MEN VÅR KUNSKAP OM DE FAKTORER OCH SIGNALER SOM REGLERAR DEM ÄR FORTFARANDE BEGRÄNSAD. SYFTET MED DETTA PROJEKT ÄR ATT IDENTIFIERA OCH FUNKTIONELLT KARAKTERISERA DE GENER, MIKRORNA OCH SIGNALER SOM ÄR INVOLVERADE I REGLERINGEN AV DIFFERENTIERING OCH SKÖLDKÖRTELSPRIDNING FÖR ATT KLARGÖRA DE MEKANISMER SOM LIGGER TILL GRUND FÖR MEDFÖDDA SJUKDOMAR OCH CANCER. FÖR ATT REPRODUCERA UTVECKLINGEN HAR VI ETABLERAT KULTURER AV EMBRYONALA STAMCELLER FRÅN RATON (MESC) OCH INDUCIBLE PLURIPOTENTS (IPSC) FÖR ATT IDENTIFIERA DE SIGNALER OCH MEKANISMER SOM LEDER TILL EN PLURIPOTENTA CELL MOT EN SKÖLDKÖRTEL EPITEL DESTINATION. BASERAT PÅ VÅRA TIDIGARE OBSERVATIONER KOMMER VI I DE OLIKA STADIERNA AV SKÖLDKÖRTELUTVECKLINGEN ATT STUDERA ROLLEN SOM SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 OCH TSH SOM INDUCERARE AV SOX9-UTTRYCKET OCH DESS DIANAGENER, SKÖLDKÖRTELTRANSKRIPTIONSFAKTORERNA NKX2.1, PAX8 OCH FOXE1. EFTERSOM DEN TERMINALA DIFFERENTIERINGEN SKER EFTER POLARISERINGEN AV CELLERNA OCH BILDANDET AV SKÖLDKÖRTELN FOLLIKEL, KOMMER VI ATT I ETT 3D-KULTURSYSTEM STUDERA SIGNALERNA OCH REGULATORISKA GENERNA I BÅDA PROCESSERNA. GENOM SEKVENSERINGEN AV MIRNOMA OCH TRANSCRIPTOMA AV SKÖLDKÖRTELCELLER I KRITISKA UTVECKLINGSSTADIER KOMMER VI ATT IDENTIFIERA NYA GENER OCH MEKANISMER I SKÖLDKÖRTELMORFOGENESEN. EFTERSOM CELLDIFFERENTIERING ÄR EN NÖDVÄNDIG PROCESS FÖR EMBRYONAL UTVECKLING SOM GÅR FÖRLORAD UNDER TRANSFORMATIONEN KOMMER VI ATT ANALYSERA IDENTISKA SIGNALER OCH MOLEKYLÄRA MEKANISMER UNDER SKÖLDKÖRTELTUMOROGENESEN. VI KOMMER ATT UNDERSÖKA SOM FOXE1, SKÖLDKÖRTELTUMÖR KÄNSLIGHET GEN, OCH DESS TRANSKRIPTIONAL REGULATOR SOX9, KONTROLLCELL PROGRESSION, MIGRATION OCH INVASION OCH ANALYSERA ROLLEN AV TSH, IGF1 OCH TGFB, SAMT KOMMUNIKATION MELLAN DERAS RESPEKTIVE SIGNALVÄGAR (CAMP/PKA, PI3K/AKT OCH SMADS). PRELIMINÄRA RESULTAT HAR BESLÄKTAT VIA HIPPO OCH DESS TRANSKRIPTIONELLA MEDLARE TAZ MED SKÖLDKÖRTELDIFFERENTIERING SÅ ATT VI KOMMER ATT ANALYSERA DESS FUNKTION OCH DESS KOPPLING TILL DE TIDIGARE TRE SKYLTNINGSVÄGARNA. DESSUTOM KOMMER VI ATT STUDERA ROLLEN AV BRAF OCH RAS ONCOGENES OCH AKTIVA VÄGAR, MAPK/ERK OCH PI3K PÅ SKÖLDKÖRTELDIFFERENTIERINGSGENER FÖR ATT BÄTTRE DEFINIERA DERAS MEKANISM FÖR HÄMNING AV CANCERDIFFERENTIERINGSPROCESSEN. BLAND DESSA GENER KOMMER VI ATT FOKUSERA PÅ JOD SIMPORTER (NIS) EFTERSOM DESS MINSKADE NIVÅER OCH/ELLER DESS OFFSHORING AV MEMBRANET ÄR DE FRÄMSTA ORSAKERNA TILL RESISTENS MOT RADIOJODBEHANDLING VID SKÖLDKÖRTELCANCER. VI KOMMER ATT KARAKTERISERA UTTRYCKET AV NIS I TUMÖRER GENERERADE ORTOTOPICALY I MÖSS, FÖRUTOM ATT ANALYSERA NÄRVARON AV METATASIS OCH ÖVERLEVNAD. PÅ DETTA SÄTT KOMMER VI ATT AVGÖRA OM BEHANDLING MED TGFB OCH RADIOJODHÄMMARE RESULTERAR I ABLATION AV DEN PRIMÄRA TUMÖREN OCH DESS METATASIS. EFTERSOM VI NYLIGEN HAR IDENTIFIERAT MIRNOMA OCH TRANSCRIPTOMA AV SKÖLDKÖRTELTUMÖRER, KOMMER VI ATT STUDERA EFFEKTERNA AV REGULATORISKA KRETSAR MELLAN MICRORNAS OCH DERAS DIANA GENER PÅ SKÖLDKÖRTELTUMOROGENES. KORT SAGT KOMMER DETTA PROJEKT ATT IDENTIFIERA NYA GENER OCH SIGNALER SOM PÅVERKAR UTVECKLINGEN AV SKÖLDKÖRTELN SAMT PREDIKTORER OCH DIAGNOSTIK SOM KAN UTNYTTJAS TERAPEUTISKT FÖR ATT MODULERA SKÖLDKÖRTELCELLSDIFFERENTIERING OCH JODTRANSPORT, VILKET FÖRBÄTTRAR AVANCERADE SKÖLDKÖRTELCANCERBEHANDLINGAR. (Swedish)
17 August 2022
0 references
ESTE LARG ACCEPTAT FAPTUL CĂ DEZVOLTAREA GLANDULA TIROIDIANĂ ȘI CANCERUL TIROIDIAN ÎMPĂRTĂȘESC MAI MULTE PROCESE. CU TOATE ACESTEA, CUNOȘTINȚELE NOASTRE DESPRE FACTORII ȘI SEMNALELE CARE ÎI REGLEMENTEAZĂ SUNT ÎNCĂ LIMITATE. OBIECTIVUL ACESTUI PROIECT ESTE DE A IDENTIFICA ȘI CARACTERIZA FUNCȚIONAL GENELE, MICRORNA-URILE ȘI SEMNALELE IMPLICATE ÎN REGULAMENTUL DIFERENȚIERII ȘI PROLIFERĂRII TIROIDIENE PENTRU A CLARIFICA MECANISMELE CARE STAU LA BAZA TULBURĂRILOR CONGENITALE ȘI A CANCERULUI. PENTRU A REPRODUCE DEZVOLTAREA, AM STABILIT CULTURI DE CELULE STEM EMBRIONARE DE RATON (MESC) ȘI PLURIPOTENȚI INDUCBILI (IPSC) PENTRU A IDENTIFICA SEMNALELE ȘI MECANISMELE CARE CONDUC LA O CELULĂ PLURIPOTENTĂ SPRE O DESTINAȚIE EPITELIALĂ TIROIDIANĂ. PE BAZA OBSERVAȚIILOR NOASTRE ANTERIOARE, VOM STUDIA ÎN DIFERITELE ETAPE ALE DEZVOLTĂRII TIROIDIENE ROLUL SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 ȘI TSH CA INDUCTORI AI EXPRESIEI SOX9 ȘI GENELE SALE DIANA FACTORII DE TRANSCRIERE TIROIDIANĂ NKX2.1, PAX8 ȘI FOXE1. DEOARECE DIFERENȚIEREA TERMINALĂ ARE LOC DUPĂ POLARIZAREA CELULELOR ȘI FORMAREA FOLICULULUI TIROIDIAN, VOM STUDIA ÎNTR-UN SISTEM DE CULTURĂ 3D SEMNALELE ȘI GENELE DE REGLEMENTARE ALE AMBELOR PROCESE. PRIN SECVENȚIEREA MIRNOMA ȘI TRANSCRIPTOMA CELULELOR TIROIDIENE ÎN STADII CRITICE DE DEZVOLTARE, VOM IDENTIFICA NOI GENE ȘI MECANISME ÎN MORFOGENEZA TIROIDIANĂ. DEOARECE DIFERENȚIEREA CELULELOR ESTE UN PROCES NECESAR DEZVOLTĂRII EMBRIONARE CARE SE PIERDE ÎN TIMPUL TRANSFORMĂRII, VOM ANALIZA SEMNALE IDENTICE ȘI MECANISME MOLECULARE ÎN TIMPUL TUMORII TIROIDIENE. VOM EXAMINA CA FOXE1, GENA SUSCEPTIBILITĂȚII TUMORII TIROIDIENE ȘI REGULATORUL SĂU TRANSCRIPȚIONAL SOX9, PROGRESIA CELULELOR DE CONTROL, MIGRAȚIA ȘI INVAZIA ȘI VOM ANALIZA ROLUL TSH, IGF1 ȘI TGFB, PRECUM ȘI COMUNICAREA DINTRE CĂILE LOR DE SEMNALIZARE RESPECTIVE (CAMP/PKA, PI3K/AKT ȘI SMADS). REZULTATELE PRELIMINARE AU LEGAT PRIN INTERMEDIUL HIPPO ȘI MEDIATORUL SĂU TRANSCRIPȚIONAL TAZ CU DIFERENȚIERE TIROIDIANĂ, ASTFEL ÎNCÂT VOM ANALIZA FUNCȚIA ȘI CONEXIUNEA SA CU CELE TREI CĂI DE SEMNALIZARE ANTERIOARE. ÎN PLUS, VOM STUDIA ROLUL BRAF ȘI RAS ONCOGENES ȘI CĂILE ACTIVE, MAPK/ERK ȘI PI3K PRIVIND GENELE DE DIFERENȚIERE TIROIDIANĂ PENTRU A DEFINI MAI BINE MECANISMUL LOR DE INHIBARE A PROCESULUI DE DIFERENȚIERE A CANCERULUI. PRINTRE ACESTE GENE NE VOM CONCENTRA ASUPRA SIMPORTERULUI DE IOD (NIS), DEOARECE NIVELURILE SCĂZUTE ȘI/SAU DELOCALIZAREA MEMBRANEI SUNT PRINCIPALELE CAUZE ALE REZISTENȚEI LA TRATAMENTUL CU RADIOIODINĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN. VOM CARACTERIZA EXPRESIA NIS ÎN TUMORILE GENERATE ORTOTOPICALY LA ȘOARECI, ÎN PLUS FAȚĂ DE ANALIZA PREZENȚEI METATASIS ȘI SUPRAVIEȚUIREA. ÎN ACEST FEL VOM DETERMINA DACĂ TRATAMENTUL CU TGFB ȘI INHIBITORI DE RADIOIODINĂ DUCE LA ABLAȚIA TUMORII PRIMARE ȘI A METATASIS ACESTEIA. DEOARECE AM IDENTIFICAT RECENT MIRNOMA ȘI TRANSCRIPTOMA TUMORILOR PAPILARE TIROIDIENE, VOM STUDIA EFECTELE CIRCUITELOR DE REGLEMENTARE ÎNTRE MICRORNA ȘI GENELE LOR DIANA ASUPRA TUMORII TIROIDIENE. PE SCURT, ACEST PROIECT VA IDENTIFICA NOI GENE ȘI SEMNALE CARE AFECTEAZĂ DEZVOLTAREA GLANDEI TIROIDE, PRECUM ȘI PREDICTORI ȘI DIAGNOSTICE CARE POT FI EXPLOATATE TERAPEUTIC PENTRU A MODULA DIFERENȚIEREA CELULELOR TIROIDIENE ȘI TRANSPORTUL CU IOD, ÎMBUNĂTĂȚIND ASTFEL TRATAMENTELE AVANSATE ALE CANCERULUI TIROIDIAN. (Romanian)
17 August 2022
0 references
SPLOŠNO SPREJETO JE, DA RAZVOJ ŠČITNICE GLANDULA IN RAKA ŠČITNICE DELITA VEČ PROCESOV. VENDAR PA JE NAŠE POZNAVANJE DEJAVNIKOV IN SIGNALOV, KI JIH UREJAJO, ŠE VEDNO OMEJENO. CILJ TEGA PROJEKTA JE OPREDELITI IN FUNKCIONALNO OPREDELITI GENE, MIKRORNA IN SIGNALE, VKLJUČENE V UREDITEV DIFERENCIACIJE IN ŠIRJENJA ŠČITNICE, DA SE POJASNIJO MEHANIZMI, NA KATERIH TEMELJIJO PRIROJENE MOTNJE IN RAK. ZA RAZMNOŽEVANJE RAZVOJA SMO VZPOSTAVILI KULTURE EMBRIONALNIH MATIČNIH CELIC RATONA (MESC) IN INDUCIBILNIH PLURIPOTENTOV (IPSC), DA BI PREPOZNALI SIGNALE IN MEHANIZME, KI VODIJO DO PLURIPOTENTNE CELICE PROTI CILJU ŠČITNIČNEGA EPITELIJA. NA PODLAGI NAŠIH PREJŠNJIH OPAZOVANJ BOMO NA RAZLIČNIH STOPNJAH RAZVOJA ŠČITNICE PREUČILI VLOGO SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 IN TSH KOT INDUKTORJEV EKSPRESIJE SOX9 IN NJEGOVIH DIANSKIH GENOV ŠČITNIČNIH TRANSKRIPCIJSKIH FAKTORJEV NKX2.1, PAX8 IN FOXE1. KER TERMINALNA DIFERENCIACIJA POTEKA PO POLARIZACIJI CELIC IN TVORBI ŠČITNIČNEGA FOLIKLA, BOMO V SISTEMU 3D KULTURE PREUČEVALI SIGNALE IN REGULATIVNE GENE OBEH PROCESOV. S SEKVENCIRANJEM MIRNOMA IN TRANSCRIPTOMA ŠČITNIČNIH CELIC V KRITIČNIH FAZAH RAZVOJA BOMO PREPOZNALI NOVE GENE IN MEHANIZME V MORFOGENEZI ŠČITNICE. KER JE DIFERENCIACIJA CELIC NUJEN PROCES ZA RAZVOJ ZARODKA, KI SE IZGUBI MED TRANSFORMACIJO, BOMO ANALIZIRALI IDENTIČNE SIGNALE IN MOLEKULARNE MEHANIZME MED TUMOROGENEZO ŠČITNICE. PREUČILI BOMO KOT FOXE1, GEN ZA OBČUTLJIVOST ŠČITNIČNEGA TUMORJA IN NJEGOV TRANSKRIPCIJSKI REGULATOR SOX9, NADZORNO NAPREDOVANJE CELIC, MIGRACIJO IN INVAZIJO TER ANALIZIRALI VLOGO TSH, IGF1 IN TGFB TER KOMUNIKACIJO MED NJIHOVIMI SIGNALNIMI POTMI (KAMP/PKA, PI3K/AKT IN SMADS). PREDHODNI REZULTATI SO POVEZANI PREKO HIPPA IN NJEGOVEGA TRANSKRIPCIJSKEGA MEDIATORJA TAZ Z DIFERENCIACIJO ŠČITNICE, ZATO BOMO ANALIZIRALI NJEGOVO FUNKCIJO IN POVEZAVO S PREJŠNJIMI TREMI SIGNALNIMI POTMI. POLEG TEGA BOMO PREUČILI VLOGO BRAF IN RAS ONKOGENOV IN AKTIVNIH POTI, MAPK/ERK IN PI3K NA GENIH ZA DIFERENCIACIJO ŠČITNICE, DA BI BOLJE OPREDELILI NJIHOV MEHANIZEM ZAVIRANJA PROCESA DIFERENCIACIJE RAKA. MED TEMI GENI SE BOMO OSREDOTOČILI NA JOD SIMPORTER (NIS), SAJ SO NJEGOVE ZNIŽANE RAVNI IN/ALI SELITEV MEMBRANE GLAVNI VZROKI ZA ODPORNOST NA ZDRAVLJENJE Z RADIOAKTIVNIM JODOM PRI KARCINOMIH ŠČITNICE. KARAKTERIZIRALI BOMO IZRAŽANJE NIS V TUMORJIH, KI JIH USTVARI ORTOTOPICALY PRI MIŠIH, POLEG ANALIZE PRISOTNOSTI METATASIS IN PREŽIVETJA. NA TA NAČIN BOMO UGOTOVILI, ALI ZDRAVLJENJE S TGFB IN ZAVIRALCI RADIOAKTIVNEGA JODA POVZROČI ABLACIJO PRIMARNEGA TUMORJA IN NJEGOVEGA METATASIS. KER SMO PRED KRATKIM IDENTIFICIRALI MIRNOMA IN TRANSCRIPTOMA ŠČITNIČNIH PAPILARIČNIH TUMORJEV, BOMO PREUČILI UČINKE REGULATIVNIH VEZIJ MED MIKRORNA IN NJIHOVIMI DIANSKIMI GENI NA TUMOROGENEZO ŠČITNICE. SKRATKA, TA PROJEKT BO OPREDELIL NOVE GENE IN SIGNALE, KI VPLIVAJO NA RAZVOJ ŠČITNICE, KOT TUDI NAPOVEDNIKE IN DIAGNOSTIKE, KI JIH JE MOGOČE TERAPEVTSKO IZKORISTITI ZA MODULACIJO DIFERENCIACIJE ŠČITNIČNIH CELIC IN TRANSPORT JODA, S ČIMER SE IZBOLJŠA NAPREDNO ZDRAVLJENJE RAKA ŠČITNICE. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
POWSZECHNIE PRZYJMUJE SIĘ, ŻE ROZWÓJ GRUCZOŁÓW TARCZYCY I RAKA TARCZYCY DZIELĄ SIĘ WIELOMA PROCESAMI. JEDNAK NASZA WIEDZA NA TEMAT CZYNNIKÓW I SYGNAŁÓW, KTÓRE JE REGULUJĄ, JEST NADAL OGRANICZONA. CELEM TEGO PROJEKTU JEST ZIDENTYFIKOWANIE I CHARAKTERYSTYKA FUNKCJONALNA GENÓW, MIKRORNA I SYGNAŁÓW ZWIĄZANYCH Z ROZPORZĄDZENIEM W SPRAWIE RÓŻNICOWANIA I PROLIFERACJI TARCZYCY W CELU WYJAŚNIENIA MECHANIZMÓW LEŻĄCYCH U PODSTAW ZABURZEŃ WRODZONYCH I NOWOTWORÓW. ABY ROZMNAŻAĆ ROZWÓJ, STWORZYLIŚMY KULTURY EMBRIONALNYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH RATON (MESC) I INDUKCYJNYCH PLURIPOTENTÓW (IPSC) W CELU IDENTYFIKACJI SYGNAŁÓW I MECHANIZMÓW, KTÓRE PROWADZĄ DO PLURIPOTENTNEJ KOMÓRKI W KIERUNKU NABŁONKA TARCZYCY. NA PODSTAWIE NASZYCH WCZEŚNIEJSZYCH OBSERWACJI, BĘDZIEMY BADAĆ NA RÓŻNYCH ETAPACH ROZWOJU TARCZYCY ROLĘ SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 I TSH JAKO INDUKTORÓW EKSPRESJI SOX9 I JEGO GENÓW DIANA CZYNNIKI TRANSKRYPCJI TARCZYCY NKX2.1, PAX8 I FOXE1. PONIEWAŻ RÓŻNICOWANIE KOŃCOWE NASTĘPUJE PO POLARYZACJI KOMÓREK I TWORZENIU PĘCHERZYKA TARCZYCY, BĘDZIEMY BADAĆ W SYSTEMIE HODOWLI 3D SYGNAŁY I GENY REGULACYJNE OBU PROCESÓW. POPRZEZ SEKWENCJONOWANIE MIRNOMA I TRANSCRIPTOMA KOMÓREK TARCZYCY W KRYTYCZNYCH STADIACH ROZWOJU, BĘDZIEMY IDENTYFIKOWAĆ NOWE GENY I MECHANIZMY W MORFOGENEZIE TARCZYCY. PONIEWAŻ RÓŻNICOWANIE KOMÓREK JEST NIEZBĘDNYM PROCESEM ROZWOJU EMBRIONALNEGO, KTÓRY JEST UTRACONY PODCZAS TRANSFORMACJI, BĘDZIEMY ANALIZOWAĆ IDENTYCZNE SYGNAŁY I MECHANIZMY MOLEKULARNE PODCZAS GUZA TARCZYCY. ZBADAMY JAKO FOXE1, GEN WRAŻLIWOŚCI NA NOWOTWÓR TARCZYCY I JEGO REGULATOR TRANSKRYPCYJNY SOX9, KONTROLUJ PROGRESJĘ KOMÓREK, MIGRACJĘ I INWAZJĘ ORAZ ANALIZUJEMY ROLĘ TSH, IGF1 I TGFB, A TAKŻE KOMUNIKACJĘ MIĘDZY ICH ODPOWIEDNIMI ŚCIEŻKAMI SYGNALIZACYJNYMI (CAMP/PKA, PI3K/AKT I SMADS). WSTĘPNE WYNIKI WIĄŻĄ SIĘ ZA POŚREDNICTWEM HIPPO I JEGO MEDIATORA TRANSKRYPCYJNEGO TAZ Z RÓŻNICOWANIEM TARCZYCY, WIĘC PRZEANALIZUJEMY JEGO FUNKCJĘ I JEJ ZWIĄZEK Z POPRZEDNIMI TRZEMA ŚCIEŻKAMI OZNAKOWANIA. PONADTO ZBADAMY ROLĘ ONKOGENÓW BRAF I RAS ORAZ ŚCIEŻEK AKTYWNYCH, MAPK/ERK I PI3K NA GENACH RÓŻNICOWANIA TARCZYCY, ABY LEPIEJ ZDEFINIOWAĆ ICH MECHANIZM HAMOWANIA PROCESU RÓŻNICOWANIA RAKA. WŚRÓD TYCH GENÓW SKUPIMY SIĘ NA JODZIE SIMPORTER (NIS), PONIEWAŻ JEGO OBNIŻONY POZIOM I/LUB JEGO OFFSHORING BŁONY SĄ GŁÓWNYMI PRZYCZYNAMI OPORNOŚCI NA LECZENIE RADIOJODYNĄ W RAKU TARCZYCY. BĘDZIEMY CHARAKTERYZOWAĆ EKSPRESJĘ NIS W NOWOTWORACH GENEROWANYCH ORTOTOPICALY U MYSZY, OPRÓCZ ANALIZY OBECNOŚCI METATASIS I PRZEŻYCIA. W TEN SPOSÓB USTALIMY, CZY LECZENIE INHIBITORAMI TGFB I RADIOJODYNA POWODUJE ABLACJĘ GUZA PIERWOTNEGO I JEGO METATASIS. PONIEWAŻ NIEDAWNO ZIDENTYFIKOWALIŚMY MIRNOMA I TRANSCRIPTOMA GUZÓW BRODAWKOWYCH TARCZYCY, ZBADAMY WPŁYW OBWODÓW REGULACYJNYCH MIĘDZY MIKRORNA I ICH GENAMI DIANA NA GUZA TARCZYCY. KRÓTKO MÓWIĄC, PROJEKT TEN OKREŚLI NOWE GENY I SYGNAŁY, KTÓRE WPŁYWAJĄ NA ROZWÓJ TARCZYCY, A TAKŻE PREDYKTORY I DIAGNOSTYKĘ, KTÓRE MOŻNA WYKORZYSTAĆ TERAPEUTYCZNIE DO MODULOWANIA RÓŻNICOWANIA KOMÓREK TARCZYCY I TRANSPORTU JODU, POPRAWIAJĄC TYM SAMYM ZAAWANSOWANE LECZENIE RAKA TARCZYCY. (Polish)
17 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-75531-R
0 references