OLIGOMERISATION OF ADRENERGIC AND DOPAMINERGIC RECEPTORS IN THE CNS: A NEW FOCUS ON THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT AND HYPERACTIVITY DISORDER (Q3138853)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3138853 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | OLIGOMERISATION OF ADRENERGIC AND DOPAMINERGIC RECEPTORS IN THE CNS: A NEW FOCUS ON THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT AND HYPERACTIVITY DISORDER |
Project Q3138853 in Spain |
Statements
131,769.0 Euro
0 references
242,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 December 2017
0 references
UNIVERSIDAD DE BARCELONA
0 references
8028
0 references
EL TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD (TDAH) ES EL DESORDEN EN EL NEURODESARROLLO MAS FRECUENTE EN LAS CONSULTAS DE PSIQUIATRIA Y NEUROLOGIA INFANTIL, AFECTANDO A UN 5-7% DE NIÑOS. SE CARACTERIZA POR FALTA DE ATENCION, IMPULSIVIDAD E HIPERACTIVIDAD. CON LOS AÑOS, HAY ENFERMOS QUE DEJAN DE MOSTRAR LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD; AUN ASI, ESTA PERSISTE HASTA EN UN 50% DE LOS ADULTOS. MUCHOS DE SUS SINTOMAS SE CREE QUE SON DEBIDOS A ALTERACIONES FUNCIONALES DE LA CORTEZA PREFRONTAL EN LAS QUE ESTA IMPLICADA LA SEÑALIZACION POR DOPAMINA Y ADRENALINA AL INTERACCIONAR CON SUS RESPECTIVOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G (GPCR). ESTUDIOS GENETICOS HAN ENCONTRADO ASOCIACIONES ENTRE SUFRIR TDAH Y POLIMORFISMOS EN GENES IMPLICADOS EN EL SISTEMA DE NEUROTRANSMISION DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO Y DE SEROTONINA. DENTRO DE ESTOS POLIMORFISMOS, UNO DE LOS MAS RECONOCIDOS ES EL DEL RECEPTOR DE DOPAMINA D4, LA VARIANTE D4.7. LA INTERRELACION ENTRE RECEPTORES HA ADQUIRIDO UNA NUEVA DIMENSION DESDE EL DESCUBRIMIENTO DE QUE ESTOS RECEPTORES PUEDEN INTERACCIONAR MOLECULARMENTE UNOS CON OTROS PARA FORMAR HETEROMEROS. LOS HETEROMEROS DE RECEPTORES SON NUEVAS ENTIDADES CON PROPIEDADES BIOQUIMICAS ESPECIFICAS; POR ELLO, LA IDENTIFICACION DE ESTOS ABRE NUEVAS PERSPECTIVAS PARA DEFINIR LAS VERDADERAS DIANAS FARMACOLOGICAS DE DIFERENTES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y NEUROLOGICAS EN GENERAL, INCLUYENDO EL TDAH. _x000D_ NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE RECEPTORES DE DOPAMINA D2-LIKE (D2 Y D4) Y RECEPTORES ADRENERGICOS (COMO LOS A2A, A1 Y B1) PUEDEN HETEROMERIZAR Y MEDIAR UNA ACCION COORDINADA ENTRE LA DOPAMINA Y LA NORADRENALINA EN LA CORTEZA PREFRONTAL. ALTERACIONES EN LOS RECEPTORES DE DOPAMINA Y/O NORADRENALINA QUE IMPIDIESEN SU CORRECTA HETEROMERIZACION O SU CORRECTO FUNCIONAMIENTO, PODRIAN SER CAUSA DEL TDAH. ASI, FARMACOS DIRIGIDOS A TRATAR DE REDUCIR LAS CONSECUENCIAS DE ESAS ALTERACIONES SERIAN DE EXTREMA UTILIDAD PARA EL TRATAMIENTO DEL TDAH Y CONSTITUIRIAN UNA NUEVA HERRAMIENTA TERAPEUTICA. PARA PROBAR ESTA HIPOTESIS, LOS OBJETIVOS PLANTEADOS SON: 1. IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR BIOQUIMICAMENTE NUEVOS HETEROMEROS ENTRE LOS RECEPTORES HUMANOS DE DOPAMINA D4.4 O LA VARIANTE D4.7 ASOCIADA A TDAH Y LOS RECEPTORES ADRENERGICOS A2A, A1 Y B1 EN CULTIVOS CELULARES. 2. DETERMINAR LA EXPRESION DE HETEROMEROS ENTRE RECEPTORES DE DOPAMINA D4 Y ADRENERGICOS A2A, A1 Y A1 EN LA CORTEZA PREFRONTAL DE RATA. 3. ESTUDIAR LAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FUNCIONALES DE LOS HETEROMEROS ENTRE RECEPTORES DE DOPAMINA D4 Y ADRENERGICOS A2A, A1 Y B1 EN LA CORTEZA PREFRONTAL DE RATA PARA DETERMINAR COMO LA DOPAMINA MODULA LA SEÑALIZACION INDUCIDA POR LA NORADRENALINA Y VICEVERSA. 4. ESTUDIAR COMO LA ACTIVACION O BLOQUEO DE LOS DIFERENTES HETEROMEROS ANALIZADOS MODULA EL COMPORTAMIENTO DE RATONES CONTROL Y KNOCK-IN DE LA VARIANTE D4.7._x000D_ ESTE PROYECTO PUEDE APORTAR LUZ AL MENOS A TRES ASPECTOS IMPORTANTES EN LA INVESTIGACION SOBRE EL TDAH. SE IDENTIFICARAN NUEVOS HETEROMEROS DE RECEPTORES QUE PUEDAN SER UTILES COMO NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA TRATAR A PACIENTES DE TDAH. EN SEGUNDO LUGAR, SE PROVEERA DE LAS BASES MOLECULARES QUE PERMITIRAN EXPLICAR OBSERVACIONES FARMACOLOGICAS DESCRITAS PREVIAMENTE. FINALMENTE, DESDE UN PUNTO DE VISTA TRASLACIONAL, SE APORTARAN DATOS ESTRUCTURALES Y MECANISTICOS QUE AYUDEN AL DISEÑO RACIONAL DE FARMACOS PARA EL TDAH, IDENTIFICANDO FARMACOS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS Y/O DOPAMINERGICOS SELECTIVOS DE LOS HETEROMEROS QUE FORMAN. (Spanish)
0 references
ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER (ADHD) IS THE MOST COMMON NEURODEVELOPMENT DISORDER IN PEDIATRIC PSYCHIATRY AND NEUROLOGY, AFFECTING 5-7 % OF CHILDREN. IT IS CHARACTERISED BY LACK OF ATTENTION, IMPULSIVITY AND HYPERACTIVITY. OVER THE YEARS, THERE ARE SICK PEOPLE WHO STOP SHOWING THE SYMPTOMS OF THE DISEASE; STILL, IT PERSISTS IN AS MANY AS 50 % OF ADULTS. MANY OF ITS SYMPTOMS ARE BELIEVED TO BE DUE TO FUNCTIONAL ALTERATIONS OF THE PREFRONTAL CORTEX IN WHICH DOPAMINE AND ADRENALINE SIGNALLING IS INVOLVED WHEN INTERACTING WITH THEIR RESPECTIVE PROTEIN G-COUPLED RECEPTORS (GPCR). GENETIC STUDIES HAVE FOUND ASSOCIATIONS BETWEEN ADHD AND POLYMORPHISMS IN GENES INVOLVED IN THE NEUROTRANSMISSION SYSTEM DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO AND SEROTONIN. WITHIN THESE POLYMORPHISMS, ONE OF THE MOST RECOGNISED IS THE DOPAMINE RECEPTOR D4, VARIANT D4.7. THE INTERRELATIONSHIP BETWEEN RECEPTORS HAS ACQUIRED A NEW DIMENSION SINCE THE DISCOVERY THAT THESE RECEPTORS CAN INTERACT MOLECULARLY WITH EACH OTHER TO FORM HETEROMERS. RECEPTOR HETEROMERS ARE NEW ENTITIES WITH SPECIFIC BIOCHEMICAL PROPERTIES; THEREFORE, THE IDENTIFICATION OF THESE OPENS NEW PERSPECTIVES TO DEFINE THE TRUE PHARMACOLOGICAL TARGETS OF DIFFERENT NEURODEGENERATIVE AND NEUROLOGIC DISEASES IN GENERAL, INCLUDING ADHD. _x000D_ our Working Hypothesis is that D2-LIKE (D2 and D4) DOPAMIN RECEPTORS AND ADRENERGIC RECEPTORS (as A2A, A1 and B1) can heteromise and mediate a COORDINATED ACTION BETWEEN DOPAMIN AND NORADRENALINE IN prefrontal CORTEZA. ALTERATIONS IN THE DOPAMINE AND/OR NORADRENALINE RECEPTORS THAT PREVENT ITS CORRECT HETEROMERISATION OR ITS PROPER FUNCTIONING COULD CAUSE ADHD. THUS, PHARMACOS INTENDED TO TRY TO REDUCE THE CONSEQUENCES OF THESE ALTERATIONS WOULD BE EXTREMELY USEFUL FOR THE TREATMENT OF ADHD AND WOULD CONSTITUTE A NEW THERAPEUTIC TOOL. TO TEST THIS HYPOTHESIS, THE OBJECTIVES PROPOSED ARE: 1. IDENTIFY AND CHARACTERISE BIOCHEMICALLY NEW HETEROMERS BETWEEN HUMAN DOPAMINE D4.4 RECEPTORS OR THE ADHD-ASSOCIATED D4.7 VARIANT AND A2A, A1 AND B1 ADRENERGIC RECEPTORS IN CELL CULTURES. 2. DETERMINE THE EXPRESSION OF HETEROMEROS BETWEEN DOPAMINE D4 AND ADRENERGIC A2A, A1 AND A1 RECEPTORS IN THE PREFRONTAL CORTEX OF RATS. 3. STUDY THE PHARMACOLOGICAL AND FUNCTIONAL PROPERTIES OF HETEROMEROS BETWEEN DOPAMINE D4 AND ADRENERGIC A2A, A1 AND B1 RECEPTORS IN THE PREFRONTAL CORTEX OF RATS TO DETERMINE HOW DOPAMINE MODULATES NORADRENALINE-INDUCED SIGNAGE AND VICE VERSA. 4. Study AS THE ACTIVATION OR BLOCK OF THE D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL AND KNOCK-IN This PROJECT CAN REPORT THE LIGHTS TO THREE IMPORTANT ASPECTS in TDAH research. NEW RECEPTOR HETEROMERS THAT MAY BE USED AS NEW THERAPEUTIC TARGETS WILL BE IDENTIFIED TO TREAT ADHD PATIENTS. SECONDLY, THE MOLECULAR BASES WILL BE PROVIDED TO EXPLAIN PHARMACOLOGICAL OBSERVATIONS DESCRIBED ABOVE. FINALLY, FROM A TRANSLATIONAL POINT OF VIEW, STRUCTURAL AND MECHANITIC DATA WILL BE PROVIDED TO HELP THE RATIONAL DESIGN OF PHARMACOS FOR ADHD, IDENTIFYING PHARMACOS OF THE ADRENERGIC AND/OR DOPAMINERGICOS SELECTIVE RECEPTORS OF THE HETEROMERS THEY FORM. (English)
12 October 2021
0.0467111367384834
0 references
LE TROUBLE D’HYPERACTIVITÉ DÉFICITAIRE DE L’ATTENTION (TDAH) EST LE TROUBLE NEURODÉVELOPPEMENT LE PLUS COURANT DANS LA PSYCHIATRIE PÉDIATRIQUE ET LA NEUROLOGIE, TOUCHANT 5-7 % DES ENFANTS. ELLE SE CARACTÉRISE PAR UN MANQUE D’ATTENTION, D’IMPULSIVITÉ ET D’HYPERACTIVITÉ. AU FIL DES ANS, IL Y A DES PERSONNES MALADES QUI CESSENT DE MONTRER LES SYMPTÔMES DE LA MALADIE; CEPENDANT, ELLE PERSISTE CHEZ JUSQU’À 50 % DES ADULTES. ON PENSE QUE BON NOMBRE DE SES SYMPTÔMES SONT DUS À DES ALTÉRATIONS FONCTIONNELLES DU CORTEX PRÉFRONTAL DANS LEQUEL LA SIGNALISATION DE LA DOPAMINE ET DE L’ADRÉNALINE EST IMPLIQUÉE LORS DE L’INTERACTION AVEC LEURS RÉCEPTEURS COUPLÉS PROTÉIQUES RESPECTIFS (GPCR). DES ÉTUDES GÉNÉTIQUES ONT RÉVÉLÉ DES ASSOCIATIONS ENTRE LE TDAH ET LES POLYMORPHISMES DANS LES GÈNES IMPLIQUÉS DANS LE SYSTÈME DE NEUROTRANSMISSION DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO ET LA SÉROTONINE. AU SEIN DE CES POLYMORPHISMES, L’UN DES PLUS CONNUS EST LE RÉCEPTEUR DE LA DOPAMINE D4, VARIANTE D4.7. L’INTERRELATION ENTRE LES RÉCEPTEURS A ACQUIS UNE NOUVELLE DIMENSION DEPUIS LA DÉCOUVERTE QUE CES RÉCEPTEURS PEUVENT INTERAGIR MOLÉCULAIREMENT LES UNS AVEC LES AUTRES POUR FORMER DES HÉTÉROMÈRES. LES HÉTÉROMÈRES DES RÉCEPTEURS SONT DE NOUVELLES ENTITÉS POSSÉDANT DES PROPRIÉTÉS BIOCHIMIQUES SPÉCIFIQUES; PAR CONSÉQUENT, L’IDENTIFICATION DE CES MALADIES OUVRE DE NOUVELLES PERSPECTIVES POUR DÉFINIR LES VÉRITABLES CIBLES PHARMACOLOGIQUES DE DIFFÉRENTES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES ET NEUROLOGIQUES EN GÉNÉRAL, Y COMPRIS LE TDAH. _x000D_ notre hypothèse de travail est que D2-LIKE (D2 et D4) récepteurs Dopamin ET récepteurs adrénergiques (sous forme A2A, A1 et B1) peuvent hétéromiser et médier une ACTION COORDINÉE EN Dopamin ET Noradrénaline dans la corteza préfrontal. DES ALTÉRATIONS DES RÉCEPTEURS DE LA DOPAMINE ET/OU DE LA NORADRÉNALINE QUI EMPÊCHENT SON HÉTÉROMÉRISATION CORRECTE OU SON BON FONCTIONNEMENT PEUVENT CAUSER UN TDAH. AINSI, PHARMACOS VISANT À RÉDUIRE LES CONSÉQUENCES DE CES ALTÉRATIONS SERAIT EXTRÊMEMENT UTILE POUR LE TRAITEMENT DU TDAH ET CONSTITUERAIT UN NOUVEL OUTIL THÉRAPEUTIQUE. POUR TESTER CETTE HYPOTHÈSE, LES OBJECTIFS PROPOSÉS SONT LES SUIVANTS: 1. IDENTIFIER ET CARACTÉRISER LES HÉTÉROMÈRES BIOCHIMIQUEMENT NOUVEAUX ENTRE LES RÉCEPTEURS D4.4 DE LA DOPAMINE HUMAINE OU LA VARIANTE D4.7 ASSOCIÉE AU TDAH ET LES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES A2A, A1 ET B1 DANS LES CULTURES CELLULAIRES. 2. DÉTERMINER L’EXPRESSION D’HETEROMEROS ENTRE LA DOPAMINE D4 ET LES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES A2A, A1 ET A1 DANS LE CORTEX PRÉFRONTAL DES RATS. 3. ÉTUDIER LES PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES ET FONCTIONNELLES D’HETEROMEROS ENTRE LA DOPAMINE D4 ET LES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES A2A, A1 ET B1 DANS LE CORTEX PRÉFRONTAL DES RATS AFIN DE DÉTERMINER COMMENT LA DOPAMINE MODULE LA SIGNALISATION INDUITE PAR LA NORADRÉNALINE ET VICE VERSA. 4. Étude AS THE ACTIVATION OU BLOCK DU D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL ET KNOCK-IN Ce PROJET peut RAPPORTER LES LUMIÈRES AUX ASPECTS IMPORTANTS dans la recherche TDAH. DE NOUVEAUX HÉTÉROMÈRES DE RÉCEPTEURS QUI POURRAIENT ÊTRE UTILISÉS COMME NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES SERONT IDENTIFIÉS POUR TRAITER LES PATIENTS ATTEINTS DE TDAH. DEUXIÈMEMENT, LES BASES MOLÉCULAIRES SERONT FOURNIES POUR EXPLIQUER LES OBSERVATIONS PHARMACOLOGIQUES DÉCRITES CI-DESSUS. ENFIN, D’UN POINT DE VUE TRANSLATIONNEL, DES DONNÉES STRUCTURELLES ET MECHANITIC SERONT FOURNIES POUR AIDER À LA CONCEPTION RATIONNELLE DES PHARMACOS POUR LE TDAH, EN IDENTIFIANT LES PHARMACOS DES RÉCEPTEURS SÉLECTIFS ADRÉNERGIQUES ET/OU DOPAMINERGICOS DES HÉTÉROMÈRES QU’ILS FORMENT. (French)
2 December 2021
0 references
AUFMERKSAMKEITSDEFIZIT HYPERAKTIVITÄTSSTÖRUNG (ADHS) IST DIE HÄUFIGSTE NEUROENTWICKLUNGSSTÖRUNG IN DER PÄDIATRISCHEN PSYCHIATRIE UND NEUROLOGIE, DIE 5-7 % DER KINDER BETRIFFT. ES ZEICHNET SICH DURCH MANGELNDE AUFMERKSAMKEIT, IMPULSIVITÄT UND HYPERAKTIVITÄT AUS. IM LAUFE DER JAHRE GIBT ES KRANKE MENSCHEN, DIE AUFHÖREN, DIE SYMPTOME DER KRANKHEIT ZU ZEIGEN; DENNOCH HÄLT ES BEI BIS ZU 50 % DER ERWACHSENEN AN. VIELE SEINER SYMPTOME SIND VERMUTLICH AUF FUNKTIONELLE VERÄNDERUNGEN DER PRÄFRONTALEN KORTEX ZURÜCKZUFÜHREN, AN DENEN DOPAMIN UND ADRENALINSIGNALE BETEILIGT SIND, WENN SIE MIT IHREN JEWEILIGEN PROTEIN G-GEKOPPELTEN REZEPTOREN (GPCR) INTERAGIEREN. GENETISCHE STUDIEN HABEN ASSOZIATIONEN ZWISCHEN ADHD UND POLYMORPHISMEN IN GENEN GEFUNDEN, DIE AM NEUROTRANSMISSIONSSYSTEM DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO UND SEROTONIN BETEILIGT SIND. INNERHALB DIESER POLYMORPHISMEN IST EINER DER BEKANNTESTEN DER DOPAMIN-REZEPTOR D4, VARIANTE D4.7. DIE WECHSELWIRKUNG ZWISCHEN DEN REZEPTOREN HAT SEIT DER ENTDECKUNG, DASS DIESE REZEPTOREN MOLEKULAR MITEINANDER INTERAGIEREN KÖNNEN, UM HETEROMER ZU BILDEN, EINE NEUE DIMENSION ERLANGT. REZEPTORHETEROMER SIND NEUE EINHEITEN MIT SPEZIFISCHEN BIOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN; DAHER ERÖFFNET DIE IDENTIFIZIERUNG DIESER NEUEN PERSPEKTIVEN NEUE PERSPEKTIVEN, UM DIE WAHREN PHARMAKOLOGISCHEN ZIELE VERSCHIEDENER NEURODEGENERATIVER UND NEUROLOGISCHER ERKRANKUNGEN IM ALLGEMEINEN, EINSCHLIESSLICH ADHS, ZU DEFINIEREN. _x000D_ unsere Arbeitshypothese ist, dass D2-LIKE (D2 und D4) Dopamin-Rezeptoren UND adrenerge Rezeptoren (wie A2A, A1 und B1) heteromisieren und vermitteln können. VERÄNDERUNGEN DER DOPAMIN- UND/ODER NORADRENALIN-REZEPTOREN, DIE IHRE KORREKTE HETEROMERISIERUNG ODER IHR ORDNUNGSGEMÄSSES FUNKTIONIEREN VERHINDERN, KÖNNTEN ADHS VERURSACHEN. DAHER WÄRE PHARMACOS, DIE VERSUCHEN SOLL, DIE FOLGEN DIESER VERÄNDERUNGEN ZU VERRINGERN, FÜR DIE BEHANDLUNG VON ADHS ÄUSSERST NÜTZLICH UND WÜRDE EIN NEUES THERAPEUTISCHES INSTRUMENT DARSTELLEN. UM DIESE HYPOTHESE ZU TESTEN, WERDEN FOLGENDE ZIELE VORGESCHLAGEN: 1. IDENTIFIZIEREN UND CHARAKTERISIEREN BIOCHEMISCH NEUE HETEROMER ZWISCHEN MENSCHLICHEN DOPAMIN-D4.4-REZEPTOREN ODER DER ADHD-ASSOZIIERTEN D4.7-VARIANTE UND A2A, A1 UND B1 ADRENERGISCHEN REZEPTOREN IN ZELLKULTUREN. 2. BESTIMMEN SIE DIE EXPRESSION VON HETEROMEROS ZWISCHEN DOPAMIN D4 UND ADRENERGISCHEN A2A-, A1- UND A1-REZEPTOREN IM PRÄFRONTALEN KORTEX VON RATTEN. 3. UNTERSUCHEN SIE DIE PHARMAKOLOGISCHEN UND FUNKTIONELLEN EIGENSCHAFTEN VON HETEROMEROS ZWISCHEN DOPAMIN D4 UND ADRENERGISCHEN A2A-, A1- UND B1-REZEPTOREN IN DER PRÄFRONTALEN KORTEX VON RATTEN, UM FESTZUSTELLEN, WIE DOPAMIN NORADRENALIN-INDUZIERTE SIGNAGE UND VICE VERSA MODULIERT. 4. Studie AS THE ACTIVATION ODER BLOCK OF THE D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL UND KNOCK-IN Dieser PROJEKT kann die LIGHTS in der TDAH-Forschung ansprechen. NEUE REZEPTORHETEROMERE, DIE ALS NEUE THERAPEUTISCHE ZIELE VERWENDET WERDEN KÖNNEN, WERDEN IDENTIFIZIERT, UM ADHS-PATIENTEN ZU BEHANDELN. ZWEITENS WERDEN DIE MOLEKULAREN GRUNDLAGEN BEREITGESTELLT, UM DIE OBEN BESCHRIEBENEN PHARMAKOLOGISCHEN BEOBACHTUNGEN ZU ERKLÄREN. SCHLIESSLICH WERDEN AUS TRANSLATIONALER SICHT STRUKTURELLE UND MECHANITIC-DATEN BEREITGESTELLT, UM DIE RATIONELLE GESTALTUNG VON PHARMACOS FÜR ADHD ZU UNTERSTÜTZEN, UM PHARMAKOS DER ADRENERGISCHEN UND/ODER DOPAMINERGICOS SELEKTIVEN REZEPTOREN DER VON IHNEN GEBILDETEN HETEROMER ZU IDENTIFIZIEREN. (German)
9 December 2021
0 references
DE HYPERACTIVITEITSSTOORNIS VAN HET AANDACHTSTEKORT (ADHD) IS DE MEEST VOORKOMENDE NEUROONTWIKKELINGSSTOORNIS IN PEDIATRISCHE PSYCHIATRIE EN NEUROLOGIE, DIE 5-7 % VAN DE KINDEREN BEÏNVLOEDEN. HET WORDT GEKENMERKT DOOR GEBREK AAN AANDACHT, IMPULSIVITEIT EN HYPERACTIVITEIT. IN DE LOOP DER JAREN ZIJN ER ZIEKE MENSEN DIE STOPPEN MET HET TONEN VAN DE SYMPTOMEN VAN DE ZIEKTE; TOCH BLIJFT HET BIJ MAAR LIEFST 50 % VAN DE VOLWASSENEN BESTAAN. VEEL VAN DE SYMPTOMEN WORDEN VERONDERSTELD TE ZIJN TE WIJTEN AAN FUNCTIONELE VERANDERINGEN VAN DE PREFRONTALE CORTEX WAARBIJ DOPAMINE EN ADRENALINE SIGNALERING IS BETROKKEN BIJ INTERACTIE MET HUN RESPECTIEVE EIWIT G-GEKOPPELDE RECEPTOREN (GPCR). GENETISCHE STUDIES HEBBEN ASSOCIATIES GEVONDEN TUSSEN ADHD EN POLYMORFISMEN IN GENEN BETROKKEN BIJ HET NEUROTRANSMISSIESYSTEEM DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO EN SEROTONINE. BINNEN DEZE POLYMORFISMEN IS EEN VAN DE MEEST ERKENDE DOPAMINERECEPTOR D4, VARIANT D4.7. DE ONDERLINGE RELATIE TUSSEN RECEPTOREN HEEFT EEN NIEUWE DIMENSIE GEKREGEN SINDS DE ONTDEKKING DAT DEZE RECEPTOREN MOLECULAIR MET ELKAAR KUNNEN INTERAGEREN OM HETEROMEREN TE VORMEN. RECEPTOR HETEROMEREN ZIJN NIEUWE ENTITEITEN MET SPECIFIEKE BIOCHEMISCHE EIGENSCHAPPEN; DAAROM OPENT DE IDENTIFICATIE VAN DEZE NIEUWE PERSPECTIEVEN OM DE WARE FARMACOLOGISCHE DOELEN VAN VERSCHILLENDE NEURODEGENERATIEVE EN NEUROLOGISCHE ZIEKTEN IN HET ALGEMEEN TE DEFINIËREN, MET INBEGRIP VAN ADHD. _x000D_ onze Werkhypothese is dat D2-LIKE (D2 en D4) Dopamin receptoren EN adrenerge receptoren (als A2A, A1 en B1) heteromise en bemiddelen een COORDINATED ACTIE BETWEEN Dopamin EN noradrenaline in prefrontale corteza. VERANDERINGEN IN DE DOPAMINE- EN/OF NORADRENALINERECEPTOREN DIE DE CORRECTE HETEROMERISATIE OF DE GOEDE WERKING ERVAN VERHINDEREN, KUNNEN ADHD VEROORZAKEN. DUS PHARMACOS BEDOELD OM TE PROBEREN DE GEVOLGEN VAN DEZE VERANDERINGEN TE VERMINDEREN ZOU UITERST NUTTIG ZIJN VOOR DE BEHANDELING VAN ADHD EN ZOU EEN NIEUW THERAPEUTISCH HULPMIDDEL VORMEN. OM DEZE HYPOTHESE TE TESTEN, WORDEN DE VOLGENDE DOELSTELLINGEN VOORGESTELD: 1. IDENTIFICEREN EN KARAKTERISEREN BIOCHEMISCH NIEUWE HETEROMEREN TUSSEN HUMANE DOPAMINE D4.4 RECEPTOREN OF DE ADHD-GEASSOCIEERDE D4.7 VARIANT EN A2A, A1 EN B1 ADRENERGE RECEPTOREN IN CELCULTUREN. 2. BEPAAL DE EXPRESSIE VAN HETEROMEROS TUSSEN DOPAMINE D4 EN ADRENERGE A2A-, A1- EN A1-RECEPTOREN IN DE PREFRONTALE CORTEX VAN RATTEN. 3. BESTUDEER DE FARMACOLOGISCHE EN FUNCTIONELE EIGENSCHAPPEN VAN HETEROMEROS TUSSEN DOPAMINE D4 EN ADRENERGE A2A-, A1- EN B1-RECEPTOREN IN DE PREFRONTALE CORTEX VAN RATTEN OM TE BEPALEN HOE DOPAMINE NORADRENALINE-GEÏNDUCEERDE SIGNAGE EN VICE VERSA MODULEERT. 4. Studie ALS DE ACTIVATIE OF BLOCK VAN DE D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL EN KNOCK-IN Dit PROJECT kan de LIGHTS aan THREE IMPORTANT ASPECTS in TDAH-onderzoek rapporteren. NIEUWE RECEPTOR HETEROMEREN DIE KUNNEN WORDEN GEBRUIKT ALS NIEUWE THERAPEUTISCHE DOELEN ZULLEN WORDEN GEÏDENTIFICEERD VOOR DE BEHANDELING VAN ADHD PATIËNTEN. TEN TWEEDE ZULLEN DE MOLECULAIRE BASEN WORDEN VERSTREKT OM DE HIERBOVEN BESCHREVEN FARMACOLOGISCHE WAARNEMINGEN TE VERKLAREN. TEN SLOTTE, VANUIT EEN TRANSLATIONEEL OOGPUNT, ZULLEN STRUCTURELE EN MECHANITIC GEGEVENS WORDEN VERSTREKT OM HET RATIONELE ONTWERP VAN PHARMACOS VOOR ADHD TE HELPEN, WAARBIJ PHARMACOS VAN DE ADRENERGE EN/OF DOPAMINERGICOS SELECTIEVE RECEPTOREN VAN DE HETEROMEREN DIE ZIJ VORMEN, WORDEN GEÏDENTIFICEERD. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IL DISTURBO DI IPERATTIVITÀ DA DEFICIT DI ATTENZIONE (ADHD) È IL DISTURBO NEUROLOGICO PIÙ COMUNE NELLA PSICHIATRIA PEDIATRICA E NELLA NEUROLOGIA, CHE COLPISCE IL 5-7 % DEI BAMBINI. È CARATTERIZZATO DA MANCANZA DI ATTENZIONE, IMPULSIVITÀ E IPERATTIVITÀ. NEL CORSO DEGLI ANNI, CI SONO PERSONE MALATE CHE SMETTONO DI MOSTRARE I SINTOMI DELLA MALATTIA; TUTTAVIA, PERSISTE IN BEN IL 50 % DEGLI ADULTI. SI RITIENE CHE MOLTI DEI SUOI SINTOMI SIANO DOVUTI AD ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLA CORTECCIA PREFRONTALE IN CUI LA DOPAMINA E IL SEGNALE DI ADRENALINA SONO COINVOLTI QUANDO INTERAGISCONO CON I RISPETTIVI RECETTORI G-COPPIATI PROTEICI (GPCR). STUDI GENETICI HANNO TROVATO ASSOCIAZIONI TRA ADHD E POLIMORFISMI NEI GENI COINVOLTI NEL SISTEMA DI NEUROTRASMISSIONE DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO E SEROTONINA. ALL'INTERNO DI QUESTI POLIMORFISMI, UNO DEI PIÙ RICONOSCIUTI È IL RECETTORE DELLA DOPAMINA D4, VARIANTE D4.7. L'INTERRELAZIONE TRA I RECETTORI HA ACQUISITO UNA NUOVA DIMENSIONE DALLA SCOPERTA CHE QUESTI RECETTORI POSSONO INTERAGIRE MOLECOLAREMENTE TRA LORO PER FORMARE ETEROMERI. GLI ETEROMERI DEI RECETTORI SONO NUOVE ENTITÀ CON PROPRIETÀ BIOCHIMICHE SPECIFICHE; PERTANTO, L'IDENTIFICAZIONE DI QUESTI APRE NUOVE PROSPETTIVE PER DEFINIRE I VERI OBIETTIVI FARMACOLOGICI DI DIVERSE MALATTIE NEURODEGENERATIVE E NEUROLOGICHE IN GENERALE, TRA CUI ADHD. _x000D_ la nostra ipotesi di lavoro è che i recettori della dopamina D2-LIKE (D2 e D4) E i recettori adrenergici (come A2A, A1 e B1) possono eteromizzare e mediare un'AZIONE COORDINATA TRA Dopamin E noradrenalina IN corteza prefrontale. ALTERAZIONI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA E/O DELLA NORADRENALINA CHE IMPEDISCONO LA SUA CORRETTA ETEROMERIZZAZIONE O IL SUO CORRETTO FUNZIONAMENTO POTREBBERO CAUSARE ADHD. PERTANTO, LA FARMACOS INTENDEVA CERCARE DI RIDURRE LE CONSEGUENZE DI TALI ALTERAZIONI SAREBBE ESTREMAMENTE UTILE PER IL TRATTAMENTO DELL'ADHD E COSTITUIREBBE UN NUOVO STRUMENTO TERAPEUTICO. PER TESTARE QUESTA IPOTESI, GLI OBIETTIVI PROPOSTI SONO: 1. IDENTIFICARE E CARATTERIZZARE GLI ETEROMERI BIOCHIMICAMENTE NUOVI TRA I RECETTORI D4.4 DELLA DOPAMINA UMANA O LA VARIANTE D4.7 ASSOCIATA ALL'ADHD E I RECETTORI ADRENERGICI A2A, A1 E B1 NELLE COLTURE CELLULARI. 2. DETERMINARE L'ESPRESSIONE DI HETEROMEROS TRA DOPAMINA D4 E I RECETTORI ADRENERGICI A2A, A1 E A1 NELLA CORTECCIA PREFRONTALE DEI RATTI. 3. STUDIA LE PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE E FUNZIONALI DI HETEROMEROS TRA DOPAMINA D4 E I RECETTORI ADRENERGICI A2A, A1 E B1 NELLA CORTECCIA PREFRONTALE DEI RATTI PER DETERMINARE COME LA DOPAMINA MODULA LA SEGNALETICA INDOTTA DALLA NORADRENALINA E VICEVERSA. 4. Studiare come l'ACTIVATION O BLOCK del D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROLLO E KNOCK-IN Questo PROGETTO può comunicare i diritti a TRE ASPECTS IMPORTANTE nella ricerca TDAH. I NUOVI ETEROMERI DEI RECETTORI CHE POSSONO ESSERE UTILIZZATI COME NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI SARANNO IDENTIFICATI PER IL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON ADHD. IN SECONDO LUOGO, SARANNO FORNITE LE BASI MOLECOLARI PER SPIEGARE LE OSSERVAZIONI FARMACOLOGICHE SOPRA DESCRITTE. INFINE, DA UN PUNTO DI VISTA TRASLAZIONALE, VERRANNO FORNITI DATI STRUTTURALI E MECHANITIC PER AIUTARE LA PROGETTAZIONE RAZIONALE DELLA FARMACOS PER ADHD, IDENTIFICANDO I FARMACOS DEI RECETTORI SELETTIVI ADRENERGICI E/O DOPAMINERGICOS DEGLI ETEROMERI CHE FORMANO. (Italian)
16 January 2022
0 references
TÄHELEPANUPUUDULIKKUSE HÜPERAKTIIVSUSE HÄIRE (ADHD) ON LASTE PSÜHHIAATRIAS JA NEUROLOOGIAS KÕIGE TAVALISEM NEUROARENGU HÄIRE, MIS MÕJUTAB 5–7 % LASTEST. SEDA ISELOOMUSTAB TÄHELEPANU, IMPULSIIVSUSE JA HÜPERAKTIIVSUSE PUUDUMINE. AASTATE JOOKSUL ON HAIGEID INIMESI, KES LÕPETAVAD HAIGUSE SÜMPTOMITE ILMNEMISE; SIISKI PÜSIB SEE KOGUNI 50 %-L TÄISKASVANUTEST. ARVATAKSE, ET PALJUD SELLE SÜMPTOMID ON TINGITUD PREFRONTAALSE KORTEKSI FUNKTSIONAALSETEST MUUTUSTEST, MILLES DOPAMIINI JA ADRENALIINI SIGNAALIMINE ON SEOTUD NENDE VASTAVATE VALKUDEGA G-LIITUNUD RETSEPTORITEGA (GPCR). GENEETILISED UURINGUD ON LEIDNUD SEOSEID ADHD JA POLÜMORFISMI VAHEL NEUROTRANSMISSIOONISÜSTEEMI DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO JA SEROTONIINIGA SEOTUD GEENIDES. NENDE POLÜMORFISMIDE ÜKS TUNTUMAID ON DOPAMIINI RETSEPTOR D4, VARIANT D4.7. RETSEPTORITE OMAVAHELINE SUHE ON OMANDANUD UUE MÕÕTME, KUNA AVASTATI, ET NEED RETSEPTORID VÕIVAD HETEROMEERIDE MOODUSTAMISEKS MOLEKULAARSELT SUHELDA. RETSEPTORI HETEROMEERID ON UUED SPETSIIFILISTE BIOKEEMILISTE OMADUSTEGA ÜKSUSED; SEETÕTTU AVAB NENDE KINDLAKSTEGEMINE UUSI PERSPEKTIIVE, ET MÄÄRATLEDA ERINEVATE NEURODEGENERATIIVSETE JA NEUROLOOGILISTE HAIGUSTE, SEALHULGAS ADHD TÕELISED FARMAKOLOOGILISED SIHTMÄRGID. _x000D_ meie tööhüpotees on see, et D2-LIKE (D2 ja D4) dopamiiniretseptorid JA adrenergilised retseptorid (nagu A2A, A1 ja B1) võivad heteriseerida ja vahendada COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin JA noradrenaliini prefrontaalse korteza. DOPAMIINI JA/VÕI NORADRENALIINI RETSEPTORITE MUUTUSED, MIS TAKISTAVAD SELLE ÕIGET HETEROMERISEERIMIST VÕI NÕUETEKOHAST TOIMIMIST, VÕIVAD PÕHJUSTADA ADHD-D. SEEGA OLEKS PHARMACOS, MILLE EESMÄRK ON PÜÜDA VÄHENDADA NENDE MUUTUSTE TAGAJÄRGI, VÄGA KASULIK ADHD RAVIS JA KUJUTAKS ENDAST UUT RAVIVAHENDIT. SELLE HÜPOTEESI KATSETAMISEKS ON KAVANDATUD JÄRGMISED EESMÄRGID: 1. TEHA KINDLAKS JA ISELOOMUSTADA BIOKEEMILISELT UUSI HETEROMEERE INIMESE DOPAMIINI D4.4 RETSEPTORITE VÕI ADHDGA SEOTUD D4.7 VARIANDI NING A2A, A1 JA B1 ADRENERGILISTE RETSEPTORITE VAHEL RAKUKULTUURIDES. 2. MÄÄRATA HETEROMEROS’E EKSPRESSIOON DOPAMIINI D4 NING ADRENERGILISTE A2A, A1 JA A1 RETSEPTORITE VAHEL ROTTIDE PREFRONTAALSES KORTEKSIS. 3. UURIGE HETEROMEROS’E FARMAKOLOOGILISI JA FUNKTSIONAALSEID OMADUSI DOPAMIINI D4 NING ADRENERGILISTE A2A, A1 JA B1 RETSEPTORITE VAHEL ROTTIDE PREFRONTAALSES KORTEKSIS, ET MÄÄRATA, KUIDAS DOPAMIIN MODULEERIB NORADRENALIINI PÕHJUSTATUD MÄRGISTUST JA VASTUPIDI. 4. D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL JA KNOCK-IN ACTIVATION VÕI PÕHIMUSED TDAH teadusuuringutes ADHD PATSIENTIDE RAVIKS MÄÄRATAKSE KINDLAKS UUED RETSEPTORI HETEROMEERID, MIDA VÕIB KASUTADA UUTE TERAPEUTILISTE EESMÄRKIDENA. TEISEKS ESITATAKSE MOLEKULAARSED ALUSED, ET SELGITADA EESPOOL KIRJELDATUD FARMAKOLOOGILISI TÄHELEPANEKUID. LÕPUKS ESITATAKSE TRANSLATIIVSEST VAATEPUNKTIST STRUKTUURSED JA MECHANITIC-ANDMED, ET AIDATA KAASA ADHD-RAVIMITE RATSIONAALSELE KUJUNDAMISELE, TUVASTADES NENDE HETEROMEERIDE ADRENERGILISTE JA/VÕI DOPAMINERGIOS’E SELEKTIIVSETE RETSEPTORITE PHARMACOS’E. (Estonian)
4 August 2022
0 references
DĖMESIO DEFICITO HIPERAKTYVUMO SUTRIKIMAS (ADHD) YRA DAŽNIAUSIAS NERVŲ VYSTYMOSI SUTRIKIMAS VAIKŲ PSICHIATRIJOS IR NEUROLOGIJOS METU, TURINTIS ĮTAKOS 5–7 % VAIKŲ. JAM BŪDINGAS DĖMESIO TRŪKUMAS, IMPULSYVUMAS IR HIPERAKTYVUMAS. PER METUS YRA SERGANČIŲ ŽMONIŲ, KURIE NUSTOJA RODYTI LIGOS SIMPTOMUS; VIS DĖLTO JIS IŠLIEKA NET 50 % SUAUGUSIŲJŲ. MANOMA, KAD DAUGELIS JO SIMPTOMŲ YRA DĖL PRIEŠAKINĖS ŽIEVĖS FUNKCINIŲ POKYČIŲ, KURIUOSE DALYVAUJA DOPAMINO IR ADRENALINO SIGNALIZACIJA SĄVEIKAUJANT SU ATITINKAMAIS BALTYMŲ G-PORINIAIS RECEPTORIAIS (GPCR). GENETINIAI TYRIMAI NUSTATĖ RYŠIUS TARP ADHD IR POLIMORFIZMŲ GENŲ, DALYVAUJANČIŲ NEUROTRANSMISIJOS SISTEMOJE DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO IR SEROTONINO. ŠIUOSE POLIMORFIZMUOSE VIENAS IŠ LABIAUSIAI ATPAŽĮSTAMŲ YRA DOPAMINO RECEPTORIUS D4, VARIANTAS D4.7. RYŠYS TARP RECEPTORIŲ ĮGIJO NAUJĄ DIMENSIJĄ, NES ATRADIMAS, KAD ŠIE RECEPTORIAI GALI SĄVEIKAUTI MOLEKULINIU BŪDU, KAD SUSIDARYTŲ HETEROMERAI. RECEPTORIŲ HETEROMERAI YRA NAUJI SUBJEKTAI, TURINTYS SPECIFINIŲ BIOCHEMINIŲ SAVYBIŲ; TODĖL JŲ NUSTATYMAS ATVERIA NAUJAS PERSPEKTYVAS APIBRĖŽTI TIKRUOSIUS FARMAKOLOGINIUS ĮVAIRIŲ NEURODEGENERACINIŲ IR NEUROLOGINIŲ LIGŲ, ĮSKAITANT ADHD, TIKSLUS. _x000D_ mūsų darbo hipotezė yra tai, kad D2-LIKE (D2 ir D4) Dopamin receptoriai ir adrenerginiai receptoriai (kaip A2A, A1 ir B1) gali heterozuoti ir tarpininkauti COORDINATED VEIKSMAI BETWE Dopamin IR noradrenalinas prefrontalinėje kortezoje. DOPAMINO IR (ARBA) NORADRENALINO RECEPTORIŲ POKYČIAI, KURIE NELEIDŽIA TINKAMAI HETEROMERIZUOTIS AR TINKAMAI FUNKCIONUOTI, GALI SUKELTI ADHD. TAIGI PHARMACOS, KURIA SIEKIAMA SUMAŽINTI ŠIŲ PAKITIMŲ PASEKMES, BŪTŲ LABAI NAUDINGA GYDANT ADHD IR BŪTŲ NAUJA TERAPINĖ PRIEMONĖ. SIEKIANT PATIKRINTI ŠIĄ HIPOTEZĘ, SIŪLOMI ŠIE TIKSLAI: 1. NUSTATYTI IR APIBŪDINTI BIOCHEMIŠKAI NAUJUS HETEROMERUS TARP ŽMOGAUS DOPAMINO D4.4 RECEPTORIŲ ARBA SU ADHD SUSIJUSIŲ D4.7 VARIANTO IR A2A, A1 IR B1 ADRENERGINIŲ RECEPTORIŲ LĄSTELIŲ KULTŪROSE. 2. NUSTATYTI HETEROMEROS EKSPRESIJĄ TARP DOPAMINO D4 IR ADRENERGINIŲ A2A, A1 IR A1 RECEPTORIŲ PRIEŠAKINĖJE ŽIURKIŲ ŽIEVĖJE. 3. IŠTIRTI FARMAKOLOGINES IR FUNKCINES HETEROMEROS SAVYBES TARP DOPAMINO D4 IR ADRENERGINIŲ A2A, A1 IR B1 RECEPTORIŲ PREFRONTALINĖJE ŽIURKIŲ ŽIEVĖJE, SIEKIANT NUSTATYTI, KAIP DOPAMINO MODULIUOJA NORADRENALINO SUKELIAMUS ŽENKLUS IR ATVIRKŠČIAI. 4. D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL IR KNOCK-IN D4.7._x000D ACTIVATION ARBA BLOCK ATASKAITA. BUS NUSTATYTI NAUJI RECEPTORIŲ HETEROMERAI, KURIE GALI BŪTI NAUDOJAMI KAIP NAUJI TERAPINIAI TAIKINIAI ADHD SERGANTIEMS PACIENTAMS GYDYTI. ANTRA, BUS PATEIKTOS MOLEKULINĖS BAZĖS PIRMIAU APRAŠYTIEMS FARMAKOLOGINIAMS STEBĖJIMAMS PAAIŠKINTI. GALIAUSIAI VERTIMO POŽIŪRIU BUS PATEIKTI STRUKTŪRINIAI IR MECHANITIC DUOMENYS, KURIE PADĖS RACIONALIAI KURTI ADHD FARMAKOZES, NUSTATANT JŲ FORMUOJAMŲ HETEROMERŲ ADRENERGINIŲ IR (ARBA) DOPAMINERGICOS SELEKTYVIŲ RECEPTORIŲ FARMAKOZES. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
POREMEĆAJ HIPERAKTIVNOSTI PAŽNJE (ADHD) NAJČEŠĆI JE POREMEĆAJ NEURORAZVOJA U PEDIJATRIJSKOJ PSIHIJATRIJI I NEUROLOGIJI, KOJI ZAHVAĆA 5 – 7 % DJECE. KARAKTERIZIRA GA NEDOSTATAK PAŽNJE, IMPULZIVNOSTI I HIPERAKTIVNOSTI. TIJEKOM GODINA, POSTOJE BOLESNI LJUDI KOJI PRESTAJU POKAZIVATI SIMPTOME BOLESTI; IPAK, TO JE I DALJE U ČAK 50 % ODRASLIH. VJERUJE SE DA SU MNOGI OD NJEGOVIH SIMPTOMA POSLJEDICA FUNKCIONALNIH PROMJENA PREDFRONTALNOG KORTEKSA U KOJIMA JE SIGNALIZACIJA DOPAMINA I ADRENALINA UKLJUČENA U INTERAKCIJU S ODGOVARAJUĆIM PROTEINSKIM G-SPOJNIM RECEPTORIMA (GPCR). GENETSKA ISTRAŽIVANJA SU POKAZALA POVEZANOST IZMEĐU ADHD-A I POLIMORFIZAMA U GENIMA KOJI SU UKLJUČENI U NEUROTRANSMISIJSKI SUSTAV DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO I SEROTONIN. UNUTAR OVIH POLIMORFIZAMA JEDAN OD NAJPOZNATIJIH JE DOPAMINSKI RECEPTOR D4, VARIJANTA D4.7. MEĐUSOBNA POVEZANOST RECEPTORA DOBILA JE NOVU DIMENZIJU OD OTKRIĆA DA TI RECEPTORI MOGU MEĐUSOBNO KOMUNICIRATI MOLEKULARNO KAKO BI STVORILI HETEROMERE. RECEPTORSKI HETEROMI SU NOVI ENTITETI SA SPECIFIČNIM BIOKEMIJSKIM SVOJSTVIMA; STOGA SE UTVRĐIVANJEM TIH CILJEVA OTVARAJU NOVE PERSPEKTIVE ZA DEFINIRANJE PRAVIH FARMAKOLOŠKIH CILJEVA RAZLIČITIH NEURODEGENERATIVNIH I NEUROLOŠKIH BOLESTI OPĆENITO, UKLJUČUJUĆI ADHD. _x000D_ naša radna hipoteza je da D2-LIKE (D2 i D4) Dopamin receptori i adrenergički receptori (kao A2A, A1 i B1) mogu heteromizirati i posredovati COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin i noradrenalin U predfrontalnoj kortezi. PROMJENE U DOPAMINSKIM I/ILI NORADRENALINSKIM RECEPTORIMA KOJE SPRJEČAVAJU PRAVILNU HETEROMERIZACIJU ILI PRAVILNO FUNKCIONIRANJE MOGU UZROKOVATI ADHD. STOGA BI FARMAKOKINETIKA KOJA JE NAMJERAVALA SMANJITI POSLJEDICE TIH PROMJENA BILA IZNIMNO KORISNA ZA LIJEČENJE ADHD-A I PREDSTAVLJALA BI NOVI TERAPIJSKI ALAT. ZA ISPITIVANJE TE PRETPOSTAVKE PREDLOŽENI SU SLJEDEĆI CILJEVI: 1. IDENTIFICIRATI I KARAKTERIZIRATI BIOKEMIJSKI NOVE HETEROMERE IZMEĐU HUMANIH DOPAMINA D4.4 RECEPTORA ILI VARIJANTE D4.7 POVEZANE S ADHD-OM I A2A, A1 I B1 ADRENERGIČNIH RECEPTORA U STANIČNIM KULTURAMA. 2. ODREDITI EKSPRESIJU HETEROMEROS-A IZMEĐU DOPAMINA D4 I ADRENERGIČNIH RECEPTORA A2A, A1 I A1 U PREFRONTALNOM KORTEKSU ŠTAKORA. 3. ISPITATI FARMAKOLOŠKA I FUNKCIONALNA SVOJSTVA HETEROMEROS-A IZMEĐU DOPAMINA D4 I ADRENERGIČNIH RECEPTORA A2A, A1 I B1 U PREFRONTALNOM KORTEKSU ŠTAKORA KAKO BI SE UTVRDILO KAKO DOPAMIN MODULIRA ZNAKOVE IZAZVANE NORADRENALINOM I OBRNUTO. 4. Studija kao ACTIVACIJA ILI BLOK D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL I KNOCK-IN Ovaj PROJEKT IZVJEŠĆE SVJETIMA UČINKA UČINKA u istraživanju TDAH-a. ZA LIJEČENJE BOLESNIKA S ADHD-OM UTVRDIT ĆE SE NOVI RECEPTORSKI HETEROMERI KOJI SE MOGU KORISTITI KAO NOVI TERAPIJSKI CILJEVI. DRUGO, MOLEKULARNE ĆE SE BAZE OSIGURATI KAKO BI SE OBJASNILA PRETHODNO OPISANA FARMAKOLOŠKA OPAŽANJA. KONAČNO, S TRANSLACIJSKOG STAJALIŠTA, PRUŽIT ĆE SE STRUKTURNI I MECHANITIC PODACI KAKO BI SE POMOGLO RACIONALNOM DIZAJNU FARMAKOKINETIKE ZA ADHD, IDENTIFICIRAJUĆI FARMAKOPEJE ADRENERGIČKIH I/ILI DOPAMINERGICOS SELEKTIVNIH RECEPTORA HETEROMERA KOJE FORMIRAJU. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η ΔΙΑΤΑΡΑΧΉ ΥΠΕΡΚΙΝΗΤΙΚΌΤΗΤΑΣ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΙΚΉΣ ΠΡΟΣΟΧΉΣ (ADHD) ΕΊΝΑΙ Η ΠΙΟ ΚΟΙΝΉ ΝΕΥΡΟΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΉ ΔΙΑΤΑΡΑΧΉ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΉ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΉ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΛΟΓΊΑ, ΕΠΗΡΕΆΖΟΝΤΑΣ ΤΟ 5-7 % ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΏΝ. ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΖΕΤΑΙ ΑΠΌ ΈΛΛΕΙΨΗ ΠΡΟΣΟΧΉΣ, ΠΑΡΟΡΜΗΤΙΚΌΤΗΤΑ ΚΑΙ ΥΠΕΡΚΙΝΗΤΙΚΌΤΗΤΑ. ΜΕ ΤΗΝ ΠΆΡΟΔΟ ΤΩΝ ΕΤΏΝ, ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΆΡΡΩΣΤΟΙ ΆΝΘΡΩΠΟΙ ΠΟΥ ΣΤΑΜΑΤΟΎΝ ΝΑ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΤΑ ΣΥΜΠΤΏΜΑΤΑ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ. ΕΞΑΚΟΛΟΥΘΕΊ ΝΑ ΠΑΡΑΜΈΝΕΙ ΣΤΟ 50 % ΤΩΝ ΕΝΗΛΊΚΩΝ. ΠΟΛΛΆ ΑΠΌ ΤΑ ΣΥΜΠΤΏΜΑΤΆ ΤΟΥ ΠΙΣΤΕΎΕΤΑΙ ΌΤΙ ΟΦΕΊΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΈΣ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΤΟΥ ΠΡΟΜΕΤΩΠΙΚΟΎ ΦΛΟΙΟΎ ΣΤΟΝ ΟΠΟΊΟ ΕΜΠΛΈΚΕΤΑΙ Η ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ ΚΑΙ ΑΔΡΕΝΑΛΊΝΗΣ ΚΑΤΆ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΜΕ ΤΟΥΣ ΑΝΤΊΣΤΟΙΧΟΥΣ ΣΥΝΔΕΌΜΕΝΟΥΣ ΜΕ ΤΗΝ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ G ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ (GPCR). ΓΕΝΕΤΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΈΧΟΥΝ ΒΡΕΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΎΣ ΜΕΤΑΞΎ ADHD ΚΑΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΏΝ ΣΕ ΓΟΝΊΔΙΑ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΎΣΤΗΜΑ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΊΒΑΣΗΣ DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO ΚΑΙ ΣΕΡΟΤΟΝΊΝΗ. ΜΈΣΑ ΣΕ ΑΥΤΟΎΣ ΤΟΥΣ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΎΣ, ΈΝΑΣ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΠΙΟ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΜΈΝΟΥΣ ΕΊΝΑΙ Ο ΥΠΟΔΟΧΈΑΣ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ D4, ΠΑΡΑΛΛΑΓΉ D4.7. Η ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΈΧΕΙ ΑΠΟΚΤΉΣΕΙ ΜΙΑ ΝΈΑ ΔΙΆΣΤΑΣΗ ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΝΑΚΆΛΥΨΗ ΌΤΙ ΑΥΤΟΊ ΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΜΟΡΙΑΚΆ ΜΕΤΑΞΎ ΤΟΥΣ ΓΙΑ ΝΑ ΣΧΗΜΑΤΊΣΟΥΝ ΕΤΕΡΟΜΕΡΉ. ΤΑ ΕΤΕΡΟΜΕΡΉ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΕΊΝΑΙ ΝΈΕΣ ΟΝΤΌΤΗΤΕΣ ΜΕ ΕΙΔΙΚΈΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΈΣ ΙΔΙΌΤΗΤΕΣ· ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, Ο ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌΣ ΑΥΤΏΝ ΑΝΟΊΓΕΙ ΝΈΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΈΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΘΟΡΙΣΜΌ ΤΩΝ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΏΝ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΏΝ ΣΤΌΧΩΝ ΤΩΝ ΔΙΑΦΌΡΩΝ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΏΝ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΏΝ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ ΓΕΝΙΚΆ, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΗΣ ΤΗΣ ΔΕΠΥ. _x000D_ Η Υπόθεση Εργασίας μας είναι ότι D2-LIKE (D2 και D4) Δοπαμινοί υποδοχείς και αδρενεργικοί υποδοχείς (ως A2A, A1 και B1) μπορούν να ετεριμοποιήσουν και να μεσολαβήσουν μια συνοριασμένη ΔΡΑΣΗ ΒΑΣΗ ΔΟΠΑΜΙΝΗ ΚΑΙ νοραδρεναλίνη στην προμετωπική κορτέζα. ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ ΚΑΙ/Ή ΝΟΡΑΔΡΕΝΑΛΊΝΗΣ ΠΟΥ ΕΜΠΟΔΊΖΟΥΝ ΤΗ ΣΩΣΤΉ ΕΤΕΡΟΜΕΡΙΣΜΌ Ή ΤΗΝ ΟΡΘΉ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΤΗΣ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΟΥΝ ΔΕΠΥ. ΈΤΣΙ, Η PHARMACOS ΣΚΌΠΕΥΕ ΝΑ ΠΡΟΣΠΑΘΉΣΕΙ ΝΑ ΜΕΙΏΣΕΙ ΤΙΣ ΣΥΝΈΠΕΙΕΣ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΏΝ ΘΑ ΉΤΑΝ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΆ ΧΡΉΣΙΜΗ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΤΗΣ ΔΕΠΥ ΚΑΙ ΘΑ ΑΠΟΤΕΛΟΎΣΕ ΈΝΑ ΝΈΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌ ΕΡΓΑΛΕΊΟ. ΓΙΑ ΝΑ ΔΟΚΙΜΑΣΤΕΊ ΑΥΤΉ Η ΥΠΌΘΕΣΗ, ΟΙ ΠΡΟΤΕΙΝΌΜΕΝΟΙ ΣΤΌΧΟΙ ΕΊΝΑΙ: 1. ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌΣ ΚΑΙ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΌΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΆ ΝΈΩΝ ΕΤΕΡΟΜΕΡΏΝ ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΤΗΣ ΑΝΘΡΏΠΙΝΗΣ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ D4.4 Ή ΤΗΣ ΠΑΡΑΛΛΑΓΉΣ D4.7 ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΔΕΠΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΏΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ Α2Α, Α1 ΚΑΙ Β1 ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΟΚΑΛΛΙΈΡΓΕΙΕΣ. 2. ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΖΕΤΑΙ Η ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ HETEROMEROS ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ D4 ΚΑΙ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΏΝ A2A, A1 ΚΑΙ A1 ΣΤΟΝ ΠΡΟΜΕΤΩΠΙΑΊΟ ΦΛΟΙΌ ΤΩΝ ΑΡΟΥΡΑΊΩΝ. 3. ΜΕΛΈΤΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΏΝ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΏΝ ΙΔΙΟΤΉΤΩΝ ΤΟΥ HETEROMEROS ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ D4 ΚΑΙ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΏΝ A2A, A1 ΚΑΙ B1 ΣΤΟΝ ΠΡΟΜΕΤΩΠΙΑΊΟ ΦΛΟΙΌ ΤΩΝ ΑΡΟΥΡΑΊΩΝ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΊ Ο ΤΡΌΠΟΣ ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗΣ ΤΗΣ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗ ΝΟΡΑΔΡΕΝΑΛΊΝΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΡΌΦΩΣ. 4. ΜΕΛΕΤΗ ΩΣ ΤΟ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ Ή ΣΥΝΟΛΟ ΤΟΥ Δ4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΙ ΓΝΩΣΤΟΠΟΙΗΣΗ ΣΤΟ ΕΡΓΟ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΚΘΕΤΑΙ ΤΑ ΦΩΤΗΜΑΤΑ ΣΕ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ στην έρευνα TDAH. ΝΈΑ ΕΤΕΡΟΜΕΡΉ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΩΣ ΝΈΟΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΊ ΣΤΌΧΟΙ ΘΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΟΎΝ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΔΕΠΥ. ΔΕΎΤΕΡΟΝ, ΘΑ ΠΑΡΑΣΧΕΘΟΎΝ ΟΙ ΜΟΡΙΑΚΈΣ ΒΆΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΉΓΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΏΝ ΠΑΡΑΤΗΡΉΣΕΩΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΓΡΆΦΟΝΤΑΙ ΑΝΩΤΈΡΩ. ΤΈΛΟΣ, ΑΠΌ ΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΉ ΆΠΟΨΗ, ΘΑ ΠΑΡΑΣΧΕΘΟΎΝ ΔΟΜΙΚΆ ΚΑΙ ΜΕΧΑΝΙΤΙΚΆ ΔΕΔΟΜΈΝΑ ΓΙΑ ΝΑ ΒΟΗΘΗΘΕΊ Ο ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΌΣ ΣΧΕΔΙΑΣΜΌΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΎ ΓΙΑ ΤΗ ΔΕΠΥ, ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΖΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΦΑΡΜΆΚΟ ΤΩΝ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΏΝ Ή/ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΚΛΕΚΤΙΚΏΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΔΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΟΣ ΤΩΝ ΕΤΕΡΟΜΕΡΏΝ ΠΟΥ ΣΧΗΜΑΤΊΖΟΥΝ. (Greek)
4 August 2022
0 references
PORUCHA POZORNOSTI S HYPERAKTIVITOU (ADHD) JE NAJČASTEJŠOU PORUCHOU NERVOVÉHO VÝVOJA V PEDIATRICKEJ PSYCHIATRII A NEUROLÓGII, KTORÁ POSTIHUJE 5 – 7 % DETÍ. VYZNAČUJE SA NEDOSTATKOM POZORNOSTI, IMPULZÍVNOSŤOU A HYPERAKTIVITOU. V PRIEBEHU ROKOV EXISTUJÚ CHORÍ ĽUDIA, KTORÍ PRESTALI VYKAZOVAŤ PRÍZNAKY CHOROBY; NAPRIEK TOMU PRETRVÁVA AŽ U 50 % DOSPELÝCH. PREDPOKLADÁ SA, ŽE MNOHÉ Z JEHO PRÍZNAKOV SÚ SPÔSOBENÉ FUNKČNÝMI ZMENAMI PREFRONTÁLNEJ KÔRY, V KTOREJ SA PODIEĽA DOPAMÍN A ADRENALÍNOVÁ SIGNALIZÁCIA PRI INTERAKCII S ICH PRÍSLUŠNÝMI PROTEÍNOVÝMI G-VIAZANÝMI RECEPTORMI (GPCR). GENETICKÉ ŠTÚDIE ZISTILI SÚVISLOSŤ MEDZI ADHD A POLYMORFIZMAMI V GÉNOCH ZAPOJENÝCH DO NEUROTRANSMISNÉHO SYSTÉMU DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO A SEROTONÍNU. V RÁMCI TÝCHTO POLYMORFIZMOV JE JEDNÝM Z NAJUZNÁVANEJŠÍCH DOPAMÍNOVÝCH RECEPTOROV D4, VARIANT D4.7. VZÁJOMNÝ VZŤAH MEDZI RECEPTORMI NADOBUDOL NOVÚ DIMENZIU OD ZISTENIA, ŽE TIETO RECEPTORY MÔŽU MOLEKULÁRNE INTERAGOVAŤ NAVZÁJOM A VYTVÁRAŤ HETEROMÉRY. RECEPTOROVÉ HETEROMÉRY SÚ NOVÉ ENTITY SO ŠPECIFICKÝMI BIOCHEMICKÝMI VLASTNOSŤAMI; ICH IDENTIFIKÁCIA PRETO OTVÁRA NOVÉ PERSPEKTÍVY NA DEFINOVANIE SKUTOČNÝCH FARMAKOLOGICKÝCH CIEĽOV RÔZNYCH NEURODEGENERATÍVNYCH A NEUROLOGICKÝCH OCHORENÍ VO VŠEOBECNOSTI VRÁTANE ADHD. _x000D_ naša pracovná hypotéza je, že D2-LIKE (D2 a D4) Dopaminové receptory a adrenergné receptory (ako A2A, A1 a B1) môžu heteromizovať a sprostredkovať COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin a noradrenalín v prefrontálnej korteze. ZMENY V DOPAMÍNOVÝCH A/ALEBO NORADRENALÍNOVÝCH RECEPTOROCH, KTORÉ BRÁNIA JEHO SPRÁVNEJ HETEROMERIZÁCII ALEBO JEHO SPRÁVNEMU FUNGOVANIU, BY MOHLI SPÔSOBIŤ ADHD. LIEK PHARMACOS, KTORÝ SA SNAŽÍ ZNÍŽIŤ DÔSLEDKY TÝCHTO ZMIEN, BY BOL PRETO MIMORIADNE UŽITOČNÝ PRI LIEČBE ADHD A PREDSTAVOVAL BY NOVÝ TERAPEUTICKÝ NÁSTROJ. NA OTESTOVANIE TEJTO HYPOTÉZY SA NAVRHUJÚ TIETO CIELE: 1. IDENTIFIKUJTE A CHARAKTERIZUJTE BIOCHEMICKY NOVÉ HETEROMÉRY MEDZI ĽUDSKÝMI DOPAMÍNOVÝMI D4.4 RECEPTORMI ALEBO VARIANTOM D4.7 SÚVISIACIM S ADHD A ADRENERGNÝMI RECEPTORMI A2A, A1 A B1 V BUNKOVÝCH KULTÚRACH. 2. STANOVTE EXPRESIU HETEROMEROSU MEDZI DOPAMÍNOVÝMI D4 A ADRENERGNÝMI RECEPTORMI A2A, A1 A A1 V PREFRONTÁLNEJ KÔRE POTKANOV. 3. ŠTUDUJTE FARMAKOLOGICKÉ A FUNKČNÉ VLASTNOSTI LIEKU HETEROMEROS MEDZI DOPAMÍNOVÝMI D4 A ADRENERGNÝMI RECEPTORMI A2A, A1 A B1 V PREFRONTÁLNEJ KÔRE POTKANOV S CIEĽOM URČIŤ, AKO DOPAMÍN MODULUJE PRÍZNAKY INDUKOVANÉ NORADRENALÍNOM A NAOPAK. 4. Štúdia Ako ACTIVATION ALEBO BLOCK of the D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL AND KNOCK-IN Táto PROJEKTNÁ SPRÁVA MÔŽU NA VEDOMIE DÔLEŽITÉ ASPECTS vo výskume TDAH. NA LIEČBU PACIENTOV S ADHD SA IDENTIFIKUJÚ NOVÉ RECEPTOROVÉ HETEROMÉRY, KTORÉ SA MÔŽU POUŽIŤ AKO NOVÉ TERAPEUTICKÉ CIELE. PO DRUHÉ, POSKYTNÚ SA MOLEKULÁRNE ZÁKLADNE NA VYSVETLENIE FARMAKOLOGICKÝCH POZOROVANÍ OPÍSANÝCH VYŠŠIE. NAKONIEC, Z TRANSLAČNÉHO HĽADISKA BUDÚ POSKYTNUTÉ ŠTRUKTURÁLNE A MECHANITICKÉ ÚDAJE, KTORÉ POMÔŽU RACIONÁLNE NAVRHNÚŤ LIEK PHARMACOS PRE ADHD, IDENTIFIKOVAŤ FARMAKOS SELEKTÍVNE RECEPTORY ADRENERGNÝCH A/ALEBO DOPAMINERGICOS-U HETEROMÉROV, KTORÉ TVORIA. (Slovak)
4 August 2022
0 references
HUOMIOVAJEEN HYPERAKTIIVISUUSHÄIRIÖ (ADHD) ON YLEISIN NEUROKEHITYSHÄIRIÖ LASTEN PSYKIATRIASSA JA NEUROLOGIASSA, JOKA VAIKUTTAA 5–7 %: IIN LAPSISTA. SILLE ON OMINAISTA HUOMION PUUTE, IMPULSIIVISUUS JA HYPERAKTIIVISUUS. VUOSIEN VARRELLA ON SAIRAITA IHMISIÄ, JOTKA LAKKAAVAT OSOITTAMASTA TAUDIN OIREITA; SILTI, SE PYSYY JOPA 50 % AIKUISISTA. MONIEN SEN OIREIDEN USKOTAAN JOHTUVAN ETUOSAN AIVOKUOREN TOIMINNALLISISTA MUUTOKSISTA, JOISSA DOPAMIININ JA ADRENALIININ SIGNAALINANTO ON MUKANA VUOROVAIKUTUKSESSA NIIDEN PROTEIININ G-KYTKETTYJEN RESEPTORIEN (GPCR) KANSSA. GENEETTISET TUTKIMUKSET OVAT HAVAINNEET ADHD: N JA POLYMORFISMIN VÄLISIÄ YHTEYKSIÄ GEENEISSÄ, JOTKA OSALLISTUVAT NEUROTRANSMISSIOJÄRJESTELMÄÄN DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO JA SEROTONIINI. NÄISSÄ POLYMORFIOISSA YKSI TUNNETUIMMISTA ON DOPAMIINIRESEPTORI D4, VARIANTTI D4.7. RESEPTORIEN KESKINÄINEN SUHDE ON SAANUT UUDEN ULOTTUVUUDEN SEN JÄLKEEN, KUN HAVAITTIIN, ETTÄ NÄMÄ RESEPTORIT VOIVAT OLLA VUOROVAIKUTUKSESSA MOLEKULAARISESTI KESKENÄÄN HETEROMEERIEN MUODOSTAMISEKSI. RESEPTORIEN HETEROMEERIT OVAT UUSIA YKSIKKÖJÄ, JOILLA ON ERITYISIÄ BIOKEMIALLISIA OMINAISUUKSIA; SIKSI NÄIDEN TUNNISTAMINEN AVAA UUSIA NÄKÖKULMIA ERILAISTEN HERMOSTON RAPPEUTUMIS- JA NEUROLOGISTEN SAIRAUKSIEN, KUTEN ADHD:N, TODELLISTEN FARMAKOLOGISTEN KOHTEIDEN MÄÄRITTELEMISEKSI. _x000D_ Työhypoteesimme on, että D2-LIKE (D2 ja D4) Dopamin reseptorit JA adrenergiset reseptorit (A2A, A1 ja B1) voivat heteromisoida ja välittää COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin JA noradrenaliinin prefrontal corteza. DOPAMIININ JA/TAI NORADRENALIINIRESEPTORIEN MUUTOKSET, JOTKA ESTÄVÄT SEN OIKEAN HETEROMERISAATION TAI SEN ASIANMUKAISEN TOIMINNAN, VOIVAT AIHEUTTAA ADHD:N. NÄIN OLLEN PHARMACOS, JONKA TARKOITUKSENA OLI PYRKIÄ VÄHENTÄMÄÄN NÄIDEN MUUTOSTEN SEURAUKSIA, OLISI ERITTÄIN HYÖDYLLINEN ADHD:N HOIDOSSA JA OLISI UUSI TERAPEUTTINEN VÄLINE. TÄMÄN HYPOTEESIN TESTAAMISEKSI EHDOTETUT TAVOITTEET OVAT SEURAAVAT: 1. TUNNISTAA JA LUONNEHTIA BIOKEMIALLISESTI UUSIA HETEROMEEREJÄ IHMISEN DOPAMIINI D4.4-RESEPTORIEN TAI ADHD:ÄÄN LIITTYVÄN D4.7-MUUNNOKSEN JA A2A-, A1- JA B1-ADRENERGISTEN RESEPTORIEN VÄLILLÄ SOLUVILJELMISSÄ. 2. MÄÄRITETÄÄN HETEROMEROSIN ILMENTYMÄ DOPAMIINI D4- JA ADRENERGISTEN A2A-, A1- JA A1-RESEPTORIEN VÄLILLÄ ROTTIEN ETUOSAN AIVOKUORESSA. 3. TUTKITAAN HETEROMEROSIN FARMAKOLOGISIA JA TOIMINNALLISIA OMINAISUUKSIA DOPAMIININ D4:N JA ADRENERGISTEN A2A-, A1- JA B1-RESEPTORIEN VÄLILLÄ ROTTIEN ETUOSAN AIVOKUORESSA SEN MÄÄRITTÄMISEKSI, MITEN DOPAMIINIMODULOI NORADRENALIININ AIHEUTTAMIA MERKKEJÄ JA PÄINVASTOIN. 4. Tutkimus D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL- JA KNOCK-IN RATONS CONTROL JA KNOCK-IN: stä tämän PROJECTIN RAHOITUKSEN TÄMÄT TIEDOT TÄMÄT ASPECTS TDAH-tutkimuksessa. ADHD-POTILAIDEN HOITOON MÄÄRITETÄÄN UUSIA RESEPTOREIHIN LIITTYVIÄ HETEROMEEREJÄ, JOITA VOIDAAN KÄYTTÄÄ UUSINA TERAPEUTTISINA KOHTEINA. TOISEKSI MOLEKYYLIEMÄKSET TOIMITETAAN EDELLÄ KUVATTUJEN FARMAKOLOGISTEN HAVAINTOJEN SELITTÄMISEKSI. TRANSLAATIONÄKÖKULMASTA VOIDAAN TODETA, ETTÄ RAKENTEELLISIA JA MECHANITIC-TIETOJA TOIMITETAAN, JOTTA VOIDAAN HELPOTTAA PHARMACOSIN JÄRKEVÄÄ SUUNNITTELUA ADHD:TÄ VARTEN JA TUNNISTAA NIIDEN MUODOSTAMIEN HETEROMEERIEN ADRENERGISTEN JA/TAI DOPAMINERGICOS-SELEKTIIVISTEN RESEPTORIEN PHARMACOS-RESEPTORIT. (Finnish)
4 August 2022
0 references
DEFICYT UWAGI ZABURZENIE NADPOBUDLIWOŚCI (ADHD) JEST NAJCZĘSTSZYM ZABURZENIEM NEUROROZWOJU W PSYCHIATRII DZIECIĘCEJ I NEUROLOGII, DOTYKAJĄCYM 5-7 % DZIECI. CHARAKTERYZUJE SIĘ BRAKIEM UWAGI, IMPULSYWNOŚCIĄ I NADPOBUDLIWOŚCIĄ. Z BIEGIEM LAT SĄ CHORZY, KTÓRZY PRZESTAJĄ WYKAZYWAĆ OBJAWY CHOROBY; NADAL UTRZYMUJE SIĘ U AŻ 50 % DOROSŁYCH. UWAŻA SIĘ, ŻE WIELE Z JEGO OBJAWÓW WYNIKA Z FUNKCJONALNYCH ZMIAN KORY PRZEDCZOŁOWEJ, W KTÓRYCH WYSTĘPUJE SYGNAŁ DOPAMINY I ADRENALINY PODCZAS INTERAKCJI Z ODPOWIEDNIMI RECEPTORAMI BIAŁKOWYMI G-SPRZĘŻONYMI (GPCR). BADANIA GENETYCZNE WYKAZAŁY POWIĄZANIA MIĘDZY ADHD I POLIMORFIZMAMI W GENACH ZAANGAŻOWANYCH W SYSTEM NEUROTRANSMISJI DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO I SEROTONINA. W OBRĘBIE TYCH POLIMORFIZMÓW JEDNYM Z NAJBARDZIEJ ROZPOZNAWALNYCH JEST RECEPTOR DOPAMINY D4, WARIANT D4.7. WSPÓŁZALEŻNOŚĆ MIĘDZY RECEPTORAMI NABRAŁA NOWEGO WYMIARU OD CZASU ODKRYCIA, ŻE RECEPTORY TE MOGĄ ODDZIAŁYWAĆ MOLEKULARNIE ZE SOBĄ, TWORZĄC HETEROMERY. HETEROMERY RECEPTORÓW SĄ NOWYMI JEDNOSTKAMI O SZCZEGÓLNYCH WŁAŚCIWOŚCIACH BIOCHEMICZNYCH; DLATEGO IDENTYFIKACJA TYCH CHORÓB OTWIERA NOWE PERSPEKTYWY W CELU OKREŚLENIA RZECZYWISTYCH CELÓW FARMAKOLOGICZNYCH RÓŻNYCH CHORÓB NEURODEGENERACYJNYCH I NEUROLOGICZNYCH W OGÓLE, W TYM ADHD. _x000D_ nasza hipoteza robocza jest taka, że D2-LIKE (D2 i D4) receptory dopaminowe ORAZ receptory adrenergiczne (jako A2A, A1 i B1) mogą heteromizować i pośredniczyć w COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin I noradrenalina w przedczołowej kortezie. ZMIANY W RECEPTORACH DOPAMINY I/LUB NORADRENALINY, KTÓRE UNIEMOŻLIWIAJĄ JEJ PRAWIDŁOWĄ HETEROMERYZACJĘ LUB PRAWIDŁOWE FUNKCJONOWANIE, MOGĄ POWODOWAĆ ADHD. W ZWIĄZKU Z TYM FARMAKOPY, KTÓRE MIAŁY NA CELU ZMNIEJSZENIE SKUTKÓW TYCH ZMIAN, BYŁYBY NIEZWYKLE PRZYDATNE W LECZENIU ADHD I STANOWIŁYBY NOWE NARZĘDZIE TERAPEUTYCZNE. ABY PRZETESTOWAĆ TĘ HIPOTEZĘ, PROPONUJE SIĘ NASTĘPUJĄCE CELE: 1. ZIDENTYFIKOWAĆ I SCHARAKTERYZOWAĆ NOWE BIOCHEMICZNIE HETEROMERY MIĘDZY LUDZKIMI RECEPTORAMI DOPAMINY D4.4 LUB WARIANTEM D4.7 ZWIĄZANYM Z ADHD I RECEPTORAMI ADRENERGICZNYMI A2A, A1 I B1 W KULTURACH KOMÓRKOWYCH. 2. OZNACZYĆ EKSPRESJĘ HETEROMEROSU POMIĘDZY RECEPTORAMI DOPAMINY D4 I RECEPTORAMI ADRENERGICZNYM A2A, A1 I A1 W KORZE PRZEDCZOŁOWEJ SZCZURÓW. 3. NALEŻY ZBADAĆ WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE I FUNKCJONALNE PRODUKTU HETEROMEROS POMIĘDZY RECEPTORAMI DOPAMINY D4 I RECEPTORAMI ADRENERGICZNYMI A2A, A1 I B1 W KORY PRZEDCZOŁOWEJ SZCZURÓW, ABY OKREŚLIĆ, W JAKI SPOSÓB DOPAMINA MODULUJE OZNAKOWANIE WYWOŁANE NORADRENALINEM I VICE VERSA. 4. Badanie Jak AKTYWACJA LUB BLOK Z D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL I KNOCK-W tym PROJEKTUJĄCYCH LIGHTS DO THREE WAŻNYCH ASPECTS w badaniach TDAH. NOWE HETEROMERY RECEPTORÓW, KTÓRE MOGĄ BYĆ STOSOWANE JAKO NOWE CELE TERAPEUTYCZNE, ZOSTANĄ ZIDENTYFIKOWANE W LECZENIU PACJENTÓW Z ADHD. PO DRUGIE, PRZEDSTAWIONE ZOSTANĄ ZASADY MOLEKULARNE W CELU WYJAŚNIENIA OPISANYCH POWYŻEJ OBSERWACJI FARMAKOLOGICZNYCH. WRESZCIE, Z TRANSLACJI, DANE STRUKTURALNE I MECHANITIC ZOSTANĄ DOSTARCZONE W CELU WSPARCIA RACJONALNEGO PROJEKTOWANIA PHARMACOS DLA ADHD, IDENTYFIKACJI PHARMACOS ADRENERGICZNYCH I/LUB DOPAMINERGICOS RECEPTORÓW SELEKTYWNYCH HETEROMERÓW, KTÓRE TWORZĄ. (Polish)
4 August 2022
0 references
A FIGYELEMHIÁNYOS HIPERAKTIVITÁSI ZAVAR (ADHD) A GYERMEKPSZICHIÁTRIA ÉS A NEUROLÓGIA LEGGYAKORIBB IDEGRENDSZERI FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉGE, AMELY A GYERMEKEK 5–7% -ÁT ÉRINTI. A FIGYELEM HIÁNYA, AZ IMPULZIVITÁS ÉS A HIPERAKTIVITÁS JELLEMZI. AZ ÉVEK SORÁN VANNAK OLYAN BETEGEK, AKIK NEM MUTATJÁK A BETEGSÉG TÜNETEIT; MÉGIS, A FELNŐTTEK 50%-ÁBAN TOVÁBBRA IS FENNÁLL. SZÁMOS TÜNETE A PREFRONTALIS KÉREG FUNKCIONÁLIS VÁLTOZÁSAINAK TUDHATÓ BE, AMELYBEN DOPAMIN ÉS ADRENALIN JELZÉS IS SZEREPET JÁTSZIK, AMIKOR KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPNEK A MEGFELELŐ FEHÉRJE G-KAPCSOLT RECEPTOROKKAL (GPCR). A GENETIKAI VIZSGÁLATOK ÖSSZEFÜGGÉST TALÁLTAK AZ ADHD ÉS A POLIMORFIZMUSOK KÖZÖTT A DOPAMINERGICO, A NORADRENERGICO ÉS A SZEROTONIN NEUROTRANSZMISSZIÓS RENDSZERBEN RÉSZT VEVŐ GÉNEKBEN. EZEKEN A POLIMORFIZMUSOKON BELÜL AZ EGYIK LEGISMERTEBB A D4 DOPAMIN RECEPTOR D4 VARIÁNSA. A RECEPTOROK KÖZÖTTI KÖLCSÖNHATÁS ÚJ DIMENZIÓT SZERZETT, AMIÓTA FELFEDEZTÉK, HOGY EZEK A RECEPTOROK MOLEKULÁRISAN KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPHETNEK EGYMÁSSAL HETEROMEREKKÉ. A RECEPTOR HETEROMEREK OLYAN ÚJ ENTITÁSOK, AMELYEK SAJÁTOS BIOKÉMIAI TULAJDONSÁGOKKAL RENDELKEZNEK; EZÉRT EZEK AZONOSÍTÁSA ÚJ PERSPEKTÍVÁKAT NYIT MEG A KÜLÖNBÖZŐ NEURODEGENERATÍV ÉS NEUROLÓGIAI BETEGSÉGEK, KÖZTÜK AZ ADHD VALÓDI FARMAKOLÓGIAI CÉLJAINAK MEGHATÁROZÁSÁRA. _x000D_ munkahipotézisünk az, hogy a D2-LIKE (D2 és D4) Dopamin receptorok ÉS adrenerg receptorok (mint A2A, A1 és B1) heteromizálhatják és közvetíthetik a COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin ÉS noradrenalin a prefrontális corteza. A DOPAMIN ÉS/VAGY NORADRENALIN RECEPTOROK MEGFELELŐ HETEROMERIZÁCIÓJÁT VAGY MEGFELELŐ MŰKÖDÉSÉT MEGAKADÁLYOZÓ ELVÁLTOZÁSOK ADHD-T OKOZHATNAK. ÍGY A PHARMACOS, AMELYNEK CÉLJA, HOGY CSÖKKENTSE E VÁLTOZÁSOK KÖVETKEZMÉNYEIT, RENDKÍVÜL HASZNOS LENNE AZ ADHD KEZELÉSÉBEN, ÉS ÚJ TERÁPIÁS ESZKÖZT KÉPEZNE. E HIPOTÉZIS TESZTELÉSÉHEZ A JAVASOLT CÉLKITŰZÉSEK A KÖVETKEZŐK: 1. AZONOSÍTSA ÉS JELLEMEZZE A BIOKÉMIAILAG ÚJ HETEROMEREKET A HUMÁN D4.4. DOPAMIN RECEPTOROK VAGY AZ ADHD-HEZ KAPCSOLÓDÓ D4.7 VARIÁNS ÉS AZ A2A, A1 ÉS B1 ADRENERG RECEPTOROK KÖZÖTT A SEJTKULTÚRÁKBAN. 2. HATÁROZZA MEG A HETEROMEROS EXPRESSZIÓJÁT A D4 DOPAMIN ÉS AZ ADRENERG A2A, A1 ÉS A1 RECEPTOROK KÖZÖTT A PATKÁNYOK PREFRONTÁLIS KÉREGÉBEN. 3. TANULMÁNYOZZA A HETEROMEROS FARMAKOLÓGIAI ÉS FUNKCIONÁLIS TULAJDONSÁGAIT A D4-ES DOPAMIN ÉS AZ ADRENERG A2A, A1 ÉS B1 RECEPTOROK KÖZÖTT A PATKÁNYOK PREFRONTÁLIS KÉREGÉBEN, ANNAK MEGHATÁROZÁSA ÉRDEKÉBEN, HOGY A DOPAMIN HOGYAN MODULÁLJA A NORADRENALIN ÁLTAL INDUKÁLT JELZÉSEKET ÉS FORDÍTVA. 4. Tanulmány a D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL ÉS KNOCK-IN KORLÁTOZÁSRA VONATKOZÓ MEGJEGYZÉSI VÁLLALKOZTATÁSA A TDAH-kutatásban a TDAH-kutatások során a JELENTÉSI JELENTÉSI JELENTÉSEK JELENTÉSE. AZ ADHD-S BETEGEK KEZELÉSÉRE ÚJ TERÁPIÁS CÉLKÉNT ALKALMAZHATÓ ÚJ RECEPTOR HETEROMEREKET KELL AZONOSÍTANI. MÁSODSZOR, A MOLEKULÁRIS BÁZISOK A FENT LEÍRT FARMAKOLÓGIAI MEGFIGYELÉSEK MAGYARÁZATÁRA SZOLGÁLNAK. VÉGÜL TRANSZLÁCIÓS SZEMPONTBÓL STRUKTURÁLIS ÉS MECHANITIC ADATOKAT SZOLGÁLTATNAK AZ ADHD-RE SZÁNT GYÓGYSZEREK ÉSSZERŰ TERVEZÉSÉHEZ, AZONOSÍTVA AZ ÁLTALUK KÉPZŐDŐ HETEROMEREK ADRENERG ÉS/VAGY DOPAMINERGICOS SZELEKTÍV RECEPTORAINAK GYÓGYSZEREIT. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
PORUCHA POZORNOSTI S HYPERAKTIVITOU (ADHD) JE NEJČASTĚJŠÍ PORUCHOU NEUROVÝVOJE V PEDIATRICKÉ PSYCHIATRII A NEUROLOGII, KTERÁ POSTIHUJE 5–7 % DĚTÍ. VYZNAČUJE SE NEDOSTATKEM POZORNOSTI, IMPULZIVITY A HYPERAKTIVITY. V PRŮBĚHU LET EXISTUJÍ NEMOCNÍ LIDÉ, KTEŘÍ PŘESTANOU VYKAZOVAT PŘÍZNAKY ONEMOCNĚNÍ; PŘESTO PŘETRVÁVÁ AŽ U 50 % DOSPĚLÝCH. MNOHÉ Z JEHO PŘÍZNAKŮ JSOU POVAŽOVÁNY ZA ZPŮSOBENÉ FUNKČNÍMI ZMĚNAMI PREFRONTÁLNÍ KŮRY, VE KTERÉ JE DOPAMIN A ADRENALINOVÁ SIGNALIZACE ZAPOJENA PŘI INTERAKCI S PŘÍSLUŠNÝMI RECEPTORY VÁZANÝMI NA PROTEIN G (GPCR). GENETICKÉ STUDIE ZJISTILY SPOJENÍ MEZI ADHD A POLYMORFISMY V GENECH ZAPOJENÝCH DO NEUROTRANSMISNÍHO SYSTÉMU DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO A SEROTONIN. V RÁMCI TĚCHTO POLYMORFISMŮ JE JEDNÍM Z NEJZNÁMĚJŠÍCH DOPAMINOVÝCH RECEPTORŮ D4, VARIANTA D4.7. VZÁJEMNÉ VZTAHY MEZI RECEPTORY ZÍSKALY NOVÝ ROZMĚR OD OBJEVU, ŽE TYTO RECEPTORY MOHOU MOLEKULÁRNĚ INTERAGOVAT, ABY VYTVOŘILY HETEROMERY. RECEPTOROVÉ HETEROMERY JSOU NOVÉ SUBJEKTY SE SPECIFICKÝMI BIOCHEMICKÝMI VLASTNOSTMI; IDENTIFIKACE TĚCHTO ONEMOCNĚNÍ PROTO OTEVÍRÁ NOVÉ PERSPEKTIVY PRO DEFINOVÁNÍ SKUTEČNÝCH FARMAKOLOGICKÝCH CÍLŮ RŮZNÝCH NEURODEGENERATIVNÍCH A NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ OBECNĚ, VČETNĚ ADHD. _x000D_ naše pracovní hypotéza je, že D2-LIKE (D2 a D4) Dopamin receptory A adrenergní receptory (jako A2A, A1 a B1) mohou heteromizovat a zprostředkovávat COORDINATEDEN ACTION BETWEEN Dopamin a noradrenalin v prefrontální korteze. ZMĚNY DOPAMINOVÝCH A/NEBO NORADRENALINOVÝCH RECEPTORŮ, KTERÉ ZABRAŇUJÍ SPRÁVNÉ HETEROMERIZACI NEBO JEHO SPRÁVNÉMU FUNGOVÁNÍ, BY MOHLY ZPŮSOBIT ADHD. SPOLEČNOST PHARMACOS, KTERÁ MĚLA V ÚMYSLU SNÍŽIT NÁSLEDKY TĚCHTO ZMĚN, BY BYLA VELMI UŽITEČNÁ PRO LÉČBU ADHD A PŘEDSTAVOVALA BY NOVÝ TERAPEUTICKÝ NÁSTROJ. PRO OVĚŘENÍ TÉTO HYPOTÉZY JSOU NAVRHOVANÉ CÍLE: 1. IDENTIFIKOVAT A CHARAKTERIZOVAT BIOCHEMICKY NOVÉ HETEROMERY MEZI LIDSKÝMI DOPAMINOVÝMI D4.4 RECEPTORY NEBO ADHD VARIANTOU D4.7 A A2A, A1 A B1 ADRENERGNÍMI RECEPTORY V BUNĚČNÝCH KULTURÁCH. 2. URČETE EXPRESI HETEROMEROS MEZI DOPAMINEM D4 A ADRENERGNÍMI RECEPTORY A2A, A1 A A1 V PREFRONTÁLNÍ KŮŘE POTKANŮ. 3. STUDIE FARMAKOLOGICKÝCH A FUNKČNÍCH VLASTNOSTÍ HETEROMEROSU MEZI DOPAMINEM D4 A ADRENERGNÍMI RECEPTORY A2A, A1 A B1 V PREFRONTÁLNÍ KŮŘE POTKANŮ S CÍLEM URČIT, JAK DOPAMIN MODULUJE NORADRENALIN INDUKOVANÝ ZNAČENÍ A NAOPAK. 4. Studie AS ÚDAJE NEBO BLOK D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL A KNOCK-IN Tento PROJEKT CÍL ZPRÁVA PRÁVNÍCH ASPECTŮ ve výzkumu TDAH. K LÉČBĚ PACIENTŮ S ADHD BUDOU IDENTIFIKOVÁNY NOVÉ RECEPTOROVÉ HETEROMERY, KTERÉ MOHOU BÝT POUŽITY JAKO NOVÉ TERAPEUTICKÉ CÍLE. ZA DRUHÉ, MOLEKULÁRNÍ BÁZE BUDOU POSKYTNUTY ZA ÚČELEM VYSVĚTLENÍ FARMAKOLOGICKÝCH POZOROVÁNÍ POPSANÝCH VÝŠE. A KONEČNĚ, Z TRANSLAČNÍHO HLEDISKA BUDOU POSKYTNUTY STRUKTURÁLNÍ A MECHANITICKÉ ÚDAJE, KTERÉ POMOHOU RACIONÁLNÍMU NÁVRHU PŘÍPRAVKU PHARMACOS PRO ADHD A IDENTIFIKUJÍ PHARMACOS ADRENERGICKÝCH A/NEBO DOPAMINERGICOS SELEKTIVNÍCH RECEPTORŮ HETEROMRŮ, KTERÉ TVOŘÍ. (Czech)
4 August 2022
0 references
UZMANĪBAS DEFICĪTA HIPERAKTIVITĀTES TRAUCĒJUMI (ADHD) IR VISBIEŽĀK SASTOPAMIE NEIROATTĪSTĪBAS TRAUCĒJUMI PEDIATRISKĀ PSIHIATRIJA UN NEIROLOĢIJA, KAS SKAR 5–7 % BĒRNU. TO RAKSTURO UZMANĪBAS TRŪKUMS, IMPULSIVITĀTE UN HIPERAKTIVITĀTE. GADU GAITĀ IR SLIMI CILVĒKI, KAS PĀRTRAUC PARĀDĪT SLIMĪBAS SIMPTOMUS; TOMĒR, TAS SAGLABĀJAS TIK DAUDZ KĀ 50 % PIEAUGUŠO. DAUDZI TĀS SIMPTOMI, DOMĀJAMS, IR SAISTĪTI AR FUNKCIONĀLĀM IZMAIŅĀM PREFRONTĀLAJĀ GAROZĀ, KURĀ IR IESAISTĪTS DOPAMĪNA UN ADRENALĪNA SIGNĀLS, MIJIEDARBOJOTIES AR TO ATTIECĪGAJIEM PROTEĪNU G-SAISTĪTAJIEM RECEPTORIEM (GPCR). ĢENĒTISKIE PĒTĪJUMI IR ATKLĀJUŠI ASOCIĀCIJAS STARP ADHD UN POLIMORFISMU GĒNOS, KAS IESAISTĪTI NEIROTRANSMISIJAS SISTĒMĀ DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO UN SEROTONĪNĀ. ŠO POLIMORFISMU IETVAROS VIENS NO PAZĪSTAMĀKAJIEM IR DOPAMĪNA RECEPTORS D4, VARIANTS D4.7. MIJIEDARBĪBA STARP RECEPTORIEM IR IEGUVUSI JAUNU DIMENSIJU KOPŠ ATKLĀJUMA, KA ŠIE RECEPTORI VAR MIJIEDARBOTIES MOLEKULĀRI VIENS AR OTRU, VEIDOJOT HETEROMERUS. RECEPTORU HETEROMERI IR JAUNAS STRUKTŪRAS AR SPECIFISKĀM BIOĶĪMISKĀM ĪPAŠĪBĀM; TĀPĒC TO IDENTIFICĒŠANA PAVER JAUNAS PERSPEKTĪVAS, LAI NOTEIKTU PATIESOS FARMAKOLOĢISKOS MĒRĶUS DAŽĀDĀM NEIRODEĢENERATĪVĀM UN NEIROLOĢISKĀM SLIMĪBĀM KOPUMĀ, TOSTARP ADHD. _x000D_ mūsu darba hipotēze ir tāda, ka D2-LIKE (D2 un D4) Dopamin receptori UN adrenerģiskie receptori (kā A2A, A1 un B1) var heteromizēt un mediēt COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin UN noradrenaline IN prefrontal corteza. IZMAIŅAS DOPAMĪNA UN/VAI NORADRENALĪNA RECEPTOROS, KAS NOVĒRŠ TĀ PAREIZU HETEROMERIZĀCIJU VAI TĀ PAREIZU DARBĪBU, VAR IZRAISĪT ADHD. TĀDĒJĀDI PHARMACOS, KURA MĒRĶIS IR MĒĢINĀT SAMAZINĀT ŠO IZMAIŅU SEKAS, BŪTU ĻOTI NODERĪGS ADHD ĀRSTĒŠANĀ UN BŪTU JAUNS TERAPEITISKS INSTRUMENTS. LAI PĀRBAUDĪTU ŠO HIPOTĒZI, IEROSINĀTIE MĒRĶI IR ŠĀDI: 1. IDENTIFICĒT UN RAKSTUROT BIOĶĪMISKI JAUNUS HETEROMERUS STARP CILVĒKA DOPAMĪNA D4.4 RECEPTORIEM VAI AR ADHD SAISTĪTO D4.7 VARIANTU UN A2A, A1 UN B1 ADRENERĢISKOS RECEPTORUS ŠŪNU KULTŪRĀS. 2. NOTEIKT HETEROMEROS EKSPRESIJU STARP DOPAMĪNA D4 UN ADRENERĢISKIEM A2A, A1 UN A1 RECEPTORIEM ŽURKU PREFRONTĀLAJĀ GAROZĀ. 3. PĒTĪT HETEROMEROS FARMAKOLOĢISKĀS UN FUNKCIONĀLĀS ĪPAŠĪBAS STARP DOPAMĪNA D4 UN ADRENERĢISKIEM A2A, A1 UN B1 RECEPTORIEM ŽURKU PREFRONTĀLAJĀ GAROZĀ, LAI NOTEIKTU, KĀ DOPAMĪNA MODULĒ NORADRENALĪNA IZRAISĪTĀS PAZĪMES UN OTRĀDI. 4. Pētījums par D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL UN KNOCK-IN D4.7._x000D _ KNOCK-IN D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL UN KNOCK-IN. TIKS IDENTIFICĒTI JAUNI RECEPTORU HETEROMERI, KO VAR IZMANTOT KĀ JAUNUS TERAPEITISKOS MĒRĶUS, LAI ĀRSTĒTU ADHD PACIENTUS. OTRKĀRT, TIKS SNIEGTAS MOLEKULĀRĀS BĀZES, LAI IZSKAIDROTU IEPRIEKŠ APRAKSTĪTOS FARMAKOLOĢISKOS NOVĒROJUMUS. VISBEIDZOT, NO TULKOŠANAS VIEDOKĻA TIKS SNIEGTI STRUKTURĀLIE UN MECHANITIC DATI, LAI PALĪDZĒTU RACIONĀLI IZSTRĀDĀT ADHD FARMAKOTIKU, IDENTIFICĒJOT TO VEIDOJOŠO HETEROMERU ADRENERĢISKO UN/VAI DOPAMINERGICOS SELEKTĪVO RECEPTORU FARMAKOKUS. (Latvian)
4 August 2022
0 references
IS É NEAMHORD HIPIRGHNÍOMHAÍOCHTA EASNAIMH AIRDE (ADHD) AN NEAMHORD NEURODEVELOPMENT IS COITIANTA I SÍCIATRACHT PÉIDIATRAICEACH AGUS NEUROLOGY, A THÉANN I BHFEIDHM AR 5-7 % DE LEANAÍ. TÁ SÉ TRÉITHRITHE AG EASPA AIRD, IMPULSIVITY AGUS HIPIRGHNÍOMHAÍOCHT. THAR NA BLIANTA, TÁ DAOINE BREOITE ANN A STOPANN COMHARTHAÍ AN GHALAIR A THAISPEÁINT; MAR SIN FÉIN, FANANN SÉ I OIREAD AGUS 50 % DE DHAOINE FÁSTA. CREIDTEAR GO LEOR DÁ SIOMPTÓIM A BHEITH MAR GHEALL AR ATHRUITHE FEIDHMIÚLA AR AN CORTEX RÉAMHTHOSACH INA BHFUIL DOPAMINE AGUS COMHARTHAÍOCHT ADRENALINE I GCEIST NUAIR A BHÍONN SIAD AG IDIRGHNÍOMHÚ LENA NGABHDÓIRÍ PRÓITÉINE G-CUPÁILTE FAOI SEACH (GPCR). STAIDÉIR GHÉINITEACHA A FUAIR CUMAINN IDIR ADHD AGUS POLYMORPHISMS I GÉINTE A BHFUIL BAINT ACU LEIS AN GCÓRAS NEUROTRANSMISSION DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO AGUS SEROTONIN. LAISTIGH DE NA POLYMORPHISMS SEO, IS É CEANN DE NA CINN IS AITHEANTA NÁ AN GABHDÓIR DOPAMINE D4, ATHRAITHEACH D4.7. TÁ GNÉ NUA FAIGHTE AG AN IDIRGHAOL IDIR GABHDÓIRÍ Ó FHIONNACHTAIN GUR FÉIDIR LEIS NA GABHDÓIRÍ SEO IDIRGHNÍOMHÚ GO MÓILÍNEACH LENA CHÉILE CHUN HETEROMERS A CHRUTHÚ. IS EINTITIS NUA AG A BHFUIL AIRÍONNA BITHCHEIMICEACHA SONRACHA IAD HETEROMERS GABHDÓRA; DÁ BHRÍ SIN, LE SAINAITHINT NA NITHE SEO, OSCLAÍTEAR PEIRSPICTÍOCHTAÍ NUA CHUN NA SPRIOCANNA FÍORCHÓGASEOLAÍOCHTA A BHAINEANN LE GALAIR NÉARMHEATHLÚCHÁIN AGUS NÉAREOLAÍOCHA ÉAGSÚLA A SHAINIÚ I NGINEARÁLTA, LENA N-ÁIRÍTEAR ADHD. _x000D_ is é ár Hypothesis Oibre gur féidir le D2-LIKE (D2 agus D4) RECEPTORS DOPAMIN agus RECEPS ADRENERGIC (mar A2A, A1 agus B1) heteromize agus idirghabháil a dhéanamh ar DOPAMIN GNÍOMHAÍOCHTA AGUS noradrenaline i Corteza prefrontal. D’FHÉADFADH ATHRUITHE AR NA GABHDÓIRÍ DOPAMINE AGUS/NÓ NORADRENALINE A CHUIREANN COSC AR A HETEROMERISATION CEART NÓ A FHEIDHMIÚ CEART A BHEITH INA CHÚIS LE ADHD. DÁ BHRÍ SIN, BHEADH PHARMACOS ATÁ BEARTAITHE CHUN IARRACHT A DHÉANAMH IARMHAIRTÍ NA N-ATHRUITHE SEO A LAGHDÚ THAR A BHEITH ÚSÁIDEACH CHUN CÓIREÁIL A DHÉANAMH AR ADHD AGUS BHEADH SÉ INA UIRLIS THEIRIPEACH NUA. CHUN AN HIPITÉIS SIN A THÁSTÁIL, IS IAD SEO A LEANAS NA CUSPÓIRÍ ATÁ BEARTAITHE: 1. HETEROMERS NUA BITHCHEIMICEACHA A SHAINAITHINT AGUS A THRÉITHRIÚ IDIR GABHDÓIRÍ DOPAMINE D4.4 DAONNA NÓ AN LEAGAN D4.7 A BHAINEANN LE ADHD AGUS GABHDÓIRÍ ADRENERGIC A2A, A1 AGUS B1 I GCULTÚIR CEALL. 2. DÉAN AMACH AN LÉIRIÚ AR HETEROMEROS IDIR DOPAMINE D4 AGUS A2A ADRENERGIC, A1 AGUS A1 GABHDÓIRÍ I CORTEX RÉAMHTHOSACH NA FRANCAIGH. 3. DÉAN STAIDÉAR AR AIRÍONNA CÓGASEOLAÍOCHA AGUS FEIDHMIÚLA HETEROMEROS IDIR DOPAMINE D4 AGUS A2A ADRENERGIC, A1 AGUS B1 GABHDÓIRÍ SA CORTEX RÉAMHTHOSACH NA FRANCAIGH CHUN A CHINNEADH CONAS MODULATES DOPAMINE COMHARTHAÍOCHT NORADRENALINE-SPREAGTHA AGUS VICE VERSA. 4. Staidéar MAIDIR LEIS AN ACHT NÓ AN BLOCK DE CHUID AN D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RIALÚ agus KNOCK-IN TAR ÉIS AN TUARASCÁIL PRIOECT seo AR na SOLASa TÁISIÚNTA A DHÉANAMH i dtaighde TDAH. AITHNEOFAR HETEROMERS RECEPTOR NUA A FHÉADFAR A ÚSÁID MAR SPRIOCANNA TEIRIPEACHA NUA CHUN CÓIR LEIGHIS A CHUR AR OTHAIR ADHD. AR AN DARA DUL SÍOS, CUIRFEAR NA BOINN MHÓILÍNEACHA AR FÁIL CHUN TUAIRIMÍ CÓGASEOLAÍOCHTA A THUAIRISCÍTEAR THUAS A MHÍNIÚ. AR DEIREADH, Ó THAOBH AISTRIÚCHÁIN DE, CUIRFEAR SONRAÍ STRUCHTÚRACHA AGUS SONRAÍ MECHANITIC AR FÁIL CHUN CABHRÚ LE DEARADH RÉASÚNACH PHARMACOS DO ADHD, AG AITHINT PHARMACOS DE GHABHDÓIRÍ ROGHNACHA ADRENERGIC AGUS/NÓ DOPAMINERGICOS DE NA HETEROMERS A CHRUTHAÍONN SIAD. (Irish)
4 August 2022
0 references
HIPERAKTIVNOST MOTNJE POMANJKANJA POZORNOSTI (ADHD) JE NAJPOGOSTEJŠA MOTNJA NEVRORAZVOJA V PEDIATRIČNI PSIHIATRIJ IN NEVROLOGIJI, KI PRIZADENE 5–7 % OTROK. ZANJ JE ZNAČILNO POMANJKANJE POZORNOSTI, IMPULZIVNOST IN HIPERAKTIVNOST. Z LETI OBSTAJAJO BOLNI LJUDJE, KI PRENEHAJO KAZATI SIMPTOME BOLEZNI; KLJUB TEMU VZTRAJA PRI KAR 50 % ODRASLIH. MNOGI NJEGOVI SIMPTOMI NAJ BI BILI POSLEDICA FUNKCIONALNIH SPREMEMB PREDČELNE SKORJE, V KATERE SODELUJE DOPAMIN IN ADRENALINSKA SIGNALIZACIJA PRI INTERAKCIJI Z NJUNIMI BELJAKOVINSKIMI G-VEZANIMI RECEPTORJI (GPCR). GENETSKE ŠTUDIJE SO POKAZALE POVEZAVE MED ADHD IN POLIMORFIZMI V GENIH, VKLJUČENIH V NEVROTRANSMISIJSKI SISTEM DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO IN SEROTONIN. ZNOTRAJ TEH POLIMORFIZMOV JE EDEN IZMED NAJBOLJ ZNANIH DOPAMINSKIH RECEPTORJEV D4, VARIANTA D4.7. MEDSEBOJNA POVEZANOST MED RECEPTORJI JE PRIDOBILA NOVO DIMENZIJO OD ODKRITJA, DA LAHKO TI RECEPTORJI MOLEKULARNO MEDSEBOJNO DELUJEJO IN TVORIJO HETEROMERE. HETEROMERI RECEPTORJEV SO NOVE ENTITETE S SPECIFIČNIMI BIOKEMIJSKIMI LASTNOSTMI; ZATO OPREDELITEV TEH BOLEZNI ODPIRA NOVE PERSPEKTIVE ZA OPREDELITEV RESNIČNIH FARMAKOLOŠKIH CILJEV RAZLIČNIH NEVRODEGENERATIVNIH IN NEVROLOŠKIH BOLEZNI NA SPLOŠNO, VKLJUČNO Z ADHD. _x000D_ naša delovna hipoteza je, da D2-LIKE (D2 in D4) Dopamin receptorji IN adrenergični receptorji (kot A2A, A1 in B1) lahko heteromizirajo in posredujejo COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin IN noradrenalin V prefrontalni kortezi. SPREMEMBE DOPAMINSKIH IN/ALI NORADRENALINSKIH RECEPTORJEV, KI PREPREČUJEJO NJEGOVO PRAVILNO HETEROMERIZACIJO ALI PRAVILNO DELOVANJE, LAHKO POVZROČIJO ADHD. TAKO BI BILO ZDRAVILO PHARMACOS NAMENJENO ZMANJŠANJU POSLEDIC TEH SPREMEMB ZELO KORISTNO ZA ZDRAVLJENJE ADHD IN BI PREDSTAVLJALO NOVO TERAPEVTSKO ORODJE. ZA PREIZKUS TE HIPOTEZE SO PREDLAGANI CILJI: 1. IDENTIFICIRATI IN OPREDELITI BIOKEMIČNO NOVE HETEROMERE MED HUMANIMI DOPAMINSKIMI RECEPTORJI D4.4 ALI Z ADHD POVEZANO VARIANTO D4.7 IN ADRENERGIČNIMI RECEPTORJI A2A, A1 IN B1 V CELIČNIH KULTURAH. 2. DOLOČITE EKSPRESIJO ZDRAVILA HETEROMEROS MED DOPAMINSKIMI D4 IN ADRENERGIČNIMI RECEPTORJI A2A, A1 IN A1 V PREDFRONTALNI SKORJI PODGAN. 3. PREUČI FARMAKOLOŠKE IN FUNKCIONALNE LASTNOSTI ZDRAVILA HETEROMEROS MED DOPAMINSKIMI D4 IN ADRENERGIČNIMI RECEPTORJI A2A, A1 IN B1 V PREDFRONTALNI SKORJI PODGAN, DA UGOTOVI, KAKO DOPAMIN MODULIRA Z NORADRENALINOM POVZROČENE SIGNALIZACIJE IN OBRATNO. 4. Študija NA AKTIVACIJI ALI BLOCK D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL IN KONKK-IN ta PROJEKTI POROČA NA POROČILAH NA POROČILAH v raziskavah TDAH. ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z ADHD BODO OPREDELJENI NOVI HETEROMERI RECEPTORJEV, KI SE LAHKO UPORABLJAJO KOT NOVI TERAPEVTSKI CILJI. DRUGIČ, MOLEKULARNE BAZE BODO ZAGOTOVLJENE ZA POJASNITEV ZGORAJ OPISANIH FARMAKOLOŠKIH OPAZOVANJ. NAZADNJE, S TRANSLACIJSKEGA VIDIKA BODO ZAGOTOVLJENI STRUKTURNI PODATKI IN PODATKI MECHANITIC, KI BODO POMAGALI PRI RACIONALNI ZASNOVI FARMAKOKINETIKE ZA ADHD, PRI ČEMER BODO OPREDELJENI FARMAKOKINETIKI ADRENERGIČNIH IN/ALI DOPAMINERGICOS SELEKTIVNIH RECEPTORJEV HETEROMEROV, KI JIH TVORIJO. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
ХИПЕРАКТИВНОСТ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО (ADHD) Е НАЙ-ЧЕСТО СРЕЩАНОТО НАРУШЕНИЕ НА НЕВРОРАЗВИТИЕТО В ПЕДИАТРИЧНАТА ПСИХИАТРИЯ И НЕВРОЛОГИЯТА, КОЕТО ЗАСЯГА 5—7 % ОТ ДЕЦАТА. ХАРАКТЕРИЗИРА СЕ С ЛИПСА НА ВНИМАНИЕ, ИМПУЛСИВНОСТ И ХИПЕРАКТИВНОСТ. ПРЕЗ ГОДИНИТЕ ИМА БОЛНИ ХОРА, КОИТО СПИРАТ ДА ПОКАЗВАТ СИМПТОМИТЕ НА ЗАБОЛЯВАНЕТО; И ВСЕ ПАК, ТЯ ПРОДЪЛЖАВА ПРИ 50 % ОТ ВЪЗРАСТНИТЕ. СМЯТА СЕ, ЧЕ МНОГО ОТ СИМПТОМИТЕ МУ СЕ ДЪЛЖАТ НА ФУНКЦИОНАЛНИ ИЗМЕНЕНИЯ НА ПРЕФРОНТАЛНАТА КОРА, В КОИТО СЕ ВКЛЮЧВА ДОПАМИН И АДРЕНАЛИН, КОГАТО ВЗАИМОДЕЙСТВАТ СЪС СЪОТВЕТНИТЕ СИ РЕЦЕПТОРИ, СВЪРЗАНИ С ПРОТЕИН Г-Н (GPCR). ГЕНЕТИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ СА УСТАНОВИЛИ ВРЪЗКИ МЕЖДУ ADHD И ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ, УЧАСТВАЩИ В НЕВРОТРАНСМИСИОННАТА СИСТЕМА DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO И СЕРОТОНИН. В РАМКИТЕ НА ТЕЗИ ПОЛИМОРФИЗМИ, ЕДИН ОТ НАЙ-ИЗВЕСТНИТЕ Е ДОПАМИНОВ РЕЦЕПТОР D4, ВАРИАНТ D4.7. ВЗАИМОВРЪЗКАТА МЕЖДУ РЕЦЕПТОРИТЕ ПРИДОБИВА НОВО ИЗМЕРЕНИЕ СЛЕД ОТКРИВАНЕТО, ЧЕ ТЕЗИ РЕЦЕПТОРИ МОГАТ ДА ВЗАИМОДЕЙСТВАТ МОЛЕКУЛЯРНО ЕДИН С ДРУГ, ЗА ДА ОБРАЗУВАТ ХЕТЕРОМЕРИ. РЕЦЕПТОРНИТЕ ХЕТЕРОМЕРИ СА НОВИ ОБЕКТИ СЪС СПЕЦИФИЧНИ БИОХИМИЧНИ СВОЙСТВА; СЛЕДОВАТЕЛНО ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА ТЕЗИ ПРОБЛЕМИ ОТКРИВА НОВИ ПЕРСПЕКТИВИ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ИСТИНСКИТЕ ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЦЕЛИ НА РАЗЛИЧНИТЕ НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ И НЕВРОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ КАТО ЦЯЛО, ВКЛЮЧИТЕЛНО ADHD. _x000D_ нашата работна хипотеза е, че D2-LIKE (D2 и D4) Допаминовите рецептори И адренергичните рецептори (като A2A, A1 и B1) могат да хетеромизират и посредничат COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin AND noradrenaline In prefrontal corteza. ПРОМЕНИ В ДОПАМИН И/ИЛИ НОРАДРЕНАЛИН РЕЦЕПТОРИ, КОИТО ВЪЗПРЕПЯТСТВАТ ПРАВИЛНОТО МУ ХЕТЕРОМЕРИЗАЦИЯ ИЛИ ПРАВИЛНОТО МУ ФУНКЦИОНИРАНЕ, МОГАТ ДА ПРИЧИНЯТ ADHD. ПО ТОЗИ НАЧИН ФАРМАКОНИТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ДА СЕ ОПИТАТ ДА НАМАЛЯТ ПОСЛЕДИЦИТЕ ОТ ТЕЗИ ПРОМЕНИ, БИХА БИЛИ ИЗКЛЮЧИТЕЛНО ПОЛЕЗНИ ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА ADHD И БИХА ПРЕДСТАВЛЯВАЛИ НОВ ТЕРАПЕВТИЧЕН ИНСТРУМЕНТ. ЗА ДА СЕ ПРОВЕРИ ТАЗИ ХИПОТЕЗА, ПРЕДЛОЖЕНИТЕ ЦЕЛИ СА: 1. ИДЕНТИФИЦИРАЙТЕ И ХАРАКТЕРИЗИРАЙТЕ БИОХИМИЧНО НОВИТЕ ХЕТЕРОМЕРИ МЕЖДУ ЧОВЕШКИ ДОПАМИН D4.4 РЕЦЕПТОРИ ИЛИ СВЪРЗАНИЯ С ADHD ВАРИАНТ D4.7 И A2A, A1 И B1 АДРЕНЕРГИЧНИ РЕЦЕПТОРИ В КЛЕТЪЧНИ КУЛТУРИ. 2. ОПРЕДЕЛЕТЕ ЕКСПРЕСИЯТА НА HETEROMEROS МЕЖДУ ДОПАМИН D4 И АДРЕНЕРГИЧНИТЕ A2A, A1 И A1 РЕЦЕПТОРИ В ПРЕФРОНТАЛНАТА КОРА НА ПЛЪХОВЕ. 3. ИЗСЛЕДВАЙТЕ ФАРМАКОЛОГИЧНИТЕ И ФУНКЦИОНАЛНИТЕ СВОЙСТВА НА HETEROMEROS МЕЖДУ ДОПАМИН D4 И АДРЕНЕРГИЧНИТЕ A2A, A1 И B1 РЕЦЕПТОРИ В ПРЕФРОНТАЛНАТА КОРА НА ПЛЪХОВЕ, ЗА ДА ОПРЕДЕЛИТЕ КАК ДОПАМИНЪТ МОДУЛИРА НОРАДРЕНАЛИН- ИНДУЦИРАНАТА СИГНАЛИЗАЦИЯ И ОБРАТНО. 4. Проучване като ACTIVATION OR BLOCK OF THE D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL AND KNOCK-IN Този ПРОЕКТ може да отчете светлината, за да проследи важните аСПЕКТИ в изследванията на TDAH. НОВИ РЕЦЕПТОРНИ ХЕТЕРОМЕРИ, КОИТО МОГАТ ДА СЕ ИЗПОЛЗВАТ КАТО НОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ, ЩЕ БЪДАТ ИДЕНТИФИЦИРАНИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С ADHD. ВТОРО, МОЛЕКУЛЯРНИТЕ БАЗИ ЩЕ БЪДАТ ПРЕДОСТАВЕНИ, ЗА ДА СЕ ОБЯСНЯТ ОПИСАНИТЕ ПО-ГОРЕ ФАРМАКОЛОГИЧНИ НАБЛЮДЕНИЯ. И НАКРАЯ, ОТ ТРАНСЛАЦИОННА ГЛЕДНА ТОЧКА ЩЕ БЪДАТ ПРЕДОСТАВЕНИ СТРУКТУРНИ И МЕХАНИТНИ ДАННИ, ЗА ДА СЕ ПОДПОМОГНЕ РАЦИОНАЛНОТО ПРОЕКТИРАНЕ НА ФАРМАКОКИ ЗА ADHD, КАТО СЕ ИДЕНТИФИЦИРАТ ФАРМАКОЛОЗИТЕ НА АДРЕНЕРГИЧНИТЕ И/ИЛИ DOPAMINERGICOS СЕЛЕКТИВНИ РЕЦЕПТОРИ НА ХЕТЕРОМЕРИТЕ, КОИТО ОБРАЗУВАТ. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
ATTENZJONI DEFIĊIT HYPERACTIVITY DISTURB (ADHD) HUWA L- DIŻORDNI TA ' ŻVILUPP NEWROLOĠIKU AKTAR KOMUNI FIL- PSIKJATRIJA PEDJATRIKA U NEWROLOĠIJA, LI JAFFETTWAW 5–7 % TAT- TFAL. HUWA KKARATTERIZZAT MINN NUQQAS TA’ ATTENZJONI, IMPULSIVITÀ U IPERATTIVITÀ. MATUL IS-SNIN, HEMM PERSUNI MORDA LI JIEQFU JURU S-SINTOMI TAL-MARDA; MADANKOLLU, DAN JIPPERSISTI F’SA 50 % TAL-ADULTI. ĦAFNA MIS-SINTOMI TIEGĦU HUMA MAĦSUBA LI HUMA MINĦABBA ALTERAZZJONIJIET FUNZJONALI TAL-KORTIĊI PREFRONTALI LI FIHOM HEMM INVOLUTI S-SINJALAZZJONI TAD-DOPAMINA U L-ADRENALINA META JKUN HEMM INTERAZZJONI MAR-RIĊETTURI IG AKKOPPJATI TAL-PROTEINA G RISPETTIVI TAGĦHOM (GPCR). STUDJI ĠENETIĊI SABU ASSOĊJAZZJONIJIET BEJN L-ADHD U L-POLIMORFIŻMI FIL-ĠENI INVOLUTI FIS-SISTEMA TA’ NEWROTRASMISSJONI DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO U SEROTONINA. FI ĦDAN DAWN IL-POLIMORFIŻMI, WIEĦED MILL-AKTAR RIKONOXXUTI HUWA R-RIĊETTUR D4 TAD-DOPAMINA, IL-VARJANT D4.7. L-INTERRELAZZJONI BEJN IR-RIĊETTURI KISBET DIMENSJONI ĠDIDA MINN MINDU ĠIE SKOPERT LI DAWN IR-RIĊETTURI JISTGĦU JINTERAĠIXXU B’MOD MOLEKULARI MA’ XULXIN BIEX JIFFURMAW ETEROOMERI. L-ETEROMERI TAR-RIĊETTURI HUMA ENTITAJIET ĠODDA BI PROPRJETAJIET BIJOKIMIĊI SPEĊIFIĊI; GĦALHEKK, L-IDENTIFIKAZZJONI TA’ DAWN TIFTAĦ PERSPETTIVI ĠODDA BIEX JIĠU DEFINITI L-MIRI FARMAKOLOĠIĊI VERI TA’ MARD NEWRODEĠENERATTIV U NEWROLOĠIKU DIFFERENTI B’MOD ĠENERALI, INKLUŻ L-ADHD. _x000D_ Ipoteżi tax-Xogħol tagħna hija li D2-LIKE (D2 u D4) Riċetturi dopamin U riċetturi adrenerġiċi (bħala A2A, A1 u B1) jistgħu jeteromizzaw u jimmedjaw AZZJONI COORDINATED BETWEEN Dopamin U noradrenaline F’korteza prefrontali. ALTERAZZJONIJIET FIR-RIĊETTURI TAD-DOPAMINA U/JEW TAN-NORADRENALINE LI MA JĦALLUX L-ETEROMERIZZAZZJONI KORRETTA TAGĦHA JEW IL-FUNZJONAMENT TAJJEB TAGĦHA JISTGĦU JIKKAWŻAW ADHD. GĦALHEKK, PHARMACOS MAĦSUBA BIEX TIPPROVA TNAQQAS IL-KONSEGWENZI TA’ DAWN IL-BIDLIET TKUN ESTREMAMENT UTLI GĦAT-TRATTAMENT TAL-ADHD U TIKKOSTITWIXXI GĦODDA TERAPEWTIKA ĠDIDA. BIEX TIĠI TTESTJATA DIN L-IPOTEŻI, L-GĦANIJIET PROPOSTI HUMA: 1. IDENTIFIKA U TIKKARATTERIZZA ETEROOMERI ĠODDA BIJOKIMIĊI BEJN RIĊETTURI UMANI TA’ DOPAMINE D4.4 JEW IL-VARJANT D4.7 ASSOĊJAT MA’ ADHD U RIĊETTURI ADRENERĠIĊI A2A, A1 U B1 F’KOLTURI TA’ ĊELLULI. 2. IDDETERMINA L-ESPRESSJONI TA’ HETEROMEROS BEJN DOPAMINE D4 U R-RIĊETTURI ADRENERĠIĊI A2A, A1 U A1 FIL-KORTIĊI PREFRONTALI TAL-FIRIEN. 3. L-ISTUDJU DWAR IL-KARATTERISTIĊI FARMAKOLOĠIĊI U FUNZJONALI TA’ HETEROMEROS BEJN IR-RIĊETTURI TA’ DOPAMINE D4 U ADRENERĠIĊI A2A, A1 U B1 FIL-KORTIĊI PREFRONTALI TAL-FIRIEN BIEX JIĠI STABBILIT KIF DOPAMINE JIMMODULA S-SINJALI INDOTTI MINN NORADRENALINE U VICE VERSA. 4. Studju AS L-ATTIVAZZJONI JEW IL-BANK tad-D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCKIN RATONS CONTROL U KNOCK-IN Dan il-KAN PROJECT RAPPORT TAL-LIGHTITI LILL-ISPEĊI IMPORTANTI fir-riċerka TDAH. ETEROMERI TAR-RIĊETTURI ĠODDA LI JISTGĦU JINTUŻAW BĦALA MIRI TERAPEWTIĊI ĠODDA SE JIĠU IDENTIFIKATI GĦALL-KURA TA’ PAZJENTI B’ADHD. IT-TIENI NETT, IL-BAŻIJIET MOLEKULARI SE JIĠU PPROVDUTI BIEX JISPJEGAW L-OSSERVAZZJONIJIET FARMAKOLOĠIĊI DESKRITTI HAWN FUQ. FL-AĦĦAR NETT, MIL-LAT TRANSLAZZJONALI, SE TIĠI PPROVDUTA DEJTA STRUTTURALI U MECHANITIC BIEX TGĦIN FID-DISINN RAZZJONALI TAL-FARMAKOS GĦALL-ADHD, FILWAQT LI TIDENTIFIKA L-FARMAKOS TAR-RIĊETTURI ADRENERĠIĊI U/JEW DOPAMINERGICOS SELETTIVI TAL-ETEROMERI LI JIFFURMAW. (Maltese)
4 August 2022
0 references
A DEFICIÊNCIA DA ATENÇÃO DA HIPPERACTIVIDADE (ADHD) É A DEFICIÊNCIA DO NEURODEVELOPMENT MAIS COMUM NA PSIQUIATRIA E NEUROLOGIA PEDIÁTRICAS, Afetando 5-7 % das crianças. Caracteriza-se pela falta de atenção, imPULSIVIDADE e HIPPERACTIVIDADE. Ao longo dos anos, há pessoas doentes que param de mostrar os sintomas da doença; Ainda assim, persiste em muitos como 50% dos ADULTOS. Considera-se que muitos dos seus sintomas devem-se a alterações funcionais do córtex pré-frontal em que a sinalização da dopamina e da ADRENALINA está envolvida quando se interage com os seus receptores acoplados à proteína G (GPCR). ESTUDOS GENÉTICOS ENCONTRARAM ASSOCIAÇÕES ENTRE ADHD E POLIMORPISMOS EM GÉNEROS ENVOLVIDOS NO SISTEMA DE NEUROTRANSMISSÃO DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO E SEROTONINA. Nestes polimorfismos, um dos mais reconhecidos é o receptor de dopamina D4, variante D4.7. A INTERRELAÇÃO ENTRE OS RECEPTORES ADQUIRIU UMA NOVA DIMENSÃO DESCONHECENDO QUE ESTES RECEPTORES PODEM INTERACTAR MOLECULARMENTE COM OS OUTROS PARA FORMAR HETERÓMETROS. Os HETERÓMEROS RECEPTORES SÃO NOVAS ENTIDADES COM PROPRIEDADES BIOQUÍMICAS ESPECÍFICAS; Portanto, a identificação destas novas perspectivas para definir as verdadeiras metas farmacológicas de diferentes doenças neuroenergéticas e neurológicas em geral, incluindo ADHD. _x000D_ nossa hipótese de trabalho é que D2-LIKE (D2 e D4) DOPAMIN RECEPTORS AND ADRENERGIC RECEPTORS (como A2A, A1 e B1) pode heteromise e mediar uma acção coordenada entre DOPAMIN e NORADRENALINE em CORTEZA pré-frontal. ALTERAÇÕES NOS RECEPTORES DE DOPAMINA E/OU NORADRENALINA QUE PREVENEM A SUA HETEROMERISAÇÃO CORRETA OU O SEU FUNCIONAMENTO PROFISSIONAL PODE CAUSAR A ADHD. Assim, os fármacos destinados a tentar reduzir as consequências destas alterações seriam extremamente úteis para o tratamento do TDAH e constituiriam uma nova ferramenta terapêutica. Para testar esta hipótese, os objectivos propostos são: 1. IDENTIFICAR E CARACTERIZAR HETERÓMETROS BIOQUÍMICOS NOVOS ENTRE RECEPTORES DE DOPAMINA HUMANA D4.4 OU OS VARIANTES E A2A, A1 E B1 ASSOCIADOS A ADHD EM CULTURAS CELULARES. 2. DETERMINAR A EXPRESSÃO DOS HETEROMEROS ENTRE A DOPAMINA D4 E OS RECEPTORES ADRENERGICOS A2A, A1 E A1 NO CORTEX PREFRONTAL DAS RATS. 3. ESTUDAR AS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E FUNCIONAIS DOS HETEROMEROS ENTRE A DOPAMINA D4 E OS RECEPTORES A2A, A1 E B1 ADRENERGICOS NO CORTEX PREFRONTAL DAS RATAS PARA DETERMINAR A COMO A DOPAMINA MODULA A SINALIZAÇÃO E A VICE VERSA INDUZIDAS PELA NORADRENALINA. 4. Estudo COMO A ATIVAÇÃO OU BLOCO DO D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN CONTROLO DE RATONS E KNOCK-IN Este PROJECTO PODE RELATAR AS LUZES A TRÊS ASPECTOS IMPORTANTES na investigação TDAH. NOVOS HETERÓMEROS RECEPTORES QUE PODEM SER UTILIZADOS COMO NOVOS OBJETIVOS THERAPEUTICOS SERÃO IDENTIFICADOS PARA TRATAR PATIENTES ADHD. Em segundo lugar, as bases moleculares serão fornecidas para explicar as observações farmacológicas acima descritas. Finalmente, a partir de um ponto de vista translacional, os dados estruturais e mecânicos serão fornecidos para ajudar a concepção racional dos medicamentos para o TDAH, identificando os medicamentos dos receptores seletivos ADRENERGIC e/ou DOPAMINERGICOS dos seus FORMULÁRIOS HETEROMÉTRICOS. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
OPMÆRKSOMHED UNDERSKUD HYPERAKTIVITET LIDELSE (ADHD) ER DEN MEST ALMINDELIGE NEUROUDVIKLING LIDELSE I PÆDIATRISK PSYKIATRI OG NEUROLOGI, PÅVIRKER 5-7 % AF BØRN. DET ER KENDETEGNET VED MANGLENDE OPMÆRKSOMHED, IMPULSIVITET OG HYPERAKTIVITET. I ÅRENES LØB ER DER SYGE MENNESKER, DER HOLDER OP MED AT VISE SYMPTOMERNE PÅ SYGDOMMEN; STADIG, DET FORTSÆTTER I SÅ MANGE SOM 50 % AF DE VOKSNE. MANGE AF SYMPTOMERNE MENES AT SKYLDES FUNKTIONELLE ÆNDRINGER I PRÆFRONTAL CORTEX, HVOR DOPAMIN OG ADRENALINSIGNALER ER INVOLVERET, NÅR DE INTERAGERER MED DERES RESPEKTIVE G-KOBLEDE PROTEINRECEPTORER (GPCR). GENETISKE UNDERSØGELSER HAR FUNDET SAMMENHÆNGE MELLEM ADHD OG POLYMORFIER I GENER, DER ER INVOLVERET I NEUROTRANSMISSIONSSYSTEMET DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO OG SEROTONIN. INDEN FOR DISSE POLYMORFIER ER EN AF DE MEST KENDTE DOPAMINRECEPTOR D4, VARIANT D4.7. DET INDBYRDES FORHOLD MELLEM RECEPTORER HAR FÅET EN NY DIMENSION SIDEN OPDAGELSEN AF, AT DISSE RECEPTORER KAN INTERAGERE MOLEKYLÆRT MED HINANDEN FOR AT DANNE HETEROMERER. RECEPTOR HETEROMERER ER NYE ENHEDER MED SPECIFIKKE BIOKEMISKE EGENSKABER; IDENTIFIKATIONEN AF DISSE ÅBNER DERFOR NYE PERSPEKTIVER FOR AT DEFINERE DE SANDE FARMAKOLOGISKE MÅL FOR FORSKELLIGE NEURODEGENERATIVE OG NEUROLOGISKE SYGDOMME GENERELT, HERUNDER ADHD. _x000D_ vores arbejdshypotese er, at D2-LIKE (D2 og D4) Dopaminreceptorer OG adrenerge receptorer (som A2A, A1 og B1) kan heteromisere og mægle en COORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin OG noradrenalin I præfrontal corteza. ÆNDRINGER I DOPAMIN OG/ELLER NORADRENALINRECEPTORER, DER FORHINDRER KORREKT HETEROMERISERING ELLER KORREKT FUNKTION HERAF, KAN FORÅRSAGE ADHD. DERFOR VILLE PHARMACOS, DER HAVDE TIL HENSIGT AT FORSØGE AT MINDSKE KONSEKVENSERNE AF DISSE ÆNDRINGER, VÆRE YDERST NYTTIGT FOR BEHANDLINGEN AF ADHD OG UDGØRE ET NYT TERAPEUTISK VÆRKTØJ. FOR AT AFPRØVE DENNE HYPOTESE ER DE FORESLÅEDE MÅL: 1. IDENTIFICERE OG KARAKTERISERE BIOKEMISK NYE HETEROMERER MELLEM HUMAN DOPAMIN D4.4 RECEPTORER ELLER ADHD-ASSOCIEREDE D4.7 VARIANT OG A2A, A1 OG B1 ADRENERGE RECEPTORER I CELLEKULTURER. 2. FOREKOMSTEN AF HETEROMEROS BESTEMMES MELLEM DOPAMIN D4 OG ADRENERGE A2A-, A1- OG A1-RECEPTORER I DEN PRÆFRONTALE CORTEX HOS ROTTER. 3. UNDERSØG HETEROMEROS' FARMAKOLOGISKE OG FUNKTIONELLE EGENSKABER MELLEM DOPAMIN D4 OG ADRENERGE A2A-, A1- OG B1-RECEPTORER I DEN PRÆFRONTALE CORTEX HOS ROTTER FOR AT BESTEMME, HVORDAN DOPAMIN MODULERER NORADRENALININDUCERET SKILTNING OG OMVENDT. 4. Undersøg D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS CONTROL og KNOCK-IN D4.7._X000D_KNOCK-IN KONTROL OG KNOCK-IN D4.7._x000D_KNOCK-IN KONTROL OG KNOCK-IN denne PROJEKT KAN REPORTERNE LIGHTS TIL THREE IMPORTANT ASPECTS i TDAH-forskningen. NYE RECEPTOR HETEROMERER, DER KAN ANVENDES SOM NYE TERAPEUTISKE MÅL, VIL BLIVE IDENTIFICERET TIL BEHANDLING AF ADHD-PATIENTER. FOR DET ANDET VIL DE MOLEKYLÆRE BASER BLIVE FREMLAGT FOR AT FORKLARE DE FARMAKOLOGISKE OBSERVATIONER, DER ER BESKREVET OVENFOR. ENDELIG VIL DER UD FRA ET OVERSÆTTELSESMÆSSIGT SYNSPUNKT BLIVE FREMLAGT STRUKTURELLE OG MEKHANITISKE DATA FOR AT HJÆLPE MED EN RATIONEL UDFORMNING AF PHARMACOS FOR ADHD VED AT IDENTIFICERE FARMAKA AF ADRENERGE OG/ELLER DOPAMINERGICOS SELEKTIVE RECEPTORER AF DE HETEROMERER, DE DANNER. (Danish)
4 August 2022
0 references
TULBURAREA HIPERACTIVITĂȚII CU DEFICIT DE ATENȚIE (ADHD) ESTE CEA MAI FRECVENTĂ TULBURARE DE NEURODEZVOLTARE ÎN PSIHIATRIE ȘI NEUROLOGIE PEDIATRICĂ, AFECTÂND 5-7 % DINTRE COPII. SE CARACTERIZEAZĂ PRIN LIPSA DE ATENȚIE, IMPULSIVITATE ȘI HIPERACTIVITATE. DE-A LUNGUL ANILOR, EXISTĂ OAMENI BOLNAVI CARE NU MAI PREZINTĂ SIMPTOMELE BOLII; CU TOATE ACESTEA, PERSISTĂ LA PÂNĂ LA 50 % DINTRE ADULȚI. MULTE DINTRE SIMPTOMELE SALE SUNT CONSIDERATE A FI CAUZATE DE MODIFICĂRI FUNCȚIONALE ALE CORTEXULUI PREFRONTAL ÎN CARE SEMNALIZAREA DOPAMINEI ȘI ADRENALINEI ESTE IMPLICATĂ ATUNCI CÂND INTERACȚIONEAZĂ CU RECEPTORII LOR LEGAȚI DE PROTEINA G (GPCR). STUDIILE GENETICE AU DESCOPERIT ASOCIERI ÎNTRE ADHD ȘI POLIMORFISMELE ÎN GENELE IMPLICATE ÎN SISTEMUL DE NEUROTRANSMISIE DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO ȘI SEROTONINĂ. ÎN CADRUL ACESTOR POLIMORFISME, UNUL DINTRE CELE MAI RECUNOSCUTE ESTE RECEPTORUL DOPAMINEI D4, VARIANTA D4.7. INTERRELAȚIA DINTRE RECEPTORI A DOBÂNDIT O NOUĂ DIMENSIUNE DE LA DESCOPERIREA CĂ ACEȘTI RECEPTORI POT INTERACȚIONA MOLECULAR ÎNTRE EI PENTRU A FORMA HETEROMERI. HETEROMERII RECEPTORILOR SUNT ENTITĂȚI NOI CU PROPRIETĂȚI BIOCHIMICE SPECIFICE; PRIN URMARE, IDENTIFICAREA ACESTORA DESCHIDE NOI PERSPECTIVE PENTRU A DEFINI ADEVĂRATELE OBIECTIVE FARMACOLOGICE ALE DIFERITELOR BOLI NEURODEGENERATIVE ȘI NEUROLOGICE ÎN GENERAL, INCLUSIV ADHD. _x000D_ Ipoteza noastră de lucru este că receptorii D2-LIKE (D2 și D4) și receptorii adrenergici ai dopaminului (ca A2A, A1 și B1) pot heteromia și media o ACȚIUNE COORDINATE BETWEEN Dopamin ȘI noradrenalină ÎN corteza prefrontală. MODIFICĂRI ALE RECEPTORILOR DOPAMINEI ȘI/SAU NORADRENALINEI CARE ÎMPIEDICĂ HETEROMERIZAREA CORECTĂ SAU BUNA FUNCȚIONARE A ACESTUIA AR PUTEA CAUZA ADHD. ASTFEL, FARMACOS CARE AR ÎNCERCA SĂ REDUCĂ CONSECINȚELE ACESTOR MODIFICĂRI AR FI EXTREM DE UTILĂ PENTRU TRATAMENTUL ADHD ȘI AR CONSTITUI UN NOU INSTRUMENT TERAPEUTIC. PENTRU A TESTA ACEASTĂ IPOTEZĂ, OBIECTIVELE PROPUSE SUNT: 1. IDENTIFICAȚI ȘI CARACTERIZAȚI HETEROMERII BIOCHIMIC NOI ÎNTRE RECEPTORII D4.4 AI DOPAMINEI UMANE SAU VARIANTA D4.7 ASOCIATĂ ADHD ȘI RECEPTORII ADRENERGICI A2A, A1 ȘI B1 ÎN CULTURI CELULARE. 2. SE DETERMINĂ EXPRESIA HETEROMEROS ÎNTRE DOPAMINA D4 ȘI RECEPTORII ADRENERGICI A2A, A1 ȘI A1 ÎN CORTEXUL PREFRONTAL AL ȘOBOLANILOR. 3. SE STUDIAZĂ PROPRIETĂȚILE FARMACOLOGICE ȘI FUNCȚIONALE ALE HETEROMEROS ÎNTRE DOPAMINA D4 ȘI RECEPTORII ADRENERGICI A2A, A1 ȘI B1 ÎN CORTEXUL PREFRONTAL AL ȘOBOLANILOR PENTRU A DETERMINA MODUL ÎN CARE DOPAMINA MODULEAZĂ SEMNALIZAREA INDUSĂ DE NORADRENALINĂ ȘI VICEVERSA. 4. Studiu CA ACTIVARE SAU BLOCKUL D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN CONTROL ȘI KNOCK-IN RATONS CONTROL ȘI KNOCK-IN Acest PROJECT poate RAPORTA LIMITATELE DE ASPECTE IMPORTANTE în cercetarea TDAH. PENTRU TRATAREA PACIENȚILOR CU ADHD VOR FI IDENTIFICAȚI NOI HETEROMERI RECEPTORI CARE POT FI UTILIZAȚI CA NOI ȚINTE TERAPEUTICE. ÎN AL DOILEA RÂND, BAZELE MOLECULARE VOR FI FURNIZATE PENTRU A EXPLICA OBSERVAȚIILE FARMACOLOGICE DESCRISE MAI SUS. ÎN CELE DIN URMĂ, DIN PUNCT DE VEDERE TRANSLAȚIONAL, VOR FI FURNIZATE DATE STRUCTURALE ȘI MECHANITIC PENTRU A CONTRIBUI LA PROIECTAREA RAȚIONALĂ A FARMACOS PENTRU ADHD, IDENTIFICÂND FARMACOS ALE RECEPTORILOR ADRENERGICI ȘI/SAU DOPAMINERGICOS SELECTIVI AI HETEROMERILOR PE CARE ÎI FORMEAZĂ. (Romanian)
4 August 2022
0 references
UPPMÄRKSAMHETSUNDERSKOTT HYPERAKTIVITETSSTÖRNING (ADHD) ÄR DEN VANLIGASTE NEUROUTVECKLINGSSTÖRNINGEN I BARNPSYKIATRI OCH NEUROLOGI, SOM DRABBAR 5–7 % AV BARNEN. DET KÄNNETECKNAS AV BRIST PÅ UPPMÄRKSAMHET, IMPULSIVITET OCH HYPERAKTIVITET. UNDER ÅRENS LOPP FINNS DET SJUKA MÄNNISKOR SOM SLUTAR ATT VISA SYMTOMEN PÅ SJUKDOMEN; ÄNDÅ KVARSTÅR DET I SÅ MÅNGA SOM 50 % AV DE VUXNA. MÅNGA AV DESS SYMTOM TROS BERO PÅ FUNKTIONELLA FÖRÄNDRINGAR I PREFRONTAL CORTEX DÄR DOPAMIN- OCH ADRENALINSIGNALERING ÄR INVOLVERAD NÄR DE INTERAGERAR MED DERAS RESPEKTIVE PROTEIN- G-KOPPLADE RECEPTORER (GPCR). GENETISKA STUDIER HAR FUNNIT SAMBAND MELLAN ADHD OCH POLYMORFISM I GENER SOM ÄR INVOLVERADE I NEUROTRANSMISSIONSSYSTEMET DOPAMINERGICO, NORADRENERGICO OCH SEROTONIN. INOM DESSA POLYMORFISMER ÄR EN AV DE MEST KÄNDA DOPAMINRECEPTORN D4, VARIANTEN D4.7. SAMBANDET MELLAN RECEPTORER HAR FÅTT EN NY DIMENSION SEDAN UPPTÄCKTEN ATT DESSA RECEPTORER KAN INTERAGERA MOLEKYLÄRT MED VARANDRA FÖR ATT BILDA HETEROMERER. RECEPTOR HETEROMERER ÄR NYA ENHETER MED SPECIFIKA BIOKEMISKA EGENSKAPER. DÄRFÖR ÖPPNAR IDENTIFIERINGEN AV DESSA NYA PERSPEKTIV FÖR ATT DEFINIERA DE VERKLIGA FARMAKOLOGISKA MÅLEN FÖR OLIKA NEURODEGENERATIVA OCH NEUROLOGISKA SJUKDOMAR I ALLMÄNHET, INKLUSIVE ADHD. _x000D_ vår arbetshypotes är att D2-LIKE (D2 och D4) Dopaminreceptorer OCH adrenerga receptorer (som A2A, A1 och B1) kan heteromisera och förmedla en KORORDINATED ACTION BETWEEN Dopamin OCH noradrenalin I prefrontal corteza. FÖRÄNDRINGAR I DOPAMIN- OCH/ELLER NORADRENALINRECEPTORERNA SOM FÖRHINDRAR DESS KORREKTA HETEROMERISERING ELLER DESS KORREKTA FUNKTION KAN ORSAKA ADHD. FARMAKOPÉER SOM AVSER ATT FÖRSÖKA MINSKA KONSEKVENSERNA AV DESSA FÖRÄNDRINGAR SKULLE DÄRFÖR VARA MYCKET ANVÄNDBARA FÖR BEHANDLING AV ADHD OCH UTGÖRA ETT NYTT TERAPEUTISKT VERKTYG. FÖR ATT TESTA DENNA HYPOTES FÖRESLÅS FÖLJANDE MÅL: 1. IDENTIFIERA OCH KARAKTERISERA BIOKEMISKT NYA HETEROMERER MELLAN HUMANA DOPAMIN D4.4-RECEPTORER ELLER ADHD-ASSOCIERADE D4.7-VARIANT OCH A2A, A1 OCH B1-ADRENERGA RECEPTORER I CELLKULTURER. 2. BESTÄM UTTRYCKET FÖR HETEROMEROS MELLAN DOPAMIN D4 OCH ADRENERGA A2A-, A1- OCH A1-RECEPTORER I PREFRONTAL CORTEX HOS RÅTTOR. 3. STUDERA DE FARMAKOLOGISKA OCH FUNKTIONELLA EGENSKAPERNA HOS HETEROMEROS MELLAN DOPAMIN D4 OCH ADRENERGA A2A-, A1- OCH B1-RECEPTORER I DEN PREFRONTALA CORTEXEN HOS RÅTTOR FÖR ATT BESTÄMMA HUR DOPAMINMODULERAR NORADRENALININDUCERAD SKYLTNING OCH VICE VERSA. 4. Studera som ACTIVATION ELLER BLOCK AV D4.7._x000D_Variante D4.7._x000D_KNOCK-IN RATONS KONTROLL OCH KNOCK-IN Denna PROJEKT KAN RAPPORTEN LÄTTSAKTER SOM ÄR MEDVETNA ASPECTS i TDAH-forskning. NYA RECEPTOR HETEROMERER SOM KAN ANVÄNDAS SOM NYA TERAPEUTISKA MÅL KOMMER ATT IDENTIFIERAS FÖR ATT BEHANDLA ADHD-PATIENTER. FÖR DET ANDRA KOMMER DE MOLEKYLÄRA BASERNA ATT TILLHANDAHÅLLAS FÖR ATT FÖRKLARA DE FARMAKOLOGISKA OBSERVATIONER SOM BESKRIVS OVAN. SLUTLIGEN KOMMER STRUKTURELLA OCH MECHANITIC-DATA FRÅN ÖVERSÄTTNINGSSYNPUNKT ATT TILLHANDAHÅLLAS FÖR ATT HJÄLPA DEN RATIONELLA UTFORMNINGEN AV PHARMACOS FÖR ADHD OCH IDENTIFIERA FARMAKOPÉER AV DE ADRENERGA OCH/ELLER DOPAMINERGICOS SELEKTIVA RECEPTORERNA AV DE HETEROMERER DE BILDAR. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Barcelona
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2014-54840-R
0 references