Development of a new model of Parkinson’s disease in non-human primates by PLK2 overexpression in dopaminergical neurons (Q3139762)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3139762 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Development of a new model of Parkinson’s disease in non-human primates by PLK2 overexpression in dopaminergical neurons |
Project Q3139762 in Spain |
Statements
44,376.75 Euro
0 references
81,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
16 December 2018
0 references
FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
0 references
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa crónica y progresiva que se caracteriza por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (SN) y la acumulación de inclusiones de sinucleína fosforilada, principal constituyente de los cuerpos de Lewy (CL). En roedores, se ha demostrado que la enzima Polo-like Kinasa 2 (PLK2) fosforila la sinucleína en la Serina 129 y forma agregados proteicos. Sin embargo, no se conoce si esto mismo puede suceder en los primates no humanos. Por ello, el objetivo fundamental de este proyecto es estudiar a) si PLK2 esta implicada en la fosforilación de sinucleína in vivo, b) si la fosforilación de sinucleína produce agregados proteicos y eventualmente CL en las neuronas dopaminérgicas de la SN y en consecuencia degeneración neuronal. Para ello induciremos la expresión de PLK2 en las neuronas dopaminérgicas de la SN de primates no humanos mediante vectores virales (CAV-2 y AAV). Los animales serán sacrificados a los 6 meses de la inyección unilateral del vector para el estudio histológico y molecular. Durante los 6 meses de seguimiento de los animales se realizará también: a) monitorización de conducta (test motores finos y escalas de valoración de parkinsonismo) b) estudios in vivo de actividad dopaminérgica mediante PET con DTBZ. Nuestro trabajo nos permitirá a) conocer el papel de PLK2 en la fosforilación de sinucleína in vivo, en la formación de CL y en la degeneración neuronal b) desarrollar un nuevo modelo de EP en el que existan los marcadores histológicos y moleculares característicos de la EP c) conocer nuevas dianas terapéuticas que puedan servir para ralentizar el curso progresivo de la EP (Spanish)
0 references
Parkinson’s disease (PD) is a chronic and progressive degenerative disease characterised by the degeneration of dopaminergic neurons of the black substance (SN) and the accumulation of inclusions of phosphorylated sinuclein, the main constituent of Lewy (CL) bodies. In rodents, the enzyme Polo-like Kinase 2 (PLK2) has been shown to phosphorylate synuclein in Serine 129 and form protein aggregates. However, it is not known whether this can happen in non-human primates. Therefore, the fundamental objective of this project is to study a) whether PLK2 is involved in synuclein phosphorylation in vivo, b) whether synuclein phosphorylation produces protein and possibly CL aggregates in SN dopaminergic neurons and consequently neuronal degeneration. To do this, we will induce PLK2 expression in the SN dopaminergic neurons of non-human primates using viral vectors (CAV-2 and AAV). Animals shall be slaughtered within 6 months of unilateral injection of the vector for the histological and molecular study. During the 6 months of animal monitoring, the following shall also be carried out: conduct monitoring (fine motor test and parkinsonism assessment scales) b) in vivo studies of dopaminergic activity using PET with DTBZ. Our work will allow us a) to know the role of PLK2 in the phosphorylation of synuclein in vivo, in the formation of CL and in neuronal degeneration b) to develop a new model of PE in which there are the histological and molecular markers characteristic of PE c) to know new therapeutic targets that can serve to slow down the progressive course of PE (English)
12 October 2021
0.2824251821381761
0 references
La maladie de Parkinson (PD) est une maladie dégénératrice chronique et progressive caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) et l’accumulation d’inclusions de sinucléine phosphorylée, principal constituant des corps de Lewy (CL). Chez les rongeurs, l’enzyme Polo-like Kinase 2 (PLK2) a été montrée pour phosphorylate de synucléine dans Serine 129 et former des agrégats protéiques. Cependant, on ne sait pas si cela peut se produire chez les primates non humains. Par conséquent, l’objectif fondamental de ce projet est d’étudier a) si le PLK2 est impliqué dans la phosphorylation de la synucléine in vivo, b) si la phosphorylation de la synucléine produit des protéines et éventuellement des agrégats CL dans les neurones dopaminergiques SN et, par conséquent, la dégénérescence neuronale. Pour ce faire, nous induirons l’expression PLK2 dans les neurones dopaminergiques SN des primates non humains utilisant des vecteurs viraux (CAV-2 et AAV). Les animaux sont abattus dans les six mois suivant l’injection unilatérale du vecteur aux fins de l’étude histologique et moléculaire. Au cours des six mois de surveillance des animaux, les éléments suivants sont également effectués: effectuer des études in vivo sur l’activité dopaminergique à l’aide de PET avec le DTBZ. Notre travail nous permettra a) de connaître le rôle de PLK2 dans la phosphorylation de la synucléine in vivo, dans la formation de CL et dans la dégénérescence neuronale b) de développer un nouveau modèle de PE dans lequel il existe les marqueurs histologiques et moléculaires caractéristiques de PE c) de connaître de nouvelles cibles thérapeutiques qui peuvent servir à ralentir le cours progressif de la PE (French)
2 December 2021
0 references
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine chronische und progressive degenerative Erkrankung, die durch die Degeneration von dopaminrgischen Neuronen der schwarzen Substanz (SN) und die Ansammlung von Einschlüssen von phosphoryliertem Sinuclein, dem Hauptbestandteil von Lewy (CL) gekennzeichnet ist. Bei Nagetieren wurde das Enzym Polo-ähnliche Kinase 2 (PLK2) in Serine 129 als Phosphorylatsynuclein gezeigt und Proteinaggregate gebildet. Es ist jedoch nicht bekannt, ob dies bei nichtmenschlichen Primaten geschehen kann. Daher besteht das grundlegende Ziel dieses Projekts darin, a) zu untersuchen, ob PLK2 an der Synucleinphosphorylierung in vivo beteiligt ist, b) ob Synucleinphosphorylierung Proteine und möglicherweise CL-Aggregate in SN dopaminergischen Neuronen und folglich neuronale Degeneration produziert. Dazu werden wir PLK2-Ausdruck in den SN-Dopaminrg-Neuronen nichtmenschlicher Primaten mittels viraler Vektoren (CAV-2 und AAV) induzieren. Die Tiere werden innerhalb von sechs Monaten nach einseitiger Injektion des Vektors für die histologische und molekulare Untersuchung geschlachtet. Während der sechs Monate der Tierüberwachung wird außerdem Folgendes durchgeführt: Durchführung von Monitorings (Feinmotortests und Parkinsonismusbewertungsskalen) b) in vivo Studien zur dopaminergischen Aktivität unter Verwendung von PET mit DTBZ. Unsere Arbeit ermöglicht es uns a) die Rolle von PLK2 bei der Phosphorylierung von Synuclein in vivo, bei der Bildung von CL und bei der neuronalen Degeneration zu kennen b) ein neues PE-Modell zu entwickeln, in dem es die histologischen und molekularen Marker von PE c) gibt, um neue therapeutische Ziele zu kennen, die dazu beitragen können, den progressiven Verlauf von PE zu verlangsamen. (German)
9 December 2021
0 references
De ziekte van Parkinson (PD) is een chronische en progressieve degeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door de degeneratie van dopaminerge neuronen van de zwarte stof (SN) en de accumulatie van insluitingen van gefosforyleerde sinucleïne, het hoofdbestanddeel van Lewy (CL) lichamen. Bij knaagdieren is aangetoond dat het enzym Polo-achtige Kinase 2 (PLK2) in Serine 129 synucleinefosforylaat en eiwitaggregaten vormt. Het is echter niet bekend of dit kan gebeuren bij niet-menselijke primaten. Daarom is het fundamentele doel van dit project om a) te onderzoeken of PLK2 betrokken is bij synucleinefosforylatie in vivo, b) of synucleinefosforylatie eiwit- en eventueel CL-aggregaten produceert in SN dopaminerge neuronen en bijgevolg neuronale degeneratie. Om dit te doen, zullen we PLK2-expressie induceren in de SN dopaminerge neuronen van niet-menselijke primaten met behulp van virale vectoren (CAV-2 en AAV). De dieren worden geslacht binnen zes maanden na een unilaterale injectie van de vector voor het histologische en moleculaire onderzoek. Gedurende de zes maanden van het toezicht op dieren worden ook de volgende handelingen verricht: voer monitoring uit (fijne motorische test- en parkinsonismbeoordelingsschalen) b) in vivo studies naar dopaminerge activiteit met behulp van PET met DTBZ. Ons werk stelt ons in staat a) de rol van PLK2 te kennen in de fosforylatie van synuclein in vivo, in de vorming van CL en in neuronale degeneratie b) om een nieuw model van PE te ontwikkelen waarin de histologische en moleculaire markers kenmerkend zijn voor PE c) om nieuwe therapeutische doelen te kennen die kunnen dienen om het progressieve verloop van PE te vertragen (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il morbo di Parkinson (PD) è una malattia degenerativa cronica e progressiva caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici della sostanza nera (SN) e dall'accumulo di inclusioni di sinucleina fosforilata, il principale costituente dei corpi di Lewy (CL). Nei roditori, l'enzima Polo-like Kinase 2 (PLK2) ha dimostrato di fosforilarsi sinucleina in Serine 129 e formare aggregati proteici. Tuttavia, non è noto se ciò possa accadere nei primati non umani. Pertanto, l'obiettivo fondamentale di questo progetto è quello di studiare a) se PLK2 è coinvolto nella fosforilazione sinucleina in vivo, b) se la fosforilazione della sinucleina produce proteine ed eventualmente aggregati CL nei neuroni dopaminergici SN e di conseguenza la degenerazione neuronale. Per fare questo, indurremo l'espressione PLK2 nei neuroni SN dopaminergici dei primati non umani utilizzando vettori virali (CAV-2 e AAV). Gli animali devono essere macellati entro 6 mesi dall'iniezione unilaterale del vettore per lo studio istologico e molecolare. Durante i sei mesi di sorveglianza degli animali, devono essere effettuati anche: effettuare il monitoraggio (test motore fine e scale di valutazione del parkinsonismo) b) studi in vivo dell'attività dopaminergica utilizzando PET con DTBZ. Il nostro lavoro ci permetterà a) di conoscere il ruolo del PLK2 nella fosforilazione della sinucleina in vivo, nella formazione di CL e nella degenerazione neuronale b) di sviluppare un nuovo modello di PE in cui ci sono i marcatori istologici e molecolari caratteristici del PE c) per conoscere nuovi obiettivi terapeutici che possono servire a rallentare il progressivo andamento del PE (Italian)
16 January 2022
0 references
Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μια χρόνια και προοδευτική εκφυλιστική νόσος που χαρακτηρίζεται από τον εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μαύρης ουσίας (SN) και τη συσσώρευση συμπεριλήψεων της φωσφορυλωμένης σινουκλεΐνης, του κύριου συστατικού των σωμάτων Lewy (CL). Στα τρωκτικά, το ένζυμο Polo-όπως Kinase 2 (PLK2) έχει αποδειχθεί ότι φωσφορυλικό συνυκλεΐνη στη Serine 129 και σχηματίζει πρωτεϊνικά αδρανή. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν αυτό μπορεί να συμβεί σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Ως εκ τούτου, ο βασικός στόχος του εν λόγω έργου είναι να μελετηθεί α) κατά πόσον η PLK2 εμπλέκεται στη φωσφορυλίωση της συνουκλείνης in vivo, β) κατά πόσον η φωσφορυλίωση της συνυκλεΐνης παράγει πρωτεΐνες και ενδεχομένως αδρανή CL σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες SN και, κατά συνέπεια, νευρωνική εκφύλιση. Για να γίνει αυτό, θα προκαλέσουμε PLK2 έκφραση στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες SN πρωτευόντων πλην του ανθρώπου χρησιμοποιώντας ιούς φορείς (CAV-2 και AAV). Τα ζώα σφάζονται εντός 6 μηνών από τη μονομερή έγχυση του φορέα για την ιστολογική και μοριακή μελέτη. Κατά τη διάρκεια των 6 μηνών παρακολούθησης των ζώων, διενεργούνται επίσης τα ακόλουθα: διεξαγωγή παρακολούθησης (λεπτές κλίμακες δοκιμής κινητήρα και παρκινσονισμού) β) in vivo μελέτες ντοπαμινεργικής δραστηριότητας με χρήση PET με DTBZ. Το έργο μας θα μας επιτρέψει α) να γνωρίζουμε το ρόλο της PLK2 στη φωσφορυλίωση της synuclein in vivo, στο σχηματισμό του CL και στην νευρωνική εκφύλιση β) να αναπτύξουμε ένα νέο μοντέλο PE στο οποίο υπάρχουν οι ιστολογικοί και μοριακοί δείκτες που χαρακτηρίζουν το PE γ) να γνωρίζουμε νέους θεραπευτικούς στόχους που μπορούν να χρησιμεύσουν για να επιβραδύνουν την προοδευτική πορεία του PE (Greek)
17 August 2022
0 references
Parkinsons sygdom (PD) er en kronisk og progressiv degenerativ sygdom karakteriseret ved degeneration af dopaminerge neuroner af det sorte stof (SN) og akkumulering af optagelser af phosphoryleret sinuclein, som er hovedbestanddelen af Lewy (CL) organer. Hos gnavere har enzymet Polo-lignende Kinase 2 (PLK2) vist sig at phosphorylatsynuclein i Serine 129 og danne proteinaggregater. Det vides imidlertid ikke, om dette kan ske hos ikke-menneskelige primater. Derfor er det grundlæggende formål med dette projekt at undersøge a) om PLK2 er involveret i synucleinphosphorylation in vivo, b) om synucleinphosphorylation producerer protein og eventuelt CL-aggregater i SN dopaminergiske neuroner og dermed neuronal degeneration. For at gøre dette, vil vi inducere PLK2 udtryk i SN dopaminerge neuroner af ikke-menneskelige primater ved hjælp af virale vektorer (CAV-2 og AAV). Dyrene skal slagtes senest seks måneder efter ensidig injektion af vektoren til den histologiske og molekylære undersøgelse. I løbet af de seks måneder, hvor dyrene er blevet overvåget, skal der også foretages følgende: udføre overvågning (finmotorisk test og parkinsonismevurderingsskalaer) b) in vivo-undersøgelser af dopaminerg aktivitet ved hjælp af PET med DTBZ. Vores arbejde vil gøre det muligt for os a) at kende PLK2's rolle i phosphorylation af synuclein in vivo, i dannelsen af CL og i neuronal degeneration b) at udvikle en ny model af PE, hvor der er de histologiske og molekylære markører, der er karakteristiske for PE c) at kende nye terapeutiske mål, der kan tjene til at bremse det progressive forløb af PE (Danish)
17 August 2022
0 references
Parkinsonin tauti (PD) on krooninen ja etenevä rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista mustan aineen (SN) dopaminergisten neuronien rappeutuminen ja fosforyloidun sinukleiinin, joka on Lewyn (CL) elinten tärkein ainesosa, sulkeutuminen. Jyrsijöillä Polo-kaltaisen Kinase 2 -entsyymin (PLK2) on osoitettu aiheuttavan fosforylaattisynukleiinia Serine 129:ssä ja muodostavan proteiiniaggregaatteja. Ei kuitenkaan tiedetä, voiko tämä tapahtua kädellisillä. Siksi tämän hankkeen perustavoitteena on tutkia a) onko PLK2 mukana synukleiinifosforylaatiossa in vivo, b) tuottaako synukleiinifosforylaatio proteiinia ja mahdollisesti CL-aggregaatteja SN-dopaminergisissa neuroneissa ja siten neuronaalisessa rappeumassa. Tätä varten indusoimme PLK2:n ilmentymän apinoiden SN dopaminergisissa neuroneissa käyttäen virusvektoreita (CAV-2 ja AAV). Eläimet on teurastettava kuuden kuukauden kuluessa vektorin yksipuolisesta injektoinnista histologista ja molekyylitutkimusta varten. Eläinseurannan kuuden kuukauden aikana on suoritettava myös seuraavat toimenpiteet: suoritetaan seuranta (hieno moottoritesti ja parkinsonismin arviointiasteikot) b) in vivo -tutkimukset dopaminergisesta aktiivisuudesta käyttäen PET:tä DTBZ:n kanssa. Työmme avulla voimme a) tietää PLK2: n roolin synukleiinin fosforylaatiossa in vivo, CL: n muodostumisessa ja neuronaalisessa rappeumassa b) kehittää uusi PE-malli, jossa on PE: n histologiset ja molekyylimarkkerit, jotka tietävät uusia terapeuttisia tavoitteita, jotka voivat auttaa hidastamaan PE: n progressiivista kulkua. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Il-marda ta’ Parkinson (PD) hija marda diġenerattiva kronika u progressiva kkaratterizzata mid-deġenerazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi tas-sustanza sewda (SN) u l-akkumulazzjoni ta’ inklużjonijiet ta’ sinuclein fosforilat, il-kostitwent ewlieni tal-korpi Lewy (CL). F’annimali gerriema, l-enzima qisha Polo Kinase 2 (PLK2) intweriet li phosphorylate synuclein f’Serine 129 u tifforma aggregati tal-proteini. Madankollu, mhux magħruf jekk dan jistax iseħħ fi primati mhux umani. Għalhekk, l-għan fundamentali ta’ dan il-proġett huwa li jiġi studjat a) jekk PLK2 hijiex involuta fil-fosforilazzjoni tas-sinukleina in vivo, b) jekk il-fosforilazzjoni tas-sinukleina tipproduċix proteina u possibbilment aggregati tas-CL f’newroni dopaminerġiċi SN u konsegwentement deġenerazzjoni newronali. Biex nagħmlu dan, aħna se ninduċu l-espressjoni PLK2 fin-newroni dopaminerġiċi SN ta’ primati mhux umani bl-użu ta’ vetturi virali (CAV-2 u AAV). L-annimali għandhom jinqatlu fi żmien 6 xhur minn injezzjoni unilaterali tal-vettur għall-istudju istoloġiku u molekulari. Matul is-6 xhur ta’ monitoraġġ tal-annimali, għandhom jitwettqu wkoll dawn li ġejjin: twettiq ta’ studji in vivo ta’ monitoraġġ (test bil-mutur fin u skali ta’ valutazzjoni tal-parkinsoniżmu) b) studji in vivo ta’ attività dopaminerġika bl-użu ta’ PET ma’ DTBZ. Il-ħidma tagħna se tippermettilna a) li nkunu nafu r-rwol tal-PLK2 fil-fosforilazzjoni tas-sinukleina in vivo, fil-formazzjoni ta’ CL u fid-deġenerazzjoni newronali b) biex niżviluppaw mudell ġdid ta’ PE li fih hemm il-markaturi istoloġiċi u molekulari karatteristiċi ta’ PE c) biex inkunu nafu miri terapewtiċi ġodda li jistgħu jservu biex inaqqsu l-kors progressiv ta’ PE (Maltese)
17 August 2022
0 references
Parkinsona slimība (PD) ir hroniska un progresējoša deģeneratīva slimība, ko raksturo melnās vielas (SN) dopamīnerģisko neironu deģenerācija un fosforilētā sinukleīna, kas ir Lewy (CL) ķermeņa galvenā sastāvdaļa, ieslēgumu uzkrāšanās. Pierādīts, ka grauzējiem ferments Polo-līdzīgais Kinase 2 (PLK2) Serine 129 satur fosforilāta sinukleīnu un veido olbaltumvielu kopumu. Tomēr nav zināms, vai tas var notikt primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Tāpēc šā projekta pamatmērķis ir a) vai PLK2 ir iesaistīts sinukleīna fosforilācijā in vivo, b) vai sinukleīna fosforilācija rada proteīnu un, iespējams, HL agregātus SN dopamīnerģiskajos neironos un līdz ar to neironu deģenerāciju. Lai to izdarītu, mēs inducēsim PLK2 ekspresiju SN dopamīnerģiskajos neironos, kas nav cilvēkveidīgie primāti, izmantojot vīrusu vektorus (CAV-2 un AAV). Dzīvniekus nokauj sešu mēnešu laikā pēc vektora vienpusējas injekcijas histoloģiskajā un molekulārā pētījumā. Dzīvnieku uzraudzības sešu mēnešu laikā veic arī šādus pasākumus: veikt uzraudzību (smalki motorizēti testi un parkinsonisma novērtējuma skalas) b) dopamīnerģiskās aktivitātes in vivo pētījumi, izmantojot PET ar DTBZ. Mūsu darbs ļaus mums a) uzzināt PLK2 lomu sinukleīna fosforilācijā in vivo, CL veidošanā un neironu deģenerācijā b) izstrādāt jaunu PE modeli, kurā ir PE raksturīgais histoloģiskais un molekulārais marķieri, lai zinātu jaunus terapeitiskos mērķus, kas var kalpot, lai palēninātu PE progresīvo gaitu. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Parkinsonova choroba (PD) je chronické a progresívne degeneratívne ochorenie charakterizované degeneráciou dopaminergných neurónov čiernej látky (SN) a hromadením inklúzií fosforylovaného sinucleínu, hlavnej zložky telies Lewy (CL). U hlodavcov sa preukázalo, že enzým Polo-ako Kináza 2 (PLK2) fosforylát synucleínu v Serine 129 a tvorí proteínové agregáty. Nie je však známe, či sa to môže stať u primátov (okrem človeka). Základným cieľom tohto projektu je preto a) či sa PLK2 podieľa na synucleínovej fosforylácii in vivo, b) či synucleínová fosforylácia produkuje bielkoviny a prípadne CL agregáty v SN dopaminergných neurónoch, a teda aj neuronálnu degeneráciu. Aby sme to dosiahli, indukujeme expresiu PLK2 v SN dopaminergných neurónoch primátov (okrem človeka) pomocou vírusových vektorov (CAV-2 a AAV). Zvieratá sa zabijú do 6 mesiacov po jednostrannej injekcii vektora na účely histologickej a molekulárnej štúdie. Počas 6 mesiacov monitorovania zvierat sa vykonávajú aj tieto činnosti: vykonávať monitorovanie (testovanie jemných motorov a stupnice hodnotenia parkinsonizmu) b) in vivo štúdie dopamínergickej aktivity s použitím PET s DTBZ. Naša práca nám umožní a) spoznať úlohu PLK2 vo fosforylácii synucleínu in vivo, pri tvorbe CL a v neuronálnej degenerácii b) vyvinúť nový model PE, v ktorom sú histologické a molekulárne markery charakteristické pre PE c) poznať nové terapeutické ciele, ktoré môžu slúžiť na spomalenie progresívneho priebehu PE (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is galar díghiniúnach ainsealach agus forásach é galar Parkinson (PD) arb iad is sainairíonna néaróin dhopaminergic na substainte dubha (SN) a dhíghiniúint agus ionchuimsiú sinuclein fhosfarailithe, an príomh-chomhábhar de chuid chomhlachtaí Lewy (CL). I gcreimirí, taispeánadh an einsím Polo-mhaith Kinase 2 (PLK2) chun phosphorylate synuclein i Serine 129 agus foirm comhiomláin próitéine. Mar sin féin, ní fios an féidir leis seo tarlú i bpríomhaigh neamhdhaonna. Dá bhrí sin, is é bunchuspóir an tionscadail seo ná staidéar a dhéanamh ar a) an bhfuil PLK2 bainteach le fosfarúchán synuclein in vivo, b) cibé acu a tháirgeann phosphorylation synuclein próitéin agus b’fhéidir comhiomláin CL i néaróin dopaminergic SN agus dá bhrí sin degeneration néarónach. Chun seo a dhéanamh, déanfaimid léiriú PLK2 a spreagadh i néaróin dopaminergic SN de phríomhaigh neamhdhaonna ag baint úsáide as veicteoirí víreasacha (CAV-2 agus AAV). Déanfar ainmhithe a mharú laistigh de 6 mhí ó instealladh aontaobhach an veicteoir don staidéar histeolaíoch agus móilíneach. Le linn na 6 mhí den fhaireachán ar ainmhithe, déanfar an méid seo a leanas freisin: monatóireacht a dhéanamh (mín-thástáil mótair agus scálaí measúnaithe parkinsonism) b) staidéir in vivo ar ghníomhaíocht dopaminergic ag baint úsáide as PET le DTBZ. Cuirfidh ár gcuid oibre ar ár gcumas a) eolas a fháil ar ról PLK2 i phosphorylation na synuclein in vivo, i bhfoirmiú CL agus i néaróin degeneration b) samhail nua de PE a fhorbairt ina bhfuil marcóirí histological agus móilíneacha tréith PE c) chun spriocanna teiripeacha nua a fháil a d’fhéadfadh a bheith ag moilliú ar chúrsa forásach PE (Irish)
17 August 2022
0 references
Parkinsonova choroba (PD) je chronické a progresivní degenerativní onemocnění charakterizované degenerací dopaminergních neuronů černé látky (SN) a akumulací inkluzí fosforylovaného sinukleinu, hlavní složky Lewyho (CL) těl. U hlodavců bylo prokázáno, že enzym Polo-like Kinase 2 (PLK2) je fosforylátový synuklein v Serinu 129 a tvoří proteinové agregáty. Není však známo, zda se to může stát u subhumánních primátů. Základním cílem tohoto projektu je proto zkoumat a) zda se PLK2 podílí na synukleinové fosforylaci in vivo, b) zda synuklein fosforylace produkuje bílkoviny a případně CL agregáty v SN dopaminergních neuronech a následně neuronální degeneraci. Za tímto účelem indukujeme exprese PLK2 v SN dopaminergních neuronech subhumánních primátů pomocí virových vektorů (CAV-2 a AAV). Zvířata musí být poražena do šesti měsíců po jednostranné injekci vektoru pro histologickou a molekulární studii. Během šesti měsíců sledování zvířat se rovněž provádějí: provádět monitorování (mírný motorický test a měřítka hodnocení parkinsonismu) b) in vivo studie dopaminergní aktivity pomocí PET s DTBZ. Naše práce nám umožní a) znát roli PLK2 v fosforylaci synukleinu in vivo, při tvorbě CL a v neuronální degeneraci b) vyvinout nový model PE, ve kterém jsou histologické a molekulární markery charakteristické pro PE c) znát nové terapeutické cíle, které mohou sloužit ke zpomalení progresivního průběhu PE (Czech)
17 August 2022
0 references
A doença de Parkinson (DP) é uma doença degenerativa crónica e progressiva caracterizada pela degeneração dos neurónios dopaminérgicos da substância negra (SN) e pela acumulação de inclusões de sinucleína fosforilada, o principal constituinte dos corpos de Lewy (CL). Em roedores, a enzima Polo-like Kinase 2 (PLK2) demonstrou fosforilar a sinucleína na Serine 129 e formar agregados proteicos. No entanto, não se sabe se isso pode acontecer em primatas não humanos. Portanto, o objetivo fundamental deste projeto é estudar a) se o PLK2 está envolvido na fosforilação da sinucleína in vivo, b) se a fosforilação da sinucleína produz proteínas e possivelmente agregados de CL em neurônios dopaminérgicos SN e, consequentemente, degeneração neuronal. Para fazer isso, vamos induzir a expressão PLK2 nos neurónios dopaminérgicos SN de primatas não humanos usando vetores virais (CAV-2 e AAV). Os animais devem ser abatidos no prazo de seis meses após a injeção unilateral do vetor para o estudo histológico e molecular. Durante os seis meses de vigilância dos animais, serão igualmente efectuados os seguintes controlos: realizar monitorização (escalas de teste motor fino e de avaliação do parkinsonismo) b) estudos in vivo da atividade dopaminérgica utilizando PET com DTBZ. O nosso trabalho permitir-nos-á a) conhecer o papel da PLK2 na fosforilação da sinucleína in vivo, na formação de CL e na degeneração neuronal b) desenvolver um novo modelo de EP em que existam os marcadores histológicos e moleculares característicos da EP c) conhecer novos alvos terapêuticos que possam servir para retardar o curso progressivo da EP (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Parkinsoni tõbi (PD) on krooniline ja progresseeruv degeneratiivne haigus, mida iseloomustab musta aine dopamiinergiliste neuronite degeneratsioon ja Lewy (CL) peamise koostisosa fosforüülitud sinukleiini lisamine. Närilistel on tõendatud, et ensüüm Polo-sarnane Kinase 2 (PLK2) fosforülaatseerib sünutsiini Serine 129-s ja moodustab valgu agregaate. Siiski ei ole teada, kas see võib juhtuda ahviliste puhul. Seetõttu on selle projekti põhieesmärk uurida a) kas PLK2 osaleb sünukleiinfosforüleerimises in vivo, b) kas sünukleiinfosforüülimine tekitab valke ja võib-olla ka CL agregaate SN dopamiinergilistes neuronites ja sellest tulenevalt neuronaalses degeneratsioonis. Selleks kutsume esile PLK2 ekspressiooni ahviliste SN dopamiinergilistes neuronites, kasutades viirusvektoriid (CAV-2 ja AAV). Loomad tapetakse kuue kuu jooksul pärast siirutaja ühepoolset süstimist histoloogiliseks ja molekulaarseks uuringuks. Loomade seire kuue kuu jooksul tehakse ka järgmist: teostada seiret (peene mootori katse ja parkinsonismi hindamisskaalad), b) in vivo dopamiinergilise aktiivsuse uuringuid, kasutades PET-i koos DTBZ-ga. Meie töö võimaldab meil a) teada PLK2 rolli sünukleiini fosforüülimises in vivo, CL moodustumises ja neuronaalses degeneratsioonis b) töötada välja uus PE mudel, milles on PE c-le iseloomulikud histoloogilised ja molekulaarsed markerid) et teada uusi ravieesmärke, mis võivad aeglustada PE progresseeruvat kulgu. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A Parkinson-kór (PD) krónikus és progresszív degeneratív betegség, amelyet a fekete anyag (SN) dopaminerg neuronok degenerációja és a Lewy (CL) testek fő alkotóeleme, a foszforilált szinuklein zárványainak felhalmozódása jellemez. Rágcsálóknál a Polo-szerű kináz 2 (PLK2) enzimről kimutatták, hogy foszforilát-szinuclein a Serine 129-ben, és fehérjeaggregátumokat képez. Azonban nem ismert, hogy ez megtörténhet-e nem emberi főemlősöknél. Ezért a projekt alapvető célja annak vizsgálata, hogy a) a PLK2 részt vesz-e in vivo szinuklein-foszforilációban, b) hogy a szinuklein foszforiláció termel-e fehérjét és esetleg CL aggregátumokat SN dopaminerg neuronokban, és ebből következően neuronális degenerációt. Ehhez kiváltjuk a PLK2 expressziót az SN dopaminerg neuronokban nem humán főemlősök vírusvektorok (CAV-2 és AAV) használatával. Az állatokat a kórokozó-átvivőnek a szövettani és molekuláris vizsgálat céljából történő egyoldalú befecskendezését követő 6 hónapon belül le kell vágni. Az állatok megfigyelésének 6 hónapja alatt a következőket is el kell végezni: végezzen monitoringot (finommotoros vizsgálat és parkinsonizmus-értékelési mérlegek) b) in vivo vizsgálatok a dopaminerg aktivitásról PET-et használva DTBZ-vel. Munkánk lehetővé teszi számunkra, hogy a) megismerjük a PLK2 szerepét a synuclein in vivo foszforilációjában, a CL kialakulásában és a neuronális degenerációban b) új PE modellt dolgozzunk ki, amelyben a PE c) szövettani és molekuláris markerek vannak, hogy új terápiás célokat ismerjünk, amelyek lassíthatják a PE progresszív lefolyását (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Болестта на Паркинсон (PD) е хронично и прогресивно дегенеративно заболяване, характеризиращо се с дегенерация на допаминергични неврони на черното вещество (SN) и натрупване на включвания на фосфорилиран синнуклеин, основната съставка на телата на Lewy (CL). При гризачи ензимът Polo-like Kinase 2 (PLK2) е показал, че фосфорилат синуклин в серин 129 и образува протеинови агрегати. Не е известно обаче дали това може да се случи при нечовекоподобни примати. Поради това основната цел на този проект е да се проучи а) дали PLK2 участва в синуклеиновата фосфорилация in vivo, б) дали синуклеиновата фосфорилация произвежда протеини и евентуално CL агрегати в SN допаминергични неврони и следователно невронална дегенерация. За да направим това, ще индуцираме PLK2 експресия в SN допаминергични неврони на нечовекоподобни примати, използвайки вирусни вектори (CAV-2 и AAV). Животните се колят в рамките на 6 месеца от едностранното инжектиране на вектора за хистологично и молекулярно изследване. По време на шестмесечния мониторинг на животните се извършва и следното: провеждане на мониторинг (фино изпитване на двигатели и скали за оценка на паркинсонизма) б) in vivo проучвания на допаминергичната активност, като се използва PET с DTBZ. Нашата работа ще ни позволи а) да знаем ролята на PLK2 в фосфорилирането на синаклеин in vivo, в образуването на CL и в невроналната дегенерация б) да разработим нов модел на PE, в който има хистологични и молекулярни маркери, характерни за PE в) да се запознаят с нови терапевтични цели, които могат да послужат за забавяне на прогресивното развитие на PE (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Parkinsono liga (PL) yra lėtinė ir progresuojanti degeneracinė liga, kuriai būdinga juodosios medžiagos (SN) dopaminerginių neuronų degeneracija ir fosforilinto sinukleino, pagrindinės Lewy (CL) kūno dalies, kaupimasis. Įrodyta, kad graužikams fermentas, panašus į poliokinazės 2 (PLK2), Serine 129 sudėtyje yra fosforilato sinukleino ir sudaro baltymų junginius. Tačiau nežinoma, ar tai gali pasireikšti nežmoginiams primatams. Todėl pagrindinis šio projekto tikslas yra ištirti a) ar PLK2 dalyvauja sinukleino fosforilinimą in vivo, b) ar sinukleino fosforilinimas gamina baltymus ir galbūt CL nerūdinius junginius SN dopaminerginiuose neuronuose ir atitinkamai neuronų degeneracijoje. Norėdami tai padaryti, sukelsime PLK2 ekspresiją nežmoginių primatų SN dopaminerginiuose neuronuose, naudodami virusinius vektorius (CAV-2 ir AAV). Gyvūnai paskerdžiami per 6 mėnesius po vienašalio užkrato pernešėjo injekcijos histologiniam ir molekuliniam tyrimui. Per šešis gyvūnų stebėsenos mėnesius taip pat atliekama: atliekami dopaminerginio aktyvumo tyrimai in vivo naudojant PET su DTBZ. Mūsų darbas leis mums a) žinoti PLK2 vaidmenį sinukleino fosforilinimui in vivo, CL formavimui ir neuronų degeneracijai b) sukurti naują PE modelį, kuriame yra histologiniai ir molekuliniai žymenys, būdingi PE c) žinoti naujus terapinius tikslus, kurie gali padėti sulėtinti progresyvų PE eigą. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Parkinsonova bolest (PD) je kronična i progresivna degenerativna bolest koju karakterizira degeneracija dopaminergičkih neurona crne tvari (SN) i nakupljanje inkluzije fosforiliranog sinukleina, glavnog sastojka Lewy (CL) tijela. U glodavaca enzim polo sličan Kinaze 2 (PLK2) pokazao se kao sinuklein fosforilata u Serine 129 i tvori proteinske agregate. Međutim, nije poznato može li se to dogoditi kod primata osim čovjeka. Stoga je temeljni cilj ovog projekta ispitati a) je li PLK2 uključen u fosforilaciju sinukleina in vivo, b) proizvodi li fosforilacija sinukleina proteine, a možda i CL agregate u SN dopaminergičkim neuronima i posljedično degeneraciji neurona. Da bismo to učinili, inducirat ćemo PLK2 ekspresiju u dopaminergičkim neuronima ne-ljudskih primata koji koriste virusne vektore (CAV-2 i AAV). Životinje se moraju zaklati u roku od 6 mjeseci od jednostranog ubrizgavanja vektora za histološko i molekularno istraživanje. Tijekom šest mjeseci praćenja životinja provodi se i sljedeće: provoditi praćenje (sitno motoričko ispitivanje i ljestvicu za procjenu parkinsonizma) b) in vivo ispitivanja dopaminergičke aktivnosti pomoću PET-a s DTBZ-om. Naš rad će nam omogućiti a) znati ulogu PLK2 u fosforilaciji sinukleina in vivo, u formiranju CL iu neuronskoj degeneraciji b) razviti novi model PE u kojem postoje histološki i molekularni markeri karakteristični za PE c) znati nove terapijske ciljeve koji mogu poslužiti za usporavanje progresivnog tijeka PE-a. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Parkinsons sjukdom (PD) är en kronisk och progressiv degenerativ sjukdom som kännetecknas av degenerering av dopaminerga neuroner i den svarta substansen (SN) och ackumulering av fosforylerat sinuclein, huvudbeståndsdel i Lewy (CL) kroppar. Hos gnagare har enzymet Polo-liknande Kinase 2 (PLK2) visat sig fosforylatsynuklein i Serine 129 och bilda proteinaggregat. Det är dock inte känt om detta kan ske hos icke-mänskliga primater. Därför är det grundläggande syftet med detta projekt att studera a) om PLK2 är involverat i synukleinfosforylering in vivo, b) om synucleinfosforylering producerar protein och möjligen CL-aggregat i SN dopaminerga neuroner och därmed neuronal degeneration. För att göra detta kommer vi att inducera PLK2-uttryck i SN dopaminerga neuroner av icke-mänskliga primater med hjälp av virala vektorer (CAV-2 och AAV). Djuren ska slaktas inom sex månader efter ensidig injektion av vektorn för den histologiska och molekylära studien. Under de sex månaderna av djurövervakningen ska även följande utföras: genomföra övervakning (fin motortest och utvärderingsvågar för parkinsonism) b) in vivo-studier av dopaminerg aktivitet med användning av PET med DTBZ. Vårt arbete kommer att göra det möjligt för oss att a) känna till PLK2:s roll i fosforyleringen av synuclein in vivo, i bildandet av CL och i neuronal degeneration b) att utveckla en ny modell av PE där det finns histologiska och molekylära markörer som är karakteristiska för PE c) att känna till nya terapeutiska mål som kan bidra till att bromsa den progressiva förloppet av PE (Swedish)
17 August 2022
0 references
Boala Parkinson (PD) este o boală degenerativă cronică și progresivă caracterizată prin degenerarea neuronilor dopaminergici ai substanței negre (SN) și acumularea de incluziuni ale sinucleinei fosforilate, principalul constituent al corpurilor Lewy (CL). La rozătoare, s-a demonstrat că enzima Polo-like Kinase 2 (PLK2) a fosforilat sintucleină în Serină 129 și formează agregate proteice. Cu toate acestea, nu se știe dacă acest lucru se poate întâmpla la primatele neumane. Prin urmare, obiectivul fundamental al acestui proiect este de a studia a) dacă PLK2 este implicat în fosforilarea sintucleină in vivo, b) dacă fosforilarea sinucleinei produce proteine și, eventual, agregate CL în neuronii dopaminergici SN și, în consecință, degenerarea neuronală. Pentru a face acest lucru, vom induce expresia PLK2 în neuronii dopaminergici SN ai primatelor neumane folosind vectori virali (CAV-2 și AAV). Animalele sunt sacrificate în termen de 6 luni de la injectarea unilaterală a vectorului pentru studiul histologic și molecular. Pe parcursul celor 6 luni de monitorizare a animalelor, se efectuează, de asemenea, următoarele: efectuați monitorizarea (test motor fin și scale de evaluare a parkinsonismului) b) studii in vivo privind activitatea dopaminergică utilizând PET cu DTBZ. Activitatea noastră ne va permite a) să cunoaștem rolul PLK2 în fosforilarea sintucleinei in vivo, în formarea CL și în degenerarea neuronală b) să dezvoltăm un nou model de PE în care există markeri histologici și moleculari caracteri ai PE c) să cunoaștem noi obiective terapeutice care pot servi la încetinirea cursului progresiv al PE (Romanian)
17 August 2022
0 references
Parkinsonova bolezen (PD) je kronična in napredujoča degenerativna bolezen, za katero je značilna degeneracija dopaminergičnih nevronov črne snovi (SN) in kopičenje vključkov fosforiliranega sinukleina, glavne sestavine Lewyjevih teles. Pri glodavcih se je pokazalo, da encim Polo-podobna Kinaza 2 (PLK2) v Serinu 129 tvori fosforilat sinuklein in tvori beljakovinske agregate. Vendar pa ni znano, ali se to lahko zgodi pri primatih razen človeka. Zato je temeljni cilj tega projekta preučiti a) ali je PLK2 vključen v fosforilacijo sinukleina in vivo, b) ali fosforilacija sinukleina proizvaja beljakovine in morda agregate CL v SN dopaminergičnih nevronih in posledično nevronsko degeneracijo. Da bi to naredili, bomo inducirali ekspresijo PLK2 v SN dopaminergičnih nevronih primatov razen človeka z uporabo virusnih vektorjev (CAV-2 in AAV). Živali se zakoljejo v šestih mesecih po enostranskem injiciranju vektorja za histološko in molekularno študijo. V šestih mesecih spremljanja živali se izvajajo tudi: izvajati spremljanje (fine motorični test in lestvica za ocenjevanje parkinsonizma) b) in vivo študije dopaminergičnega delovanja z uporabo PET z DTBZ. Naše delo nam bo omogočilo a) poznavanje vloge PLK2 pri fosforilaciji sinukleina in vivo, pri tvorbi CL in nevronske degeneracije b) za razvoj novega modela PE, v katerem so histološki in molekularni označevalci značilni za PE c) za poznavanje novih terapevtskih ciljev, ki lahko pomagajo upočasniti progresivni potek PE (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Choroba Parkinsona (PD) jest przewlekłą i postępującą chorobą zwyrodnieniową charakteryzującą się zwyrodnieniem neuronów dopaminergicznych czarnej substancji (SN) i gromadzeniem się wtrąceń fosforylowanej sinukleiny, głównego składnika ciał Lewy (CL). U gryzoni wykazano, że enzym polo-podobny kinazy 2 (PLK2) fosforyluje synukleinę w Serine 129 i tworzy agregaty białkowe. Nie wiadomo jednak, czy może to nastąpić u zwierząt z rzędu naczelnych. W związku z tym podstawowym celem tego projektu jest zbadanie, a) czy PLK2 jest zaangażowany w fosforylację synukleinową in vivo, b) czy fosforylacja synukleinowa wytwarza białko i ewentualnie kruszywa CL w neuronach dopaminergicznych SN, a w konsekwencji zwyrodnienie neuronalne. Aby to zrobić, wywołamy ekspresję PLK2 w neuronach dopaminergicznych SN u naczelnych z wykorzystaniem wektorów wirusowych (CAV-2 i AAV). Zwierzęta poddaje się ubojowi w ciągu 6 miesięcy od jednostronnego wstrzyknięcia wektora do badań histologicznych i molekularnych. W ciągu 6 miesięcy monitorowania zwierząt przeprowadza się również następujące działania: prowadzenie monitoringu (dokładny test silnika i skale oceny parkinsonizmu) b) in vivo badania aktywności dopaminergicznej z wykorzystaniem PET z DTBZ. Nasza praca pozwoli nam a) poznać rolę PLK2 w fosforylacji synukleiny in vivo, w tworzeniu CL i degeneracji neuronalnej b) opracować nowy model PE, w którym znajdują się markery histologiczne i molekularne charakterystyczne dla PE c), aby poznać nowe cele terapeutyczne, które mogą służyć spowolnieniu postępującego przebiegu PE (Polish)
17 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI15_01816
0 references