PAIN MODULATION BY PERIPHERAL SIGMA-1 RECEPTORS (Q3140097)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3140097 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | PAIN MODULATION BY PERIPHERAL SIGMA-1 RECEPTORS |
Project Q3140097 in Spain |
Statements
107,225.36 Euro
0 references
133,100.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE GRANADA
0 references
18071
0 references
EL DOLOR NEUROPATICO ES MUY PREVALENTE Y ALTAMENTE INCAPACITANTE, LO QUE SUPONE UN PROBLEMA GRAVE DE SALUD PUBLICA Y SOCIOECONOMICO. MUCHOS PACIENTES NO CONSIGUEN CONTROLAR SU DOLOR CON LOS TRATAMIENTOS ACTUALMENTE DISPONIBLES, POR LO QUE ES PRECISO MEJORAR NUESTRO CONOCIMIENTO DE SU FISIOPATOLOGIA Y DESARROLLAR NUEVOS TRATAMIENTOS. LOS RECEPTORES SIGMA-1 SON UNA DIANA MUY PROMETEDORA PARA EL TRATAMIENTO DE ESTE TIPO DE DOLOR, Y DE HECHO SE ENCUENTRA ACTUALMENTE EN FASE II DE DESARROLLO CLINICO PARA ESTA INDICACION UN ANTAGONISTA SIGMA-1 (S1RA), EN CUYO DESARROLLO PRECLINICO HEMOS JUGADO UN PAPEL RELEVANTE. LOS RECEPTORES SIGMA-1 SE LOCALIZAN EN AREAS CLAVE PARA LA NEUROTRANSMISION DOLOROSA, INCLUYENDO AREAS CENTRALES Y DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO (COMO LOS GANGLIOS DE LA RAIZ DORSAL, O DRGS DE SUS SIGLAS EN INGLES), DONDE SE ENCUENTRA SU MAYOR CONCENTRACION. LAS FUNCIONES DEL RECEPTOR SIGMA-1 EN LA MODULACION DEL DOLOR A NIVEL CENTRAL SON INDISCUTIBLES, PERO SE DESCONOCE CASI COMPLETAMENTE EL PAPEL QUE TIENE ESTE RECEPTOR PERIFERICO EN EL DOLOR. LAS ALTERACIONES PERIFERICAS DURANTE EL DOLOR CRONICO SON NUMEROSAS. TRAS UN DAÑO NERVIOSO SE PRODUCEN CAMBIOS EN EL TRANSCRIPTOMA DEL DRG, ALTERACIONES ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS GANGLIONARES Y EN LAS CELULAS SATELITE QUE LAS RODEAN, ASI COMO UNA RESPUESTA NEUROINFLAMATORIA PROMINENTE, DEBIDA A LA INVASION DE LOS DRGS POR CELULAS INMUNES QUE LIBERAN CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS. ADEMAS, DURANTE ESTOS PROCESOS SE PRODUCEN O SON LIBERADOS VARIOS ALGOGENOS QUIMICOS (TALES COMO BRADIQUININA, PROSTAGLANDINA E2, ATP Y GDNF) QUE INTERACCIONAN CON SUBTIPOS ESPECIFICOS DE NOCICEPTORES, PRODUCIENDO ALTERACIONES EN LOS MISMOS QUE CONTRIBUYEN A SENSIBILIZARLOS FRENTE A ESTIMULOS SENSORIALES (LO QUE SE CONOCE COMO ¿SENSIBILIZACION PERIFERICA¿). ENTRE ESTAS ALTERACIONES DESTACA LA TRANSLOCACION DE LOS RECEPTORES TRPV1 Y P2X3 DESDE LOCALIZACIONES INTRACELULARES A LA MEMBRANA PLASMATICA, FACILITANDO LA ENTRADA DE CA2+ AL INTERIOR NEURONAL, LO QUE CONTRIBUYE A SU HIPEREXCITABILIDAD. EN ESTE PROYECTO ESTUDIAREMOS LA INFLUENCIA DE LOS RECEPTORES SIGMA-1 EN TODOS ESTOS PROCESOS USANDO ABORDAJES MULTIDISCIPLINARES (FARMACOLOGIA COMPORTAMENTAL, GENETICA, BIOQUIMICA, HISTOLOGIA Y BIOLOGIA CELULAR). EVALUAREMOS EL PAPEL DE LOS RECEPTORES SIGMA-1 (ADMINISTRANDO LIGANDOS SIGMA-1 Y USANDO RATONES KNOCKOUT PARA ESTE RECEPTOR) EN LAS MANIFESTACIONES DOLOROSAS DE LA NEUROPATIA Y EN LA HIPERALGESIA INDUCIDA POR LA ADMINISTRACION DE SENSIBILIZADORES PERIFERICOS, REALIZAREMOS ESTUDIOS DE SECUENCIACION MASIVA DEL ARN (ARN-SEQ) (PARA DILUCIDAR LAS ALTERACIONES EN EL TRANSCRIPTOMA DEL DRG DE ANIMALES NEUROPATICOS Y LA INFLUENCIA DEL RECEPTOR SIGMA-1 EN ESTOS PROCESOS), ESTUDIOS DE INMUNOHISTOQUIMICA (MARCADORES DE ESTRES NEURONAL, DE ACTIVACION DE CELULAS SATELITE Y DE PRESENCIA DE CELULAS INMUNES) Y DE MEDICION DE LOS NIVELES DE CITOQUINAS EN EL DRG EN ANIMALES CON NEUROPATIA. TAMBIEN ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE LOS RECEPTORES SIGMA-1 EN LA DINAMICA DE LOS RECEPTORES TRPV1 Y P2X3 EN CULTIVOS PRIMARIOS DE DRGS Y EN LA MODULACION DE LA CONCENTRACION DE CA2+ INTRACELULAR EN PRESENCIA DE DISTINTOS SENSIBILIZADORES PERIFERICOS. EL FIN ULTIMO DEL PROYECTO ES APORTAR DATOS SOLIDOS QUE MEJOREN NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LA FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR EN EL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO, Y DEFINAN A LOS RECEPTORES SIGMA-1 PERIFERICOS COMO UNA DIANA FARMACOLOGICA DE INTERES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR. (Spanish)
0 references
NEUROPATHIC PAIN IS VERY PREVALENT AND HIGHLY DISABLING, WHICH POSES A SERIOUS PUBLIC AND SOCIOECONOMIC HEALTH PROBLEM. MANY PATIENTS DO NOT MANAGE THEIR PAIN WITH THE TREATMENTS CURRENTLY AVAILABLE, SO IT IS NECESSARY TO IMPROVE OUR KNOWLEDGE OF THEIR PATHOPHYSIOLOGY AND DEVELOP NEW TREATMENTS. SIGMA-1 RECEPTORS ARE A VERY PROMISING DIANA FOR THE TREATMENT OF THIS TYPE OF PAIN, AND IN FACT IT IS CURRENTLY IN PHASE II CLINICAL DEVELOPMENT FOR THIS INDICATION A SIGMA-1 ANTAGONIST (S1RA), IN WHOSE PRECLINICAL DEVELOPMENT WE HAVE PLAYED A RELEVANT ROLE. SIGMA-1 RECEPTORS ARE LOCATED IN KEY AREAS FOR PAINFUL NEUROTRANSMISSION, INCLUDING PERIPHERAL CENTRAL AND NERVOUS SYSTEM AREAS (SUCH AS DORSAL ROOT NODES, OR DRGS), WHERE THEIR HIGHEST CONCENTRATION IS FOUND. THE FUNCTIONS OF THE SIGMA-1 RECEPTOR IN CENTRAL PAIN MODULATION ARE INDISPUTABLE, BUT THE ROLE OF THIS PERIFERIC RECEPTOR IN PAIN IS ALMOST COMPLETELY UNKNOWN. PERIPHERAL ALTERATIONS DURING CHRONIC PAIN ARE NUMEROUS. FOLLOWING NERVOUS DAMAGE THERE ARE CHANGES IN THE TRANSCRIPTOME OF THE DRG, STRUCTURAL AND FUNCTIONAL ALTERATIONS IN THE NODAL NEURONS AND IN THE SURROUNDING SATELLITE CELLS, AS WELL AS A PROMINENT NEUROINFLAMMATORY RESPONSE, DUE TO THE INVASION OF THE DRGS BY IMMUNE CELLS THAT RELEASE PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES. IN ADDITION, DURING THESE PROCESSES SEVERAL CHEMICAL ALGOGENS (SUCH AS BRADYKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP AND GDNF) INTERACT WITH SPECIFIC SUBTYPES OF NOCICEPTORS, PRODUCING ALTERATIONS THAT CONTRIBUTE TO SENSITISING THEM TO SENSORY STIMULI (KNOWN AS PERIPHERAL SENSITISATION). AMONG THESE ALTERATIONS IS THE TRANSLOCATION OF THE TRPV1 AND P2X3 RECEPTORS FROM INTRACELLULAR LOCATIONS TO THE PLASMA MEMBRANE, FACILITATING THE ENTRY OF CA2+ INTO THE NEURONAL INTERIOR, WHICH CONTRIBUTES TO THEIR HYPEREXCITABILITY. IN THIS PROJECT WE WILL STUDY THE INFLUENCE OF SIGMA-1 RECEPTORS ON ALL THESE PROCESSES USING MULTIDISCIPLINARY APPROACHES (BEHAVIORAL PHARMA, GENETIC, BIOCHEMISTRY, HISTOLOGY AND CELL BIOLOGY). WE WILL EVALUATE THE ROLE OF SIGMA-1 RECEPTORS (ADMINISTERING SIGMA-1 LIGANDS AND USING KNOCKOUT MICE FOR THIS RECEPTOR) IN THE PAINFUL MANIFESTATIONS OF NEUROPATHY AND HYPERALGESIA INDUCED BY THE ADMINISTRATION OF PERIPHERAL SENSITISERS, WE WILL CONDUCT MASS RNA SEQUENCING (RNA-SEQ) STUDIES (TO ELUCIDATE THE ALTERATIONS IN THE TRANSCRIPTOME OF THE DRG OF NEUROPATHIC ANIMALS AND THE INFLUENCE OF THE SIGMA-1 RECEPTOR ON THESE PROCESSES), IMMUNOHISTOCHEMICAL STUDIES (MARKERS OF NEURONAL STRESS, ACTIVATION OF SATELLITE CELLS AND PRESENCE OF IMMUNE CELLS) AND MEASUREMENT OF CYTOKINE LEVELS IN DRG IN ANIMALS WITH NEUROPATHY. WE WILL ALSO STUDY THE ROLE OF SIGMA-1 RECEPTORS IN THE DYNAMICS OF TRPV1 AND P2X3 RECEPTORS IN PRIMARY DRGS CULTURES AND IN MODULATION OF INTRACELLULAR CA2+ CONCENTRATION IN THE PRESENCE OF DIFFERENT PERIPHERAL SENSITISERS. THE FINAL AIM OF THE PROJECT IS TO PROVIDE SOLID DATA THAT IMPROVE OUR KNOWLEDGE ABOUT THE PATHOPHYSIOLOGY OF PAIN IN THE PERIPHERIC NERVOUS SYSTEM, AND DEFINE THE PERIPHERAL SIGMA-1 RECEPTORS AS A PHARMACOLOGICAL DIANA OF INTEREST FOR THE TREATMENT OF PAIN. (English)
12 October 2021
0.5589409448241762
0 references
LA DOULEUR NEUROPATHIQUE EST TRÈS RÉPANDUE ET TRÈS INVALIDANTE, CE QUI POSE UN GRAVE PROBLÈME DE SANTÉ PUBLIQUE ET SOCIO-ÉCONOMIQUE. BEAUCOUP DE PATIENTS NE GÈRENT PAS LEUR DOULEUR AVEC LES TRAITEMENTS ACTUELLEMENT DISPONIBLES, IL EST DONC NÉCESSAIRE D’AMÉLIORER NOS CONNAISSANCES DE LEUR PHYSIOPATHOLOGIE ET DE DÉVELOPPER DE NOUVEAUX TRAITEMENTS. LES RÉCEPTEURS SIGMA-1 SONT UN DIANA TRÈS PROMETTEUR POUR LE TRAITEMENT DE CE TYPE DE DOULEUR, ET EN FAIT, IL EST ACTUELLEMENT EN PHASE II DE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE POUR CETTE INDICATION UN ANTAGONISTE SIGMA-1 (S1RA), DANS LE DÉVELOPPEMENT PRÉCLINIQUE DUQUEL NOUS AVONS JOUÉ UN RÔLE PERTINENT. LES RÉCEPTEURS SIGMA-1 SONT SITUÉS DANS DES ZONES CLÉS POUR LA NEUROTRANSMISSION DOULOUREUSE, Y COMPRIS LES ZONES PÉRIPHÉRIQUES DU SYSTÈME CENTRAL ET DU SYSTÈME NERVEUX (TELLES QUE LES NŒUDS RACINAIRES DORSAUX, OU DRG), OÙ LEUR CONCENTRATION LA PLUS ÉLEVÉE EST TROUVÉE. LES FONCTIONS DU RÉCEPTEUR SIGMA-1 DANS LA MODULATION CENTRALE DE LA DOULEUR SONT INDISCUTABLES, MAIS LE RÔLE DE CE RÉCEPTEUR PÉRIFÉRIQUE DANS LA DOULEUR EST PRESQUE COMPLÈTEMENT INCONNU. LES ALTÉRATIONS PÉRIPHÉRIQUES PENDANT LA DOULEUR CHRONIQUE SONT NOMBREUSES. SUITE À DES LÉSIONS NERVEUSES, IL Y A DES CHANGEMENTS DANS LE TRANSCRIPTOME DE LA DRG, DES ALTÉRATIONS STRUCTURELLES ET FONCTIONNELLES DANS LES NEURONES NODAUX ET DANS LES CELLULES SATELLITES ENVIRONNANTES, AINSI QU’UNE RÉPONSE NEURO-INFLAMMATOIRE IMPORTANTE, EN RAISON DE L’INVASION DES DRG PAR LES CELLULES IMMUNITAIRES QUI LIBÈRENT DES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES. EN OUTRE, AU COURS DE CES PROCESSUS, PLUSIEURS ALGOGENS CHIMIQUES (COMME LA BRADYKININE, LA PROSTAGLANDINE E2, L’ATP ET LE GDNF) INTERAGISSENT AVEC DES SOUS-TYPES SPÉCIFIQUES DE NOCICEPTEURS, PRODUISANT DES ALTÉRATIONS QUI CONTRIBUENT À LES SENSIBILISER AUX STIMULI SENSORIELS (CONNUS SOUS LE NOM DE SENSIBILISATION PÉRIPHÉRIQUE). PARMI CES ALTÉRATIONS, IL Y A LA TRANSLOCATION DES RÉCEPTEURS TRPV1 ET P2X3 DEPUIS DES ENDROITS INTRACELLULAIRES VERS LA MEMBRANE PLASMATIQUE, FACILITANT L’ENTRÉE DU CA2+ DANS L’INTÉRIEUR NEURONAL, CE QUI CONTRIBUE À LEUR HYPEREXCITABILITÉ. DANS CE PROJET, NOUS ÉTUDIERONS L’INFLUENCE DES RÉCEPTEURS SIGMA-1 SUR TOUS CES PROCESSUS À L’AIDE D’APPROCHES MULTIDISCIPLINAIRES (PHARMA COMPORTEMENTALE, GÉNÉTIQUE, BIOCHIMIE, HISTOLOGIE ET BIOLOGIE CELLULAIRE). NOUS ÉVALUERONS LE RÔLE DES RÉCEPTEURS SIGMA-1 (ADMINISTRATION DES LIGANDS SIGMA-1 ET UTILISATION DE SOURIS KK POUR CE RÉCEPTEUR) DANS LES MANIFESTATIONS DOULOUREUSES DE LA NEUROPATHIE ET DE L’HYPERALGÉSIE INDUITES PAR L’ADMINISTRATION DE SENSIBILISANTS PÉRIPHÉRIQUES, NOUS RÉALISERONS DES ÉTUDES DE SÉQUENÇAGE DE L’ARN DE MASSE (ARN-SEQ) (POUR ÉLUCIDER LES ALTÉRATIONS DU TRANSCRIPTOME DE LA DRG DES ANIMAUX NEUROPATHIQUES ET L’INFLUENCE DU RÉCEPTEUR SIGMA-1 SUR CES PROCESSUS), DES ÉTUDES IMMUNOHISTOCHIMIQUES (MARQUEURS DU STRESS NEURONAL, ACTIVATION DES CELLULES SATELLITES ET PRÉSENCE DE CELLULES IMMUNITAIRES) ET LA MESURE DES TAUX DE CYTOKINE CHEZ LES ANIMAUX ATTEINTS DE NEUROPATHIE. NOUS ÉTUDIERONS ÉGALEMENT LE RÔLE DES RÉCEPTEURS SIGMA-1 DANS LA DYNAMIQUE DES RÉCEPTEURS TRPV1 ET P2X3 DANS LES CULTURES PRIMAIRES DE DRG ET DANS LA MODULATION DE LA CONCENTRATION INTRACELLULAIRE DE CA2+ EN PRÉSENCE DE DIFFÉRENTS SENSIBILISANTS PÉRIPHÉRIQUES. LE BUT FINAL DU PROJET EST DE FOURNIR DES DONNÉES SOLIDES QUI AMÉLIORENT NOS CONNAISSANCES SUR LA PATHOPHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR DANS LE SYSTÈME NERVEUX PÉRIPHÉRIQUE ET DÉFINISSENT LES RÉCEPTEURS PÉRIPHÉRIQUES SIGMA-1 COMME UNE DIANA PHARMACOLOGIQUE D’INTÉRÊT POUR LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR. (French)
2 December 2021
0 references
NEUROPATHISCHE SCHMERZEN SIND SEHR VERBREITET UND STARK GESTÖRT, WAS EIN ERNSTES ÖFFENTLICHES UND SOZIOÖKONOMISCHES GESUNDHEITSPROBLEM DARSTELLT. VIELE PATIENTEN BEHANDELN IHRE SCHMERZEN NICHT MIT DEN DERZEIT VERFÜGBAREN BEHANDLUNGEN, SO DASS ES NOTWENDIG IST, UNSER WISSEN ÜBER IHRE PATHOPHYSIOLOGIE ZU VERBESSERN UND NEUE BEHANDLUNGEN ZU ENTWICKELN. SIGMA-1-REZEPTOREN SIND EINE SEHR VIELVERSPRECHENDE DIANA FÜR DIE BEHANDLUNG DIESER ART VON SCHMERZEN, UND IN DER TAT IST ES DERZEIT IN PHASE II KLINISCHE ENTWICKLUNG FÜR DIESE INDIKATION EIN SIGMA-1 ANTAGONIST (S1RA), IN DESSEN PRÄKLINISCHE ENTWICKLUNG WIR EINE RELEVANTE ROLLE GESPIELT HABEN. SIGMA-1-REZEPTOREN BEFINDEN SICH IN SCHLÜSSELBEREICHEN FÜR SCHMERZHAFTE NEUROTRANSMISSION, EINSCHLIESSLICH PERIPHERER ZENTRAL- UND NERVENSYSTEMBEREICHE (WIE DORSALE WURZELKNOTEN ODER DRGS), WO IHRE HÖCHSTE KONZENTRATION GEFUNDEN WIRD. DIE FUNKTIONEN DES SIGMA-1-REZEPTORS IN DER ZENTRALEN SCHMERZMODULATION SIND UNBESTREITBAR, ABER DIE ROLLE DIESES PERIFERISCHEN REZEPTORS BEI SCHMERZEN IST FAST VÖLLIG UNBEKANNT. PERIPHERE VERÄNDERUNGEN BEI CHRONISCHEN SCHMERZEN SIND ZAHLREICH. NACH NERVÖSEN SCHÄDEN GIBT ES VERÄNDERUNGEN IM TRANSKRIPTOM DES DRG, STRUKTURELLE UND FUNKTIONELLE VERÄNDERUNGEN IN DEN NODALEN NEURONEN UND IN DEN UMGEBENDEN SATELLITENZELLEN SOWIE EINE PROMINENTE NEUROINFLAMMATORISCHE REAKTION AUFGRUND DER INVASION DER DRGS DURCH IMMUNZELLEN, DIE ENTZÜNDUNGSFÖRDERNDE ZYTOKINE FREISETZEN. DARÜBER HINAUS INTERAGIEREN WÄHREND DIESER PROZESSE MEHRERE CHEMISCHE ALGOGENS (WIE BRADYKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP UND GDNF) MIT BESTIMMTEN SUBTYPEN VON NOZICEPTOREN, WAS VERÄNDERUNGEN HERVORRUFT, DIE DAZU BEITRAGEN, SIE ZU SENSORISCHEN REIZEN (SOGENANNTE PERIPHERE SENSIBILISIERUNG) ZU SENSIBILISIEREN. ZU DIESEN VERÄNDERUNGEN GEHÖRT DIE TRANSLOKATION DER TRPV1- UND P2X3-REZEPTOREN VON INTRAZELLULÄREN STELLEN IN DIE PLASMAMEMBRAN, WODURCH DER EINTRITT VON CA2+ IN DAS NEURONALE INNERE ERLEICHTERT WIRD, WAS ZU IHRER HYPERERREGBARKEIT BEITRÄGT. IN DIESEM PROJEKT WERDEN WIR DEN EINFLUSS VON SIGMA-1-REZEPTOREN AUF ALL DIESE PROZESSE ANHAND MULTIDISZIPLINÄRER ANSÄTZE (VERHALTEN PHARMA, GENETIK, BIOCHEMIE, HISTOLOGIE UND ZELLBIOLOGIE) UNTERSUCHEN. WIR WERDEN DIE ROLLE VON SIGMA-1-REZEPTOREN (DIE SIGMA-1-LIGANDEN ANWENDEN UND KNOCKOUT-MÄUSEN FÜR DIESEN REZEPTOR VERWENDEN) IN DEN SCHMERZHAFTEN MANIFESTATIONEN VON NEUROPATHIE UND HYPERALGESIE, DIE DURCH DIE VERABREICHUNG PERIPHERER SENSIBILISATOREN INDUZIERT WERDEN, UNTERSUCHEN, UM MASSEN-RNA-SEQUENZIERUNGSSTUDIEN (RNA-SEQ) DURCHZUFÜHREN (UM DIE VERÄNDERUNGEN IM TRANSKRIPTOM DES DRG VON NEUROPATHISCHEN TIEREN UND DEN EINFLUSS DES SIGMA-1-REZEPTORS AUF DIESE PROZESSE ZU KLÄREN), IMMUNHISTOCHEMISCHE STUDIEN (MARKER FÜR NEURONALEN STRESS, AKTIVIERUNG VON SATELLITENZELLEN UND PRÄSENZ VON IMMUNZELLEN) UND MESSUNG DES ZYTOKINSPIEGELS IN DRG BEI TIEREN MIT NEUROPATHIE. WIR WERDEN AUCH DIE ROLLE VON SIGMA-1-REZEPTOREN IN DER DYNAMIK VON TRPV1- UND P2X3-REZEPTOREN IN PRIMÄREN DRG-KULTUREN UND IN DER MODULATION DER INTRAZELLULÄREN CA2±KONZENTRATION IN ANWESENHEIT VERSCHIEDENER PERIPHERER SENSIBILISATOREN UNTERSUCHEN. ZIEL DES PROJEKTS IST ES, SOLIDE DATEN BEREITZUSTELLEN, DIE UNSER WISSEN ÜBER DIE PATHOPHYSIOLOGIE VON SCHMERZEN IM PERIPHEREN NERVENSYSTEM VERBESSERN UND DIE PERIPHEREN SIGMA-1-REZEPTOREN ALS PHARMAKOLOGISCHE DIANA VON INTERESSE FÜR DIE SCHMERZBEHANDLUNG DEFINIEREN. (German)
9 December 2021
0 references
NEUROPATHISCHE PIJN IS ZEER PREVALENT EN ZEER INVALIDEREND, WAT EEN ERNSTIG PUBLIEK EN SOCIAAL-ECONOMISCH GEZONDHEIDSPROBLEEM VORMT. VEEL PATIËNTEN BEHEREN HUN PIJN NIET MET DE BEHANDELINGEN DIE MOMENTEEL BESCHIKBAAR ZIJN, DUS HET IS NOODZAKELIJK OM ONZE KENNIS VAN HUN PATHOFYSIOLOGIE TE VERBETEREN EN NIEUWE BEHANDELINGEN TE ONTWIKKELEN. SIGMA-1 RECEPTOREN ZIJN EEN VEELBELOVENDE DIANA VOOR DE BEHANDELING VAN DIT SOORT PIJN, EN IN FEITE IS HET MOMENTEEL IN FASE II KLINISCHE ONTWIKKELING VOOR DEZE INDICATIE EEN SIGMA-1-ANTAGONIST (S1RA), IN WIENS PREKLINISCHE ONTWIKKELING WE EEN RELEVANTE ROL HEBBEN GESPEELD. SIGMA-1 RECEPTOREN BEVINDEN ZICH IN BELANGRIJKE GEBIEDEN VOOR PIJNLIJKE NEUROTRANSMISSIE, MET INBEGRIP VAN PERIFERE CENTRALE EN ZENUWSTELSELGEBIEDEN (ZOALS DORSALE WORTELKNOOPPUNTEN OF DRG’S), WAAR HUN HOOGSTE CONCENTRATIE WORDT GEVONDEN. DE FUNCTIES VAN DE SIGMA-1 RECEPTOR IN CENTRALE PIJNMODULATIE ZIJN ONBETWISTBAAR, MAAR DE ROL VAN DEZE PERIFERIC RECEPTOR IN PIJN IS BIJNA VOLLEDIG ONBEKEND. PERIFERE VERANDERINGEN TIJDENS CHRONISCHE PIJN ZIJN TALRIJK. NA ZENUWSCHADE ZIJN ER VERANDERINGEN IN HET TRANSCRIPTOOM VAN DE DRG, STRUCTURELE EN FUNCTIONELE VERANDERINGEN IN DE NODALE NEURONEN EN IN DE OMLIGGENDE SATELLIETCELLEN, EVENALS EEN PROMINENTE NEURO-INFLAMMATOIRE RESPONS, ALS GEVOLG VAN DE INVASIE VAN DE DRG’S DOOR IMMUUNCELLEN DIE PRO-INFLAMMATOIRE CYTOKINES VRIJGEVEN. BOVENDIEN INTERAGEREN TIJDENS DEZE PROCESSEN VERSCHILLENDE CHEMISCHE ALGOGENS (ZOALS BRADYKININE, PROSTAGLANDINE E2, ATP EN GDNF) MET SPECIFIEKE SUBTYPES VAN NOCICEPTOREN, WAARDOOR VERANDERINGEN WORDEN VEROORZAAKT DIE BIJDRAGEN TOT HET SENSIBILISEREN VAN SENSORISCHE STIMULI (BEKEND ALS PERIFERE SENSIBILISATIE). EEN VAN DEZE VERANDERINGEN IS DE TRANSLOCATIE VAN DE TRPV1- EN P2X3-RECEPTOREN VAN INTRACELLULAIRE LOCATIES NAAR HET PLASMAMEMBRAAN, WAARDOOR DE BINNENKOMST VAN CA2+ IN HET NEURONALE INTERIEUR WORDT VERGEMAKKELIJKT, WAT BIJDRAAGT AAN HUN HYPEREXCITEERBAARHEID. IN DIT PROJECT BESTUDEREN WE DE INVLOED VAN SIGMA-1 RECEPTOREN OP AL DEZE PROCESSEN MET BEHULP VAN MULTIDISCIPLINAIRE BENADERINGEN (BEHAVIORAL PHARMA, GENETICA, BIOCHEMIE, HISTOLOGIE EN CELBIOLOGIE). WE ZULLEN DE ROL VAN SIGMA-1 RECEPTOREN (HET TOEDIENEN VAN SIGMA-1 LIGANDEN EN HET GEBRUIK VAN KNOCKOUT MUIZEN VOOR DEZE RECEPTOR) EVALUEREN IN DE PIJNLIJKE MANIFESTATIES VAN NEUROPATHIE EN HYPERALGESIE GEÏNDUCEERD DOOR DE TOEDIENING VAN PERIFERE SENSIBILISATOREN, ZULLEN WE MASSA RNA SEQUENCING (RNA-SEQ) STUDIES UITVOEREN (OM DE VERANDERINGEN IN HET TRANSCRIPTOOM VAN DE DRG VAN NEUROPATHISCHE DIEREN EN DE INVLOED VAN DE SIGMA-1 RECEPTOR OP DEZE PROCESSEN OP TE HELDEREN), IMMUNOHISTOCHEMISCHE STUDIES (MARKERS VAN NEURONALE STRESS, ACTIVERING VAN SATELLIETCELLEN EN AANWEZIGHEID VAN IMMUUNCELLEN) EN METING VAN CYTOKINE NIVEAUS IN DPATHY BIJ DIEREN. WE ZULLEN OOK DE ROL VAN SIGMA-1-RECEPTOREN IN DE DYNAMIEK VAN TRPV1- EN P2X3-RECEPTOREN IN PRIMAIRE DRG-CULTUREN BESTUDEREN EN IN DE MODULATIE VAN INTRACELLULAIRE CA2±CONCENTRATIE IN AANWEZIGHEID VAN VERSCHILLENDE PERIFERE SENSIBILISATOREN. HET UITEINDELIJKE DOEL VAN HET PROJECT IS OM SOLIDE GEGEVENS TE VERSTREKKEN DIE ONZE KENNIS OVER DE PATHOFYSIOLOGIE VAN PIJN IN HET PERIFERE ZENUWSTELSEL VERBETEREN EN DE PERIFERE SIGMA-1-RECEPTOREN DEFINIËREN ALS EEN FARMACOLOGISCHE DIANA DIE VAN BELANG IS VOOR DE BEHANDELING VAN PIJN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IL DOLORE NEUROPATICO È MOLTO DIFFUSO E ALTAMENTE INVALIDANTE, IL CHE PONE UN GRAVE PROBLEMA DI SALUTE PUBBLICA E SOCIOECONOMICA. MOLTI PAZIENTI NON GESTISCONO IL LORO DOLORE CON I TRATTAMENTI ATTUALMENTE DISPONIBILI, QUINDI È NECESSARIO MIGLIORARE LA NOSTRA CONOSCENZA DELLA LORO PATOFISIOLOGIA E SVILUPPARE NUOVI TRATTAMENTI. I RECETTORI SIGMA-1 SONO UNA DIANA MOLTO PROMETTENTE PER IL TRATTAMENTO DI QUESTO TIPO DI DOLORE, E INFATTI È ATTUALMENTE NELLO SVILUPPO CLINICO DI FASE II PER QUESTA INDICAZIONE UN ANTAGONISTA SIGMA-1 (S1RA), NEL CUI SVILUPPO PRECLINICO ABBIAMO SVOLTO UN RUOLO RILEVANTE. I RECETTORI SIGMA-1 SI TROVANO IN AREE CHIAVE PER LA NEUROTRASMISSIONE DOLOROSA, COMPRESE LE AREE PERIFERICHE DEL SISTEMA CENTRALE E NERVOSO (COME I NODI DELLA RADICE DORSALE, O DRG), DOVE SI TROVA LA LORO PIÙ ALTA CONCENTRAZIONE. LE FUNZIONI DEL RECETTORE SIGMA-1 NELLA MODULAZIONE CENTRALE DEL DOLORE SONO INDISCUTIBILI, MA IL RUOLO DI QUESTO RECETTORE PERIFERICO NEL DOLORE È QUASI COMPLETAMENTE SCONOSCIUTO. LE ALTERAZIONI PERIFERICHE DURANTE IL DOLORE CRONICO SONO NUMEROSE. A SEGUITO DI DANNI NERVOSI CI SONO CAMBIAMENTI NEL TRASCRITTOMA DEL DRG, ALTERAZIONI STRUTTURALI E FUNZIONALI NEI NEURONI NODALI E NELLE CELLULE SATELLITARI CIRCOSTANTI, COSÌ COME UNA RISPOSTA NEUROINFIAMMATORIA PROMINENTE, DOVUTA ALL'INVASIONE DEI DRG DA PARTE DELLE CELLULE IMMUNITARIE CHE RILASCIANO CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE. INOLTRE, DURANTE QUESTI PROCESSI DIVERSI ALGOGENS CHIMICI (COME BRADICHINA, PROSTAGLANDINA E2, ATP E GDNF) INTERAGISCONO CON SPECIFICI SOTTOTIPI DI NOCICETTORI, PRODUCENDO ALTERAZIONI CHE CONTRIBUISCONO A SENSIBILIZZARLI AGLI STIMOLI SENSORIALI (NOTA COME SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA). TRA QUESTE ALTERAZIONI C'È LA TRASLOCAZIONE DEI RECETTORI TRPV1 E P2X3 DALLE POSIZIONI INTRACELLULARI ALLA MEMBRANA PLASMATICA, FACILITANDO L'INGRESSO DI CA2+ NELL'INTERNO NEURONALE, CHE CONTRIBUISCE ALLA LORO IPERECCITABILITÀ. IN QUESTO PROGETTO STUDIEREMO L'INFLUENZA DEI RECETTORI SIGMA-1 SU TUTTI QUESTI PROCESSI UTILIZZANDO APPROCCI MULTIDISCIPLINARI (BEHAVIORAL PHARMA, GENETICO, BIOCHIMICA, ISTOLOGIA E BIOLOGIA CELLULARE). VALUTEREMO IL RUOLO DEI RECETTORI SIGMA-1 (SOMMINISTRANDO I LIGANDI SIGMA-1 E USANDO TOPI KNOCKOUT PER QUESTO RECETTORE) NELLE DOLOROSE MANIFESTAZIONI DI NEUROPATIA E IPERALGESIA INDOTTE DALLA SOMMINISTRAZIONE DI SENSIBILIZZANTI PERIFERICI, CONDURREMO STUDI DI SEQUENZIAMENTO DI MASSA DELL'RNA (RNA-SEQ) (PER CHIARIRE LE ALTERAZIONI DEL TRASCRITTOMA DEL DRG DEGLI ANIMALI NEUROPATICI E L'INFLUENZA DEL RECETTORE SIGMA-1 SU QUESTI PROCESSI), STUDI IMMUNOISTOCHIMICI (MARCATORI DI STRESS NEURONALE, ATTIVAZIONE DI CELLULE SATELLITARI E PRESENZA DI CELLULE IMMUNITARIE) E MISURAZIONE DEI LIVELLI DI CITOCHINE NEGLI ANIMALI CON NEUROPATIA. STUDIEREMO ANCHE IL RUOLO DEI RECETTORI SIGMA-1 NELLA DINAMICA DEI RECETTORI TRPV1 E P2X3 NELLE COLTURE PRIMARIE DI DRG E NELLA MODULAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI CA2+ IN PRESENZA DI DIVERSI SENSIBILIZZANTI PERIFERICI. L'OBIETTIVO FINALE DEL PROGETTO È QUELLO DI FORNIRE DATI SOLIDI CHE MIGLIORINO LE NOSTRE CONOSCENZE SULLA PATOFISIOLOGIA DEL DOLORE NEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO, E DEFINIRE I RECETTORI SIGMA-1 PERIFERICI COME UNA DIANA FARMACOLOGICA DI INTERESSE PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE. (Italian)
16 January 2022
0 references
Ο ΝΕΥΡΟΠΑΘΗΤΙΚΌΣ ΠΌΝΟΣ ΕΊΝΑΙ ΠΟΛΎ ΔΙΑΔΕΔΟΜΈΝΟΣ ΚΑΙ ΜΕ ΜΕΓΆΛΗ ΑΝΑΠΗΡΊΑ, ΓΕΓΟΝΌΣ ΠΟΥ ΔΗΜΙΟΥΡΓΕΊ ΣΟΒΑΡΌ ΠΡΌΒΛΗΜΑ ΔΗΜΌΣΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΉΣ ΥΓΕΊΑΣ. ΠΟΛΛΟΊ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΔΕΝ ΔΙΑΧΕΙΡΊΖΟΝΤΑΙ ΤΟΝ ΠΌΝΟ ΤΟΥΣ ΜΕ ΤΙΣ ΔΙΑΘΈΣΙΜΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ, ΕΠΟΜΈΝΩΣ ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΟ ΝΑ ΒΕΛΤΙΏΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΓΝΏΣΕΙΣ ΜΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΊΑ ΤΟΥΣ ΚΑΙ ΝΑ ΑΝΑΠΤΎΞΟΥΜΕ ΝΈΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ. ΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ SIGMA-1 ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΠΟΛΛΆ ΥΠΟΣΧΌΜΕΝΗ DIANA ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΤΎΠΟΥ ΠΌΝΟΥ, ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ ΒΡΊΣΚΕΤΑΙ ΕΠΊ ΤΟΥ ΠΑΡΌΝΤΟΣ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΉ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΦΆΣΗΣ ΙΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΈΝΔΕΙΞΗ ΑΥΤΉ ΈΝΑΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΉΣ SIGMA-1 (S1RA), ΣΤΗΝ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΉ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΟΠΟΊΟΥ ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΣΑΜΕ ΣΧΕΤΙΚΌ ΡΌΛΟ. ΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ SIGMA-1 ΒΡΊΣΚΟΝΤΑΙ ΣΕ ΒΑΣΙΚΈΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΓΙΑ ΕΠΏΔΥΝΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΊΒΑΣΗ, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΩΝ ΤΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΏΝ ΠΕΡΙΟΧΏΝ ΤΟΥ ΚΕΝΤΡΙΚΟΎ ΚΑΙ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ (ΌΠΩΣ ΚΌΜΒΟΙ ΡΑΧΙΑΊΑΣ ΡΊΖΑΣ Ή DRG), ΌΠΟΥ ΒΡΊΣΚΕΤΑΙ Η ΥΨΗΛΌΤΕΡΗ ΣΥΓΚΈΝΤΡΩΣΉ ΤΟΥΣ. ΟΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΕΣ ΤΟΥ ΔΈΚΤΗ SIGMA-1 ΣΤΗΝ ΚΕΝΤΡΙΚΉ ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΌΝΟΥ ΕΊΝΑΙ ΑΔΙΑΜΦΙΣΒΉΤΗΤΕΣ, ΑΛΛΆ Ο ΡΌΛΟΣ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΎ ΥΠΟΔΟΧΈΑ ΣΤΟΝ ΠΌΝΟ ΕΊΝΑΙ ΣΧΕΔΌΝ ΕΝΤΕΛΏΣ ΆΓΝΩΣΤΟΣ. ΟΙ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΈΣ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΧΡΌΝΙΟΥ ΠΌΝΟΥ ΕΊΝΑΙ ΠΟΛΛΈΣ. ΜΕΤΆ ΑΠΌ ΝΕΥΡΙΚΈΣ ΒΛΆΒΕΣ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΑΛΛΑΓΈΣ ΣΤΗΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉ ΤΟΥ DRG, ΔΟΜΙΚΈΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΈΣ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΣΤΟΥΣ ΚΟΜΒΙΚΟΎΣ ΝΕΥΡΏΝΕΣ ΚΑΙ ΣΤΑ ΓΎΡΩ ΔΟΡΥΦΟΡΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΜΙΑ ΕΜΦΑΝΉΣ ΝΕΥΡΟΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗΣ ΑΝΤΊΔΡΑΣΗ, ΛΌΓΩ ΤΗΣ ΕΙΣΒΟΛΉΣ ΤΩΝ DRGS ΑΠΌ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΏΝΟΥΝ ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΏΔΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΊΝΕΣ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΏΝ, ΔΙΆΦΟΡΑ ΧΗΜΙΚΆ ALGOGENS (ΌΠΩΣ Η ΒΡΑΔΥΚΙΝΊΝΗ, Η ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΊΝΗ E2, ΤΟ ATP ΚΑΙ ΤΟ GDNF) ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΜΕ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΟΥΣ ΥΠΟΤΎΠΟΥΣ ΤΩΝ NOCICEPTORS, ΠΡΟΚΑΛΏΝΤΑΣ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΠΟΥ ΣΥΜΒΆΛΛΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΊΗΣΉ ΤΟΥΣ ΣΕ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑΚΆ ΕΡΕΘΊΣΜΑΤΑ (ΓΝΩΣΤΉ ΩΣ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΉ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΊΗΣΗ). ΜΕΤΑΞΎ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΏΝ ΕΊΝΑΙ Η ΜΕΤΑΤΌΠΙΣΗ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ TRPV1 ΚΑΙ P2X3 ΑΠΌ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΈΣ ΘΈΣΕΙΣ ΣΤΗ ΜΕΜΒΡΆΝΗ ΠΛΆΣΜΑΤΟΣ, ΔΙΕΥΚΟΛΎΝΟΝΤΑΣ ΤΗΝ ΕΊΣΟΔΟ ΤΟΥ CA2+ ΣΤΟ ΝΕΥΡΩΝΙΚΌ ΕΣΩΤΕΡΙΚΌ, ΓΕΓΟΝΌΣ ΠΟΥ ΣΥΜΒΆΛΛΕΙ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΔΙΈΓΕΡΣΗ ΤΟΥΣ. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ SIGMA-1 ΣΕ ΌΛΕΣ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΔΙΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΈΣ ΠΡΟΣΕΓΓΊΣΕΙΣ (ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΙΚΉ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΉ, ΓΕΝΕΤΙΚΉ, ΒΙΟΧΗΜΕΊΑ, ΙΣΤΟΛΟΓΊΑ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΒΙΟΛΟΓΊΑ). ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΉΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΡΌΛΟ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ SIGMA-1 (ΧΟΡΗΓΏΝΤΑΣ SIGMA-1 LIGANDS ΚΑΙ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΝΟΚ-ΆΟΥΤ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΓΙΑ ΑΥΤΌΝ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΈΑ) ΣΤΙΣ ΕΠΏΔΥΝΕΣ ΕΚΔΗΛΏΣΕΙΣ ΝΕΥΡΟΠΆΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΑΛΓΕΣΊΑΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗ ΧΟΡΉΓΗΣΗ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΏΝ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΤΙΚΏΝ, ΘΑ ΔΙΕΝΕΡΓΉΣΟΥΜΕ ΜΕΛΈΤΕΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΊΑΣ ΜΆΖΑΣ RNA (RNA-SEQ) (ΓΙΑ ΝΑ ΑΠΟΣΑΦΗΝΊΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΜΕΤΑΒΟΛΈΣ ΣΤΗΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉ ΤΟΥ DRG ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΠΑΘΗΤΙΚΏΝ ΖΏΩΝ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΈΑ SIGMA-1 ΣΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ), ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ (ΔΕΊΚΤΕΣ ΝΕΥΡΩΝΙΚΟΎ ΣΤΡΕΣ, ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΔΟΡΥΦΟΡΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ) ΚΑΙ ΜΈΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΈΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΊΝΗΣ ΣΕ ΖΏΑ ΜΕ ΝΕΥΡΟΠΆΘΕΙΑ. ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ SIGMA-1 ΣΤΗ ΔΥΝΑΜΙΚΉ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ TRPV1 ΚΑΙ P2X3 ΣΕ ΚΑΛΛΙΈΡΓΕΙΕΣ ΠΡΩΤΟΓΕΝΏΝ DRG ΚΑΙ ΣΤΗ ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉΣ ΣΥΓΚΈΝΤΡΩΣΗΣ CA2+ ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΤΙΚΏΝ ΠΑΡΑΓΌΝΤΩΝ. ΤΕΛΙΚΌΣ ΣΤΌΧΟΣ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΕΊΝΑΙ Η ΠΑΡΟΧΉ ΣΤΕΡΕΏΝ ΔΕΔΟΜΈΝΩΝ ΠΟΥ ΒΕΛΤΙΏΝΟΥΝ ΤΙΣ ΓΝΏΣΕΙΣ ΜΑΣ ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΊΑ ΤΟΥ ΠΌΝΟΥ ΣΤΟ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΌ ΝΕΥΡΙΚΌ ΣΎΣΤΗΜΑ ΚΑΙ Ο ΟΡΙΣΜΌΣ ΤΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΏΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ SIGMA-1 ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΉΣ DIANA ΠΟΥ ΕΝΔΙΑΦΈΡΕΙ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΤΟΥ ΠΌΝΟΥ. (Greek)
17 August 2022
0 references
NEUROPATISKE SMERTER ER MEGET UDBREDTE OG STÆRKT INVALIDERENDE, HVILKET UDGØR ET ALVORLIGT FOLKESUNDHEDSPROBLEM OG SOCIOØKONOMISK SUNDHEDSPROBLEM. MANGE PATIENTER HÅNDTERER IKKE DERES SMERTE MED DE BEHANDLINGER, DER I ØJEBLIKKET ER TILGÆNGELIGE, SÅ DET ER NØDVENDIGT AT FORBEDRE VORES VIDEN OM DERES PATOFYSIOLOGI OG UDVIKLE NYE BEHANDLINGER. SIGMA-1 RECEPTORER ER EN MEGET LOVENDE DIANA TIL BEHANDLING AF DENNE TYPE SMERTE, OG FAKTISK ER DET I ØJEBLIKKET I FASE II KLINISK UDVIKLING FOR DENNE INDIKATION EN SIGMA-1-ANTAGONIST (S1RA), I HVIS PRÆKLINISKE UDVIKLING VI HAR SPILLET EN RELEVANT ROLLE. SIGMA-1 RECEPTORER ER PLACERET I CENTRALE OMRÅDER FOR SMERTEFULD NEUROTRANSMISSION, HERUNDER PERIFERE CENTRAL- OG NERVESYSTEM OMRÅDER (SÅSOM DORSALE RODKNUDER, ELLER DRG), HVOR DERES HØJESTE KONCENTRATION ER FUNDET. SIGMA-1-RECEPTORENS FUNKTIONER I CENTRAL SMERTEMODULATION ER UBESTRIDELIGE, MEN DENNE PERIFERE RECEPTORS ROLLE I SMERTE ER NÆSTEN HELT UKENDT. PERIFERE ÆNDRINGER UNDER KRONISKE SMERTER ER TALRIGE. EFTER NERVESKADER ER DER ÆNDRINGER I DRG'S TRANSKRIPTOM, STRUKTURELLE OG FUNKTIONELLE ÆNDRINGER I DE NODALE NEURONER OG I DE OMKRINGLIGGENDE SATELLITCELLER SAMT EN FREMTRÆDENDE NEUROINFLAMMATORISK REAKTION PÅ GRUND AF INVASIONEN AF DRG'ERNE VED IMMUNCELLER, DER FRIGIVER PROINFLAMMATORISKE CYTOKINER. DESUDEN INTERAGERER FLERE KEMISKE ALGOGENER (SÅSOM BRADYKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP OG GDNF) UNDER DISSE PROCESSER MED SPECIFIKKE UNDERTYPER AF NOCICEPTORER OG FREMBRINGER ÆNDRINGER, DER BIDRAGER TIL AT SENSIBILISERE DEM TIL SENSORISKE STIMULI (KENDT SOM PERIFER SENSIBILISERING). BLANDT DISSE ÆNDRINGER ER TRANSLOKATIONEN AF TRPV1- OG P2X3-RECEPTORERNE FRA INTRACELLULÆRE PLACERINGER TIL PLASMAMEMBRANEN, HVILKET LETTER INDTRÆNGEN AF CA2+ I DET NEURONALE INTERIØR, HVILKET BIDRAGER TIL DERES HYPEREXCITABILITET. I DETTE PROJEKT VIL VI UNDERSØGE SIGMA-1-RECEPTORERS INDFLYDELSE PÅ ALLE DISSE PROCESSER VED HJÆLP AF TVÆRFAGLIGE TILGANGE (ADFÆRDSMEDICIN, GENETISK, BIOKEMI, HISTOLOGI OG CELLEBIOLOGI). VI VIL EVALUERE SIGMA-1-RECEPTORERNES ROLLE (ADMINISTRERING SIGMA-1 LIGANDER OG BRUGE KNOCKOUT MUS FOR DENNE RECEPTOR) I DE SMERTEFULDE MANIFESTATIONER AF NEUROPATI OG HYPERALGESIA INDUCERET VED ADMINISTRATION AF PERIFERE SENSIBILISERENDE STOFFER, VIL VI GENNEMFØRE MASSE RNA SEKVENTERING (RNA-SEQ) UNDERSØGELSER (FOR AT BELYSE ÆNDRINGERNE I TRANSKRIPTOM AF DRG AF NEUROPATISKE DYR OG SIGMA-1 RECEPTORENS INDFLYDELSE PÅ DISSE PROCESSER), IMMUNOHISTOKEMISKE UNDERSØGELSER (MARKØRER FOR NEURONAL STRESS, AKTIVERING AF SATELLITCELLER OG TILSTEDEVÆRELSEN AF IMMUNCELLER) OG MÅLING AF CYTOKIN NIVEAUER I DRG HOS DYR MED NEUROPATI. VI VIL OGSÅ UNDERSØGE SIGMA-1-RECEPTORERNES ROLLE I DYNAMIKKEN AF TRPV1- OG P2X3-RECEPTORER I PRIMÆRE DRG-KULTURER OG I GRADUERING AF INTRACELLULÆR CA2±KONCENTRATION I TILSTEDEVÆRELSE AF FORSKELLIGE PERIFERE SENSIBILISERENDE STOFFER. DET ENDELIGE MÅL MED PROJEKTET ER AT LEVERE SOLIDE DATA, DER FORBEDRER VORES VIDEN OM PATOFYSIOLOGIEN AF SMERTER I DET PERIFERE NERVESYSTEM, OG DEFINERE DE PERIFERE SIGMA-1 RECEPTORER SOM EN FARMAKOLOGISK DIANA AF INTERESSE FOR BEHANDLING AF SMERTE. (Danish)
17 August 2022
0 references
NEUROPAATTINEN KIPU ON HYVIN YLEISTÄ JA ERITTÄIN LANNISTAVAA, MIKÄ AIHEUTTAA VAKAVAN JULKISEN JA SOSIOEKONOMISEN TERVEYSONGELMAN. MONET POTILAAT EIVÄT HALLITSE KIPUAAN TÄLLÄ HETKELLÄ SAATAVILLA OLEVILLA HOIDOILLA, JOTEN ON TARPEEN PARANTAA TIETÄMYSTÄMME PATOFYSIOLOGIASTA JA KEHITTÄÄ UUSIA HOITOJA. SIGMA-1-RESEPTORIT OVAT ERITTÄIN LUPAAVA DIANA TÄMÄNTYYPPISEN KIVUN HOITOON, JA ITSE ASIASSA SE ON TÄLLÄ HETKELLÄ VAIHEEN II KLIINISESSÄ KEHITYKSESSÄ TÄLLE KÄYTTÖAIHEELLE SIGMA-1-ANTAGONISTILLA (S1RA), JONKA PREKLIINISESSÄ KEHITYKSESSÄ OLEMME OLLEET MERKITTÄVÄSSÄ ROOLISSA. SIGMA-1-RESEPTORIT SIJAITSEVAT KIVULIAIDEN NEUROTRANSMISSIOIDEN KESKEISILLÄ ALUEILLA, MUKAAN LUKIEN PERIFEERISET KESKUS- JA HERMOSTOALUEET (KUTEN SELKÄJUURISOLMUKKEET TAI DRG-YHDISTEET), JOILLA NIIDEN SUURIN PITOISUUS ON TODETTU. SIGMA-1-RESEPTORIN TOIMINNOT KESKUSKIPUMODULAATIOSSA OVAT KIISTATTOMIA, MUTTA TÄMÄN PERIFERISEN RESEPTORIN ROOLIA KIVUSSA EI TUNNETA LÄHES TÄYSIN. PERIFEERISET MUUTOKSET KROONISEN KIVUN AIKANA OVAT LUKUISIA. HERMOVAURION JÄLKEEN DRG: N TRANSKRIPTORISSA ON MUUTOKSIA, SOLMUJEN NEURONIEN JA YMPÄRÖIVIEN SATELLIITTISOLUJEN RAKENTEELLISIA JA TOIMINNALLISIA MUUTOKSIA SEKÄ NÄKYVÄ NEUROINFLAMMATORINEN VASTE, JOKA JOHTUU DRG: N TUNKEUTUMISESTA IMMUUNISOLUIHIN, JOTKA VAPAUTTAVAT PRO-INFLAMMATORISIA SYTOKIINEJA. LISÄKSI NÄIDEN PROSESSIEN AIKANA USEAT KEMIALLISET ALGOGENS-YHDISTEET (KUTEN BRADYKINIINI, PROSTAGLANDIINI E2, ATP JA GDNF) OVAT VUOROVAIKUTUKSESSA TIETTYJEN NOSISEPTORIEN ALATYYPPIEN KANSSA JA AIHEUTTAVAT MUUTOKSIA, JOTKA VAIKUTTAVAT HERKISTÄVIIN AISTIÄRSYKKEISIIN (TUNNETAAN PERIFEERISEN HERKISTYMISENÄ). NÄIHIN MUUTOKSIIN KUULUU TRPV1- JA P2X3-RESEPTORIEN SIIRTÄMINEN SOLUNSISÄISISTÄ PAIKOISTA PLASMAKALVOON, MIKÄ HELPOTTAA CA2+: N PÄÄSYÄ NEURONAALISEEN SISÄTILAAN, MIKÄ LISÄÄ NIIDEN YLIHERKKYYTTÄ. TÄSSÄ HANKKEESSA TUTKIMME SIGMA-1-RESEPTORIEN VAIKUTUSTA KAIKKIIN NÄIHIN PROSESSEIHIN KÄYTTÄEN MONIALAISIA LÄHESTYMISTAPOJA (KÄYTTÄYTYMINEN PHARMA, GENEETTINEN, BIOKEMIA, HISTOLOGIA JA SOLUBIOLOGIA). ARVIOIMME SIGMA-1-RESEPTORIEN (ADMINISTERING SIGMA-1 LIGANDS JA KÄYTTÄMÄLLÄ TYRMÄYSHIIRIÄ TÄMÄN RESEPTORIN) ROOLIA PERIFEERISTEN HERKISTÄVIEN AINEIDEN ANNON AIHEUTTAMISSA NEUROPATIAN JA HYPERALGESIAN KIVULIAISSA ILMENEMISMUODOISSA, TEEMME MASSAN RNA-SEKVENSOINTI (RNA-SEQ) -TUTKIMUKSIA (ELI SELVITTÄÄKSEMME NEUROPAATTISTEN ELÄINTEN DRG: N TRANSKRIPAATTIEN MUUTOKSIA JA SIGMA-1-RESEPTORIN VAIKUTUSTA NÄIHIN PROSESSEIHIN), IMMUNOHISTOKEMIALLISET TUTKIMUKSET (NEURONAALISEN STRESSIN MERKKIAINEET, SATELLIITTISOLUJEN AKTIVOITUMINEN JA IMMUUNISOLUJEN ESIINTYMINEN) JA SYTOKIINIPITOISUUKSIEN MITTAAMINEN DRG:SSÄ NEUROPATIAA SAIRASTAVILLA ELÄIMILLÄ. TUTKIMME MYÖS SIGMA-1-RESEPTORIEN ROOLIA TRPV1- JA P2X3-RESEPTORIEN DYNAMIIKASSA PRIMAARISISSA DRG-VILJELMISSÄ JA SOLUNSISÄISEN CA2±PITOISUUDEN MODULAATIOSSA ERILAISTEN PERIFEERISTEN HERKISTÄVIEN AINEIDEN LÄSNÄ OLLESSA. HANKKEEN LOPULLISENA TAVOITTEENA ON TUOTTAA VANKKAA TIETOA, JOKA PARANTAA TIETÄMYSTÄMME KIVUN PATOFYSIOLOGIASTA PERIFEERISESSÄ HERMOSTOSSA, JA MÄÄRITELLÄ PERIFEERISET SIGMA-1-RESEPTORIT KIVUN HOIDOSSA KIINNOSTAVAKSI FARMAKOLOGISEKSI DIANAKSI. (Finnish)
17 August 2022
0 references
L-UĠIGĦ NEWROPATIKU HUWA PREVALENTI ĦAFNA U B’DIŻABILITÀ KBIRA, U DAN JOĦLOQ PROBLEMA SERJA TAS-SAĦĦA PUBBLIKA U SOĊJOEKONOMIKA. ĦAFNA PAZJENTI MA JIMMANIĠĠJAW L-UĠIGĦ TAGĦHOM MAL-KURI DISPONIBBLI BĦALISSA, GĦALHEKK HUWA MEĦTIEĠ LI JITTEJJEB L-GĦARFIEN TAGĦNA TAL-PATOFIŻJOLOĠIJA TAGĦHOM U JIŻVILUPPAW TRATTAMENTI ĠODDA. IR- RIĊETTURI SIGMA- 1 HUMA DIANA PROMETTENTI ĦAFNA GĦAT- TRATTAMENT TA ' DAN IT- TIP TA ' UĠIGĦ, U FIL- FATT BĦALISSA JINSAB FL- IŻVILUPP KLINIKU TA ' FAŻI II GĦAL DIN L- INDIKAZZJONI ANTAGONIST SIGMA- 1 (S1RA), LI FL- IŻVILUPP PREKLINIKU TIEGĦU KELLNA RWOL RILEVANTI. IR-RIĊETTURI SIGMA-1 JINSABU F’ŻONI EWLENIN GĦAL NEWROTRAŻMISSJONI BL-UĠIGĦ, INKLUŻI ŻONI PERIFERALI ĊENTRALI U TAS-SISTEMA NERVUŻA (BĦAL NODI TAL-GĦERQ DORSALI, JEW DRGS), FEJN TINSTAB L-OGĦLA KONĊENTRAZZJONI TAGĦHOM. IL-FUNZJONIJIET TAR-RIĊETTUR SIGMA-1 FIL-MODULAZZJONI TAL-UĠIGĦ ĊENTRALI HUMA INDISKUTIBBLI, IŻDA R-RWOL TA ‘DAN IR-RIĊETTUR PERIFERIKU FL-UĠIGĦ HUWA KWAŻI KOMPLETAMENT MHUX MAGĦRUF. ALTERAZZJONIJIET PERIFERALI MATUL UĠIGĦ KRONIKU HUMA NUMERUŻI. WARA ĦSARA FIS-SISTEMA NERVUŻA JKUN HEMM BIDLIET FIT-TRASKRITOM TAD-DRG, ALTERAZZJONIJIET STRUTTURALI U FUNZJONALI FIN-NEWRONI NODALI U FIĊ-ĊELLOLI TAS-SATELLITA TAL-MADWAR, KIF UKOLL RISPONS NEWROINFJAMMATORJU PROMINENTI, MINĦABBA L-INVAŻJONI TAD-DRGS MINN ĊELLOLI IMMUNI LI JIRRILAXXAW ĊITOKINI PRO-INFJAMMATORJI. BARRA MINN HEKK, MATUL DAWN IL-PROĊESSI DIVERSI ALGOGENS KIMIĊI (BĦAL BRADYKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP U GDNF) JINTERAĠIXXU MA’ SOTTOTIPI SPEĊIFIĊI TA’ NOĊIĊETTURI, LI JIPPRODUĊU ALTERAZZJONIJIET LI JIKKONTRIBWIXXU GĦAS-SENSITIZZAZZJONI TAGĦHOM GĦAL STIMOLI SENSORJI (MAGĦRUFA BĦALA SENSITIZZAZZJONI PERIFERALI). FOST DAWN L-ALTERAZZJONIJIET HEMM IT-TRASLOKAZZJONI TAR-RIĊETTURI TRPV1 U P2X3 MINN POSTIJIET INTRAĊELLULARI GĦALL-MEMBRANA TAL-PLAŻMA, LI TIFFAĊILITA D-DĦUL TA’ CA2+ FL-INTERN NEWRONALI, LI JIKKONTRIBWIXXI GĦALL-IPEREĊĊITABBILTÀ TAGĦHOM. F’DAN IL-PROĠETT SE NISTUDJAW L-INFLUWENZA TAR-RIĊETTURI SIGMA-1 FUQ DAWN IL-PROĊESSI KOLLHA BL-UŻU TA’ APPROĊĊI MULTIDIXXIPLINARI (IL-FARMA ĠENETIKA, IL-BIJOKIMIKA, L-ISTOLOĠIJA U L-BIJOLOĠIJA TAĊ-ĊELLOLI). AĦNA SER NEVALWAW IR-RWOL TAR-RIĊETTURI SIGMA-1 (GĦOTI TA’ LIGANDI SIGMA-1 U BL-UŻU TA’ ĠRIEDEN KNOCKOUT GĦAL DAN IR-RIĊETTUR) FIL-MANIFESTAZZJONIJIET TA’ UĠIGĦ TA’ NEWROPATIJA U IPERALĠEŻJA INDOTTA MILL-GĦOTI TA’ SENSITIZZATURI PERIFERALI, AĦNA SE NWETTQU STUDJI TA’ SEKWENZAR TAL-RNA TAL-MASSA (RNA-SEQ) (BIEX JIĠU ELUĊIDATI L-ALTERAZZJONIJIET FIT-TRANSCRIPTOME TAD-DRG TA’ ANNIMALI NEWROPATIĊI U L-INFLUWENZA TAR-RIĊETTUR SIGMA-1 FUQ DAWN IL-PROĊESSI), STUDJI IMMUNOISTOKIMIĊI (MARKATURI TA’ STRESS NEWRONALI, ATTIVAZZJONI TA’ ĊELLOLI SATELLITARI U PREŻENZA TA’ ĊELLOLI IMMUNI) U KEJL TA’ LIVELLI TA’ ĊITOKINI F’ANNIMALI NEWROPATIJA. SER NISTUDJAW UKOLL IR-RWOL TAR-RIĊETTURI SIGMA-1 FID-DINAMIKA TAR-RIĊETTURI TRPV1 U P2X3 F’KULTURI PRIMARJI TA’ DRGS U FIL-MODULAZZJONI TAL-KONĊENTRAZZJONI INTRAĊELLULARI TA’ CA2+ FIL-PREŻENZA TA’ SENSITIZZATURI PERIFERALI DIFFERENTI. L-GĦAN FINALI TAL-PROĠETT HUWA LI JIPPROVDI DATA SOLIDA LI TTEJJEB L-GĦARFIEN TAGĦNA DWAR IL-PATOFIŻJOLOĠIJA TA ‘UĠIGĦ FIS-SISTEMA NERVUŻA PERIFERIKA, U TIDDEFINIXXI R-RIĊETTURI SIGMA-1 PERIFERALI BĦALA DIANA FARMAKOLOĠIKA TA’ INTERESS GĦAT-TRATTAMENT TA ‘UĠIGĦ. (Maltese)
17 August 2022
0 references
NEIROPĀTIJAS SĀPES IR ĻOTI IZPLATĪTAS UN ĻOTI ATSPĒJOJOŠAS, KAS RADA NOPIETNAS SABIEDRĪBAS UN SOCIĀLI EKONOMISKĀS VESELĪBAS PROBLĒMAS. DAUDZI PACIENTI NEPĀRVALDA SĀPES AR PAŠLAIK PIEEJAMO ĀRSTĒŠANU, TĀPĒC IR NEPIECIEŠAMS UZLABOT MŪSU ZINĀŠANAS PAR PATOFIZIOLOĢIJU UN IZSTRĀDĀT JAUNAS ĀRSTĒŠANAS METODES. SIGMA-1 RECEPTORI IR ĻOTI DAUDZSOLOŠI DIANA ŠĀDA VEIDA SĀPJU ĀRSTĒŠANAI, UN PATIESĪBĀ TAS PAŠLAIK IR II FĀZES KLĪNISKAJĀ IZSTRĀDĒ ŠAI INDIKĀCIJAI SIGMA-1 ANTAGONISTS (S1RA), KURA PREKLĪNISKAJĀ ATTĪSTĪBĀ MUMS IR BIJUSI NOZĪMĪGA LOMA. SIGMA-1 RECEPTORI ATRODAS SĀPĪGAS NEIROTRANSMISIJAS GALVENAJĀS ZONĀS, TOSTARP PERIFĒRĀS CENTRĀLĀS UN NERVU SISTĒMAS ZONĀS (PIEMĒRAM, DORSĀLO SAKŅU MEZGLOS VAI DRG), KUR TO KONCENTRĀCIJA IR VISLIELĀKĀ. SIGMA-1 RECEPTORU FUNKCIJAS CENTRĀLAJĀ SĀPJU MODULĀCIJĀ IR NEAPSTRĪDAMAS, BET ŠĪ PERIFERIC RECEPTORA LOMA SĀPES IR GANDRĪZ PILNĪGI NEZINĀMA. PERIFĒRĀS IZMAIŅAS HRONISKU SĀPJU LAIKĀ IR DAUDZ. PĒC NERVU BOJĀJUMIEM IR IZMAIŅAS DRG TRANSKRIPTOMĀ, STRUKTURĀLAS UN FUNKCIONĀLAS IZMAIŅAS MEZGLA NEIRONOS UN APKĀRTĒJĀS SATELĪTŠŪNĀS, KĀ ARĪ IEVĒROJAMA NEIROIEKAISUMA REAKCIJA, JO IMŪNSISTĒMAS ŠŪNAS, KAS IZDALA IEKAISUMA CITOKĪNUS, IEBRUKA DRG. TURKLĀT ŠO PROCESU LAIKĀ VAIRĀKI ĶĪMISKIE ALGOGENS (PIEMĒRAM, BRADIKINĪNS, PROSTAGLANDĪNS E2, ATP UN GDNF) MIJIEDARBOJAS AR KONKRĒTIEM NOCICEPTORU APAKŠTIPIEM, RADOT IZMAIŅAS, KAS VEICINA TO SENSIBILIZĀCIJU PRET SENSORIEM STIMULIEM (KO SAUC PAR PERIFĒRO SENSIBILIZĀCIJU). STARP ŠĪM IZMAIŅĀM IR TRPV1 UN P2X3 RECEPTORU TRANSLOKĀCIJA NO INTRACELULĀRĀM VIETĀM UZ PLAZMAS MEMBRĀNU, KAS ATVIEGLO CA2+ IEKĻŪŠANU NEIRONU INTERJERĀ, KAS VEICINA TO HIPEREKSCITĒJAMĪBU. ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS PĒTĪSIM SIGMA-1 RECEPTORU IETEKMI UZ VISIEM ŠIEM PROCESIEM, IZMANTOJOT DAUDZNOZARU PIEEJU (UZVEDĪBAS FARMĀCIJA, ĢENĒTISKĀ, BIOĶĪMIJA, HISTOLOĢIJA UN ŠŪNU BIOLOĢIJA). MĒS IZVĒRTĒSIM SIGMA-1 RECEPTORU LOMU (PIEŅEMOT SIGMA-1 LIGANDUS UN ŠIM RECEPTORAM IZMANTOJOT NOKAUTAS PELES) SĀPĪGĀS NEIROPĀTIJAS UN HIPERALGĒZIJAS IZPAUSMĒS, KO IZRAISA PERIFĒRO SENSIBILIZATORU LIETOŠANA, MĒS VEIKSIM MASVEIDA RNS SEKVENCĒŠANAS (RNS-SEQ) PĒTĪJUMUS (LAI IZSKAIDROTU NEIROPĀTIJAS DZĪVNIEKU DRG TRANSCRIPTOME IZMAIŅAS UN SIGMA-1 RECEPTORA IETEKMI UZ ŠIEM PROCESIEM), IMŪNHISTOĶĪMISKIE PĒTĪJUMI (NEIRUNĀLĀ STRESA MARĶIERI, SATELĪTU ŠŪNU AKTIVĀCIJA UN IMŪNŠŪNU KLĀTBŪTNE) UN CITOKĪNU LĪMEŅA MĒRĪJUMI DRG DZĪVNIEKIEM AR NEIROPĀTIJU. MĒS ARĪ PĒTĪSIM SIGMA-1 RECEPTORU LOMU TRPV1 UN P2X3 RECEPTORU DINAMIKĀ PRIMĀRAJĀS DRGS KULTŪRĀS UN INTRACELULĀRĀS CA2+ KONCENTRĀCIJAS MODULĀCIJĀ DAŽĀDU PERIFĒRO SENSIBILIZATORU KLĀTBŪTNĒ. PROJEKTA GALĪGAIS MĒRĶIS IR SNIEGT STABILUS DATUS, KAS UZLABOTU MŪSU ZINĀŠANAS PAR SĀPJU PATOFIZIOLOĢIJU PERIFĒRAJĀ NERVU SISTĒMĀ UN DEFINĒT PERIFĒROS SIGMA-1 RECEPTORUS KĀ FARMAKOLOĢISKU DIANA, KAS INTERESĒ SĀPJU ĀRSTĒŠANU. (Latvian)
17 August 2022
0 references
NEUROPATICKÁ BOLESŤ JE VEĽMI ROZŠÍRENÁ A VEĽMI POSTIHUJÚCA, ČO PREDSTAVUJE VÁŽNY VEREJNÝ A SOCIÁLNO-EKONOMICKÝ ZDRAVOTNÝ PROBLÉM. MNOHÍ PACIENTI NERIADIA SVOJU BOLESŤ POMOCOU TERAPIÍ, KTORÉ SÚ V SÚČASNOSTI K DISPOZÍCII, PRETO JE POTREBNÉ ZLEPŠIŤ NAŠE ZNALOSTI O ICH PATOFYZIOLÓGII A VYVINÚŤ NOVÚ LIEČBU. RECEPTORY SIGMA-1 SÚ VEĽMI SĽUBNOU DIANOU NA LIEČBU TOHTO TYPU BOLESTI A V SKUTOČNOSTI JE V SÚČASNOSTI VO FÁZE II KLINICKÉHO VÝVOJA PRE TÚTO INDIKÁCIU ANTAGONISTA SIGMA-1 (S1RA), V KTOROM SME ZOHRÁVALI DÔLEŽITÚ ÚLOHU PREDKLINICKÝ VÝVOJ. RECEPTORY SIGMA-1 SA NACHÁDZAJÚ V KĽÚČOVÝCH OBLASTIACH PRE BOLESTIVÚ NEUROTRANSMISIU VRÁTANE OBLASTÍ PERIFÉRNEHO CENTRÁLNEHO A NERVOVÉHO SYSTÉMU (AKO SÚ DORZÁLNE KOREŇOVÉ UZLY ALEBO DRG), KDE SA ZISTÍ NAJVYŠŠIA KONCENTRÁCIA. FUNKCIE RECEPTORA SIGMA-1 V CENTRÁLNEJ MODULÁCII BOLESTI SÚ NESPORNÉ, ALE ÚLOHA TOHTO PERIFERICKÉHO RECEPTORA V BOLESTI JE TAKMER ÚPLNE NEZNÁMA. PERIFÉRNE ZMENY POČAS CHRONICKEJ BOLESTI SÚ POČETNÉ. PO NERVOVOM POŠKODENÍ EXISTUJÚ ZMENY V TRANSKRIPTÓME DRG, ŠTRUKTURÁLNE A FUNKČNÉ ZMENY V UZLOVÝCH NEURÓNOCH A OKOLITÝCH SATELITNÝCH BUNKÁCH, AKO AJ VÝZNAMNÁ NEUROZÁPALOVÁ ODPOVEĎ V DÔSLEDKU INVÁZIE DO DRG IMUNITNÝMI BUNKAMI, KTORÉ UVOĽŇUJÚ PROZÁPALOVÉ CYTOKÍNY. OKREM TOHO POČAS TÝCHTO PROCESOV NIEKOĽKO CHEMICKÝCH ALGOGENS (AKO JE BRADYKINÍN, PROSTAGLANDÍN E2, ATP A GDNF) INTERAGUJE SO ŠPECIFICKÝMI PODTYPMI NOCICEPTOROV, ČO VYTVÁRA ZMENY, KTORÉ PRISPIEVAJÚ K ICH SENZIBILIZÁCII NA SENZORICKÉ PODNETY (ZNÁME AKO PERIFÉRNA SENZIBILIZÁCIA). MEDZI TIETO ZMENY PATRÍ TRANSLOKÁCIA RECEPTOROV TRPV1 A P2X3 Z INTRACELULÁRNYCH MIEST DO PLAZMATICKEJ MEMBRÁNY, ČO UĽAHČUJE VSTUP CA2+ DO NEURÓNOVÉHO INTERIÉRU, ČO PRISPIEVA K ICH HYPEREXCITABILITE. V TOMTO PROJEKTE BUDEME SKÚMAŤ VPLYV RECEPTOROV SIGMA-1 NA VŠETKY TIETO PROCESY POMOCOU MULTIDISCIPLINÁRNYCH PRÍSTUPOV (BEHAVIORAL PHARMA, GENETICKÁ, BIOCHÉMIA, HISTOLÓGIA A BUNKOVÁ BIOLÓGIA). VYHODNOTÍME ÚLOHU RECEPTOROV SIGMA-1 (PODÁVANIE LIGANDOV SIGMA-1 A POUŽITIE KNOCKOUT MYŠÍ PRE TENTO RECEPTOR) V BOLESTIVÝCH PREJAVOCH NEUROPATIE A HYPERALGÉZIE VYVOLANEJ PODÁVANÍM PERIFÉRNYCH SENZIBILIZÁTOROV, VYKONÁME ŠTÚDIE HMOTNOSTNÉHO SEKVENOVANIA RNA (RNA-SEQ) (NA OBJASNENIE ZMIEN TRANSKRIPTÓMU DRG NEUROPATICKÝCH ZVIERAT A VPLYVU RECEPTORA SIGMA-1 NA TIETO PROCESY), IMUNOHISTOCHEMICKÉ ŠTÚDIE (MARKERY NEURONÁLNEHO STRESU, AKTIVÁCIA SATELITNÝCH BUNIEK A PRÍTOMNOSŤ IMUNITNÝCH BUNIEK) A MERANIE HLADÍN CYTOKÍNOV V DRG U ZVIERAT S NEUROPATIOU. BUDEME TIEŽ SKÚMAŤ ÚLOHU RECEPTOROV SIGMA-1 V DYNAMIKE RECEPTOROV TRPV1 A P2X3 V PRIMÁRNYCH KULTÚRACH DRG A PRI MODULÁCII INTRACELULÁRNEJ KONCENTRÁCIE CA2+ ZA PRÍTOMNOSTI RÔZNYCH PERIFÉRNYCH SENZIBILIZÁTOROV. KONEČNÝM CIEĽOM PROJEKTU JE POSKYTNÚŤ SPOĽAHLIVÉ ÚDAJE, KTORÉ ZLEPŠIA NAŠE POZNATKY O PATOFYZIOLÓGII BOLESTI V PERIFÉRNOM NERVOVOM SYSTÉME, A DEFINOVAŤ PERIFÉRNE RECEPTORY SIGMA-1 AKO FARMAKOLOGICKÚ DIANU ZAUJÍMAVÚ PRE LIEČBU BOLESTI. (Slovak)
17 August 2022
0 references
TÁ PIAN NEUROPATHIC AN-FHORLEATHAN AGUS AN-MHÍCHUMASACH, RUD A CHRUTHAÍONN FADHB THROMCHÚISEACH SLÁINTE POIBLÍ AGUS SOCHEACNAMAÍOCHA. NÍ DHÉANANN GO LEOR OTHAR A GCUID PIAN A BHAINISTIÚ LEIS NA CÓIREÁLACHA ATÁ AR FÁIL FAOI LÁTHAIR, MAR SIN IS GÁ FEABHAS A CHUR AR ÁR N-EOLAS AR A BPATAIFISEOLAÍOCHT AGUS CÓIREÁLACHA NUA A FHORBAIRT. IS DIANA AN-GEALLTA IAD GABHDÓIRÍ SIGMA-1 CHUN CÓIREÁIL A DHÉANAMH AR AN GCINEÁL SEO PIAN, AGUS GO DEIMHIN TÁ SÉ I BHFORBAIRT CHLINICIÚIL CHÉIM II DON LÉIRIÚ SEO A ANTAGONIST SIGMA-1 (S1RA), A RAIBH RÓL ÁBHARTHA AGAINN INA BHFORBAIRT RÉAMHCHLINICIÚIL. TÁ GABHDÓIRÍ SIGMA-1 LONNAITHE I BPRÍOMHLIMISTÉIR LE HAGHAIDH NEUROTRANSMISSION PAINFUL, LENA N-ÁIRÍTEAR LIMISTÉIR IMEALLACHA AN LÁRCHÓRAIS AGUS AN NÉARCHÓRAIS (COSÚIL LE NÓID FRÉIMHE DROMA, NÓ DRGS), ÁIT A BHFAIGHTEAR A DTIÚCHAN IS AIRDE. NÍL AON AMHRAS AR FHEIDHMEANNA AN GABHDÓRA SIGMA-1 I MODHNÚ PIAN LÁRNACH, ACH TÁ RÓL AN GHABHDÓRA PERIFERIC SEO I BPIAN BEAGNACH ANAITHNID. TÁ ATHRUITHE IMEALLACHA LE LINN PIAN AINSEALACH GO LEOR. TAR ÉIS DAMÁISTE NÉARÓGACH TÁ ATHRUITHE I DTRAS-SCRÍBHINN AN DRG, ATHRUITHE STRUCHTÚRACHA AGUS FEIDHMIÚLA SNA NÉARÓIN NODAL AGUS SNA CEALLA SATAILÍTE MÁGUAIRD, CHOMH MAITH LE FREAGAIRT NEUROINFLAMMATORY FEICEÁLACH, MAR GHEALL AR IONRADH NA DRGS AG CEALLA IMDHÍONACHTA A SCAOILEANN CÍTÍNÍ PRO-INFLAMMATORY. INA THEANNTA SIN, LE LINN NA BPRÓISEAS SEO ROINNT ALGOGENS CEIMICEACHA (COSÚIL LE BRADYKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP AGUS GDNF) IDIRGHNÍOMHÚ LE FOCHINEÁLACHA SONRACHA DE NOCICEPTORS, ATHRUITHE A CHUIREANN LE HÍOGRÚ IAD A SPREAGADH CÉADFACH (AR A DTUGTAR ÍOGRÚ FORIMEALLACH). I MEASC NA N-ATHRUITHE SEO TÁ AISTRIÚ GABHDÓIRÍ TRPV1 AGUS P2X3 Ó SHUÍMH INCHEALLACHA CHUIG AN MEMBRANE PLASMA, AG ÉASCÚ IONTRÁIL CA2+ ISTEACH SA TAOBH ISTIGH NÉARÓINEACH, RUD A CHUIREANN LENA N-INTLEACHTACHT. SA TIONSCADAL SEO DÉANFAIMID STAIDÉAR AR THIONCHAR GABHDÓIRÍ SIGMA-1 AR NA PRÓISIS SEO GO LÉIR AG BAINT ÚSÁIDE AS CUR CHUIGE ILDISCIPLÍNEACH (PHARMA IOMPRAÍOCHTA, GÉINITEACH, BITHCHEIMIC, HISTEOLAÍOCHT AGUS BITHEOLAÍOCHT CILLE). DÉANFAIMID MEASTÓIREACHT AR RÓL NA NGABHDÓIRÍ SIGMA-1 (AG TABHAIRT AIRE DO LIGANDS SIGMA-1 AGUS AG BAINT ÚSÁIDE AS LUCHA KNOCKOUT DON GABHDÓIR SEO) I LÉIRIÚ PIANMHAR NEUROPATHY AGUS HYPERALGESIA A SPREAGANN RIARADH ÍOGRÓIRÍ FORIMEALLACHA, DÉANFAIMID STAIDÉIR SHEICHEAMHAITHE RNA (RNA-SEQ) (CHUN NA HATHRUITHE I DRANSCRIPTIM DRG NA N-AINMHITHE NEUROPATHIC AGUS TIONCHAR AN GABHDÓRA SIGMA-1 AR NA PRÓISIS SIN), STAIDÉIR IMDHÍONACHTA (MARCÓIRÍ STRUS NÉARÓNACH, CEALLA SATAILÍTE A GHNÍOMHACHTÚ AGUS CEALLA IMDHÍONACHTA A BHEITH ANN) AGUS LEIBHÉIL CÍTOKINE IN DRG A THOMHAS IN AINMHITHE LE NEUROPATHY. DÉANFAIMID STAIDÉAR FREISIN AR RÓL NA NGABHDÓIRÍ SIGMA-1 I DINIMIC GABHDÓIRÍ TRPV1 AGUS P2X3 I GCULTÚR BUNSCOILE DRG AGUS I MODHNÚ TIÚCHAN INCHEALLACH CA2+ I LÁTHAIR ÍOGRÓIRÍ IMEALLACHA ÉAGSÚLA. IS É AIDHM DEIRIDH AN TIONSCADAIL SONRAÍ SOLADACHA A SHOLÁTHAR A FHEABHSAÍONN ÁR N-EOLAS FAOI PHATIFISEOLAÍOCHT PIAN SA NÉARCHÓRAS IMEALLACH, AGUS A SHAINMHÍNÍONN GABHDÓIRÍ IMEALLACHA SIGMA-1 MAR DHIANA CÓGASEOLAÍOCHTA CHUN PIAN A CHÓIREÁIL. (Irish)
17 August 2022
0 references
NEUROPATICKÁ BOLEST JE VELMI ROZŠÍŘENÁ A VYSOCE DERATIZUJÍCÍ, COŽ PŘEDSTAVUJE VÁŽNÝ VEŘEJNÝ A SOCIÁLNĚ-EKONOMICKÝ ZDRAVOTNÍ PROBLÉM. MNOHO PACIENTŮ NESPRAVUJE SVOU BOLEST S LÉČBOU, KTERÁ JE V SOUČASNÉ DOBĚ K DISPOZICI, TAKŽE JE NUTNÉ ZLEPŠIT NAŠE ZNALOSTI O JEJICH PATOFYZIOLOGII A VYVINOUT NOVÉ LÉČBY. RECEPTORY SIGMA-1 JSOU VELMI SLIBNOU DIANOU PRO LÉČBU TOHOTO TYPU BOLESTI A VE SKUTEČNOSTI JE V SOUČASNÉ DOBĚ VE FÁZI II KLINICKÉHO VÝVOJE PRO TUTO INDIKACI ANTAGONISTY SIGMA-1 (S1RA), V JEHOŽ PREKLINICKÉM VÝVOJI JSME HRÁLI VÝZNAMNOU ROLI. RECEPTORY SIGMA-1 SE NACHÁZEJÍ V KLÍČOVÝCH OBLASTECH PRO BOLESTIVÉ NEUROTRANSMISE, VČETNĚ OBLASTÍ PERIFERNÍHO CENTRÁLNÍHO A NERVOVÉHO SYSTÉMU (JAKO JSOU HŘBETNÍ KOŘENOVÉ UZLY NEBO DRG), KDE SE NACHÁZÍ JEJICH NEJVYŠŠÍ KONCENTRACE. FUNKCE RECEPTORU SIGMA-1 V CENTRÁLNÍ MODULACI BOLESTI JSOU NESPORNÉ, ALE ROLE TOHOTO PERIFERICKÉHO RECEPTORU V BOLESTECH JE TÉMĚŘ ZCELA NEZNÁMÁ. PERIFERNÍ ZMĚNY BĚHEM CHRONICKÉ BOLESTI JSOU ČETNÉ. PO NERVOVÉM POŠKOZENÍ DOCHÁZÍ KE ZMĚNÁM V TRANSKRIPTOMU DRG, STRUKTURÁLNÍM A FUNKČNÍM ZMĚNÁM V UZLOVÝCH NEURONECH A OKOLNÍCH SATELITNÍCH BUŇKÁCH, STEJNĚ JAKO K PROMINENTNÍ NEUROZÁNĚTLIVÉ REAKCI V DŮSLEDKU INVAZE DRG IMUNITNÍMI BUŇKAMI, KTERÉ UVOLŇUJÍ PROZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY. BĚHEM TĚCHTO PROCESŮ NAVÍC NĚKOLIK CHEMICKÝCH ALGOGENS (JAKO BRADYKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP A GDNF) INTERAGUJE SE SPECIFICKÝMI PODTYPY NOCICEPTORŮ, COŽ ZPŮSOBUJE ZMĚNY, KTERÉ PŘISPÍVAJÍ K JEJICH SENZIBILIZACI KE SMYSLOVÝM PODNĚTŮM (ZNÁMÝM JAKO PERIFERNÍ SENZIBILIZACE). MEZI TYTO ZMĚNY PATŘÍ TRANSLOKACE RECEPTORŮ TRPV1 A P2X3 Z INTRACELULÁRNÍCH MÍST DO PLAZMATICKÉ MEMBRÁNY, COŽ USNADŇUJE VSTUP CA2+ DO NEURONOVÉHO VNITŘKU, COŽ PŘISPÍVÁ K JEJICH HYPEREXCITABILITĚ. V TOMTO PROJEKTU BUDEME ZKOUMAT VLIV RECEPTORŮ SIGMA-1 NA VŠECHNY TYTO PROCESY POMOCÍ MULTIDISCIPLINÁRNÍCH PŘÍSTUPŮ (BEHAVIORÁLNÍ PHARMA, GENETIKA, BIOCHEMIE, HISTOLOGIE A BUNĚČNÁ BIOLOGIE). VYHODNOTÍME ROLI RECEPTORŮ SIGMA-1 (SPRAVUJÍCÍCH LIGANDY SIGMA-1 A POMOCÍ KNOCKOUT MYŠÍ PRO TENTO RECEPTOR) V BOLESTIVÝCH PROJEVECH NEUROPATIE A HYPERALGEZIE VYVOLANÉ PODÁVÁNÍM PERIFERNÍCH SENZIBILIZÁTORŮ, PROVEDEME STUDIE HMOTNOSTNÍHO SEKVENOVÁNÍ RNA (RNA-SEQ) (ABY BYLY OBJASNĚNY ZMĚNY TRANSKRIPTOMU DRG NEUROPATICKÝCH ZVÍŘAT A VLIV RECEPTORU SIGMA-1 NA TYTO PROCESY), IMUNOHISTOCHEMICKÉ STUDIE (MARKERY NEURONÁLNÍHO STRESU, AKTIVACE SATELITNÍCH BUNĚK A PŘÍTOMNOST IMUNITNÍCH BUNĚK) A MĚŘENÍ HLADIN CYTOKIN U ZVÍŘAT. BUDEME TAKÉ ZKOUMAT ROLI RECEPTORŮ SIGMA-1 V DYNAMICE RECEPTORŮ TRPV1 A P2X3 V PRIMÁRNÍCH KULTURÁCH DRG A V MODULACI INTRACELULÁRNÍ KONCENTRACE CA2+ ZA PŘÍTOMNOSTI RŮZNÝCH PERIFERNÍCH SENZIBILIZÁTORŮ. KONEČNÝM CÍLEM PROJEKTU JE POSKYTNOUT SOLIDNÍ DATA, KTERÁ ZLEPŠÍ NAŠE ZNALOSTI O PATOFYZIOLOGII BOLESTI V PERIFERNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU, A DEFINOVAT PERIFERNÍ RECEPTORY SIGMA-1 JAKO FARMAKOLOGICKOU DIANU ZÁJMU O LÉČBU BOLESTI. (Czech)
17 August 2022
0 references
A DOENÇA NEUROPÁTICA É MUITO PREVALENTE E ALTAMENTE DOENÇA, O QUE POSSA UM GRAV PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA E SOCIOECONÓMICA. Muitos doentes não gerem a sua dor com os tratamentos actualmente disponíveis, pelo que é necessário melhorar o nosso conhecimento da sua patologia e desenvolver novos tratamentos. RECEPTORES SIGMA-1 SÃO UM DIANA MUITO PROMISSIONANTE PARA O TRATAMENTO DESTE TIPO DE DOENÇA, E, DE facto, ESTÁ ATUALMENTE NA FASE II DESENVOLVIMENTO CLÍNICO PARA ESTA INDICAÇÃO UM ANTAGONISTA SIGMA-1 (S1RA), EM QUAL O DESENVOLVIMENTO PRECLINICO TEM PONTO RELEVANTE. Os recetores SIGMA-1 estão localizados em zonas-chave para a nEUROTRANSMISSÃO dolorosa, incluindo as zonas periféricas centrais e nervosas (como os nódulos radiculares ou as dragas), onde se encontra a sua maior concentração. As funções do receptor SIGMA-1 na alteração da dor central são indisputáveis, mas o papel deste receptor periférico na dor é quase totalmente desconhecido. ALTERAÇÕES PERIFÉRICAS DURANTE A Dor Crónica São NUMEROSAS. Na sequência dos danos nervosos, verificaram-se alterações no trânsito das alterações estruturais, funcionais e estruturais nos neurons normais e nas células satélicas envolventes, bem como uma importante resposta neuroinflammatológica, devido à invasão dos camiões por células imunitárias que libertam citocinas pró-inflamMAtórias. Além disso, durante estes processos, vários algóis químicos (como a BRADICINA, a PROSTAGLANDINA E2, o ATP e o GDNF) interagem com subtipos específicos de NOCICEPTORES, produzindo alterações que contribuem para a sua sensibilização para o SENSORY STIMULI (conhecida como SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA). Entre estas alterações encontra-se a transposição dos receptores TRPV1 e P2X3 das localizações intracelulares para a membrana de plasma, facilitando a entrada de CA2+ no interior neuronal, o que contribui para a sua hiperexcitabilidade. Neste projecto estudaremos a influência dos receptores SIGMA-1 em todos estes processos utilizando abordagens multidisciplinares (farma comportamental, genética, bioquímica, histología e biologia celular). Iremos AVALIAR O PAPEL DOS RECEPTORES SIGMA-1 (ADMINISTRAÇÃO DE LIGANTES SIGMA-1 E UTILIZAÇÃO DO MÉTODO KNOCKOUT PARA ESTE RECEPTOR) NAS MANIFESTAÇÕES PENAIS DE NEUROPATIA E HIPERALGÉSIA INDUZIDAS PELA ADMINISTRAÇÃO DE SENSITIZADORES PERIFÉRICOS, Iremos CONDUZIR ESTUDOS DE SEQUÊNCIA DE RNA MASSAS (RNA-SEQ) (para ELUCIDAR AS ALTERAÇÕES NO TRANSCRIPTOME DO DRG DE ANIMAIS NEUROPATICOS E A INFLUÊNCIA DO RECEPTOR SIGMA-1 NOS SEUS PROCESSOS), ESTUDOS IMMUNOHISTOQUÍMICOS (MARKERS OF NEURONAL STRESS, ATIVAÇÃO DE CÉLULAS SATÉLITE E PRESENÇA DE CÉLULAS IMUNAS) E MEDIÇÃO DOS NÍVEIS DE CITOQUINA EM GRUPO EM ANIMAIS COM NEUROPATIA. Estudaremos também o papel dos receptores SIGMA-1 na dinâmica dos receptores TRPV1 e P2X3 nas culturas primárias de dragas e na alteração da concentração intracelular de CA2+ na presença de diferentes sensibilizadores periféricos. O objetivo final do projeto consiste em fornecer dados sólidos que melhorem o nosso conhecimento sobre a patofisiologia da dor no sistema nervoso periférico e definam os recetores periféricos de SIGMA-1 como um diagnóstico farmacológico de interesse para o tratamento da dor. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
NEUROPAATILISED VALUD ON VÄGA LEVINUD JA VÄGA INVALIIDISTAVAD, MIS KUJUTAB ENDAST TÕSIST RAHVA- JA SOTSIAAL-MAJANDUSLIKKU TERVISEPROBLEEMI. PALJUD PATSIENDID EI TALU OMA VALU PRAEGU SAADAOLEVATE RAVIMEETODITEGA, MISTÕTTU ON VAJA PARANDADA MEIE TEADMISI OMA PATOFÜSIOLOOGIAST JA ARENDADA UUSI RAVIMEETODEID. SIGMA-1 RETSEPTORID ON VÄGA PALJUTÕOTAV DIANA SEDA TÜÜPI VALU RAVIKS JA TEGELIKULT ON SEE PRAEGU SELLE NÄIDUSTUSE II FAASI KLIINILISES ARENGUS SIGMA-1 ANTAGONIST (S1RA), MILLE PREKLIINILISES ARENGUS OLEME MÄNGINUD OLULIST ROLLI. SIGMA-1 RETSEPTORID ASUVAD VALULIKU NEUROTRANSMISSIOONI OLULISTES PIIRKONDADES, SEALHULGAS PERIFEERSETES KESK- JA NÄRVISÜSTEEMI PIIRKONDADES (NT SELJAAJU SÕLMED VÕI DRG-D), KUS NENDE KONTSENTRATSIOON ON SUURIM. SIGMA-1 RETSEPTORI FUNKTSIOONID TSENTRAALSE VALU MODULATSIOONIS ON VAIELDAMATUD, KUID SELLE PERIFERI RETSEPTORI ROLL VALUS ON PEAAEGU TÄIESTI TEADMATA. PERIFEERSED MUUTUSED KROONILISE VALU AJAL ON ARVUKAD. PÄRAST NÄRVIKAHJUSTUST ON MUUTUSED DRG TRANSKRIPTOOMIS, STRUKTUURSED JA FUNKTSIONAALSED MUUTUSED SÕLMNEURONIDES JA ÜMBRITSEVATES SATELLIITRAKKUDES, SAMUTI SILMAPAISTEV NEUROPÕLETIKULINE REAKTSIOON, MIS TULENEB DRG-DE SISSETUNGIST IMMUUNRAKKUDESSE, MIS VABASTAVAD PÕLETIKULISI TSÜTOKIINID. LISAKS MÕJUTAVAD NENDE PROTSESSIDE KÄIGUS MITMED KEEMILISED ALGOGENS-ID (NT BRADÜKINIIN, PROSTAGLANDIIN E2, ATP JA GDNF) TEATUD NOTSIRETSEPTORITE ALATÜÜPE, TEKITADES MUUTUSI, MIS SUURENDAVAD NENDE TUNDLIKKUST SENSOORSETE STIIMULITE SUHTES (NN PERIFEERNE SENSIBILISEERIMINE). NENDE MUUTUSTE HULGAS ON TRPV1 JA P2X3 RETSEPTORITE TRANSLOKATSIOON INTRATSELLULAARSETEST ASUKOHTADEST PLASMAMEMBRAANI, HÕLBUSTADES CA2+ SISENEMIST NEURONAALSESSE INTERJÖÖRI, MIS AITAB KAASA NENDE HÜPERERGUTAVUSELE. SELLES PROJEKTIS UURIME SIGMA-1 RETSEPTORITE MÕJU KÕIGILE NENDELE PROTSESSIDELE, KASUTADES MULTIDISTSIPLINAARSEID LÄHENEMISVIISE (KÄITUMUSLIK PHARMA, GENEETILINE, BIOKEEMIA, HISTOLOOGIA JA RAKUBIOLOOGIA). ME HINDAME SIGMA-1 RETSEPTORITE ROLLI (SIGMA-1 LIGANDITE MANUSTAMINE JA SELLE RETSEPTORI JAOKS NOKAUTI HIIRTE KASUTAMINE) PERIFEERSETE SENSIBILISAATORITE MANUSTAMISEST TINGITUD NEUROPAATIA JA HÜPERALGEESIA VALULIKES ILMINGUTES, KORRALDAME RNA SEKVENEERIMISE (RNA-SEQ) UURINGUD (ET SELGITADA MUUTUSI NEUROPAATILISTE LOOMADE DRG TRANSKRIPTOOMIS JA SIGMA-1 RETSEPTORI MÕJU NENDELE PROTSESSIDELE), IMMUNOHISTOKEEMILISED UURINGUD (NEURNAALSE STRESSI MARKERID, SATELLIITRAKKUDE AKTIVEERUMINE JA IMMUUNRAKKUDE OLEMASOLU) JA TSÜTOKIINISISALDUSE MÕÕTMINE DRG-S NEUROPAATIAGA LOOMADEL. SAMUTI UURIME SIGMA-1 RETSEPTORITE ROLLI TRPV1 JA P2X3 RETSEPTORITE DÜNAAMIKAS PRIMAARSETES DRG KULTUURIDES JA RAKUSISESE CA2+ KONTSENTRATSIOONI MODULATSIOONIS ERINEVATE PERIFEERSETE SENSIBILISAATORITE JUURESOLEKUL. PROJEKTI LÕPPEESMÄRK ON PAKKUDA USALDUSVÄÄRSEID ANDMEID, MIS PARANDAVAD MEIE TEADMISI PERIFEERSE NÄRVISÜSTEEMI VALU PATOFÜSIOLOOGIAST JA MÄÄRATLEVAD PERIFEERSED SIGMA-1 RETSEPTORID FARMAKOLOOGILISE DIANANANANA VALU RAVIKS. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM NAGYON ELTERJEDT ÉS RENDKÍVÜL FOGYATÉKOS, AMI KOMOLY KÖZEGÉSZSÉGÜGYI ÉS TÁRSADALMI-GAZDASÁGI PROBLÉMÁT JELENT. SOK BETEG NEM KEZELI A FÁJDALMAT A JELENLEG RENDELKEZÉSRE ÁLLÓ KEZELÉSEKKEL, EZÉRT SZÜKSÉG VAN ARRA, HOGY BŐVÍTSÜK A PATOFIZIOLÓGIAI TUDÁSUNKAT, ÉS ÚJ KEZELÉSEKET DOLGOZZUNK KI. A SIGMA-1 RECEPTOROK NAGYON ÍGÉRETES DIANA AZ ILYEN TÍPUSÚ FÁJDALOM KEZELÉSÉRE, ÉS VALÓJÁBAN JELENLEG II. FÁZISÚ KLINIKAI FEJLESZTÉS ALATT ÁLL ERRE AZ INDIKÁCIÓRA EGY SIGMA-1 ANTAGONISTA (S1RA), AMELYNEK PREKLINIKAI FEJLŐDÉSÉBEN JELENTŐS SZEREPET JÁTSZOTTUNK. A SIGMA-1 RECEPTOROK A FÁJDALMAS NEUROTRANSZMISSZIÓ KULCSFONTOSSÁGÚ TERÜLETEIN TALÁLHATÓK, BELEÉRTVE A PERIFÉRIÁS KÖZPONTI ÉS IDEGRENDSZERI TERÜLETEKET (PÉLDÁUL A DORZÁLIS GYÖKÉRCSOMÓKAT VAGY A DRG-KET), AHOL A LEGMAGASABB KONCENTRÁCIÓ TALÁLHATÓ. A KÖZPONTI FÁJDALOMMODULÁCIÓBAN A SIGMA-1 RECEPTOR FUNKCIÓI VITATHATATLANOK, DE ENNEK A PERIFERIKUS RECEPTORNAK A SZEREPE A FÁJDALOMBAN SZINTE TELJESEN ISMERETLEN. PERIFÉRIÁS VÁLTOZÁSOK SORÁN KRÓNIKUS FÁJDALOM SZÁMOS. AZ IDEGRENDSZERI KÁROSODÁST KÖVETŐEN A DRG TRANSZKRIPTÓMÁJÁBAN, A NODÁLIS NEURONOK ÉS A KÖRNYEZŐ MŰHOLDSEJTEK SZERKEZETI ÉS FUNKCIONÁLIS VÁLTOZÁSAI, VALAMINT A GYULLADÁSCSÖKKENTŐ CITOKINEKET FELSZABADÍTÓ DRG-K IMMUNSEJTEK ÁLTALI INVÁZIÓJA MIATT KIEMELKEDŐ NEUROGYULLADÁSOS VÁLASZ KÖVETKEZIK BE. EZENKÍVÜL E FOLYAMATOK SORÁN SZÁMOS KÉMIAI ALGOGENS (PÉLDÁUL BRADYKININ, PROSZTAGLANDIN E2, ATP ÉS GDNF) KÖLCSÖNHATÁSBA LÉP A NOCICEPTOROK SPECIFIKUS ALTÍPUSAIVAL, AMI OLYAN VÁLTOZÁSOKAT EREDMÉNYEZ, AMELYEK HOZZÁJÁRULNAK A SZENZOROS INGEREK SZENZIBILIZÁLÁSÁHOZ (ÚGYNEVEZETT PERIFÉRIÁS SZENZIBILIZÁCIÓ). EZEN VÁLTOZÁSOK KÖZÉ TARTOZIK A TRPV1 ÉS P2X3 RECEPTOROK TRANSZLOKÁCIÓJA AZ INTRACELLULÁRIS HELYEKRŐL A PLAZMAMEMBRÁNRA, AMI ELŐSEGÍTI A CA2+ BEJUTÁSÁT A NEURON BELSEJÉBE, AMI HOZZÁJÁRUL A HIPEREXCITABILITÁSUKHOZ. EBBEN A PROJEKTBEN TANULMÁNYOZZUK A SIGMA-1 RECEPTOROK HATÁSÁT MINDEZEKRE A FOLYAMATOKRA MULTIDISZCIPLINÁRIS MEGKÖZELÍTÉSEKKEL (VISELKEDÉSI GYÓGYSZER, GENETIKAI, BIOKÉMIA, SZÖVETTAN ÉS SEJTBIOLÓGIA). A SIGMA-1 RECEPTOROK (A SIGMA-1 LIGANDOK ALKALMAZÁSA ÉS A RECEPTOR KIÜTÉSES EGEREK ALKALMAZÁSA) SZEREPÉT ÉRTÉKELJÜK A PERIFÉRIÁS SZENZIBILIZÁLÓK ALKALMAZÁSA ÁLTAL KIVÁLTOTT NEUROPATHIA ÉS HYPERALGESIA FÁJDALMAS MEGNYILVÁNULÁSAIBAN, TÖMEGES RNS SZEKVENÁLÁST (RNS-SEQ) VÉGZÜNK (HOGY TISZTÁZZUK A NEUROPÁTIÁS ÁLLATOK DRG TRANSZKRIPTÓMÁJÁNAK VÁLTOZÁSAIT ÉS A SIGMA-1 RECEPTOR HATÁSÁT EZEKRE A FOLYAMATOKRA), IMMUNHISZTOKÉMIAI VIZSGÁLATOKAT (A NEURONÁLIS STRESSZ JELZŐI, A MŰHOLDAS SEJTEK AKTIVÁLÁSA ÉS IMMUNSEJTEK JELENLÉTE) ÉS A CITOKINSZINT MÉRÉSÉT A NEUROPÁTIA ÁLLATOKBAN. TANULMÁNYOZNI FOGJUK A SIGMA-1 RECEPTOROK SZEREPÉT A TRPV1 ÉS P2X3 RECEPTOROK DINAMIKÁJÁBAN AZ ELSŐDLEGES DRG-KULTÚRÁKBAN ÉS AZ INTRACELLULÁRIS CA2+ KONCENTRÁCIÓ MODULÁCIÓJÁBAN KÜLÖNBÖZŐ PERIFÉRIÁS SZENZIBILIZÁLÓK JELENLÉTÉBEN. A PROJEKT VÉGSŐ CÉLJA, HOGY OLYAN MEGBÍZHATÓ ADATOKAT SZOLGÁLTASSON, AMELYEK JAVÍTJÁK A PERIFÉRIÁS IDEGRENDSZERI FÁJDALOM PATOFIZIOLÓGIAI ISMERETEIT, ÉS MEGHATÁROZZÁK A PERIFÉRIÁS SIGMA-1 RECEPTOROKAT, MINT A FÁJDALOM KEZELÉSÉRE ÉRDEMES FARMAKOLÓGIAI DIANA-T. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
НЕВРОПАТИЧНАТА БОЛКА Е МНОГО РАЗПРОСТРАНЕНА И СИЛНО ИНВАЛИДИЗИРАЩА, КОЕТО ПРЕДСТАВЛЯВА СЕРИОЗЕН ОБЩЕСТВЕН И СОЦИАЛНО-ИКОНОМИЧЕСКИ ЗДРАВЕН ПРОБЛЕМ. МНОГО ПАЦИЕНТИ НЕ СЕ СПРАВЯТ С БОЛКАТА СИ С НАЛИЧНИТЕ ПОНАСТОЯЩЕМ ЛЕЧЕНИЯ, ТАКА ЧЕ Е НЕОБХОДИМО ДА ПОДОБРИМ ЗНАНИЯТА СИ ЗА ТЯХНАТА ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ДА РАЗРАБОТИМ НОВИ ЛЕЧЕНИЯ. SIGMA-1 РЕЦЕПТОРИТЕ СА МНОГО ОБЕЩАВАЩ DIANA ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА ТОЗИ ТИП БОЛКА И В МОМЕНТА ТОЙ Е ВЪВ ФАЗА II КЛИНИЧНО РАЗВИТИЕ ЗА ТОВА ПОКАЗАНИЕ SIGMA-1 АНТАГОНИСТ (S1RA), В ЧИЕТО ПРЕДКЛИНИЧНО РАЗВИТИЕ СМЕ ИЗИГРАЛИ ВАЖНА РОЛЯ. РЕЦЕПТОРИТЕ НА SIGMA-1 СЕ НАМИРАТ В КЛЮЧОВИ ОБЛАСТИ ЗА БОЛЕЗНЕНА НЕВРОТРАНСМИСИЯ, ВКЛЮЧИТЕЛНО ПЕРИФЕРНИ ОБЛАСТИ НА ЦЕНТРАЛНАТА И НЕРВНАТА СИСТЕМА (КАТО ГРЪБНИ КОРЕНОВИ ВЪЗЛИ ИЛИ DRG), КЪДЕТО СЕ НАМИРА НАЙ-ВИСОКАТА ИМ КОНЦЕНТРАЦИЯ. ФУНКЦИИТЕ НА SIGMA-1 РЕЦЕПТОРА В ЦЕНТРАЛНАТА МОДУЛАЦИЯ НА БОЛКАТА СА БЕЗСПОРНИ, НО РОЛЯТА НА ТОЗИ ПЕРИФЕРЕН РЕЦЕПТОР В БОЛКАТА Е ПОЧТИ НАПЪЛНО НЕПОЗНАТА. ПЕРИФЕРНИТЕ ПРОМЕНИ ПО ВРЕМЕ НА ХРОНИЧНА БОЛКА СА МНОГОБРОЙНИ. СЛЕД УВРЕЖДАНЕ НА НЕРВНАТА СИСТЕМА ИМА ПРОМЕНИ В ТРАНСКРИПТОМА НА DRG, СТРУКТУРНИ И ФУНКЦИОНАЛНИ ПРОМЕНИ В НОДАЛНИТЕ НЕВРОНИ И В ОКОЛНИТЕ САТЕЛИТНИ КЛЕТКИ, КАКТО И ВИДЕН НЕВРОВЪЗПАЛИТЕЛЕН ОТГОВОР, ДЪЛЖАЩ СЕ НА ИНВАЗИЯТА НА DRG ОТ ИМУННИТЕ КЛЕТКИ, КОИТО ОСВОБОЖДАВАТ ПРОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЦИТОКИНИ. В ДОПЪЛНЕНИЕ, ПО ВРЕМЕ НА ТЕЗИ ПРОЦЕСИ НЯКОЛКО ХИМИЧНИ ALGOGENS (КАТО БРАДИКИНИН, ПРОСТАГЛАНДИН E2, ATP И GDNF) ВЗАИМОДЕЙСТВАТ СЪС СПЕЦИФИЧНИ ПОДТИПОВЕ НОЦИЦЕПТОРИ, КАТО ПРОИЗВЕЖДАТ ИЗМЕНЕНИЯ, КОИТО ДОПРИНАСЯТ ЗА СЕНСИБИЛИЗИРАНЕТО ИМ НА СЕТИВНИ СТИМУЛИ (ИЗВЕСТНИ КАТО ПЕРИФЕРНА СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ). СРЕД ТЕЗИ ПРОМЕНИ Е ПРЕХВЪРЛЯНЕТО НА РЕЦЕПТОРИТЕ TRPV1 И P2X3 ОТ ВЪТРЕКЛЕТЪЧНИТЕ МЕСТА КЪМ ПЛАЗМЕНАТА МЕМБРАНА, КОЕТО УЛЕСНЯВА НАВЛИЗАНЕТО НА CA2+ В НЕВРОНАЛНИЯ ИНТЕРИОР, КОЕТО ДОПРИНАСЯ ЗА ТЯХНАТА ХИПЕРВЪЗБУДИМОСТ. В ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ПРОУЧИМ ВЛИЯНИЕТО НА РЕЦЕПТОРИТЕ НА СИГМА-1 ВЪРХУ ВСИЧКИ ТЕЗИ ПРОЦЕСИ, ИЗПОЛЗВАЙКИ МУЛТИДИСЦИПЛИНАРНИ ПОДХОДИ (ПОВЕДЕНЧЕСКА ФАРМА, ГЕНЕТИЧНА, БИОХИМИЯ, ХИСТОЛОГИЯ И КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ). ЩЕ ОЦЕНИМ РОЛЯТА НА РЕЦЕПТОРИТЕ НА SIGMA-1 (АДМИНИСТРИРАНЕ НА СИГМА-1 ЛИГАНДИ И ИЗПОЛЗВАНЕ НА НОКАУТ МИШКИ ЗА ТОЗИ РЕЦЕПТОР) В БОЛЕЗНЕНИТЕ ПРОЯВИ НА НЕВРОПАТИЯ И ХИПЕРАЛГЕЗИЯ, ПРЕДИЗВИКАНИ ОТ ПРИЛАГАНЕТО НА ПЕРИФЕРНИ СЕНСИБИЛИЗАТОРИ, ЩЕ ПРОВЕДЕМ МАСОВИ ПРОУЧВАНИЯ НА РНК (РНК-СЕКВ) (ЗА ДА СЕ ОСВЕТЯТ ПРОМЕНИТЕ В ТРАНСКРИПТОМА НА DRG НА НЕВРОПАТИЧНИТЕ ЖИВОТНИ И ВЛИЯНИЕТО НА РЕЦЕПТОРА SIGMA-1 ВЪРХУ ТЕЗИ ПРОЦЕСИ), ИМУНОХИСТОХИМИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ (МАРКЕРИ НА НЕВРОНАЛНИЯ СТРЕС, АКТИВИРАНЕ НА САТЕЛИТНИТЕ КЛЕТКИ И НАЛИЧИЕ НА ИМУННИ КЛЕТКИ) И ИЗМЕРВАНЕ НА НИВАТА НА ЦИТОКИНА В DRG ПРИ ЖИВОТНИ С НЕВРОПАТИЯ. СЪЩО ТАКА ЩЕ ПРОУЧИМ РОЛЯТА НА РЕЦЕПТОРИТЕ SIGMA-1 В ДИНАМИКАТА НА TRPV1 И P2X3 РЕЦЕПТОРИТЕ В ПЪРВИЧНИТЕ DRG КУЛТУРИ И В МОДУЛАЦИЯТА НА ВЪТРЕКЛЕТЪЧНАТА КОНЦЕНТРАЦИЯ НА CA2+ В ПРИСЪСТВИЕТО НА РАЗЛИЧНИ ПЕРИФЕРНИ СЕНСИБИЛИЗАТОРИ. КРАЙНАТА ЦЕЛ НА ПРОЕКТА Е ДА ПРЕДОСТАВИ СОЛИДНИ ДАННИ, КОИТО ДА ПОДОБРЯТ ПОЗНАНИЯТА НИ ЗА ПАТОФИЗИОЛОГИЯТА НА БОЛКАТА В ПЕРИФЕРНАТА НЕРВНА СИСТЕМА И ДА ДЕФИНИРА ПЕРИФЕРНИТЕ РЕЦЕПТОРИ СИГМА-1 КАТО ФАРМАКОЛОГИЧНА ДИАНА НА ИНТЕРЕС ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БОЛКА. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
NEUROPATINIS SKAUSMAS YRA LABAI PAPLITĘS IR LABAI SUTRIKĘS, O TAI KELIA RIMTĄ VISUOMENĖS IR SOCIALINĘ BEI EKONOMINĘ SVEIKATOS PROBLEMĄ. DAUGELIS PACIENTŲ NEVALDO SAVO SKAUSMO SU ŠIUO METU PRIEINAMAIS GYDYMO BŪDAIS, TODĖL BŪTINA GERINTI MŪSŲ ŽINIAS APIE JŲ PATOFIZIOLOGIJĄ IR KURTI NAUJUS GYDYMO BŪDUS. SIGMA-1 RECEPTORIAI YRA LABAI PERSPEKTYVI DIANA TOKIO TIPO SKAUSMUI GYDYTI, IR IŠ TIKRŲJŲ ŠIUO METU YRA II FAZĖS KLINIKINIS ŠIOS INDIKACIJOS SIGMA-1 ANTAGONISTAS (S1RA), KURIO IKIKLINIKINEI PLĖTRAI ATLIKOME SVARBŲ VAIDMENĮ. SIGMA-1 RECEPTORIAI YRA PAGRINDINĖSE SRITYSE SKAUSMINGAI NEUROTRANSMISIJAI, ĮSKAITANT PERIFERINES CENTRINĖS IR NERVŲ SISTEMOS SRITIS (PVZ., NUGAROS ŠAKNŲ MAZGUS ARBA DRG), KUR JŲ KONCENTRACIJA YRA DIDŽIAUSIA. SIGMA-1 RECEPTORIAUS FUNKCIJOS CENTRINIAME SKAUSMO MODULIACIJOSE YRA NEGINČYTINOS, TAČIAU ŠIO PERIFERINIO RECEPTORIAUS VAIDMUO SKAUSMUI YRA BEVEIK VISIŠKAI NEŽINOMAS. PERIFERINIAI POKYČIAI LĖTINIO SKAUSMO METU YRA DAUG. PO NERVŲ PAŽEIDIMO ATSIRANDA DRG TRANSKRIPTOMOS POKYČIAI, STRUKTŪRINIAI IR FUNKCINIAI MAZGINIŲ NEURONŲ IR APLINKINIŲ PALYDOVINIŲ LĄSTELIŲ POKYČIAI, TAIP PAT PASTEBIMAS NEUROUŽDEGIMINIS ATSAKAS DĖL IMUNINIŲ LĄSTELIŲ, KURIOS IŠSKIRIA UŽDEGIMINIUS CITOKINUS, INVAZIJOS Į DRG. BE TO, ŠIŲ PROCESŲ METU KAI KURIE CHEMINIAI ALGOGENS (PVZ., BRADIKININAS, PROSTAGLANDINAS E2, ATP IR GDNF) SĄVEIKAUJA SU TAM TIKRAIS NOCICEPTORIŲ POTIPIAIS IR SUKELIA PAKITIMUS, DĖL KURIŲ JIE JAUTRINA JUTIMO DIRGIKLIUS (ŽINOMUS KAIP PERIFERINIS JAUTRINIMAS). TARP ŠIŲ POKYČIŲ YRA TRPV1 IR P2X3 RECEPTORIŲ PERKĖLIMAS IŠ LĄSTELĖS VIDUJE Į PLAZMOS MEMBRANĄ, PALENGVINANTIS CA2+ PATEKIMĄ Į NEURONŲ VIDŲ, O TAI PRISIDEDA PRIE JŲ HIPERAKTYVUMO. ŠIAME PROJEKTE MES TIRSIME SIGMA-1 RECEPTORIŲ ĮTAKĄ VISIEMS ŠIEMS PROCESAMS, NAUDODAMI DAUGIADISCIPLININIUS METODUS (ELGESIO FARMACIJĄ, GENETINĘ, BIOCHEMIJĄ, HISTOLOGIJĄ IR LĄSTELIŲ BIOLOGIJĄ). MES ĮVERTINSIME SIGMA-1 RECEPTORIŲ (VARTOJANT SIGMA-1 LIGANDS IR NAUDOJANT NOKIMO PELĖMS ŠIAM RECEPTORIUI) VAIDMENĮ SKAUSMINGOMS NEUROPATIJOS IR HIPERALGEZIJOS APRAIŠKOMS, KURIAS SUKELIA PERIFERINIŲ JAUTRIKLIŲ SKYRIMAS, ATLIKSIME MASINIUS RNR SEKOS NUSTATYMO (RNR-SEQ) TYRIMUS (SIEKIANT IŠSIAIŠKINTI NEUROPATINIŲ GYVŪNŲ DRG TRANSKRIPTOMOS POKYČIUS IR SIGMA-1 RECEPTORIAUS ĮTAKĄ ŠIEMS PROCESAMS), IMUNOHISTOCHEMINIUS TYRIMUS (NEURONINIO STRESO ŽYMENIS, PALYDOVINIŲ LĄSTELIŲ AKTYVAVIMĄ IR IMUNINIŲ LĄSTELIŲ BUVIMĄ) IR CITOKINŲ KIEKIO MATAVIMĄ SU NERGOPATIJA. MES TAIP PAT TIRSIME SIGMA-1 RECEPTORIŲ VAIDMENĮ TRPV1 IR P2X3 RECEPTORIŲ DINAMIKOS PIRMINĖSE DRGS KULTŪROSE IR INTRALĄSTELINĖS CA2+ KONCENTRACIJOS MODULIAVIMUI ESANT SKIRTINGIEMS PERIFERINIAMS JAUTRINTOJAMS. GALUTINIS PROJEKTO TIKSLAS – PATEIKTI PATIKIMUS DUOMENIS, KURIE PAGERINTŲ MŪSŲ ŽINIAS APIE SKAUSMO PATOFIZIOLOGIJĄ PERIFERINĖJE NERVŲ SISTEMOJE, IR PERIFERINIUS SIGMA-1 RECEPTORIUS APIBRĖŽTI KAIP FARMAKOLOGINĘ DIANA, DOMINANČIĄ SKAUSMO GYDYMUI. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
NEUROPATSKA BOL VRLO JE RAŠIRENA I VRLO JE ONEMOGUĆENA, ŠTO PREDSTAVLJA OZBILJAN JAVNI I DRUŠTVENO-GOSPODARSKI ZDRAVSTVENI PROBLEM. MNOGI PACIJENTI NE UPRAVLJAJU SVOJIM BOLOVIMA S TRENUTNO DOSTUPNIM TRETMANIMA, STOGA JE POTREBNO POBOLJŠATI NAŠE ZNANJE O NJIHOVOJ PATOFIZIOLOGIJI I RAZVITI NOVE TRETMANE. SIGMA-1 RECEPTORI SU VRLO OBEĆAVAJUĆE DIANA ZA LIJEČENJE OVE VRSTE BOLI, A ZAPRAVO JE TRENUTNO U FAZI II KLINIČKOG RAZVOJA ZA OVU INDIKACIJU SIGMA-1 ANTAGONIST (S1RA), U ČIJEM PRETKLINIČKOM RAZVOJU SMO ODIGRALI VAŽNU ULOGU. SIGMA-1 RECEPTORI NALAZE SE U KLJUČNIM PODRUČJIMA ZA BOLNU NEUROTRANSMISIJU, UKLJUČUJUĆI PERIFERNA PODRUČJA SREDIŠNJEG I ŽIVČANOG SUSTAVA (KAO ŠTO SU DORZALNI KORIJENSKI ČVOROVI ILI DRG-OVI), GDJE SE NALAZI NJIHOVA NAJVIŠA KONCENTRACIJA. FUNKCIJE SIGMA-1 RECEPTORA U SREDIŠNJOJ MODULACIJI BOLI SU NEOSPORNE, ALI ULOGA OVOG PERIFERIC RECEPTORA U BOLI JE GOTOVO POTPUNO NEPOZNATA. PERIFERNE PROMJENE TIJEKOM KRONIČNE BOLI SU BROJNE. NAKON OŠTEĆENJA ŽIVČANOG SUSTAVA POSTOJE PROMJENE U TRANSKRIPTOMU DRG-A, STRUKTURNE I FUNKCIONALNE PROMJENE U ČVORNIM NEURONIMA I OKOLNIM SATELITSKIM STANICAMA, KAO I ISTAKNUT NEUROUPALNI ODGOVOR, ZBOG INVAZIJE DRG-OVA OD STRANE IMUNOLOŠKIH STANICA KOJE OTPUŠTAJU PROUPALNE CITOKINE. OSIM TOGA, TIJEKOM TIH PROCESA NEKOLIKO KEMIJSKIH ALGOGENS-OVA (POPUT BRADIKININA, PROSTAGLANDINA E2, ATP-A I GDNF-A) U INTERAKCIJI S ODREĐENIM PODVRSTAMA NOCICEPTORA, STVARAJUĆI PROMJENE KOJE DOPRINOSE NJIHOVU SENZIBILIZACIJI NA OSJETILNE PODRAŽAJE (POZNATE KAO PERIFERNA PREOSJETLJIVOST). MEĐU TIM PROMJENAMA JE TRANSLOKACIJA RECEPTORA TRPV1 I P2X3 S UNUTARSTANIČNIH LOKACIJA NA PLAZMATSKU MEMBRANU, ČIME SE OLAKŠAVA ULAZAK CA2+ U UNUTRAŠNJOST NEURONA, ŠTO PRIDONOSI NJIHOVOJ HIPEREKSCITABILNOSTI. U OVOM PROJEKTU PROUČAVAT ĆEMO UTJECAJ SIGMA-1 RECEPTORA NA SVE TE PROCESE PRIMJENOM MULTIDISCIPLINARNIH PRISTUPA (BIHEVIORAL PHARMA, GENETIKA, BIOKEMIJA, HISTOLOGIJA I STANIČNA BIOLOGIJA). PROCIJENIT ĆEMO ULOGU SIGMA-1 RECEPTORA (PRIMJENJIVANJE SIGMA-1 LIGANDA I KORIŠTENJE NOKAUT MIŠEVA ZA OVAJ RECEPTOR) U BOLNIM MANIFESTACIJAMA NEUROPATIJE I HIPERALGEZIJE IZAZVANE PRIMJENOM PERIFERNIH SENZIBILIZATORA, PROVEST ĆEMO MASOVNE SEKVENCIRANJE RNK (RNA-SEQ) ISPITIVANJA (KAKO BI SE RAZJASNILE PROMJENE U TRANSKRIPTOMU DRG-A NEUROPATSKIH ŽIVOTINJA I UTJECAJ SIGMA-1 RECEPTORA NA TE PROCESE), IMUNOHISTOKEMIJSKA ISPITIVANJA (MARKERI NEURONSKOG STRESA, AKTIVACIJA SATELITSKIH STANICA I PRISUTNOST IMUNOLOŠKIH STANICA) I MJERENJE RAZINE CITOKINA KOD NEUROPATIJE U DRG-U. TAKOĐER ĆEMO PROUČITI ULOGU SIGMA-1 RECEPTORA U DINAMICI TRPV1 I P2X3 RECEPTORA U PRIMARNIM DRG KULTURAMA I U MODULACIJI UNUTARSTANIČNE KONCENTRACIJE CA2+ U PRISUTNOSTI RAZLIČITIH PERIFERNIH TVARI KOJE IZAZIVAJU PREOSJETLJIVOST. KONAČNI CILJ PROJEKTA JE PRUŽITI ČVRSTE PODATKE KOJI POBOLJŠAVAJU NAŠE ZNANJE O PATOFIZIOLOGIJI BOLI U PERIFERIJSKOM ŽIVČANOM SUSTAVU, TE DEFINIRATI PERIFERNE SIGMA-1 RECEPTORE KAO FARMAKOLOŠKE DIANE OD INTERESA ZA LIJEČENJE BOLI. (Croatian)
17 August 2022
0 references
NEUROPATISK SMÄRTA ÄR MYCKET UTBREDD OCH MYCKET INVALIDISERANDE, VILKET UTGÖR ETT ALLVARLIGT ALLMÄNT OCH SOCIOEKONOMISKT HÄLSOPROBLEM. MÅNGA PATIENTER HANTERAR INTE SIN SMÄRTA MED DE BEHANDLINGAR SOM FÖR NÄRVARANDE FINNS TILLGÄNGLIGA, SÅ DET ÄR NÖDVÄNDIGT ATT FÖRBÄTTRA VÅR KUNSKAP OM SIN PATOFYSIOLOGI OCH UTVECKLA NYA BEHANDLINGAR. SIGMA-1 RECEPTORER ÄR EN MYCKET LOVANDE DIANA FÖR BEHANDLING AV DENNA TYP AV SMÄRTA, OCH I SJÄLVA VERKET ÄR DET FÖR NÄRVARANDE I FAS II KLINISK UTVECKLING FÖR DENNA INDIKATION EN SIGMA-1-ANTAGONIST (S1RA), I VARS PREKLINISKA UTVECKLING VI HAR SPELAT EN RELEVANT ROLL. SIGMA-1-RECEPTORER FINNS I NYCKELOMRÅDEN FÖR SMÄRTSAM NEUROTRANSMISSION, INKLUSIVE PERIFERA CENTRALA OMRÅDEN OCH NERVSYSTEMET (T.EX. DORSALA ROTNODER ELLER DRG), DÄR DERAS HÖGSTA KONCENTRATION FINNS. FUNKTIONERNA HOS SIGMA-1-RECEPTORN I CENTRAL SMÄRTMODULERING ÄR OBESTRIDLIGA, MEN ROLLEN FÖR DENNA PERIFERA RECEPTOR I SMÄRTA ÄR NÄSTAN HELT OKÄND. PERIFERA FÖRÄNDRINGAR UNDER KRONISK SMÄRTA ÄR MÅNGA. EFTER NERVÖS SKADA FINNS FÖRÄNDRINGAR I TRANSKRIPTOMEN AV DRG, STRUKTURELLA OCH FUNKTIONELLA FÖRÄNDRINGAR I NODALNEURONERNA OCH I DE OMGIVANDE SATELLITCELLERNA, SAMT EN FRAMTRÄDANDE NEUROINFLAMMATORISK RESPONS, PÅ GRUND AV INVASIONEN AV DRGS AV IMMUNCELLER SOM FRIGÖR PROINFLAMMATORISKA CYTOKINER. UNDER DESSA PROCESSER SAMVERKAR DESSUTOM FLERA KEMISKA ALGOGENS (T.EX. BRADYKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP OCH GDNF) MED SPECIFIKA SUBTYPER AV NOCICEPTORER, VILKET GER UPPHOV TILL FÖRÄNDRINGAR SOM BIDRAR TILL ATT SENSIBILISERA DEM TILL SENSORISKA STIMULI (KÄND SOM PERIFER SENSIBILISERING). BLAND DESSA FÖRÄNDRINGAR FINNS TRANSLOKATION AV TRPV1- OCH P2X3-RECEPTORERNA FRÅN INTRACELLULÄRA PLATSER TILL PLASMAMEMBRANET, VILKET UNDERLÄTTAR INTRÄDET AV CA2+ I DEN NEURONALA INTERIÖREN, VILKET BIDRAR TILL DERAS HYPEREXCITABILITET. I DETTA PROJEKT KOMMER VI ATT STUDERA HUR SIGMA-1-RECEPTORER PÅVERKAR ALLA DESSA PROCESSER MED HJÄLP AV TVÄRVETENSKAPLIGA METODER (BETEENDEFARMAKA, GENETISK, BIOKEMI, HISTOLOGI OCH CELLBIOLOGI). VI KOMMER ATT UTVÄRDERA ROLLEN AV SIGMA-1 RECEPTORER (ADMINISTRERING AV SIGMA-1 LIGANDS OCH ANVÄNDNING AV KNOCKOUT MÖSS FÖR DENNA RECEPTOR) I SMÄRTSAMMA MANIFESTATIONER AV NEUROPATI OCH HYPERALGESI INDUCERAD AV ADMINISTRERING AV PERIFERA SENSIBILISERANDE ÄMNEN, KOMMER VI ATT GENOMFÖRA MASS RNA-SEKVENSERINGSSTUDIER (RNA-SEQ) STUDIER (FÖR ATT BELYSA FÖRÄNDRINGARNA I TRANSKRIPTOMEN I DRG HOS NEUROPATISKA DJUR OCH INVERKAN AV SIGMA-1-RECEPTORN PÅ DESSA PROCESSER), IMMUNOHISTOKEMISKA STUDIER (MARKÖRER FÖR NEURONAL STRESS, AKTIVERING AV SATELLITCELLER OCH NÄRVARO AV IMMUNCELLER) OCH MÄTNING AV CYTOKINNIVÅER I DRGY-DJUR. VI KOMMER OCKSÅ ATT STUDERA ROLLEN AV SIGMA-1-RECEPTORER I DYNAMIKEN HOS TRPV1- OCH P2X3-RECEPTORER I PRIMÄRA DRG-KULTURER OCH VID MODULERING AV INTRACELLULÄR CA2±KONCENTRATION I NÄRVARO AV OLIKA PERIFERA SENSIBILISERANDE ÄMNEN. DET SLUTLIGA SYFTET MED PROJEKTET ÄR ATT TILLHANDAHÅLLA SOLIDA DATA SOM FÖRBÄTTRAR VÅR KUNSKAP OM PATOFYSIOLOGIN AV SMÄRTA I PERIFERA NERVSYSTEMET, OCH DEFINIERAR DE PERIFERA SIGMA-1-RECEPTORERNA SOM EN FARMAKOLOGISK DIANA AV INTRESSE FÖR BEHANDLING AV SMÄRTA. (Swedish)
17 August 2022
0 references
DUREREA NEUROPATĂ ESTE FOARTE RĂSPÂNDITĂ ȘI EXTREM DE DEZACTIVATĂ, CEEA CE REPREZINTĂ O PROBLEMĂ GRAVĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ ȘI SOCIOECONOMICĂ. MULȚI PACIENȚI NU ÎȘI GESTIONEAZĂ DUREREA CU TRATAMENTELE DISPONIBILE ÎN PREZENT, DECI ESTE NECESAR SĂ NE ÎMBUNĂTĂȚIM CUNOȘTINȚELE DESPRE FIZIOPATOLOGIA LOR ȘI SĂ DEZVOLTĂM NOI TRATAMENTE. RECEPTORII SIGMA-1 SUNT O DIANA FOARTE PROMIȚĂTOARE PENTRU TRATAMENTUL ACESTUI TIP DE DURERE ȘI, DE FAPT, ESTE ÎN PREZENT ÎN DEZVOLTARE CLINICĂ DE FAZĂ II PENTRU ACEASTĂ INDICAȚIE UN ANTAGONIST SIGMA-1 (S1RA), ÎN A CĂRUI DEZVOLTARE PRECLINICĂ AM JUCAT UN ROL RELEVANT. RECEPTORII SIGMA-1 SUNT SITUAȚI ÎN ZONE CHEIE PENTRU NEUROTRANSMISIA DUREROASĂ, INCLUSIV ÎN ZONELE PERIFERICE ALE SISTEMULUI CENTRAL ȘI NERVOS (CUM AR FI NODURILE RĂDĂCINILOR DORSALE SAU DRG), UNDE SE GĂSEȘTE CEA MAI MARE CONCENTRAȚIE A ACESTORA. FUNCȚIILE RECEPTORULUI SIGMA-1 ÎN MODULAREA DURERII CENTRALE SUNT INCONTESTABILE, DAR ROLUL ACESTUI RECEPTOR PERIFERIC ÎN DURERE ESTE APROAPE COMPLET NECUNOSCUT. MODIFICĂRILE PERIFERICE ÎN TIMPUL DURERII CRONICE SUNT NUMEROASE. CA URMARE A LEZIUNILOR NERVOASE, EXISTĂ MODIFICĂRI ÎN TRANSCRIPȚIA DRG, MODIFICĂRI STRUCTURALE ȘI FUNCȚIONALE ÎN NEURONII NODALI ȘI ÎN CELULELE SATELIT DIN JUR, PRECUM ȘI UN RĂSPUNS NEUROINFLAMATOR PROEMINENT, DATORITĂ INVAZIEI DRG DE CĂTRE CELULELE IMUNE CARE ELIBEREAZĂ CITOKINE PROINFLAMATORII. ÎN PLUS, ÎN TIMPUL ACESTOR PROCESE, MAI MULTE ALGOGENS CHIMICE (CUM AR FI BRADIKININA, PROSTAGLANDINA E2, ATP ȘI GDNF) INTERACȚIONEAZĂ CU SUBTIPURI SPECIFICE DE NOCICEPTORI, PRODUCÂND MODIFICĂRI CARE CONTRIBUIE LA SENSIBILIZAREA ACESTORA LA STIMULI SENZORIALI (CUNOSCUT SUB NUMELE DE SENSIBILIZARE PERIFERICĂ). PRINTRE ACESTE MODIFICĂRI SE NUMĂRĂ TRANSLOCAREA RECEPTORILOR TRPV1 ȘI P2X3 DIN LOCAȚIILE INTRACELULARE CĂTRE MEMBRANA PLASMATICĂ, FACILITÂND INTRAREA CA2+ ÎN INTERIORUL NEURONAL, CEEA CE CONTRIBUIE LA HIPEREXCITABILITATEA ACESTORA. ÎN ACEST PROIECT VOM STUDIA INFLUENȚA RECEPTORILOR SIGMA-1 ASUPRA TUTUROR ACESTOR PROCESE FOLOSIND ABORDĂRI MULTIDISCIPLINARE (FARMA COMPORTAMENTALĂ, GENETICĂ, BIOCHIMIE, HISTOLOGIE ȘI BIOLOGIE CELULARĂ). VOM EVALUA ROLUL RECEPTORILOR SIGMA-1 (ADMINISTRAREA LIGANZILOR SIGMA-1 ȘI UTILIZAREA ȘOARECILOR KNOCKOUT PENTRU ACEST RECEPTOR) ÎN MANIFESTĂRILE DUREROASE ALE NEUROPATIEI ȘI HIPERALGEZIEI INDUSE DE ADMINISTRAREA SENSIBILIZANȚILOR PERIFERICI, VOM EFECTUA STUDII DE SECVENȚIERE A ARN-ULUI ÎN MASĂ (ARN-SEQ) (PENTRU A ELUCIDA MODIFICĂRILE TRANSCRIMINOMULUI DRG AL ANIMALELOR NEUROPATICE ȘI INFLUENȚA RECEPTORULUI SIGMA-1 ASUPRA ACESTOR PROCESE), STUDII IMUNOHISTOCHIMICE (MARKERI AI STRESULUI NEURONAL, ACTIVAREA CELULELOR SATELITARE ȘI PREZENȚA CELULELOR IMUNE) ȘI MĂSURAREA NIVELURILOR CITOKINEI ÎN DRG LA ANIMALELE CU NEUROPATIE. DE ASEMENEA, VOM STUDIA ROLUL RECEPTORILOR SIGMA-1 ÎN DINAMICA RECEPTORILOR TRPV1 ȘI P2X3 ÎN CULTURILE PRIMARE DE DRG ȘI ÎN MODULAREA CONCENTRAȚIEI INTRACELULARE CA2+ ÎN PREZENȚA DIFERIȚILOR SENSIBILIZANȚI PERIFERICI. SCOPUL FINAL AL PROIECTULUI ESTE DE A FURNIZA DATE SOLIDE CARE NE ÎMBUNĂTĂȚESC CUNOȘTINȚELE DESPRE PATOFIZIOLOGIA DURERII ÎN SISTEMUL NERVOS PERIFERIC ȘI DE A DEFINI RECEPTORII PERIFERICI SIGMA-1 CA O DIANA FARMACOLOGICĂ DE INTERES PENTRU TRATAMENTUL DURERII. (Romanian)
17 August 2022
0 references
NEVROPATSKA BOLEČINA JE ZELO RAZŠIRJENA IN ZELO ONESPOSOBLJIVA, KAR PREDSTAVLJA RESEN PROBLEM JAVNEGA IN SOCIALNO-EKONOMSKEGA ZDRAVJA. MNOGI BOLNIKI NE OBVLADUJEJO BOLEČINE S TRENUTNO RAZPOLOŽLJIVIMI ZDRAVLJENJI, ZATO JE TREBA IZBOLJŠATI NAŠE ZNANJE O NJIHOVI PATOFIZIOLOGIJI IN RAZVITI NOVA ZDRAVLJENJA. RECEPTORJI SIGMA-1 SO ZELO OBETAVNI DIANA ZA ZDRAVLJENJE TE VRSTE BOLEČINE IN JE TRENUTNO V FAZI II KLINIČNEGA RAZVOJA ZA TO INDIKACIJO ANTAGONIST SIGMA-1 (S1RA), PRI KATEREM SMO IMELI POMEMBNO VLOGO PRI PREDKLINIČNEM RAZVOJU. RECEPTORJI SIGMA-1 SE NAHAJAJO NA KLJUČNIH PODROČJIH ZA BOLEČE NEVROTRANSMISIJE, VKLJUČNO Z OBMOČJI PERIFERNEGA CENTRALNEGA IN ŽIVČNEGA SISTEMA (KOT SO DORZALNA KORENINSKA VOZLIŠČA ALI DRG), KJER JE NJIHOVA NAJVIŠJA KONCENTRACIJA. FUNKCIJE RECEPTORJA SIGMA-1 V CENTRALNI MODULACIJI BOLEČINE SO NESPORNE, VENDAR JE VLOGA TEGA PERIFERIČNEGA RECEPTORJA PRI BOLEČINAH SKORAJ POPOLNOMA NEZNANA. PERIFERNE SPREMEMBE MED KRONIČNO BOLEČINO SO ŠTEVILNE. PO ŽIVČNI POŠKODBI PRIDE DO SPREMEMB V TRANSKRIPTOMU DRG, STRUKTURNIH IN FUNKCIONALNIH SPREMEMB V VOZLIČASTIH NEVRONIH IN OKOLIŠKIH SATELITSKIH CELICAH TER VIDNEGA NEVROVNETNEGA ODZIVA ZARADI INVAZIJE DRG S STRANI IMUNSKIH CELIC, KI SPROŠČAJO VNETNE CITOKINE. POLEG TEGA MED TEMI PROCESI VEČ KEMIJSKIH ALGOGENS (KOT SO BRADIKININ, PROSTAGLANDIN E2, ATP IN GDNF) MEDSEBOJNO DELUJEJO S POSEBNIMI PODVRSTAMI NOCICEPTORJEV, KAR POVZROČA SPREMEMBE, KI PRISPEVAJO K NJIHOVI PREOBČUTLJIVOSTI NA SENZORIČNE DRAŽLJAJE (ZNANE KOT PERIFERNA SENZIBILIZACIJA). MED TEMI SPREMEMBAMI JE PRENOS RECEPTORJEV TRPV1 IN P2X3 Z ZNOTRAJCELIČNIH MEST V PLAZEMSKO MEMBRANO, KAR OLAJŠA VSTOP CA2+ V NOTRANJOST NEVRONA, KAR PRISPEVA K NJIHOVI HIPERRAZVLAŽLJIVOSTI. V TEM PROJEKTU BOMO PREUČILI VPLIV RECEPTORJEV SIGMA-1 NA VSE TE PROCESE Z UPORABO MULTIDISCIPLINARNIH PRISTOPOV (VEDENJSKA FARMA, GENETIKA, BIOKEMIJA, HISTOLOGIJA IN CELIČNA BIOLOGIJA). OCENILI BOMO VLOGO SIGMA-1 RECEPTORJEV (UPORABLJAJO LIGANDE SIGMA-1 IN ZA TA RECEPTOR UPORABLJAJO KNOCKOUT MIŠI) PRI BOLEČIH MANIFESTACIJAH NEVROPATIJE IN HIPERALGEZIJE, KI JIH POVZROČA UPORABA PERIFERNIH SENZIBILIZATORJEV, IZVEDLI BOMO ŠTUDIJE MNOŽIČNEGA SEKVENCIRANJA RNA (RNA-SEQ) (ZA POJASNITEV SPREMEMB V TRANSKRIPTOMU DRG NEVROPATSKIH ŽIVALI IN VPLIVA RECEPTORJA SIGMA-1 NA TE PROCESE), IMUNOHISTOKEMIJSKE ŠTUDIJE (OZNAČEVALCI ŽIVČNEGA STRESA, AKTIVACIJA SATELITSKIH CELIC IN PRISOTNOST IMUNSKIH CELIC) IN MERJENJE RAVNI CITOKINA V DRG NEVROPATIJI. PREUČILI BOMO TUDI VLOGO RECEPTORJEV SIGMA-1 V DINAMIKI RECEPTORJEV TRPV1 IN P2X3 V PRIMARNIH KULTURAH DRG IN MODULACIJI ZNOTRAJCELIČNE KONCENTRACIJE CA2+ V PRISOTNOSTI RAZLIČNIH PERIFERNIH SENZIBILIZATORJEV. KONČNI CILJ PROJEKTA JE ZAGOTOVITI TRDNE PODATKE, KI IZBOLJŠUJEJO NAŠE ZNANJE O PATOFIZIOLOGIJI BOLEČINE V PERIFERIČNEM ŽIVČNEM SISTEMU IN OPREDELITI PERIFERNE RECEPTORJE SIGMA-1 KOT FARMAKOLOŠKO DIANO, KI JE ZANIMIVA ZA ZDRAVLJENJE BOLEČINE. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
BÓL NEUROPATYCZNY JEST BARDZO POWSZECHNY I WYSOCE NIESPRAWNY, CO STANOWI POWAŻNY PROBLEM ZDROWIA PUBLICZNEGO I SPOŁECZNO-GOSPODARCZEGO. WIELU PACJENTÓW NIE RADZI SOBIE Z BÓLEM DZIĘKI OBECNIE DOSTĘPNYM ZABIEGOM, DLATEGO KONIECZNE JEST POSZERZENIE NASZEJ WIEDZY NA TEMAT ICH PATOFIZJOLOGII I OPRACOWANIE NOWYCH METOD LECZENIA. RECEPTORY SIGMA-1 SĄ BARDZO OBIECUJĄCYM LEKIEM DIANA W LECZENIU TEGO TYPU BÓLU, A W RZECZYWISTOŚCI JEST ON OBECNIE W FAZIE ROZWOJU KLINICZNEGO DLA TEGO WSKAZANIA ANTAGONISTĄ SIGMA-1 (S1RA), W KTÓREGO ROZWOJU PRZEDKLINICZNYM ODGRYWALIŚMY ISTOTNĄ ROLĘ. RECEPTORY SIGMA-1 ZNAJDUJĄ SIĘ W KLUCZOWYCH OBSZARACH DLA BOLESNEJ NEUROTRANSMISJI, W TYM W OBWODOWYCH OBSZARACH OŚRODKOWEGO I NERWOWEGO (TAKICH JAK WĘZŁY KORZENIA GRZBIETOWEGO LUB DRG), GDZIE STWIERDZONO ICH NAJWYŻSZE STĘŻENIE. FUNKCJE RECEPTORA SIGMA-1 W CENTRALNEJ MODULACJI BÓLU SĄ NIEPODWAŻALNE, ALE ROLA TEGO RECEPTORA PERIFERYCZNEGO W BÓLU JEST PRAWIE CAŁKOWICIE NIEZNANA. ZMIANY OBWODOWE PODCZAS PRZEWLEKŁEGO BÓLU SĄ LICZNE. PO USZKODZENIACH NERWOWYCH WYSTĘPUJĄ ZMIANY W TRANSKRYPCJI DRG, ZMIANY STRUKTURALNE I FUNKCJONALNE W NEURONACH WĘZŁOWYCH I OKOLICZNYCH KOMÓRKACH SATELITARNYCH, A TAKŻE WYBITNA REAKCJA NEUROZAPALNA, SPOWODOWANA INWAZJĄ DRG PRZEZ KOMÓRKI ODPORNOŚCIOWE, KTÓRE UWALNIAJĄ CYTOKINY PROZAPALNE. PONADTO PODCZAS TYCH PROCESÓW KILKA SUBSTANCJI CHEMICZNYCH ALGOGENS (TAKICH JAK BRADYKINA, PROSTAGLANDYNA E2, ATP I GDNF) WCHODZI W INTERAKCJĘ Z OKREŚLONYMI PODTYPAMI NOCYCEPTORÓW, POWODUJĄC ZMIANY, KTÓRE PRZYCZYNIAJĄ SIĘ DO UWRAŻLIWIENIA ICH NA BODŹCE SENSORYCZNE (ZNANE JAKO UCZULENIE OBWODOWE). WŚRÓD TYCH ZMIAN ZNAJDUJE SIĘ TRANSLOKACJA RECEPTORÓW TRPV1 I P2X3 Z LOKALIZACJI WEWNĄTRZKOMÓRKOWYCH DO BŁONY PLAZMOWEJ, UŁATWIAJĄC WEJŚCIE CA2+ DO WNĘTRZA NEURONÓW, CO PRZYCZYNIA SIĘ DO ICH NADPOBUDLIWOŚCI. W TYM PROJEKCIE ZBADAMY WPŁYW RECEPTORÓW SIGMA-1 NA WSZYSTKIE TE PROCESY Z WYKORZYSTANIEM PODEJŚĆ MULTIDYSCYPLINARNYCH (FARMACJA BEHAWIORALNA, GENETYCZNA, BIOCHEMICZNA, HISTOLOGIA I BIOLOGIA KOMÓRKOWA). OCENIMY ROLĘ RECEPTORÓW SIGMA-1 (PODAWANIE LIGANDÓW SIGMA-1 I WYKORZYSTANIE MYSZY NOKAUTOWYCH DLA TEGO RECEPTORA) W BOLESNYCH OBJAWACH NEUROPATII I HIPERALGEZJI WYWOŁANYCH PRZEZ PODANIE OBWODOWYCH SUBSTANCJI UCZULAJĄCYCH, PRZEPROWADZIMY BADANIA MASOWE SEKWENCJONOWANIA RNA (RNA-SEQ) (W CELU WYJAŚNIENIA ZMIAN W TRANSKRYPCJI DRG ZWIERZĄT NEUROPATYCZNYCH I WPŁYWU RECEPTORA SIGMA-1 NA TE PROCESY), BADAŃ IMMUNOHISTOCHEMICZNYCH (MARKERY STRESU NEURONALNEGO, AKTYWACJI KOMÓREK SATELITARNYCH I OBECNOŚCI KOMÓREK IMMUNOLOGICZNYCH) ORAZ POMIARU POZIOMÓW CYTOKIN W NEUROPATYCZNYCH ZWIERZĘTACH. ZBADAMY RÓWNIEŻ ROLĘ RECEPTORÓW SIGMA-1 W DYNAMICE RECEPTORÓW TRPV1 I P2X3 W PODSTAWOWYCH KULTURACH DRG ORAZ W MODULACJI WEWNĄTRZKOMÓRKOWEGO STĘŻENIA CA2+ W OBECNOŚCI RÓŻNYCH OBWODOWYCH SUBSTANCJI UCZULAJĄCYCH. OSTATECZNYM CELEM PROJEKTU JEST DOSTARCZENIE SOLIDNYCH DANYCH, KTÓRE POSZERZĄ NASZĄ WIEDZĘ NA TEMAT PATOFIZJOLOGII BÓLU W OBWODOWYM UKŁADZIE NERWOWYM, ORAZ ZDEFINIOWANIE OBWODOWYCH RECEPTORÓW SIGMA-1 JAKO FARMAKOLOGICZNEJ DIANY INTERESUJĄCEJ W LECZENIU BÓLU. (Polish)
17 August 2022
0 references
Granada
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-80540-R
0 references